Способ получения соединений морфинан-6-она

Авторы патента:

ЯНГ Морин (GB)

ПРАЙС Эми (GB)

ДЭВИС Тимоти (GB)

АРЧЕР Николас (GB)

C07D498/08 - мостиковые системы

C07D498/02 - в которых конденсированная система содержит два гетероциклических кольца

C07D489/08 - атом кислорода

Владельцы патента RU 2652786:

ДЖОНСОН МЭТТИ ПАБЛИК ЛИМИТЕД КОМПАНИ (GB)

Изобретение относится к способу получения соединения формулы (3), включающему стадии: (а) предоставления водного кислотного раствора, содержащего соединение формулы (1) и, в качестве примеси, соединение формулы (2); и (б) обработки водного кислотного раствора стадии (а) таким образом, что соединение формулы (2) дегидратирует с образованием соединения формулы (1), и соединение формулы (1) восстанавливают с образованием водного кислотного раствора соединения формулы (3),

в котором: обработку стадии (б) проводят при одном или более значениях температуры, больших, чем значение температуры окружающей среды, в присутствии гетерогенного катализатора гидрирования на основе металла платиновой группы (PGM) и газообразного водорода; и в котором для соединений формул (1), (2) и (3): i) R₁ представляет собой -OH, R₂ представляет собой -OH и R₃ - -H; или ii) R₁ представляет собой -OCH₃, R₂ представляет собой -H и R₃ - -CH₃; или iii) R₁ представляет собой -OH, R₂ представляет собой -H и R₃ - -CH₃; или iv) R₁ представляет собой -OCH₃, R₂ представляет собой -H и R₃ - -H; или v) R₁ представляет собой -OH, R₂ представляет собой -H и R₃ - -H; или vi) R₁ представляет собой -OCH₃, R₂ представляет собой -OH и R₃ - -H. Изобретение также относится к иному варианту способа получения соединения формулы (3). Технический результат: предложены улучшенные способы получения соединения формулы (3) с уменьшенным количеством примесей и большой стойкостью к повторному увеличению α,β-ненасыщенных кетонов (ABUK). 2 н. и 23 з.п. ф-лы, 2 ил., 3 пр.

Настоящее изобретение касается способов синтеза соединений морфинан-6-она, в частности, нороксиморфона и его солей, имеющих улучшенные профили примесей.

Findlay et al (Journal of the American Chemical Society, 1951, 73, 4001) описывает катализируемое кислотой превращение кодеинона до 8-гидроксидигидрокодеинона.

Недавней задачей в фармацевтической промышленности было получение активных фармацевтических ингредиентов (API), которые не содержат или по существу не содержат потенциально генотоксичные примеси (PGI). Соединения, которые содержат α,β-ненасыщенную кетоновую группировку, были идентифицированы в качестве потенциальных генотоксинов, которые необходимо контролировать. Пути до полусинтетических опиатных алкалоидных API часто включают промежуточные соединения, которые содержат α,β-ненасыщенный кетон (ABUK). В качестве промежуточных соединений данные соединения не имеют терапевтической пользы, и утверждали, что их присутствие в API в качестве примесей увеличивает уровень риска для пациента. В связи с этим имелся большой интерес в уменьшении уровня ABUK в API, насколько это возможно.

Авторы изобретения разработали улучшенные способы, которые преодолевают недостатки, ассоциированные со способами предшествующего уровня техники. Настоящие способы подходят для крупномасштабного или промышленного изготовления соединений морфинан-6-она, таких как нороксиморфон и его соли.

В первом аспекте, следовательно, согласно изобретению предложен способ получения соединения формулы (3), включающий стадии:

(а) предоставления водного кислотного раствора, содержащего соединение формулы (1) и, в качестве примеси, соединение формулы (2); и

(б) обработки водного кислотного раствора стадии (а) так, что соединение формулы (2) дегидратируется с образованием соединения формулы (1), и соединение формулы (1) восстанавливается с образованием водного кислотного раствора соединения формулы (3),

в котором:

обработку стадии (б) проводят при одной или более чем одной температуре, большей, чем температура окружающей среды, в присутствии катализатора гидрирования и газообразного водорода; и

в котором для соединений формул (1), (2) и (3):

i) R₁ представляет собой –OH, R₂ представляет собой –OH и R₃ - –H; или

ii) R₁ представляет собой –OCH₃, R₂ представляет собой –H и R₃ - –CH₃; или

iii) R₁ представляет собой –OH, R₂ представляет собой –H и R₃ - –CH₃; или

iv) R₁ представляет собой –OCH₃, R₂ представляет собой –H и R₃ - –H; или

v) R₁ представляет собой –OH, R₂ представляет собой –H и R₃ - –H; или

vi) R₁ представляет собой –OCH₃, R₂ представляет собой –OH и R₃ - –H.

В одном предпочтительном варианте осуществления R₁ представляет собой –OH, R₂ представляет собой –OH и R₃ - –H для соединений (1), (2) и (3).

Химические названия для соединений (1), (2) и (3) изложены ниже:

	R₁	R₂	R₃	Соединение (1)	Соединение (2)	Соединение (3)
i)	-OH	-OH	-H	Нор-14-гидрокси-морфинон	8,14-Дигидрокси-7,8-дигидронор- морфинон	Нороксиморфон
ii)	-OCH₃	-H	-CH₃	Кодеинон	8-Гидрокси-7,8-дигидрокодеинон	Гидрокодон
iii)	-OH	-H	-CH₃	Морфинон	8-Гидрокси-7,8-дигидроморфинон	Гидроморфон
iv)	-OCH₃	-H	-H	Норкодеинон	8-Гидрокси-7,8-дигидронор-кодеинон	Норгидрокодон
v)	-OH	-H	-H	Норморфинон	8-Гидрокси-7,8-дигидронор-морфинон	Норгидро-морфон
vi)	-OCH₃	-OH	-H	Нор-14-гидрокси-кодеинон	8,14-Дигидрокси-7,8-дигидронор-кодеинон	Нороксикодон

На стадии (а) способ включает предоставление водного кислотного раствора, содержащего соединение формулы (1) и, в качестве примеси, соединение формулы (2).

Соединения формулы (1) можно получать известными способами. Например, нор-14-гидроксиморфинон и нор-14-гидроксикодеинон можно получать способами, описанными в WO2005/028483 (выданном GlaxoSmithKline Australia Pty Ltd и Johnson Matthey PLC), начиная с орипавина и тебаина соответственно.

Соединение (2) представляет собой примесь. Под «примесью» авторы изобретения подразумевают соединение, которое присутствует нежелательно и типично встречается в малых количествах. Примесь может присутствовать в исходном веществе, образоваться на протяжении хода реакции и/или присутствовать в продукте. Не желая быть связанными теорией, авторы изобретения считают, что соединение (2) может происходить из двух источников – во-первых, оно может образоваться на протяжении синтеза соединения (1). Во-вторых, считается, что при водных кислотных условиях наступает равновесие между соединениями (1) и (2). Это означает, что соединение (2) может образоваться из соединения (1) при обработке соединения (1) водной кислотой:

Соединение (2) содержит гидрокси заместитель на С-8 и, как таковое, может содержать 8α-изомер, 8β-изомер или их комбинацию.

Водный кислотный раствор можно получать из воды и кислоты, выбранной из группы, состоящей из уксусной кислоты, фосфорной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, щавелевой кислоты, соляной кислоты и бромистоводородной кислоты. В одном варианте осуществления кислота представляет собой уксусную кислоту. В другом варианте осуществления кислота представляет собой фосфорную кислоту. В еще одном варианте осуществления кислота представляет собой соляную кислоту.

Можно использовать любое подходящее соотношение об./об. вода : кислота. Например, соотношение об./об. вода : кислота может составлять от примерно 100:0,01 до примерно 0,01:100, как, например, от примерно 100:1 до примерно 1:100. В одном варианте осуществления соотношение об./об. вода : кислота составляет от примерно 40:1 до примерно 60:1.

Количества воды и/или кислоты не являются особенно ограничивающими, при условии, что имеется достаточно воды и/или кислоты для того, чтобы по существу растворить соединение (1) (и соединение (2)), и вода и/или кислота не оказывают значимого неблагоприятного влияния на реакцию. При расчете общего количества воды, подлежащего применению, можно принимать во внимание количество воды, присутствующей в катализаторе и/или соединении (1) (которое также можно использовать влажным). При расчете общего количества воды, подлежащего применению, также можно принимать во внимание количество воды, присутствующей в кислоте.

Соотношение масс./масс. соединение (1):кислота может находиться в интервале от примерно 0,01:200 г/г до примерно 200:0,1 г/г, как, например, примерно 100:1. Соотношение соединение (1):вода может находиться в интервале от примерно 20:0,005 до примерно 0,005:20, как, например, от примерно 0,75:15 до примерно 15:0,75 г/г, например, от примерно 1:10 до примерно 1:15 г/г.

Соединение (1) (и соединение (2)) по существу растворяются в воде и кислоте. Растворение соединения (1) может поддерживаться посредством применения содействия, такого как перемешивание и/или обработка ультразвуком.

рН исходной реакционной смеси может быть любой подходящий рН, который не оказывает неблагоприятного влияния на профиль примесей реакционной смеси. В одном варианте осуществления рН исходной реакционной смеси может находиться в интервале от примерно ≥1,0 до примерно <7,0. В некоторых вариантах осуществления рН может составлять ≥ примерно 1,5. В некоторых вариантах осуществления рН может составлять ≥ примерно 2,0. В некоторых вариантах осуществления рН может составлять ≤ примерно 6,5. В некоторых вариантах осуществления рН может составлять ≤ примерно 6,0. В некоторых вариантах осуществления рН может составлять ≤ примерно 5,5. В одном варианте осуществления рН исходной реакционной смеси может находиться в интервале от примерно ≥2,0 до примерно ≤ примерно 5,0. рН реакционной смеси может возрастать на протяжении хода реакции и, если это желательно, рН может снижаться посредством добавления дополнительного количества кислоты или раствора кислота/вода.

Основная часть соединения (1) присутствует в результате загрузки его в качестве исходного вещества. Малая доля соединения (1), однако, может образоваться путем дегидратации соединения (2), которое присутствует в исходном веществе в качестве примеси. Альтернативно или дополнительно, соединение (1) может образоваться гидратацией малой части соединения (1) с образованием соединения (2) и последующей дегидратацией соединения (2) с повторным образованием соединения (1). На стадии (б) водный кислотный раствор стадии (а) обрабатывают так, что соединение формулы (2) дегидратируется с образованием соединения формулы (1), и соединение формулы (1) восстанавливается с образованием водного кислотного раствора соединения формулы (3). Желательно минимизировать уровень соединения (2) в препарате соединения (3), так как, если позволить ему остаться, может происходить явление, известное как «повторное увеличение ABUK». То есть, уровень соединения (1) в соединении (3) может увеличиваться, когда соединение (3) подвергается определенным условиям, которые обычно используются в промышленности во время получения соединений (3). Данные условия включают увеличение рН кислотного раствора соединения (3) для того, чтобы оно выпало в осадок из раствора, и/или сушку свободного алкалоида, образовавшегося таким образом. В настоящем случае, однако, процесс проводится в принудительных условиях так, чтобы соединение (2) дегидратировалось до соединения (1). Соединение (1) затем химически восстанавливается гидрированием соединения (1) в присутствии катализатора гидрирования и газообразного водорода с образованием соединения (3). В настоящем изобретении, следовательно, продукт (т.е. соединение формулы (3)) демонстрирует большую устойчивость к повторному увеличению ABUK. Повторное увеличение ABUK можно оценивать нагреванием образцов соединения (3) при 80°С в течение ночи для форсирования роста ABUK. Это известно как «тестирование в стрессовых условиях». Тестирование в стрессовых условиях, следовательно, представляет собой способ оценки предрасположенности образца соединения (3) подвергаться повторному увеличению ABUK.

Под «температурой окружающей среды» авторы изобретения подразумевают температуру 30°С или менее, как, например, от 0°С до 30°С, например, от 10°С до 30°С. В настоящем способе, однако, гидрирование проводится при одной или более чем одной температуре, большей чем температура окружающей среды, т.е. больше, чем 30°С и меньше температуры кипения реакционной смеси. Температура кипения реакционной смеси может варьировать, в зависимости от давления, при котором проводится реакция гидрирования. В одном варианте осуществления гидрирование может проводиться при одной или более чем одной температуре в интервале от ≥ примерно 75°С до примерно ≤ примерно 100°С. В некоторых вариантах осуществления гидрирование проводится при одной или более чем одной температуре ≥ примерно 76°С. В некоторых вариантах осуществления гидрирование проводится при одной или более чем одной температуре ≥ примерно 77°С. В некоторых вариантах осуществления гидрирование проводится при одной или более чем одной температуре ≤ примерно 95°С. В некоторых вариантах осуществления гидрирование проводится при одной или более чем одной температуре ≤ примерно 90°С. В некоторых вариантах осуществления гидрирование проводится при одной или более чем одной температуре ≤ примерно 85°С. В одном предпочтительном варианте осуществления гидрирование проводится при одной или более чем одной температуре в интервале от ≥ примерно 77°С до примерно ≤85°С, как, например, примерно 80±2°С.

Реакционную смесь обычно нагревают до определенной температуры до начала реакции гидрирования. Нагревание реакционной смеси до определенной температуры можно проводить посредством продувки реакционного сосуда одним или более чем одним циклом азота/вакуума (например, одним, двумя, тремя или четырьмя циклами), необязательно, с последующим одним или более чем одним циклом водорода/вакуума (например, одним, двумя или тремя циклами). Применение водорода в циклах продувки можно использовать в малом масштабе. Однако в большем или действительно промышленном масштабе циклы водорода/вакуума обычно не проводятся. Во время продувки реакционную смесь можно встряхивать для того, чтобы способствовать удалению растворенного кислорода. После последнего цикла продувки сосуд можно оставлять под вакуумом и встряхивать (либо перемешиванием, либо взбалтыванием) при одновременном нагревании сосуд. Как только реакционная смесь достигает желательной температуры, можно начинать реакцию гидрирования, подвергая реакционную смесь воздействию газообразного водорода.

Катализатор гидрирования может представлять собой гетерогенный или гомогенный катализатор, предпочтительно гетерогенный катализатор. Катализатор (независимо от того, гетерогенный или гомогенный) следует выбирать так, чтобы катализатор предпочтительно восстанавливал двойную связь на С-7 и С-8, а не восстанавливал связь С=О на С-6 (см. фиг.1). В одном варианте осуществления гетерогенный катализатор представляет собой гетерогенный катализатор на основе металла платиновой группы (PGM), например, гетерогенный палладиевый или платиновый катализатор. В одном варианте осуществления гетерогенный катализатор представляет собой гетерогенный палладиевый катализатор. Примеры палладиевых катализаторов включают коллоидный палладий, губчатый палладий, палладиевую пластинку или палладиевую проволоку, но не ограничиваются ими. Примеры платиновых катализаторов включают коллоидную платину, губчатую платину, платиновую пластинку или платиновую проволоку, но не ограничиваются ими.

Гетерогенный PGM катализатор может представлять собой PGM на твердой подложке. Подложка может быть выбрана из группы, состоящей из углерода, оксида алюминия, карбоната кальция, карбоната бария, сульфата бария, диоксида титана, диоксида кремния, диоксида циркония, диоксида церия и их комбинации. Когда подложка представляет собой оксид алюминия, оксид алюминия может находиться в форме альфа-Al₂O₃, бета-Al₂O₃, гамма-Al₂O₃, дельта-Al₂O₃, тета-Al₂O₃ или их комбинации. Когда подложка представляет собой углерод, углерод может находиться в форме активированного угля (например, нейтрального, основного или кислотного активированного угля), углеродной сажи или графита (например, природного или синтетического графита). Примером гетерогенного PGM катализатора является палладий на углероде. Примером другого гетерогенного PGM катализатора является платина на углероде.

Загрузка катализатора может составлять вплоть до примерно 20 молярных %. В одном варианте осуществления загрузка катализатора может составлять вплоть до 10 молярных % и в другом варианте осуществления может находиться в интервале примерно 0,001-10 молярных %, например, 0,01-10 молярных %. В другом варианте осуществления загрузка катализатора может находиться в интервале примерно 0,1-10,0 молярных %.

В то время как типично достаточно добавлять в реакционную смесь одну загрузку катализатора гидрирования, можно добавлять вторую или дополнительную загрузку и продолжать гидрирование, если было определено (например, посредством анализа в ходе процесса), что реакция не дошла до завершения, и остаются исходные вещества.

Нет конкретного ограничения по давлению, при котором проводится гидрирование. В данном отношении гидрирование можно с удобством проводить с исходным давлением водорода в интервале вплоть до примерно 690 кПа, например, примерно 268±35 кПа.

В то время как применение защитных групп обычно не требуется в настоящем способе, обнаружили, что соединение (1) имеет один или более чем один заместитель, который может неблагоприятно влиять во время восстановления, такой как 3-гидрокси или 17-NH группы, они могут быть защищены традиционным способом. В качестве альтернативы, если данные заместители были защищены до настоящего процесса (например, на стадиях, приводящих к синтезу соединения (1)), защитная(ные) группа(пы) может(гут) быть выбрана(ны) так, чтобы происходило одновременное гидрирование соединения (1) и снятие защиты с образованием соединения (3). Подходящие защитные группы, которые способны противостоять гидрированию или удаляются во время гидрирования, известны в данной области (см., например, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Peter G. M. Wuts and Theodora W. Greene, Wiley Blackwell) и включают незамещенные или замещенные бензильные группы.

Реакция гидрирования проводится в течение периода времени, пока не определяется то, что реакция завершена. Завершение реакции может быть определено посредством анализа в ходе процесса или посредством идентификации того, что больше нет поглощения газообразного водорода. Типично гидрирование завершается в пределах примерно 4 часов или менее. Период времени, на протяжении которого проводится гидрирование, следует принимать во внимание при проведении настоящего способа, так как он может неблагоприятно влиять на профиль примесей образующегося соединения (3). Например, когда соединение (1) представляет собой нор-14-гидроксиморфинон, и соединение (3) представляет собой нороксиморфон, обычно нежелательно увеличивать продолжительность гидрирования, так как было обнаружено, что это может приводить к повышенным уровням 6β-нороксиморфола. 6β-Нороксиморфол является известной примесью в синтезе нороксиморфона, и которую можно идентифицировать с использованием способа ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография), приведенного ниже. Не желая быть связанными теорией, считается, что β-нороксиморфол можно получать из нороксиморфона через восстановление кетона на С-6 (см. фиг.1). Продленное гидрирование, следовательно, может уменьшать выход желательного продукта посредством его дальнейшей реакции, а также образования повышенного уровня нежелательной примеси.

По завершении реакции реакционный сосуд можно охлаждать и продувать для удаления избытка газообразного водорода (или наоборот). Катализатор гидрирования можно удалять любым подходящим способом, таким как фильтрация, и фильтрат (содержащий соединение (3)) можно дополнительно обрабатывать, при необходимости.

В одном варианте осуществления согласно настоящему способу предложен водный кислотный раствор соединения (3), содержащий ≤ примерно 0,05% площади соединения формулы (1) при определении ВЭЖХ, как, например, ≤ примерно 0,04% площади, например, ≤ примерно 0,03% площади. В некоторых вариантах осуществления согласно способу предложен водный кислотный раствор соединения (3), содержащий ≤ примерно 0,02% площади соединения формулы (1), например, ≤ примерно 0,01% площади. Рассматривается, что, в некоторых вариантах осуществления, согласно способу мог бы быть предложен водный кислотный раствор соединения (3), содержащий ≤ примерно 0,005% площади соединения формулы (1), как, например, ≤ примерно 0,004% площади, например, ≤ примерно 0,003% площади, например, ≤ примерно 0,002% площади или ≤ примерно 0,001% площади. В некоторых вариантах осуществления согласно способу может быть предложен водный кислотный раствор соединения (3), содержащий соединение формулы (1) в не выявляемом количестве (при определении ВЭЖХ).

В другом варианте осуществления способ дополнительно включает обработку водного кислотного раствора соединения (3) с образованием твердых солей соединения (3) (т.е. аддуктов кислоты соединения (3), которые находятся в твердой форме, такой как осадок). Примеры твердых солей включают нороксиморфона ацетат или нороксиморфона гидрохлорид, но не ограничиваются ими. Также рассматривается то, что водный кислотный раствор соединения (3) может подвергаться солевому обмену с образованием водного кислотного раствора соединения (3), содержащего другую кислоту. Например, раствор нороксиморфона ацетата может подвергаться солевому обмену с образованием раствора нороксиморфона гидрохлорида.

В одном варианте осуществления твердая соль соединения (3) содержит ≤ примерно 0,05% площади соединения формулы (1) при определении ВЭЖХ, как, например, ≤ примерно 0,04% площади, например, ≤ примерно 0,03% площади. В некоторых вариантах осуществления твердая соль соединения (3) содержит ≤ примерно 0,02% площади соединения формулы (1), например, ≤ примерно 0,01% площади. Рассматривается то, что в некоторых вариантах осуществления согласно способу могла бы быть предложена твердая соль соединения (3), содержащая ≤ примерно 0,005% площади соединения формулы (1), как, например, ≤ примерно 0,004% площади, например, ≤ примерно 0,003% площади, например, ≤ примерно 0,002% площади или ≤ примерно 0,001% площади. В некоторых вариантах осуществления согласно способу может быть предложен водный кислотный раствор соединения (3), содержащий соединение формулы (1) в не выявляемом количестве (при определении ВЭЖХ).

В еще одном варианте осуществления способ дополнительно включает обработку водного кислотного раствора соединения (3) при примерно 45-50°С основанием с образованием алкалоида соединения (3). Примером подходящего основания является гидроксид аммония. Типично добавляют достаточное количество основания так, что соединение (3) выпадает в осадок из раствора. Обычно осадки соединения (3) начинают становиться видимыми при примерно рН 7, и типично добавляют достаточное количество основания для увеличения рН до примерно 8,5-9,0 или выше. Это обеспечивает то, что соединение (3) находится в форме свободного основания, также обеспечивая максимальный выход соединения (3). Алкалоид соединения (3) можно собирать (например, фильтрованием), необязательно, промывать один или более чем один раз (например, спиртом М, который представляет собой 96% этанола, денатурированного 4% метанола) и сушить.

В другом варианте осуществления способ дополнительно включает обработку твердой соли соединения (3) с образованием свободного алкалоида. Это можно осуществлять повторным растворением твердой соли с образованием раствора соли соединения (3) и обработкой раствора основанием, как описано выше. Алкалоид соединения (3) можно собирать (например, фильтрованием), необязательно, промывать один или более чем один раз и сушить.

Как бы ни был получен алкалоид соединения (3), данный алкалоид может содержать ≤ примерно 0,05% площади соединения формулы (1) при определении ВЭЖХ, как, например, ≤ примерно 0,04% площади, например, ≤ примерно 0,03% площади. В некоторых вариантах осуществления алкалоид соединения (3) содержит ≤ примерно 0,02% площади соединения формулы (1), например, ≤ примерно 0,01% площади. Рассматривается то, что в некоторых вариантах осуществления согласно способу мог бы быть предложен алкалоид соединения (3), содержащий ≤ примерно 0,005% площади соединения формулы (1), как, например, ≤ примерно 0,004% площади, например, ≤ примерно 0,003% площади, например, ≤ примерно 0,002% площади или ≤ примерно 0,001% площади. В некоторых вариантах осуществления согласно способу может быть предложен алкалоид соединения (3), содержащий соединение формулы (1) в не выявляемом количестве (при определении ВЭЖХ).

Во втором аспекте согласно изобретению предложен способ получения соединения формулы (3), включающий стадии:

(I) гидрирования водного кислотного раствора, содержащего соединение формулы (1) и, в качестве примеси, соединение формулы (2), в котором гидрирование проводится при температуре окружающей среды в присутствии катализатора гидрирования и газообразного водорода; и

(II) гидрирования продукта стадии (I) при одной или более чем одной температуре, большей, чем температура окружающей среды, в присутствии катализатора гидрирования и газообразного водорода с образованием водного кислого раствора соединения формулы (3), содержащего ≤0,05% площади соединения формулы (1) при определении ВЭЖХ и ≤2,00% площади соединения формулы (4) при определении ВЭЖХ,

в котором для соединений формул (1), (2), (3) и (4):

i) R₁ представляет собой –OH, R₂ представляет собой –OH и R₃ - –H; или

ii) R₁ представляет собой –OCH₃, R₂ представляет собой –H и R₃ - –CH₃; или

iii) R₁ представляет собой –OH, R₂ представляет собой –H и R₃ - –CH₃; или

iv) R₁ представляет собой –OCH₃, R₂ представляет собой –H и R₃ - –H; или

v) R₁ представляет собой –OH, R₂ представляет собой –H и R₃ - –H; или

vi) R₁ представляет собой –OCH₃, R₂ представляет собой –OH и R₃ - –H.

Соединения (1), (2), (3) и кислотный раствор являются такими, как, в общем, описано выше. В одном предпочтительном варианте осуществления R₁ представляет собой –OH, R₂ представляет собой –OH, и R₃ - –H для соединений (1), (2), (3) и (4).

Соединение формулы (4) образуется в виде примеси при превращении соединения (1) до соединения (3). Соединение (4) содержит гидрокси заместитель в С-6 и, как таковое, может содержать 6α-изомер, 6β-изомер или их комбинацию.

Проведение реакции гидрирования при температурах, больших, чем температура окружающей среды, на некоторых соединениях формулы (1) может приводить к повышенным уровням образующегося соединения формулы (4). Например, во время синтеза нороксиморфона повышенные уровни 6α-нороксиморфола могут встречаться во время гидрирования нор-14-гидроксиморфинона при одной или более чем одной температуре, превышающей температуру окружающей среды. Как можно видеть из фиг.1, не желая быть связанными теорией, считается, что 6α-нороксиморфол образуется из 14-гидроксиморфинона, и что 6β-нороксиморфол – из нороксиморфона. Соответственно, желательно разработать способ, который способен минимизировать или устранять образование соединения (4). Не желая быть связанными теорией, следовательно, считается, что двухэтапный способ подходит для (а) минимизации или устранения образования соединения (4) из соединения (1), (б) дегидратации соединения (2) до соединения (1) в принудительных условиях и (в) химического восстановления соединения (1) с образованием соединения (3). Как описано выше, продукт реакции (т.е. соединение формулы (3)) демонстрирует большую устойчивость к повторному увеличению ABUK.

На стадии (I), следовательно, водный кислотный раствор, содержащий соединение формулы (1) и, в качестве примеси, соединение формулы (2), гидрируется при температуре окружающей среды в присутствии катализатора гидрирования и газообразного водорода.

Под «температурой окружающей среды» авторы изобретения подразумевают температуру 30°С или менее, как, например, от 0°С до 30°С, например, от 10°С до 30°С. Условия гидрирования, описанные выше для первого аспекта (отличные от температуры), в общем, применяются к данному аспекту изобретения.

На стадии (II) продукт стадии (I) гидрируется при одной или более чем одной температуре, большей, чем температура окружающей среды, в присутствии катализатора гидрирования и газообразного водорода с образованием водного кислотного раствора соединения формулы (3), содержащего ≤0,05% площади соединения формулы (1) при определении ВЭЖХ и ≤2,00% площади соединения формулы (4) при определении ВЭЖХ. Условия гидрирования, описанные выше для первого аспекта (включая температуру), в общем, применяются к данному аспекту изобретения.

В одном варианте осуществления газообразный водород, присутствующий на стадии (I), по существу может быть удален из реакционного сосуда перед нагреванием реакционной смеси до одной или более чем одной температуры, превышающей температуру окружающей среды. Газообразный водород может быть удален из реакционного сосуда посредством продувания. Как только реакционная смесь находится при желательной температуре, реакционную смесь можно еще раз подвергнуть воздействию водорода.

Согласно данному способу образуется водный кислотный раствор соединения формулы (3), содержащий ≤0,05% площади соединения формулы (1) при определении ВЭЖХ и ≤2,00% площади соединения формулы (4) при определении ВЭЖХ.

В одном варианте осуществления согласно способу предложен водный кислотный раствор соединения (3), содержащий ≤ примерно 0,04% площади соединения (1) при определении ВЭЖХ, например, ≤ примерно 0,03% площади. В некоторых вариантах осуществления согласно способу предложен водный кислотный раствор соединения (3), содержащий ≤ примерно 0,02% площади соединения формулы (1), например, ≤ примерно 0,01% площади. Рассматривается то, что в некоторых вариантах осуществления согласно способу мог бы быть предложен водный кислотный раствор соединения (3), содержащий ≤ примерно 0,005% площади соединения формулы (1), как, например, ≤ примерно 0,004% площади, например, ≤ примерно 0,003% площади, например, ≤ примерно 0,002% площади или ≤ примерно 0,001% площади. В некоторых вариантах осуществления согласно способу может быть предложен водный кислотный раствор соединения (3), содержащий соединение формулы (1) в не выявляемом количестве (при определении ВЭЖХ).

В одном варианте осуществления согласно способу предложен водный кислотный раствор, содержащий ≤ 1,75% площади соединения формулы (4) при определении ВЭЖХ, как, например, ≤1,50% площади, например, ≤1,25% площади или ≤1,00% площади.

В одном варианте осуществления твердая соль соединения (3) содержит ≤ примерно 0,05% площади соединения формулы (1) при определении ВЭЖХ, как, например, ≤ примерно 0,04% площади, например, ≤ примерно 0,03% площади. В некоторых вариантах осуществления твердая соль соединения (3) содержит ≤ примерно 0,02% площади соединения формулы (1), например, ≤ примерно 0,01% площади. Рассматривается то, что в некоторых вариантах осуществления согласно способу могла бы быть предложена твердая соль соединения (3), содержащая ≤ примерно 0,005% площади соединения формулы (1), как, например, ≤ примерно 0,004% площади, например, ≤ примерно 0,003% площади, например, ≤ примерно 0,002% площади или ≤ примерно 0,001% площади. В некоторых вариантах осуществления согласно способу может быть предложена твердая соль соединения (3), содержащая соединение формулы (1) в не выявляемом количестве (при определении ВЭЖХ).

В другом варианте осуществления твердая соль соединения (3) содержит ≤1,75% площади соединения формулы (4) при определении ВЭЖХ, как, например, ≤1,50% площади, например, ≤1,25% площади или ≤1,00% площади. В некоторых вариантах осуществления твердая соль соединения (3) содержит ≤1,00% площади 6α-изомера соединения формулы (4), как, например, ≤0,75% площади, например, ≤0,50% площади или ≤0,40% площади. В некоторых вариантах осуществления твердая соль соединения (3) содержит ≤1,00% площади 6β-изомера соединения формулы (4), как, например, ≤0,75% площади, например, ≤0,50% площади или ≤0,40% площади.

В еще одном варианте осуществления способ дополнительно включает обработку водного кислотного раствора соединения (3) при примерно 45-50°С основанием с образованием алкалоида соединения (3). Примером подходящего основания является гидроксид аммония. Типично добавляют достаточное количество основания так, что соединение (3) выпадает в осадок из раствора. В общем, осадки соединения (3) начинают становиться видимыми при примерно рН 7, и типично добавляют достаточное количество основания для увеличения рН до примерно 9. Это обеспечивает то, что соединение (3) находится в форме свободного основания, также обеспечивая максимальный выход соединения (3). Алкалоид соединения (3) можно собирать (например, фильтрацией), необязательно, промывать один или более чем один раз (например, спиртом М) и сушить.

В другом варианте осуществления способ дополнительно включает обработку твердой соли соединения (3) с образованием свободного алкалоида. Это можно осуществлять повторным растворением твердой соли с образованием раствора соли соединения (3) и обработкой раствора основанием, как описано выше. Алкалоид соединения (3) можно собирать (например, фильтрацией), необязательно, промывать один или более чем один раз и сушить.

В другом варианте осуществления алкалоид соединения (3) содержит ≤1,75% площади соединения формулы (4) при определении ВЭЖХ, как, например, ≤1,50% площади, например, ≤1,25% площади или ≤1,00% площади. В некоторых вариантах осуществления твердая соль соединения (3) содержит ≤1,00% площади 6α-изомера соединения формулы (4), как, например, ≤0,75% площади, например, ≤0,50% площади или ≤0,40% площади. В некоторых вариантах осуществления твердая соль соединения (3) содержит ≤1,00% площади 6β-изомера соединения формулы (4), как, например, ≤0,75% площади, например, ≤0,50% площади или ≤0,40% площади.

В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (3), содержащее соединение формулы (1) в количестве ≤0,01% площади при определении ВЭЖХ,

где для соединений формул (1) и (3):

i) R₁ представляет собой –OH, R₂ представляет собой –OH и R₃ - –H; или

ii) R₁ представляет собой –OCH₃, R₂ представляет собой –H и R₃ - –CH₃; или

iii) R₁ представляет собой –OH, R₂ представляет собой –H и R₃ - –CH₃; или

iv) R₁ представляет собой –OCH₃, R₂ представляет собой –H и R₃ - –H; или

v) R₁ представляет собой –OH, R₂ представляет собой –H и R₃ - –H; или

vi) R₁ представляет собой –OCH₃, R₂ представляет собой –OH и R₃ - –H.

В одном предпочтительном варианте осуществления R₁ представляет собой –OH, R₂ представляет собой –OH и R₃ - –H для соединений (1) и (3).

В одном варианте осуществления соединение формулы (3) и соединение формулы (1) (при их наличии) представляют собой твердые соли (т.е. представляют собой аддукты кислоты и находятся в твердой форме, такой как осадок). Твердые соли могут быть выбраны из группы, состоящей из ацетата, фосфата, тартрата, цитрата, гидрохлорида или гидробромида. В одном варианте осуществления твердая соль может представлять собой ацетатную соль. В другом варианте осуществления твердая соль может представлять собой фосфатную соль. В еще одном варианте осуществления твердая соль может представлять собой тартратную соль. В другом варианте осуществления твердая соль может представлять собой гидрохлоридную соль.

В одном варианте осуществления соединение формулы (3) и соединение формулы (1) (при их наличии) представляют собой твердые алкалоиды (т.е. представляют собой свободные основания и находятся в твердой форме, такой как осадок).

Соединение формулы (1) присутствует в количестве ≤0,01% площади при определении ВЭЖХ. Рассматривается то, что в некоторых вариантах осуществления соединение (1) может присутствовать в количестве ≤ примерно 0,005% площади, как, например, ≤ примерно 0,004% площади, например, ≤ примерно 0,003% площади, например, ≤ примерно 0,002% площади или ≤ примерно 0,001% площади. В некоторых вариантах осуществления соединение (1) может присутствовать в не выявляемом количестве (при определении ВЭЖХ).

Соединение (3) или его соль (полученная согласно аспектам, описанным выше) могут быть подходящими в качестве промежуточных соединений для получения других соединений морфинан-6-она. Например, нороксиморфон представляет собой ключевое промежуточное соединение в синтезе налтрексона, налоксона, налмефена и 6-кето-налбуфина:

Налоксон, налтрексон, налмефен и 6-кето-налбуфин могут быть получены известными способами. В данном отношении налоксон может быть получен проведением взаимодействия нороксиморфона с гидрокарбонатом натрия и аллилбромидом (см., например, US3254088, выданный Lewenstein et al). Налтрексон и 6-кето-налбуфин могут быть получены согласно способу восстановительного алкилирования, описанному в US8318937 и US8119803 (выданных Johnson Matthey PLC). Налмефен может быть получен из налтрексона с использованием метилентрифенилфосфорана (Hahn et al, J. Med. Chem., 18, 259 (1975)).

Нороксиморфон, полученный согласно способам по настоящему изобретению, содержит низкий уровень ABUK и, кроме того, демонстрирует большую устойчивость к повторному увеличению ABUK. Как таковые продукты, полученные из нороксиморфона, также могут демонстрировать меньшие уровни ABUK и большую устойчивость к повторному увеличению ABUK. Например, нороксиморфон, полученный согласно способам по настоящему изобретению, был аллирован с получением налоксона, содержащего ≤35 млн^-1 ABUK – 7,8-дидегидроналоксона.

Варианты осуществления и/или возможные характеристики изобретения были описаны выше. Любой аспект изобретения может быть объединен с любым другим аспектом изобретения, если контекст не требует иного. Любые варианты осуществления или необязательные характеристики любого аспекта можно объединять, одиночно или в комбинации, с любым аспектом изобретения, если контекст не требует иного.

Изобретение теперь будет описано посредством следующих не ограничивающих примеров и со ссылкой на сопровождающие фигуры, в которых:

На фиг. 1 проиллюстрировано превращение нор-14-гидроксиморфинона (соединения формулы (1)) до нороксиморфона (соединения формулы (3)). На данной фигуре также проиллюстрированы 8,14-дигидрокси-7,8-дигидроморфинон (соединение формулы (2)) и равновесие между ним и нор-14-гидроксиморфиноном. Также показано образование α-нороксиморфола и β-нороксиморфола.

Фигура 2 представляет собой график, сравнивающий уровни родственных веществ (6α-нороксиморфола и 6β-нороксиморфола/оксиморфона) в растворах гидрирования, где варьировали продолжительность гидрирования при 80°С.

ПРИМЕРЫ

Способ ВЭЖХ

Способ Европейской фармакопеи для налоксона гидрохлорида

Колонка	:Zorbax Eclipse XDB-C8 5 микрометров 12,5 см × 4,0 мм
Подвижная фаза	:Приготовить раствор следующим образом: растворить 1,17 г октансульфоната натрия в 1000 мл воды, довести до рН 2,0 50% об./об. раствором фосфорной кислоты :А 20 мл ацетонитрила, 40 мл THF (тетрагидрофуран) и 940 мл приведенного выше раствора :Б170 мл ацетонитрила, 40 мл THF и 790 мл приведенного выше раствора
Скорость тока	:1,5 мл/минуту
Температура	:40°С
Детектор	:УФ (ультрафиолетовый) @ 230 нм
Объем инъекции	:20 микролитров
Время хроматографирования	:45 минут

Линейный градиент:

Время (мин)	A % об./об.	Б % об./об.
0	100	0
40	0	100
50	0	100
55	100	0
65	100	0

Приготовление образца

Растворы нороксиморфона

Растворы гидрирования отбирали (100 мл) и разбавляли в 5 мл мерной колбе 0,1 М HCl до метки.

Твердые вещества нороксиморфона

Отобрать 25 мг твердого вещества и развести до метки в 25 мл мерной колбе 0,1 М HCl.

Растворы налоксона для проверки в ходе процесса (IPC)

Отобрать 300 мкл реакционных растворов и разбавить до метки в 5 мл мерной колбе 0,1 М HCl.

Твердые вещества налоксона

Отобрать ~40 мг твердых веществ и развести до метки в 25 мл мерной колбе 0,1 М HCl.

Время удерживания известных примесей в нороксиморфоне

Приблизительное время удерживания (мин)	Относительное время удерживания	Вещество
10,5	0,70	6α-Нороксиморфол
12	0,81	6β-Нороксиморфол/ оксиморфон
16	1,10	Нор-14-гидроксиморфинон

Время удерживания известных примесей налоксона

Приблизительное время удерживания (мин)	Относительное время удерживания	Вещество
11,5	0,83	Нороксиморфон
43	3,1	3-O-Аллилналоксон
46,5	3,4	2,2-Бисналоксон

Экспериментальные способы

Следующее представляет собой общие экспериментальные методики. Экспериментальные переменные, например, давление, изменяли, в зависимости от исследуемого параметра. Массы и объемы, используемые для вклада каждого вещества для каждого эксперимента, приведенного в тексте, предоставлены ниже в таблицах, наряду с любыми отклонениями от общего экспериментального способа.

Используемый прибор

Гидрирования проводили либо на шейкере Парра, либо на гидрогенизаторе с мешалкой. Все подщелачивания проводили во фланцевых колбах подходящего размера, оснащенных термопарой, холодильником и рубашкой с контролируемой температурой.

Анализ

Анализ проводили с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), используя способ Европейской фармакопеи для налоксона. Данный способ использовали, поскольку с нороксиморфоном достигается хорошее разделение большинства примесей.

А) Общая экспериментальная схема для одного гидрирования с последующим подщелачиванием

Обычное гидрирование только при температуре окружающей среды

1. Загрузить нор-14-гидроксиморфинон (А г) в колбу для гидрирования. Добавить воду (Б мл), 85% масс./масс. фосфорной кислоты (В мл) и 5% катализатора Pd/C (Г г).

2. Оснастить сосуд гидрогенизатором и продуть сосуд азотом (3×) и водородом (3×).

3. Повысить давление в сосуде для гидрирования водородом до 276±21 кПа.

4. Начать встряхивание (гидрогенизатор со встряхиванием установлен на фиксированную скорость, для гидрогенизатора с перемешиванием, оснащенным мешалкой на основе поглощения газа резиновыми эластомерами под давлением, встряхиватель был установлен на 1200 об./мин).

5. Дать реакции гидрирования идти в течение 2 часов.

6. Выключить встряхивание, выпустить водород и удалить сосуд для гидрирования из гидрогенизатора.

7. Нанести гарболит (~2 г) на 42 мм фильтр.

8. Отфильтровать растворы гидрирования через гарболит, и промыть фильтр водой (А мл).

Выделение алкалоида нороксиморфона

9. Загрузить растворы гидрирования во фланцевую колбу подходящего размера, оснащенную термопарой, рубашкой с контролируемой температурой, мешалкой и холодильником.

10. Нагреть партию до 45-50°С.

11. Смешать аммиак с S.G. (удельный вес) 0,88 (Д мл) с водой (Д мл) с получением 50:50 водного аммиака.

12. Довести рН партии водным аммиаком до рН 8,5-9,0, проверяя рН откалиброванным рН-метром.

13. Перемешивать партию при 45-50°С в течение 15 минут и повторно проверить, что рН находится в пределах заданного интервала.

14. Дать партии охладиться до температуры окружающей среды и перемешивать в течение 2 часов.

15. Отфильтровать партию под действием фильтрования с отсасыванием, и промыть осадок на фильтре водой (А мл) и спиртом М (А мл). Спирт М представляет собой 96% этанола, денатурированного 4% метанола.

16. Высушить алкалоид нороксиморфона в печи при 55°С в течение ночи.

Б) Общая экспериментальная схема для способа очистки нороксиморфона (гидрирование и подщелачивание с получением низкого уровня ABUK)

Гидрирование нор-14-гидроксиморфинона до нороксиморфона с получением низкого уровня ABUK

2. Оснастить сосуд нагревательной рубашкой на гидрогенизаторе, и продуть сосуд азотом (3×) и водородом (3×).

3. Повысить давление в сосуде для гидрирования водородом до 276±21 кПа.

5. Дать реакции гидрирования идти при температуре окружающей среды в течение 2 часов.

6. Откачать газ из колбы, и включить нагреватель до заданного значения 80°С.

7. Дать колбе нагреться до 80±2°С со встряхиванием.

8. Как только достигается температура 80±2°С, увеличить давление в сосуде для гидрирования водородом до 276±21 кПа.

9. Дать реакции гидрирования идти в течение 2 часов.

10. Откачать газ из сосуда для гидрирования, и дать реакционным растворам охладиться до ~30°С.

11. Выключить встряхивание и удалить сосуд для гидрирования из гидрогенизатора.

12. Нанести гарболит (~2 г) на 42 мм фильтр.

13. Отфильтровать растворы гидрирования через гарболит и промыть фильтр водой (А мл).

Выделение алкалоида нороксиморфона

14. Загрузить растворы гидрирования во фланцевую колбу подходящего размера, оснащенную термопарой, рубашкой с контролируемой температурой, мешалкой и холодильником.

15. Нагреть партию до 45-50°С.

16. Смешать аммиак с S.G. 0,88 (Д мл) с водой (Д мл) с получением 50:50 водного аммиака.

17. Довести рН партии водным аммиаком до рН 8,5-9,0, проверяя рН откалиброванным рН-метром.

18. Перемешивать партию при 45-50°С в течение 15 минут и повторно проверить, что рН находится в пределах заданного интервала.

19. Дать партии охладиться до температуры окружающей среды и перемешивать в течение 2 часов.

20. Отфильтровать партию под действием фильтрования с отсасыванием, и промыть осадок на фильтре водой (А мл) и спиртом М (А мл). Спирт М представляет собой 96% этанола, денатурированного 4% метанола.

21. Высушить алкалоид нороксиморфона в печи при 55°С в течение ночи.

Пример 1

Следующие эксперименты проводили с использованием гидрогенизатора с шейкером Парра.

Эксп.	А	Б	В	Г	Д	Комментарии
1,1*	3,75	51	1	0,037	--	Способ A, проводили стадии 1-8.
1,2^ǂ	3,75	51	1	0,037	--	Проводили способ A, где стадии 3-6 (способа A) заменяли стадиями 7-10 способа Б.
1,3^ǂ	3,75	49	3	0,037	--	Проводили способ A, где стадии 3-6 (способа A) заменяли стадиями 7-10 способа Б. В – уксусная кислота.
* Сравнительный ^ǂ Согласно изобретению

Анализ ВЭЖХ:

Эксп.	Темп. реакции (°C)	6α-Нороксиморфол (% площади)	6β-Нороксиморфол/ оксиморфон (% площади)
1,1*	Температура окружающей среды	0,41	0,43
1,2^ǂ	80	1,39	0,10
1,3^ǂ	80	1,22	0,14
* Сравнительный ^ǂ Согласно изобретению

Пример 2

Осуществляли пример 2, где поддерживали продолжительность фазы гидрирования при температуре окружающей среды 2 часа, и длительность гидрирования при 80°С способа Б варьировала, составляя 2, 4 и 10 часов. Растворы гидрирования анализировали на родственные вещества, используя способ ВЭЖХ Европейской фармакопеи, приведенный выше.

Эксперимент проводили с использованием гидрогенизатора с шейкером Парра.

A	Б	В	Г	Д	Комментарии
20	275	5	0,2	5	Способ Б, проводили стадии 1-21. Растворы делили на три партии после гидрирования при температуре окружающей среды; Примеры 2.2, 2.3 и 2.4 гидрировали в горячем состоянии (стадии 7-10) в течение 2, 4 и 10 часов соответственно.

Анализ ВЭЖХ:

Образец	Пример 2.1	Пример 2.2	Пример 2.3	Пример 2.4
Родственные вещества (% площади)	гидрирование 2 ч при температуре окружающей среды	гидрирование 2 ч при 80°С	гидрирование 4 ч при 80°С	гидрирование 10 ч при 80°С
6α-Нороксиморфол	0,42	0,54	0,54	0,63
6β-Нороксиморфол/ оксиморфон	0,19	0,49	0,59	0,99
Нор-14-гидрокси-морфинон	0,02	--	--	--
Образец		Пример 2.5	Пример 2.6	Пример 2.7
Родственные вещества (% площади)	(Растворы, проведенные через гидрирование при 80°С)	Норокси-морфон из Примера 2.2	Норокси-морфон из Примера 2.3	Норокси-морфон из Примера 2.4
6α-Нороксиморфол	н/д	0,39	0,48	0,42
6β- Нороксиморфол/ оксиморфон	н/д	0,50	0,58	0,68
Нор-14-гидрокси-морфинон	н/д	0,01	0,01	--

Данные, приведенные выше, демонстрируют то, что уровни нор-14-гидроксиморфинона составляют 0,01% площади или менее для высокой температуры гидрирований (см. Примеры 2.2-2.7). В Примерах 2.2-2.4 и 2.7 ABUK (нор-14-гидроксиморфинон) не выявлялся ВЭЖХ.

На фиг.2 проиллюстрированы результаты, приведенные в таблице выше, где можно видеть, что уровень α-нороксиморфола по существу значительно не возрастает после 2 часов при 80°С.

Пример 3 (сравнительный)

Следующий эксперимент проводили с использованием гидрогенизатора с мешалкой Парра.

A	Б	В	Г	Д	Комментарии
20	275	5	0,2	16	Использовали способ А (стадии 1-16)

Анализ ВЭЖХ:

Образец	Пример 3.1	Пример 3.2	Пример 3.3
	Растворы гидрирования после гидрирования в течение 2 ч при температуре окружающей среды	Выделенный нороксиморфон (т.е. продукт, полученный после способа А, стадия 16)	Нороксиморфон, высушенный при 80°С
Нор-14-гидроксиморфинон (млн^-1, с поправкой на LOD (потеря при сушке))	41,8	280,04	301,52

Уровень ABUK в растворах гидрирования оказался низким – 41,8 млн^-1. Однако повторное увеличение ABUK происходило при подщелачивании растворов при 45°С с уровнем ABUK, возрастающим до 280 млн^-1. Кроме того, при тестировании выделенного нороксиморфона в стрессовых условиях – при 80°С уровень ABUK возрастал даже больше – до 301,52 млн^-1.

Данный Пример можно сравнить с Примером 2, где на протяжении всего эксперимента постоянно сохранялся уровень ABUK 0,01% площади (т.е. 100 млн^-1) или менее. В Примерах 2.2-2.4 и 2.7 ABUK не выявлялся ВЭЖХ.

1. Способ получения соединения формулы (3), включающий стадии:

(а) предоставления водного кислотного раствора, содержащего соединение формулы (1) и в качестве примеси соединение формулы (2); и

(б) обработки водного кислотного раствора стадии (а) таким образом, что соединение формулы (2) дегидратирует с образованием соединения формулы (1), и соединение формулы (1) восстанавливают с образованием водного кислотного раствора соединения формулы (3),

в котором:

обработку стадии (б) проводят при одном или более значениях температуры, больших, чем значение температуры окружающей среды, в присутствии гетерогенного катализатора гидрирования на основе металла платиновой группы (PGM) и газообразного водорода; и

в котором для соединений формул (1), (2) и (3):

i) R₁ представляет собой -OH, R₂ представляет собой -OH и R₃ - -H; или

ii) R₁ представляет собой -OCH₃, R₂ представляет собой -H и R₃ - -CH₃; или

iii) R₁ представляет собой -OH, R₂ представляет собой -H и R₃ - -CH₃; или

iv) R₁ представляет собой -OCH₃, R₂ представляет собой -H и R₃ - -H; или

v) R₁ представляет собой -OH, R₂ представляет собой -H и R₃ - -H; или

vi) R₁ представляет собой -OCH₃, R₂ представляет собой -OH и R₃ - -H.

2. Способ по п.1, в котором R₁ представляет собой -OH, R₂ представляет собой -OH и R₃ - -H для соединений (1), (2) и (3).

3. Способ по п.1, в котором кислота в водном кислотном растворе выбрана из группы, состоящей из уксусной кислоты, фосфорной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, щавелевой кислоты, соляной кислоты, бромистоводородной кислоты и их смеси.

4. Способ по п.1, в котором обработку стадии (б) осуществляют при одном или более значениях температуры в интервале от ≥ примерно 75°С до примерно ≤100°С.

5. Способ по п.1, в котором гетерогенный катализатор на основе металла платиновой группы (PGM) представляет собой гетерогенный палладиевый катализатор.

6. Способ по п.1, в котором водный кислотный раствор соединения формулы (3) составляет ≤ примерно 0,05% площади пика соединения формулы (1) при определении ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография).

7. Способ по п.1, где данный способ дополнительно включает обработку водного кислотного раствора соединения формулы (3) с образованием твердых солей соединения (3).

8. Способ по п.7, в котором твердая соль соединения формулы (3) составляет ≤ примерно 0,05% площади пика соединения формулы (1) при определении ВЭЖХ.

9. Способ по п.7, где данный способ дополнительно включает обработку твердой соли соединения формулы (3) с образованием свободного алкалоида.

10. Способ по п.8, где данный способ дополнительно включает обработку твердой соли соединения формулы (3) с образованием свободного алкалоида.

11. Способ по п.1, где данный способ дополнительно включает обработку водного кислотного раствора соединения формулы (3) при примерно 45-50°С основанием с образованием алкалоида соединения формулы (3).

12. Способ по п.9, в котором алкалоид соединения формулы (3) составляет ≤ примерно 0,05% площади пика соединения формулы (1) при определении ВЭЖХ.

13. Способ по п.11, в котором алкалоид соединения формулы (3) составляет ≤ примерно 0,05% площади пика соединения формулы (1) при определении ВЭЖХ.

14. Способ получения соединения формулы (3), включающий стадии:

(I) гидрирования водного кислотного раствора, содержащего соединение формулы (1) и в качестве примеси соединение формулы (2), где гидрирование осуществляют при температуре окружающей среды в присутствии катализатора гидрирования и газообразного водорода; и

(II) гидрирования продукта стадии (I) при одном или более значении температуры, превышающем значение температуры окружающей среды, в присутствии катализатора гидрирования и газообразного водорода с образованием водного кислотного раствора соединения формулы (3), составляющего ≤0,05% площади пика соединения формулы (1) при определении ВЭЖХ и ≤2,00% площади соединения формулы (4) при определении ВЭЖХ,

в котором для соединений формул (1), (2), (3) и (4):

i) R₁ представляет собой -OH, R₂ представляет собой -OH и R₃ - -H; или

ii) R₁ представляет собой -OCH₃, R₂ представляет собой -H и R₃ - -CH₃; или

iii) R₁ представляет собой -OH, R₂ представляет собой -H и R₃ - -CH₃; или

iv) R₁ представляет собой -OCH₃, R₂ представляет собой -H и R₃ - -H; или

v) R₁ представляет собой -OH, R₂ представляет собой -H и R₃ - -H; или

vi) R₁ представляет собой -OCH₃, R₂ представляет собой -OH и R₃ - -H,

и катализаторы гидрирования на стадиях (I) и (II), независимо друг от друга, представляют собой гетерогенный катализатор на основе металла платиновой группы (PGM).

15. Способ по п. 14, в котором R₁ представляет собой -OH, R₂ представляет собой -OH и R₃ - -H для соединений (1), (2), (3) и (4).

16. Способ по п.14, в котором кислота в водном кислотном растворе выбрана из группы, состоящей из уксусной кислоты, фосфорной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, щавелевой кислоты, соляной кислоты, бромистоводородной кислоты и их смеси.

17. Способ по п.14, в котором гетерогенный катализатор представляет собой гетерогенный катализатор на основе металла платиновой группы (PGM), предпочтительно гетерогенный палладиевый катализатор.

18. Способ по п.14, в котором гидрирование стадии (II) осуществляют при одном или более значений температуры в интервале от ≥ примерно 75°С до примерно ≤100°С.

19. Способ по п.14, где данный способ дополнительно включает обработку водного кислотного раствора соединения формулы (3) с образованием твердых солей соединения (3).

20. Способ по п.19, в котором твердая соль соединения формулы (3) составляет ≤ примерно 0,05% площади пика соединения формулы (1) при определении ВЭЖХ.

21. Способ по п.19, где данный способ дополнительно включает обработку твердой соли соединения формулы (3) с образованием свободного алкалоида.

22. Способ по п.20, где данный способ дополнительно включает обработку твердой соли соединения формулы (3) с образованием свободного алкалоида.

23. Способ по п.14, где данный способ дополнительно включает обработку водного кислотного раствора соединения формулы (3) при 45-50°С основанием с образованием алкалоида соединения формулы (3).

24. Способ по п.21, в котором алкалоид соединения формулы (3) составляет ≤ примерно 0,05% площади пика соединения формулы (1) при определении ВЭЖХ.

25. Способ по п.23, в котором алкалоид соединения формулы (3) составляет ≤ примерно 0,05% площади пика соединения формулы (1) при определении ВЭЖХ.

Изобретение относится к соединению формулы (I) , а также к фармацевтическим композициям на его основе и к применению для лечения или профилактики диабета, диабетической ретинопатии, диабетической нейропатии, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, хронической болезни почек и опухолей.

Производные азолов // 2622639

Изобретение относится к производному азола формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой атом водорода или С1-5 алкил; R2 представляет собой атом водорода или С1-5 алкил; R3 представляет собой фенил или пиридил (где фенил или пиридил необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из С1-5 алкокси, атомов галогена и трифторметила); каждый из R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода или С1-5 алкил (где С1-5 алкил необязательно замещен одним фрагментом, выбранным из группы, состоящей из гидрокси и С1-5 алкокси), или R4 и R5 вместе с соединяющим их атомом азота образуют 4-7-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, необязательно содержащий один циклический атом азота, кислорода или серы, помимо указанного выше соединяющего атома азота (где 4-7-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, С1-5 алкила (где С1-5 алкил необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами), C1-5 алкокси, атомов галогена, циано, С2-5 алканоила, аминокарбонила, моно-C1-5 алкиламинокарбонила, ди-C1-5 алкиламинокарбонила, трифторметила, амино, моно-C1-5 алкиламино, ди-С1-5 алкиламино и С2-5 алканоиламино, причем в указанном 4-7-членном насыщенном или ненасыщенном гетероцикле необязательно имеется С1-5 алкиленовый фрагмент, соединяющий два различных циклических атома углерода), или образуют 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил или 7-окса-2-азаспиро[3.5]нон-2-ил; азольный цикл, представленный формулой (α), имеет любую из структур формулы группы (II), приведенных в формуле изобретения, и где Ry представляет собой атом водорода или С1-5 алкил; X1 и X2 являются такими, что: (i) если X1 означает простую связь или фрагмент -СО-, X2 означает -С1-5 алкилен- или -О-С1-5 алкилен-; и (ii) если X1 означает фрагмент -CONRx1-, X2 означает простую связь; Rx1 представляет собой атом водорода или C1-5 алкил; и цикл А представляет собой бензольный цикл, пиридиновый цикл (где бензольный цикл необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена и С1-5 алкокси), 5-6-членный насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, содержащий один или два атома азота (где 5-6-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одной оксо группой) или С3-7 циклоалкан.

Новое производное гидроксамовой кислоты // 2575129

Изобретение относится к соединению формулы [1] или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 и R2 являются одинаковыми или отличаются и каждый из них представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу или С1-6алкоксигруппу (С1-6алкильная группа, С1-6алкоксигруппа и С3-8циклоалкильная группа могут быть замещены 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, С1-6алкоксигруппы"); R3 представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу; R4 представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу(которые могут быть замещены заместителями, которые указаны в формуле изобретения), гетероциклическую группу, выбранную из пиридина; А1 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу, выбранную из пиридила, пиразинила, тиофенила, или С3-8циклоалкиленовую группу (двухвалентная арильная группа может быть замещена 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из следующей группы заместителей Ra, которые указаны в формуле изобретения); L представляет собой -С≡С-, -С≡С-С≡С-, -С≡С-(CH2)m-O-, СН=СН-, -СН=CH-С≡C-, -С≡С-СН=СН-, -O-, -(СН2)m-O-, -O-(CH2)m-, C1-4алкиленовую группу или связь; m обозначает 1, 2 или 3; А2 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу (приведенную в формуле изобретения), С3-8циклоалкиленовую группу, С3-8циклоалкениленовую группу, С1-4алкиленовую группу или С2-4алкениленовую группу (которые могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из группы заместителей Rb, которая приведена в формуле изобретения); W представляет собой R6-X1-, R6-X2-Y1-X1-, R6-X4-Y1-X2-Y3-X3-, Q-X1-Y2-X3- или Q-X1-Y1-X2-Y3-X3-; Y2, Y1, Y3, n, X1, X3, X2, X4, Q, R6, R7, R8 и R9 приведены в формуле изобретения.

Производное 1,2,4-триазолона // 2566754

Изобретение относится к производным 1,2,4-триазолона и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают антагонистической активностью в отношении рецептора V1b аргинина-вазопрессина.

Двухвалентные и гетероциклические производные никотина с оксо-мостиком и способы их получения // 2531920

Изобретение относится к гетероциклическому производному никотина с оксо-мостиком, выбранному из соединений, имеющих структуру, описываемую формулами (А) или (В), либо к их оптическому изомеру: , где R1 представляет собой азото-, кислородо- и/или серосодержащий пяти- или шестичленный гетероцикл; галогенированный азото-, кислородо- и/или серосодержащий пяти- или шестичленный гетероцикл; либо замещенный или незамещенный фенил, где заместитель представляет собой галоген; R3 и R4 вместе образуют -CH2-CH2- или -CH2-CH2-CH2-; R5, R6, R7, R8 и R9 представляют собой водород; и Y представляет собой нитро.

Макроциклические производные мочевины и сульфамида в качестве ингибиторов tafia // 2502736

Данное изобретение относится к соединениям формулы (I), и/или их стереоизомерным формам, и/или смесям этих форм в любом соотношении и/или физиологически толерантной соли соединения формулы (I), где: Х означает -С(O)- или -SO2-, U означает атом кислорода или -(С0-С4)алкилен, А означает атом кислорода, -С(O)-NH-, -NH-C(O)- или -(С0-С4)алкилен, V означает: 1) -(С2-С9)алкилен, где алкилен является незамещенным или одно-, двух- или трехкратно замещенным, независимо друг от друга, группой -OH, 2) -(С3-С9)алкенилен, D означает -(С1-С2)алкилен, Y означает: 1) ковалентную связь, 2) -(С6-С14)арилен-, или 3) Het, где Het означает пиридил или -имидазолил-, R1 означает: 1) атом водорода, 2) -(С1-С6)алкил, R3 означает: 1) -(С2-С6)алкилен-NH2, 2) -(С1-С4)алкилен-SO2-(С1-С4)алкилен-NH2 или 3) -(С0-С4)алкилен-Het, где Het означает пиридил или пиперидил, где Het является незамещенным или замещен -NH2, R6 означает: 1) атом водорода, 2) -(С1-С6)алкил, где алкил является незамещенным или замещенным, независимо друг от друга, группой R16, 3) -(С0-С4)алкилен-Het, где Het означает пиридил, где -(С0-С4)алкилен и Het являются незамещенными или замещенными, независимо друг от друга, группой R16, 4) -(С0-С4)алкилен-фенил, где -(С0-С4) алкилен и фенил являются незамещенными или замещенными, независимо друг от друга, группой R16, или 5) -(С0-С4) алкилен-(С3-С8)циклоалкил, R7 означает атом водорода, галоген или -(С1-С6)алкил, R8 означает атом водорода или -(С1-С6)алкил, R9 означает атом водорода, и R16 означает -NH2, которые являются ингибиторами ингибитора фибринолиза, активируемого активированным тромбином, а также к способу их получения, лекарственному средству на их основе и применению для профилактики, вторичной профилактики и лечения одного или более нарушений, связанных с тромбозами, эмболиями, гиперкоагулируемостью или фиброзными изменениями.

Хиноксалинсодержащие соединения в качестве ингибиторов вируса гепатита с // 2493160

Изобретение относится к соединениям формулы I где A является -(C=O); L201 отсутствует; M отсутствует или его выбирают из O или NR1; где R1 выбирают при каждом его появлении из водорода; L101 выбирают из -C1-C8 алкилена, -C2-C8 алкенилена или C1-C8 алкилен-O; или -C1-C8 алкилена, -C2-C8 алкенилена или C1-C8 алкилен-O, каждый из которых замещен независимо 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из C1-C8 алкила или галогена, или два атома водорода на атоме углерода -C1-C8 алкилена, -C2-C8 алкенилена или C1-C8 алкилен-O могут быть заменены заместителями, где два заместителя, взятые вместе, образуют C3-C12 циклоалкильное кольцо; Z101 является фенилом; фенилом, замещенным 1, 2 или 3 галогенами; или тиенилом; W101 отсутствует; X и Y, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенильное кольцо; R является -C1-C8 алкилом; R' является -C1-C8 алкилом, -C2-C8 алкенилом или CHQ1Q2; Q1 и Q2 каждый независимо является F, Cl или Br; G выбирают из -OH или -NHS(O)2-R2; R2 является -C3-C12 циклоалкилом; m является 1; m' является 1; и s является 1.

Ингибиторы hcv ns3 протеазы // 2468029

Цитоскелетоактивные соединения, композиция и применение // 2407745

Гетероциклические замещенные фенилметаноны в качестве ингибиторов переносчика глицина 1 // 2405771

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы где: R1 означает -OR1' , -SR1 , 6-членный гетероциклоалкил, с одним атомом О и возможно одним атомом N, фенил или 5-членный гетероарил с двумя атомами N, 6-членный гетероарил с одним атомом N; R1' /R1 означают C1-6-алкил, C1-6-алкил, замещенный галогеном, -(CH2)х-С3-6 циклоалкил или -(СН2)х-фенил; R2 означает -S(O)2-С1-6-алкил, -S(O) 2NH-С1-6-алкил, CN; означает группу: , , , , , , , ,и где один дополнительный N-атом ядра ароматического или частично ароматического бициклического амина может присутствовать в форме своего оксида ;R3-R10 означает Н, галоген, C1-6-алкил, С3-6циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил с одним атомом N или О, 6-членный гетероциклоалкил с двумя атомами О или двумя атомами N, 6-8-членный гетероциклоалкил, содержащий один атом N и один атом О или S, 5-членный гетероарил с двумя или тремя атомами N, 5-членный гетероарил с одним атомом S, в котором один атом углерода может быть дополнительно замещен на N или О, 6-членный гетероарил с одним или двумя атомами N, C1-6-алкокси, CN, NO2, NH2, фенил, -С(O)-5-членный циклический амид, S-C1-6-алкил, -S(O)2-С1-6-алкил, С1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкокси, замещенный галогеном, C1-6-алкил, замещенный ОН, -O-(СН2) y-С1-6-алкокси, -O(СН2)y C(O)N(С1-6-алкил)2, -С(O)-С1-6 -алкил, -O-(СН2)х-фенил, -O-(СН2 )х-С3-6циклоалкил, -O-(СН2) х-6-членный гетероциклоалкил с одним атомом О, -С(O)O-С 1-6-алкил, -С(O)-NH-С1-6-алкил, -С(O)-N(С 1-6-алкил)2, 2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гепт-5-ил или 3-окса-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-8-ил; R' и R'" в группе (д) вместе с -(СН2)2-, с которым они связаны, могут образовывать шестичленное кольцо; R, R', R" и R'" независимо друг от друга означают H, C 1-6-алкил; и где все группы фенил-, циклоалкил-, циклический амид, гетероциклоалкил- или 5- или 6-членный гетероарил, как определено для R1, R1', R1 ' и R3-R10, могут являться незамещенными или замещенными одним или более чем одним заместителем, выбранным из ОН, =O, галогена, C1-6-алкила, фенила, C1-6-алкила, замещенного галогеном, или C1-6 -алкокси; n, m, о, р, q, r, s и t=1, 2; х=0, 1 или 2; y=1, 2; и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.

Тиофенильные и пирролильные азепины в качестве лигандов серотонинового 5-ht2c рецептора и их применение // 2434872

Изобретение относится к соединениям формулы ,гдеХ представляет собой S;R1 и R2, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-членный карбоцикл, замещенный заместителями, вплоть до двух, выбранными из алкила и CF3;R3 выбран из группы, состоящей из атома водорода и C1-8-алкила; R3a представляет собой атом водорода; R4 представляет собой атом водорода; R4a представляет собой атом водорода; R5 представляет собой атом водорода; R5a представляет собой атом водорода; R6 представляет собой атом водорода; R6a представляет собой атом водорода; R7 представляет собой атом водорода; или к их фармацевтически приемлемым солям.

Равномерно меченный тритием (r)-(+)-[5-метил-3-(4-морфолинилметил)-2,3-дигидро-[1,4]оксазино [2,3,4-hi]-6-индолил]-1-нафталинилметанон ацетат // 2404185

Изобретение относится к области органической химии и может найти применение в аналитической химии и биологических исследованиях. .

Производные (индол-3-ил)гетероциклических соединений в качестве агонистов каннабиноидных рецепторов св1 // 2376302

Изобретение относится к новым производным (индол-3-ил)гетероциклическим соединениям формулы 1: где А представляет собой 5-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, гдеХ1, Х2 и Х3 независимо выбирают из N, О, S, CR; R означает Н, (С1-4)алкил; или R, когда он присутствует в Х2 или Х3, может вместе с R3 образовывать 5-8-членное кольцо; R1 означает 5-8-членное насыщенное карбоциклическое кольцо, необязательно содержащее гетероатом О; R2 означает Н; или R2 соединен с R7 с образованием 6-членного кольца, необязательно содержащего гетероатом О, и где указанный гетероатом связан с положением 7 индольного кольца; R3 и R4 независимо означают Н, (С1-6)алкил, необязательно замещенный ОН, (С1-4)алкилокси; или R3 вместе с R4 и N, с которым они связаны, образует 4-8-членное кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из О и S, и необязательно замещенное ОН, (С1-4)алкилом, (С1-4)алкилокси или (С1-4)алкилокси-(С 1-4)алкилом; или R3 вместе с R5 образует 4-8-членное кольцо, необязательно замещенное ОН, (С1-4 )алкилом, (С1-4)алкилокси; или R3 вместе с R, когда присутствуют в Х2 или Х3, образует 5-8-членное кольцо; R5 означает Н; или R5 вместе с R3 образует 4-8-членное кольцо, необязательно замещенное ОН, (С1-4)алкилом, (С1-4)алкилокси; R5 означает Н; R6 означает один заместитель, выбранный из Н, (С1-4)алкила, (С1-4)алкилокси, галогена; R7 означает Н, (С1-4)алкил, (С1-4 )алкилокси, галоген; или R7 соединен с R2 с образованием 6-членного кольца, необязательно содержащего дополнительный гетероатом О, и где гетероатом связан с положением 7 индольного кольца; или его фармацевтически приемлемая соль.

Замещенные 6а,11-дигидро-5h-бензо[4,5][1,3]оксазино[2,3- ]изоиндол-11-оны-антидоты гербицида гормонального действия 2,4-дихлор-феноксиуксусной кислоты и способ их получения // 2345083

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям -замещенным бензоксазиноизоиндолам формулы 1: 8,9-диметокси-5,5-дифенил-6а, 11-дигидро-5Н-бензо[4,5][1,3]оксазино[2,3- ]изоиндол-11-ону формулы 1.1; 8,9-диметокси-5,5-диэтил-6а,11-дигидро-5Н-бензо[4,5][1,3]-оксазино[2,3- ]изоиндол-11-ону формулы 1.2, защищающим проростки подсолнечника от отрицательного действия гербицида 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты и способу их получения.

Производные пиридина и лекарственное средство на их основе, обладающее селективной блокирующей активностью в отношении подвида nmda-рецепторов // 2303037

Изобретение относится к новым соединениям формулы IA или IB, где R1 означает водород, C 1-С7алкил, -(CH2 )n-ОН, -(CH2) n-N(R6)2, R 2 означает C1-С7 алкил, -(CH2)n-N(R 6)2, -NR6C(O)C(O)O-(C 1-C7)алкил, -NR6 -(CH2)n-OH, -NR 6C(O)-(C1-C7 )алкил, -NH-бензил, R3 означает водород или амин, или R2 и R3 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, означают группу -N(R6)-CH2 -O-CH2-, R4 означает водород или C1-C7 алкил, R5 означает водород, R 6 независимо друг от друга означают водород или C 1-C7алкил, R' означает водород или C1-C7алкил, n равно 0, 1, 2 или 3.

Способ получения производных дигидропиридина // 1779250

Способ получения производных 3-иминометилрифамицина // 613725

Способ получения пиперазинилиминометилрифамицинов // 575030

Способ получения азинов 3-формилрифамицина // 514572

Патент 440833 // 440833

Кристаллы производных 6,7-ненасыщенного-7-карбамоилморфинана и способ их получения // 2643807

Изобретение относится к способу получения соединения формулы (II), где Rlb представляет собой защищающую гидроксил группу, выбранную из группы, состоящей из ацетила, формила, бензоила, хлорацетила, пивалоила, метилкарбоната, изобутилкарбоната, бензилкарбоната, винилкарбоната, фенилкарбамата, мезила и тозила, R2 представляет собой С1-6алкил, замещенный циклопропилом, и R3 представляет собой С1-6алкил, замещенный оксадиазолом, который замещен фенилом, или пиримидин, замещенный С1-6алкокси, включающему взаимодействие соединения формулы (III), где Rlb и R2 имеют указанные выше значения, в присутствии или в отсутствие кислоты с соединением формулы R3-N=C=О, где R3 имеет указанные выше значения, или с соединением формулы R3-NH-С(=О)-X, где R3 имеет указанные выше значения и X представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из фенокси, п-нитрофенокси и о-нитрофенокси.