Способ получения 3-алкил-3-азабицикло[3.3.1]нона-1(9),5,7-триен-9-олов или 3-алкил-3,4-дигидро-2н-1,3-бензоксазинов

Изобретение относится к способу получения 3-алкил(фенил)-3-азабицикло[3.3.1]нона-1(9),5,7-триен-9-олов (1) и 3-алкил(фенил)-3,4-дигидро-2H-1,3-бензоксазинов (2). Технический результат: разработан новый способ получения вышеуказанных соединений, которые могут найти применение в качестве биологически активных веществ. 1 табл., 3 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 3-алкил(фенил)-3-азабицикло[3.3.1]нона-1(9),5,7-триен-9-олов или 3-алкил(фенил)-3,4-дигидро-2H-1,3-бензоксазинов общей формулой (1) и (2), соответственно

где R = С3Н7; С4Н9; t-С4Н9; С6Н5, 2,6-Циклоаминометилированные фенолы, близкие к структуре (1), могут применятся как криптанды и антиоксиданты [В.P. Czech, Е. Chapoteau, A. Kumar, ЕР 0498196 А1, 1992, Р. 27; Е. Chapoteau, В.P. Czech, ЕР 0646795 А1, 1995, Р. 7]. O,N-Содержащие соединения (2) могут найти применение в качестве биологически активных веществ [T.J. Sindhu, S.D. Arikkatt, G. Vincent, M. Chandran, A.R. Bhat, K. Krishnakumar. Biological activities of oxazine and its derivatives: a review. IJPSR. 2013, V. 4, №11, C. 134-143], в частности, как противомикробные агенты [В.P. Mathew, A. Kumar, S. Sharma, Р.K. Shukla, М. Nath. An eco-friendly synthesis and antimicrobial activities of dihydro-2H-benzo- and naphtho-1,3-oxazine derivatives. Eur. J. Med. Chem., 2010, V. 45 1502-1507].

Известен способ [В.P. Mathew, M. Nath. One-Pot Three-Component Synthesis of Dihydrobenzo- and Naphtho[e]-1,3-oxazines in Water. J. Heterocycles Chem., 2009, V. 46(5), P. 1003-1006] получения дигидробензо-1,3-оксазинов (3) трехкомпонентной реакцией 4-хлорфенола с замещенным бензальдегидом и аммиаком в метаноле с последующим выдерживанием реакционной массы при комнатной температуре в течение 2-3 дней, по истечении которых кристаллические продукты отделяются.

Выход дигидробензо-1,3-оксазинов (3) составляет 49-75%, реакция проходит по схеме:

Известным способом не могут быть получены 3-алкил(фенил)-3-азабицикло[3.3.1]нона-1(9),5,7-триен-9-олы или 3-алкил(фенил)-3,4-дигидро-2H-1,3-бензоксазины общей формулы (1) и (2).

Наиболее близким является способ [В.Р. Mathew, М. Nath. One-pot three-component synthesis of dihydrobenzo- and naphtho[e]-1,3-oxazines in water. J. Heterocycles Chem., 2009, V. 46 (5), P. 1003-1006] получения дигидробензо-1,3-оксазинов (4) трехкомпонентной реакцией фенола с формальдегидом и алкиламинами в водной среде при комнатной температуре в течение 1 ч с выходом целевого продукта 64-90% по схеме:

Известным способом не могут быть получены 3-алкил(фенил)-3-азабицикло[3.3.1]нона-1(9),5,7-триен-9-олы или 3-алкил(фенил)-3,4-дигидро-2H-1,3-бензоксазины общей формулы (1) и (2).

Предлагается новый способ получения 3-алкил(фенил)-3-азабицикло[3.3.1]нона-1(9),5,7-триен-9-олов общей формулы (1) или 3-алкил(фенил)-3,4-дигидро-2H-1,3-бензоксазинов общей формулы (2) на основе фенола и N,N-бис(изопропоксиметил)-N-алкил(фенил)аминов.

Сущность способа заключается во взаимодействии фенола с N,N-бис(изопропоксиметил)-N-алкил(фенил)амином общей формулы R-NH(CH2OCH(CH3)2)2, (где R=С3Н7; С4Н9; t-C4H9; С6Н5), в присутствии катализатора K2СO3, при мольном соотношении N,N-бис(изопропоксиметил)-N-алкил(фенил)амин: фенол: K2СO3=1:1:(0.03-0.07), предпочтительно 1:1:0.05, в среде этилацетата при температуре 0°С или 60°С и атмосферном давлении в течение 5-7 ч, предпочтительно 6 ч. При температуре 0°С селективно образуются 3-алкил(фенил)-3-азабицикло[3.3.1]нона-1(9),5,7-триен-9-олы (1) с выходом 53-72%. При температуре 60°С селективно образуются 3-алкил(фенил)-3,4-дигидро-2H-1,3-бензоксазины (2) с выходом 65-84%.

Реакции протекают по схеме:

3-Алкил(фенил)-3-азабицикло[3.3.1]нона-1(9),5,7-триен-9-олы общей формулы (1) или 3-алкил(фенил)-3,4-дигидро-2H-1,3-бензоксазины общей формулы (2) образуются с участием фенола и N,N-бис(изопропоксиметил)-N-алкил(фенил)амина, взятых в стехиометрическом соотношении 1:1. При другом соотношении исходных реагентов снижается селективность реакции. Без катализатора выход продуктов (1) не превышает 50%.

Проведение указанной реакции в присутствии катализатора K2СO3 больше 7 мол. % не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора K2СO3 менее 3 мол. % снижает выход (1). Реакции проводили при температуре 0°С или 60°С. При температуре ниже 0°С (например, -10°С) снижается скорость реакции, а при температуре выше 60°С (например, 80°С) увеличиваются энергозатраты.

Существенные отличия предлагаемого способа

В предлагаемом способе в качестве исходных реагентов применяются фенол и N,N-бис(изопропоксиметил)-N-алкил(фенил)амины с участием катализатора K2СО3. Предлагаемый способ позволяет получать как 3-алкил(фенил)-3-азабицикло[3.3.1]нона-1(9),5,7-триен-9-олы, так и 3-алкил(фенил)-3,4-дигидро-2H-1,3-бензоксазины. В известном способе в качестве исходных реагентов применяются замещенные фенолы, водный раствор формальдегида и алкиламины. Известный способ не позволяет получать 3-алкил(фенил)-3-азабицикло[3.3.1]нона-1(9),5,7-триен-9-олы.

Способ поясняется следующими примерами.

Пример 1. Методика получение N,N-бис(изопропоксиметил)-N-алкил(фенил)аминов. В стеклянный реактор загружают 0.2 г (2 ммоль) параформа и 5 мл изопропанола (избыток), полученную суспензию перемешивают в течение 2 ч при температуре 60°С, затем прикапывают 1 ммоль соответствующего первичного амина R-NH2, где R=С3Н7, С4Н9, t-С4Н9, С6Н5, по истечении 1 ч реакционную массу пропускают через слой SiO2, фильтрат упаривают на роторном испарителе и получают N,N-бис(изопропоксиметил)-N-алкил(фенил)амины с выходом 84-89%. Полученные вещества хранят при температуре 5-8°С (в холодильнике).

Пример 2. Получение 3-бутил-3-азабицикло[3.3.1]нона-1(9),5,7-триен-9-ола (1а). В стеклянный реактор при охлаждении на ледяной бане загружают 0.21 г (1 ммоль) N,N-бис(изопропоксиметил)-N-бутиламина, 2 мл этилацетата, 0.09 г (1 ммоль) фенола и 0.007 г (0.05 ммоль) K2СO3 и перемешивают при температуре 0°С в течение 6 ч, затем реакционную смесь пропускают через слой SiO2, фильтрат вакуумируют, получают 3-бутил-3-азабицикло[3.3.1]нона-1(9),5,7-триен-9-ол с выходом 64%.

Пример 3. Получение 3-бутил-3,4-дигидро-2Н-1,3-бензоксазина (2а). В стеклянный реактор загружают 0.21 г (1 ммоль) N,N-бис(изопропоксиметил)-N-бутиламина, 2 мл этилацетата, 0.09 г (1 ммоль) фенола и 0.007 г (0.05 ммоль) K2СО3 и перемешивают при температуре 60°С в течение 6 ч. После охлаждения смесь пропускают через слой SiO2, затем упаривают на роторном испарителе, очищают колоночной хроматографией на SiO2. (элюент СН2Cl2 : диэтиловый эфир : н-С6Н14, 1:1:1), получают 3-бутил-3,4-дигидро-2H-1,3-бензоксазин с выходом 73%.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице.

Все опыты проводили в среде этилацетата при температуре 0°С или 60°С. 3-Алкил(фенил)-3-азабицикло[3.3.1]нона-1(9),5,7-триен-9-олы (1а-в) хранят при температуре -10-0°С.

Спектральные характеристики соединений (1а-в, 2а-в).

3-Бутил-3-азабицикло[3.3.1]нона-1(9),5,7-триен-9-ол (1a).

Желтое масло. ИК-спектр, ν, см-1: 3340, 3045, 1593, 1471, 1378, 1271, 1242, 1193, 1141, 914, 692, 617; Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м. д. (J, Гц): 0.91 (т, 3Н, СН3 2J 7,4 Гц); 1.31-1.41 (м, 2Н, СН2); 1.45-1.52 (м, 2Н, СН2); 2.48 (т, 2Н, CH2N, 2J 7,4 Гц); 3.4 (уш. с, 2Н, NCH2CAr); 5.29 (уш. с., ОН); 6.84-7.22 (м, 3Н). Спектр ЯМР 13С (CDCl3), δ, м. д. (J, Гц): 14.0 (СН3); 20.7 (СН2); 29.3 (СН2); 52.5 и 74.1 (NCH2CAr); 115.7, 119.7; 129.6; 127.56; 127.6 (5СAr); 156.31 (СAr-O). Найдено, m/z: 191 [M]+. C12H17NO. Вычислено: 191.270 [М].

3-Пропил-3-азабицикло[3.3.1]нона-1(9),2,4-триен-9-ол (1б).

Желтое масло. ИК-спектр, ν, см-1: 3449, 3043, 1606, 1593, 1489, 1472, 1457, 1381, 1224, 1141, 1109, 937, 753; Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м. д. (J, Гц): 0.95 (с, 9Н, СН3); 3.46 (с, 4Н, CH2N); 4.21-4.26 (уш. с. ОН); 6.91 (м, 2Н, Ar) - 7.28 (м, 1Н, Ar); Спектр ЯМР 13С (CDCl3), δ, м. д. (J, Гц): 28.0 (СН3); 45.3 (С(СН3)); 54.4 (ArCH2N); 115.5, 120.4; 120.0; 127.3; 129.6 (5СAr); 154.8 (CArO). Найдено, m/z: 177 [М]+. C12H17NO. Вычислено: 177.270 [М].

3-Трет-бутил-3-азабицикло[3.3.1]нона-1(9),2,4-триен-9-ол (1в).

Желтое масло. ИК-спектр, ν, см-1: 3437, 3043, 1596, 1501, 1458, 1368, 1221, 999, 754, 692; Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м. д. (J, Гц): 1.18 (с, 9Н, СН3); 3.46 (с, 4Н, CH2N); 4.21-4.26 (уш. с. ОН); 6.91 (м, 2Н, Ar) - 7.28 (м, 1Н, Ar); Спектр ЯМР 13C (CDCl3), δ, м. д. (J, Гц): 28.0 (СН3); 45.3 (С(СН3)); 54.4 и 82.5 (ArCH2N); 115.5, 120.4; 120.0; 127.29; 129.6 (5СAr); 154.8 (CArO). Найдено, m/z: 191 [М]+. C12H17NO. Вычислено: 191.270 [М].

3-Фенил-3-азабицикло[3.3.1]нона-1(9),2,4-триен-9-ол (1г).

ИК-спектр, ν, см-1: 3046, 2714, 2598, 1594, 1237, 1071, 1024, 998, 886, 754, 813, 693, 531; Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м. д. (J, Гц): 3.84 (уш. с, 4Н, CH2N); 4.12 (уш. с. ОН); 6.88-7.01 (м, 4Н, Ar); 7.18-7.37 (м, 4Н, Ar); Спектр ЯМР 13С (CDCl3), δ, м. д. (J, Гц): 69.43 и 80.6 (ArCH2N); 114.7-129.6 (8СAr); 146.8 (СAr-N); 156.0(СAr-О). Найдено, m/z: 211 [М]+. C12H17NO. Вычислено: 211.270 [М].

3-Бутил-3,4-дигидро-2H-1,3-бензоксазин (2а).

Желтое масло, nD20=1,5256. ИК-спектр, ν, см-1: 3070; 3041, 1609, 1584, 1377, 1332, 1267, 1221, 1170, 1140, 1107, 1091, 1033, 926, 866, 848, 801, 754, 587, 536, 439; Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м. д. (J, Гц): 0.98 (м, 3Н, СН3, 2J=7.4 Гц); 1.36-1.45 (м, 2Н, СН2); 1.56-1.64 (м, 2Н, СН2); 2.79 (т, 2Н, CH2N, 2J 7,4 Гц); 4.03 (с, 2Н, NCH2C), 4.91 (с, 2Н, NCH2O); 6.83-7.17 (м, 4Н, Ar). Спектр ЯМР 13С (CDCl3), δ, м. д. (J, Гц): 14.02 (СН3); 20.42 (СН2); 30.31 (СН2); 50.30 (CH2N); 51.14 (ArCH2N); 82.49 (NCH2O); 116.38, 120.35; 120.45; 127.56; 127.64 (5CAr); 154.31 (CArO). Найдено, m/z: 191 [M]+. C12H17NO. Вычислено, m/z: 191.270 [М].

3-Пропил-3,4-дигидро-2H-1,3-бензоксазин (2б).

Желтое масло, nD20=1,5628. ИК-спектр, ν, см-1: 531 сл, 693 с, 754 с, 813 сл, 886 сл, 998 сл, 1024 сл, 1071 сл, 1237 с, 1594 (С-CAr), 2598 сл, 2714 сл, 3046 (С-HAr). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м. д. (J, Гц): 0.97 (т, 3H, 2J 7.4 Гц); 1.62 (м, 2Н, СН2); 2.75 (т, 2Н, NCH2, 2J 7.4 Гц); 4.03 (с, 2Н, NCH2C); 4.90 (с, 2Н, NCH2O); 6.80-7.16 (м, 4Н, Ar). Спектр ЯМР 13С (CDCl3), δ, м. д. (J, Гц): 11.70 (СН3); 21.34 (СН2); 50.26 (CH2-N); 53.35 (ArCH2N); 82.52 (NCH2O); 116.37, 120.36; 127.54; 127.64 (4CAr); 154.30 (CAr-O). Найдено, m/z: 177 [M]+. C11H15NO. Вычислено, m/z: 177.243 [М].

3-Трет-бутил-3,4-дигидро-2H-1,3-бензоксазин (2в).

Желтое масло, nD20=1,5401. ИК-спектр, ν, см-1: 3291, 1614, 1591, 1261, 1214, 1104, 1079, 1028, 910, 825, 754, 734, 647; Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м. д. (J, Гц): 1.23 (с, 9Н, СН3); 4.13 (с, 2Н, CCH2N); 5.00 (2Н, NCH2O); 6.73-7.08 (м, 4Н, Ar). Спектр ЯМР 13С (CDCl3), δ, м. д. (J, Гц): 28.26 (3СН3); 45.30 (ArCH2N); 79.09 (NCH2O); 116.72, 120.36; 123.22; 126.50; 127.17 (5CAr); 155.15 (СAr-O). Найдено, m/z: 191 [M]+. C12H17NO. Вычислено, m/z: 191.270 [М].

3-Фенил-3,4-дигидро-2H-1,3-бензоксазин (2г).

ИК-спектр, ν, см-1: 3051, 1591, 1376, 1339, 1226, 1198, 1157, 1114, 1087, 1033, 944, 851, 754, 694, 590; Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м. д. (J, Гц): 4.67 (с, 2Н, CH2N), 5.40 (с, 2Н, СН2O); 6.79, 6.97, 7.09, 7.16 (4Н, Ar). Спектр ЯМР 13С (CDCl3), δ, м. д. (J, Гц): 50.5 (ArCH2N), 79.5 (NCH2O); 116.9, 118.3, 120.8, 120.9, 121.5, 126.8, 127.8, 129.3, (5СAr); 148.4 (CAr-N); 154.4 (СAr-О). Найдено, m/z: 211 [М]+. C14H13NO. Вычислено: 211.259 [М].

Способ получения 3-алкил(фенил)-3-азабицикло[3.3.1]нона-1(9),5,7-триен-9-олов или 3-алкил(фенил)-3,4-дигидро-2H-1,3-бензоксазинов общей формулы (1) или (2) соответственно

отличающийся тем, что фенол подвергают взаимодействию с N,N-бис(изопропоксиметил)-N-алкил(фенил)амином общей формулы R-NH(CH2OCH(CH3)2)2, (где R указано выше), в присутствии катализатора K2CO3 при мольном соотношении N,N-бис(изопропоксиметил)-N-алкил(фенил)амин:фенол:K2CO3 = 1:1:(0.03-0.07), при температуре 0°С в случае получения соединения (1) или 60°С, в случае получения соединения (2) и атмосферном давлении в течение 5-7 ч в среде этилацетата.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым циклогексиламиновым производным, имеющим структуру, соответствующую формуле (I),обладающим свойствами ингибитора активности по меньшей мере одного транспортера моноамина, такого как транспортер серотонина, транспортер допамина или транспортер норэпинефрина, или комбинации двух или более транспортеров.

Изобретение относится к бесцветным при дневном освещении органическим люминофорам, в частности к новым, растворимым в воде, бесцветным люминофорам А По сравнению с известными бесцветными органическими люминофорами - оптическими отбеливателями, обладающими только сине-голубой флуоресценцией, новые люминофоры флуоресцируют в области от синего до желто-оранжевого цвета и могут быть использованы в качестве компонентов флуоресцентных, бесцветных при дневном освещении, чернил для струйных принтеров или штемпельных красок.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса бензоксазинов и к способу их получения, которые проявляют флуоресцентные свойства и могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем.

Изобретение относится к органическим люминофорам, в частности, к бесцветному органическому люминофору желтого свечения. .

Изобретения относятся к области органической химии, а именно к 6-(2,6-дихлорфенил)-2-хлор-5,6,6а,7,8,9,10,10а-октагидро-7,10-метанофенантридин-4-карбоновой кислоте формулы (1). Также изобретение относится к способу его получения и фармацевтической композиции на его основе.

Изобретение относится к новым соединениям, представляющим собой метил 3-азабицикло[3.3.0]октан-7-карбоксилат, N-метил-3-азабицикло[3.3.1]нонан-7-карбоксамид, N-пропил-3-азабицикло[3.3.1]нонан-7-карбоксамид, или к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новому способу получения замещенных арилконденсированных азаполициклических соединений формул (II) и (VIII), новым промежуточным продуктам и способам их получения.

Изобретение относится к стереохимически контролируемому способу получения азациклических соединений формулы (Iа,), где R1 R2CH-группа в 5-положении циклического фрагмента и гидроксигруппа в 3-положении циклического элемента находятся в трансположении относительно друг друга и где заместитель R4 в 4-положениии и гидроксигруппа в 3-положении циклического фрагмента находятся в цисположении относительно друг друга и где n означает 0 или 1, R1- R3 - водород, R4 - водород или низший алкил, или R3 и R4 вместе означают С2-С6-алкиленовую цепь, R5- R7 - водород, R8 - водород, низший алкил, (низший алкокси)низший алкил, фенил или фенил-низший алкил, R6 и R7 вместе также могут образовывать связь, и R5 и R8 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, могут образовывать ароматическую С6-кольцевую систему, R9 - водород или защитная аминогруппа, или R8 и R9 вместе могут образовывать С3-С4-алкиленовую цепь или их солей.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), где А обозначает группу СН2 или атом О, В обозначает Н или галоген, D обозначает СН2, OCH2, NHCH2, CH2CH2, R обозначает фенил, бензотиазолил, индолил, индазолил, пуринил, пиридил, пиримидил, тиофенил, каждая из этих групп может быть замещенной или незамещенной.

Изобретение относится к новому способу получения производных 3-азабицикло[3.3.1] нонана общей формулы (I), где Х = H, F; Y = OH, Cl, Br, СООН, С6Н5; n = 1-8; m = 1-2, с использованием реакции Манниха, исходные фторалкиловые эфиры 3,5-динитрофенола восстанавливают с помощью NaBH4 до динатриевых солей 1-полифторалкокси-3,5-6ис(ацинитро)циклогекс-1-ена формулы (II), где Х= Н, F; n = 1-8, на которую действуют смесью формальдегида и первичного амина с последующим подкислением реакционного раствора уксусной кислотой до рН 6.

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения производных 3-азабицикло[3.3.1]нонен-6-он-8-ов. .

Изобретение относится к новому способу получения аминокислот, содержащих 3-азабицикло[3.3.1] нонановый фрагмент. .

Изобретение относится к способу получения 3-алкил-3-азабицикло[3.3.1]нона-1,5,7-триен-9-олов и 3-алкил-3,4-дигидро-2H-1,3-бензоксазинов. Технический результат: разработан новый способ получения вышеуказанных соединений, которые могут найти применение в качестве биологически активных веществ. 1 табл., 3 пр.

Наверх