4-метил-n-2,4-диметилфенил-6-(3-фторфенил)-2-тиоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид, проявляющий анальгетическое действие

Авторы патента:

Бузмакова Надежда Альбертовна (RU)

Гейн Владимир Леонидович (RU)

Сыропятов Борис Яковлевич (RU)

Аликина Наталия Викторовна (RU)

Замараева Татьяна Михайловна (RU)

C07D239/40 - связанным двойной связью или входящим в незамещенную меркаптогруппу

A61P29/00 - Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

Владельцы патента RU 2653511:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО ПГФА Минздрава России) (RU)

Изобретение относится к новому производному пиримидина - 4-метил-N-2,4-диметилфенил-6-(3-фторфенил)-2-тиоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамиду формулы (1)

Соединение обладает анальгетическим действием, что позволяет предположить его использование в медицинской практике в качестве анальгетического средства. Соединение 1 получают реакцией трехкомпонентной конденсации 2,4-диметилацетоацетанилида, 3-фторбензальдегида и тиомочевины при выдерживании реагентов при температуре 120-150°С до прекращения газовыделения и затвердения реакционной смеси, после охлаждения остаток обрабатывают этанолом. Заявляемое соединение представляет собой бесцветное кристаллическое вещество с Т_пл. 236-238°С, растворимое в диметилформамиде, уксусной кислоте, при нагревании - в этаноле, устойчивое при хранении. Соединение 1 превышает активность метамизола натрия. ЛД₅₀ соединения при внутрибрюшинном введении нелинейным мышам составляет >5100 мг/кг. 1 табл.

Изобретение относится к области органической химии, производным пиримидина, а именно новому биологически активному 4-метил-N-2,4-диметилфенил-6-(3-фторфенил)-2-тиоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамиду (1) формулы:

обладающему анальгетическим действием, что позволяет предположить его использование в медицинской практике в качестве анальгетического средства.

Ближайшими структурными аналогами к заявляемому соединению являются соединения общей формулой 2, проявляющие антимикробное действие [Synthesis of Some New Dihydropyrimidines by Iodine as a Catalyst at Ambient Temperature and Evaluation of Their Biological Activity / P.D. Zalavadiya, R.M. Ghetiya, B.L. Dodiya [et al.] // J. Heterocyclic Chem. - 2013. - Vol. 50. - P. 973-978].

Целью предлагаемого изобретения является поиск среди производных пиримидина соединений, обладающих анальгетической активностью.

Поставленная цель достигается получением 4-метил-N-2,4-диметилфенил-6-(3-фторфенил)-2-тиоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида (1), который синтезируют трехкомпонентной реакцией 2,4-диметилацетоацетанилида, 3-фторбензальдегида, тиомочевины [Синтез N,6-диарил-4-метил-2-тиоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов / В.Л. Гейн, Т.М. Замараева, А.А. Зорина [и др.] // Журн. органич. химии. - 2009. - Т.45, вып. 10. - С. 1591-1592]

Методика получения 4-метил-N-2,4-диметилфенил-6-(3-фторфенил)-2-тиоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида

Смесь 2.05 г (0.01 моль) 2,4-диметилацетоацетанилида, 1 мл (0.01 моль) 3-фторбензальдегида и 0.76 (0.01 моль) тиомочевины выдерживали при температуре 120-150°С до прекращения газовыделения и затвердения реакционной смеси, после охлаждения остаток обрабатывали этанолом, отфильтровывали и перекристаллизовывали из этилового спирта. Выход 1 составляет 3.28 г (89%).

Заявляемое соединение представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в ДМФА, уксусной кислоте, при нагревании - в этиловом спирте, устойчивое при хранении. Т_пл. 236-238°С. Вычислено, % С 65.02; Н 5.46; N 11.37. C₂₀H₂₀FN₃OS. Найдено, % С 65.14, 64.91; Н 5.54, 5.37; N 11.50, 11.26.

Спектр ЯМР ¹Н соединения 1 снят при рабочей частоте 300 МГц, внутренний эталон ТМС. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д. J, Гц: 1.89 с (3Н, 4-СН₃), 2.13 и 2.21 2 с (6Н, (СН₃)₂С₆Н₃), 5.41 д (1Н, 6-СН, J=2.1 Гц), 6.91-7.47 м (7Н, FC₆H₄, (СН₃)₂C₆H₃), 9.17 с (1Н, NH), 9.44 д (1H, 1-NH, J=2.1 Гц), 10.02 2c (1H, 3-NH, 2-SH).

В ИК-спектре соединения 1 наблюдаются полосы, обусловленные валентными колебаниями амидной группы (1678 см^-1), связи NH (3158 см^-1), а также полоса С=С в области 1608 см^-1.

ИК-спектр соединения снят на спектрофотометре Specord М-80 в вазелиновом масле, спектр ЯМР ¹Н регистрировали на спектрометре Bruker 300 (рабочая частота 300 МГц) в ДМСО-d₆, внутренний стандарт - ТМС. Элементный анализ проведен на приборе Perkin Elmer 2400. Температуру плавления определяли на приборе М-565.

Соединение 1 исследовали на наличие анальгетической активности. Анальгетическая активность была изучена методом «уксусных корчей». Для эксперимента использовались нелинейные мыши весом 20,0-30,0 г. Исследуемое соединение вводили в дозе 50 мг/кг внутрибрюшинно виде взвеси в 2% крахмальной слизи. Через 30 мин тем же мышам внутрибрюшинно вводили 0,75% уксусную кислоту из расчета 0,1 мл на 10 г веса животного. Показателем болевой чувствительности служило количество корчей у животного, подсчитанное в течение 15 мин с момента введения уксусной кислоты. Результаты статистически обработаны с вычислением критерия Фишера-Стьюдента. Эффект считали достоверным при Р<0,05.

В качестве эталона сравнения использовали метамизол натрия.

Острую токсичность определяли при внутрибрюшинном введении нелинейным мышам массой 20-25 г. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ДД₅₀) [Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. // Фармакология и токсикология. - 1978. - Т. 41. - №4. - С. 497-502]. Острая токсичность (ЛД₅₀) заявляемого соединения составила >5100 мг/кг. Результаты исследования приведены в таблице 1.

Р - в сравнении с контролем.

Таким образом, заявляемое соединение 1 - 4-метил-N-2,4-диметилфенил-6-(3-фторфенил)-2-тиоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида проявляет анальгетическое действие, превышающее активность метамизола натрия и менее токсичное в 2 раза.

Источники информации

1. Synthesis of Some New Dihydropyrimidines by Iodine as a Catalyst at Ambient Temperature and Evaluation of Their Biological Activity / P.D. Zalavadiya, R.M. Ghetiya, B.L. Dodiya [et al.] // J. Heterocyclic Chem. - 2013. - Vol. 50. - P. 973-978.

2. Синтез N,6-диарил-4-метил-2-тиоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов / В.Л. Гейн, Т.М. Замараева, А.А. Зорина [и др.] // Журн. органич. химии. - 2009. - Т. 45, вып. 10. - С. 1591-1592.

3. Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. // Фармакология и токсикология. - 1978. - Т. 41. - №4. - С. 497-502.

4-Метил-N-2,4-диметилфенил-6-(3-фторфенил)-2-тиоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

, проявляющий анальгетическое действие.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных акриловой кислоты формулы @ где W -пиридинил или пиримидинил, возможно замещенные галогенами, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкилом, который в свою очередь может быть замещен галогеном, фенилом, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкоксигруппой феноксигруппой, которая в свою очередь, может быть замещена 1-метоксикарбонилом, 2-метоксиэтенилом, галогеном, цианоили нитро-, группой циано-, нитро-, амино-, формамидогруппой, или N - оксидной группой, или W - хинолинил или хиназолил, возможно замещенные галогеном, причем W связан с A любым атомом углерода цикла, A - кислород или группа S(O)<SB POS="POST">N</SB>, где N=0, и 1 или 2, при условии, что если W - 5-трифторметилпиридинил-2, то A не является кислородом, или их стереоизомеров, которые обладают фунгицидными свойствами.

Гидразиды/4-метил-6-диалкиламино-2- пиримидинилтио/- уксусных кислот,обладающие гиполипемической активностью, и способ их получения // 791746

Ингибиторы тирозинкиназы брутона // 2653504

Изобретение относится к соединениям общей формулы I или их фармацевтически приемлемым солям. В общей формуле I R1 представляет собой Н или гало; R2 представляет собой Н, гало или циано; R3 представляет собой R4 или R5; R4 представляет собой гало; R5 представляет собой фенил или бензил, возможно замещенные циано, низшим алкокси или гало; 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота и серы, возможно замещенный низшим алкилом; -C(=O)R5'; низший алкил, замещенный циано или морфолинилом; R5' представляет собой 6-членный гетероциклоалкил, содержащий два гетероатома, выбранных из азота и кислорода, возможно замещенный низшим алкилом, амино, (низший алкил)амино, ди(низший алкил)амино, или низший алкокси; X представляет собой низший алкил.

Ингибиторы тирозинкиназы брутона // 2653500

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям. В общей формуле (I) R1 представляет собой низший алкил, фенил, возможно замещенный одним или более чем одним R1', циклоалкил или пиридил; каждый R1' независимо представляет собой низший алкил, галоген, -C(=O)NH2 или циано; R2 отсутствует или представляет собой галоген, низший алкокси, гидрокси или низший алкил; R3 отсутствует или представляет собой галоген, низший алкокси, гидрокси или низший алкил; R4 отсутствует или представляет собой морфолинил-низший алкиленил; X представляет собой СН или N; и Y представляет собой СН или N.

Фармацевтическая композиция из травы горошка обрубленного, применяемая в качестве эндотелиопротекторного средства // 2653468

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средствам (варианты) и композиции, улучшающим вазодиалатирующую, антитромбическую, противовоспалительную функции эндотелия.

Производные 2-фенил-оксазол-4-карбоксамида, модулирующие активность jak и tyk2 киназ // 2652795

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным оксазола общей формулы (2) или к его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомеру; где R7 представляет собой хлор; R6 выбран из хлора и фтора; R3, R4 и R5 представляют собой водород; n равно 0 или 1; Q1 выбран из С(=O) и SO2; А отсутствует или представляет собой NR2; R1 выбран из: - водорода; - C1-3 алкильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, амино и метиламино; и - 5-6-членных гетероциклических колец, выбранных из пирролидина и пиперидина, причем гетероциклические кольца необязательно замещены метильной группой; R2, если он присутствует, выбран из водорода и метила; или NR1R2 образует 5-6-членное гетероциклическое кольцо, выбранное из пирролидина и морфолина, причем гетероциклическое кольцо необязательно замещено гидроксиметилом.

Замещенные пиразолхиназолиновые производные в качестве ингибиторов киназы // 2652638

Настоящее изобретение относится к новым пиразоло[4,3-h]хиназолиновым соединениям, выбранным из группы, указанной ниже, и соответствующих общей формуле (I). Соединения обладают свойствами регуляции активности протеинкиназ PIM-1, PIM-2, PIM-3 и могут быть использованы для лечения заболеваний, вызванных и/или связанных с указанным нарушением, таких как рак, клеточные пролиферативные заболевания или нарушения, и заболевания и нарушения, связанные с иммунными клетками.

Блокада воспалительных протеаз тета-дефензинами // 2652605

Группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии воспалительных заболеваний, опосредованных ФНО-альфа, и касается блокады воспалительных протеаз тета-дефензинами.

Кетопрофеновая композиция для местного применения // 2652345

Изобретение относится к медицине, в частности к композиции для местного применения, способу лечения боли и способу лечения мигрени. Композиция для местного применения для лечения боли является эмульсией «масло в воде» и содержит кетопрофен и оксибензон в физиологически приемлемом носителе для местного применения.

Производные пиразолопиридина в качестве блокаторов ttx-s // 2652117

Настоящее изобретение относится к пиразолопиридиновым производным формулы (I), в которой А представляет собой арил, выбранный из группы, состоящей из пиридила, фенила, пиразинила, пиридазинила, пиразола, триазола, индолила, бензимидазолила и изохинолинила; -В-С представляет собой -NR2-(C=O) или -(C=O)-NR2-, и остальные силволы и радикалы имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Кристаллы соли // 2652116

Настоящее изобретение относится к (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидина-4(2H)-ону в форме кислотно-аддитивной соли монофосфата, в частности к кристаллам такой соли.

Производные 5-этил-2-амино-1, 3, 4-тиадиазола, обладающие обезболивающей, противовоспалительной, противоаллергической и анальгетической активностями // 2651572

Изобретение относится к производным 5-этил-2-амино-1,3,4-тиадиазола, а именно N-(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-амиду N-ацетиламиногексановой кислоты (соединение 1), 5-этил-2-амино-1,3,4-тиадиазол сукцинату (соединение 2), 5-этил-2-амино-1,3,4-тиадиазол D,L-гидроксисукцинату (соединение 3).

Лечение воспалительных, аутоиммунных и нейродегенеративных нарушений иммуннодепрессивными полипетидами, являющимися производными тат // 2653754

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к иммунодепрессивным полипептидам, являющимся производными трансактиватора транскрипции (Tat), и может быть использовано в медицине для лечения аутоиммунного заболевания, ассоциированного с воспалением заболевания и/или нейродегенеративного заболевания. Иммунодепрессивный полипептид содержит (i) домен фактора транскрипции (TF), содержащий последовательность из иммунодепрессивного вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), белка Tat SIV, hairless или искусственной иммунодепрессивной последовательности; (ii) цистеин-богатый домен из лентивирусного Tat или молекулы дефензина; и (iii) C-концевой домен из лентивирусного белка Tat1. Изобретение позволяет эффективно подавлять нежелательный иммунный ответ при заболеваниях, характеризующихся аберантными иммунными ответами. 3 н. и 11 з.п. ф-лы, 17 ил., 4 табл., 8 пр.

Противовоспалительное средство // 2654709

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к противовоспалительному средству. Противовоспалительное средство, представляющее собой настойку из высушенной и измельченной надземной части копеечника кустарникового, полученную методом перколяции с использованием в качестве экстрагента 70% этилового спирта, при соотношении сырье : экстрагент 1:10, при этом на стадии намачивания 10 г сырья заливают 11,29 мл 70%-го этилового спирта. Полученное средство выдерживает испытания на острую токсичность, обладает высоким противовоспалительным действием. 6 ил.

Соли и кристаллические формы // 2654855

Изобретение относится к солям и кристаллическим формам (S)-6-хлор-7-(1,1-диметилэтил)-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновой кислоты, где соль выбрана из группы, состоящей из калевой соли и меглюминовой соли, а также к фармацевтической композиции на основе этих соединений для лечения заболеваний, опосредованных ингибитором циклооксигеназы-2, способу ее получения и ее применению. Эти соединения показывают хорошие свойства, такие как высокая растворимость в воде, хорошая истинная растворимость, хорошая степень кристалличности, хорошая термостабильность и низкая гигроскопичность. 6 н. и 5 з.п. ф-лы, 10 ил., 1 табл., 12 пр.