Способ получения соединения пиридазинона и промежуточных продуктов для его получения
Изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), где Х означает атом водорода, атом фтора, атом хлора или атом брома, и Y означает атом водорода, атом фтора, атом хлора или атом брома. Предложенный способ включает стадию 1 введения во взаимодействие соединения формулы (2) и соединения формулы (3), в присутствии кислоты Льюиса, где R означает атом водорода или С1-С4–алкильную группу, до получения аддукта, и стадию 2 введения во взаимодействие аддукта, полученного на стадии 1, и гидразина до получения соединения формулы (1). Кроме того, предложен альтернативный способ получения соединения формулы (I) из соединения формулы (4). Изобретение также относится к способу получения промежуточного соединения формулы (4), промежуточному соединению формулы (4) и способу получения соединения формулы (6) из соединения формулы (1). 5 н. и 9 з.п. ф-лы, 1 табл., 18 пр.
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к способу получения соединения пиридазинона и промежуточных продуктов для его получения.
Предпосылки создания изобретения
В Международной заявке под номером WO2005/121104 раскрывается, что соединения, представленные формулой (1), и т.п.;
где Х означает атом водорода, атом фтора, атом хлора или атом брома, и Y означает атом водорода, атом фтора, атом хлора или атом брома;
являются пригодными в качестве промежуточных продуктов для получения фунгицидов, и представлен желательный для их пригодного получения способ.
Раскрытие данного изобретения
Целью настоящего изобретения является предусмотрение пригодного способа получения соединения, представленного формулой (1), и промежуточных продуктов для его получения.
Автором настоящего изобретения проведено исследование в отношении нахождения пригодного способа получения соединения, представленного формулой (1), и, в результате, им найден пригодный способ получения соединения, представленного формулой (1), приводящий к настоящему изобретению.
То есть, настоящее изобретение представляет собой таковое, как описано ниже.
[1] Способ получения соединения формулы (1);
где Х означает атом водорода, атом фтора, атом хлора или атом брома, и Y означает атом водорода, атом фтора, атом хлора или атом брома,
который включает стадию 1 введения во взаимодействие соединения формулы (2) и соединения формулы (3), в присутствии кислоты Льюиса, до получения аддукта;
где R означает атом водорода или С1-С4-алкильную группу и Х имеет такое же значение, как определено выше,
где Y имеет такое же значение, как определено выше;
и стадию 2 введения во взаимодействие аддукта, полученного на стадии 1, и гидразина до получения соединения формулы (1).
[2] Способ по п.[1], где аддукт представляет собой соединение формулы (5);
где Х и Y имеют такие же значения, как определено выше.
[3] Способ по п. [1] или [2], где введение во взаимодействие соединения формулы (2) и соединения формулы (3) осуществляют в присутствии полярного апротонного растворителя.
[4] Способ по любому одному из пп. [1]-[3], где кислота Льюиса представляет собой соединение титана или соединение бора.
[5] Способ по любому одному из пп. [1]-[4], где взаимодействия как на стадии 1, так и на стадии 2 осуществляют в присутствии ароматического углеводородного растворителя.
[6] Способ получения соединения, представленного формулой (1), который включает введение во взаимодействие соединения формулы (4) и гидразина;
где Х, Y и R имеют такие же значения, как определено выше.
[7] Способ по п.[6], где введение во взаимодействие осуществляют в присутствии ароматического углеводородного растворителя.
[8] Способ получения соединения формулы (6);
где Х и Y имеют такие же значения, как определено выше;
который включает стадию 1 введения во взаимодействие соединения формулы (2) и соединения формулы (3), в присутствии кислоты Льюиса, до получения аддукта,
стадию 2 введения во взаимодействие аддукта, полученного на стадии 1, и гидразина до получения соединения формулы (1), и
стадию 3 введения во взаимодействие соединения формулы (1), полученного на стадии 2, и хлорирующего агента.
[9] Способ получения соединения формулы (6), который включает введение во взаимодействие соединения формулы (4) и гидразина до получения соединения формулы (1) и введение во взаимодействие соединения формулы (1) и хлорирующего агента.
[10] Способ получения соединения формулы (6), который включает введение во взаимодействие соединения формулы (5) и гидразина до получения соединения формулы (1) и введение во взаимодействие соединения формулы (1) и хлорирующего агента.
[11] Способ получения соединения формулы (4), который включает введение во взаимодействие соединения формулы (2) и соединения формулы (3), в присутствии кислоты Льюиса, при температуре в диапазоне от 20°С до 80°С.
[12] Способ по п. [11], где кислота Льюиса представляет собой соединение титана или соединение бора.
[13] Способ по п. [11] или [12], где введение во взаимодействие осуществляют в присутствии ароматического углеводородного растворителя.
[14] Соединение формулы (4).
Согласно настоящему изобретению, соединения формулы (1) можно эффективно и недорогостояще получать в промышленном масштабе.
Способы осуществления данного изобретения
Настоящее изобретение должно быть подробно объяснено ниже.
Термин «С1-С4-алкильная группа» означает алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, имеющую 1-4 атома углерода, и примеры этой группы включают метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу и трет-бутильную группу.
Примеры «кислоты Льюиса» включают соединение титана, такое как тетрахлорид титана (TiCl4), тетраэтилортотитанат {Ti(OEt)4} и тетраизобутилортотитанат {Ti(O-iPr)4}; соединение алюминия, такое как хлорид алюминия (AlCl3), триэтоксид алюминия {Al(OEt)3} и триизопропоксид алюминия {Al(O-iPr)3}; соединение бора, такое как трифторид бора (BF3), трихлорид бора (BCl3), трибромид бора (BBr3), триметилборат {B(OMe)3} и диэтилэфират трифторида бора (BF3/(OC2H5)2); и соединение циркония, такое как тетрахлорид циркония (ZrCl4), тетрапропоксид циркония {Zr(OPr)4} и тетрабутоксид циркония {Zr(OBu)4}. В особенности, предпочтительными являются соединение титана и соединение бора, и особенно предпочтительным является тетрахлорид титана.
Воплощения соединения формулы (4) включают следующие соединения.
Соединения формулы (4), в которых R означает атом водорода.
Соединения формулы (4), в которых Х означает атом водорода.
Соединения формулы (4), в которых Y означает атом водорода или атом хлора.
Соединения формулы (4), в которых Х означает атом водорода и Y означает атом водорода или атом хлора.
Соединения формулы (4), в которых R означает атом водорода и Х означает атом водорода.
Соединения формулы (4), в которых R означает атом водорода и Y означает атом водорода или атом хлора.
Соединения формулы (4), в которых R означает атом водорода, Х означает атом водорода и Y означает атом водорода или атом хлора.
Соединение формулы (1) (в дальнейшем также может быть упомянуто как соединение (1)) может быть получено с помощью следующих стадий.
где Х, Y и R имеют такие же значения, как определено выше.
Настоящее изобретение включает стадию введения во взаимодействие соединения формулы (2) (в дальнейшем также упоминают как соединение (2)) и соединения формулы (3) (в дальнейшем также упоминают как соединение (3)), в присутствии кислоты Льюиса, до получения аддукта и стадию введения во взаимодействие аддукта, полученного на вышеописанной стадии (в дальнейшем также упоминают как аддукт) и гидразина до получения соединения (1).
Сначала должна быть проиллюстрирована стадия введения во взаимодействие соединения (2) и соединения (3) в присутствии кислоты Льюиса.
Введение во взаимодействие обычно осуществляют в присутствии растворителя.
Примеры растворителя, используемого при введении во взаимодействие, включают углеводородный растворитель, такой как толуол или ксилол, галогенированный ароматический углеводородный растворитель, такой как хлорбензол и 1,2-дихлорбензол, и их смеси.
Примеры кислоты Льюиса, используемой при введении во взаимодействие, включают такие же кислоты Льюиса, как указано выше. Предпочтительными являются соединение титана и соединение бора, и более предпочтительным является тетрахлорид титана. Используемое количество кислоты Льюиса обычно составляет 0,01-10 моль, в расчете на 1 моль соединения (2), и, предпочтительно, 0,1-10 моль.
Температура реакции обычно находится в диапазоне от 20°С до 150°С и время реакции, из-за варьирования в зависимости от температуры реакции, обычно находится в диапазоне от 1 часа до 200 часов.
После завершения взаимодействия, аддукт можно выделять, например, путем перемешивания реакционной смеси с водой или водой со льдом, затем, путем осуществления экстракции с помощью органического растворителя из перемешиваемой реакционной смеси и путем подвергания полученного в результате органического слоя операции, такой как сушка и концентрирование. Аддукт также можно далее очищать с помощью хроматографии, перекристаллизации и т.п.
Несмотря на то что аддукт после выделения можно подвергать введению во взаимодействие с гидразином до получения соединения формулы (1), предпочтительным является, при промышленном получении, чтобы на следующую стадию после экстракции аддукт поступал без очистки.
Затем должно быть описано введение во взаимодействие аддукта и гидразина.
Введение во взаимодействие обычно проводят в присутствии растворителя.
Примеры растворителя, используемого при введении во взаимодействие, включают спиртовой растворитель, такой как н-бутанол, н-пропанол, изопропиловый спирт, этанол и метанол, ароматический углеводородный растворитель, такой как толуол и ксилол, галогенированный ароматический углеводородный растворитель, такой как хлорбензол и 1,2-дихлорбензол, воду и их смеси. Предпочтительным является ароматический углеводородный растворитель, такой как толуол и ксилол.
В качестве гидразина, используемого при введении во взаимодействие, обычно используют его гидрат, и его количество обычно составляет от 1 моль до 5 моль, в расчете на 1 моль аддукта.
Температура реакции, при введении во взаимодействие, обычно находится в диапазоне от 0°С до 120°С, и время реакции обычно находится в диапазоне от 1 часа до 100 часов.
После завершения взаимодействия, соединение (1) можно выделять, например, путем выполнения такой операции, как охлаждение до комнатной температуры и затем сбор полученного твердого вещества, которое представляет собой выделенное соединение (1), путем фильтрации. Выделенное соединение (1) далее можно очищать с помощью хроматографии, перекристаллизации и т.п.
Затем должна быть объяснена подробно каждая стадия.
Далее должна быть объяснена стадия введения во взаимодействие соединения (2) и соединения (3), в присутствии кислоты Льюиса, до получения соединения формулы (5) (в дальнейшем также упоминают как соединение (5)).
В вышеуказанных формулах, Х, Y и R имеют такие же значения, как определено выше.
Введение во взаимодействие обычно проводят в присутствии растворителя.
Примеры растворителя, используемого при введении во взаимодействие, включают ароматический углеводородный растворитель, такой как толуол и ксилол, галогенированный ароматический углеводородный растворитель, такой как хлорбензол и 1,2-дихлорбензол, углеводородный растворитель, такой как гексан, гептан и октан, галогенированный углеводородный растворитель, такой как 1,2-дихлорэтан и хлороформ, растворитель в виде простого эфира, такой как тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и диизопропиловый эфир, и их смеси. Предпочтительным является ароматический углеводородный растворитель, такой как толуол и ксилол.
Примеры кислоты Льюиса, используемой при введении во взаимодействие, включают такие же кислоты Льюиса, как указано выше. Предпочтительными являются соединение титана и соединение бора, и особенно предпочтительным является тетрахлорид титана. Используемое количество кислоты Льюиса обычно составляет от 0,01 моль до 10 моль, в расчете на 1 моль соединения (2), предпочтительно, от 0,01 моль до 1 моль, более предпочтительно, от 0,1 моль до 1 моль, далее, более предпочтительно, от 0,1 моль до 0,3 моль.
При введении во взаимодействие, предпочтительным является добавление полярного апротонного растворителя.
Примеры используемого полярного апротонного растворителя включают 1,3-диметил-2-имидазолидинон (в дальнейшем упоминают как DMI), 1-метил-2-пирролидинон (в дальнейшем упоминают как NMP), N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, триэтиламин и диизопропилэтиламин. Предпочтительными являются DMI и NMP. Используемое количество полярного апротонного растворителя обычно составляет от 0,01 моль до 10 моль, в расчете на 1 моль соединения (2).
Температура реакции обычно находится в диапазоне от 20°С до 150°С и, предпочтительно, от 80°С до 150°С, и время реакции, из-за варьирования в зависимости от температуры реакции, обычно находится в диапазоне от 1 часа до 100 часов, предпочтительно, от 1 часа до 50 часов.
Для сокращения времени реакции, предпочтительным является удаление воды из реакционной системы с помощью дегидратирующего агента, такого как молекулярные сита, или путем азеотропной дистилляции при использовании аппарата Дина-Старка, или т.п. Удаление воды можно осуществлять при пониженном давлении.
После завершения взаимодействия, соединение (5) можно выделять, например, путем перемешивания реакционной смеси с водой или водой со льдом, затем, путем осуществления экстракции с помощью органического растворителя из перемешиваемой реакционной смеси и путем подвергания полученного органического слоя операции, такой как сушка и концентрирование. Предпочтительным является осуществление экстракции при использовании того же самого растворителя, как применяемый при введении во взаимодействие растворитель. Выделенное соединение (5) также можно далее очищать с помощью хроматографии, перекристаллизации и т.п.
При взаимодействии также образуются соединение формулы (А) и соединение формулы (С).
Примеры соединения (5) включают следующие соединения.
Во время взаимодействия, следующие соединения образуются в виде изомеров положения продукта реакции и дегидратированных соединений изомеров положения.
Далее, должна быть объяснена стадия введения во взаимодействие соединения (2) и соединения (3), в присутствии кислоты Льюиса, до получения соединения (4).
В вышеуказанных формулах, Х, Y и R имеют такие же значения, как определено выше.
Введение во взаимодействие обычно проводят в присутствии растворителя.
Примеры растворителя, используемого при введении во взаимодействие, включают ароматический углеводородный растворитель, такой как толуол и ксилол, галогенированный ароматический углеводородный растворитель, такой как хлорбензол и 1,2-дихлорбензол, углеводородный растворитель, такой как гексан, гептан и октан, растворитель в виде простого эфира, такой как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан и диизопропиловый эфир, и их смеси.
Примеры кислоты Льюиса, используемой при введении во взаимодействие, включают такие же кислоты Льюиса, как указано выше. Предпочтительными являются соединение титана и соединение бора, и особенно предпочтительным является тетрахлорид титана. Используемое количество кислоты Льюиса обычно составляет от 0,1 моль до 10 моль, в расчете на 1 моль соединения (2), предпочтительно, от 0,5 моль до 10 моль, более предпочтительно, от 0,9 моль до 2 моль.
Температура реакции обычно находится в диапазоне от 20°С до 80°С и, предпочтительно, от 50°С до 80°С. Время реакции, из-за варьирования в зависимости от температуры реакции, обычно находится в диапазоне от 1 часа до 200 часов, предпочтительно, от 1 часа до 100 часов.
Так как количество соединения формулы (В), образующегося при взаимодействии в виде изомера положения соединения (4), является очень низким, реакция является предпочтительной в случае осуществления в промышленном масштабе.
После завершения взаимодействия, соединение (4) можно выделять, например, путем смешения реакционной смеси с водой или водой со льдом, затем, путем осуществления экстракции с помощью органического растворителя из перемешиваемой реакционной смеси и путем подвергания полученного в результате органического слоя операции, такой как сушка и концентрирование. Предпочтительным является осуществление экстракции при использовании того же самого растворителя, как применяемый при введении во взаимодействие растворитель. Выделенное соединение (4) также можно далее очищать с помощью хроматографии, перекристаллизации и т.п.
Несмотря на то что соединение (4) после выделения можно подвергать введению во взаимодействие с гидразином до получения соединения формулы (1), предпочтительным является, при получении в промышленном масштабе, чтобы органический слой, содержащий соединение (4), после экстракции поступал на следующую стадию без очистки.
Соединение (2), в котором R означает атом водорода, можно получать, например, из соединения формулы (7):
где Х имеет такое же значение, как определено выше,
в соответствии со способом, описанным в заявке под номером ЕР 0386940 А1.
Соединение (2), в котором R означает С1-С4-алкильную группу, можно получать, например, путем введения во взаимодействие соединения, представленного формулой (2), в котором R означает атом водорода, и спирта формулы (8):
R-OH (8),
где R имеет такое же значение, как определено выше, в присутствии кислотного катализатора.
Пример кислотного катализатора включает концентрированную серную кислоту, и используемое количество этой кислоты обычно составляет от 0,01 моль до 0,3 моль, в расчете на спирт формулы (8).
Температура реакции обычно находится в диапазоне от 20°С до температуры кипения соединения формулы (8).
Примеры соединения формулы (2) включают следующие соединения.
Соединение (3) является общеизвестным. Примеры соединения (3) включают следующие соединения.
Затем, далее должна быть объяснена стадия введения во взаимодействие соединения (4) и гидразина до получения соединения (1).
В вышеуказанных формулах, Х, Y и R имеют такие же значения, как определено выше.
Введение во взаимодействие обычно проводят в присутствии растворителя.
Примеры растворителя, используемого при введении во взаимодействие, включают спиртовой растворитель, такой как н-бутанол, н-пропанол, изопропиловый спирт, этанол и метанол, ароматический углеводородный растворитель, такой как толуол и ксилол, галогенированный ароматический углеводородный растворитель, такой как хлорбензол и 1,2-дихлорбензол, углеводородный растворитель, такой как гексан, гептан и октан, галогенированный углеводородный растворитель, такой как 1,2-дихлорэтан и хлороформ, растворитель в виде простого эфира, такой как тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и диизопропиловый эфир, воду, и их смеси, и предпочтительным является ароматический углеводородный растворитель. Когда соединение (4) может быть предусмотрено для введения во взаимодействие без операции конденсации, предпочтительным является использование того же самого растворителя, как применяемый на предыдущей стадии растворитель.
В качестве гидразина, используемого при введении во взаимодействие, обычно используют его гидрат, и его количество обычно составляет от 1 моль до 5 моль, и, предпочтительно, от 1 моль до 2 моль, в расчете на 1 моль соединения (4).
Предпочтительным, с точки зрения скорости реакции, является проведение реакции в присутствии кислоты.
В качестве используемой при введении во взаимодействие кислоты, обычно используют слабую кислоту, такую как уксусная кислота и пропионовая кислота, и ее количество обычно составляет от 0,01 моль до 100 моль, в расчете на 1 моль соединения (4).
Температура реакции обычно находится в диапазоне от 0°С до 120°С и время реакции обычно находится в диапазоне от 1 часа до 100 часов.
После завершения взаимодействия, соединение (1) можно выделять путем выполнения операции, такой, как охлаждение до комнатной температуры и затем сбор полученного твердого вещества посредством фильтрации. Выделенное соединение (1) также далее можно очищать с помощью хроматографии, перекристаллизации и т.п.
В качестве способа введения во взаимодействие соединения (5) и гидразина до получения соединения (1), пример способа включает следующий способ, хотя могут быть использованы общеизвестные способы.
В вышеуказанных формулах, Х и Y имеют такие же значения, как определено выше.
Введение во взаимодействие обычно проводят в растворителе.
Примеры растворителя, используемого при введении во взаимодействие, включают углеводородный растворитель, такой как гексан, гептан и октан, ароматический углеводородный растворитель, такой как толуол и ксилол, галогенированный углеводородный растворитель, такой как 1,2-дихлорэтан и хлороформ, галогенированный ароматический углеводородный растворитель, такой как хлорбензол и 1,2-дихлорбензол, спиртовой растворитель, такой как метанол, этанол, пропанол, изопропиловый спирт и бутанол, растворитель в виде простого эфира, такой как тетрагидрофуран и 1,2-диметоксиэтан, и их смеси.
В качестве гидразина, используемого при введении во взаимодействие, обычно используют его гидрат, и его количество обычно составляет от 1 моль до 5 моль, в расчете на 1 моль соединения (5).
Температура реакции обычно находится в диапазоне от 0°С до 120°С, и время реакции, из-за варьирования в зависимости от температуры реакции, обычно находится в диапазоне от 1 часа до 100 часов и, предпочтительно, от 1 часа до 24 часов.
После завершения взаимодействия, соединение (1) можно выделять, например, путем отстаивания и, если необходимо, охлаждения реакционной смеси до вызывания осаждения твердого вещества и отфильтровывания твердого вещества, путем концентрирования реакционной смеси, и т.п. Выделенное соединение (1) далее также можно очищать с помощью хроматографии, перекристаллизации и т.п.
Примеры соединения (1) включают следующие соединения.
Как подробно указано выше, соединение (1) можно получать с помощью любой одной из следующих стадий:
способ, включающий стадию введения во взаимодействие соединения (2) и соединения (3), в присутствии кислоты Льюиса, до получения аддукта и стадию введения во взаимодействие аддукта, полученного на вышеописанной стадии, и гидразина до получения соединения (1),
способ, включающий введение во взаимодействие соединения (4) и гидразина,
способ, включающий введение во взаимодействие соединения (5) и гидразина.
Соединение (1) можно превращать в соединение формулы (6) (в дальнейшем упоминают как соединение (6));
где Х и Y имеют такие же значения, как определено выше, например, путем введения во взаимодействие соединения (1) и хлорирующего агента.
Реакция является общеизвестной и соединение (6) можно получать посредством способа в соответствии с патентом под номером US7569518B2.
Введение во взаимодействие осуществляют в отсутствие или в присутствии растворителя.
Примеры растворителя, используемого при введении во взаимодействие, включают углеводородный растворитель, такой как толуол и ксилол, галогенированный углеводородный растворитель, такой как хлорбензол и 1,2-дихлорбензол.
Примеры хлорирующего агента включают оксихлорид фосфора и пентахлорид фосфора.
Количество хлорирующего агента, используемого при введении во взаимодействие, обычно составляет долю от 1 моль до 20 моль на 1 моль соединения (1).
Температура реакции обычно находится в диапазоне от 20°С до 120°С, и время реакции обычно находится в диапазоне от 1 часа до 100 часов.
После завершения взаимодействия, например, реакционную смесь подвергают операции последующей обработки, такой как концентрирование реакционной смеси, добавление воды к остатку и экстрагирование с помощью органического растворителя и сушка, концентрирование и т.п. полученного в результате органического слоя; таким образом, можно выделять соединение (6). Выделенное соединение (6) также можно далее очищать с помощью хроматографии, перекристаллизации и т.п.
Затем приводятся конкретные примеры соединения (4).
Соединения, представленные формулой (4-а):
В вышеуказанной формуле, Х и Y представляют собой комбинацию элементов, определенных в Таблице 1.
Соединения, представленные формулой (4-b):
В вышеуказанной формуле, Х и Y представляют собой комбинацию элементов, определенных в Таблице 1.
Соединения, представленные формулой (4-с):
В вышеуказанной формуле, Х и Y представляют собой комбинацию элементов, определенных в Таблице 1.
Примеры соединения (В) включают следующие соединения.
ПРИМЕРЫ
Настоящее изобретение далее должно быть объяснено подробно с помощью нижеприводимых примеров, однако, настоящее изобретение не ограничено этими примерами.
Пример 1
Двести пять (205) мг 2,6-дифторбензоилмуравьиной кислоты и 208 мг 4-хлорфенилацетона смешивают с 0,5 мл толуола и добавляют туда 1,5 мл 1 М раствора тетрахлорида титана в толуоле, при температуре 50°С, в атмосфере азота. Смесь перемешивают при температуре 50°С в течение 4 часов. Перемешиваемую смесь анализируют с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, обнаруживая, что процент площади 3-(4-хлорфенил)-2-(2,6-дифторфенил)-2-гидрокси-4-оксопентановой кислоты (в дальнейшем упоминают как соединение (4-а-3)) составляет 76,1% и процент площади соединения формулы (В-а-3) составляет 0,8%. Реакционную смесь оставляют охлаждаться, добавляют туда примерно 3 мл воды со льдом и затем жидкость подвергают разделению до получения органического слоя и водного слоя. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, затем концентрируют при пониженном давлении. Четыреста двадцать (420) мг остатка подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования: гексан - метил-трет-бутиловый эфир (в дальнейшем метил-трет-бутиловый эфир упоминают как МТВЕ)), получая 312 мг соединения (4-а-3)) (выход: 80%).
Соединение (4-а-3)
1H-ЯМР (CDCl3, TMS) δ (ч/млн): 2,22 (3Н, уш.с), 4,80 (1Н, уш.) 5,30 (1Н, уш.), 6,82-6,87 (3Н, м), 7,13-7,32 (5Н, м).
LC-MS (ESI+APCI) MS-353 (M-1).
Пример 2
Двести пять (205) мг 2,6-дифторбензоилмуравьиной кислоты и 165 мг фенилацетона смешивают с 0,5 мл толуола и добавляют туда 1,5 мл 1 М раствора тетрахлорида титана в толуоле, при температуре 50°С, в атмосфере азота. Смесь перемешивают при температуре 50°С в течение 4 часов, потом оставляют охлаждаться, добавляют туда примерно 3 мл воды со льдом и жидкость подвергают операции разделения жидкостей до получения органического слоя и водного слоя. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают колоночной хроматографии, на силикагеле (растворитель для элюирования: гексан - МТВЕ), получая 2-(2,6-дифторфенил)-2-гидрокси-4-оксо-3-фенилпентановую кислоту (в дальнейшем упоминают как соединение (4-а-1)).
Пример 3
Двести двадцать (220) мг метил-2,6-дифторбензоилформиата и 0,17 г 4-хлорфенилацетона смешивают с 6 мл толуола и добавляют туда 1,73 г тетрахлорида титана, при комнатной температуре, в атмосфере азота. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 суток, затем добавляют туда дополнительные 6 мл толуола и смесь потом перемешивают при комнатной температуре в течение 3 суток. Добавляют туда воду со льдом и осуществляют экстрагирование с помощью МТВЕ. Полученный при экстракции органический слой дважды промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния, затем концентрируют при пониженном давлении. Ноль целых и тридцать семь сотых (0,37) г полученного остатка подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования: гексан - этилацетат), получая 0,22 г метил-3-(4-хлорфенил)-2-(2,6-дифторфенил)-2-гидрокси-4-оксопентаноата (в дальнейшем упоминают как соединение (4-b-3)) (выход: 60%).
Соединение (4-b-3)
1H-ЯМР (CDCl3, TMS) δ (ч/млн): 2,30 (3Н, с), 3,80 (3Н, с), 4,46 (1Н, с), 6,29 (1Н, с), 6,67-6,73 (2Н, м), 7,07 (2H, д), 7,07-7,16 (1Н, м), 7,16 (2Н, д).
Пример 4
Двести двадцать три (223) мг метил-2,6-дифторбензоилформиата и 192 мг 4-хлорфенилацетона смешивают с 1,0 мл толуола и добавляют туда 1,1 мл 1 М раствора тетрахлорида титана в толуоле, при температуре 50°С, в атмосфере азота. Смесь перемешивают при нагревании, при температуре 50°С в течение 3,5 часов, затем при температуре 80°С в течение 2 часов, потом оставляют охлаждаться и добавляют туда примерно 1 мл воды и примерно 1 мл этилацетата, смесь выдерживают при комнатной температуре в течение ночи, затем жидкость подвергают операции разделения жидкостей до получения органического слоя и водного слоя. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, потом концентрируют при пониженном давлении. Четыреста тридцать пять (435) мг полученного остатка подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования: гексан - МТВЕ), получая 306,1 мг соединения (4-b-3) (выход: 75,2%).
Пример 5
Двести двадцать три (223) мг метил-2,6-дифторбензоилформиата и 153 мг фенилацетона смешивают с 1,0 мл толуола и добавляют туда 1,1 мл 1 М раствора тетрахлорида титана в толуоле, при температуре 50°С, в атмосфере азота. Смесь перемешивают при нагревании, при температуре 50°С в течение 3,5 часов и при температуре 80°С в течение 2 часов, потом оставляют охлаждаться и добавляют туда примерно 1 мл воды и примерно 1 мл этилацетата, смесь выдерживают при комнатной температуре в течение ночи, затем жидкость подвергают операции разделения жидкостей до получения органического слоя и водного слоя. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, потом концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования: гексан - МТВЕ), получая соединение формулы (4-b-1) (в дальнейшем упоминают как соединение (4-b-1)).
Пример 6
Сто восемьдесят семь (187) мг 2,6-дифторбензоилмуравьиной кислоты и 180 мг 4-хлорфенилацетона смешивают с 1,0 мл DMI и добавляют туда 0,2 мл 1 М раствора тетрахлорида титана в толуоле, при температуре 140°С, в атмосфере азота. Смесь перемешивают при нагревании при температуре 140°С в течение 2 часов, затем оставляют охлаждаться. Добавляют туда воду и толуол и смесь с добавками перемешивают в течение промежутка времени, затем выдерживают при комнатной температуре в течение ночи, и жидкость подвергают операции разделения жидкостей до получения органического слоя и водного слоя. Органический слой анализируют с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, обнаруживая, что процент площади 4-(4-хлорфенил)-3-(2,6-дифторфенил)-5-гидрокси-5-метил-2(5Н)-фуранона (в дальнейшем упоминают как соединение (5-3)) составляет 58,0%, процент площади соединения формулы (А-3) (в дальнейшем упоминают как соединение (А-3)) составляет 0,1% и процент площади соединения формулы (С-3) (в дальнейшем упоминают как соединение (С-3)) составляет 6,8%. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, затем концентрируют при пониженном давлении. Пятьсот пятьдесят три (553) мг полученного остатка подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования: гексан - МТВЕ), получая 229 мг соединения (5-3) (выход: 67,5%).
Соединение (5-3)
1H-ЯМР (CDCl3, TMS) δ (ч/млн): 1,77 (3Н, с), 4,36 (1Н, с), 6,84 (1Н, т, J=8,6 Гц), 7,04 (1Н, т, J=8,6 Гц), 7,28-7,32 (2Н, м), 7,34-7,42 (1Н, м), 7,47-7,51 (2Н, м).
Соединение (С-3)
1H-ЯМР (CDCl3, TMS) δ (ч/млн): 6,11 (1Н, с), 7,01 (2Н, т, J=8,1 Гц), 7,44-7,37 (3Н, м), 7,62 (1Н, с), 7,80-7,75 (2Н, м).
Пример 7
Девятьсот восемьдесят (980) мг 2,6-дифторбензоилмуравьиной кислоты, 4,0 г толуола и 1,0 г NMP перемешивают и добавляют туда 0,16 мл тетраизопропоксида титана, в атмосфере азота. По каплям добавляют туда девятьсот восемьдесят (980) мг п-хлорфенилацетона, при температуре 100°С, при пониженном давлении, при кипячении с обратным холодильником и дегидратировании смеси, используя аппарат Дина-Старка. Смесь с добавкой перемешивают при температуре 100°С в течение 8 часов, при кипячении с обратным холодильником и дегидратировании. Полученную смесь анализируют с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, обнаруживая, что процент площади соединения (5-3) составляет 50,4%.
Пример 8
Девятьсот восемьдесят (980) мг 2,6-дифторбензоилмуравьиной кислоты, 4,0 г толуола и 1,1 г NMP перемешивают и добавляют туда 0,53 мл 1,1 М раствора трихлорида бора в толуоле, в атмосфере азота. По каплям добавляют семьсот восемьдесят (780) мг фенилацетона, при температуре 100°С, при пониженном давлении, при кипячении с обратным холодильником и дегидратировании смеси, используя аппарат Дина-Старка. Далее добавляют туда одну целую и пятьдесят девять сотых (1,59) мл 1,1 М раствора трихлорида бора в толуоле, при температуре 100°С, в течение 39 часов, при перемешивании, кипячении с обратным холодильником и дегидратировании. Смесь с добавкой оставляют охлаждаться, добавляют туда 20%-ную соляную кислоту и толуол, полученную смесь подвергают операции разделения жидкостей до получения органического слоя и водного слоя, и затем органический слой концентрируют, получая 3-(2,6-дифторфенил)-5-гидрокси-5-метил-4-фенил-2(5Н)-фуранон (в дальнейшем упоминают как соединение (5-1)) (цвет и состояние: жидкость коричневого цвета, выход: 63,8%).
Пример 9
Девятьсот семьдесят (970) мг 2,6-дифторбензоилмуравьиной кислоты, 4,0 г толуола и 1,0 г NMP перемешивают и добавляют туда 0,52 мл 1,1 М раствора тетрахлорида титана в толуоле, в атмосфере азота. Добавляют туда семьсот шестьдесят (760) мг фенилацетона, при температуре 100°С, при пониженном давлении, при кипячении с обратным холодильником и дегидратировании смеси, используя аппарат Дина-Старка. Смесь с добавкой оставляют охлаждаться, добавляют туда 20%-ную соляную кислоту и толуол, полученную в результате смесь подвергают операции разделения жидкостей до получения органического слоя и водного слоя, и затем органический слой концентрируют, получая соединение (5-1) (выход: 77,4%), в виде жидкости коричневого цвета.
Пример 10
Девятьсот семьдесят (970) мг 2,6-дифторбензоилмуравьиной кислоты и 4,0 г толуола перемешивают и добавляют туда 0,53 мл 1 М раствора тетрахлорида титана в толуоле, в атмосфере азота. Добавляют туда девятьсот восемьдесят (980) мг п-хлорфенилацетона, при температуре 100°С, при пониженном давлении, при кипячении с обратным холодильником и дегидратировании смеси, используя аппарат Дина-Старка, и затем смесь с добавкой перемешивают при температуре 100°С в течение 7 часов, при кипячении с обратным холодильником и дегидратировании, при пониженном давлении. Перемешиваемую смесь оставляют охлаждаться, добавляют туда 20%-ную соляную кислоту и толуол, полученную смесь подвергают операции разделения жидкостей и потом органический слой концентрируют, получая твердое вещество коричневого цвета, содержащее соединение (5-3) (выход: 27,6%). Рекуперация 2,6-дифторбензоилмуравьиной кислоты составляет 39,9%.
Пример 11
Сто восемьдесят семь (187) мг 2,6-дифторбензоилмуравьиной кислоты и 143 мг фенилацетона смешивают с 1,0 мл DMI и добавляют туда 0,2 мл 1 М раствора тетрахлорида титана в толуоле, при температуре 140°С, в атмосфере азота. Смесь перемешивают при нагревании, при температуре 140°С, в течение 2 часов, затем оставляют охлаждаться. Добавляют туда воду и толуол и смесь с добавками перемешивают в течение промежутка времени, потом перемешиваемую смесь выдерживают при комнатной температуре в течение ночи, после чего жидкость подвергают операции разделения жидкостей до получения органического слоя и водного слоя. Органический слой анализируют с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, обнаруживая соединение (5-1), соединение формулы (А-1) и соединение формулы (С-1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, потом концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования: гексан - МТВЕ), получая соединение (5-1).
Пример 12
Сто девяносто четыре (194) мг 2,6-дифторбензоилмуравьиной кислоты и 178 мг 4-хлорфенилацетона смешивают с 1,0 мл ксилола и добавляют туда 0,1 мл 1 М раствора тетрахлорида титана в толуоле, потом добавляют 0,3 мл NMP, при комнатной температуре, в атмосфере азота. Смесь перемешивают при нагревании, при температуре 120°С, в течение 4 часов, затем оставляют охлаждаться. Добавляют туда разбавленную соляную кислоту и толуол, и смесь подвергают операции разделения жидкостей до получения первого органического слоя и водного слоя. Водный слой еще раз экстрагируют для получения второго органического слоя, и первый и второй органические слои объединяют и сушат над безводным сульфатом натрия, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования: гексан - МТВЕ), получая 253 мг соединения (5-3) (выход: 72,0%).
Пример 13
Сто девяносто четыре (194) мг 2,6-дифторбензоилмуравьиной кислоты и 142 мг фенилацетона смешивают с 1,0 мл ксилола и добавляют туда 0,1 мл 1 М раствора тетрахлорида титана в толуоле, потом добавляют 0,3 мл NMP, при комнатной температуре, в атмосфере азота. Смесь перемешивают при нагревании, при температуре 120°С, в течение 4 часов, затем оставляют охлаждаться, добавляют туда разбавленную соляную кислоту и толуол, и жидкость подвергают операции разделения жидкостей до получения первого органического слоя и водного слоя. Водный слой еще раз экстрагируют толуолом для получения второго органического слоя. Первый и второй органические слои перемешивают, сушат над безводным сульфатом натрия, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования: гексан - МТВЕ), получая соединение (5-1).
Пример 14
Шесть целых и восемьдесят восемь сотых (6,88) г 2,6-дифторбензоилмуравьиной кислоты, 8,1 мл толуола и 7,2 мл NMP перемешивают и добавляют туда 3,69 мл 1 М раствора тетрахлорида титана в толуоле, в атмосфере азота. Добавляют туда пять целых и пятьдесят две сотых (5,52) г фенилацетона, при температуре 75°С, при пониженном давлении, при кипячении с обратным холодильником и дегидратировании смеси, используя аппарат Дина-Старка. Смесь с добавкой перемешивают при температуре 75°С в течение 22 часов, при пониженном давлении, при кипячении с обратным холодильником и дегидратировании. Перемешиваемую смесь оставляют охлаждаться, добавляют туда 7,0 г 20%-ной соляной кислоты и 6,9 г толуола и полученную смесь перемешивают, и после этого подвергают операции разделения жидкостей до получения органического слоя и водного слоя. Органический слой концентрируют, получая соединение (5-1) (выход: 91,4%) в виде жидкости коричневого цвета.
Пример 15
Ноль целых и двадцать сотых (0,20) г соединения (4-а-3) добавляют к 4 мл н-бутанола и 0,4 мл уксусной кислоты и добавляют туда 35 мг гидразинмоногидрата, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. После этого, перемешиваемую смесь нагревают при температуре 100°С в течение 6 часов, затем кипятят с обратным холодильником в течение 6 часов. Потом полученную смесь оставляют охлаждаться, осажденное твердое вещество собирают путем фильтрации и промывают с помощью смешанной жидкости (1:1) МТВЕ - гексан, получая 0,13 г 5-(4-хлорфенил)-4-(2,6-дифторфенил)-6-метил-2Н-пиридазин-3-она (в дальнейшем упоминают как соединение (1-3)) (выход: 69%).
Соединение (1-3)
1H-ЯМР (CDCl3, TMS) δ (ч/млн): 2,12 (3Н, с), 6,77-6,81 (2Н, м), 7,01-7,04 (2Н, м), 7,19-7,28 (3Н, м), 11,61 (1Н, уш.с).
Соединение формулы (I) выделяют в виде побочного продукта.
Соединение (I)
1H-ЯМР (CDCl3, TMS) δ (ч/млн): 3,94 (2Н, с), 6,94-7,00 (2Н, м), 7,14-7,18 (3Н, м), 7,26-7,40 (3Н, м), 11,12 (1Н, уш.с).
Пример 16
Ноль целых и восемнадцать сотых (0,18) г соединения (4-а-1) добавляют к 4 мл н-бутанола и 0,4 мл уксусной кислоты и добавляют туда 35 мг гидразинмоногидрата и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. После этого, реакционную смесь нагревают при температуре 100°С в течение 6 часов, потом кипятят с обратным холодильником в течение 6 часов. Затем полученную смесь оставляют охлаждаться, осажденное твердое вещество собирают путем фильтрации и промывают с помощью смешанной жидкости (1:1) МТВЕ - гексан, получая 4-(2,6-дифторфенил)-5-метил-6-фенил-2Н-пиридазин-3-он (в дальнейшем упоминают как соединение (1-1)).
Пример 17
Смесь 400 мг 2,6-дифторбензоилмуравьиной кислоты и 388 мг 4-хлорфенилацетона перемешивают в атмосфере азота и добавляют туда 2,2 мл 1 М раствора тетрахлорида титана в толуоле, при комнатной температуре. Смесь перемешивают при нагревании, при температуре 50°С, в течение 2,5 часов, потом добавляют 1,0 мл воды и смесь затем перемешивают в течение 0,5 часов, после чего оставляют охлаждаться до комнатной температуры, и жидкость подвергают операции разделения жидкостей до получения органического слоя и водного слоя. К органическому слою добавляют сто сорок пять (145) мг гидразинмоногидрата, все время перемешивая, и смесь перемешивают при нагревании, при температуре 100°С, в течение 5,5 часов, затем добавляют 0,2 мл уксусной кислоты и смесь с добавкой далее перемешивают при нагревании в течение 5,5 часов. Потом полученную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры, добавляют туда этилацетат и разбавленную соляную кислоту и жидкость подвергают операции разделения жидкостей до получения органического слоя и водного слоя. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток диспергируют примерно в 5 мл метанола и осуществляют его отфильтровывание. Отфильтрованный остаток высушивают при пониженном давлении, получая 281 мг соединения (1-3). Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования: гексан - МТВЕ), получая 281 мг соединения (1-3). Общее количество соединения (1-3): 562 мг. Выход: 78%.
Пример 18
Пятьдесят целых и два нуля сотых (50,00) г соединения (1-1) и 100,0 г толуола перемешивают и по каплям добавляют 30,5 г оксихлорида фосфора, при температуре 100°С, в атмосфере азота. Смесь с добавкой перемешивают при температуре 100°С в течение 8 часов. После того как смесь охладится, реакционную смесь добавляют по каплям к 100,1 г воды. Добавляют туда сорок девять целых и девять десятых (49,9) г толуола и по каплям добавляют туда 65,8 г 48%-ного водного раствора гидроксида натрия. Полученную смесь подвергают операции разделения жидкостей до получения органического слоя и водного слоя. Органический слой промывают с помощью 71,6 г воды и концентрируют, получая 2-хлор-4-фенил-3-(2,6-дифторфенил)-5-метилпиридазин (в дальнейшем упоминают как соединение (6-1)) (выход: 100%).
Ссылочный пример получения 1
Одну целую и восемьдесят шесть сотых (1,86) г 2,6-дифторбензоилмуравьиной кислоты [1Н-ЯМР (CDCl3, TMS): 6,56 (1Н, уш.с), 6,98-7,09 (2Н, м), 7,53-7,63 (1Н, м)] смешивают с 21 мл метанола и добавляют туда 0,1 мл (0,184 г) концентрированной серной кислоты, при комнатной температуре, в атмосфере азота. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 суток, затем концентрируют. Добавляют туда воду со льдом и осуществляют экстракцию с помощью МТВЕ. Полученный после экстракции органический слой дважды промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток (1,78 г) подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования: гексан - этилацетат), получая 1,64 г метил-2,6-дифторбензоилформиата (выход: 82%) в виде бесцветной жидкости.
1H-ЯМР (CDCl3, TMS) δ (ч/млн): 3,96 (3Н, с), 6,99-7,04 (2Н, м), 7,52-7,60 (1Н, м).
Ссылочный пример получения 2
Одну целую и два нуля сотых (1,00) г соединения (5-1) смешивают с 5,1 г толуола и добавляют туда 0,2 г гидразинмоногидрата, при комнатной температуре, в атмосфере азота. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 часов. Полученную смесь охлаждают путем выдерживания сосуда, содержащего смесь, на бане со льдом до получения осадка в виде кристаллов, и кристаллы собирают путем фильтрации, промывают толуолом и высушивают, получая соединение формулы (J) (в дальнейшем упоминают как соединение (J)) (выход: 87,3%).
Соединение (J)
1H-ЯМР (CDCl3, TMS) δ (ч/млн): 3,18 (3Н, с), 3,76 (1Н, уш.), 4,02 (2Н, уш.), 6,80 (1Н, т), 6,99 (1Н, т), 7,25-7,36 (4Н, м), 7,48-7,54 (2Н, м).
Ссылочный пример получения 3
Семь целых и восемьдесят четыре сотых (7,84) г соединения (5-1) смешивают с 12,2 г толуола и добавляют туда 2,14 г гидразинмоногидрата, при комнатной температуре, в атмосфере азота, и смесь кипятят с обратным холодильником, при температуре 100°С, в течение 29 часов. Соединение формулы (J) обнаружено в ходе реакции с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии. Потом реакционную смесь оставляют охлаждаться, добавляют туда 6,06 г 10%-ной соляной кислоты, осажденное твердое вещество собирают путем фильтрации. После промывки толуолом и водой, твердое вещество высушивают, получая соединение (1-1) (выход: 94,5%).
1. Способ получения соединения формулы (1):
где Х означает атом водорода, атом фтора, атом хлора или атом брома, и Y означает атом водорода, атом фтора, атом хлора или атом брома;
включающий стадию 1 взаимодействия соединения формулы (2) и соединения формулы (3), в присутствии кислоты Льюиса, до получения аддукта;
где R означает атом водорода или С1-С4-алкильную группу и Х имеет такое же значение, как определено выше,
где Y имеет такое же значение, как определено выше;
и стадию 2 взаимодействия аддукта, полученного на стадии 1, и гидразина.
2. Способ по п.1, где аддукт представляет собой соединение формулы (5):
где Х и Y имеют такие же значения, как определено выше.
3. Способ по п.1, где взаимодействие соединения формулы (2) и соединения формулы (3) осуществляют в присутствии полярного апротонного растворителя.
4. Способ по любому одному из пп.1-3, где кислота Льюиса представляет собой соединение титана или соединение бора.
5. Способ по п.1, 2 или 3, где взаимодействие на стадии 1 и на стадии 2 осуществляют в присутствии ароматического углеводородного растворителя.
6. Способ получения соединения, представленного формулой (1):
где Х означает атом водорода, атом фтора, атом хлора или атом брома, и Y означает атом водорода, атом фтора, атом хлора или атом брома;
включающий взаимодействие соединения формулы (4) и гидразина
где R означает атом водорода или С1-С4-алкильную группу и Х и Y имеют такие же значения, как определено выше.
7. Способ по п.6, где взаимодействие осуществляют в присутствии ароматического углеводородного растворителя.
8. Способ получения соединения формулы (6):
где Х означает атом водорода, атом фтора, атом хлора или атом брома, и Y означает атом водорода, атом фтора, атом хлора или атом брома;
включающий стадию 1 взаимодействия соединения формулы (2) и соединения формулы (3), в присутствии кислоты Льюиса, с получением аддукта;
где R означает атом водорода или С1-С4-алкильную группу и Х имеет такое же значение, как определено выше,
где Y имеет такое же значение, как определено выше;
стадию 2 взаимодействия аддукта, полученного на стадии 1, и гидразина с получением соединения формулы (1):
где Х и Y имеют такое же значение, как определено выше;
и стадию 3 взаимодействия соединения формулы (1), полученного на стадии 2, с хлорирующим агентом.
9. Способ получения соединения формулы (4):
где Х означает атом водорода, атом фтора, атом хлора или атом брома, и Y означает атом водорода, атом фтора, атом хлора или атом брома, и R означает атом водорода или С1-С4-алкильную группу;
включающий взаимодействие соединения формулы (2) и соединения формулы (3), в присутствии кислоты Льюиса, при температуре в диапазоне от 20°С до 80°С;
где Х и R имеют такие же значения, как определено выше,
где Y имеет такое же значение, как определено выше.
10. Способ по п.9, где кислота Льюиса представляет собой соединение титана или соединение бора.
11. Способ по п.9 или 10, где введение во взаимодействие осуществляют в присутствии ароматического углеводородного растворителя.
12. Соединение формулы (4):
где Х означает атом водорода, атом фтора, атом хлора или атом брома, и Y означает атом водорода, атом фтора, атом хлора или атом брома, и R означает атом водорода или С1-С4-алкильную группу.
13. Способ по п.2, где взаимодействие соединения формулы (2) и соединения формулы (3) осуществляют в присутствии полярного апротонного растворителя.
14. Способ по п.4, где взаимодействие на стадии 1 и на стадии 2 осуществляют в присутствии ароматического углеводородного растворителя.
