Пестицидные композиции и связанные с ними способы

Изобретение относится к сельскому хозяйству. Молекулы следующей формулы (формула один):

для борьбы с вредителями. 2 н.п. ф-лы, 14 табл., 149 пр.

 

ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной заявки на патент США 61/739025, поданной 19 декабря 2012 года, все описание которой настоящим прямо включено посредством отсылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Изобретение, раскрытое в настоящем документе, связано с областью способов получения молекул, которые могут применяться в качестве пестицидов (например акарицидов, инсектицидов, моллюскоцидов и нематоцидов), с такими молекулами и способами применения таких молекул для борьбы с вредителями.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Ежегодно насекомые-вредители вызывают миллионы человеческих смертей во всем мире. Кроме того, существует более десяти тысяч видов вредителей, которые вызывают потери в сельском хозяйстве. Общемировые сельскохозяйственные потери составляют миллиарды долларов США ежегодно.

Термиты повреждают все виды частных и общественных сооружений. Общемировые потери от повреждений, связанных с термитами, ежегодно составляют миллиарды долларов США.

Насекомые-вредители пищевых запасов поедают и загрязняют запасы пищи. Общемировые потери запасов пищи составляют миллиарды долларов США ежегодно, но, что еще более важно, лишают людей необходимой пищи.

Существует острая потребность в новых пестицидах. У некоторых насекомых-вредителей развивается устойчивость к пестицидам, используемым в настоящее время. Сотни видов насекомых-вредителей устойчивы к одному или более пестицидам. Известно о развитии устойчивости к некоторым более старым пестицидам, таким как ДДТ, карбаматы и органофосфаты. Но устойчивость развилась даже к некоторым более новым пестицидам, например имидаклоприду.

Поэтому по многим причинам, включая вышеуказанные причины, существует потребность в новых пестицидах.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Примеры, данные в определениях, в целом не являются исчерпывающими и не должны рассматриваться в качестве ограничения изобретения, раскрытого в настоящем документе. Подразумевается, что заместитель должен соответствовать правилам образования химических связей и пространственным ограничениям в отношении конкретной молекулы, к которой он присоединен.

"Алкенил" означает алифатический ненасыщенный (по меньшей мере с одной двойной углерод-углеродной связью) разветвленный или неразветвленный заместитель, состоящий из углерода и водорода, например винил, аллил, бутенил, пентенил и гексенил.

"Алкенилокси" означает алкенил, дополнительно состоящий из одинарной углерод-кислородной связи, например аллилокси, бутенилокси, пентенилокси, гексенилокси.

"Алкокси" означает алкил, дополнительно состоящий из одинарной углерод-кислородной связи, например метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси и трет-бутокси.

"Алкил" означает алифатический насыщенный разветвленный или неразветвленный заместитель, состоящий из углерода и водорода, например метил, этил, (C3)алкил, который представляет собой н-пропил и изопропил, (C4)алкил, который представляет собой н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил.

"Алкинил" означает алифатический ненасыщенный (по меньшей мере с одной тройной углерод-углеродной связью) разветвленный или неразветвленный заместитель, состоящий из углерода и водорода, например этинил, пропаргил, бутинил и пентинил.

"Алкинилокси" означает алкинил, дополнительно состоящий из одинарной углерод-кислородной связи, например пентинилокси, гексинилокси, гептинилокси и октинилокси.

"Арил" означает циклический ароматический заместитель, состоящий из водорода и углерода, например фенил, нафтил и бифенил.

"(Cx-Cy)", где индексы "x" и "y" являются целыми числами, такими как 1, 2 или 3, означает диапазон атомов углерода для заместителя, например, (C1-C4)алкил означает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил, каждый индивидуально.

"Циклоалкенил" означает моноциклический или полициклический ненасыщенный (по меньшей мере с одной двойной углерод-углеродной связью) заместитель, состоящий из углерода и водорода, например циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, норборненил, бицикло[2.2.2]октенил, тетрагидронафтил, гексагидронафтил и октагидронафтил.

"Циклоалкенилокси" означает циклоалкенил, дополнительно состоящий из одинарной углерод-кислородной связи, например циклобутенилокси, циклопентенилокси, норборненилокси и бицикло[2.2.2]октенилокси.

"Циклоалкил" означает моноциклический или полициклический насыщенный заместитель, состоящий из углерода и водорода, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, норборнил, бицикло[2.2.2]октил и декагидронафтил.

"Циклоалкокси" означает циклоалкил, дополнительно состоящий из одинарной углерод-кислородной связи, например циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, норборнилокси, и бицикло[2.2.2]октилокси.

"Галоген" означает фтор, хлор, бром и йод.

"Галогеналкокси" означает алкокси, дополнительно состоящий из от одного до максимального возможного количества идентичных или различных галогенов, например фторметокси, трифторметокси, 2,2-дифторпропокси, хлорметокси, трихлорметокси, 1,1,2,2-тетрафторэтокси и пентафторэтокси.

"Галогеналкил" означает алкил, дополнительно состоящий из от одного до максимального возможного количества идентичных или различных галогенов, например фторметил, трифторметил, 2,2-дифторпропил, хлорметил, трихлорметил и 1,1,2,2-тетрафторэтил.

"Гетероциклил" означает циклический заместитель, который может быть полностью насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным, где циклическая структура содержит по меньшей мере один атом углерода и по меньшей мере один гетероатом, где указанный гетероатом является атомом азота, серы или кислорода. В случае серы этот атом может находиться в других степенях окисления, таких как сульфоксид и сульфон. Примеры ароматических гетероциклилов включают, без ограничения перечисленными, бензофуранил, бензоизотиазолил, бензоизоксазолил, бензоксазолил, бензотиенил, бензотиазолил, циннолинил, фуранил, имидазолил, индазолил, индолил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолинил, оксазолил, фталазинил, пиразинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, хиноксалинил, тетразолил, тиазолинил, тиазолил, тиенил, триазинил и триазолил. Примеры полностью насыщенных гетероциклилов включают, без ограничения перечисленными, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, пирролидинил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил и тетрагидропиранил. Примеры частично ненасыщенных гетероциклилов включают, без ограничения перечисленными, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 4,5-дигидро-оксазолил, 4,5-дигидро-1H-пиразолил, 4,5-дигидро-изоксазолил и 2,3-дигидро-[1,3,4]-оксадиазолил.

Дополнительные примеры включают следующие:

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

В настоящем документе раскрыты молекулы следующей формулы ("формула один"):

в которой:

(a) R1 выбран из:

(1) H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, галоген(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, галоген(C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(галоген(C1-C8)алкила), S(O)(C1-C8)алкила, S(O)(галоген(C1-C8)алкила), S(O)2(C1-C8)алкила, S(O)2(галоген(C1-C8)алкила), N(R14)(R15),

(2) замещенного (C1-C8)алкила, где указанный замещенный (C1-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2,

(3) замещенного галоген(C1-C8)алкила, где указанный замещенный галоген(C1-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2,

(4) замещенного (C1-C8)алкокси, где указанный замещенный (C1-C8)алкокси имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2, и

(5) замещенного галоген(C1-C8)алкокси, где указанный замещенный галоген(C1-C8)алкокси имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2;

(b) R2 выбран из:

(1) H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, галоген(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, галоген(C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(галоген(C1-C8)алкила), S(O)(C1-C8)алкила, S(O)(галоген(C1-C8)алкила), S(O)2(C1-C8)алкила, S(O)2(галоген(C1-C8)алкила), N(R14)(R15),

(2) замещенного (C1-C8)алкила, где указанный замещенный (C1-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2,

(3) замещенного галоген(C1-C8)алкила, где указанный замещенный галоген(C1-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2,

(4) замещенного (C1-C8)алкокси, где указанный замещенный (C1-C8)алкокси имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2, и

(5) замещенного галоген(C1-C8)алкокси, где указанный замещенный галоген(C1-C8)алкокси имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2;

(c) R3 выбран из:

(1) H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, галоген(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, галоген(C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(галоген(C1-C8)алкила), S(O)(C1-C8)алкила, S(O)(галоген(C1-C8)алкила), S(O)2(C1-C8)алкила, S(O)2(галоген(C1-C8)алкила), N(R14)(R15),

(2) замещенного (C1-C8)алкила, где указанный замещенный (C1-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2,

(3) замещенного галоген(C1-C8)алкила, где указанный замещенный галоген(C1-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2,

(4) замещенного (C1-C8)алкокси, где указанный замещенный (C1-C8)алкокси имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2, и

(5) замещенного галоген(C1-C8)алкокси, где указанный замещенный галоген(C1-C8)алкокси имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2;

(d) R4 выбран из:

(1) H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, галоген(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, галоген(C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(галоген(C1-C8)алкила), S(O)(C1-C8)алкила, S(O)(галоген(C1-C8)алкила), S(O)2(C1-C8)алкила, S(O)2(галоген(C1-C8)алкила), N(R14)(R15),

(2) замещенного (C1-C8)алкила, где указанный замещенный (C1-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2,

(3) замещенного галоген(C1-C8)алкила, где указанный замещенный галоген(C1-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2,

(4) замещенного (C1-C8)алкокси, где указанный замещенный (C1-C8)алкокси имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2, и

(5) замещенного галоген(C1-C8)алкокси, где указанный замещенный галоген(C1-C8)алкокси имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2;

(e) R5 выбран из:

(1) H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, галоген(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, галоген(C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(галоген(C1-C8)алкила), S(O)(C1-C8)алкила, S(O)(галоген(C1-C8)алкила), S(O)2(C1-C8)алкила, S(O)2(галоген(C1-C8)алкила), N(R14)(R15),

(2) замещенного (C1-C8)алкила, где указанный замещенный (C1-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2,

(3) замещенного галоген(C1-C8)алкила, где указанный замещенный галоген(C1-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2,

(4) замещенного (C1-C8)алкокси, где указанный замещенный (C1-C8)алкокси имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2, и

(5) замещенного галоген(C1-C8)алкокси, где указанный замещенный галоген(C1-C8)алкокси имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2;

(f) R6 является (C1-C8)галогеналкилом;

(g) R7 выбран из H, F, Cl, Br, I, OH, (C1-C8)алкокси и галоген(C1-C8)алкокси;

(h) R8 выбран из H, (C1-C8)алкила, галоген(C1-C8)алкила, OR14 и N(R14)(R15);

(i) R9 выбран из H, F, Cl, Br, I, (C1-C8)алкила, галоген(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, галоген(C1-C8)алкокси, OR14 и N(R14)(R15);

(j) R10 выбран из:

(1) H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, галоген(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, галоген(C1-C8)алкокси, цикло(C3-C6)алкила, S(C1-C8)алкила, S(галоген(C1-C8)алкила), S(O)(C1-C8)алкила, S(O)(галоген(C1-C8)алкила), S(O)2(C1-C8)алкила, S(O)2(галоген(C1-C8)алкила), NR14R15, C(=O)H, C(=O)N(R14)(R15), CN(R14)(R15)(=NOH), (C=O)O(C1-C8)алкил, (C=O)О, гетероциклила, (C2-C8)алкенила, галоген(C2-C8)алкенила, (C2-C8)алкинила,

(2) замещенного (C1-C8)алкила, где указанный замещенный (C1-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из OH, (C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(O)(C1-C8)алкила, S(O)2(C1-C8)алкила, NR14R15, и

(3) замещенного галоген(C1-C8)алкила, где указанный замещенный галоген(C1-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из (C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(O)(C1-C8)алкила, S(O)2(C1-C8)алкила и N(R14)(R15);

(k) R11 выбран из C(=X5)N(R14)((C1-C8)алкилC(=X5)N(R14)(R15)), где каждый X5 независимо выбран из O или S;

(l) R12 выбран из (v), H, F, Cl, Br, I, CN, (C1-C8)алкила, галоген(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, галоген(C1-C8)алкокси и цикло(C3-C6)алкила;

(m) R13 выбран из (v), H, F, Cl, Br, I, CN, (C1-C8)алкила, галоген(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси и галоген(C1-C8)алкокси;

(n) каждый R14 независимо выбран из H, (C1-C8)алкила, (C2-C8)алкенила, замещенного (C1-C8)алкила, галоген(C1-C8)алкила, замещенного галоген(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, цикло(C3-C6)алкила, арила, замещенного арила, (C1-C8)алкил-арила, (C1-C8)алкил-(замещенного арила), O-(C1-C8)алкил-арила, O-(C1-C8)алкил-(замещенного арила), гетероциклила, замещенного гетероциклила, (C1-C8)алкил-гетероциклила, (C1-C8)алкил-(замещенного гетероциклила), O-(C1-C8)алкил-гетероциклила, O-(C1-C8)алкил-(замещенного гетероциклила), N(R16)(R17), (C1-C8)алкил-C(=O)N(R16)(R17), C(=O)(C1-C8)алкила, C(=O)(галоген(C1-C8)алкила), C(=O)(C3-C6)циклоалкила, (C1-C8)алкил-C(=O)O(C1-C8)алкила, C(=O)H,

где каждый указанный замещенный (C1-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2,

где каждый указанный замещенный галоген(C1-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2,

где каждый указанный замещенный арил имеет один или более заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, галоген(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, галоген(C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(галоген(C1-C8)алкила), N((C1-C8)алкил)2 (где каждый (C1-C8)алкил выбран независимо) и оксо, и

где каждый указанный замещенный гетероциклил имеет один или более заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, галоген(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, галоген(C1-C8)алкокси, (C3-C6)циклоалкила, S(C1-C8)алкила, S(галоген(C1-C8)алкила), N((C1-C8)алкил)2 (где каждый (C1-C8)алкил выбран независимо), гетероциклила, C(=O)(C1-C8)алкила, C(=O)O(C1-C8)алкила и оксо (где указанный алкил, алкокси и гетероциклил могут быть дополнительно замещены одним или более F, Cl, Br, I, CN и NO2);

(o) каждый R15 независимо выбран из H, (C1-C8)алкила, (C2-C8)алкенила, замещенного (C1-C8)алкила, галоген(C1-C8)алкила, замещенного галоген(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, цикло(C3-C6)алкила, арила, замещенного арила, (C1-C8)алкил-арила, (C1-C8)алкил-(замещенного арила), O-(C1-C8)алкил-арила, O-(C1-C8)алкил-(замещенного арила), гетероциклила, замещенного гетероциклила, (C1-C8)алкил-гетероциклила, (C1-C8)алкил-(замещенного гетеро-циклила), O-(C1-C8)алкил-гетероциклила, O-(C1-C8)алкил-(замещенного гетероциклила), N(R16)(R17), (C1-C8)алкил-C(=O)N(R16)(R17), C(=O)(C1-C8)алкила, C(=O)(галоген(C1-C8)алкила), C(=O)(C3-C6)циклоалкила, (C1-C8)алкил-C(=O)O(C1-C8)алкила, C(=O)H,

где каждый указанный замещенный (C1-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2,

где каждый указанный замещенный галоген(C1-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2,

где каждый указанный замещенный арил имеет один или более заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, галоген(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, галоген(C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(галоген(C1-C8)алкила), N((C1-C8)алкил)2 (где каждый (C1-C8)алкил выбран независимо) и оксо, и

где каждый указанный замещенный гетероциклил имеет один или более заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, галоген(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, галоген(C1-C8)алкокси, (C3-C6)циклоалкила, S(C1-C8)алкила, S(галоген(C1-C8)алкила), N((C1-C8)алкил)2 (где каждый (C1-C8)алкил выбран независимо), гетероциклила, C(=O)(C1-C8)алкила, C(=O)O(C1-C8)алкила и оксо (где указанные алкил, алкокси и гетероциклил могут быть дополнительно замещены одним или более F, Cl, Br, I, CN и NO2);

(p) каждый R16 независимо выбран из H, (C1-C8)алкила, замещенного (C1-C8)алкила, галоген(C1-C8)алкила, замещенного галоген(C1-C8)алкила, цикло(C3-C6)алкила, арила, замещенного арила, (C1-C8)алкил-арила, (C1-C8)алкил-(замещенного арила), O-(C1-C8)алкил-арила, O-(C1-C8)алкил-(замещенного арила), гетероциклила, замещенного гетероциклила, (C1-C8)алкил-гетероциклила, (C1-C8)алкил-(замещенного гетероциклила), O-(C1-C8)алкил-гетероциклила, O-(C1-C8)алкил-(замещенного гетероциклила), O-(C1-C8)алкила,

где каждый указанный замещенный (C1-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2,

где каждый указанный замещенный галоген(C1-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2,

где каждый указанный замещенный арил имеет один или более заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, галоген(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, галоген(C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(галоген(C1-C8)алкила), N((C1-C8)алкил)2 (где каждый (C1-C8)алкил выбран независимо) и оксо, и

где каждый указанный замещенный гетероциклил имеет один или более заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, галоген(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, галоген(C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(галоген(C1-C8)алкила), N((C1-C8)алкил)2 (где каждый (C1-C8)алкил выбран независимо) и оксо;

(q) каждый R17 независимо выбран из H, (C1-C8)алкила, замещенного (C1-C8)алкила, галоген(C1-C8)алкила, замещенного галоген(C1-C8)алкила, цикло(C3-C6)алкила, арила, замещенного арила, (C1-C8)алкил-арила, (C1-C8)алкил-(замещенного арила), O-(C1-C8)алкил-арила, O-(C1-C8)алкил-(замещенного арила), гетероциклила, замещенного гетероциклила, (C1-C8)алкил-гетероциклила, (C1-C8)алкил-(замещенного гетероциклила), O-(C1-C8)алкил-гетеро-циклила, O-(C1-C8)алкил-(замещенного гетероциклила), O-(C1-C8)алкила,

где каждый указанный замещенный (C1-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2,

где каждый указанный замещенный галоген(C1-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2,

где каждый указанный замещенный арил имеет один или более заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, галоген(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, галоген(C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(галоген(C1-C8)алкила), N((C1-C8)алкил)2 (где каждый (C1-C8)алкил выбран независимо) и оксо, и

где каждый указанный замещенный гетероциклил имеет один или более заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, галоген(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, галоген(C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(галоген(C1-C8)алкила), N((C1-C8)алкил)2 (где каждый (C1-C8)алкил выбран независимо) и оксо;

(r) X1 выбран из N и CR12;

(s) X2 выбран из N, CR9 и CR13;

(t) X3 выбран из N и CR9; и

(v) R12 и R13 вместе образуют связь, содержащую 3-4 атома, выбранные из C, N, O и S, где указанная связь соединяется обратно с кольцом, образуя 5-6-членное насыщенное или ненасыщенное циклическое кольцо, где указанная связь имеет по меньшей мере один заместитель X4, где X4 выбран из R14, N(R14)(R15), N(R14)(C(=O)R14), N(R14)(C(=S)R14), N(R14)(C(=O)N(R14)(R14)), N(R14)(C(=S)N(R14)(R14)), N(R14)(C(=O)N(R14)((C2-C8)алкенила), N(R14)(C(=S)N(R14)((C2-C8)алкенила), где каждый R14 выбран независимо.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R1 может быть выбран из любой комбинации одного или более из следующих: H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, метил, этил, (C3)алкил, (C4)алкил, (C5)алкил, (C6)алкил, (C7)алкил, (C8)алкил, галогенметил, галогенэтил, галоген(C3)алкил, галоген(C4)алкил, галоген(C5)алкил, галоген(C6)алкил, галоген(C7)алкил, галоген(C8)алкил, метокси, этокси, (C3)алкокси, (C4)алкокси, (C5)алкокси, (C6)алкокси, (C7)алкокси, (C8)алкокси, галогенметокси, галогенэтокси, галоген(C3)алкокси, галоген(C4)алкокси, галоген(C5)алкокси, галоген(C6)алкокси, галоген(C7)алкокси и галоген(C8)алкокси.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R2 может быть выбран из любой комбинации одного или более из следующих: H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, метил, этил, (C3)алкил, (C4)алкил, (C5)алкил, (C6)алкил, (C7)алкил, (C8)алкил, галогенметил, галогенэтил, галоген(C3)алкил, галоген(C4)алкил, галоген(C5)алкил, галоген(C6)алкил, галоген(C7)алкил, галоген(C8)алкил, метокси, этокси, (C3)алкокси, (C4)алкокси, (C5)алкокси, (C6)алкокси, (C7)алкокси, (C8)алкокси, галогенметокси, галогенэтокси, галоген(C3)алкокси, галоген(C4)алкокси, галоген(C5)алкокси, галоген(C6)алкокси, галоген(C7)алкокси и галоген(C8)алкокси.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R3 может быть выбран из любой комбинации одного или более из следующих: H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, метил, этил, (C3)алкил, (C4)алкил, (C5)алкил, (C6)алкил, (C7)алкил, (C8)алкил, галогенметил, галогенэтил, галоген(C3)алкил, галоген(C4)алкил, галоген(C5)алкил, галоген(C6)алкил, галоген(C7)алкил, галоген(C8)алкил, метокси, этокси, (C3)алкокси, (C4)алкокси, (C5)алкокси, (C6)алкокси, (C7)алкокси, (C8)алкокси, галогенметокси, галогенэтокси, галоген(C3)алкокси, галоген(C4)алкокси, галоген(C5)алкокси, галоген(C6)алкокси, галоген(C7)алкокси и галоген(C8)алкокси.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R4 может быть выбран из любой комбинации одного или более из следующих: H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, метил, этил, (C3)алкил, (C4)алкил, (C5)алкил, (C6)алкил, (C7)алкил, (C8)алкил, галогенметил, галогенэтил, галоген(C3)алкил, галоген(C4)алкил, галоген(C5)алкил, галоген(C6)алкил, галоген(C7)алкил, галоген(C8)алкил, метокси, этокси, (C3)алкокси, (C4)алкокси, (C5)алкокси, (C6)алкокси, (C7)алкокси, (C8)алкокси, галогенметокси, галогенэтокси, галоген(C3)алкокси, галоген(C4)алкокси, галоген(C5)алкокси, галоген(C6)алкокси, галоген(C7)алкокси и галоген(C8)алкокси.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R5 может быть выбран из любой комбинации одного или более из следующих: H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, метил, этил, (C3)алкил, (C4)алкил, (C5)алкил, (C6)алкил, (C7)алкил, (C8)алкил, галогенметил, галогенэтил, галоген(C3)алкил, галоген(C4)алкил, галоген(C5)алкил, галоген(C6)алкил, галоген(C7)алкил, галоген(C8)алкил, метокси, этокси, (C3)алкокси, (C4)алкокси, (C5)алкокси, (C6)алкокси, (C7)алкокси, (C8)алкокси, галогенметокси, галогенэтокси, галоген(C3)алкокси, галоген(C4)алкокси, галоген(C5)алкокси, галоген(C6)алкокси, галоген(C7)алкокси и галоген(C8)алкокси.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R2 и R4 выбраны из F, Cl, Br, I, CN и NO2, и R1, R3 и R5 являются H.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R2 R3 и R4 выбраны из F, Cl, Br, I, CN и NO2, и R1 и R5 являются H.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R2, R3 и R4 независимо выбраны из F и Cl, и R1 и R5 являются H.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R1 выбран из Cl и H.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R2 выбран из CF3, CH3, Cl, F и H.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R3 выбран из OCH3, CH3, F, Cl или H.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R4 выбран из CF3, CH3, Cl, F и H.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R5 выбран из F, Cl и H.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R6 может быть выбран из любой комбинации одного или более из следующих: галогенметил, галогенэтил, галоген(C3)алкил, галоген(C4)алкил, галоген(C5)алкил, галоген(C6)алкил, галоген(C7)алкил и галоген(C8)алкил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R6 является трифторметилом.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R7 может быть выбран из любой комбинации одного или более из следующих: H, F, Cl, Br и I.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R7 выбран из H, OCH3 и OH.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R8 может быть выбран из любой комбинации одного или более из следующих: H, метил, этил, (C3)алкил, (C4)алкил, (C5)алкил, (C6)алкил, (C7)алкил, (C8)алкил, галогенметил, галогенэтил, галоген(C3)алкил, галоген(C4)алкил, галоген(C5)алкил, галоген(C6)алкил, галоген(C7)алкил и галоген(C8)алкил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R8 выбран из CH3 и H.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R9 может быть выбран из любой комбинации одного или более из следующих: H, F, Cl, Br, I, метил, этил, (C3)алкил, (C4)алкил, (C5)алкил, (C6)алкил, (C7)алкил, (C8)алкил, галогенметил, галогенэтил, галоген(C3)алкил, галоген(C4)алкил, галоген(C5)алкил, галоген(C6)алкил, галоген(C7)алкил, галоген(C8)алкил, метокси, этокси, (C3)алкокси, (C4)алкокси, (C5)алкокси, (C6)алкокси, (C7)алкокси, (C8)алкокси, галогенметокси, галогенэтокси, галоген(C3)алкокси, галоген(C4)алкокси, галоген(C5)алкокси, галоген(C6)алкокси, галоген(C7)алкокси и галоген(C8)алкокси.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R10 может быть выбран из любой комбинации одного или более из следующих: H, F, Cl, Br, I, CN, метил, этил, (C3)алкил, (C4)алкил, (C5)алкил, (C6)алкил, (C7)алкил, (C8)алкил, галогенметил, галогенэтил, галоген(C3)алкил, галоген(C4)алкил, галоген(C5)алкил, галоген(C6)алкил, галоген(C7)алкил, галоген(C8)алкил, метокси, этокси, (C3)алкокси, (C4)алкокси, (C5)алкокси, (C6)алкокси, (C7)алкокси, (C8)алкокси, галогенметокси, галогенэтокси, галоген(C3)алкокси, галоген(C4)алкокси, галоген(C5)алкокси, галоген(C6)алкокси, галоген(C7)алкокси, галоген(C8)алкокси, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R10 может быть выбран из любой комбинации одного или более из следующих: H, Cl, Br, CH3 и CF3.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R10 выбран из Br, C(=NOH)NH2, C(=O)H, C(=O)NH2, C(=O)OCH2CH3, C(=O)OH, CF3, CH2CH3, CH2OH, CH3, Cl, CN, F, H, NH2, NHC(=O)H, NHCH3, NO2, OCH3, OCHF2 и пиридила.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R11 может быть выбран из любой комбинации одного или более из следующих: C(=O)N(H)(C((CH3)2)C(=O)N(H)(CH2CF3)), C(=O)N(H)(CH(CH3)C(=O)N(H)(CH2CF3)), C(=O)N(H)(CH(CH2CH3)C(=O)N(H)(CH2CF3)), C(=O)N(H)(CH(CH3)C(=S)N(H)(CH2CF3)), C(=O)N(H)(C((CH3)2)C(=S)N(H)(CH2CF3)) и C(=S)N(H)(C((CH3)2)C(=S)N(H)(CH2CF3)).

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R11 является C(=(O или S))N(H)(((C1-C8)алкил)C(=(O или S))N(H)(галоген(C1-C8)алкилом)), который может использоваться в комбинации с любым вариантом R1-R10 и X1-X3.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R12 может быть выбран из любой комбинации одного или более из следующих: H, F, Cl, Br, I, метил, этил, (C3)алкил, (C4)алкил, (C5)алкил, (C6)алкил, (C7)алкил, (C8)алкил, галогенметил, галогенэтил, галоген(C3)алкил, галоген(C4)алкил, галоген(C5)алкил, галоген(C6)алкил, галоген(C7)алкил, галоген(C8)алкил, галогенметокси, галогенэтокси, галоген(C3)алкокси, галоген(C4)алкокси, галоген(C5)алкокси, галоген(C6)алкокси, галоген(C7)алкокси и галоген(C8)алкокси.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R12 выбран из CH3 и H.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R13 может быть выбран из любой комбинации одного или более из следующих: H, F, Cl, Br, I, метил, этил, (C3)алкил, (C4)алкил, (C5)алкил, (C6)алкил, (C7)алкил, (C8)алкил, галогенметил, галогенэтил, галоген(C3)алкил, галоген(C4)алкил, галоген(C5)алкил, галоген(C6)алкил, галоген(C7)алкил, галоген(C8)алкил, галогенметокси, галогенэтокси, галоген(C3)алкокси, галоген(C4)алкокси, галоген(C5)алкокси, галоген(C6)алкокси, галоген(C7)алкокси и галоген(C8)алкокси.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R13 выбран из CH3, Cl и H.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R12-R13 являются гидрокарбильной связью, содержащей CH=CHCH=CH.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R14 может быть выбран из любой комбинации одного или более из следующих: H, метил, этил, (C3)алкил, (C4)алкил, (C5)алкил, (C6)алкил, (C7)алкил, (C8)алкил, галогенметил, галогенэтил, галоген(C3)алкил, галоген(C4)алкил, галоген(C5)алкил, галоген(C6)алкил, галоген(C7)алкил, галоген(C8)алкил, метил-арил, этил-арил, (C3)алкил-арил, (C4)алкил-арил, (C5)алкил-арил, (C6)алкил-арил, (C7)алкил-арил, (C8)алкил-арил, метил-(замещенный арил), этил-(замещенный арил), (C3)алкил-(замещенный арил), (C4)алкил-(замещенный арил), (C5)алкил-(замещенный арил), (C6)алкил-(замещенный арил), (C7)алкил-(замещенный арил), (C8)алкил-(замещенный арил), O-метил-арил, O-этил-арил, O-(C3)алкил-арил, O-(C4)алкил-арил, O-(C5)алкил-арил, O-(C6)алкил-арил, O-(C7)алкил-арил, O-(C8)алкил-арил, O-метил-(замещенный арил), O-этил-(замещенный арил), O-(C3)алкил-(замещенный арил), O-(C4)алкил-(замещенный арил), O-(C5)алкил-(замещенный арил), O-(C6)алкил-(замещенный арил), O-(C7)алкил-(замещенный арил), O-(C8)алкил-(замещенный арил), метил-гетероциклил, этил-гетероциклил, (C3)алкил-гетероциклил, (C4)алкил-гетероциклил, (C5)алкил-гетероциклил, (C6)алкил-гетероциклил, (C7)алкил-гетероциклил, (C8)алкил-гетероциклил, метил-(замещенный гетероциклил), этил-(замещенный гетероциклил), (C3)алкил-(замещенный гетероциклил), (C4)алкил-(замещенный гетероциклил), (C5)алкил-(замещенный гетероциклил), (C6)алкил-(замещенный гетероциклил), (C7)алкил-(замещенный гетероциклил), (C8)алкил-(замещенный гетероциклил), O-метил-гетероциклил, O-этил-гетероциклил, O-(C3)алкил-гетероциклил, O-(C4)алкил-гетероциклил, O-(C5)алкил-гетероциклил, O-(C6)алкил-гетероциклил, O-(C7)алкил-гетероциклил, O-(C8)алкил-гетероциклил, O-метил-(замещенный гетероциклил), O-этил-(замещенный гетероциклил), O-(C3)алкил-(замещенный гетероциклил), O-(C4)алкил-(замещенный гетероциклил), O-(C5)алкил-(замещенный гетероциклил), O-(C6)алкил-(замещенный гетероциклил), O-(C7)алкил-(замещенный гетероциклил), O-(C8)алкил-(замещенный гетероциклил), метил-C(=O)N(R16)(R17), этил-C(=O)N(R16)(R17), (C3)алкил-C(=O)N(R16)(R17), (C4)алкил-C(=O)N(R16)(R17), (C5)алкил-C(=O)N(R16)(R17), (C6)алкил-C(=O)N(R16)(R17), (C7)алкил-C(=O)N(R16)(R17) и (C8)алкил-C(=O)N(R16)(R17).

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R14 может быть выбран из любой комбинации одного или более из следующих: H, CH3, CH2CF3, CH2-галогенпиридил, оксо-пирролидинил, галогенфенил, тиетанил, CH2-фенил, CH2-пиридил, тиетанил-диоксид, CH2-галогентиазолил, C((CH3)2)-пиридил, N(H)(галогенфенил), CH2-пиримидинил, CH2-тетрагидрофуранил, CH2-фуранил, O-CH2-галогенпиридил и CH2C(=O)N(H)(CH2CF3).

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R15 может быть выбран из любой комбинации одного или более из следующих: H, метил, этил, (C3)алкил, (C4)алкил, (C5)алкил, (C6)алкил, (C7)алкил, (C8)алкил, галогенметил, галогенэтил, галоген(C3)алкил, галоген(C4)алкил, галоген(C5)алкил, галоген(C6)алкил, галоген(C7)алкил, галоген(C8)алкил, метил-арил, этил-арил, (C3)алкил-арил, (C4)алкил-арил, (C5)алкил-арил, (C6)алкил-арил, (C7)алкил-арил, (C8)алкил-арил, метил-(замещенный арил), этил-(замещенный арил), (C3)алкил-(замещенный арил), (C4)алкил-(замещенный арил), (C5)алкил-(замещенный арил), (C6)алкил-(замещенный арил), (C7)алкил-(замещенный арил), (C8)алкил-(замещенный арил), O-метил-арил, O-этил-арил, O-(C3)алкил-арил, O-(C4)алкил-арил, O-(C5)алкил-арил, O-(C6)алкил-арил, O-(C7)алкил-арил, O-(C8)алкил-арил, O-метил-(замещенный арил), O-этил-(замещенный арил), O-(C3)алкил-(замещенный арил), O-(C4)алкил-(замещенный арил), O-(C5)алкил-(замещенный арил), O-(C6)алкил-(замещенный арил), O-(C7)алкил-(замещенный арил), O-(C8)алкил-(замещенный арил), метил-гетероциклил, этил-гетероциклил, (C3)алкил-гетероциклил, (C4)алкил-гетероциклил, (C5)алкил-гетероциклил, (C6)алкил-гетероциклил, (C7)алкил-гетероциклил, (C8)алкил-гетероциклил, метил-(замещенный гетероциклил), этил-(замещенный гетероциклил), (C3)алкил-(замещенный гетероциклил), (C4)алкил-(замещенный гетероциклил), (C5)алкил-(замещенный гетероциклил), (C6)алкил-(замещенный гетероциклил), (C7)алкил-(замещенный гетероциклил), (C8)алкил-(замещенный гетероциклил), O-метил-гетероциклил, O-этил-гетероциклил, O-(C3)алкил-гетероциклил, O-(C4)алкил-гетероциклил, O-(C5)алкил-гетероциклил, O-(C6)алкил-гетероциклил, O-(C7)алкил-гетероциклил, O-(C8)алкил-гетероциклил, O-метил-(замещенный гетероциклил), O-этил-(замещенный гетероциклил), O-(C3)алкил-(замещенный гетероциклил), O-(C4)алкил-(замещенный гетероциклил), O-(C5)алкил-(замещенный гетероциклил), O-(C6)алкил-(замещенный гетероциклил), O-(C7)алкил-(замещенный гетероциклил), O-(C8)алкил-(замещенный гетероциклил), метил-C(=O)N(R16)(R17), этил-C(=O)N(R16)(R17), (C3)алкил-C(=O)N(R16)(R17), (C4)алкил-C(=O)N(R16)(R17), (C5)алкил-C(=O)N(R16)(R17), (C6)алкил-C(=O)N(R16)(R17), (C7)алкил-C(=O)N(R16)(R17) и (C8)алкил-C(=O)N(R16)(R17).

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R15 может быть выбран из любой комбинации одного или более из следующих: H, CH3, CH2CF3, CH2-галогенпиридил, оксо-пирролидинил, галогенфенил, тиетанил, CH2-фенил, CH2-пиридил, тиетанил-диоксид, CH2-галогентиазолил, C((CH3)2)-пиридил, N(H)(галогенфенил), CH2-пиримидинил, CH2-тетрагидрофуранил, CH2-фуранил, O-CH2-галогенпиридил и CH2C(=O)N(H)(CH2CF3).

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R16 может быть выбран из любой комбинации одного или более из следующих: H, метил, этил, (C3)алкил, (C4)алкил, (C5)алкил, (C6)алкил, (C7)алкил, (C8)алкил, галогенметил, галогенэтил, галоген(C3)алкил, галоген(C4)алкил, галоген(C5)алкил, галоген(C6)алкил, галоген(C7)алкил, галоген(C8)алкил, метил-арил, этил-арил, (C3)алкил-арил, (C4)алкил-арил, (C5)алкил-арил, (C6)алкил-арил, (C7)алкил-арил, (C8)алкил-арил, метил-(замещенный арил), этил-(замещенный арил), (C3)алкил-(замещенный арил), (C4)алкил-(замещенный арил), (C5)алкил-(замещенный арил), (C6)алкил-(замещенный арил), (C7)алкил-(замещенный арил), (C8)алкил-(замещенный арил), O-метил-арил, O-этил-арил, O-(C3)алкил-арил, O-(C4)алкил-арил, O-(C5)алкил-арил, O-(C6)алкил-арил, O-(C7)алкил-арил, O-(C8)алкил-арил, O-метил-(замещенный арил), O-этил-(замещенный арил), O-(C3)алкил-(замещенный арил), O-(C4)алкил-(замещенный арил), O-(C5)алкил-(замещенный арил), O-(C6)алкил-(замещенный арил), O-(C7)алкил-(замещенный арил), O-(C8)алкил-(замещенный арил), метил-гетероциклил, этил-гетероциклил, (C3)алкил-гетероциклил, (C4)алкил-гетероциклил, (C5)алкил-гетероциклил, (C6)алкил-гетероциклил, (C7)алкил-гетероциклил, (C8)алкил-гетероциклил, метил-(замещенный гетероциклил), этил-(замещенный гетероциклил), (C3)алкил-(замещенный гетероциклил), (C4)алкил-(замещенный гетероциклил), (C5)алкил-(замещенный гетероциклил), (C6)алкил-(замещенный гетероциклил), (C7)алкил-(замещенный гетероциклил), (C8)алкил-(замещенный гетероциклил), O-метил-гетероциклил, O-этил-гетероциклил, O-(C3)алкил-гетероциклил, O-(C4)алкил-гетероциклил, O-(C5)алкил-гетероциклил, O-(C6)алкил-гетероциклил, O-(C7)алкил-гетероциклил, O-(C8)алкил-гетероциклил, O-метил-(замещенный гетероциклил), O-этил-(замещенный гетероциклил), O-(C3)алкил-(замещенный гетероциклил), O-(C4)алкил-(замещенный гетероциклил), O-(C5)алкил-(замещенный гетероциклил), O-(C6)алкил-(замещенный гетероциклил), O-(C7)алкил-(замещенный гетероциклил) и O-(C8)алкил-(замещенный гетероциклил).

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R16 может быть выбран из любой комбинации одного или более из следующих: H, CH2CF3, циклопропил, тиетанил, тиетанил диоксид и галогенфенил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R17 может быть выбран из любой комбинации одного или более из следующих: H, метил, этил, (C3)алкил, (C4)алкил, (C5)алкил, (C6)алкил, (C7)алкил, (C8)алкил, галогенметил, галогенэтил, галоген(C3)алкил, галоген(C4)алкил, галоген(C5)алкил, галоген(C6)алкил, галоген(C7)алкил, галоген(C8)алкил, метил-арил, этил-арил, (C3)алкил-арил, (C4)алкил-арил, (C5)алкил-арил, (C6)алкил-арил, (C7)алкил-арил, (C8)алкил-арил, метил-(замещенный арил), этил-(замещенный арил), (C3)алкил-(замещенный арил), (C4)алкил-(замещенный арил), (C5)алкил-(замещенный арил), (C6)алкил-(замещенный арил), (C7)алкил-(замещенный арил), (C8)алкил-(замещенный арил), O-метил-арил, O-этил-арил, O-(C3)алкил-арил, O-(C4)алкил-арил, O-(C5)алкил-арил, O-(C6)алкил-арил, O-(C7)алкил-арил, O-(C8)алкил-арил, O-метил-(замещенный арил), O-этил-(замещенный арил), O-(C3)алкил-(замещенный арил), O-(C4)алкил-(замещенный арил), O-(C5)алкил-(замещенный арил), O-(C6)алкил-(замещенный арил), O-(C7)алкил-(замещенный арил), O-(C8)алкил-(замещенный арил), метил-гетероциклил, этил-гетероциклил, (C3)алкил-гетероциклил, (C4)алкил-гетероциклил, (C5)алкил-гетероциклил, (C6)алкил-гетероциклил, (C7)алкил-гетероциклил, (C8)алкил-гетероциклил, метил-(замещенный гетероциклил), этил-(замещенный гетероциклил), (C3)алкил-(замещенный гетероциклил), (C4)алкил-(замещенный гетероциклил), (C5)алкил-(замещенный гетероциклил), (C6)алкил-(замещенный гетероциклил), (C7)алкил-(замещенный гетероциклил), (C8)алкил-(замещенный гетероциклил), O-метил-гетероциклил, O-этил-гетероциклил, O-(C3)алкил-гетероциклил, O-(C4)алкил-гетероциклил, O-(C5)алкил-гетероциклил, O-(C6)алкил-гетероциклил, O-(C7)алкил-гетероциклил, O-(C8)алкил-гетероциклил, O-метил-(замещенный гетероциклил), O-этил-(замещенный гетероциклил), O-(C3)алкил-(замещенный гетероциклил), O-(C4)алкил-(замещенный гетероциклил), O-(C5)алкил-(замещенный гетероциклил), O-(C6)алкил-(замещенный гетероциклил), O-(C7)алкил-(замещенный гетероциклил) и O-(C8)алкил-(замещенный гетероциклил).

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R17 может быть выбран из любой комбинации одного или более из следующих: H, CH2CF3, циклопропил, тиетанил, тиетанил диоксид и галогенфенил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения X1 представляет собой CR12, X2 представляет собой CR13, и X3 представляет собой CR9.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения гетероциклил предпочтительно содержит приблизительно 6-10 атомов в кольцевой структуре, более предпочтительно - 6-8 атомов.

Молекула формулы один обычно будет иметь молекулярную массу от приблизительно 100 Дальтонов до приблизительно 1200 Дальтонов. Однако обычно предпочтительно, если молекулярная масса составляет от приблизительно 120 Дальтонов до приблизительно 900 Дальтонов, и еще более предпочтительно, если молекулярная масса составляет от приблизительно 140 Дальтонов до приблизительно 600 Дальтонов.

Бензиловый спирт формулы IV, где R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как раскрыто ранее, может быть синтезирован двумя способами. Один способ, раскрытый на стадии a схемы I, осуществляется путем обработки кетона формулы II, где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 являются такими, как раскрыто ранее, восстановителем, таким как борогидрид натрия (NaBH4), в основных условиях, таких как водный гидроксид натрия (NaOH), в полярном протонном растворителе, таком как метиловый спирт (MeOH), при 0°C. В альтернативном варианте альдегид формулы III, где R1, R2, R3, R4, R5 и R7 являются такими, как раскрыто ранее, взаимодействует с трифтортриметилсиланом, в присутствии каталитического количества тетрабутиламмонийфторида (TBAF) в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), как на стадии b схемы I. Соединение формулы IV может быть превращено в соединение формулы V, где Y выбран из Br, Cl или I, и R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как раскрыто ранее, при взаимодействии с галогенирующим реагентом, таким как N-бромсукцинимид (NBS) и триэтилфосфит, в инертном растворителе, таком как дихлорметан (CH2Cl2), при температуре дефлегмации, с получением Y=Br, или таким как тионилхлорид и пиридин в углеводородном растворителе, таком как толуол, при температуре дефлегмации, с получением Y=Cl, как на стадии c схемы I.

Получение стиролов, участвующих в реакции конденсации, может быть выполнено как на схемах II, III, IV и V.

На схеме II винилбензойная кислота формулы VI, где R11 представляет собой (C=O)OH, и R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, может быть превращена в двух стадиях в винилбензамид формулы VIIa, где R11 представляет собой (C=O)N(R14)(R15), и R8, R9, R10, R12, R13, R14, R15 и X являются такими, как раскрыто ранее. Как на стадии d схемы II, бензойную кислоту формулы VI обрабатывают оксалилхлоридом в присутствии каталитического количества N,N-диметилформамида (ДМФА) в инертном растворителе, таком как CH2Cl2, с получением хлорангидрида, который затем взаимодействует с амином (HN(R14)(R15)), где R14 и R15 являются такими, как раскрыто ранее, в присутствии основания, такого как триэтиламин (ТЭА), в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, с получением винилбензамида формулы VIIa, где R11 представляет собой (C=O)N(R14)(R15), и R8, R9, R10, R12, R13, R14, R15, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, как на стадии e схемы II.

На схемах III и IV галогенбензойная кислота формулы VIII, где R18 представляет собой Br или I, R11 представляет собой (C=O)OH, и R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, может быть превращена в сложный эфир винилбензойной кислоты формулы VIIb1 или формулы VIIb2, где R18 представляет собой Br или I, R11 представляет собой (C=O)O(C1-C6 алкил), и R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее. На стадии f схемы III галогенбензойную кислоту формулы VIII, где R18 представляет собой Br, обрабатывают основанием, таким как н-бутиллитий (н-BuLi) и ДМФА, в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, при температуре приблизительно -78°C. Полученная формилбензойная кислота взаимодействует с кислотой, такой как серная кислота (H2SO4), в присутствии спирта, такого как этиловый спирт (EtOH), как на стадии g, с получением этилового эфира формилбензойной кислоты формулы IX, где R11 представляет собой (C=O)O(C1-C6 алкил), и R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее. Виниловый эфир бензойной кислоты формулы VIIb1 получают путем взаимодействия соединений формулы IX с основанием, таким как карбонат калия (K2CO3) и метилтрифенилфосфонийбромид, в полярном апротонном растворителе, таком как 1,4-диоксан, при температуре окружающей среды, как на стадии h схемы III.

На стадии i схемы IV галогенбензойную кислоту формулы VIII, где R18 представляет собой Br, R11 представляет собой (C=O)OH, и R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, обрабытывают ди-трет-бутил-дикарбонатом, в присутствии основания, такого как ТЭА, и каталитического количества 4-(диметиламино)пиридина (DMAP), в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, при температуре окружающей среды. Полученному трет-бутиловому эфиру бензойной кислоты позволяют взаимодействовать с пиридиновым комплексом винилборонового ангидрида в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (Pd(PPh3)4), и основания, такого как K2CO3, в инертном растворителе, таком как толуол, при температуре дефлегмации, как на стадии j, с получением винилового эфира бензойной кислоты формулы VIIb2, где R11 представляет собой (C=O)O(C1-C6 алкил), и R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее.

На стадии k схемы V виниловый эфир бензойной кислоты формулы VIIb2, где R10 представляет собой Br, R11 представляет собой (C=O)O(C1-C6 алкил), и R8, R9, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как определено ранее, может быть далее превращен в соответствующий виниловый эфир бензойной кислоты формулы VIIb3, где R10 представляет собой CN, R11 представляет собой (C=O)O(C1-C6 алкил), и R8, R9, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, при взаимодействии с цианидом меди(I) (CuCN) в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФА, при 140°C.

Конденсация соединений формулы V с соединениями формул VIIa, VIIb1, VIIb2 и VIIb3 может быть проведена как на схемах VI, VII и VIII. На стадии l схемы VI соединению формулы V, где Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как раскрыто ранее, и винилбензамиду формулы VIIa, где R11 представляет собой (C=O)N(R14)(R15), и R8, R9, R10, R12, R13, R14, R15, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, позволяют взаимодействовать в присутствии хлорида меди(I) (CuCl) и 2,2-бипиридила в растворителе, таком как 1,2-дихлорбензол, при температуре приблизительно 180°C, с получением молекулы формулы один, где R11 представляет собой (C=O)N(R14)(R15), и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R14, R15, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее.

На стадии l схемы VII соединению формулы V, где Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как раскрыто ранее, и сложному эфиру винилбензойной кислоты формулы VIIb1, где R11 представляет собой (C=O)O(C1-C6 алкил), и R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, позволяют взаимодействовать в присутствии CuCl и 2,2-бипиридил в растворителе, таком как 1,2-дихлорбензол, при температуре приблизительно 180°C, с получением соединений формулы Xa, где R11 представляет собой (C=O)O(C1-C6 алкил), и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее. Соединения формулы Xa затем превращают в молекулы формулы один, где R11 представляет собой (C=O)N(R14)(R15), и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R14, R15, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, либо двухстадийным способом, как раскрыто на стадиях m и n, либо в одну стадию, как раскрыто на стадии o. На стадии m схемы VII сложный эфир формулы Xa омыляют до соответствующей кислоты в кислотных условиях, таких как приблизительно 11 нормальная (н.) хлороводородная кислота (HCl), в полярном апротонном растворителе, таком как 1,4-диоксан, приблизительно при 100°C. Кислота может быть затем сконденсирована с амином (HN(R14)(R15)), где R14 и R15 являются такими, как раскрыто ранее, при использовании реагентов для пептидного синтеза, таких как 1-гидроксибензотриазол (HOBt), гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этил-карбодиимида (EDC⋅HCl), гексафторфосфат бензотриазол-1-ил-окситрипирролидино-фосфония (PyBOP), гексафторфосфат 2-хлор-1,3-диметилимидазоли-диния (CIP), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (HOAt) или гексафторфосфат O-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметил-урония (HBTU), в присутствии основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин (DIPEA) или DMAP, с получением молекулы формулы один, где R11 представляет собой (C=O)N(R14)(R15), и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R14, R15, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее. В альтернативном варианте сложному эфиру формулы Xa позволяют взаимодействовать с амином (HN(R14)(R15)) в присутствии раствора триметилалюминия в толуоле, в инертном растворителе, таком как CH2Cl2, при температуре окружающей среды, как на стадии o схемы VII, с получением молекул формулы один, где R11 представляет собой (C=O)N(R14)(R15), и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R14, R15, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее.

На стадии l схемы VIII соединению формулы V, где Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как раскрыто ранее, и сложному эфиру винилбензойной кислоты формулы VIIb2 или VIIb3, где R11 представляет собой (C=O)O(C1-C6 алкил), и R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, позволяют взаимодействовать в присутствии CuCl и 2,2-бипиридила в растворителе, таком как 1,2-дихлорбензол, при температуре приблизительно 180°C, с получением соединений формулы Xb, где R11 представляет собой (C=O)OH, и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R14, R15, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее. Соединения формулы Xb затем превращают в молекулы формулы один, где R11 представляет собой (C=O)N(R14)(R15), и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R14, R15, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, в одну стадию, как раскрыто на стадии n. На стадии n схемы VIII кислота формулы Xb может быть сконденсирована с амином (HN(R14)(R15)), где R14 и R15 являются такими, как раскрыто ранее, при использовании реагентов для пептидного синтеза, таких как HOBt, EDC⋅HCl, PyBOP, CIP, HOAt или HBTU, в присутствии основания, такого как DIPEA или DMAP, с получением молекул формулы один, где R11 представляет собой (C=O)N(R14)(R15), и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R14, R15, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее.

На стадии t схемы XIII винилбензилхлорид формулы XIa, где R11 представляет собой CH2Cl2, и R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как определено ранее, может быть превращен в соответствующий фталимид-защищенный бензиламин формулы XIIa, где R11 представляет собой CH2N (фталимид), и R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, при взаимодействии с фталимидом калия в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФА, при 70°C.

На стадии u схемы XIV 4-метилбензонитрил формулы XIIIa, где R11 представляет собой CH3, и R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как определено ранее, может быть превращен в соответствующий бензилбромид формулы XIVa, где R11 представляет собой CH2Br, и R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, при взаимодействии с NBS и азо-бисизобутиронитрилом (AIBN) в инертном растворителе, таком как тетрахлорметан (CCl4), при 77°C. Нитрильная группа (CN) формулы XIVa может быть восстановлена до соответствующего альдегида формулы XVa, где R11 представляет собой CH2Br, и R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как определено ранее, при взаимодействии с диизобутилалюминийгидридом (DIBAL-H) в апротонном растворителе, таком как толуол, при 0°C, с последующей остановкой реакции вливанием 1,0 М HCl, как на стадии v схемы XIV. Соединение формулы XVa может быть далее превращено в соответствующий фталимид-защищенный бензиламин формулы XVIa, где R11 представляет собой CH2N(фталимид), и R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, при взаимодействии с фталимидом калия в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФА, при 60°C, как на стадии t схемы XIV. На стадии w схемы XIV альдегид формулы XVIa может быть превращен в олефин формулы XIIb, где R11 представляет собой CH2N(фталимид), и R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, при взаимодействии с метилтрифенилфосфонийбромидом в полярном апротонном растворителе, таком как 1,4-диоксан, в присутствии основания, такого как K2CO3, при температуре окружающей среды.

Альдегид формулы XVa, где R11 представляет собой CH2Br, и R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как определено ранее, может взаимодействовать с нуклеофилом, таким как 2-аминопиридин, в полярном апротонном растворителе, таком как N,N-диметилацетамид (DMA), в присутствии основания, такого как K2CO3, при температуре окружающей среды, с получением соединения формулы XVII, где R11 представляет собой CH2NH(2-пиридин), и R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, как на стадии x схемы XV. На стадии w схемы XV соединение формулы XVII может быть превращено в олефин формулы XVIII, где R11 представляет собой CH2NH(2-пиридин), и R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее.

В двухстадийной реакции, проводимой в одном сосуде, как в стадиях y и z схемы XVI, соединение формулы XIX может взаимодействовать с соединениями формулы XX, где R10 и R11 представляют собой Cl, X1 представляет собой N, и R9, R13, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, в присутствии основания, такого как гидрид натрия (NaH), и полярного апротонного растворителя, такого как ДМФА, при температуре окружающей среды, с получением соединения формулы XXI, где R10 представляет собой Cl, R11 представляет собой (CH)NH2CO2CH2CH3, X1 представляет собой N, и R9, R13, X2 и X3 являются такими, как определено ранее. Гидролиз и декарбоксилирование соединений формулы XXI могут быть проведены при взаимодействии в кислых условиях, таких как в присутствии 3 н. HCl, при температуре дефлегмации, с получением соединения формулы XXII, где R10 представляет собой Cl, R11 представляет собой CH2NH2⋅HCl, X1 представляет собой N, и R9, R13, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, как на стадии aa в схеме XVI. Соединения формулы XXII могут быть далее превращены в соответствующие фталимид-защищенные бензиламины формулы XXIIIa, где R10 представляет собой Cl, R11 представляет собой CH2N(фталимид), X1 представляет собой N, и R9, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, при взаимодействии с фталевым ангидридом в присутствии основания, такого как ТЭА, и апротонного растворителя, такого как толуол, при температуре дефлегмации, как на стадии ab схемы XVI. Бромид формулы XXIIIa может быть превращен в олефин формулы XIIc, где R10 представляет собой Cl, R11 представляет собой CH2N(фталимид), X1 представляет собой N, и R8, R9, R13, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, при взаимодействии с пиридиновым комплексом винилборонового ангидрида в присутствии палладиевого катализатора, такого как Pd(PPh3)4, и основания, такого как K2CO3, в инертном растворителе, таком как толуол, при температуре дефлегмации, как на стадии ac схемы XVI.

На стадии u схемы XVII 4-метилнафтонитрил формулы XIIIb, где X3 представляет собой CR9, R10 и X3 вместе образуют связь, содержающую 4 атома углерода, и с атомами углерода в кольце образуют 6-членное ароматическое кольцо, R11 представляет собой CH3, и R12, R13, X1 и X2 являются такими, как определено ранее, может быть превращен в соответствующий нафтилбромид формулы XIVb, где X3 представляет собой CR9, R10 и X3 вместе образуют связь, содержающую 4 атома углерода, и с атомами углерода в кольце образуют 6-членное ароматическое кольцо, R11 представляет собой CH2Br, и R12, R13, X1 и X2 являются такими, как раскрыто ранее, при взаимодействии с NBS и AIBN в инертном растворителе, таком как CCl4, при 77°C. Нитрильная группа (CN) формулы XIVb может быть восстановлена до соответствующего альдегида формулы XVb, где X3 представляет собой CR9, R10 и X3 вместе образуют связь, содержащую 4 атома углерода, и с атомами углерода в кольце образуют 6-членное ароматическое кольцо (или, в случае необходимости, неароматическое кольцо), R11 представляет собой CH2Br, и R12, R13, X1 и X2 являются такими, как определено ранее, при взаимодействии с диизобутилалюминийгидридом (DIBAL-H) в апротонном растворителе, таком как толуол, при 0°C, с последующей остановкой реакции вливанием 1,0 М HCl, как на стадии v схемы XVII. Соединение формулы XVb может быть далее превращено в соответствующий фталимид-защищенный бензиламин формулы XVIb, где X3 представляет собой CR9, R10 и X3 вместе образуют связь, содержащую 4 атома углерода, и с атомами углерода в кольце образуют 6-членное ароматическое кольцо, R11 представляет собой CH2N(фталимид), и R12, R13, X1 и X2 являются такими, как раскрыто ранее, при взаимодействии с фталимидом калия в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФА, при 60°C, как на стадии t схемы XVII. На стадии w схемы XVII альдегид формулы XVIb может быть превращен в олефин формулы XIId, где X3 представляет собой CR9, R10 и X3 вместе образуют связь, содержащую 4 атома углерода, и с атомами углерода в кольце образуют 6-членное ароматическое кольцо, R11 представляет собой CH2N(фталимид), и R8, R12, R13, X1 и X2 являются такими, как раскрыто ранее, при взаимодействии с метилтрифенилфосфонийбромидом в полярном апротонном растворителе, таком как 1,4-диоксан, в присутствии основания, такого как K2CO3, при температуре окружающей среды.

Соединение формулы XXIV, где R11 представляет собой NHNH2⋅HCl, и R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, может быть превращено в соответствующий фталимид-защищенный гидразин формулы XXV, где R11 представляет собой NHN(фталимид), и R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, при взаимодействии с фталевым ангидридом в ледяной уксусной кислоте (AcOH) при температуре дефлегмации, как на стадии ad схемы XVIII. Бромид формулы XXV может быть превращен в олефин формулы XIIe, где R11 представляет собой NHN(фталимид), и R8, R9, R10, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, при взаимодействии с пиридиновым комплексом винилборонового ангидрида в присутствии палладиевого катализатора, такого как Pd(PPh3)4, и основания, такого как K2CO3, в полярном апротонном растворителе, таком как 1,2-диметоксиэтан, при 150°C под воздействием СВЧ-излучения, как на стадии ae схемы XVIII.

На стадии af схемы XIX соединению формулы XXVI, где R11 представляет собой B(OH)2, и R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, позволяют взаимодействовать с 2-гидроксиизоиндолин-1,3-дионом в присутствии CuCl и пиридина в растворителе, таком как 1,2-дихлорбензол, при температуре окружающей среды, с получением соединения формулы XIIf, где R11 представляет собой ON(фталимид), и R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее.

На стадии l схемы XX соединению формулы V, где Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как раскрыто ранее, и соединению формулы XIIa, где R11 представляет собой CH2N(фталимид), и R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, позволяют взаимодействовать в присутствии CuCl и 2,2-бипиридила в растворителе, таком как 1,2-дихлорбензол, при температуре приблизительно 180°C, с получением соответствующих соединений формулы XXVIIa, где R11 представляет собой CH2N(фталимид), и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее. Защитную фталимидную группу в соединениях формулы XXVIIa удаляют, как на стадии ag схемы XX, при взаимодействии с гидратом гидразина в полярном протонном растворителе, таком как EtOH, при 90°C, с получением соединений формулы XXVIIIa, где R11 представляет собой CH2NH2, и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее. Соединения формулы XXVIIIa могут быть превращены в соединения формулы один, где R11 представляет собой CH2N(C=O)(R14), и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, путем ацилирования ангидридом, таким как уксусный ангидрид, и основанием, таким как ТЭА, в инертном растворителе, таком как CH2Cl2, при 0°C, как на стадии ah1 схемы XX.

На стадии l схемы XXI соединению формулы V, где Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как раскрыто ранее, и соединению формулы XIIb, где R11 представляет собой CH2N(фталимид), и R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, позволяют взаимодействовать в присутствии CuCl и 2,2-бипиридила в растворителе, таком как 1,2-дихлорбензол, при температуре приблизительно 180°C, с получением соответствующих соединений формулы XXVIIb, где R11 представляет собой CH2N(фталимид), и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее. Защитную фталимидную группу в соединениях формулы XXVIIb удаляют, как на стадии ag схемы XXI, при взаимодействии с гидратом гидразина в полярном протонном растворителе, таком как EtOH, при 90°C, с получением соединения формулы XXVIIIb, где R11 представляет собой CH2NH2, и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее. Соединения формулы XXVIIIb могут быть превращены в соединения формулы один, где R11 представляет собой CH2N(C=O)(R14), и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, при взаимодействии с кислотой в присутствии HOBt⋅H2O, EDC⋅HCl и основания, такого как DIPEA, в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФА, как на стадии ah2a схемы XXI.

В другом варианте осуществления соединения формулы XXVIIIb могут быть превращены в соединения формулы один, где R11 представляет собой CH2N(C=S)(R14), и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, при взаимодействии с тиокислотой в присутствии HOBt⋅H2O, EDC⋅HCl и основания, такого как DIPEA, в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФА, как на стадии ah2 схемы XXI.

В другом варианте осуществления соединения формулы XXVIIIb могут быть превращены в соединения формулы один, где R11 представляет собой CH2N(C=O)N(R14)(R15), и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, в две стадии. Первая стадия (стадия ah3a схемы XXI) включает взаимодействие с альдегидом в полярном протонном растворителе, таком как MeOH, с последующим взаимодействие с NaBH4. Вторая стадия (стадия ah3b схемы XXI) включает ацилирование хлорангидридом, таким как циклопропилкарбонилхлорид, и основанием, таким как ТЭА, в инертном растворителе, таком как CH2Cl2, при температуре окружающей среды, схемы XXI.

В другом варианте осуществления соединения формулы XXVIIIb могут быть превращены в соединения формулы один, где R11 представляет собой CH2N(C=O)N(R14)(R15), и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, при взаимодействии с изоцианатом (стадия ai1 схемы XXI) или карбамоилхлоридом (стадия ai2 схемы XXI) в присутствии основания, такого как ТЭА, и в инертном растворителе, таком как CH2Cl2, при 0°C.

В другом варианте осуществления соединения формулы XXVIIIb могут быть превращены в соединения формулы один, где R11 представляет собой CH2N(C=S)N(R14)(R15), и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, при взаимодействии с изотиоцианатом в присутствии основания, такого как ТЭА, и в инертном растворителе, таком как CH2Cl2, при 0°C, как в стадиях aj схемы XXI.

В другом варианте осуществления соединения формулы XXVIIIb могут быть превращены в соединения формулы один, где R11 представляет собой CH2N(C=O)O(R14), и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, при взаимодействии с дикарбонатом, таким как ди-трет-бутил-дикарбонат, в присутствии основания, такого как ТЭА, и в инертном растворителе, таком как CH2Cl2, при температуре окружающей среды, как в стадиях ak схемы XXI.

В еще одном варианте осуществления соединения формулы XXVIIIb могут быть превращены в соединения формулы один, где R11 представляет собой CH2N(C=O)(C=O)O(R14), и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, при взаимодействии со сложным эфиром хлорщавелевой кислоты, таким как 2-хлор-2-оксоацетат, в присутствии основания, такого как ТЭА, и в инертном растворителе, таком как CH2Cl2, при 0°C, как на стадиях al схемы XXI.

На стадии l схемы XXII соединению формулы V, где Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как раскрыто ранее, и соединению формулы XIIc, где R10 представляет собой Cl, R11 представляет собой CH2N(фталимид), X1 представляет собой N, и R8, R9, R12, R13, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, позволяют взаимодействовать в присутствии CuCl и 2,2-бипиридила в растворителе, таком как 1,2-дихлорбензол, при температуре приблизительно 180°C, с получением соответствующих соединений формулы XXVIIc, где R10 представляет собой Cl, R11 представляет собой CH2N(фталимид), X1 представляет собой N, и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее. Защитную фталимидную группу в соединениях формулы XXVIIc удаляют, как на стадии ag схемы XXII, при взаимодействии с гидратом гидразина в полярном протонном растворителе, таком как EtOH, при 90°C, с получением соединений формулы XXVIIIc, где R10 представляет собой Cl, R11 представляет собой CH2NH2, X1 представляет собой N, и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее. Соединения формулы XXVIIIc могут быть превращены в соединения формулы один, где R10 представляет собой Cl, R11 представляет собой CH2N(C=O)(R14), X1 представляет собой N, и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, при взаимодействии с кислотой в присутствии HOBt⋅H2O, EDC⋅HCl и основания, такого как DIPEA, в полярном апротонном растворителе, таком как CH2Cl2, как на стадии ah2b схемы XXII.

На стадии l схемы XXIII соединению формулы V, где Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как раскрыто ранее, и соединению формулы XIId, где X3 представляет собой CR9, R10 и X3 вместе образуют связь, содержащую 4 атома углерода, и с атомами углерода в кольце образуют 6-членное ароматическое кольцо (или, в случае необходимости, неароматическое кольцо), R11 представляет собой CH2N(фталимид), и R8, R9, R12, R13, X1 и X2 являются такими, как раскрыто ранее, позволяют взаимодействовать в присутствии CuCl и 2,2-бипиридила в растворителе, таком как 1,2-дихлорбензол, при температуре приблизительно 180°C, с получением соответствующих соединений формулы XXVIId, где X3 представляет собой CR9, R10 и X3 вместе образуют связь, содержащую 4 атома углерода, и с атомами углерода в кольце образуют 6-членное ароматическое кольцо, R11 представляет собой CH2N(фталимид), и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, X1 и X2 являются такими, как раскрыто ранее. Защитную фталимидную группу в соединениях формулы XXVIId удаляют, как на стадии ag схемы XXIII, при взаимодействии с гидратом гидразина в полярном протонном растворителе, таком как EtOH, при 90°C, с получением соединения формулы XXVIIId, где X3 представляет собой CR9, R10 и X3 вместе образуют связь, содержащую 4 атома углерода, и с атомами углерода в кольце образуют 6-членное ароматическое кольцо, R11 представляет собой CH2NH2, и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, X1 и X2 являются такими, как раскрыто ранее. Соединения формулы XXVIIId могут быть превращены в соединения формулы один, где X3 представляет собой CR9, R10 и X3 вместе образуют связь, содержащую 4 атома углерода, и с атомами углерода в кольце образуют 6-членное ароматическое кольцо, R11 представляет собой CH2N(C=O)(R14), и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, X1 и X2 являются такими, как раскрыто ранее, при взаимодействии с кислотой в присутствии HOBt⋅H2O, EDC⋅HCl и основания, такого как DIPEA, в полярном апротонном растворителе, таком как CH2Cl2, как на стадии ah2b схемы XXIII.

В другом варианте осуществления соединения формулы XXVIIId могут быть превращены в соединения формулы один, где X3 представляет собой CR9, R10 и X3 вместе образуют связь, содержащую 4 атома углерода, и с атомами углерода в кольце образуют 6-членное ароматическое кольцо, R11 представляет собой CH2N(C=O)N(R14)(R15), и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1 и X2 являются такими, как раскрыто ранее, при взаимодействии с изоцианатом в присутствии основания, такого как ТЭА, и в инертном растворителе, таком как CH2Cl2, при 0°C, как на стадии ai1 схемы XXIII.

На стадии l схемы XXIV соединению формулы V, где Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как раскрыто ранее, и соединению формулы XIIe, где R11 представляет собой NHN(фталимид), и R8, R9, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, позволяют взаимодействовать в присутствии CuCl и 2,2-бипиридила в растворителе, таком как 1,2-дихлорбензол, при температуре приблизительно 180°C, с получением соответствующих соединений формулы XXVIIe, где R11 представляет собой NHN(фталимид), и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее. Защитную фталимидную группу в соединениях формулы XXVIIe удаляют, как на стадии ag схемы XXIV, при взаимодействии с гидратом гидразина в полярном протонном растворителе, таком как EtOH, при 90°C, с получением соединения формулы XXVIIIe, где R11 представляет собой NHNH2, и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее. Соединения формулы XXVIIIe могут быть превращены в соединения формулы один, где R11 представляет собой NHN(C=O)(R14), и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, при взаимодействии с кислотой в присутствии HOBt⋅H2O, EDC⋅HCl и основания, такого как DIPEA, в полярном апротонном растворителе, таком как CH2Cl2, как на стадии ah2b схемы XXIV.

На стадии l схемы XXV соединению формулы V, где Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как раскрыто ранее, и соединению формулы XIIf, где R11 представляет собой ON(фталимид), и R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, позволяют взаимодействовать в присутствии CuCl и 2,2-бипиридила в растворителе, таком как 1,2-дихлорбензол, при температуре приблизительно 180°C, с получением соответствующих соединений формулы XXVIIf, где R11 представляет собой ON(фталимид), и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее. Защитную фталимидную группу в соединениях формулы XXVIIf удаляют, как на стадии ag схемы XXV, при взаимодействии с гидратом гидразина в полярном протонном растворителе, таком как EtOH, при 90°C, с получением соединения формулы XXVIIIf, где R11 представляет собой ONH2, и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее. Соединения формулы XXVIIIf могут быть превращены в соединения формулы один, где R11 представляет собой ON(C=O)(R14), и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, при взаимодействии с кислотой в присутствии HOBt⋅H2O, EDC⋅HCl и основания, такого как DIPEA, в полярном апротонном растворителе, таком как CH2Cl2, как на стадии ah2b схемы XXV.

На стадии l схемы XXVI соединению формулы V, где Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как раскрыто ранее, и соединению формулы XVIII, где R11 представляет собой CH2NH(2-пиридин), и R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, позволяют взаимодействовать в присутствии CuCl и 2,2-бипиридила в растворителе, таком как 1,2-дихлорбензол, при температуре приблизительно 180°C, с получением соответствующих соединений формулы один, где R11 представляет собой CH2NH(2-пиридин), и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее.

Соединения формулы один могут быть также получены стандартными методами. Например, когда R11 содержит тиоэфир, тиоэфир может быть окислен до сульфона при обработки оксоном в присутствии смеси ацетон:вода при температуре окружающей среды. Когда R11 содержит сложноэфирный оксалат, соединение формулы один может быть превращено в соответствующий оксамид при взаимодействии с гидрохлоридом амина и раствором триметилалюминия в толуоле в инертном растворителе, таком как CH2Cl2.

На схеме XXVII фторбензальдегид формулы XXIX, где R10, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, может быть превращен в (1,2,4-триазол-1-ил)бензальдегид формулы XXX, где R11 представляет собой замещенную или незамещенную 1,2,4-триазол-1-ильную группу, и R10, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, при взаимодействии с замещенным или незамещенным с 1,2,4 триазолом в присутствии основания, такого как K2CO3, в растворителе, таком как ДМФА, как на стадии aj. На стадии ak (1,2,4-триазол-1-ил)бензальдегид формулы XXX превращают в (1,2,4-триазол-1-ил)стирол формулы XXXIa, где R11 представляет собой замещенную или незамещенную 1,2,4-триазол-1-ильную группу, и R8, R10, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, при взаимодействии с трифенилфосфонийбромидом в присутствии основания, такого как K2CO3, в апротонном растворителе, таком как 1,4-диоксан.

На схеме XXVIII бромфторбензол формулы XXXII, где R10, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, может быть превращен в (1,2,4-триазол-1-ил)винилбензол формулы XXXIb, где R11 представляет собой замещенную или незамещенную 1,2,4-триазол-1-ильную группу, и R8, R10, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, в две стадии. На стадии al бромфторбензол взаимодействует с замещенным или незамещенным 1,2,4-триазолом в присутствии основания, такого как K2CO3, в растворителе, таком как ДМФА, с получением (1,2,4-триазол-1-ил)монобромбензола. На стадии cl (1,2,4-триазол-1-ил)монобромбензол взаимодействует с пиридиновым комплексом винилборонового ангидрида в присутствии катализатора, такого как Pd(PPh3)4, и основания, такого как K2CO3, в растворителе, таком как толуол.

Конденсация соединений формулы V с соединениями формул XXXIa и XXXIb может быть выполнена, как на схеме XXIX. На стадии l соединению формулы V, где Y представляет собой Br, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как раскрыто ранее, и винилбензолу формулы XXXIa или XXXIb, где R11 представляет собой замещенную или незамещенную 1,2,4-триазол-1-ильную группу, и R8, R9, R10, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, позволяют взаимодействовать в присутствии CuCl и 2,2-бипиридила в растворителе, таком как 1,2-дихлорбензол, при температуре приблизительно 180°C, с получением молекул формулы один, где R11 представляет собой замещенную или незамещенную 1,2,4-триазол-1-ильную группу, и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее.

На схеме XXX соединения формулы XXXIII, где R11 представляет собой 3-нитро-1,2,4-триазол-1-ильную группу, и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, могут быть превращены в соединения формулы один, где R11 представляет собой 3-амидо-1,2,4-триазол-1-ильную группу, и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, в двухстадийном процессе. На стадии am 3-нитро-1,2,4-триазол-1-ильную группу восстанавливают до 3-амино-1,2,4-триазол-1-ильной группы в присутствии цинковой пыли и хлорида аммония (NH4Cl) в протонном растворителе, таком как MeOH. На стадии an 3-амино-1,2,4-триазол-1-ильную группу ацилируют хлорангидридом, таким как циклопропилкарбонилхлорид или ацетилхлорид, в присутствии основания, такого как ТЭА, в растворителе, таком как CH2Cl2.

На стадии ao схемы XXXI бромфенилметилкетон формулы XXXIV, где R10, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, превращают в ацетофенон формулы XXXV, где R11 представляет собой 1,2,4-триазол-1-ильную группу, и R10, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, при обработке 1,2,4-триазолом в присутствии основания, такого как карбонат цезия (Cs2CO3), и катализатора, такого как йодид меди (CuI), в растворителе, таком как ДМФА. На стадии ap 1,2,4-триазолилацетофенон формулы XXXV превращают в триметилсилиленольный эфир формулы XXXVI обработкой триметилсилил-трифторметансульфонатом в присутствии основания, такого как ТЭА, в апротонном растворителе, таком как CH2Cl2. На стадии aq силиленольный эфир взаимодействует с соединением формулы V, где Y представляет собой Br, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как раскрыто ранее, в присутствии CuCl и 2,2-бипиридила в растворителе, таком как 1,2-дихлорбензол, при температуре приблизительно 180°C, с получением кетона формулы XXXVII, где R11 представляет собой 1,2,4-триазол-1-ильную группу, и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R10, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее. На стадии ar кетон формулы XXXVII обрабатывают метилмагнийбромидом в апротонном растворителе, таком как ТГФ, с получением третичного спирта. Третичный спирт затем подвергают реакции элиминирования при обработке каталитическим количеством п-толуолсульфоновой кислоты в растворителе, таком как толуол, при нагревании до температуры, позволяющей азеотропно удалить воду с получением соединения формулы один, где R11 представляет собой 1,2,4-триазол-1-ильную группу, R8 представляет собой метил, и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R10, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, как на стадии as.

На схеме XXXII соединение формулы XXXVIII, где R10 и R11 вместе образуют связь, содержащую 3-4 атома углерода, и оксо-заместитель вместе с атомами углерода в кольце образует 5- или 6-членное циклическое кольцо, и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, превращают в молекулу формулы один, где R10 и R11 вместе образуют связь, содержащую 3-4 атома углерода, и алкиламино-заместитель с атомами углерода в кольце образует 5- или 6-членное циклическое кольцо, и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, при обработке алкиламином, таким как 3,3,3-трифторпропиламин, в присутствии восстановителя, такого как цианоборогидрид натрия (NaBH3CN), в растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан (ДХЭ).

На схеме XXXIII соединение формулы XXXIX, где X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, превращают в молекулу формулы XL, где X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, путем обработки восстановителем, таким как NaBH3CN, в растворителе, таком как AcOH, как на стадии au. На стадии av атом азота защищают трет-бутилоксикарбонильной (BOC) группой при взаимодействии с ди-трет-бутил-дикарбонатом в присутствии катализатора, такого как DMAP, в растворителе, таком как ацетонитрил (MeCN). Бромид формулы XL может быть превращен в олефин формулы XLI, где R8, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, при взаимодействии с винилтрифторборатом калия в присутствии палладиевого катализатора, такого как PdCl2(dppf), и основания, такого как K2CO3, в полярном апротонном растворителе, таком как диметилсульфоксид (ДМСО), при 100°C, как на стадии aw.

На схеме XXXIV соединение формулы XXXIX, где X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, превращают в молекулу формулы XLII, где X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, в две стадии. На стадии ax олефин образуется при обработке бромида винилтрифторборатом калия в присутствии палладиевого катализатора, такого как PdCl2, и лиганда, такого как трифенилфосфин, и основания, такого как Cs2CO3, в смеси растворителей, такой как ТГФ/вода. На стадии ay атом азота защищают группой BOC при взаимодействии с ди-трет-бутил-дикарбонатом в присутствии катализатора, такого как DMAP, в растворителе, таком как MeCN.

На стадии l схемы XXXV соединению формулы V, где Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как раскрыто ранее, и соединению формулы XLI или XLII, где R8, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, позволяют взаимодействовать в присутствии CuCl и 2,2-бипиридила в растворителе, таком как 1,2-дихлорбензол, при температуре приблизительно 150°C, с получением соответствующих соединений формулы XLIIIa или XLIIIb, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее.

На схеме XXXVI соединение формулы XLIIIa, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, превращают в молекулу формулы XLIV, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, при обработке трифторуксусной кислотой (ТФУ) в растворителе, таком как CH2Cl2, как на стадии az. Соединения формулы XLIV могут быть затем превращены в соединения формулы XLV, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, в две стадии. На стадии ba индолин обрабатывают нитритом натрия (NaNO2) в кислоте, такой как концентрированная HCl, при температуре приблизительно 5°C, с получением нитрозоиндола. На стадии bb нитрозоиндол взаимодействует с NH4Cl в присутствии порошка цинка в протонном растворителе, таком как MeOH. На стадии bc соединения формулы XLV превращают в соединения формулы XLVI, где X4 представляет собой N(R14)(C(=O)R14), и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, при обработке кислотой, такой как 3,3,3-трифторпропановая кислота, PyBOP и основанием, таким как DIPEA, в полярном апротонном растворителе, таком как CH2Cl2.

На схеме XXXVII соединение формулы XLIIIb, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, превращают в индол формулы XLVII, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, при обработке ТФУ в растворителе, таком как CH2Cl2, как на стадии bd. Соединения формулы XLVII могут быть превращены в соединения формулы XLVIII, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, при взаимодействии с 4-нитрофенил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)ацетатом в присутствии фторида калия (KF) и краун-эфира, такого как 18-краун-6-эфир, в растворителе, таком как MeCN, как на стадии be. Соединения формулы XLVIII могут быть превращены в соединения формулы XLIX, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, в две стадии. На стадии bf группу Boc удаляют при обработке ТФУ в растворителе, таком как CH2Cl2. На стадии bg амин обрабатывают 3,3,3-трифторпропановой кислотой, PyBOP и основанием, таким как DIPEA, в полярном апротонном растворителе, таком как CH2Cl2.

На схеме XXXVIII соединение формулы L, где X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, превращают в соединение формулы LI, где X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, при обработке пентагидратом сульфата меди(II) и порошком Zn в основании, таком как NaOH, как на стадии bh. Соединения формулы LI могут быть превращены в соединения формулы LII, где X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, при взаимодействии с гидразином в растворителе, таком как вода, при температуре приблизительно 95°C, как на стадии bi. На стадии bj олефин формулы LIII, где X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, образуется при обработке бромида винилтрифторборатом калия в присутствии палладиевого катализатора, такого как PdCl2(dppf), и основания, такого как K2CO3, в смеси растворителей, таких как ДМСО. Соединения формулы LIV, где X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, могут быть получены из соединений формулы LIII при взаимодействии с этилбромацетатом в присутствии основания, такого как Cs2CO3, в растворителе, таком как ДМФА.

На стадии l схемы XXXIX соединению формулы V, где Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как раскрыто ранее, и соединению формулы LIV, где R8, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, позволяют взаимодействовать в присутствии CuCl и 2,2-бипиридила в растворителе, таком как 1,2-дихлорбензол, при температуре приблизительно 180°C, с получением соответствующего соединения формулы LV, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее. Соединение формулы LV может быть далее превращено в соединение формулы LVI, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, в две стадии. На стадии bl сложный эфир гидролизуется до кислоты в присутствии HCl и AcOH при температуре приблизительно 100°C. На стадии bm кислоту обрабатывают амином, таким как 2,2,2-трифторэтиламин, PyBOP и основанием, таким как DIPEA, в полярном апротонном растворителе, таком как CH2Cl2.

На стадии bn схемы XL карбоновым кислотам формулы LVII, где R11 представляет собой C(=O)OH, и R8, R10, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, и соединениям формулы V, где Y представляет собой Br, и R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как раскрыто ранее, позволяют взаимодействовать в присутствии CuCl и 2,2-бипиридила в растворителе, таком как N-метил-пирролидин, при температуре приблизительно 150°C, с получением соединений формулы LVIII, где R11 представляет собой (C=O)OH, и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее. Соединения формулы LVIII могут быть далее превращены в соответствующие бензамиды формулы LIX, где R11 представляет собой (C=O)N(R14)(R15), и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, при обработке амином, таким как 2-амино-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид, PyBOP и основанием, таким как DIPEA, в полярном апротонном растворителе, таком как CH2Cl2, как на стадии bo.

ПРИМЕРЫ

Примеры представлены в целях иллюстрации и не должны рассматриваться как ограничивающие изобретение, раскрытое в настоящем документе, только вариантами осуществления, раскрытыми в данных примерах.

Исходные соединения, реактивы и растворители, которые были получены из коммерческих источников, использовали без дополнительной очистки. Безводные растворители были приобретены как Sure/Seal™ у Aldrich и использовались в том виде, в каком они были получены. Температуры плавления были получены на приборе Thomas Hoover Unimelt для определения температур плавления в капилляре или с помощью системы OptiMelt Automated Melting Point System (Stanford Research Systems) и указаны без поправок. Молекулам давали их известные названия, которые были получены согласно программам присвоения называний в ISIS Draw, ChemDraw или ACD Name Pro. Если такие программы не были способны дать название молекулы, молекулу называли, используя стандартные правила номенклатуры. Данные спектров 1H-ЯМР представлены в м.д. (δ) и регистрировались при 300, 400 или 600 МГц, и данные спектров 13C-ЯМР представлены в м.д. (δ) и регистрировались при 75, 100 или 150 МГц, если не указано иное.

Пример 1: Получение 1-(1-бром-2,2,2-трифторэтил)-3,5-дихлорбензола (AI1)

Стадия 1, метод A. 1-(3,5-Дихлорфенил)-2,2,2-трифторэтанол (AI2). К перемешиваемому раствору 1-(3,5-дихлорфенил)-2,2,2-трифторэтанона (заказанного в Rieke Metals, UK; 5,0 грамма (г), 20,5 миллимоль (ммоль)) в MeOH (100 миллилитров (мл)) при 0°C добавляли NaBH4 (3,33 г, 92,5 мл) и 1 н. водный раствор NaOH (10 мл). Реакционную смесь нагревали до 25°C и перемешивали в течение 2 часов (ч). После того, как реакцию посчитали завершившейся согласно результатам тонкослойной хроматографии (ТСХ), к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl и выпаривали смесь при пониженном давлении. Остаток разбавляли диэтиловым эфиром (Et2O) и промывали водой (H2O; 3×50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия (Na2SO4) и выпаривали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде жидкости (4,0 г, 79%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,41 (м, 3H), 5,00 (м, 2H), 2,74 (с, 1H); ЭРИ-МС m/z 242,97 ([M-H]-).

Стадия 1, метод B. 1-(3,5-Дихлорфенил)-2,2,2-трифторэтанол (AI2). К перемешиваемому раствору 3,5-дихлорбензальдегида (10 г, 57 ммоль) в ТГФ (250 мл) добавляли трифторметилтриметилсилан (9,79 г, 69,2 ммоль) и каталитическое количество TBAF. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 8 ч. После того, как реакцию посчитали завершившейся согласно ТСХ, реакционную смесь разбавляли 3 н. HCl и затем перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли H2O и экстрагировали этилацетатом (EtOAc; 3×). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде жидкости (8,41 г, 60%).

Следующие соединения были получены в соответствии с методиками, раскрытыми на стадии 1 метода A, примера 1 выше.

2,6-Дифтор-4-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)бензонитрил

Продукт выделяли в виде коричневого твердого вещества: т.пл. 83-87°C; 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,26 (д, J=9,0 Гц, 2H), 5,12 (д, J=6,0 Гц, 1H), 3,06 (с, 1H); ЭРИ-МС m/z 237,1 ([M+H]+).

1-(3,5-Дифтор-4-метоксифенил)-2,2,2-трифторэтанол

Продукт выделяли в виде светло-желтой жидкости: 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,06 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,97-4,94 (м, 1H), 4,03 (с, 3H), 2,64 (с, 1H); ЭИ-МС m/z 242,1 ([М]+); ИК (тонкая пленка) 3459, 1135 см-1.

1-(3,4-Дихлорфенил)-2,2-дифторпропан-1-ол

Продукт выделяли в виде бесцветной жидкости: 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,65-7,62 (м, 2H), 7,41 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,49 (д, J=5,1 Гц, 1H), 4,87-4,78 (м, 1H), 1,53 (т, J=18,9 Гц, 3H); ЭИ-МС m/z 240,0 ([М]+); ИК (тонкая пленка) 3434, 1131, 801, 512 см-1.

Следующие соединения были получены в соответствии с методиками, раскрытыми на стадии 1 метода B, примера 1 выше.

2,2,2-Трифтор-1-(3,4,5-трихлорфенил)этанол (AI3)

Продукт выделяли в виде светло-желтой жидкости (500 мг, 65%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,45 (с, 2H), 5,00 (м, 1H), 2,80 (с, 1H); ЭРИ-МС m/z 278 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 3420, 1133, 718 см-1.

1-(3,5-Дихлор-4-фторфенил)-2,2,2-трифторэтанол (AI4)

Продукт выделяли в виде светло-желтой жидкости (500 мг, 65%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,41 (с, 2H), 5,00 (м, 1H), 2,80 (с, 1H); ЭРИ-МС m/z 262 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 3420, 1133, 718 см-1.

1-(3,4-Дихлорфенил)-2,2,2-трифторэтанол (AI5)

Продукт выделяли в виде светло-желтой жидкости (500 мг, 65%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,60 (с, 1H), 7,51 (м, 1H), 7,35 (м, 1H), 5,01 (м, 1H), 2,60 (с, 1H); ЭИ-МС m/z 244 ([М]+).

1-(3,5-Дибромфенил)-2,2,2-трифторэтанол

Молекула, указанная в заголовке, была выделена в виде бесцветной жидкости: 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,67 (с, 1H), 7,58 (с, 2H), 5,08-5,02 (м, 1H), 4,42 (шир.с, 1H); ЭИ-МС m/z 333,7 ([М]+); ИК (тонкая пленка) 3417, 2966, 1128, 531 см-1.

2,2,2-Трифтор-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)этанол

Молекула, указанная в заголовке, была выделена в виде прозрачного, бесцветного масла: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,56 (с, 1H), 7,45-7,37 (м, 2H), 5,11 (кв., J=6,4 Гц, 1H), 3,22 (шир.с, 1H); 13C-ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 162,42 (д, J=249,5 Гц), 137,46 (д, J=7,8 Гц), 132,89 (кв.д, J=33,5, 7,9 Гц), 123,67 (кв., J=283,8 Гц), 122,92 (кв., J=270,68 Гц), 120,10 (т, J=4,1 Гц), 118,13 (д, J=23,0 Гц), 113,94 (дк, J=24,2, 3,9 Гц), 71,57 (кв., J=32,4 Гц); ЭИ-МС m/z 262 ([М]+).

1-(3-Хлор-5-(трифторметил)фенил)-2,2,2-трифторэтанол

Продукт выделяли в виде белого твердого вещества (4,98 г, 77%): т.пл. 42-46°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,83-7,50 (м, 3H), 5,10 (п, J=6,2 Гц, 1H), 2,88 (д, J=4,3 Гц, 1H); 13C-ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 137,12, 135,84, 131,4, 133,03 (кв., J=33,3 Гц), 127,15 (кв., J=3,8 Гц), 124,50 (кв., J=308,0 Гц), 123,45 (кв., J=301,8 Гц), 123,04, 72,06 (кв., J=32,5 Гц); 19F-ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -62,93, -78,43; ЭИ-МС m/z 278 ([М]+).

2,2,2-Трифтор-1-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)этанол

Продукт выделяли в виде коричневой жидкости: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,76 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,69-7,67 (м, 1H), 7,28-7,23 (м, 1H), 5,05-5,02 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 261,1 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 3418, 1131 см-1.

2,2,2-Трифтор-1-(3,4,5-трифторфенил)этанол

Продукт выделяли в виде бесцветной жидкости: 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,19-7,10 (м, 2H), 5,03-4,96 (м, 1H), 2,85 (шир.с, 1H); ЭИ-МС m/z 230,1 ([М]+).

2,2,2-Трифтор-1-(2,3,4-трифторфенил)этанол

Продукт выделяли в виде прозрачной бесцветной жидкости (4,61 г, 66%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,23 (кв.д, J=7,4, 6,1, 4,2 Гц, 1H), 6,93 (тдд, J=9,2, 6,9, 2,2 Гц, 1H), 5,25 (кв., J=6,3 Гц, 1H), 3,02-2,74 (м, 1H); 13C-ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 151,79 (ддд, J=254,5, 9,8, 3,4 Гц), 149,52 (ддд, J=253,5, 11,0, 3,5 Гц), 139,67 (дт, J=252,5, 15,3 Гц), 123,68 (кв., J=282,2 Гц), 122,48 (дт, J=8,2, 4,1 Гц), 118,95 (дд, J=10,6, 3,6 Гц), 112,73 (дд, J=17,7, 3,9 Гц), 66,58-64,42 (m); 19F-ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -78,95 (д, J=6,2 Гц), -132,02 (дд, J=20,0, 8,2 Гц), -137,89 (m), 159,84 (т, J=20,3 Гц); ЭИ-МС m/z 230 ([М]+).

2,2,2-Трифтор-1-(2,4,5-трихлорфенил)этанол

Продукт выделяли в виде белого твердого вещества (3,37 г, 73%): т.пл. 70-73°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,63 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,5 Гц, 1H), 5,72-5,57 (м, 1H), 2,85 (д, J=4,8 Гц, 1H); 19F-ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ-77,84.

1-(4-Хлор-3-нитрофенил)-2,2,2-трифторэтанол

Продукт выделяли в виде желтого масла (6,52 г, 73%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,04 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,75-7,51 (м, 2H), 5,16 (м, 1H), 3,41 (д, J=4,3 Гц, 1H); 13C-ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 147,65, 134,44, 132,23, 132,17, 128,11, 124,66, 123,60 (кв., J=283,8), 70,99 (кв., J=32,6 Гц); 19F-ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -78,47; ЭИ-МС m/z 230 ([М]+).

2,2,2-Трифтор-1-(4-фтор-3,5-диметилфенил)этанол

Продукт выделяли в виде белого твердого вещества (6,49 г, 84%): т.пл. 45-49°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,10 (д, J=6,8 Гц, 2H), 4,89 (м, 1H), 2,63 (д, J=4,3 Гц, 1H), 2,27 (д, J=2,2 Гц, 6H); 13C-ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 160,45 (д, J=246,0 Гц), 128,73, 127,97, 124,92 (д, J=18,6 Гц), 124,19 (кв., J=279,1 Гц), 72,36 (кв., J=32,0 Гц), 14,61 (д, J=4,1 Гц); 19F-ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -78,48, -120,14; ЭИ-МС m/z 222 ([М]+).

2,2,2-Трифтор-1-(4-фтор-3-метилфенил)этанол

Продукт выделяли в виде белого твердого вещества (2,12 г, 33%): т.пл. 40-46°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,28 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,25-7,14 (м, 1H), 7,01 (т, J=8,9 Гц, 1H), 5,05-4,63 (м, 1H), 3,03 (д, J=4,2 Гц, 1H); 13C-ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 161,91 (д, J=247,0 Гц), 130,62 (д, J=5,6 Гц), 129,41 (д, J=3,5 Гц), 126,55 (д, J=8,5 Гц), 115,19 (д, J=22,9 Гц), 72,23 (кв., J=32,1 Гц), 14,44 (д, J=3,6 Гц); 19F-ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -78,57, -116,15; ЭИ-МС m/z 208 ([М]+).

1-(3-Хлор-4-метилфенил)-2,2,2-трифторэтанол

Продукт выделяли в виде прозрачного бесцветного масла (4,99 г, 75%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,31 (с, 1H), 7,10 (м, 2H), 4,79 (кв., J=6,1 Гц, 1H), 2,89 (шир.с, 1H), 2,25 (с, 3H); 13C-ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 137,64, 134,67, 132,99, 131,09, 128,01, 125,58, 124,02 (кв., J=284,8 Гц), 72,08 (кв., J=32,3 Гц); 19F-ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -78,39; ЭИ-МС m/z 224,5 ([М]+).

1-(3,4-Дибромфенил)-2,2,2-трифторэтанол

Продукт выделяли в виде прозрачного бесцветного масла (5,92 г, 88%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,76 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,66 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,29 (дд, J=8,3, 2,0 Гц, 1H), 4,99 (кв.д, J=6,4, 4,2 Гц, 1H), 2,75 (д, J=4,3 Гц, 1H); 13C-ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 134,52, 133,81, 132,60, 127,45, 126,19, 125,16, 123,71 (кв., J=283,8 Гц),, 71,57 (кв., J=32,5 Гц); 19F-ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -78,44; ЭИ-МС m/z 334 ([М]+).

2,2,2-Трифтор-1-(3-(трифторметокси)фенил)этанол

Продукт выделяли в виде прозрачного бесцветного масла (20,9 г, 79%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,55-7,36 (м, 3H), 7,33-7,14 (м, 1H), 5,06 (м, 1H), 2,80 (шир.м, 1H); 13C-ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 149,36 (кв., J=2,0 Гц), 136,04, 129,99 125,78, 123,91 (кв., J=282,8 Гц), 121,90, 120,31 (кв., J=258,6 Гц), 120,12, 72,04 (кв., J=32,3 Гц); 19F-ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -57,92, -78,49; ЭИ-МС m/z 260 ([М]+).

2-Фтор-5-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)бензонитрил

Продукт выделяли в виде прозрачного бесцветного масла (5,47 г, 58%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,80 (дд, J=5,9, 2,2 Гц, 1H), 7,76 (ддд, J=7,8, 5,0, 2,3 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,6 Гц, 1H), δ 5,09 (кв.д, J=6,3, 4,2 Гц, 1H), 3,12 (шир.м, 1H); 13C-ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 163,49 (д, J=261,7 Гц), 134,23 (д, J=8,6 Гц), 132,67, 131,17, 123,66 (кв., J=282,4 Гц), 116,79 (д, J=20,1 Гц), 113,39, 100,96 (д, J=194,9), 71,07 (кв., J=32,5 Гц); 19F-ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -78,70, -105,22; ЭИ-МС m/z 219 ([М]+).

1-(3-Бром-5-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтанол

Продукт выделяли в виде желтой жидкости: 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,78 (с, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,15 (д, J=5,7 Гц, 1H); ЭИ-МС m/z 288 ([М]+); ИК (тонкая пленка) 3435, 1175, 750 см-1.

1-(3-Бром-5-фторфенил)-2,2,2-трифторэтанол

Продукт выделяли в виде светло-желтой жидкости: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,43 (с, 1H), 7,29-7,26 (м, 1H), 7,18 (д, J=8,8 Гц, 1H), 5,03-4,98 (м, 1H), 3,60 (шир.с, 1H); ЭИ-МС m/z 272,0 ([М]+); ИК (тонкая пленка) 3400, 1176, 520 см-1.

1-(3,5-Дихлорфенил)-2,2,3,3,3-пентафторпропан-1-ол

Используя пентафторэтилтриметилсилан, продукт выделяли в виде белого твердого вещества (6,22 г, 88%): т.пл. 71-73°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,42 (т, J=1,9 Гц, 1H), 7,37 (д, J=1,8 Гц, 2H), 5,11 (дт, J=16,2, 5,7 Гц, 1H), 2,62 (д, J=4,9 Гц, 1H); 13C-ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 136,90, 135,31, 129,84, 126,38, 70,94 (дд, J=28,2, 23,1 Гц); 19F-ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -81,06, -120,94 (д, J=277,5 Гц), -129,18 (д, J=277,5 Гц); ЭИ-МС m/z 295 ([М]+).

2,2,3,3,3-Пентафтор-1-(3,4,5-трихлорфенил)пропан-1-ол

Используя пентафторэтилтриметилсилан, продукт выделяли в виде грязно-белого полутвердого вещества: 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,78 (с, 2H), 7,29 (д, J=5,4 Гц,), 5,50-5,40 (м, 1H); ЭИ-МС m/z 328,0 ([М]+); ИК (тонкая пленка) 3459, 1188, 797 см-1.

2,2,2-Трифтор-1-(3-(трифторметил)фенил)этанол

Продукт выделяли в виде светло-желтого вещества (13,8 г, 89%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,77 (с, 1H), 7,70-7,67 (м, 2H), 7,55 (т, J=7,8 Гц, 1H), 5,12 (кв., J=6,6 Гц, 1H), 2,76 (с, 1H); 19F-ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -62,8, -78,5; ЭИ-МС m/z 244 ([М]+).

1-(3,4-Дихлор-5-метилфенил)-2,2,2-трифторэтанол

Продукт выделяли в виде бледно-желтого твердого вещества: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,44 (с, 1H), 7,26 (с, 1H), 4,98-4,95 (м, 1H), 2,61 (д, J=4,4 Гц, 1H), 2,44 (с, 3H); ЭИ-МС m/z 258,1 ([М]+); ИК (тонкая пленка) 3421, 2926, 1129, 748 см-1.

1-(3-Хлор-5-этилфенил)-2,2,2-трифторэтанол

Продукт выделяли в виде коричневатой жидкости (0,43 г, 85%): 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,34 (с, 1H), 7,31-7,30 (м, 2H), 6,99 (д, J=5,7 Гц, 1H), 5,23-5,16 (м, 1H), 2,67 (м, 2H), 1,19 (т, J=7,8 Гц, 3H); ЭИ-МС m/z 238,0 ([М]+); ИК (тонкая пленка) 3361, 1172, 749 см-1.

1-(4-Бром-3,5-дихлорфенил)-2,2,2-трифторэтанол

Продукт выделяли в виде бесцветной жидкости: 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,75 (с, 2H), 7,24 (д, J=6,0 Гц, 1H), 5,34-5,29 (м, 1H); ЭИ-МС m/z 321,88 ([М]+); ИК (тонкая пленка) 3420, 1706, 1267, 804, 679 см-1.

1-(3,5-Дибром-4-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтанол

Продукт выделяли в виде светло-желтой смолы: 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,89 (с, 2H), 7,20 (д, J=6,0 Гц, 1H) 5,34-5,30 (м, 1H); ЭИ-МС m/z 366,0 ([М]+).

Стадия 2. 1-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-3,5-дихлорбензол (AI1). К перемешиваемому раствору 1-(3,5-дихлорфенил)-2,2,2-трифторэтанола (4,0 г, 16,3 ммоль) в CH2Cl2 (50 мл), добавляли NBS (2,9 г, 16,3 ммоль) и трифенилфосфит (5,06 г, 16,3 ммоль), и полученную реакционную смесь нагревали до дефлегмации в течение 18 ч. После того, как реакцию посчитали завершенной согласно ТСХ, реакционную смесь охлаждали до 25°C и выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; элюирование 100% пентаном) давала указанное в заголовке соединение в виде жидкости (2,0 г, 40%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,41 (с, 3H), 5,00 (м, 1H); ЭИ-МС m/z 306 ([М]+).

Следующие соединения были получены в соответствии с методиками, раскрытыми на стадии 2 примера 1.

5-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-1,2,3-трихлорбензол (AI6)

Продукт выделяли в виде бесцветного масла (300 мг, 60%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,59 (с, 2H), 5,00 (м, 1H); ЭИ-МС m/z 340,00 ([М]+).

5-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-1,3-дихлор-2-фторбензол (AI7)

Продукт выделяли в виде бесцветного масла (320 мг, 60%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,45 (с, 2H), 5,00 (м, 2H); ЭИ-МС m/z 324,00 ([М]+).

4-(1-бром-2,2,2-трифторэтил)-1,2-дихлорбензол (AI8)

Продукт выделяли в виде бесцветного масла (300 мг, 60%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,63 (с, 1H), 7,51 (м, 1H), 7,35 (м, 1H), 5,01 (м, 1H); ЭИ-МС m/z 306,00 ([М]+).

1,3-Дибром-5-(1-бром-2,2,2-трифторэтил)бензол

Молекула, указанная в заголовке, была выделена в виде бесцветной жидкости: 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,71 (с, 1H), 7,59 (с, 2H), 5,04-4,97 (м, 1H); ЭИ-МС m/z 394,6 ([М]+); ИК (тонкая пленка) 1114, 535 см-1.

1-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-3-фтор-5-(трифторметил)бензол

Молекула, указанная в заголовке, была выделена в виде бесцветной жидкости: 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,90 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,79-7,77 (м, 2H), 6,40-6,34 (м, 1H); ЭИ-МС m/z 324,00 ([М]+); ИК (тонкая пленка) 1175, 525 см-1.

1-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-3-хлор-5-(трифторметил)бензол

Молекула, указанная в заголовке, была выделена в виде бесцветной жидкости: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,71 (с, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,64 (с, 1H), 5,15-5,09 (м, 1H); ЭИ-МС m/z 340,00 ([М]+); ИК (тонкая пленка) 1178, 750, 540 см-1.

4-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-1-фтор-2-(трифторметил)бензол

Молекула, указанная в заголовке, была выделена в виде бесцветной жидкости: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,75-7,72 (м, 2H), 7,28-7,24 (м, 1H), 5,19-5,16 (м, 1H); ЭИ-МС m/z 326,0 ([М]+); ИК (тонкая пленка) 1114, 571 см-1.

5-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-1,2,3-трифторбензол

Молекула, указанная в заголовке, была выделена в виде коричневой жидкости: 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,23-7,12 (м, 2H), 5,05-4,98 (м, 1H); ЭИ-МС m/z 292,0 ([М]+); ИК (тонкая пленка) 1116, 505 см-1.

1-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-2,3,4-трифторбензол

Молекула, указанная в заголовке, была выделена в виде бесцветного масла: 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,44 (кв.д, J=м, 1H), 7,11-7,03 (м, 1H), 5,53-5,45 (м, 1H).

1-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-2,4,5-трихлорбензол

Молекула, указанная в заголовке, была выделена в виде грязно-белого твердого вещества: 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,06 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,71 (с, 1H), 6,45-6,37 (м, 1H); ЭИ-МС m/z 340,0 ([М]+); ИК (тонкая пленка) 1186, 764, 576 см-1.

4-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-1-хлор-2-нитробензол

Молекула, указанная в заголовке, была выделена в виде грязно-белого твердого вещества: 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,30 (с, 1H), 7,92 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,43-6,35 (м, 1H); ЭИ-МС m/z 317,0 ([М]+); ИК (тонкая пленка) 2927, 1540, 1353, 1177, 766, 530 см-1.

5-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-2-фтор-1,3-диметилбензол

Молекула, указанная в заголовке, была выделена в виде бесцветной жидкости: 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,32 (д, J=7,2 Гц, 2H), 6,15-6,07 (м, 1H), 3,23 (с, 6H); ЭРИ-МС m/z 284,1 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 2962, 1112, 500 см-1.

4-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-1-фтор-2-метилбензол

Молекула, указанная в заголовке, была выделена в виде бесцветной жидкости: 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,34-7,28 (м, 2H), 7,04-6,98 (м, 1H), 5,10-5,03 (м, 1H), 2,29 (с, 3H); ЭИ-МС m/z 270,1 ([М]+); ИК (тонкая пленка) 2989, 1163 см-1.

1-(1-Бром-2,2,3,3,3-пентафторпропил)-3,5-дихлорбензол

Молекула, указанная в заголовке, была выделена в виде бесцветной жидкости: 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,79 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,63 (С, 2H), 6,37-6,29 (м, 1H); ЭИ-МС m/z 356 ([М]+); ИК (тонкая пленка) 1673, 1130, 715, 518 см-1.

4-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-2-хлор-1-метилбензол

Молекула, указанная в заголовке, была выделена в виде бесцветной жидкости: 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,55-7,50 (м, 2H), 7,44 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,24-6,16 (м, 1H); ИК (тонкая пленка) 2983, 1112, 749, 564 см-1.

1,2-Дибром-4-(1-бром-2,2,2-трифторэтил)бензол

Молекула, указанная в заголовке, была выделена в виде бесцветной жидкости: 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,75 (с, 1H), 7,67 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,33-7,30 (м, 1H), 5,07-5,00 (м, 1H); ЭИ-МС m/z 393,8 ([М]+); ИК (тонкая пленка) 2981, 1644, 1165 см-1.

1-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-3-(трифторметокси)бензол

Молекула, указанная в заголовке, была выделена в виде бесцветной жидкости: 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,65-7,60 (м, 2H), 7,56-7,50 (м, 2H), 6,35-6,27 (м, 1H); ЭИ-МС m/z 322 ([М]+); ИК (тонкая пленка) 3413, 1161, 564 см-1.

5-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-2-фторбензонитрил

Молекула, указанная в заголовке, была выделена в виде светло-желтой жидкости: 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,15-8,12 (м, 1H), 8,00-7,98 (м, 1H), 7,69-7,63 (м, 1H), 6,31-6,26 (м, 1H); ЭИ-МС m/z 280,9 ([М]+).

1-Бром-3-(1-бром-2,2,2-трифторэтил)-5-хлорбензол

Молекула, указанная в заголовке, была выделена в виде светло-желтой жидкости: 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,90 (с, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,65 (с, 1H), 6,26-6,20 (м, 1H); ЭИ-МС m/z 349,9 ([М]+); ИК (тонкая пленка) 1114, 764 см-1.

1-Бром-3-(1-бром-2,2,2-трифторэтил)-5-фторбензол

Молекула, указанная в заголовке, была выделена в виде бесцветной жидкости: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,43 (с, 1H), 7,32-7,29 (м, 1H), 7,22 (д, J=8,8 Гц, 1H), 1,06 (кв., 1H); ЭИ-МС m/z 334,0 ([М]+); ИК (тонкая пленка) 3087, 1168, 533 см-1.

5-(1-Бром-2,2,3,3,3-пентафторпропил)-1,2,3-трихлорбензол

Молекула, указанная в заголовке, была выделена в виде бесцветной жидкости: 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,85 (с, 2H), 6,38-6,29 (м, 1H); ЭИ-МС m/z 389,9 ([М]+); ИК (тонкая пленка) 1208, 798, 560 см-1.

4-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-2,6-дифторбензонитрил

Молекула, указанная в заголовке, была выделена в виде фиолетового твердого вещества: т.пл. 59-63°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,25 (с, 2H), 5,11-5,07 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 299,0 ([M+H]+).

1-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-3-(трифторметил)бензол

Молекула, указанная в заголовке, была выделена в виде бесцветной жидкости: т.пл. 59-63°C; 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,75-7,67 (м, 3H), 7,57-7,52 (м, 1H), 5,20-5,13 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 306,0 ([М]+); ИК (тонкая пленка) 3436, 2925, 1265, 749 см-1.

5-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-1,3-дифтор-2-метоксибензол

Молекула, указанная в заголовке, была выделена в виде светло-желтой жидкости: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,08 (д, J=8,4 Гц, 2H), 5,03-4,98 (м, 1H), 4,04 (с, 3H); ЭРИ-МС m/z 304,1 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 1114, 613 см-1.

5-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-1,2-дихлор-3-метилбензол

Молекула, указанная в заголовке, была выделена в виде бесцветной жидкости: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,46 (с, 1H), 7,27 (с, 1H), 5,04-4,99 (м, 1H), 2,44 (с, 3H); ЭИ-МС m/z 320,0 ([М]+); ИК (тонкая пленка) 2925, 1112, 752, 580 см-1.

4-(1-Бром-2,2-дифторпропил)-1,2-дихлорбензол

Молекула, указанная в заголовке, была выделена в виде бесцветной жидкости: 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,76-7,70 (м, 2H), 7,54 (дд, J=8,4 1,8 Гц, 1H), 5,81-5,73 (м, 1H), 1,67 (д, J=18,9 Гц, 3H); ЭИ-МС m/z 304,0 ([М]+); ИК (тонкая пленка) 1118, 800, 499 см-1.

1-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-3-хлор-5-этилбензол

Молекула, указанная в заголовке, была выделена в виде бесцветной жидкости: 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,43 (д, J=5,6 Гц, 2H), 7,39 (с, 1H), 6,20-6,16 (м, 1H), 2,68-2,62 (м, 2H), 1,19 (т, J=7,6 Гц, 3H); ЭИ-МС m/z 300,0 ([М]+); ИК (тонкая пленка) 2970, 1167, 716, 539 см-1.

2-Бром-5-(1-бром-2,2,2-трифторэтил)-1,3-дихлорбензол

Молекула, указанная в заголовке, была выделена в виде бесцветной жидкости: 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,79 (с, 2H), 6,27-6,21 (м, 1H); ЭИ-МС m/z 383,9 ([М]+); ИК (тонкая пленка) 2924, 1114, 749, 534 см-1.

1,3-Дибром-5-(1-бром-2,2,2-трифторэтил)-2-хлорбензол

Молекула, указанная в заголовке, была выделена в виде светло-желтой жидкости: 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,97 (с, 2H), 6,27-6,19 (м, 1H); ЭИ-МС m/z 428,0 ([М]+).

Пример 2: Получение N-метил-4-винилбензамида (AI9)

Стадия 1. 4-Винилбензоилхлорид (AI10). К перемешиваемому раствору 4-винилбензойной кислоты (1 г, 6,75 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) при 0°C по каплям добавляли каталитическое количество ДМФА и оксалилхлорида (1,27 г, 10,12 ммоль) в течение 15 минут (мин). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 6 ч. После того, как реакцию посчитали завершенной согласно ТСХ, реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении, получая неочищенный хлорангидрид.

Стадия 2. N-Метил-4-винилбензамид (AI9). К 1 М N-метиламина в ТГФ (13,5 мл, 13,5 ммоль) при 0°C добавляли ТЭА (1,34 мл, 10,12 ммоль) и хлорангидрид стадии 1 выше в ТГФ (10 мл), и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 3 ч. После того, как реакцию посчитали завершенной согласно ТСХ, в реакционную смесь вливали воду и затем экстрагировали EtOAc (3×). Объединенный слой EtOAc промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества (650 мг, 60%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,76 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,45 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,79 (м, 1H), 6,20 (шир.с, 1H), 5,82 (д, J=17,6 Гц, 1H), 5,39 (д, J=10,8 Гц, 1H); ЭРИ-МС m/z 161,95 ([M+H]+).

Следующие соединения были получены в соответствии с методиками, раскрытыми в соответствии с примером 2.

N,N-диметил-4-винилбензамид (AI11)

Продукт выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (650 мг, 60%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,42 (м, 4H), 6,71 (м, 1H), 5,80 (д, J=17,6 Гц, 1H), 5,31 (д, J=10,8 Гц, 1H), 3,05 (с, 3H), 3,00 (с, 3H); ЭРИ-МС m/z 176,01 ([M+H]+).

N-(2,2,3-трифторметил)-4-винилбензамид (AI12)

Продукт выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (900 мг, 60%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,76 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,45 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,79 (м, 1H), 6,20 (шир.с, 1H), 5,82 (д, J=17,6 Гц, 1H), 5,39 (д, J=10,8 Гц, 1H), 4,19 (м, 2H); ЭРИ-МС m/z 230,06 ([M+H]+).

Морфолино(4-винилфенил)метанон (AI13)

Продукт выделяли в виде белого твердого вещества (850 мг, 60%): ЭРИ-МС m/z 218,12 ([M+H]+).

Пример 3: Получение этил-2-метил-4-винилбензоата (AI14)

Стадия 1. 4-Формил-2-метилбензойная кислота (AI15). К перемешиваемому раствору 4-бром-2-метилбензойной кислоты (10 г, 46,4 ммоль) в сухом ТГФ (360 мл) при -78°C добавляли н-BuLi (1,6 М раствор в смеси гексанов; 58,17 мл, 93,0 ммоль) и ДМФА (8 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч, затем нагревали до 25°C и перемешивали в течение 1 ч. В реакционную смесь вливали 1 н. раствор HCl и экстрагировали EtOAc. Объединенные экстракты EtOAc промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток промывали н-гексаном с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (3,0 г, 40%): т.пл. 196-198°C; 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,32 (шир.с, 1H), 10,05 (с, 1H), 7,98 (м, 1H), 7,84 (м, 2H), 2,61 (с, 3H); ЭРИ-МС m/z 163,00 ([M-H]-).

Стадия 2. Этил-4-формил-2-метилбензоат (AI16). К перемешиваемому раствору 4-формил-2-метилбензойной кислоты (3 г, 18,2 ммоль) в EtOH (30 мл) добавляли H2SO4 и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°C и выпаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли EtOAc и промывали водой. Объединенные экстракты EtOAc промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (2,8 г, 80%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,05 (с, 1H), 8,04 (м, 1H), 7,75 (м, 2H), 4,43 (м, 2H), 2,65 (с, 3H), 1,42 (м, 3H).

Стадия 3. Этил-2-метил-4-винилбензоат (AI14). К перемешиваемому раствору этил-4-формил-2-метилбензоата (2,8 г, 4 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли K2CO3 (3,01 г, 21,87 ммоль) и метилтрифенилфосфонийбромид (7,8 г, 21,87 ммоль) при 25°C. Затем реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 18 ч. После того, как реакцию посчитали завершенной согласно ТСХ, реакционную смесь охлаждали до 25°C и фильтровали, и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; элюирование 25-30% EtOAc в н-гексане), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (2,0 г, 72%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,86 (м, 1H), 7,27 (м, 2H), 6,68 (дд, J=17,6, 10,8 Гц, 1H), 5,84 (д, J=17,6 Гц, 1H), 5,39 (д, J=10,8 Гц, 1H), 4,39 (м, 2H), 2,60 (с, 3H), 1,40 (м, 3H); ЭРИ-МС m/z 191,10 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 2980, 1716, 1257 см-1.

Пример 4: Получение трет-бутил-2-хлор-4-винилбензоата (AI17)

Стадия 1. трет-Бутил-4-бром-2-хлорбензоат (AI18). К перемешиваемому раствору 4-бром-2-хлорбензойной кислоты (5 г, 21,37 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли ди-трет-бутил-дикарбонат (25,5 г, 25,58 ммоль), ТЭА (3,2 г, 31,98 ммоль) и DMAP (0,78 г, 6,398 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; элюирование 2-3% EtOAc в н-гексане), получая указанное в заголовке соединение в виде жидкости (3,2 г, 51%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,62 (м, 2H), 7,44 (д, J=8,4 Гц, 1H), 1,59 (с, 9H); ЭРИ-МС m/z 290,10 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 1728 см-1.

Следующие соединения были получены в соответствии с методиками, раскрытыми на стадии 1 примера 4.

трет-Бутил-2-бром-4-йодбензоат (AI19)

Продукт выделяли в виде бесцветного масла (1,2 г, 50%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,01 (с, 1H), 7,68 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8,0 Гц, 1H), 1,59 (с, 9H); ЭРИ-МС m/z 382,10 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 1727 см-1.

трет-Бутил-4-бром-2-(трифторметил)бензоат (AI20)

Продукт выделяли в виде бесцветного масла (1 г, 52%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,85 (с, 1H), 7,73 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,4 Гц, 1H), 1,57 (с, 9H); ЭРИ-МС m/z 324,10 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 1725 см-1.

Стадия 2. трет-Бутил-2-хлор-4-винилбензоат (AI17). К перемешиваемому раствору трет-бутил-4-бром-2-хлорбензоата (1,6 г, 5,50 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (0,31 мг, 0,27 ммоль), K2CO3 (2,27 г, 16,5 ммоль) и пиридиновый комплекс винилборонового ангидрида (2,0 г, 8,3 ммоль), и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником до дефлегмации в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; элюирование 5-6% EtOAc в н-гексане) давала указанное в заголовке соединение в виде жидкости (0,6 г, 46%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,72 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,44 (м, 1H), 7,31 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,69 (дд, J=17,6, 10,8 Гц, 1H), 5,85 (д, J=17,6 Гц, 1H), 5,40 (д, J=10,8 Гц, 1H), 1,60 (с, 9H); ЭРИ-МС m/z 238,95 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 2931, 1725, 1134 см-1.

Следующие соединения были получены в соответствии с методиками, раскрытыми на стадии 2 примера 4.

трет-Бутил-2-бром-4-винилбензоат (AI21)

Продукт выделяли в виде бесцветного масла (1 г, 52%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,68 (м, 2H), 7,36 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,68 (дд, J=17,6, 10,8 Гц, 1H), 5,84 (д, J=17,6 Гц, 1H), 5,39 (д, J=10,8 Гц, 1H), 1,60 (с, 9H); ЭРИ-МС m/z 282,10 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 2978, 1724, 1130 см-1.

трет-Бутил-2-(трифторметил)-4-винилбензоат (AI22)

Продукт выделяли в виде бесцветного масла (1,2 г, 50%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,71 (д, J=6,4 Гц, 2H), 7,59 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,77 (дд, J=17,6, 10,8 Гц, 1H), 5,89 (д, J=17,6 Гц, 1H), 5,44 (д, J=10,8 Гц, 1H), 1,58 (с, 9H); ЭРИ-МС m/z 272,20 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 2982, 1727, 1159 см-1.

Пример 5: Получение трет-бутил-2-циано-4-винилбензоата (AI23)

К перемешиваемому раствору трет-бутил-2-бром-4-винилбензоата (0,5 г, 1,77 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляли CuCN (0,23 г, 2,65 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 140°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°C, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; элюирование 15% EtOAc в н-гексане), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,3 г, 72%): т.пл. 51-53°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,03 (с, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,64 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,75 (дд, J=17,6, 10,8 Гц, 1H), 5,93 (д, J=17,6 Гц, 1H), 5,51 (д, J=10,8 Гц, 1H), 1,65 (с, 9H); ЭРИ-МС m/z 229,84 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 2370, 1709, 1142 см-1.

Пример 6: Получение этил-2-бром-4-йодбензоата (AI46)

К перемешиваемому раствору 4-йод-2-бромбензойной кислоты (5 г, 15,29 ммоль) в EtOH (100 мл) добавляли H2SO4 (5 мл), и нагревали реакционную смесь при 80°C в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°C и выпаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли EtOAc (2×100 мл) и промывали водой (100 мл). Объединенные экстракты EtOAc промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении с получением соединения в виде светло-желтого твердого вещества (5 г, 92%): 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,04 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,71 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,41 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 1,41 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Следующие соединения были получены в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 6.

Этил-4-бром-2-хлорбензоат (AI47)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (2,0 г, 80%): 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,25 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,79 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,65 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,65 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 1,56 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Этил-4-бром-2-метилбензоат (AI48)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде светло-желтой жидкости (3,0 г, 83%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,79 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,39 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,42 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 2,60 (с, 3H), 1,40 (т, J=7,2 Гц, 3H) ЭРИ-МС m/z 229,11 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 1725 см-1.

Этил-4-бром-2-фторбензоат (AI49)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде бесцветной жидкости (9,0 г, 79%): 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,84 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,76 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,58 (д, J=1,6 Гц, 1H), 4,34 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 1,32 (т, J=7,2 Гц, 3H); ЭРИ-МС m/z 246,99 ([M+H]+), ИК (тонкая пленка) 1734 см-1.

Пример 7: Получение этил-4-бром-2-этилбензоата (AI50)

К перемешиваемому раствору 4-бром-2-фторбензойной кислоты (2,0 г, 9,17 ммоль) в ТГФ (16 мл) по каплям добавляли 1,0 М этилмагнийбромид в ТГФ (32 мл, 32,0 ммоль) при 0°C, и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. В реакционную смесь вливали 2 н. HCl и экстрагировали EtOAc. Объединенный слой EtOAc сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенной 4-бром-2-этилбензойной кислоты в виде бесцветной жидкости, которую использовали на следующей стадии без очистки (0,4 г): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,64 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,47 (м, 1H), 7,43 (м, 1H), 2,95 (кв., J=4,0 Гц, 2H), 1,32 (т, J=4,0 Гц, 3H); ЭРИ-МС m/z 228,97 ([M+H]+).

Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-бром-2-этилбензойной кислоты в соответствии с методикой примера 6 и выделяли в виде бесцветной жидкости (0,15 г, 68%): 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,90 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,47 (м, 2H), 4,40 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 3,06 (кв., J=7,6 Гц, 2H), 1,42 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,26 (т, J=7,6 Гц, 3H); ЭРИ-МС m/z 226,96 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 3443, 1686, 568 см-1.

Пример 8: Получение этил-2-бром-4-винилбензоата (AI51)

К перемешиваемому раствору этил-2-бром-4-йодбензоата (5 г, 14,3 ммоль) в ТГФ/воде (100 мл, 9:1) добавляли калий винилтрифторборат (1,89 г, 14,3 ммоль), Cs2CO3 (18,27 г, 56,07 ммоль) и трифенилфосфин (0,22 г, 0,85 ммоль), и реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 20 минут, затем вводили PdCl2 (0,05 г, 0,28 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником до дефлегмации в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, фильтровали через слой Celite® и промывали EtOAc. Фильтрат снова экстрагировали EtOAc, и промывали объединенные органические слои водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получая неочищенное соединение. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 100-200 меш; элюирование 2% EtOAc/петролейный эфир), получая указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого смолистого материала (2 г, 56%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,78 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,71 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,69 (дд, J=17,6, 10,8 Гц, 1H), 5,86 (д, J=17,6 Гц, 1H), 5,42 (д, J=11,2 Гц, 1H), 4,42 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 1,43 (т, J=3,6 Гц, 3H); ЭРИ-МС m/z 255,18 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 1729 см-1.

Следующие соединения были получены в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 8.

Этил-2-метил-4-винилбензоат (AI52)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде бесцветной жидкости (0,8 г, 80%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,89 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,27 (м, 2H), 6,79 (дд, J=17,6, 10,8 Гц, 1H), 5,86 (д, J=17,6 Гц, 1H), 5,42 (д, J=11,2 Гц, 1H), 4,42 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 2,60 (с, 3H), 1,43 (т, J=7,2 Гц, 3H); ЭРИ-МС m/z 191,10 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 1717, 1257 см-1.

Этил-2-фтор-4-винилбензоат (AI53)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде светло-желтой жидкости (2,0 г, 50%): 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,87 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,51 (д, J=16,0 Гц, 1H), 7,48 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,82 (дд, J=17,6, 10,8 Гц, 1H), 6,09 (д, J=17,6 Гц, 1H), 5,50 (д, J=10,8 Гц, 1H), 4,35 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 1,35 (т, J=7,2 Гц, 3H); ЭРИ-МС m/z 195,19 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 1728 см-1.

Пример 9: Получение этил-2-хлор-4-винилбензоата (AI54)

К перемешиваемому раствору этил-2-хлор-4-бромбензоата (2 г, 7,63 ммоль) в ДМСО (20 мл) добавляли винилтрифторборат калия (3,06 г, 22,9 ммоль) и K2CO3 (3,16 г, 22,9 ммоль). Реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 30 мин. Добавляли дихлорид бистрифенилфосфин(дифенил-фосфиноферроцен)палладия (0,27 г, 0,38 ммоль), и нагревали реакционную смесь до 80°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл), экстрагировали EtOAc (2×50 мл), промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении с получением соединения в виде коричневого смолистого материала (1,1 г, 69%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,81 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,33 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,70 (дд, J=17,6, 11,2 Гц, 1H), 5,87 (д, J=17,6 Гц, 1H), 5,42 (д, J=10,8 Гц, 1H), 4,41 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 1,43 (т, J=7,2 Гц, 3H); ЭРИ-МС m/z 211,22 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 1729, 886 см-1.

Следующие соединения были получены в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 9.

Этил-2-этил-4-винилбензоат (AI55)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде бесцветной жидкости (1,0 г, 66%): 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,85 (м, 1H), 7,29 (м, 2H), 6,76 (д, J=10,8 Гц, 1H), 5,86 (д, J=17,6 Гц, 1H), 5,36 (д, J=10,5 Гц, 1H), 4,41 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 3,10 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 1,40 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,30 (т, J=7,2 Гц, 3H); ЭРИ-МС m/z 205,26 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 1720, 1607, 1263 см-1.

Метил-2-метокси-4-винилбензоат (AI56)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде светло-желтой жидкости (1,2 г, 75%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,79 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,04 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,97 (с, 1H), 6,74 (дд, J=11,2, 11,2 Гц, 1H), 5,86 (д, J=17,6 Гц, 1H), 5,39 (д, J=17,6 Гц, 1H) 3,93 (с, 3H), 3,91 (с, 3H), ЭРИ-МС m/z 193,18 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 1732 см-1.

Этил-2-(метилтио)-4-винилбензоат

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде коричневой жидкости: 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,23-7,18 (м, 2H), 6,78 (дд, J=17,7, 10,8, Гц, 1H), 5,89 (д, J=17,4 Гц, 1H), 5,42 (д, J=10,8 Гц, 1H), 4,39-4,36 (м, 2H), 2,48 (с, 3H), 1,39 (т, J=6,9 Гц, 3H); ЭРИ-МС m/z 221,9 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 1708 см-1.

Пример 10: Получение (E)-этил-4-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-метилбензоата (AI24)

К перемешиваемому раствору этил-2-метил-4-винилбензоата (2,0 г, 10,5 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (25 мл) добавляли 1-(1-бром-2,2,2-трифторэтил)-3,5-дихлорбензол (6,44 г, 21,0 ммоль), CuCl (208 мг, 21 ммоль) и 2,2-бипиридил (0,65 г, 4,1 ммоль). Реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 30 мин и затем перемешивали при 180°C в течение 24 ч. После того, как реакцию посчитали завершенной согласно ТСХ, реакционную смесь охлаждали до 25°C и фильтровали, и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; элюирование 25-30% EtOAc в петролейном эфире) давала указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (1,7 г, 40%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,91 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,37 (м, 1H), 7,27-7,24 (м, 4H), 6,59 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,59 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,38 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 4,08 (м, 1H), 2,62 (с, 3H), 1,42 (т, J=7,2 Гц, 3H); ЭРИ-МС m/z 415,06 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 1717, 1255, 1114 см-1.

Соединения AI25, AI57-AI68 и AC1-AC5 (таблица 1) были получены в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 10.

(E)-Этил-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)-2-(трифторметил)-бензойная кислота (AI25)

Продукт выделяли в виде светло-коричневой смолистой жидкости (500 мг, 40%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,79 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,71 (м, 1H), 7,61 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,42 (с, 2H), 6,70 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,57 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,42 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 4,19 (м, 1H), 1,40 (т, J=7,6 Гц, 3H); ЭРИ-МС m/z 502,99 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 1730, 1201, 1120, 749 см-1.

(E)-Этил-4-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-фторбензоат (AI57)

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,38 (с, 1H), 7,26 (с, 3H), 7,21 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,16 (д, J=11,6 Гц, 1H), 6,59 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,47 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,41 (кв., J=6,8 Гц, 2H), 4,18 (м, 1H), 1,41 (т, J=6,8 Гц, 3H); ЭРИ-МС m/z 419,33 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 1723, 1115, 802 см-1.

(E)-Этил-4-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-бромбензоат (AI58)

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,79 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,38 (м, 2H), 7,26 (м, 2H), 6,56 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,45 (дд, J=16,0, 7,6 Гц, 1H), 4,42 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 4,39 (м, 1H), 1,42 (т, J=7,2 Гц, 3H); ЭРИ-МС m/z 481,22 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 1727, 1114, 801, 685 см-1.

(E)-Этил-2-бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензоат (AI59)

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,79 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,67 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,40 (с, 2H), 7,36 (д, J=1,6 Гц, 1H), 6,56 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,44 (дд, J=16,0, 7,6 Гц, 1H), 4,42 (кв., J=6,8 Гц, 2H), 4,15 (м, 1H), 1,42 (т, J=6,8 Гц, 3H); ЭРИ-МС m/z 514,74 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 1726, 1115, 808, 620 см-1.

(E)-Этил-2-метил-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензоат (AI60)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде светло-коричневого смолистого материала: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,90 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,34 (д, J=6,0 Гц, 2H), 7,25 (д, J=7,2 Гц, 2H), 6,59 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,42 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,38 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 4,19 (м, 1H), 2,63 (с, 3H), 1,41 (т, J=7,2 Гц, 3H).

(E)-Этил-2-хлор-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензоат (AI61)

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,87 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,46 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,40 (с, 2H), 7,31 (д, J=1,6 Гц, 1H), 6,57 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,44 (дд, J=16,0 Гц, 8,0 Гц, 1H), 4,42 (кв., J=6,8 Гц, 2H), 4,15 (м, 1H), 1,42 (т, J=6,8 Гц, 3H); ЭРИ-МС m/z 470,73 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 1726, 1115, 809, 3072 см-1.

(E)-Этил-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)-2-(трифторметил)бензоат (AI62)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде бледно-коричневой жидкости (1,0 г, 46,3%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,79 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,61 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,41 (с, 2H) 6,65 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,49 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,42 (кв., J=7,6 Гц, 2H), 4,15 (м, 1H), 1,42 (т, J=7,6 Гц, 3H); ЭРИ-МС m/z 502,99 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 1730, 1202, 1120, 750 см-1.

(E)-Этил-2-хлор-4-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)бензоат (AI63)

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,85 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,46 (д, J=1,8 Гц, 2H), 7,34 (м, 1H), 7,24 (м, 1H), 6,57 (д, J=16,2 Гц, 1H), 6,45 (дд, J=16,2, 7,2 Гц, 1H), 4,43 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 4,13 (м, 1H), 1,41 (т, J=7,2 Гц, 3H); ЭРИ-МС m/z 455,0 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 1728, 1115, 817 см-1.

(E)-Этил-2-фтор-4-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)бензоат (AI64)

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,93 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,34 (д, J=5,6 Гц, 2H), 7,21 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,16 (д, J=11,6 Гц, 1H), 6,59 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,49 (дд, J=16,0, 7,6 Гц, 1H), 4,42 (кв., J=7,6 Гц, 2H), 4,13 (м, 1H), 1,41 (т, J=7,6 Гц, 3H); ЭРИ-МС m/z 436,81 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 1725 см-1.

(E)-Этил-2-бром-4-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)бензоат (AI65)

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,94 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,36 (м, 3H), 6,56 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,44 (дд, J=15,6, 8,0 Гц, 1H), 4,42 (кв., J=6,8 Гц, 2H), 4,10 (м, 1H), 1,42 (т, J=6,8 Гц, 3H); ЭРИ-МС m/z 498,74 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 1726, 1114, 820, 623 см-1.

(E)-Этил-2-метил-4-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)бензоат (AI66)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде полутвердого коричневого вещества: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,90 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,34 (д, J=6,0 Гц, 2H), 7,25 (д, J=7,2 Гц, 2H), 6,59 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,42 (дд, J=16,0 Гц, 8,0 Гц, 1H), 4,38 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 4,19 (м, 1H), 2,63 (с, 3H), 1,41 (т, J=7,2 Гц, 3H); ЭРИ-МС m/z 432,90 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 1715 см-1.

(E)-Метил-2-метокси-4-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)бензоат (AI67)

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,80 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,35 (д, J=6,0 Гц, 2H), 7,03 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,92 (с, 1H), 6,59 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,42 (дд, J=15,6, 8,0 Гц, 1H), 4,13 (м, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,88 (с, 3H); ЭРИ-МС m/z 437,29 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 1724 см-1.

(E)-Этил-2-этил-4-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)бензоат (AI68)

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,85 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,35 (д, J=9,6 Гц, 2H), 7,26 (м, 1H), 7,24 (м, 1H), 6,60 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,42 (дд, J=15,6, 8,0 Гц, 1H), 4,38 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 4,14 (м, 1H), 3,01 (кв., J=7,6 Гц 2H), 1,41 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,26 (т, J=7,6 Гц, 3H); ЭРИ-МС m/z 447,05 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 1715, 1115, 817 см-1.

(E)-Этил-4-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-(метилтио)бензоат

Выделен в виде коричневой жидкости: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,99 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,35-7,32 (м, 2H), 7,21-7,16 (м, 2H), 6,63 (д, J=15,8 Гц, 1H), 6,45 (дд, J=15,9, 7,8 Гц, 1H), 4,41-4,31 (м, 2H), 4,30-4,10 (м, 1H), 2,47 (с, 3H), 1,40 (т, J=7,5 Гц, 3H); ЭРИ-МС m/z 466,88 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 1705, 1114 см-1.

(E)-Этил-2-бром-4-(3-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)-4,4,4-трифтор-бут-1-ен-1-ил)бензоат

Продукт выделяли в виде светло-желтой жидкости: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,78 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,66 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,35-7,33 (м, 1H), 6,96-6,90 (м, 2H), 6,54 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,43 (дд, J=15,6, 8,0 Гц, 1H), 4,39 (кв., J=6,8 Гц, 2H), 4,09-4,05 (м, 1H), 4,02 (с, 3H), 1,40 (т, J=7,2 Гц, 3H); ЭИ-МС m/z 478,2 ([М]+); ИК (тонкая пленка) 1727, 1113 см-1.

Пример 11: Получение (E)-4-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-метилбензойной кислоты (AI32)

К перемешиваемому раствору (E)-этил-4-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-метилбензоата (1,7 г, 4,0 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли 11 н. HCl (30 мл), и нагревали реакционную смесь при 100°C в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°C и выпаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой и экстрагировали хлороформом (CHCl3). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, и неочищенное соединение промывали н-гексаном, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,7 г, 50%): т.пл. 142-143°C; 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,62 (шир.с, 1H), 7,81 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,66 (с, 3H), 7,52-7,44 (м, 2H), 6,89 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 6,78-6,74 (д, J=16,0 Гц, 1H), 4,84 (м, 1H), 2,50 (с, 3H); ЭРИ-МС m/z 387,05 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 3448, 1701, 1109, 777 см-1.

Следующие соединения были получены в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 11.

(E)-2-Метил-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензойная кислота (AI26)

Продукт выделяли в виде светло-коричневой смолистой жидкости (1 г, 46%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,97 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,65 (м, 1H), 7,41 (с, 2H), 6,68 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,53 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,16 (м, 1H), 2,50 (с, 3H); ЭРИ-МС m/z 422,67 ([M-H]-).

(E)-2-Хлор-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензойная кислота (AI27)

Продукт выделяли в виде грязно-белого полутвердого вещества (1 г, 45%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,99 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,50 (м, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,36 (м, 2H), 6,59 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,48 (дд, J=15,6, 7,6 Гц, 1H), 4,14 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 442,72 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 3472, 1704, 1113, 808 см-1.

(E)-2-Бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензойная кислота (AI28)

Продукт выделяли в виде коричневого твердого вещества (1 г, 45%): т.пл. 70-71°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,99 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,40 (м, 3H), 6,58 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,48 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,14 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 484,75 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 3468, 1700 см-1.

(E)-2-Циано-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензойная кислота (AI29)

Продукт выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (500 мг, 45%): т.пл. 100-101°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,90 (с, 1H), 7,85 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,72 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,65 (шир.с, 1H), 7,42 (с, 2H), 6,73 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,58 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,19 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 431,93 ([M-H]-).

(E)-4-(3-(3,4-Дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-метилбензойная кислота (AI30)

Продукт выделяли в виде светло-коричневой жидкости (500 мг, 46%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,03 (м, 1H), 7,49 (м, 2H), 7,29 (м, 1H), 7,22 (м, 2H), 6,73 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,58 (дд, J=16,0, 7,8 Гц, 1H), 4,16 (м, 1H), 2,64 (с, 3H); ЭРИ-МС m/z 386,84 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 3428, 1690, 1113, 780 см-1.

(E)-4-(3-(3,5-Дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-метилбензойная кислота (AI31)

Продукт выделяли в виде белого твердого вещества (500 мг, 50%): т.пл. 91-93°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,02 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,35 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,30 (м, 3H), 6,61 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,48 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,13 (м, 1H), 2,65 (с, 3H); ЭРИ-МС m/z 406,87 ([M-H]-).

(E)-4-(4,4,4-Трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)-2-(трифторметил)бензойная кислота (AI33)

Продукт выделяли в виде белого твердого вещества (500 мг, 45%): т.пл. 142-143°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,97 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,65 (м, 1H), 7,41 (с, 2H), 6,68 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,53 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,16 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 474,87 ([M-H]-).

(E)-2-Бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензойная кислота (AI69)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде коричневого твердого вещества (0,8 г, 28%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 13,42 (шир., 1H), 7,98 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,94 (м, 2H), 7,75 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,65 (м, 1H), 7,06 (дд, J=15,9, 9,0 Гц, 1H), 6,80 (д, J=15,9 Гц, 1H), 4,91 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 484,75 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 3469, 1700 см-1.

(E)-2-Бром-4-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)бензойная кислота (AI70)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде желтой жидкости (0,3 г, неочищенная): 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,79 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,34 (м, 3H), 6,56 (д, J=15,9 Гц, 1H), 6,45 (дд, J=15,9, 7,6 Гц, 1H), 4,43 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 471,0 ([M-H]-).

(E)-4-(3-(3,5-Дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-этилбензойная кислота (AI71)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде коричневого смолистого материала (0,2 г, неочищенный): 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,5 (шир., 1H), 7,85 (д, J=6,3 Гц, 2H), 7,75 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,52 (м, 2H), 6,96 (дд, J=8,7, 8,7 Гц, 1H), 6,78 (д, J=15,6 Гц, 1H), 4,80 (м, 1H), 4,06 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 1,33 (т, J=7,2 Гц, 3H); ЭРИ-МС m/z 419.06 ([M-H]-).

(E)-2-Хлор-4-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)бензойная кислота (AI72)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде желтой жидкости (0,7 г, 95%): 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,85 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,46 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,41 (с, 3H), 6,57 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,45 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,16 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 455,0 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 1728, 1115, 817 см-1.

(E)-4-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-метилбензойная кислота (AI73)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде светло-коричневого смолистого материала (0,7 г, 38%): т.пл. 91-93°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,02 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,35 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,30 (м, 3H), 6,10 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,46 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,03 (м, 1H), 2,65 (с, 3H); ЭРИ-МС m/z 406,87 ([M-H]-).

(E)-4-(3-(3,5-Дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-фторбензойная кислота (AI74)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде светло-коричневой жидкости (0,3 г, неочищенная): ЭРИ-МС m/z 393,15 ([M-H]-).

(E)-2-Бром-4-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)бензойная кислота (AI75)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде светло-коричневой жидкости (0,35 г, неочищенная): ЭРИ-МС m/z 451,91 ([M-H]-).

(E)-4-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-(метилтио)бензойная кислота

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,88-7,85 (м, 3H), 7,46 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,37 (с, 1H), 6,99 (дд, J=15,6, 8,8 Гц, 1H), 6,85 (д, J=16,0 Гц, 1H), 4,85-4,81 (м, 2H), 2,45 (с, 3H); ЭРИ-МС m/z 436,89 [(M-H)-]; ИК (тонкая пленка) 3469, 1686, 1259, 714 см-1.

(E)-2-Бром-4-(3-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)бензойная кислота

Молекула, указанная в заголовке, была выделена в виде коричневой жидкости: 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,48 (шир.с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,81 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,69 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,48 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,05 (дд, J=15,6, 9,0 Гц, 1H), 6,83 (д, J=15,9 Гц, 1H), 4,86-4,74 (м, 1H), 4,00 (с, 3H); ЭИ-МС m/z 451,18 ([М]+); ИК (тонкая пленка) 3431, 1132 см-1.

Предположительно, соединения AI34, AI36-AI41, AI44-AI45 (таблица 1) могут быть получены в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 10 или примерах 10 и 11.

Пример 12: Получение (E)-4-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамида (AC6)

К перемешиваемому раствору (E)-4-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-метилбензойной кислоты в ДМФА добавляли 2,2,2-трифторэтиламин, HOBt⋅H2O, EDC⋅HCl и DIPEA, и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; элюирование гексан:EtOAc) давала полутвердое белое вещество (110 мг, 50%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,40 (м, 2H), 7,26 (м, 3H), 6,56 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,48 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 5,82 (шир.с, 1H), 4,08 (м, 3H), 2,52 (с, 3H); ЭРИ-МС m/z 468,40 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 1657, 1113, 804 см-1.

Соединения AC7-AC38, AC40-AC58, AC110-AC112, AC117 и AC118 (таблица 1) были получены в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 12.

Пример 13: Получение 4-((E)-3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-метил-N-((пиримидин-5-ил)метил)бензамида (AC39)

К перемешиваемому раствору (пиримидин-5-ил)метанамина (0,15 г, 1,43 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) по каплям добавляли триметилалюминий (2 М раствор в толуоле; 0,71 мл, 1,43 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 30 мин. К реакционной смеси по каплям при 25°C добавляли раствор этил-4-((E)-3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-метилбензоата (0,3 г, 0,71 ммоль) в CH2Cl2. Реакционную смесь перемешивали при дефлегмации в течение 18 ч, охлаждали до 25°C, вливали 0,5 н. раствор HCl (50 мл) и экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; элюция 40% EtOAc в н-гексане), получая указанное в заголовке соединение (0,18 г, 55%): т.пл. 141-144°C; 1H (400 МГц, CDCl3) δ 9,19 (с, 1H), 8,79 (с, 2H), 7,37 (м, 2H), 7,23 (м, 2H), 7,21 (м, 1H), 6,57 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,40 (дд, J=16,0, 7,6 Гц 1H), 6,21 (м, 1H), 4,65 (с, 2H), 4,11 (м, 1H), 2,46 (с, 3H); ЭРИ-МС m/z 477,83 ([M-H]-).

Пример 14: Получение (E)-2-хлор-N-(2-оксо-2-((2,2,2-трифтор-этил)амино)этил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензамида (AC64)

К перемешиваемому раствору глицинамида (0,15 г, 0,58 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) по каплям добавляли триметилалюминий (2 М раствор в толуоле; 1,45 мл, 2,91 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 28°C в течение 30 мин. К реакционной смеси при 28°C по каплям добавляли раствор (E)-этил-2-хлор-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензоата (0,3 г, 0,58 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при дефлегмации в течение 18 ч, охлаждали до 25°C, вливали 1 н. раствор HCl (50 мл) и экстрагировали CH2Cl2 (2×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; элюирование 40% EtOAc в н-гексане), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (0,15 г, 50%): т.пл. 83-85°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,72 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,44 (с, 1H), 7,40 (с, 2H), 7,36 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,05 (т, J=5,2 Гц, 1H), 6,70 (т, J=5,2 Гц, 1H), 6,57 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,44 (дд, J=15,6, 8,0 Гц, 1H), 4,23 (д, J=5,6 Гц, 2H), 4,15 (м, 1H), 4,01 (м, 2H); ЭРИ-МС m/z 580,72 ([M-H]-).

Соединения AC59-AC75 (таблица 1) были получены в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 14.

Пример 15: Получение (E)-2-бром-4-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-N-(2-оксо-2-((2,2,2-трифторэтил)амино)этил)бензамида (AC79)

К перемешиваемому раствору (E)-2-бром-4-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)бензойной кислоты (300 мг, 0,638 ммоль) в CH2Cl2 (5,0 мл) добавляли 2-амино-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид (172 мг, 0,638 ммоль), затем PyBOP (364,5 мг, 0,701 ммоль) и DIPEA (0,32 мл, 1,914 ммоль), и перемешивали полученную реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали CH2Cl2. Объединенный слой CH2Cl2 промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; элюирование 40% EtOAc/петролейный эфир) давала указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества (121 мг, 31%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,69 (т, J=6,0 Гц, 1H), 8,58 (т, J=6,0 Гц, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,87 (д, J=6,4 Гц, 2H), 7,62 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,0 (м, 1H), 6,76 (д, J=15,6 Гц, 1H), 4,83 (т, J=8,0 Гц, 1H), 3,98 (м, 4H); ЭРИ-МС m/z 610,97 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 3303, 1658, 1166, 817 см-1.

Соединения AC76-AC80, AC96-AC102 и AC113 (таблица 1) были получены в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 15.

Пример 16: Получение (E)-4-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифтор-бут-1-ен-1-ил)-N-(1,1-диоксидотиетан-3-ил)-2-фторбензамида (AC83)

К перемешиваемому раствору (E)-4-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-фтор-N-(тиетан-3-ил)бензамида (100 мг, 0,2159 ммоль) в смеси ацетон/вода (1:1, 5,0 мл) добавляли оксон (266 мг, 0,4319 ммоль), и перемешивали полученную реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенный слой EtOAc сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; элюирование 30% EtOAc/петролейный эфир) давала указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества (70,0 мг, 66%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,07 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,39 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,31 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,26 (м, 2H), 7,23 (м, 2H), 7,19 (д, J=1,6 Гц, 1H), 6,60 (д, J=16,8 Гц, 1H), 6,49 (дд, J=16,8, 7,6 Гц, 1H), 4,90 (м, 1H), 4,64 (м, 2H), 4,14 (м, 2H); ЭРИ-МС m/z 493,83 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 1527, 1113, 801, 1167, 1321 см-1.

Соединения AC81-AC87 (таблица 1) были получены в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 16.

Пример 17: Получение (E)-N-((5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-4-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-метилбензамида (AC89)

Раствор (E)-N-(2-(2-(циклопропанкарбонил)гидразинил)-2-оксоэтил)-4-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-метилбензамида (200 мг, 0,379 ммоль) в фосфорилхлориде (POCl3, 2,0 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 минут, затем полученную реакционную смесь нагревали до 50°C в течение 1 ч. В реакционную смесь вливали воду со льдом при 0°C и экстрагировали EtOAc. Объединенный слой EtOAc промывали насыщенным раствором NaHCO3 и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; элюирование 50% EtOAc/петролейный эфир) давала указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого смолистого материала (70,0 мг, 36%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,43 (м, 2H), 7,27 (м, 2H), 7,23 (м, 2H), 6,58 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,41 (дд, J=16,0, 7,6 Гц, 1H), 4,79 (д, J=5,6 Гц, 2H), 4,14 (м, 1H), 2,48 (с, 3H), 2,18 (м, 1H), 1,16 (м, 4H); ЭРИ-МС m/z 509,89 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 1666, 1166, 1112, 800 см-1.

Пример 18: Получение (E)-2-бром-N-(2-тиоксо-2-((2,2,2-трифторэтил)амино)этил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензотиоамида (AC90)

К перемешиваемому раствору (E)-2-бром-N-(2-оксо-2-((2,2,2-трифторэтил)амино)этил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензамида (400 мг, 0,638 ммоль) в 5 мл ТГФ при температуре окружающей среды добавляли 2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфид (реагент Лавессона) (336 мг, 0,830 ммоль) одной порцией. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч. ТСХ показала, что реакция прошла неполностью, поэтому добавляли дополнительное количество реагента Лавессона (168 мг, 0,415 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч. После того, как реакцию посчитали завершенной согласно ТСХ, реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью флеш-хроматографии (SiO2, 230-400 меш; элюирование 20% EtOAc в смеси гексанов) давала указанное в заголовке соединение в виде желтого стеклообразного масла (188 мг, 44,7%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,34 (м, 1H), 8,27 (м, 1H), 7,60 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,40 (с, 2H), 7,36 (дд, J=8,2, 1,7 Гц, 1H), 6,53 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,38 (дд, J=15,9, 7,9 Гц, 1H), 4,89 (д, J=8,4, 5,5 Гц, 2H), 4,48 (кв.д, J=9,0, 6,0 Гц, 2H), 4,11 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 656,9 ([M-H]-).

Пример 19: Получение (E)-2-(2-бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)фенилтиоамидо)-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамида (AC91)

К перемешиваемому раствору (E)-2-бром-N-(2-оксо-2-((2,2,2-трифторэтил)амино)этил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензамида (400 мг, 0,638 ммоль) в 5 мл ТГФ при температуре окружающей среды добавляли реагент Лавессона (64,5 мг, 0,160 ммоль) одной порцией. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч, после чего реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью флеш-хроматографии (SiO2, 230-400 меш; элюирование 20% EtOAc в смеси гексанов) давала указанные в заголовке соединения в виде желтого масла (18,5 мг, 4,51%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,18 (т, J=5,0 Гц, 1H), 7,58 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,40 (с, 2H), 7,34 (дд, J=8,1, 1,6 Гц, 1H), 6,52 (м, 2H), 6,37 (дд, J=15,9, 7,9 Гц, 1H), 4,54 (д, J=4,9 Гц, 2H), 4,12 (м, 1H), 3,99 (кв.д, J=8,9, 6,5 Гц, 2H); ЭРИ-МС m/z 640,9 ([M-H]-).

Следующее соединение было получено в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 19.

(E)-2-Бром-N-(2-тиоксо-2-((2,2,2-трифторэтил)амино)этил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензамид (AC92)

Продукт выделяли в виде бесцветного масла (17,9 мг, 4,36%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,16 (д, J=6,1 Гц, 1H), 7,65 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,57 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,41 (м, 3H), 7,21 (т, J=5,6 Гц, 1H), 6,55 (д, J=15,9 Гц, 1H), 6,41 (дд, J=15,9, 7,8 Гц, 1H), 4,59 (д, J=5,6 Гц, 2H), 4,45 (кв.д, J=9,0, 6,0 Гц, 2H), 4,12 (кв., J=7,2 Гц, 1H); ЭРИ-МС m/z 640,9 ([M-H]-).

Пример 106: Получение этил-(Z)-2-бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензоата (AI76)

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, раскрытой в примере 88, и выделяли в виде вязкого желтого масла (416 мг, 23%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,80 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,40 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,35 (с, 2H), 7,12 (дд, J=8,0, 1,7 Гц, 1H), 6,86 (д, J=11,4 Гц, 1H), 6,23-5,91 (м, 1H), 4,42 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 4,33-4,10 (м, 1H), 1,42 (т, J=7,2 Гц, 3H); 19F-ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ-69,34 (д, J=8,3 Гц); ЭИ-МС m/z 514,10 ([М,]-); ИК (тонкая пленка) 2983, 1727, 1247, 1204, 1116 см-1.

Пример 107: Получение (Z)-2-бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензойной кислоты (AI77)

К перемешиваемому раствору (Z)-этил-2-бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензоата (360 мг, 0,70 ммоль) в CH3CN (1,0 мл) добавляли йодтриметилсилан (0,28 мл, 2,8 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником до дефлегмации в течение 20 ч, позволяли охладиться до температуры окружающей среды и делили между CH2Cl2 и 10% водным раствором тиосульфата натрия (Na2S2O3). Органическую фазу один раз промывали 10% водн. раствором Na2S2O3, сушили над сульфатом магния (MgSO4) и выпаривали в вакууме. Пропускание материала через слой силикагеля с использованием 10% EtOAc в смеси гексанов и затем 20% MeOH в CH2Cl2 в качестве элюирующих растворителей давало указанное в заголовке соединение в виде желтой пены (143 мг, 42%): т.пл. 54-64°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 11,36 (с, 1H), 7,99 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,30 (с, 2H), 7,14 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,85 (д, J=11,4 Гц, 1H), 6,15 (т, J=10,9 Гц, 1H), 4,36-4,09 (м, 1H); 19F-ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -69,30.

Пример 108: Получение (Z)-2-бром-N-(2-оксо-2-((2,2,2-трифторэтил)амино)этил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензамида (AC95)

К перемешиваемому раствору (Z)-2-бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензойной кислоты (200 мг, 0,41 ммоль) в безводном ТГФ (5,0 мл) добавляли карбонилдиимидазол (82 мг, 0,51 ммоль). Смесь нагревали при 50°C в масляной бане в течение 1,5 ч, обрабатывали гидрохлоридом 2-амино-н-(2,2,2-трифторэтил)ацетамида (109 мг, 0,57 ммоль), и нагревали полученную смесь с обратным холодильником до дефлегмации в течение 8 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь собирали в Et2O и дважды промывали 5% водным раствором бисульфата натрия (NaHSO4) (2×) и один раз насыщенным NaCl (1×). После сушки над MgSO4, выпаривания в вакууме и очистки с помощью хроматографии среднего давления на силикагеле с использованием EtOAc/смеси гексанов в качестве растворителей для элюирования, указанное в заголовке соединение получали в виде белой пены (160 мг, 41%): т.пл. 48-61°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,58 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,44-7,29 (м, 3H), 7,14 (дд, J=7,9, 1,6 Гц, 1H), 6,86 (д, J=11,4 Гц, 1H), 6,76 (т, J=5,9 Гц, 1H), 6,59 (шир.с, 1H), 6,21-6,04 (м, 1H), 4,23 (д, J=5,5 Гц, 1H), 3,98 (кв.д, J=9,0, 6,5 Гц, 2H); 19F-ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -69,31,-72,3; ЭИ-МС m/z 626,9 ([M+1] +).

Пример 109a: Получение (E)-2-бром-N-(пиперидин-4-ил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензамида (AC114)

(E)-трет-Бутил-4-(2-бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензамидо)пиперидин-1-карбоксилат (0,75 г, 1,11 ммоль) добавляли к HCl в диоксане (10 мл) при 0°C и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении и растирали с диэтиловым эфиром, получая соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (0,6 г, 88%).

Пример 109b: Получение (E)-N-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-2-бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензамида (AC103)

К перемешиваемому раствору (E)-2-бром-N-(пиперидин-4-ил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензамида (0,1 г, 0,16 ммоль) в CH2Cl2 (10,0 мл) добавляли ТЭА (0,046 мл, 0,35 ммоль) и перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли ацетилхлорид (0,014, 0,18 ммоль) и перемешивали в течение 16 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2 и промывали насыщеным раствором NaHCO3 и солевым раствором. Объединенный слой CH2Cl2 сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение промывали 5% Et2O/н-пентан, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,054 г, 50%).

Пример 110: Получение (E)-2-бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-N-(1-(3,3,3-трифторпропаноил)пиперидин-4-ил)бензамида (AC104)

К перемешиваемому раствору 3,3,3-трифторпропановой кислоты (0,02 г, 0,16 ммоль) в CH2Cl2 (10,0 мл) при температуре окружающей среды добавляли (E)-2-бром-N-(пиперидин-4-ил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфе-нил)бут-1-енил)бензамид (0,1 г, 0,16 ммоль), PYBOP (0,09 г, 0,17 ммоль) и DIPEA (0,06 г, 0,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2. Объединенный слой CH2Cl2 промывали 3 н. HCl и насыщенным раствором NaHCO3, отделенный слой CH2Cl2 сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 100-200 меш; элюирование 2% MeOH в CH2Cl2), получая указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого смолистого материала (0,035 г, 29%).

Пример 111: Получение (E)-2-бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-N-(1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил)бензамида (AC105)

К перемешиваемому раствору (E)-2-бром-N-(пиперидин-4-ил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензамида (0,1 г, 0,16 ммоль) в ТГФ (5,0 мл) добавляли ТЭА (0,06 мл, 0,64 ммоль) и перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли 2,2,2-трифторэтил-трифторметансульфонат (0,03, 0,16 ммоль) и перемешивали в течение 16 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали насыщеным раствором NaHCO3 и солевым раствором. Объединенный слой EtOAc сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,05 г, 44%).

Пример 112: Получение (E)-2-бром-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензамида (AC106)

Раствор (E)-2-бром-N-(пиперидин-4-ил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензамида (0,1 г, 0,16 ммоль), формальдегида (30% в воде) (0,1 мл, 0,16 ммоль) и AcOH (0,01 мл) в MeOH (5,0 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. После добавления NaBH3CN (0,01 г, 0,16 ммоль) при 0°C, реакционную смесь перемешивали в течение 8 ч при температуре окружающей среды. Растворитель удаляли при пониженном давлении, получая остаток, который разбавляли EtOAc и промывали насыщеным водным раствором NaHCO3 и солевым раствором. Объединенный слой EtOAc сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получая остаток, который растирали со смесью Et2O/пентан, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого смолистого материала (0,06 г, 59%).

Пример 113: Получение ((E)-2-бром-N-(1-(цианометил)пиперидин-4-ил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензамида (AC107)

К перемешиваемому раствору (E)-2-бром-N-(пиперидин-4-ил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензамида (0,25 г, 0,43 ммоль) в ТГФ (10,0 мл) добавляли ТЭА (0,16 мл, 1,29 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли 2-бромацетонитрил (0,07, 0,65 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 8 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали насыщеным солевым раствором. Объединенный слой EtOAc сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества (0,125 г, 46,8%).

Пример 114: Получение (E)-2-бром-N-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензамида (AC108)

Раствор (E)-2-бром-N-(пиперидин-4-ил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензамида (0,2 г, 0,35 ммоль), оксетан-3-она (0,027 г, 0,38 ммоль) и AcOH (0,01 мл) в MeOH (5,0 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. После этого при 0°C медленно, в течение 10 минут, порциями добавляли NaBH3CN (0,022 г, 0,35 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 8 ч при температуре окружающей среды. Растворитель удаляли при пониженном давлении, получая остаток, который разбавляли EtOAc и промывали насыщеным раствором NaHCO3 и солевым раствором. Объединенный слой EtOAc сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении с получением остатка, который растирали со смесью Et2O/пентан, получая указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества (0,05 г, 23%).

Пример 115: Получение (E)-2-бром-N-(1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензамида (AC109)

К перемешиваемому раствору (E)-2-бром-N-(пиперидин-4-ил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензамида (0,25 г, 0,43 ммоль) в ТГФ (10,0 мл) добавляли ТЭА (0,16 мл, 1,29 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли 2-хлорэтанол (0,05, 0,65 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 8 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали насыщеным солевым раствором. Объединенный слой EtOAc сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества (0,09 г, 34%).

Пример 116: Получение (E)-2-(2-бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензамидо)уксусной кислоты (AI78)

К перемешиваемому раствору (E)-трет-бутил-2-(2-бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензамидо)ацетата (440 мг, 0,734 ммоль) в CH2Cl2 (36,0 мл) добавляли ТФУ (4,0 мл), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении с получением остатка, который промывали н-пентаном, получая указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества (310 мг, 78%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 13,0 (с, 1H), 8,75 (т, J=5,7 Гц, 1H), 7,93 (м, 2H), 7,62 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,96 (дд, J=15,3, 9,3 Гц, 1H), 6,78 (д, J=15,3 Гц, 1H), 4,83 (м, 1H), 3,90 (д, J=5,7 Гц, 2H); ЭРИ-МС m/z 543,61 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 3429, 1635, 1114, 772 см-1.

Пример 117: Получение (E)-N-((6-хлорпиридин-3-ил)метил)-4-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-метилбензотиоамида (AC115)

К перемешиваемому раствору (E)-N-((6-хлорпиридин-3-ил)метил)-4-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-метилбензамида (0,06 г, 0,117 ммоль) в толуоле (3 мл) добавляли реагент Лавессона (0,14 г, 0,351 ммоль), и реакционную смесь облучали при 100°C в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, получая продукт в виде желтого твердого вещества (0,03 г, 49%).

Пример 118: Получение (E)-4-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-N-(2-оксо-2-((2,2,2-трифторэтил)амино)этил)-2-(трифторметокси)бензамида (AC116)

Стадия 1. 2-(Трифторметокси)-4-винилбензойная кислота (AI79): К перемешиваемому раствору 4-бром-2-(трифторметокси)бензойной кислоты (1 г, 3,67 ммоль) в ДМСО (20 мл) добавляли винилтрифторборат калия (1,47 г, 11,02 ммоль) и K2CO3 (1,52 г, 11,02 ммоль). Реакционную смесь дегазировали аргоном, в течение 30 мин. добавляли дихлорид бистрифенилфосфин(дифенил-фосфиноферроцен)палладия (0,13 г, 0,18 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл), экстрагировали EtOAc (2×50 мл), промывали солевым раствором и сушили над Na2SO4. После выпаривания при пониженном давлении, получали неочищенное соединение, которое очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии, получая продукт в виде бледно-желтого смолистого материала (0,4 г, 47%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,05 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,44 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,35 (с, 1H), 6,78 (дд, J=17,4,1, 11,1 Гц, 1H), 5,92 (д, J=17,4 Гц, 1H), 5,51 (д, J=10,8 Гц, 1H); ЭРИ-МС m/z 232,97 ([M+H]+).

Стадия 2. (E)-4-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-(трифторметокси)бензойная кислота (AI80): К перемешиваемому раствору 2-(трифторметокси)-4-винилбензойной кислоты (0,356 г, 1,53 ммоль) в 1 н. метилпирролидине (5,0 мл) добавляли 1-(1-бром-2,2,2-трифторэтил)-3,5-дихлор-4-фторбензол (1,0 г, 3,07 ммоль), CuCl (0,03 г, 0,307 ммоль) и 2,2-бипиридил (0,095 г, 0,614 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 150°C в течение 1 ч. После того, как реакция завершилась согласно ТСХ, реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения, которое очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии, получая продукт в виде бледно-желтого смолистого материала (0,3 г, 21%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,08 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,45 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,35 (с, 3H), 6,63 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,50 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,15 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 474,81 ([M-H]-).

Стадия 3. (E)-4-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-N-(2-оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламино)этил)-2-(трифторметокси)бензамид (AC116): Смесь (E)-4-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-(трифторметокси)бензойной кислоты (0,25 г, 0,52 ммоль), 2-амино-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамида (0,158 г, 0,62 ммоль), PyBOP (0,40 г, 0,78 ммоль) и DIPEA (0,134 г, 1,04 ммоль) в CH2Cl2 (10,0 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали CH2Cl2. Объединенный слой CH2Cl2 промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; элюирование 20% EtOAc/петролейный эфир) давала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого смолистого материала (0,15 г, 47%).

Следующие молекулы были получены в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 118, стадия 2:

(E)-4-(3-(3,5-Дибромфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-метилбензойная кислота

Молекула, указанная в заголовке, была выделена в виде твердого коричневого вещества: 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,90 (шир.с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,78-7,75 (м, 3H), 7,47-7,41 (м, 2H), 6,89 (дд, J=15,6, 9,2 Гц, 1H), 6,72 (д, J=15,6 Гц, 1H), 4,80-4,75 (м, 1H), 2,33 (с, 3H); ЭРИ-МС m/z 474,90 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 3437, 1689, 1165, 579 см-1.

(E)-4-(3-(3,5-Дибромфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензойная кислота

Молекула, указанная в заголовке, была выделена в виде твердого коричневого вещества: 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,5 (шир.с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,95-7,85 (м, 4H), 7,81 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,14 (дд, J=15,6, 9,6 Гц, 1H), 6,90 (д, J=15,9 Гц, 1H), 4,86-4,79 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 528,82 ([M-H]+); ИК (тонкая пленка) 3437, 1707, 1153, 555 см-1.

(E)-2-Бром-4-(3-(3,5-дибромфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)бензойная кислота

Молекула, указанная в заголовке, была выделена в виде коричневой жидкости: 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,90 (шир.с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,84 (с, 2H), 7,74 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,64 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,04 (дд, J=15,6, 8,8 Гц, 1H), 6,78 (д, J=15,6 Гц, 1H), 4,80-4,78 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 538,74 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 3424, 1695, 1168, 578 см-1.

(E)-2-Бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)бут-1-ен-1-ил)бензойная кислота

Молекула, указанная в заголовке, была выделена в виде коричневой жидкости: 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,3 (шир.с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,82-7,77 (м, 2H), 7,72-7,66 (м, 2H), 7,59 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,03 (дд, J=15,6, 9,2 Гц, 1H), 6,76 (д, J=15,6 Гц, 1H), 4,94-4,90 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 469,02 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 3444, 1704, 1172, 513 см-1.

(E)-4-(3-(3,5-Бис(трифторметил)фенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-бромбензойная кислота

Молекула, указанная в заголовке, была выделена в виде твердого коричневого вещества: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,98 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,83 (с, 2H), 7,73 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,42-7,40 (м, 1H), 6,62 (д, J=16,4 Гц, 1H), 6,55 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,40-4,30 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 518,94 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 3447, 1705, 1171, 526 см-1.

(E)-2-Бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3-(трифторметил)фенил)бут-1-ен-1-ил)бензойная кислота

Молекула, указанная в заголовке, была выделена в виде коричневой жидкости: 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,50 (шир.с, 1H), 7,97-7,87 (м, 3H), 7,78-7,61 (м, 4H), 7,08 (дд, J=15,9, 9,3 Гц, 1H), 6,81 (д, J=15,9 Гц, 1H), 4,97-4,84 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 518,94 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 3447, 1705, 1171, 526 см-1.

(E)-2-Бром-4-(3-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)бензойная кислота

Молекула, указанная в заголовке, была выделена в виде блудно-желтой смолы: 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,9 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,96-7,91 (м, 3H), 7,72 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,63-7,60 (м, 1H), 7,11 (дд, J=15,9, 9,6 Гц, 1H), 6,79 (д, J=15,9 Гц, 1H), 4,98-4,91 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 484,94 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 3444, 1705, 1171, 764 см-1.

(E)-2-Бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)бут-1-ен-1-ил)бензойная кислота

Молекула, указанная в заголовке, была выделена в виде коричневой жидкости: 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,00 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,61-7,59 (м, 2H), 7,41 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,30-7,24 (м, 1H), 6,59 (дд, J=16,2, 6,0 Гц, 1H), 6,48 (д, J=16,5 Гц, 1H), 4,26-4,21 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 469,0 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 3444, 1699, 1327 см-1.

(E)-2-Бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трифторфенил)бут-1-ен-1-ил)бензойная кислота

Молекула, указанная в заголовке, была выделена в виде коричневой смолы: 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,60 (шир.с, 1H), 7,97 (с, 2H), 7,72 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,41-7,31 (м, 2H), 7,04 (дд, J=15,6, 9,0 Гц, 1H), 6,71 (д, J=15,9 Гц, 1H), 4,15-4,11 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 438,8 ([M+H]+).

(E)-4-(4,4,4-Трифтор-3-(2,3,4-трифторфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензойная кислота

Молекула, указанная в заголовке, была выделена в виде коричневой смолы: 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,00 (с, 1H), 7,93 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,63-7,60 (м, 1H), 7,47-7,44 (м, 1H), 7,02-7,01 (м, 1H), 5,10-4,90 (м, 1H).

(E)-2-Бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(2,3,4-трифторфенил)бут-1-ен-1-ил)бензойная кислота

Молекула, указанная в заголовке, была выделена в виде коричневой смолы, и неочищенную кислоту использовали непосредственно на следующей стадии: 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,65 (шир.с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,75 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,62-7,59 (м, 2H), 7,50 (дд, J=15,6, 9,0 Гц, 1H), 6,95 (д, J=15,9 Гц, 1H), 4,86-4,74 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 436,92 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 3445, 1641, 1116 см-1.

(E)-4-(4,4,4-Трифтор-3-(2,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензойная кислота

Молекула, указанная в заголовке, была выделена в виде коричневой смолы: 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,6 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,96 (д, J=8,4 Гц, 3H), 7,83 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,17-7,03 (м, 2H), 5,16-5,05 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 476,9 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 3436, 1651, 1116, 661 см-1.

(E)-2-Бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(2,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензойная кислота

Молекулу, указанную в заголовке, выделяли в виде коричневой смолы: 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,4 (с, 1H), 7,99 (д, J=10,2 Гц, 3H), 7,76 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,65 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,09-6,91 (м, 2H), 5,11-5,05 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 486,8 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 3436, 1651, 1115, 737 см-1.

(E)-4-(3-(4-Хлор-3-нитрофенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензойная кислота

Молекулу, указанную в заголовке, выделяли в виде коричневой смолы, и неочищенную кислоту использовали непосредственно на следующей стадии: 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) 13,80 (шир.с, 1H), 8,33 (с, 1H), 7,94-7,81 (м, 5H), 7,75-7,72 (м, 1H), 7,06 (дд, J=15,9, 8,7 Гц, 1H), 6,90 (д, J=15,9 Гц, 1H), 5,02-4,81 (м, 1H).

(E)-2-Бром-4-(3-(4-хлор-3-нитрофенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)бензойная кислота

Молекулу, указанную в заголовке, выделяли в виде коричневой смолы: 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) 13,50 (шир.с, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,00-7,77 (м, 3H), 7,75-7,72 (м, 1H), 7,63-7,55 (м, 1H), 7,03 (дд, J=15,9, 9,0 Гц, 1H), 6,81 (д, J=15,9 Гц, 1H), 5,04-4,91 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 462,16 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 3428, 1697, 1113, 749 см-1.

(E)-4-(4,4,4-Трифтор-3-(4-фтор-3,5-диметилфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензойная кислота

Молекулу, указанную в заголовке, выделяли в виде коричневой смолы: 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,96 (с, 1H), 7,92 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,80-7,75 (м, 1H), 7,27 (д, J=6,9 Гц, 2H), 6,96 (дд, J=15,6, 8,7 Гц, 1H), 6,87 (д, J=15,6 Гц, 1H), 4,68-4,56 (м, 1H), 2,23 (с, 6H); ЭРИ-МС m/z 419,03 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 3445, 2928, 1713, 1146 см-1.

(E)-2-Бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(4-фтор-3,5-диметилфенил)бут-1-ен-1-ил)бензойная кислота

Молекулу, указанную в заголовке, выделяли в виде коричневой смолы: 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,91 (с, 1H), 7,74 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,61-7,58 (м, 1H), 7,26 (д, J=6,6 Гц, 2H), 6,93 (дд, J=15,9, 8,7 Гц, 1H), 6,87 (д, J=15,9 Гц, 1H), 4,59-4,53 (м, 1H), 2,23 (с, 6H); ЭРИ-МС m/z 428,97 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 3473, 1701, 1111, 581 см-1.

(E)-4-(4,4,4-Трифтор-3-(4-фтор-3-метилфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензойная кислота

Молекулу, указанную в заголовке, выделяли в виде коричневой жидкости: 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,58 (шир.с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,92-7,90 (м, 1H), 7,80 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,48-7,45 (м, 1H), 7,42-7,37 (м, 1H), 7,22-7,16 (м, 1H), 7,04 (дд, J=15,9, 8,7 Гц, 1H), 6,88 (д, J=15,9 Гц, 1H), 4,70-4,60 (м, 1H), 4,04-3,99 (м, 1H), 2,26 (с, 3H); ЭРИ-МС m/z 405,05 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 3437, 1710, 1145 см-1.

(E)-2-Бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(4-фтор-3-метилфенил)бут-1-ен-1-ил)бензойная кислота

Молекулу, указанную в заголовке, выделяли в виде коричневой жидкости: 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,39 (шир.с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,72 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,61-7,58 (м, 1H), 7,47-7,44 (м, 1H), 7,38-7,36 (м, 1H), 7,18 (т, J=9,6 Гц, 1H), 6,95 (дд, J=15,6, 8,7 Гц, 1H), 6,76 (д, J=15,9 Гц, 1H), 4,67-4,61 (м, 1H), 2,25 (с, 3H); ЭРИ-МС m/z 415,0 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 3435, 2989, 1700, 1260 см-1.

(E)-4-(3-(3,5-Дихлорфенил)-4,4,5,5,5-пентафторпент-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензойная кислота

Молекулу, указанную в заголовке, выделяли в виде коричневого полутвердого вещества: 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,70 (шир.с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,80 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,72 (J=1,6 Гц, 2H), 7,66 (т, J=3,2 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=15,6, 9,6 Гц, 1H), 6,91 (д, J=15,6 Гц, 1H), 4,86-4,78 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 491,0 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 3446, 1712 1141 749 см-1.

(E)-2-Бром-4-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,5,5,5-пентафторпент-1-ен-1-ил)бензойная кислота

Молекулу, указанную в заголовке, выделяли в виде коричневой смолы: 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,85 (с, 1H), 7,70 (с, 2H), 7,65-7,64 (м, 1H), 7,56-7,52 (м, 2H), 6,94 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,76 (д, J=16 Гц, 1H), 4,82-4,80 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 500,8 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 3422, 1683, 1184, 750, 575 см-1.

(E)-4-(3-(3,4-Дибромфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензойная кислота

Молекулу, указанную в заголовке, выделяли в виде коричневой смолы: 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,5 (шир.с, 1H), 8,01-7,99 (м, 2H), 7,94-7,91 (м, 1H), 7,85-7,78 (м, 2H), 7,53-7,50 (м, 1H), 7,09 (дд, J=15,6, 8,7 Гц, 1H), 6,89 (д, J=15,9 Гц, 1H), 4,85-4,78 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 528.8 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 3437, 1722, 1168 см-1.

(E)-2-Бром-4-(3-(3,4-дибромфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)бензойная кислота

Молекулу, указанную в заголовке, выделяли в виде коричневой смолы: 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,38 (шир.с, 1H), 7,98-7,96 (м, 2H), 7,84 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,63-7,61 (м, 1H), 7,51-7,49 (м, 1H), 7,01 (дд, J=15,9, 9,0 Гц, 1H), 6,78 (д, J=15,6 Гц, 1H), 4,82-4,76 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 538,8 ([(M-H]-); ИК (тонкая пленка) 3446, 1699, 1166, 581 см-1.

(E)-4-(4,4,4-Трифтор-3-(3-(трифторметокси)фенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензойная кислота

Молекулу, указанную в заголовке, выделяли в виде коричневого полутвердого вещества: 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,01 (с, 1H), 7,94 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,80 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,63-7,55 (м, 3H), 7,41 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=15,6, 9,0 Гц, 1H), 6,92 (д, J=15,9 Гц, 1H), 4,89-4,82 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 456,98 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 3413, 1668, 1161 см-1.

(E)-2-Бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3-(трифторметокси)фенил)бут-1-ен-1-ил)бензойная кислота

Молекулу, указанную в заголовке, выделяли в виде твердого коричневого вещества: 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,73 (с, 1H), 7,59 (м, 3H), 7,44 (с, 1H), 7,40 (д, J=7,6 Гц, 2H), 6,88 (дд, J=15,6, 9,0 Гц, 1H), 6,73 (д, J=15,9 Гц, 1H), 4,85-4,82 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 466,93 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 3437, 1703, 1111 см-1.

(E)-4-(3-(3-Циано-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензойная кислота

Молекулу, указанную в заголовке, выделяли в виде коричневой жидкости: 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,60 (шир.с, 1H), 8,21-8,19 (м, 1H), 8,01-7,91 (м, 3H), 7,81 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=15,9 8,1 Гц, 1H), 6,91 (д, J=15,6 Гц, 1H), 4,92-4,86 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 416,27 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 3429, 2238, 1713, 1116 см-1.

(E)-2-Бром-4-(3-(3-циано-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)бензойная кислота

Молекулу, указанную в заголовке, выделяли в виде коричневой смолы: 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,56 (шир.с, 1H), 8,21-8,18 (м, 1H), 8,00-7,95 (м, 2H), 7,73-7,59 (м, 3H), 7,03 (дд, J=15,9, 9,3 Гц, 1H), 6,79 (д, J=15,3 Гц, 1H), 4,87-4,84 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 426,0 ([M-H]-).

(E)-2-Бром-4-(3-(3,4-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)бензойная кислота

Молекулу, указанную в заголовке, выделяли в виде коричневой смолы: 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,4 (с, 1H), 7,96 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,88 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,74-7,68 (м, 2H), 7,63 (дд, J=8,1, 1,2 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 7,02 (дд, J=15,9, 9,3 Гц, 1H), 6,78 (дд, J=5,9 Гц, 1H), 4,84-4,78 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 451,0 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 3445, 1704, 1113, 740 см-1.

(E)-4-(3-(3-Бром-5-хлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензойная кислота

Молекулу, указанную в заголовке, выделяли в виде твердого коричневого вещества: 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,50 (шир.с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,86-7,64 (м, 5H), 7,06 (дд, J=15,9, 9,0 Гц, 1H), 6,87 (д, J=15,9 Гц, 1H), 4,85-4,78 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 485,17 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 3438, 1708, 1114, 774, 516 см-1.

(E)-2-Бром-4-(3-(3-бром-5-хлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)бензойная кислота

Молекулу, указанную в заголовке, выделяли в виде коричневой смолы: 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,38 (шир.с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,80-7,72 (м, 4H), 7,64-7,61 (м, 1H), 7,06 (дд, J=15,9, 9,3 Гц, 1H), 6,79 (д, J=15,6 Гц, 1H), 4,88-4,80 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 495,05 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 3436, 1699, 1116, 750, 531 см-1.

(E)-4-(3-(3-Бром-5-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензойная кислота

Молекулу, указанную в заголовке, выделяли в виде коричневой жидкости: 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,6 (шир.с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,91-7,89 (м, 1H), 7,81 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,63-7,59 (м, 1H), 7,55 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=15,9, 9,0 Гц, 1H), 6,91 (д, J=15,9 Гц, 1H), 4,87-4,80 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 469,07 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 3428, 1712, 1171, 523 см-1.

(E)-4-(4,4,4-Трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензойная кислота

Молекулу, указанную в заголовке, выделяли в виде желтого твердого вещества: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,18-8,03 (м, 2H), 7,49 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,42 (с, 2H), 6,66 (д, J=15,9 Гц, 1H), 6,47 (дд, J=15,9, 8,0 Гц, 1H), 4,13 (п, J=8,6 Гц, 1H); 19F-ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ-68,65; ЭРИ-МС m/z 409,1 ([M-H]-).

(E)-2-Бром-4-(3-(3-хлор-4-метилфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)бензойная кислота

Молекулу, указанную в заголовке, выделяли в виде коричневой жидкости: 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,30 (шир.с, 1H), 7,93 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,62 (дд, J=1,5, 8,1 Гц, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,48 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,39 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,96 (дд, J=15,6, 8,7 Гц, 1H), 6,77 (д, J=15,6 Гц, 1H), 4,73-4,61 (м, 1H), 2,35 (с, 3H); ЭРИ-МС m/z 431,77 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 3435, 1701, 1111, 750 см-1.

(E)-4-(3-(3-Хлор-4-метилфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензойная кислота

Молекулу, указанную в заголовке, выделяли в виде коричневой смолы: 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,50 (шир.с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,92 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,80 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,48 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,04 (дд, J=15,6, 8,4 Гц, 1H), 6,88 (д, J=15,6 Гц, 1H), 4,72-4,66 (м, 1H), 2,35 (с, 3H); ЭРИ-МС m/z 421,82 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 3460, 2926, 1712, 1170, 750 см-1.

(E)-4-(4,4,5,5,5-Пентафтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)пент-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензойная кислота

Молекулу, указанную в заголовке, выделяли в виде темно-коричневой смолы: 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,6 (шир.с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,95-7,86 (м, 3H), 7,81 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=15,3, 9,3 Гц, 1H), 6,92 (д, J=15,6 Гц, 1H), 4,95-4,88 (м, 1H); 19F-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ-80,35,-58,02; ЭРИ-МС m/z 526,8 ([M+H]+).

(E)-2-Бром-4-(4,4,5,5,5-пентафтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)пент-1-ен-1-ил)бензойная кислота

Молекулу, указанную в заголовке, выделяли в виде темно-коричневой смолы: 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,6 (шир.с, 1H), 7,94 (с, 2H), 7,78 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,71 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,60 (д, J=7,5 Гц 1H), 7,07 (дд, J=15,0, 8,7 Гц, 1H), 6,79 (д, J=15,6 Гц, 1H), 4,93-4,78 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 538,9 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 3420, 1602, 1123, 746 см-1.

(E)-2-Бром-4-(3-(4-циано-3,5-дифторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)бензойная кислота

Молекулу, указанную в заголовке, выделяли в виде коричневой смолы: ЭРИ-МС m/z 443,91 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 3447, 2244, 1703, 1114 см-1.

(E)-2-Хлор-4-(3-(3,5-дибромфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)бензойная кислота

Молекулу, указанную в заголовке, выделяли в виде коричневой жидкости: 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,39 (шир.с, 1H), 7,95-7,70 (м, 5H), 7,61 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,07 (дд, J=15,6, 9,3 Гц, 1H), 6,80 (д, J=15,6 Гц, 1H), 4,84-4,78 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 496,77 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 3439, 2920, 1707, 1165 см-1.

(E)-4-(3-(3,5-Дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензойная кислота

Молекулу, указанную в заголовке, выделяли в виде грязно-белого твердого вещества: т.пл. 140-143°C; 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 13,60 (шир.с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,94-7,90 (м, 1H), 7,88-7,86 (м, 2H), 7,81-7,79 (м, 1H), 7,12 (дд, J=15,6, 8,8 Гц, 1H), 6,89 (д, J=15,6 Гц, 1H), 4,86-4,81 (м, 2H); ЭРИ-МС m/z 458,88 ([M-H]-).

(E)-4-(3-(3,4-Дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)бензойная кислота

Молекулу, указанную в заголовке, выделяли в виде светло-оранжевого кристаллического вещества (875 мг, 88%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 12,35 (с, 1H), 8,08 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,55-7,41 (м, 4H), 7,24 (дд, J=8,3, 2,1 Гц, 1H), 6,64 (д, J=15,8 Гц, 1H), 6,51 (дд, J=15,9, 7,7 Гц, 1H), 4,15 (п, J=8,7 Гц, 1H); 19F-ЯМР 376 МГц, CDCl3) δ -68,75; ЭРИ-МС m/z 375 ([M+H]+).

(E)-4-(3-(3,4-Дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензойная кислота

Молекулу, указанную в заголовке, выделяли в виде коричневой смолы: 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,6 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,93-7,89 (м, 2H), 7,80 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,73 (д, J=8,4, Гц, 1H), 7,58 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 7,09 (дд, J=15,6, 8,8, Гц, 1H), 6,89 (д, J=15,6, Гц, 1H), 4,86-4,81 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 441,0 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 3447, 1710, 1169, 749 см-1.

(E)-4-(3-(3,5-Дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензойная кислота

Молекулу, указанную в заголовке, выделяли в виде коричневой смолы: 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,6 (шир.с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,91 (д, J=7,8 Гц 1H), 7,75-7,66 (м, 1H), 7,10 (дд, J=15,6, 9,0 Гц, 1H), 6,89 (д, J=15,9 Гц 1H), 4,86-4,80 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 441,1 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 3460, 2928, 1721, 1170, 764 см-1.

(E)-4-(3-(3,4-Дихлор-5-метилфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензойная кислота

Молекулу, указанную в заголовке, выделяли в виде бледно-желтого полутвердого вещества: 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,58 (шир.с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,93 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,80 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,07 (дд, J=16,4, 9,6 Гц, 1H), 6,89 (д, J=15,6 Гц, 1H), 4,78-4,73 (м, 1H), 2,42 (с, 3H); ЭРИ-МС m/z 455,0 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 1713, 1170, 750 см-1.

(E)-2-Бром-4-(3-(3,4-дихлорфенил)-4,4-дифторпент-1-ен-1-ил)бензойная кислота

Молекулу, указанную в заголовке, выделяли в виде коричневой смолы: 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,3 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,77-7,71 (м, 2H), 7,68-7,63 (м, 1H), 7,61-7,60 (м, 1H), 7,60-7,58 (м, 1H), 6,98 (дд, J=15,6, 9,2 Гц, 1H), 6,65 (д, J=15,6 Гц, 1H), 4,83-4,80 (м, 1H), 1,59-1,54 (м, 3H); ЭРИ-МС m/z 448,8 ([M-H]-).

(E)-2-Бром-4-(3-(3-хлор-5-этилфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)бензойная кислота

Молекулу, указанную в заголовке, выделяли в виде коричневой жидкости: 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,4 (шир.с, 1H), 7,97 (с, 2H), 7,91 (с, 1H), 7,74 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,66-7,61 (м, 1H), 7,03 (дд, J=16,0, 8,4 Гц, 1H), 6,8 (д, J=15,6 Гц, 1H), 4,89-4,84 (м, 1H), 2,66-2,65 (м, 2H), 1,25 (т, J=9,2 Гц, 3H); ЭРИ-МС m/z 446,8 ([M+H]+).

(E)-2,6-Диметил-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензойная кислота

Молекулу, указанную в заголовке, выделяли в виде коричневой смолы: 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,1 (с, 1H), 7,87 (с, 2H), 7,27 (с, 2H), 6,81 (дд, J=15,6, 8,7 Гц, 1H), 6,69 (д, J=15,3 Гц, 1H), 4,85-4,79 (м, 1H), 2,27 (с, 6H); ЭРИ-МС m/z 437,01 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 3285, 1621, 1162, 954 см-1.

(E)-2-Бром-4-(3-(3,5-дибром-4-хлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)бензойная кислота

Молекулу, указанную в заголовке, выделяли в виде коричневой смолы: 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,40 (шир.с, 1H), 8,07 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,94-7,89 (м, 2H), 7,66-7,60 (м, 2H), 7,10 (дд, J=8,7, 16,0 Гц, 1H), 6,96 (д, J=15,6 Гц, 1H), 4,82-4,80 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 574,7 ([M+H]+).

(E)-4-(3-(3,5-Дибром-4-хлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензойная кислота

Молекулу, указанную в заголовке, выделяли в виде коричневой смолы: 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,36 (шир.с, 1H) 8,05 (с, 2H), 7,95 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,87-7,67 (м, 2H), 7,14 (дд, J=9,0, 15,6 Гц, 1H), 6,96 (д, J=15,6 Гц, 1H), 4,88-4,82 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 564,58 ([M+H]+).

(E)-2-Бром-4-(3-(4-бром-3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)бензойная кислота

Молекулу, указанную в заголовке, выделяли в виде коричневой смолы: 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,40 (шир.с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,87 (с, 2H), 7,75 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,65-7,62 (м, 1H), 7,06 (дд, J=15,9, 9,3 Гц, 1H), 6,80 (д, J=15,9 Гц, 1H), 4,87-4,80 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 518,9 ([M-H]-).

(E)-4-(3-(4-Бром-3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензойная кислота

Молекулу, указанную в заголовке, выделяли в виде коричневой смолы: 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,6 (шир.с, 1H) 8,03 (с, 1H), 7,95 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,88 (с, 2H), 7,81 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,13 (дд, J=16,2, 7,5 Гц, 1H), 6,91 (д, J=15,9 Гц, 1H), 4,89-4,83 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 532,0 ([M+H]+).

(E)-2-Бром-4-(3-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)бензойная кислота

Молекулу, указанную в заголовке, выделяли в виде коричневой смолы: 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,36 (шир.с, 1H) 7,95 (с, 1H), 7,73 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,63 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,46 (с, 1H) 7,35-7,31 (м, 2H), 7,04 (дд, J=16,0, 8,8 Гц, 1H), 6,78 (д, J=16,4 Гц, 1H), 4,71-4,68 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 500,8 ([M-H]-).

Пример 20: Получение 5-винил-2,3-дигидро-1H-инден-1-она (BI1)

К перемешиваемому раствору 5-бром-2,3-дигидро-1H-инден-1-она (5 г, 23,7 ммоль) в толуоле добавляли пиридиновый комплекс винилборонового ангидрида (8,55 г, 35,54 ммоль), Pd(PPh3)4 (0,1 г, 0,094 ммоль), K2CO3 (22,88 г, 165,83 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали при дефлегмации в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°C и фильтровали, и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли EtOAc и промывали водой и солевым раствором. Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2, 5% EtOAc в петролейном эфире), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (1,8 г, 48%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,74 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,49 (шир.с, 1H), 7,44 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,82 (м, 1H), 5,90 (д, J=7,4 Гц, 1H), 5,42 (д, J=6,4 Гц, 1H), 3,20 (м, 2H), 2,70 (м, 2H); ЭРИ-МС m/z 159,06 ([M+H]-).

Следующее соединение было получено в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 20.

6-Винил-3,4-дигидронафталин-1(2H)-он (BI2)

Продукт выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (5 г, 48%): 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,85 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,48 (м, 2H), 6,82 (м, 1H), 6,02 (д, J=7,4 Гц, 1H), 5,44 (д, J=6,4 Гц, 1H), 2,95 (м, 2H), 2,60 (м, 2H), 2,00 (м, 2H); ЭРИ-МС m/z 173,14 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 1681 см-1.

Пример 21: Получение (E)-5-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-она (BI3)

5-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-1,2,3-трихлорбензол (4 г, 11,7 ммоль), 5-винил-2,3-дигидро-1H-инден-1-он (0,92 г, 5,8 ммоль), CuCl (0,115 г, 1,171 ммоль) и 2,2-бипиридил (0,053 г, 0,34 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (25 мл) нагревали при 180°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°C и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2, 5% EtOAc в петролейном эфире), получая указанное в заголовке соединение в виде жидкости (1,28 г, 25%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,76 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,52 (м, 3H), 6,68 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,52 (м, 1H), 4,18 (м, 1H), 3,18 (м, 2H), 2,75 (м, 2H); ЭРИ-МС m/z 419,14 ([M+H]-); ИК (тонкая пленка) 1708,94, 1113,60, 807,77 см-1.

Следующее соединение было получено в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 21.

(E)-5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-он (BI4)

Продукт выделяли в виде полутвердого коричневого вещества (1,2 г, 16%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,76 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,54 (м, 3H), 7,30 (с, 1H), 6,68 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,52 (м, 1H), 4,18 (м, 1H), 3,18 (м, 2H), 2,75 (м, 2H); ЭРИ-МС m/z 400,84 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 815, 1113, 1709 см-1.

(E)-6-(4,4,4-Трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)-3,4-дигидронафталин-1(2H)-он (BI5)

Продукт выделяли в виде бледно-желтого полутвердого вещества (1,2 г, 30%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,20 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,42 (с, 2H), 7,35 (м, 1H), 7,24 (м, 2H), 6,62 (д, J=16 Гц, 1H), 6,46 (м, 1H), 4,18 (м, 1H), 2,95 (м, 2H), 2,65 (м, 2H), 2,19 (м, 2H); ЭРИ-МС m/z 432,94 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 1680, 1113, 808 см-1.

Пример 22: Получение (E)-5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-она (BI6)

К перемешиваемому раствору (E)-5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-она (0,5 г, 1,24 ммоль) в MeCN (20 мл) добавляли Selectfluor® (0,52 г, 1,48 ммоль), и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником до температуры дефлегмации в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выпаривали при пониженном давлении и разбавляли CH2Cl2. Раствор промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 15% EtOAc в петролейном эфире), получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого полутвердого вещества (0,1 г, 24%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,80 (м, 1H), 7,48 (м, 2H), 7,32 (м, 2H), 6,65 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,54 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 5,38 (м, 1H), 4,18 (м, 1H), 3,62 (м, 1H), 3,32 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 419,06 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 1728, 1114, 817 см-1.

Пример 23: Получение (E)-5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-N-(3,3,3-трифторпропил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-амина (BC10)

К перемешиваемому раствору (E)-5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-она (0,15 г, 0,35 ммоль) в ДХЭ (10 мл) добавляли трифторпропиламин (0,048 г, 0,42 ммоль) и NaBH3CN (0,055 г, 0,875 ммоль) при охлаждении, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли ДХЭ, промывали водой и солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4. Выпаривание при пониженном давлении давало неочищенное соединение, которое очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 10-15% EtOAc в петролейном эфире), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного смолистого материала (0,042 г, 24%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,38-7,20 (м, 5H), 6,62 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,34 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 5,83 (шир., 1H), 5,52 (м, 1H), 4,12 (м, 1H), 3,02 (м, 3H), 2,82 (м, 1H), 2,50 (м, 2H), 1,82 (м, 1H), 1,42 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 497,98 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 3027, 1654, 815 см-1.

Пример 24: Получение оксима 6-((E)-4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)-3,4-дигидронафталин-1(2H)-она (BI5a)

К перемешиваемому раствору ((E)-6-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)-3,4-дигидронафталин-1(2H)-она (0,4 г, 0,92 ммоль) в EtOH (50 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (0,128 г, 1,85 ммоль) и ацетат натрия (NaOAc, 0,23 г, 2,77 ммоль), и реакционную смесь нагревали при дефлегмации в течение 3 ч. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении, остаток разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получая неочищенное соединение, которое очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 10-15% EtOAc в петролейном эфире). Указанное в заголовке соединение выделяли в виде твердого вещества (0,3 г, 73%): т.пл. 155-158°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,89 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,41 (с, 2H), 7,24 (м, 1H), 7,17 (м, 1H), 6,57 (д, J=16 Гц, 1H), 6,46 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,13 (м, 1H), 2,82 (м, 4H), 2,04 (м, 2H); ЭРИ-МС m/z 445,95 ([M-H]-).

Пример 25: Получение (E)-5-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-амина (BI5b)

К перемешиваемому раствору (E)-5-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-она (1 г, 2,39 ммоль) в MeOH (10 мл) добавляли ацетат аммония (NH4OAc, 1,84 г, 23,9 ммоль) и NaBH3CN (0,44 г, 7,17 ммоль), и реакционную смесь нагревали при дефлегмации в течение 16 ч. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении, остаток разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным водным раствором NaHCO3, сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде жидкости (500 мг, неочищенное): 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,85 (с, 2H), 7,40 (с, 1H), 7,30 (с, 2H), 6,71 (с, 2H), 4,78 (м, 1H), 4,2 (м, 1H), 2,80 (м, 1H), 2,73 (м, 1H), 1,60 (м, 2H); ЭРИ-МС m/z 419,02 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 2924, 1552, 1112, 807 см-1.

Следующее соединение было получено в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 25.

(E)-5-(3-(3,5-Дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-амин (BI7)

Продукт выделяли в виде светло-коричневого смолистого материала, который использовали без очистки на следующей стадии (0,15 г, неочищенное соединение): ЭРИ-МС m/z 401,97 ([M-H]-).

(E)-5-(3-(3,5-Дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-амин (BI8)

Продукт выделяли в виде светло-коричневого смолистого материала, который использовали без очистки на следующей стадии (0,15 г, неочищенное соединение): ЭРИ-МС m/z 420,15 ([M-H]-).

(E)-6-(4,4,4-Трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-амин (BI9)

Продукт выделяли в виде светло-желтой жидкости (500 мг, неочищенный).

Пример 26: Получение (E)-1-метил-3-(5-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)-бут-1-енил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)тиомочевины (BC1)

К перемешиваемому раствору (E)-5-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-амина (0,1 г, 0,23 ммоль) в Et2O (5 мл) добавляли метилизотиоцианат (0,026 г, 0,35 ммоль), и смесь перемешивали в течение 2 ч при 25°C. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2, 20% EtOAc в петролейном эфире). Указанное в заголовке соединение выделяли в виде жидкости (65 мг, 50%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,39 (с, 2H), 7,25-7,18 (м, 3H), 6,58 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,30 (дд, J=16,0, 8,4 Гц, 1H), 5,91-5,70 (шир.2H), 4,05 (м, 1H), 3,05-2,80 (м, 6H), 2,70 (м, 1H), 1,81 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 492,17 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 3211, 1569, 1113, 806 см-1.

Соединения BC2-BC3 в таблице 1 были получены в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 26.

Пример 27: Получение (E)-3,3,3-трифтор-N-(5-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)пропанамида (BC4)

К перемешиваемому раствору (E)-5-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-амина (0,1 г, 0,23 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) добавляли трифторпропионовую кислоту (0,044 г, 0,34 ммоль), EDC⋅HCl (0,038 г, 0,35 ммоль), HOBt⋅H2O (0,07 г, 0,46 ммоль) и DIPEA (0,074 г, 0,57 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 25°C. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2 и промывали водой. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2, 15% EtOAc в петролейном эфире), получая указанное в заголовке соединение в виде жидкости (65 мг, 65%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,39 (с, 2H), 7,25-7,20 (м, 3H), 6,34 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,30 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 5,81 (шир., 1H), 5,48 (м, 1H), 4,10 (м, 1H), 3,10 (м, 2H), 2,86-3,07 (м, 2H), 2,86 (м, 1H), 1,81 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 529,02 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 3283, 1652, 1241, 811 см-1.

Соединения BC5-BC9, BC11 в таблице 1 были получены в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 27.

Пример 28: Получение трет-бутил-5-винилиндолин-1-карбоксилата (BI10)

Стадия 1. 5-Бром-индолин (BI11): К 5-бром-1H-индолу (2,5 г, 12,82 ммоль) в AcOH (10,0 мл) порциями добавляли NaBH3CN (2,38 г, 38,46 ммоль) при 10°C в течение 20 мин. После этого реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали Et2O. Органический слой промывали насыщеным NaHCO3, водой и солевым раствором. Объединенный эфирный слой сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого полутвердого вещества (1,8 г, 71%).

Стадия 2. трет-Бутил-5-броминдолин-1-карбоксилат (BI12): К перемешиваемому раствору 5-бром-индолина (3,0 г, 15 ммоль) в MeCN (100 мл) добавляли DMAP (0,185 г, 1,522 ммоль) и ди-трет-бутил-дикарбонат (3,98 г, 18,3 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении с получением остатка, который разбавляли Et2O и промывали солевым раствором (2×) и водой. Объединенный эфирный слой сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получая неочищенный продукт в виде грязно-белого твердого вещества, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (3,0 г).

Стадия 3. трет-Бутил-5-винилиндолин-1-карбоксилат (BI10): Перемешиваемый раствор трет-бутил-5-броминдолин-1-карбоксилата (2,0 г, 6,73 ммоль), винилтрифторбората калия (2,6 г, 20,20 ммоль) и K2CO3 (2,78 г, 20,2 ммоль) в ДМСО (50,0 мл) дегазировали аргоном в течение 20 минут при температуре окружающей среды. Добавляли PdCl2(dppf) (0,49 г, 0,67 ммоль) при температуре окружающей среды, после чего реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали через слой Celite® в вакууме и промывали Et2O. Реакционную смесь экстрагировали Et2O. Объединенный слой Et2O сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получая неочищенный продукт. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 100-200 меш; элюирование 2% EtOAc/петролейный эфир), получая указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества (1,2 г, 73%): т.пл. 85,5-88,6°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,23 (м, 3H), 6,69 (дд, J=17,4, 10,8 Гц, 1H), 5,64 (д, J=10,5 Гц, 1H), 5,13 (д, J=10,5 Гц, 1H), 4,00 (т, J=9,0 Гц, 2H), 3,10 (т, J=9,0 Гц, 2H), 1,55 (шир.с, 9H).

Пример 29: Получение (E)-трет-бутил-5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)индолин-1-карбоксилата (BI13)

К перемешиваемому раствору трет-бутил-5-винилиндолин-1-карбоксилата (1,28 г, 5,23 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (10,0 мл), добавляли 5-(1-бром-2,2,2-трифторэтил)-1,3-дихлор-2-фторбензол (3,4 г, 10 ммоль), CuCl (103 мг, 1,05 ммоль) и 2,2-бипиридил (0,326 г, 2,092 ммоль), и полученную реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 30 мин, и нагревали до 150°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 2% EtOAc/петролейный эфир), получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого смолистого вещества (0,3 г, 61%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,34 (д, J=6,0 Гц, 2H), 7,22 (с, 2H), 7,16 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,52 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,21 (дд, J=16,0, 7,6 Гц, 1H), 4,07 (м, 3H), 3,10 (т, J=8,4 Гц, 2H), 1,55 (с, 9H); ЭРИ-МС m/z 433,79 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 1168, 858 см-1.

Пример 30: Получение (E)-5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)индолин-1-амина (BI14)

Стадия 1. (E)-5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)индолин (BI15). К перемешиваемому раствору (E)-трет-бутил-5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)индолин-1-карбоксилата (0,2 г, 0,4 ммоль) в CH2Cl2 (10,0 мл) добавляли ТФУ (0,6 мл), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2, промывали насыщеным водн. раствором NaHCO3, водой и солевым раствором. Отделенный слой CH2Cl2 сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получая неочищенный продукт в виде светло-коричневого смолистого материала, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (0,12 г): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,33 (д, J=6,4 Гц, 2H), 7,21 (с, 1H), 7,02 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,57 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,49 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,21 (дд, J=15,6, 8,4 Гц, 1H), 4,07 (м, 1H), 3,61 (т, J=8,4 Гц, 2H), 3,05 (т, J=8,4 Гц, 2H); ЭРИ-МС m/z 389,89 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 3385, 1112, 816 см-1.

Стадия 2. 5-(3-(3,5-Дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-1-нитрозоиндолин (BI16): К (E)-5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)индолину (0,2 г, 0,5 ммоль) в концентрированной HCl (5,0 мл) при 5°C медленно добавляли NaNO2 в воде, и оставляли реакционную смесь с перемешиванием при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2, и слой CH2Cl2 промывали солевым раствором и водой. Отделенный слой CH2Cl2 сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получая неочищенный продукт в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (0,2 г): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,33 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,39 (м, 4H), 6,61 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,35 (дд, J=16,0, 8,4 Гц, 1H), 4,07 (м, 3H), 3,23 (т, J=8,4 Гц, 2H); ЭРИ-МС m/z 418,82 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 1488, 1112, 860 см-1.

Стадия 3. (E)-5-(3-(3,5-Дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)индолин-1-амин (BI14): К (E)-5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-1-нитрозоиндолину (0,1 г, 0,2 ммоль) в MeOH (10,0 мл) добавляли порошок цинка (77,5 мг) и NH4Cl (36,9 мг, 0,69 ммоль) в воде (2,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2, и слой CH2Cl2 промывали солевым раствором и водой. Отделенный слой CH2Cl2 сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получая неочищенное соединение, которое очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 100-200 меш; элюирование 2% EtOAc/петролейный эфир), получая указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого смолистого материала (0,08 г): ЭРИ-МС m/z 404,86 ([M+H]+).

Пример 31: Получение (E)-N-(5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)индолин-1-ил)-3,3,3-трифторпропанамида (BC12)

К перемешиваемому раствору (E)-5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)индолин-1-амина (0,1 г, 0,247 ммоль) в CH2Cl2 (10,0 мл) добавляли 3,3,3-трифторпропановую кислоту (0,038 г, 0,297 ммоль), PyBOP (0,192 г, 0,370 ммоль) и DIPEA (0,047 г, 0,370 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2, отделенный слой CH2Cl2 сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получая неочищенное соединение. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 20-25% EtOAc/петролейный эфир), получая указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого смолистого материала (0,12 г, 33%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,32, (д, J=6,0 Гц, 2H) 7,28 (м, 1H), 7,20 (д, J=8,0, 1H), 7,14 (д, J=8,8, 1H), 6,70 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,60 (м, 2H), 4,15 (м, 1H), 3,85 (м, 1H), 3,65 (м, 1H), 3,46 (м, 2H), 3,19 (м, 2H); ЭРИ-МС m/z 514,86 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 3428, 1112, 857 см-1.

Пример 32: Получение трет-бутил-5-винил-1H-индол-1-карбоксилата (BI17)

Стадия 1. 5-Винил-1H-индол (BI18): Смесь 5-бром-1H-индола (2,5 г, 12,82 ммоль), винилтрифторбората калия (2,57 г, 19,2 ммоль), Cs2CO3 (12,53 г, 38,46 ммоль) и трифенилфосфина (201 мг, 0,769 ммоль) в смеси ТГФ/вода (9:1, 75 мл) дегазировали аргоном в течение 20 минут, затем вводили PdCl2 (45,3 мг, 0,256 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником до дефлегмации в течение 16 ч, затем охлаждали до температуры окружающей среды, фильтровали через слой Celite® и промывали EtOAc. Фильтрат снова экстрагировали EtOAc, и объединенный органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получая неочищенное соединение. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 2% EtOAc/петролейный эфир), получая указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого смолистого материала (1,5 г, 83%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,20 (шир., 1H), 7,68 (с, 1H), 7,45 (с, 2H), 7,21 (м, 1H), 6,90 (дд, J=16,0, 10,8 Гц, 1H), 6,55 (м, 1H), 5,75 (д, J=10,5 Гц, 1H), 5,21 (д, J=10,5 Гц, 1H); ЭРИ-МС m/z 142,05 ([M-H]-).

Стадия 2. трет-Бутил-5-винил-1H-индол-1-карбоксилат (BI17): К перемешиваемому раствору 5-винил-1H-индола (0,7 г, 4,89 ммоль) в MeCN (20 мл) добавляли DMAP (59,65 мг, 0,489 ммоль) и ди-трет-бутил-дикарбонат (1,38 г, 6,36 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении с получением остатка, который разбавляли CH2Cl2 и промывали солевым раствором и водой. Объединенный слой CH2Cl2 сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получая неочищенное соединение. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 2% EtOAc/петролейный эфир), получая указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого полутвердого вещества (0,7 г, 59%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,15 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,60 (с, 2H), 7,30 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,21 (м, 1H), 6,90 (дд, J=16,0, 10,8 Гц, 1H), 6,59 (с, 1H), 5,75 (д, J=10,5 Гц, 1H), 5,21 (д, J=10,5 Гц, 1H), 1,65 (с, 9H); ЭРИ-МС m/z 242,10 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 1630 см-1.

Пример 33: Получение (E)-трет-бутил-5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-1H-индол-1-карбоксилата (BI19)

К перемешиваемому раствору трет-бутил-5-винил-1H-индол-1-карбоксилата (0,65 г, 2,67 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (10,0 мл) добавляли 5-(1-бром-2,2,2-трифторэтил)-1,3-дихлор-2-фторбензол (1,74 г, 5,37 ммоль), CuCl (53 мг, 0,537 ммоль) и 2,2-бипиридил (167 мг, 1,07 ммоль). Полученную реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 30 мин, и нагревали до 150°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали, и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 2% EtOAc/петролейный эфир), получая указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого смолистого материала (0,25 г, 10%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,20 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,60 (м, 2H), 7,39 (м, 3H), 6,69 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,55 (д, J=10,5 Гц, 1H), 6,36 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,10 (м, 1H), 1,65 (с, 9H); ЭРИ-МС m/z 485,91 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 1165, 854 см-1.

Пример 34: Получение (E)-5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-1-индола (BI20)

К перемешиваемому раствору (E)-трет-бутил-5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-1H-индол-1-карбоксилата (0,2 г, 0,40 ммоль) в CH2Cl2 (10,0 мл) добавляли ТФУ (70 мг, 0,61 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2 и промывали насыщеным раствором NaHCO3, водой и солевым раствором. Отделенный слой CH2Cl2 сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (0,2 г, 97%): т.пл. 132,9-138,8°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 11,19 (шир., 1H), 8,20 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,60 (м, 2H), 7,39 (м, 3H), 6,69 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,55 (д, J=10,5 Гц, 1H), 6,36 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,82 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 387,98 ([M+H]+).

Пример 35: Получение 4-нитрофенил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)ацетата (BI21)

К перемешиваемому раствору 4-нитрофенола (1,0 г, 7,19 ммоль) в CH2Cl2 (20,0 мл) добавляли N-Boc-глицин (1,38 г, 7,91 ммоль) и EDC⋅HCl (2,05 г, 10,785 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2 и промывали водой и насыщеным солевым раствором. Отделенный слой CH2Cl2 сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого смолистого материала, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (1,1 г): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,29 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,33 (д, J=8,8 Гц, 2H), 5,07 (шир., 1H), 4,20 (с, 2H), 1,47 (с, 9H); ЭРИ-МС m/z 296,27 ([M+H]+).

Пример 36: Получение (E)-трет-бутил-(2-(5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-1H-индол-1-ил)-2-оксоэтил)карбамата (BI22)

К перемешиваемому раствору (E)-5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-1H-индола (0,1 г, 0,258 ммоль) в MeCN (5,0 мл) добавляли 4-нитрофенил-2-(трет-бутоксикарбониламино)ацетат (0,114 г, 0,387 ммоль), KF (0,03 г, 0,516 ммоль), 18-краун-6-эфир (0,075 г, 0,283 ммоль) и DIPEA (0,0332 г, 0,258 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакционную смесь выпаривали с получением остатка, который разбавляли CH2Cl2 и промывали солевым раствором и водой. Отделенный слой CH2Cl2 сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке неочищенное соединение в виде светло-коричневого смолистого материала, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (0,1 г): ЭРИ-МС m/z 545,23 ([M+H]+).

Пример 37: Получение (E)-N-(2-(5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-1H-индол-1-ил)-2-оксоэтил)-3,3,3-трифторпропанамида (BC13)

Стадия 1. (E)-2-Амино-1-(5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-1H-индол-1-ил)этанон (BI23): К перемешиваемому раствору (E)-трет-бутил-2-(5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-1H-индол-1-ил)-2-оксоэтилкарбамата (0,05 г, 0,09 ммоль) в CH2Cl2 (5,0 мл) добавляли ТФУ (0,01 мл), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2 и промывали насыщеным раствором NaHCO3, водой и солевым раствором. Отделенный слой CH2Cl2 сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке неочищенное соединение, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (50 мг).

Стадия 2. (E)-N-(2-(5-(3-(3,5-Дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-1H-индол-1-ил)-2-оксоэтил)-3,3,3-трифторпропанамид (BC13): К перемешиваемому раствору (E)-2-амино-1-(5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-1H-индол-1-ил)этанона (0,04 г, 0,09 ммоль) в CH2Cl2 (5,0 мл) добавляли 3,3,3-трифторпропановую кислоту (17,5 мг, 0,136 ммоль), PyBOP (70 мг, 0,135 ммоль) и DIPEA (29 мг, 0,225 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2, и слой CH2Cl2 промывали водой и насыщеный солевым раствором. Отделенный слой CH2Cl2 сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получая неочищенное соединение, которое очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 10% EtOAc/петролейный эфир), получая указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества (30 мг, 60%): т.пл. 121-126°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,33 (шир., 1H), 7,59 (с, 1H), 7,45 (м, 4H), 6,72 (д, J=3,6 Гц, 3H), 6,39 (м, 1H), 4,71 (т, J=7,2 Гц, 2H), 4,15 (м, 1H), 3,51 (м, 1H), 3,28 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 553,06 ([M-H]-).

Пример 38: Получение этил-2-(1-оксо-6-винилфталазин-2(1H)-ил)ацетата (BI24)

Стадия 1. 5-Бром-3-гидроксиизоиндолин-1-он (BI25): Смесь порошка Zn (1,73 г, 26,154 ммоль), пентагидрата сульфата меди(II) (0,02 г, 0,08 ммоль) и 2 M водн. NaOH (27 мл) охлаждали до 0°C. При этой же температуре добавляли 5-бромизоиндолин-1,3-дион (5 г, 22 ммоль) в течение 30 мин, реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин, и 3 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат нейтрализовывали концентрированной HCl. Реакционную смесь разбавляли этанолом и экстрагировали EtOAc. Объединенный слой EtOAc сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке неочищенное соединение в виде коричневого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (1,3 г): т.пл. 258-261°C; 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,03 (шир., 1H), 7,81 (м, 2H), 7,69 (м, 1H), 6,44 (м, 1H), 5,88 (д, J=9,3 Гц, 1H); ЭРИ-МС m/z 225,83 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 1684, 3246, 606 см-1.

Стадия 2. 6-Бромфталазин-1(2H)-он (BI26): К перемешиваемому раствору 5-бром-3-гидроксиизоиндолин-1-она (1,0 г, 4,40 ммоль) в воде добавляли гидрат гидразина (0,45 г, 8,80 ммоль) и нагревали до 95°C в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, фильтровали и промывали Et2O и пентаном (1:1), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (0,5 г): ЭРИ-МС m/z 225,15 ([M+H]+).

Стадия 3. 6-Винилфталазин-1(2H)-он (BI27): Раствор 6-бромфталазин-1(2H)-она (0,25 г, 1,11 ммоль), винилтрифторбората калия (0,446 г, 3,33 ммоль) и K2CO3 (0,46 г, 3,33 ммоль) в ДМСО (2 мл) дегазировали аргоном в течение 20 мин при температуре окружающей среды. Добавляли PdCl2(dppf) (0,04 г, 0,055 ммоль) при температуре окружающей среды, и реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, фильтровали через слой Celite® в вакууме и промывали EtOAc. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc, объединенный слой EtOAc сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получая неочищенный продукт. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 50% EtOAc/петролейный эфир), получая указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества (0,12 г, 63%): 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,61 (шир., 1H), 8,33 (м, 1H), 8,19 (м, 1H), 8,01 (м, 2H), 6,97 (м, 1H), 6,15 (м, 1H), 5,56 (д, J=10,8 Гц, 1H); ЭРИ-МС m/z 172,93 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 1748, 1655, 3241 см-1.

Стадия 4. Этил-2-(1-оксо-6-винилфталазин-2(1H)-илацетат (BI24): К перемешиваемому раствору 6-винилфталазин-1(2H)-она (0,5 г, 2,90 ммоль) в ДМФА (5,0 мл) добавляли Cs2CO3 (0,94 г, 2,90 ммоль), и реакционную смесь перемешивали 10 мин. К реакционной смеси добавляли этилбромацетат (0,48 г, 2,90 ммоль) при температуре окружающей среды, и реакционную смесь перемешивали в течение 8 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь разбавляли и экстрагировали EtOAc, и слой EtOAc промывали солевым раствором (2×) и водой. Отделенный слой EtOAc сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получая неочищенный продукт. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 25% EtOAc/петролейный эфир), получая указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества (0,34 г, 45%): 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,45 (м, 1H), 8,24 (м, 1H), 8,04 (м, 2H), 7,01 (м, 1H), 6,17 (д, J=2,1 Гц, 1H), 5,56 (д, J=10,8 Гц, 1H), 4,92 (с, 2H), 4,19 (м, 2H), 1,23 (м, 3H). ЭРИ-МС m/z 259,10 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 1750, 1660 см-1.

Пример 39: Получение (E)-этил-2-(6-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-1-оксофталазин-2(1H)-ил)ацетата (BI28)

К перемешиваемому раствору этил-2-(1-оксо-6-винилфталазин-2 (1H)-илацетата (0,07 г, 0,27 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (1,0 мл) добавляли 5-(1-бром-2,2,2-трифторэтил)-1,3-дихлор-2фторбензол (0,17 г, 0,54 ммоль), CuCl (0,005 г, 0,05 ммоль) и 2,2-бипиридил (0,016 г, 0,10 ммоль), и полученную реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 30 мин и нагревали до 180°C в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали, и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 10-15% EtOAc/петролейный эфир), получая указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества (40 мг, 29%): 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,40 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,84 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,37 (д, J=6,3 Гц, 2H), 6,76 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,59 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,96 (с, 2H), 4,29 (м, 3H), 1,31 (т, J=7,2 Гц, 3H); ЭРИ-МС m/z 503,0 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 1660, 1114, 817 см-1.

Пример 40: Получение (E)-2-(6-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-1-оксофталазин-2(1H)-ил)уксусной кислоты (BI29)

Раствор (E)-этил-2-(6-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-1-оксофталазин-2(1H)-ил)ацетата (0,04 г, 0,07 ммоль) в HCl (0,5 мл) и AcOH (0,5 мл) нагревали до 100°C в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли водой. Водный слой экстрагировали EtOAc, отделенный слой EtOAc сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получая неочищенное соединение. Неочищенное соединение растирали в смеси Et2O и пентана, получая указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества (0,03 г): 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,0 (шир.с, 1H), 8,43 (м, 1H), 8,23 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,14 (м, 2H), 7,91 (м, 2H), 7,16 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 6,99 (д, J=16,0 Гц, 1H), 4,96 (м, 3H); ЭРИ-МС m/z 473,0 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 1629, 1168, 817 см-1.

Пример 41: Получение (E)-2-(6-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-1-оксофталазин-2(1H)-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамида (BC14)

К перемешиваемому раствору (E)-2-(6-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-1-оксофталазин-2(1H)-ил)уксусной кислоты (0,15 г, 0,31 ммоль) в CH2Cl2 (20,0 мл) добавляли 2,2,2,-трифторэтанамин (0,03 г, 0,31 ммоль), PyBOP (0,17 г, 0,34 ммоль) и DIPEA (0,15 мл, 0,93 ммоль) при температуре окружающей среды, и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2 и промывали 3 н. HCl (2×20 мл), NaHCO3 (2×20 мл) и солевым раствором (2×). Отделенный слой CH2Cl2 сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получая неочищенное соединение. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 20-25% EtOAc/петролейный эфир), получая указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества (0,11 г): т.пл. 172-175°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,83 (т, J=6,6 Гц, 1H), 8,42 (т, J=14,7 Гц, 1H), 8,22 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,13 (т, J=6,3 Гц, 1H), 7,98-7,86 (м, 2H), 7,16-7,07 (м, 1H), 7,01-6,93 (м, 1H), 4,96-4,81 (м, 3H), 4,00-3,88 (м, 2H); ЭРИ-МС m/z 554,0 ([M-H]-).

Пример 42: Получение 2-(4-винилбензил)изоиндолин-1,3-диона (CI1)

К перемешиваемому раствору 1-(хлорметил)-4-винилбензола (10 г, 66 ммоль) в ДМФА (100 мл) добавляли фталимид калия (13,3 г, 72,1 ммоль), и полученную реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали CHCl3. Объединенный слой CHCl3 промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Перекристаллизация из MeOH давала указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества (8 г, 46%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,83 (м, 2H), 7,71 (м, 2H), 7,39 (м, 4H), 6,65 (дд, J=17,6, 10,8 Гц, 1H), 5,72 (д, J=17,6 Гц, 1H), 5,21 (д, J=10,8 Гц, 1H), 4,82 (с, 2H); GCMS m/z 263,2 ([М]+); ИК (тонкая пленка) 3420, 1133, 718 см-1.

Пример 43: Получение (E)-2-(4-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)бензил)изоиндолин-1,3-диона (CI2)

При использовании методики примера 10 с 2-(4-винилбензил)изоиндолин-1,3-дионом и 1-(1-бромэтил)-3,5-дихлорбензолом в качестве исходных соединений, указанное в заголовке соединение выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (0,3 г, 40-50%): т.пл. 142-145°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,86 (м, 2H), 7,74 (м, 2H), 7,42 (м, 2H), 7,36 (м, 3H), 7,27 (м, 2H), 6,58 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,32 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,82 (с, 2H), 4,05 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 488,17 ([M-H]-).

Следующее соединение было получено в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 43.

(E)-2-(4-(4,4,4-Трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензил)изоиндолин-1,3-дион (CI3)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (0,3 г, 56%): т.пл. 145-146°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,86 (м, 2H), 7,74 (м, 2H), 7,42-7,31 (м, 6H), 6,58 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,53 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,82 (с, 2H), 4,05 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 522,2 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 1716, 1110, 712 см-1.

Предположительно соединения CI4-CI5 (таблица 1) могут быть получены в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 43.

Пример 44: Получение (E)-(4-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)фенил)метанамина (CI6)

К перемешиваемому раствору (E)-2-(4-(3-(3,5-дихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензил)-изоиндолин-1,3-диона (1,2 г, 2,45 ммоль) в EtOH добавляли гидрат гидразина (0,61 г, 12 ммоль), и полученную реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат выпаривали. Остаток растворяли в CH2Cl2, промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке неочищенное соединение в виде смолистой жидкости (0,9 г), которую использовали без дополнительной очистки.

Следующие соединения были получены в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 44.

(E)-(4-(4,4,4-Трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)метанамин (CI7)

Указанное в заголовке соединение выделяли и использовали без дополнительной очистки.

Предположительно соединения CI8-CI9 (таблица 1) могут быть получены в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 44.

Пример 45: Получение 4-(бромметил)-3-хлорбензонитрила (CI10)

К перемешиваемому раствору 3-хлор-4-метилбензонитрила (5 г, 25,4 ммоль) в CCl4 (50 мл) в атмосфере аргона добавляли NBS (5,16 г, 29 ммоль), и смесь дегазировали в течение 30 мин. К смеси добавляли AIBN (0,3 г, 1,8 ммоль), и полученную реакционную смесь нагревали при дефлегмации в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, промывали водой и экстрагировали CH2Cl2. Объединенный слой CH2Cl2 промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 5% EtOAc в н-гексане), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (4,8 г, 68%): т.пл. 87-88°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,71 (с, 1H), 7,59 (с, 2H), 4,60 (с, 2H); ЭРИ-МС m/z 229,77 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 2235, 752, 621 см-1.

Следующие соединения были получены в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 45.

4-(Бромметил)-3-(трифторметил)бензонитрил (CI11)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде грязно-белого смолистого материала (5 г, 66%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,96 (с, 1H), 7,86 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,62 (с, 2H); ЭРИ-МС m/z 262,11 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 2236, 1132, 617 см-1.

3-Бром-4-(бромметил)бензонитрил (CI12)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (5 г, 67%): т.пл. 82-83°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,90 (с, 1H), 7,61 (м, 2H), 4,62 (с, 2H); ЭИ-МС m/z 272,90; ИК (тонкая пленка) 2229, 618 см-1.

4-(Бромметил)-3-фторбензонитрил (CI13)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (2 г, 60%): т.пл. 79-81°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,54 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,48 (дд, J=8,0 Гц, 8,0, 1H), 7,38 (дд, J=5 Гц, 1H), 4,5 (с, 2H); ЭИ-МС m/z 215.

Пример 46: Получение 4-(бромметил)-3-хлорбензальдегида (CI14)

К перемешиваемому раствору 4-(бромметил)-3-хлорбензонитрила (4,8 г, 17 ммоль) в толуоле (50 мл) при 0°C по каплям добавляли DIBAL-H (1,0 М раствор в толуоле; 23,9 мл), и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Добавляли 10 М HCl в воде (5 мл) до превращения реакционной смеси в белую суспензию, и затем добавляли дополнительное количество 1 н. HCl (20 мл). Органический слой собирали, и водный слой экстрагировали CHCl3. Объединенный органический слой сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 5% EtOAc в н-гексане), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (3,8 г, 80%): т.пл. 64-66°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,00 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,78 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,64 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,60 (с, 2H); ЭРИ-МС m/z 232,78 ([M+H]+).

Следующие соединения были получены в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 46.

4-(Бромметил)-3-(трифторметил)бензальдегид (CI15)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде бледно-желтого легкоплавкого твердого вещества (5 г, 60%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,09 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,09 (м, 1H), 7,81 (м, 1H), 4,61 (с, 2H); ЭРИ-МС m/z 265,04 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 1709, 1126, 649 см-1.

3-Бром-4-(бромметил)бензальдегид (CI16)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде светло-желтого твердого вещества (5 г, 62%): т.пл. 94-95°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,96 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,81 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,60 (с, 2H); ЭИ-МС m/z 275,90 ([M]+).

4-(Бромметил)-3-фторбензальдегид (CI17)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (5 г, 61%): т.пл. 43-45°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,1 (с, 1H), 7,54 (т, J=8 Гц, 1H), 7,48 (д, J=8 Гц, 1H), 7,38 (д, J=5 Гц, 1H), 4,5 (с, 2H); ЭИ-МС m/z 216 ([M]+).

Пример 47: Получение 3-хлор-4-((1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил)бензальдегида (CI18)

К перемешиваемому раствору 4-(бромметил)-3-хлорбензальдегида (3,8 г, 14 ммоль) в ДМФА (40 мл) добавляли фталимид калия (3,54 г, 19,14 ммоль), и смесь нагревали при 60°C в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли водой (100 мл). Полученное твердое вещество отделяли фильтрацией и сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (2,8 г, 60%): т.пл. 123-126°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,95 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 7,91 (м, 3H), 7,80 (м, 2H), 7,20 (м, 1H), 5,05 (с, 2H); ЭРИ-МС m/z 298,03 ([M-H]-).

Следующие соединения были получены в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 47.

4-((1,3-Диоксоизоиндолин-2-ил)-3-(трифторметил)бензальдегид (CI19)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (1 г, 62%): т.пл. 142-143°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,05 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,91 (м, 2H), 7,80 (м, 3H), 7,27 (м, 1H), 5,19 (с, 2H); ЭРИ-МС m/z 332,03 ([M-H]-).

3-Бром-4-((1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил)бензальдегид (CI20)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (0,5 г, 64%): т.пл. 159-161°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,95 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 7,91 (м, 3H), 7,80 (м, 2H), 7,20 (м, 1H), 5,05 (с, 2H); ЭРИ-МС m/z 314,00 ([М-CHO]-).

4-((1,3-Диоксоизоиндолин-2-ил)-3-фторбензальдегид (CI21)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде белого твердого вещества (2 г, 60%): т.пл. 154-156°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,95 (с, 1H), 7,9 (м, 2H), 7,75 (м, 2H), 7,6 (м, 2H), 7,5 (т, J=7,6 Гц, 1H), 5,05 (с, 2H); ЭИ-МС m/z 283,1 ([M]+).

Пример 48: Получение 2-(2-хлор-4-винилбензил)изоиндолин-1,3-диона (CI22)

К перемешиваемому раствору 3-хлор-4-((1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил)бензальдегида (2,8 г, 8,2 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) добавляли K2CO3 (1,68 г, 12,24 ммоль) и метилтрифенилфосфонийбромид (4,37 г, 12,24 ммоль) при температуре окружающей среды. Затем полученную реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 18 ч. После того, как реакцию посчитали завершенной согласно ТСХ, реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали, и полученный фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 20% EtOAc в н-гексане), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (1,94 г, 70%): т.пл. 141-143°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,85 (м, 2H), 7,70 (м, 2H), 7,41 (м, 1H), 7,21 (м, 2H), 6,71 (дд, J=17,6, 10,8 Гц, 1H), 5,72 (д, J=17,6 Гц, 1H), 5,23 (д, J=10,8 Гц, 1H), 4,92 (с, 2H); ЭРИ-МС m/z 298,10 ([M-H]-).

Следующие соединения были получены в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 48.

2-(2-(Трифторметил)-4-винилбензил)изоиндолин-1,3-дион (CI23)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде светло-коричневого твердого вещества (0,5 г, 60%): т.пл. 134-135°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,92 (м, 2H), 7,80 (м, 2H), 7,71 (с, 1H), 7,46 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,65 (м, 1H), 5,80 (д, J=17,8 Гц, 1H), 5,19 (д, J=10,8 Гц, 1H), 5,09 (с, 2H); ЭРИ-МС m/z 332,10 ([M+H]+).

2-(2-Бром-4-винилбензил)изоиндолин-1,3-дион (CI24)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (0,5 г, 62%): т.пл. 126-128°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,92 (м, 2H), 7,79 (м, 2H), 7,62 (с, 1H), 7,21 (м, 1H), 7,16 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,62 (м, 1H), 5,72 (д, J=17,8 Гц, 1H), 5,15 (д, J=10,8 Гц, 1H), 4,95 (с, 2H); ЭИ-МС m/z 341,10 ([M]+).

2-(2-Фтор-4-винилбензил)изоиндолин-1,3-дион (CI25)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде белого твердого вещества (0,5 г, 61%): т.пл. 140-142°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,85 (м, 2H), 7,72 (м, 2H), 7,25 (м, 1H), 7,11 (м, 2H), 6,63 (м, 1H), 5,80 (д, J=17,6 Гц, 1H), 5,28 (д, J=10,8 Гц, 1H), 4,92 (с, 2H); ЭИ-МС m/z 282,08.

Пример 49: Получение (E)-2-(2-хлор-4-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)бензил)изоиндолин-1,3-диона (CI26)

К перемешиваемому раствору 2-(2-хлор-4-винилбензил)изоиндолин-1,3-диона (2,0 г, 6,51 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (25 мл) добавляли 1-(1-бром-2,2,2-трифторэтил)-3,5-дихлорбензол (3,48 г, 11,36 ммоль), CuCl (112 мг, 1,13 ммоль) и 2,2-бипиридил (0,35 г). Полученную реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 30 мин и затем перемешивали при 180°C в течение 24 ч. После того, как реакцию посчитали завершенной согласно ТСХ, реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали, и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 25-30% EtOAc в н-гексане), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (1,3 г, 50%): т.пл. 141-143°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,92 (м, 2H), 7,79 (м, 2H), 7,42 (м, 2H), 7,24 (м, 2H), 7,20 (м, 2H), 6,54 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,34 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 5,00 (с, 2H), 4,10 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 524,07 ([M+H]+).

Следующие соединения были получены в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 49.

(E)-2-(2-Хлор-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензил)изоиндолин-1,3-дион (CI27)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде беловатого твердого вещества (0,2 г, 55%): т.пл. 128-129°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,92 (м, 2H), 7,79 (м, 2H), 7,42 (м, 3H), 7,22 (м, 2H), 6,52 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,32 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 5,00 (с, 2H), 4,05 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 557,99 ([M+H]+).

(E)-2-(2-Хлор-4-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)бензил)изоиндолин-1,3-дион (CI28)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (0,2 г, 54%): т.пл. 177-180°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,90 (м, 2H), 7,77 (м, 2H), 7,42 (с, 1H), 7,32 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,21 (м, 2H), 6,52 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,32 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 5,00 (с, 2H), 4,05 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 540,08 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 1716 см-1.

(E)-2-(2-Хлор-4-(3-(3,4-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)бензил)изоиндолин-1,3-дион (CI29)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (0,2 г, 59%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,89 (м, 2H), 7,76 (м, 2H), 7,47 (м, 3H), 7,21 (м, 3H), 6,50 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,32 (дд, J=16,0, 7,6 Гц, 1H), 4,97 (с, 2H), 4,11 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 522,27 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 3064, 1717, 1111, 715 см-1.

(E)-2-(4-(3-(3,5-Дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)-бензил)изоиндолин-1,3-дион (CI30)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (0,2 г, 54%): т.пл. 141-142°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,94 (м, 2H), 7,80 (м, 2H), 7,69 (с, 1H), 7,44 (м, 1H), 7,38 (м, 1H), 7,24 (м, 2H), 7,19 (м, 1H), 6,60 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,39 (дд, J=16,0, 7,6 Гц, 1H), 5,10 (с, 2H), 4,11 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 556,00 ([M-H]-).

(E)-2-(4-(4,4,4-Трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)-бензил)изоиндолин-1,3-дион (CI31)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (0,2 г, 56%): т.пл. 130-132°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,94 (м, 2H), 7,80 (м, 2H), 7,69 (с, 1H), 7,44 (м, 3H), 7,19 (м, 1H), 6,61 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,38 (дд, J=16,0, 7,6 Гц, 1H), 5,10 (с, 2H), 4,12 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 589,57 ([М-2H]-).

(E)-2-(2-Бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензилизоиндолин-1,3-дион (CI32)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде бледно-желтого твердого вещества (0,2 г, 55%): т.пл. 160-162°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,92 (м, 2H), 7,80 (м, 2H), 7,62 (с, 1H), 7,39 (с, 2H), 7,24 (м, 1H), 7,16 (м, 1H), 6,52 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,32 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,98 (с, 2H), 4,12 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 599,78 ([M-H]-).

(E)-2-(2-Фтор-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензил)изоиндолин-1,3-дион (CI33)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (0,2 г, 55%): т.пл. 72-74°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,88 (м, 2H), 7,74 (м, 2H), 7,38 (с, 2H), 7,34 (м, 1H), 7,18 (м, 2H), 6,54 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,32 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,91 (с, 2H), 4,08 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 539,89 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 1773 см-1.

Предположительно соединения CI34-CI41 (таблица 1) могут быть получены в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 49.

Пример 50: Получение (E)-(2-хлор-4-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)фенил)метанамина (CI42)

К перемешиваемому раствору (E)-2-(2-хлор-4-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)бензил)изоиндолин-1,3-диона (0,4 г, 0,76 ммоль) в EtOH добавляли гидрат гидразина (0,38 г, 7,6 ммоль), и полученную реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат выпаривали. Остаток растворяли в CH2Cl2, промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде смолистой жидкости (0,3 г), которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Следующие соединения были получены в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 50.

(E)-(2-Хлор-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)метанамин (CI43)

Продукт, полученный в этой реакции, использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

(E)-(2-Хлор-4-(3-(3,4-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)фенил)метанамин (CI44)

Продукт, полученный в этой реакции, использовали на следующей стадии без дополнительной очистки: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,48 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,39 (м, 2H), 7,23 (м, 2H), 6,52 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,38 (дд, J=16,0, 7,6 Гц, 1H), 4,12 (м, 1H), 3,90 (с, 2H); ЭРИ-МС m/z 391,90 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 3370, 3280, 1111, 817 см-1.

(E)-(4-(4,4,4-Трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)фенил)метанамин (CI45)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде смолистого материала. Продукт, полученный в этой реакции, использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

(E)-(2-Бром-4-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)фенил)метанамин (CI46)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде смолистого материала. Продукт, полученный в этой реакции, использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

(E)-(2-Бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)метанамин (CI47)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде смолистого материала. Продукт, полученный в этой реакции, использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

(E)-(2-Фтор-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)метанамин (CI48)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде смолистого материала: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,40 (с, 2H), 7,33 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,13 (м, 2H), 6,56 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,33 (дд, J=16,0, 7,6 Гц, 1H), 4,08 (м, 1H), 3,90 (с, 2H); ЭРИ-МС m/z 413,84 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 3368, 3274, 1114, 808 см-1.

Предположительно соединения CI49-CI57 (таблица 1) могут быть получены в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 50.

Пример 51: Получение 3-хлор-4-((пиридин-2-иламино)метил)бензальдегида (CI58)

К перемешиваемому раствору 4-(бромметил)-3-хлорбензальдегида (2 г, 9 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (DMA; 20 мл) добавляли K2CO3 (2,36 г, 17,16 ммоль) и 2-аминопиридин (0,84 г, 8,58 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 20% EtOAc в н-гексане), получая указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества (1,05 г, 50%): т.пл. 122-123°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,94 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,72 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,62 (д, J=5,7 Гц, 1H), 7,4 (м, 1H), 6,64 (д, J=3,9 Гц, 1H), 6,38 (д, J=6,3 Гц, 1H), 5,04 (шир.с, 1H), 4,71 (с, 2H); ЭРИ-МС m/z 246,97 ([M+H]+).

Пример 52: Получение N-(2-хлор-4-винилбензил)пиридин-2-амина (CI59)

К перемешиваемому раствору 3-хлор-4-((пиридин-2-иламино)метил)бензальдегида (1 г, 4 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли K2CO3 (0,84 г, 6,09 ммоль) и метилтрифенилфосфонийбромид (2,17 г, 6,09 ммоль) при температуре окружающей среды. Затем полученную реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 18 ч. После того, как реакцию посчитали завершенной согласно ТСХ, реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали, и полученный фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 10% EtOAc в н-гексане), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,5 г, 50%): т.пл. 119-121°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,12 (с, 1H), 7,42-7,40 (м, 3H), 7,26 (с, 1H), 6,66 (м, 2H), 6,36 (д, J=6,3 Гц, 1H), 5,75 (д, J=13,2 Гц, 1H), 4,92 (шир.с, 1H), 4,60 (с, 2H); ЭРИ-МС m/z 245,05 ([M+H]+).

Пример 53: Получение этил-2-амино-2-(5-бром-3-хлорпиридин-2-ил)ацетата (CI60)

Этил-2-(дифенилметиленамино)ацетат (10,2 г, 38,2 ммоль) добавляли к гидриду натрия (NaH; 3,18 г, 133,52 ммоль) в ДМФА (50 мл) при 0°C, и смесь перемешивали в течение 30 мин. К смеси добавляли 5-бром-2,3-дихлорпиридин (12,9 г, 57,23 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды. В реакционную смесь вливали 2 н. раствор HCl и затем перемешивали в течение 4 ч при температуре окружающей среды. Смесь экстрагировали EtOAc. Объединенный слой EtOAc промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной флеш-хроматографии (20-30% EtOAc в гексане) давала указанное в заголовке соединение в виде жидкости (1,3 г, 20%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,52 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 5,09 (s1H), 4,23 (м, 2H), 2,27 (шир.с, 2H), 1,26 (м, 3H); ЭРИ-МС m/z 293,05 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 3381, 3306, 1742, 759, 523 см-1.

Пример 54: Получение гидрохлорида (5-бром-3-хлорпиридин-2-ил)метанамина (CI61)

Перемешиваемый раствор этила 2-амино-2-(5-бром-3-хлорпиридин-2-ил)ацетата (0,5 г, 1,7 ммоль) в 3 н. HCl (25 мл) нагревали при дефлегмации в течение 4 ч. Реакционную смесь промывали Et2O и водой. Объединенный эфирный слой выпаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества (400 мг, 65%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,78 (с, 1H), 8,70 (шир.с, 2H), 8,45 (с, 1H), 4,56 (м, 2H); ЭРИ-МС m/z 221,15 ([M+H]+).

Пример 55: Получение 2-((5-бром-3-хлорпиридин-2-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона (CI62)

К перемешиваемому раствору гидрохлорида (5-бром-3-хлорпиридин-2-ил)метанамина (0,3 г, 1,4 ммоль) в толуоле (40 мл) добавляли ТЭА (0,41 г, 4,08 ммоль) и фталевый ангидрид (0,24 г, 1,63 ммоль), и реакционную смесь нагревали при дефлегмации в течение 2 ч. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении, и остаток разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенный слой EtOAc промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (20-30% EtOAc в гексане), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,25 г, 65%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,78 (с, 1H), 8,45 (с, 1H), 7,88 (м, 2H), 7,74 (м, 2H), 4,56 (м, 2H); ЭРИ-МС m/z 349 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 3307, 1665, 1114, 813 см-1.

Пример 56: Получение 2-((3-хлор-5-винилпиридин-2-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона (CI63)

К перемешиваемому раствору 2-((5-бром-3-хлорпиридин-2-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона (0,23 г, 0,65 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (3,7 мг, 0,003 ммоль), K2CO3 (0,269 г, 1,95 ммоль) и пиридиновый комплекс винилборонового ангидрида (0,78 г, 3,28 ммоль), и реакционную смесь нагревали при дефлегмации в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной флеш-хроматографии (20-30% EtOAc в гексане) давала указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества (0,2 г, 65%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,30 (с, 1H), 7,91 (м, 2H), 7,77 (м, 3H), 7,72 (м, 1H), 6,63 (м, 1H), 5,79 (д, J=16,0 Гц, 1H), 5,39 (д, J=16,0 Гц, 1H), 5,12 (с, 2H); ЭРИ-МС m/z 299,20 ([M+H]+).

Пример 57: Получение (E)-2-((3-хлор-5-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)пиридин-2-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона (CI64)

К перемешиваемому раствору 2-((3-хлор-5-винилпиридин-2-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона (0,35 г, 1,17 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (10 мл) добавляли 5-(1-бром-2,2,2-трифторэтил)-1,2,3-трихлорбензол (0,8 г, 2,3 ммоль), CuCl (23 мг, 0,12 ммоль), 2,2-бипиридил (0,073 г, 0,234 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 180°C в течение 16 ч. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении и очищали с помощью колоночной хроматографии (20-30% EtOAc в гексане), получая указанное в заголовке соединение в виде жидкости (0,4 г, 50%): т.пл. 79-82°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,27 (с, 1H), 7,91 (м, 2H), 7,77 (м, 3H), 7,36 (с, 2H), 6,51 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,32 (дд, J=15,6, 8,0 Гц, 1H), 5,30 (с, 2H), 4,13 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 559 ([M+H]+).

Пример 58: Получение (E)-(3-хлор-5-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)пиридин-2-ил)метанамина (CI65)

К перемешиваемому раствору (E)-2-((3-хлор-5-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)пиридин-2-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона (200 мг, 0,358 ммоль) в EtOH (5 мл) добавляли гидрат гидразина (89,6 мг, 1,79 ммоль), и реакционную смесь нагревали при дефлегмации в течение 2 ч. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении, и остаток растворяли в CH2Cl2. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (100 мг). Продукт, полученный в этой реакции, использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример 59: Получение 4-(бромметил)-1-нафтонитрила (CI66)

К перемешиваемому раствору 4-метил-1-нафтонитрила (5 г, 30 ммоль) в CCl4 (50 мл) в атмосфере аргона добавляли NBS (6,06 г, 34,09 ммоль), и реакционную смесь дегазировали в течение 30 мин. Добавляли AIBN (0,3 г, 2,1 ммоль), и полученную реакционную смесь нагревали при дефлегмации в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли водой и экстрагировали CH2Cl2 (3×100 мл). Объединенный слой CH2Cl2 промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 5% EtOAc в н-гексане), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (3,8 г, 52%): т.пл. 131-133°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,33 (м, 1H), 8,24 (м, 1H), 7,88 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,78 (м, 2H), 7,62 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,95 (с, 2H); ЭРИ-МС m/z 245,92 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 2217 см-1.

Пример 60: Получение 4-(бромметил)-1-нафтальдегида (CI67)

К перемешиваемому раствору 4-(бромметил)-1-нафтонитрила (8 г, 33 ммоль) в толуоле (100 мл) при 0°C по каплям добавляли DIBAL-H (1,0 М раствор в толуоле; 43 мл), и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. К смеси добавляли 3 н. HCl в воде (50 мл), пока она не превращалась в белую суспензию, после чего добавляли дополнительное количество 1 н. HCl (20 мл). Органический слой собирали, и водный слой экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 5% EtOAc в петролейном эфире) давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (7 г, 88%): т.пл. 115-116°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,41 (с, 1H), 9,35 (м, 1H), 8,22 (м, 1H), 7,90 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,75 (м, 3H), 4,95 (с, 2H); ЭРИ-МС m/z 248,88 ([M+H]+).

Пример 61: Получение 4-((1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил)-1-нафтальдегида (CI68)

К перемешиваемому раствору 4-(бромметил)-1-нафтальдегида (7 г, 28 ммоль) в ДМФА (100 мл) добавляли фталимид калия (7,3 г, 39,5 ммоль), и смесь нагревали при 85°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли водой (100 мл). Полученное твердое вещество отделяли фильтрацией и сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (8,8 г, 98%): т.пл. 190-192°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,39 (с, 1H), 9,25 (м, 1H), 8,41 (м, 1H), 8,10 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,95 (м, 4H), 7,80 (м, 4H), 7,61 (м, 4H), 5,39 (с, 2H); ЭРИ-МС m/z 316,09 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 1708 см-1.

Пример 62: Получение 2-((4-винилнафталин-1-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона (CI69)

К перемешиваемому раствору 4-((1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил)-1-нафтальдегида (9 г, 28,5 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляли K2CO3 (6 г, 42,8 ммоль) и метилтрифенилфосфонийбромид (15,3 г, 35,7 ммоль) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 14 ч и затем охлаждали до температуры окружающей среды. Реакционную смесь фильтровали, и полученный фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 20% EtOAc в петролейном эфире) давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (6 г, 67%): т.пл. 146-147°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,35 (м, 2H), 7,95 (м, 4H), 7,65 (м, 4H), 7,39 (м, 1H), 5,81 (м, 1H), 5,45 (м, 1H), 5,21 (с, 2H); ЭРИ-МС m/z 314,13 ([M+H]+).

Пример 63: Получение (E)-2-((4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)нафталин-1-ил)метил)изоиндолин-1,3-дион (CI70)

К перемешиваемому раствору 2-((4-винилнафталин-1-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона (1,5 г, 4,79 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (15 мл) добавляли 1-(1-бром-2,2,2-трифторэтил)-3,4,5-трихлорбензол (3,2 г, 9,5 ммоль), CuCl (24 мг, 0,24 ммоль) и 2,2-бипиридил (0,149 г, 0,95 ммоль), и полученную реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 30 мин и затем перемешивали при 180°C в течение 14 ч. После того, как реакцию посчитали завершенной согласно ТСХ, реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали, и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 25-30% EtOAc в петролейном эфире) давала указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества (1,5 г, 56%): т.пл. 158-160°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,40 (м, 1H), 7,89 (м, 2H), 7,74 (м, 2H), 7,64 (м, 2H), 7,58 (м, 2H), 7,46 (с, 2H), 7,36 (м, 2H), 6,31 (м, 1H), 5,30 (с, 2H), 4,21 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 572,08 ([M-H]-).

Пример 64: Получение (E)-(4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)нафталин-1-ил)метанамина (CI71)

К перемешиваемому раствору (E)-2-((4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)нафталин-1-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона (0,4 г, 0,7 ммоль) в EtOH добавляли гидрат гидразина (0,18 г, 3,5 ммоль), и полученную реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат выпаривали. Остаток растворяли в CH2Cl2, раствор промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде смолистой жидкости (150 мг, 50%). Продукт, полученный в этой реакции, использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример 65: Получение 2-((4-бромфенил)амино)изоиндолин-1,3-диона (CI72)

К перемешиваемому раствору гидрохлорида (4-бромфенил)гидразина (0,5 г, 2,2 ммоль) в AcOH (8 мл) добавляли фталевый ангидрид (0,398 г, 2,690 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 130°C в течение 1 ч в атмосфере азота. В реакционную смесь вливали нас. водный раствор NaHCO3 и фильтровали с получением твердого вещества. Очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0-10% EtOAc в петролейном эфире) давала указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (60 мг, 84%): т.пл. 205-206°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,71 (с, 1H), 7,99 (м, 4H), 7,32 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,79 (д, J=8,8 Гц, 2H); ЭРИ-МС m/z 314,95 ([M-H]-).

Пример 66: Получение 2-((4-винилфенил)амино)изоиндолин-1,3-диона (CI73)

К раствору 2-(4-бромфениламино)изоиндолин-1,3-диона (2 г, 6 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (20 мл) и воде (4 мл) добавляли пиридиновый комплекс винилборонового ангидрида (4,57 г, 18,98 ммоль) и K2CO3 (1,3 г, 9,5 ммоль), а затем Pd(PPh3)4 (0,219 г, 0,189 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали при 150°C в микроволновом реакторе в течение 30 мин и затем выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 15% EtOAc в петролейном эфире) давала указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (200 мг, 13%): т.пл. 174-176°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,65 (с, 1H), 7,94 (м, 4H), 7,29 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,72 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,61 (м, 1H), 5,61 (д, J=17,6 Гц, 1H), 5,05 (д, J=11,2 Гц, 1H); ЭРИ-МС m/z 263,18 ([M-H]-).

Пример 67: Получение (E)-2-((4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)амино)изоиндолин-1,3-диона (CI74)

К перемешиваемому раствору 2-(4-винилфениламино)изоиндолин-1,3-диона (0,3 г, 1,1 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (5 мл) добавляли CuCl (0,022 г, 0,273 ммоль), 2,2-бипиридил (0,07 г, 0,46 ммоль) и 5-(1-бром-2,2,2-трифторэтил)-1,2,3-трихлорбензол (0,77 г, 2,27 ммоль). Реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 30 мин и нагревали при 180°C в течение 2 ч. Затем реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0-30% EtOAc в петролейном эфире), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (450 мг, 75%): т.пл. 187-189°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,75 (с, 1H), 7,96 (м, 4H), 7,82 (с, 2H), 7,37 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,73 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,61 (м, 2H), 6,58 (м, 1H), 4,59 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 523,05 ([M-H]-).

Пример 68: Получение (E)-(4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)гидразина (CI75)

К перемешиваемому раствору (E)-2-(4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)фениламино)изоиндолин-1,3-диона (0,16 г, 0,31 ммоль) в EtOH (5 мл) добавляли гидрат гидразина (0,076 г, 1,52 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 85°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали, и фильтрат выпаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (0,08 г, 66%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример 69: Получение 2-(4-винилфенокси)изоиндолин-1,3-диона (CI76)

К перемешиваемому раствору 4-винилфенилбороновой кислоты (2 г, 13 ммоль), 2-гидроксиизоиндолин-1,3-диона (3,63 г, 24,53 ммоль) и CuCl (1,214 г 12,26 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (50 мл) добавляли пиридин (1,065 г, 13,48 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 48 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали CHCl3. Объединенный слой CHCl3 промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2; 20% EtOAc в петролейном эфире) давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (2 г, 63%): т.пл. 129-131°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,93 (д, J=2,0 Гц, 2H), 7,82 (д, J=3,2 Гц, 2H), 7,38 (д, J=2,0 Гц, 2H), 7,14 (д, J=2,0 Гц, 2H), 6,70 (м, 1H), 5,83 (д, J=16,0 Гц, 1H), 5,22 (д, J=10,8 Гц, 1H); ЭРИ-МС m/z 266,12 ([M+H]+).

Пример 70: Получение (E)-2-(4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)фенокси)изоиндолин-1,3-диона (CI77)

К перемешиваемому раствору 2-(4-винилфенокси)изоиндолин-1,3-диона (0,3 г, 1,1 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (10 мл) добавляли 1-(1-бромэтил)-3,4,5-трихлорбензол (769 мг, 2,26 ммоль), CuCl (22 мг, 0,22 ммоль) и 2,2-бипиридил (35 мг, 0,44 ммоль), и полученную реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 30 мин и нагревали до 180°C в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали, и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 20% EtOAc в петролейном эфире), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (0,29 г, 50%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,90 (м, 1H), 7,62 (м, 2H), 7,50 (м, 1H), 7,40 (с, 2H), 7,12 (с, 1H), 6,90 (м, 2H), 6,60 (м, 2H), 6,20 (м, 1H), 4,08 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 524,09 ([M-H]-).

Пример 71: Получение (E)-O-(4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)гидроксиламина (CI78)

К перемешиваемому раствору (E)-2-(4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)фенокси)изоиндолин-1,3-диона (0,2 г, 0,4 ммоль) в EtOH добавляли гидрат гидразина (0,1 г, 1,9 ммоль), и полученную реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат выпаривали. Остаток растворяли в CH2Cl2, промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке неочищенное соединение в виде смолистой жидкости (0,08 г, 53%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,40 (с, 2H), 6,98 (с, 1H), 6,82 (с, 2H), 6,48 (м, 1H), 6,20 (м, 1H), 5,02 (с, 1H), 4,08 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 394,94 ([M-H]-).

Пример 72: Получение (E)-N-(4-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)бензил)ацетамида (CC1)

К перемешиваемому раствору (E)-(2-хлор-4-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)фенил)метанамина (0,3 г, 0,8 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) добавляли уксусный ангидрид (0,12 мл, 1,14 ммоль) и ТЭА (0,217 мл, 1,52 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали CH2Cl2. Объединенный слой CH2Cl2 промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 30-50% EtOAc в гексане) давала указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества (0,2 г, 60%): т.пл. 107-109°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,37 (м, 3H), 7,28 (м, 4H), 6,60 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,36 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 5,75 (шир.с, 1H), 4,46 (д, J=6 Гц, 2H), 4,01 (м, 1H), 2,11 (с, 3H); ЭРИ-МС m/z 402,00 ([M+H]+).

Соединения CC2-CC6 в таблице 1 были получены в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 72. Кроме того, соединение DC56 в таблице 1 было получено из соединения DC55 в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 72.

Пример 73: Получение (E)-N-(2-хлор-4-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)бензил)ацетамида (CC7)

К перемешиваемому раствору (E)-(2-хлор-4-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)фенил)метанамина (0,3 г, 0,8 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли 2,2,2-трифторпропановую кислоту (97 мг, 0,76 ммоль), HOBt⋅H2O (174 мг, 1,14 ммоль) и EDC⋅HCl (217 мг, 1,14 ммоль) и DIPEA (196 мг, 1,52 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенный слой EtOAc промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 30-50% EtOAc в гексане) давала указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества (0,2 г, 60%): т.пл. 127-128°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,42 (м, 4H), 7,24 (м, 2H), 6,53 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,36 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 5,86 (шир.с, 1H), 4,51 (д, J=6,0 Гц, 2H), 4,05 (м, 1H), 2,02 (с, 3H); ЭРИ-МС m/z 436,03 ([M+H]+).

Соединения CC8-CC28 в таблице 1 были получены в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 73.

Пример 74: Получение (E)-N-(пиридин-2-илметил)-N-(4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)-2-(трифторметил)бензил)циклопропанкарбоксамида (CC29)

Стадия 1: (E)-1-(Пиридин-2-ил)-N-(4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)-2-(трифторметил)бензил)метанамин. (E)-(4-(4,4,4-Трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)фенил)метанамин (0,46 г, 1 ммоль) растворяли в MeOH (3 мл). К смеси добавляли пиридин-2-карбальдегид (0,107 г, 1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Через 1 ч добавляли NaBH4 (0,076 г, 2 ммоль) и оставляли при температуре окружающей среды на 3 ч. Реакционную смесь выпаривали с получением маслянистого остатка. Очистка с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 30-50% EtOAc в гексане) давала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтой жидкости (0,22 г, 40%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,58 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,74 (м, 1H), 7,62 (м, 2H), 7,52 (м, 1H), 7,4 (с, 2H), 7,3 (м, 1H), 7,2 (м, 2H), 6,60 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,38 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,10 (м, 1H), 4,02 (с, 2H), 3,96 (с, 2H); ЭРИ-МС m/z 552,95 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 3338, 1114, 808 см-1.

Стадия 2: (E)-N-(Пиридин-2-илметил)-N-(4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)-2-(трифторметил)бензил)циклопропанкарбоксамид. (E)-1-(Пиридин-2-ил)-N-(4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензил)метанамин (0,27 г, 0,05 ммоль) собирали в CH2Cl2 (3 мл). К смеси добавляли ТЭА (0,14 мл, 0,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Через 10 мин реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли циклопропилкарбонилхлорид (0,08 мл, 0,075 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч и затем промывали водой и нас. водн. раствором NaHCO3. Органический слой сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали, получая бледно-желтый смолистый материал (0,15 г, 50%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,58 (д, J=4,6 Гц, 1H), 7,74 (м, 1H), 7,62 (м, 2H), 7,52 (м, 1H), 7,4 (с, 2H), 7,3 (м, 1H), 7,2 (м, 2H), 6,60 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,38 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 5,02 (с, 1H), 4,8 (с, 1H), 4,8 (д, J=10 Гц, 2H), 4,10 (м, 1H), 1,8 (м, 1H), 1,2 (м, 2H), 0,6 (м, 2H); ЭРИ-МС m/z 620,86 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 1645, 1115, 808 см-1.

Пример 75: Получение (E)-N-(2-хлор-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензил)-3-(метилсульфонил)пропанамида (CC30)

(E)-N-(2-Хлор-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензил)-3-(метилтио)пропанамид (0,15 г, 0,28 ммоль) обрабатывали оксоном (0,175 г, 0,569 ммоль) в смеси 1:1 ацетон:вода (20 мл) в течение 4 ч при температуре окружающей среды. Ацетон выпаривали с получением белого твердого вещества (0,095 г, 60%): т.пл. 101-104°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,41 (м, 4H), 7,24 (м, 1H), 6,53 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,35 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 6,12 (шир.с, 1H), 4,53 (м, 2H), 4,10 (м, 1H), 3,42 (м, 2H), 2,91 (с, 3H), 2,78 (м, 2H); ЭРИ-МС m/z 559,75 ([M-H]-).

Пример 76: Получение (E)-1-(2-хлор-4-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)бензил)-3-этилмочевины (CC31)

К перемешиваемому раствору (E)-(2-хлор-4-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)фенил)метанамина (0,2 г, 0,5 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) при 0°C добавляли ТЭА (0,141 мл, 1 ммоль) и этилизоцианат (0,053 г, 0,75 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°C. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 30-50% EtOAc в гексане) давала указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (0,141 г, 60%): т.пл. 177-178°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,58 (м, 2H), 7,41 (м, 3H), 7,24 (м, 1H), 6,53 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,35 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,70 (шир.с, 1H), 4,43 (с, 2H), 4,08 (м, 1H), 3,21 (м, 2H), 1,25 (м, 3H); ЭРИ-МС m/z 463 ([M-H]-).

Соединения CC32-CC35 в таблице 1 были получены в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 76.

Пример 77: Получение (E)-3-(2-хлор-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензил)-1,1-диметилмочевины (CC36)

К перемешиваемому раствору (E)-(2-хлор-4-(3-(3,4,5-трихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)фенил)метанамина (0,2 г, 0,5 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) при 0°C добавляли ТЭА (0,141 мл, 1 ммоль) и N,N-диметилкарбамоилхлорид (0,08 г, 0,075 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°C. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 30-50% EtOAc в гексане) давала указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (0,15 г, 60%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,39 (м, 4H), 7,28 (м, 1H), 6,54 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,34 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,97 (шир.с, 1H), 4,38 (д, J=6,0 Гц, 2H), 4,10 (м, 1H), 2,9 (с, 3H), 2,7 (с, 3H); ЭРИ-МС m/z 497 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 3350, 1705, 1114, 808 см-1.

Пример 78: Получение (E)-1-(2-хлор-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензил)-3-этилтиомочевины (CC37)

К перемешиваемому раствору (E)-(2-хлор-4-(3-(3,4,5-трихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)фенил)метанамина (0,2 г, 0,5 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) при 0°C добавляли ТЭА (0,141 мл, 1 ммоль) и этилизотиоцианат (0,053 г, 0,75 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°C. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 30-50% EtOAc в гексане) давала указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (0,14 г, 60%): т.пл. 88-91°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,49 (д, J=8 Гц, 1H), 7,41 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,26 (м, 2H), 6,50 (д, J=16 Гц, 1H), 6,35 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 6,0 (шир.с, 1H), 5,73 (шир.с, 1H), 4,80 (шир.с, 2H), 4,09 (м, 1H), 1,23 (м, 3H); ЭРИ-МС m/z 515,01 ([M+H]+).

Соединение CC38 в таблице 1 было получено в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 78.

Пример 79: Получение (E)-трет-бутил-(2-хлор-4-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)бензил)-3-этилмочевины (CC39)

К перемешиваемому раствору (E)-(2-хлор-4-(3-(3,4,5-трихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)фенил)метанамина (0,2 г, 0,5 ммоль в CH2Cl2 (5 мл) при 0°C добавляли ТЭА (0,141 мл, 1 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (0,163 мл, 0,75 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 10-20% EtOAc в гексане) давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,147 г, 60%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,39 (м, 4H), 7,28 (м, 1H), 6,54 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,34 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,97 (шир.с, 1H), 4,38 (д, J=6,0 Гц, 2H), 4,10 (м, 1H), 1,53 (с, 9H); ЭРИ-МС m/z 526,09 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 3350, 1705, 1114, 808 см-1.

Соединение CC40 в таблице 1 было получено в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 79.

Пример 80: Получение (E)-метил-2-((2-хлор-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензил)амино)-2-оксоацетата (CC41)

К перемешиваемому раствору (E)-(2-хлор-4-(3-(3,4,5-трихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)фенил)метанамина (0,2 г, 0,5 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) при 0°C добавляли ТЭА (0,141 мл, 1 ммоль) и метил-2-хлор-2-оксоацетат (0,09 г, 0,75 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°C. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 20% EtOAc в гексане) давала указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (0,12 г, 50%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,48 (м, 1H), 7,43 (м, 3H), 7,38 (м, 1H), 7,23 (с, 1H), 6,55 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,36 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,60 (д, J=4,4 Гц, 2H), 4,18 (м, 1H), 3,85 (с, 3H); ЭРИ-МС m/z 512,22 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 1740, 1701, 1114, 808 см-1.

Пример 81: Получение (E)-N1-(2-хлор-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензил)-N2-(2,2,2-трифторэтил)оксамида (CC42)

К перемешиваемому раствору гидрохлорида 2,2,2-трифторэтиламина (0,1 г, 0,77 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) по каплям добавляли триметилалюминий (2 М раствор в толуоле; 0,39 мл, 0,77 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 30 мин. К реакционной смеси по каплям добавляли раствор (E)-метил-2-((2-хлор-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензил)-2-оксоацетата (0,2 г, 0,38 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при дефлегмации в течение 18 ч, охлаждали до 25°C, приливали 0,5 н. раствор HCl (50 мл) и экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 20-40% EtOAc в н-гексане), получая указанное в заголовке соединение (0,13 г, 60%): т.пл. 161-163°C; 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,45 (шир.с, 2H), 7,90 (с, 2H), 7,75 (с, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,28 (с, 1H), 6,93 (м, 1H), 6,75 (м, 1H), 4,80 (м, 1H), 4,40 (с, 2H), 3,90 (с, 2H); ЭРИ-МС m/z 578,96 ([M-H]-).

Пример 82: Получение (E)-N-(2-хлор-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензил)пиридин-2-амина (CC43)

К перемешиваемому раствору N-(2-хлор-4-винилбензил)пиридин-2-амина (0,3 г, 1,22 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (5 мл) добавляли 5-(1-бром-2,2,2-трифторэтил)-1,2,3-трихлорбензол (0,83 г, 2,44 ммоль), CuCl (24 мг, 0,24 ммоль) и 2,2-бипиридил (76 мг, 0,48 ммоль). Полученную реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 30 мин и затем перемешивали при 180°C в течение 24 ч. После того, как реакцию посчитали завершенной согласно ТСХ, реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали, и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 15% EtOAc в н-гексане) давала указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества (0,2 г, 35%): т.пл. 140-142°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,11 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,40 (м, 5H), 7,22 (м, 1H), 6,61 (м, 2H), 6,35 (м, 2H), 4,94 (шир.с, 1H), 4,61 (д, J=6,4 Гц, 2H), 4,11 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 505,39 ([M+H]+).

Пример 83: Получение (E)-N-((3-хлор-5-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)-бут-1-ен-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-3,3,3-трифторпропанамида (CC44)

К перемешиваемому раствору (E)-(3-хлор-5-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)пиридин-2-ил)метанамина (0,1 г, 0,2 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) добавляли 3,3,3-трифторпропановую кислоту (45 мг, 0,350 ммоль), EDC⋅HCl (67 мг, 0,350 ммоль), HOBt⋅H2O (71 мг, 0,467 ммоль) и DIPEA (60,2 мг, 0,467 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2 и промывали водой. Объединенный слой CH2Cl2 промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 15% EtOAc в петролейном эфире) давала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтой жидкости (30 мг, 35%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,41 (с, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,47 (шир.с, 1H), 7,40 (с, 2H), 6,58 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,45 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,68 (д, J=4,0 Гц, 2H), 4,14 (м, 1H), 3,24 (кв., J=10,8 Гц, 2H); ЭРИ-МС m/z 536,88 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 3320, 1674, 1114, 808.

Соединение CC45 в таблице 1 было получено в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 83.

Пример 84: Получение (E)-3,3,3-трифтор-N-((4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)нафталин-1-ил)метил)пропанамида (CC46)

К перемешиваемому раствору (E)-(4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)нафталин-1-ил)метанамина (0,1 г, 0,22 ммоль) в CH2Cl2 (8 мл) добавляли 3,3,3-трифторпропановую кислоту (0,032 г, 0,24 ммоль), HOBt⋅H2O (52 мг, 0,33 ммоль), EDC⋅HCl (0,065 г, 0,33 ммоль) и DIPEA (0,044 г, 0,45 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенный слой EtOAc промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 15% EtOAc в н-гексане) давала указанное в заголовке соединение в виде смолистого материала (60 мг, 50%): т.пл. 151-153°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,06 (м, 1H), 7,61 (м, 4H), 7,48 (с, 2H), 7,44 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,38 (м, 1H), 6,42 (м, 1H), 5,92 (шир.с, 1H), 4,92 (м, 2H), 4,24 (м, 1H), 3,12 (м, 2H); ЭРИ-МС m/z 554,04 ([M-H]-).

Соединения CC47-CC48 в таблице 1 были получены в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 84.

Пример 85: Получение (E)-1-этил-3-((4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)нафталин-1-ил)метил)мочевины (CC49)

К перемешиваемому раствору (E)-(4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)нафталин-1-ил)метанамина (0,1 г, 0,22 ммоль) в CH2Cl2 при 0°C добавляли ТЭА (0,064 мл, 0,44 ммоль) и этилизоцианат (0,023 мл, 0,33 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°C. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 30% EtOAc в гексане) давала указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (0,07 г, 60%): т.пл. 84-87°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,06 (м, 1H), 7,98 (м, 1H), 7,61 (м, 3H), 7,48 (с, 2H), 7,44 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,38 (м, 2H), 6,42 (м, 1H), 4,92 (с, 2H), 4,6 (шир.с, 1H), 4,24 (м, 1H), 3,21 (м, 2H), 1,2 (т, J=4,6 Гц, 3H); ЭРИ-МС m/z 515,33 ([M+H]+).

Пример 86: Получение (E)-N'-(4-(4,4,4-Трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)циклопропанкарбогидразида (CC50)

К перемешиваемому раствору (E)-(4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)гидразина (0,1 г, 0,3 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) добавляли DIPEA (65 мг, 0,51 ммоль), HOBt⋅H2O (59 мг, 0,38 ммоль), EDC⋅HCl (73 мг, 0,38 ммоль) и циклопропанкарбонилхлорид (0,024 г, 0,28 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли нас водн. раствором NaHCO3 и экстрагировали CH2Cl2. Объединенный слой CH2Cl2 промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2; 5-25% EtOAc в петролейном эфире) давала указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (65 мг, 55%): т.пл. 138-140°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,81 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,84 (с, 2H), 7,34 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,65 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,61 (м, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,48 (дд, J=15,6, 8,8 Гц, 1H), 4,74 (м, 1H), 1,64 (м, 1H), 0,75 (м, 4H); ЭРИ-МС m/z 461,32 ([M-H]-).

Соединение CC51 в таблице 1 было получено в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 86.

Пример 87: Получение (E)-N-(4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)фенокси)циклопропанкарбоксамида (CC52)

К перемешиваемому раствору (E)-O-(4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)гидроксиламина (0,15 г, 0,38 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) добавляли EDC⋅HCl (0,109 г, 0,569 ммоль), HOBt⋅H2O (0,087 г, 0,569 ммоль), DIPEA (0,097 г, 0,758 ммоль) и циклопропанкарбоновую кислоту (0,049 г, 0,569 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали CHCl3 (35 мл), объединенный слой CHCl3 промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2; 20% EtOAc в гексане) давала указанное в заголовке соединение в виде коричневой жидкости (0,06 г, 34%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,40 (с, 2H), 7,18 (с, 1H), 7,08 (с, 1H), 6,85 (м, 1H), 6,45 (м, 1H), 6,65 (м, 1H), 6,20 (м, 1H), 5,55 (с, 1H), 4,08 (м, 1H), 1,90 (м, 1H), 1,30-1,10 (м, 4H); ЭРИ-МС m/z 464,87 ([M-H]-).

Соединение CC53 в таблице 1 было получено в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 87.

Пример 88: Получение (Z)-3,3,3-трифтор-N-(4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензил)пропанамида (CC54)

Во флакон из боросиликатного стекла вносили (E)-3,3,3-трифтор-N-(4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензил)пропанамид (133 мг, 0,269 ммоль) и диметилсульфоксид (ДМСО; 10 мл). Смесь помещали на расстоянии 0,6-1 метр (м) от батареи из восьми 115-Вт флуоресцентных УФ-ламп Sylvania FR48T12/350BL/VHO/180 и четырех 115-Вт флуоресцентных ламп (дневного света) Sylvania F48T12/D/VHO Straight T12 на 72 ч. Смесь выпаривали в вакууме и очищали с помощью обращено-фазовой хроматографии, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (11 мг, 8%): 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,28 (с, 2H), 7,25 (м, 2H), 7,10 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,89 (д, J=11,4 Гц, 1H), 6,07 (шир.с, 1H), 6,01 (м, 1H), 4,51 (д, J=5,8 Гц, 2H), 4,34 (м, 1H), 3,12 (кв., J=7,5 Гц, 2H); 13C-ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 162,44, 137,20, 135,38, 135,23, 134,82, 134,68, 131,71, 129,00, 128,80, 128,69, 128,10, 127,96, 122,63,76,70, 47,33 (кв., J=28 Гц), 43,59, 42,12 (кв., J=30 Гц); ЭРИ-МС m/z 504 ([M+H]+).

Соединения DC46, AC93, AC94 в таблице 1 были получены в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 88.

Пример 89: Получение 1-(1-бром-2,2,2-трифторэтил)-3-хлорбензола (DI2)

Указанное в заголовке соединение синтезировали в две стадии через 1-(3-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтанол (DI1, полученный как на стадии 1, метод B в примере 1); выделенный в виде бесцветного вязкого масла (1,5 г, 75%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,50 (с, 1H), 7,42-7,35 (м, 3H), 5,02 (м, 1H), 2,65 (шир.с, 1H), и стадию 2 в примере 1, и выделяли (0,14 г, 22%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,50 (шир.с, 1H), 7,42-7,35 (м, 3H), 5,07 (м, 1H).

Следующие соединения были получены в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 89.

(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)бензол (DI4)

Выделяли 2,2,2-трифтор-1-фенилэтанол (DI3) (10 г, 80%): 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,48 (м, 2H), 7,40 (м, 3H), 5,02 (м, 1H), 2,65 (д, J=7,1 Гц, 1H). Указанное в заголовке соединение (DI4) выделяли в виде жидкости (8,0 г, 60%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,50 (м, 2H), 7,40 (м, 3H), 5,00 (кв., J=7,5 Гц, 1H).

1-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-3,5-диметилбензол (DI20)

1-(3,5-Диметилфенил)-2,2,2-трифторэтанол (DI19) выделяли в виде белого твердого вещества: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,05 (с, 2H), 7,02 (с, 1H), 4,95 (м, 1H), 2,32 (с, 6H); ЭРИ-МС m/z 204 ([М]-). Выделяли указанное в заголовке соединение (DI20) (3,0 г, 51%).

1-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-2,4-дихлорбензол (DI22)

1-(2,4-Дихлорфенил)-2,2,2-трифторэтанол (DI21) выделяли в виде грязно-белого порошка (5,3 г, 61%): т.пл. 49-51°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,62-7,66 (д, 1H), 7,42-7,44 (д, 1H), 7,32-7,36 (д, 1H), 5,6 (м, 1H), 2,7 (с, 1H); ЭРИ-МС m/z 244 ([М]+). Выделяли указанное в заголовке соединение (DI22) (3,2 г, 50%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,62-7,72 (м, 1H), 7,4-7,42 (м, 1H), 7,3-7,38 (м, 1H), 5,7-5,8 (м, 1H).

1-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-2,3-дихлорбензол (DI24)

1-(2,3-Дихлорфенил)-2,2,2-трифторэтанол (DI23) выделяли в виде бледно-желтого масла (5,2 г, 60%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,62-7,64 (д, 1H), 7,52-7,54 (м, 1H), 7,29-7,33 (т, 1H), 5,6-5,76 (м, 1H), 2,7 (с, 1H); ЭРИ-МС m/z 243,9 ([М]+). Указанное в заголовке соединение (DI24) выделяли в виде масла (8,7 г, 60%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,62-7,71 (м, 1H), 7,44-7,52 (м, 1H), 7,27-7,3 (с, 1H), 5,81-5,91 (м, 1H).

2-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-1,4-дихлорбензол (DI26)

1-(2,5-Дихлорфенил)-2,2,2-трифторэтанол (DI25) выделяли в виде желтого масла (4,1 г, 60%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,68-7,7 (с, 1H), 7,3-7,37 (м, 2H), 5,51-5,6 (м, 1H), 2,7 (с, 1H); ЭРИ-МС m/z 244 ([М]+)). Выделяли указанное в заголовке соединение (DI26) (3,0 г, 60%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,7-7,78 (м, 1H), 7,3-7,4 (м, 2H), 5,7-5,8 (м, 1H).

1-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-3,5-бис(трифторметил)бензол (DI28)

Выделяли 1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-2,2,2-трифторэтанол (DI27) (3,8 г, 60%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,98 (м, 3H), 5,25 (м, 1H), 3,2 (шир., 1H); ЭРИ-МС m/z 312,2 ([М]+). Указанное в заголовке соединение (DI28) получали и использовали без очистки.

1-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-2,3,5-трихлорбензол (DI30)

2,2,2-Трифтор-1-(2,3,5-трихлорфенил)этанол (DI29) выделяли в виде белого твердого вещества (4,0 г, 60%): т.пл. 113-115°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,62 (д, 1H), 7,50 (д, 1H), 5,60-5,70 (м, 1H), 2,75 (с, 1H); ЭРИ-МС m/z 278,0 ([М+]). Выделяли указанное в заголовке соединение (DI30) (2,9 г, 60%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,70 (д, 1H), 7,50 (д, 1H), 5,72-5,82 (м, 1H).

1-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-3-хлор-5-(трифторметил)бензол (DI32)

1-(3-Хлор-5-(трифторметил)фенил)-2,2,2-трифторэтанол (DI31) выделяли в виде бледно-желтого масла (2,0 г, 50%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,51 (м, 3H), 5,08 (м, 1H), 2,81 (с, 1H); ЭРИ-МС m/z 278,1 ([М]+). Указанное в заголовке соединение (DI32) выделяли в виде масла (2,0 г, 40%): ЭРИ-МС m/z 342 ([М]+).

5-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-1,3-дихлор-2-метоксибензол (DI34)

1-(3,5-Дихлор-4-метоксифенил)-2,2,2-трифторэтанол (DI33) выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (0,8 г, 60%); Т.пл. 92-95°C: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,41 (с, 2H), 5,00 (м, 1H), 3,89 (с, 3H), 2,64 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 274 ([М]+). Указанное в заголовке соединение (DI34) выделяли в виде бесцветной жидкости (0,6 г, 57%).

Пример 90: Получение 1-(1-бром-2,2,2-трифторэтил)-3,5-дифторбензола (DI36)

Указанное в заголовке соединение синтезировали в две стадии через 1-(3,5-дифторфенил)-2,2,2-трифторэтанол (DI35, полученный как на стадии 1, метод A в примере 1), выделенный в виде бесцветного масла (0,2 г, 75%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,05 (м, 2H), 6,88 (м, 1H), 5,06 (м, 1H), 2,66 (с, 1H); ЭРИ-МС m/z 212 ([М]+), и стадию 2 в примере 1, и выделяли (3,2 г, 50%); 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,05 (м, 2H), 6,86 (м, 1H), 5,03 (кв., J=7,4 Гц, 1H).

Следующие соединения были получены в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 90.

1-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-4-хлорбензол (DI38)

1-(4-Хлорфенил)-2,2,2-трифторэтанол (DI37) выделяли в виде бесцветного масла (5,0 г, 99%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,44-7,38 (м, 4H), 5,05 (м, 1H), 2,55 (с, 1H); ЭРИ-МС m/z 210 ([М]+). Выделяли указанное в заголовке соединение (DI38) (3,0 г, 46%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,45 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,37 (д, J=8,2 Гц, 2H), 5,10 (кв., J=7,2 Гц, 1H).

1-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-4-анизол (DI40)

2,2,2-Трифтор-1-(4-метоксифенил)этанол (DI39) выделяли в виде светло-желтой жидкости: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,41 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,95 (м, J=8,8 Гц, 2H), 5,00 (м, 1H), 3,82 (с, 3H), 2,44 (с, 1H); ЭРИ-МС m/z 206,1 ([М]+). Выделяли указанное в заголовке соединение (DI40) (3,8 г, 62%).

1-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-4-фторбензол (DI42)

2,2,2-Трифтор-1-(4-фторфенил)этанол (DI41) выделяли в виде бесцветного масла (5 г, 99%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,48-7,45 (м, 2H), 7,13-7,07 (м, 2H), 5,06 (м, 1H), 2,53 (с, 1H); ЭРИ-МС m/z 194 ([М]+). Указанное в заголовке соединение (DI42) получали и использовали в качестве промежуточного соединения без очистки.

1-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-4-метилбензол (DI44)

2,2,2-Трифтор-1-(п-толил)этанол (DI43) выделяли в виде бесцветного масла (5,0 г, 99%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,37 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,23 (д, J=8,0 Гц, 2H), 5,02 (м, 1H), 2,46 (м, 1H), 2,37 (с, 3H); ЭРИ-МС m/z 190 ([М]+). Выделяли указанное в заголовке соединение (DI44) (3,0 г, 45%).

1-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-3-фторбензол (DI46)

2,2,2-Трифтор-1-(3-фторфенил)этанол (DI45) выделяли в виде бесцветного вязкого масла (2,8 г, 93%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,41 (м, 1H), 7,25 (м, 2H), 7,14 (м, 1H), 5,06 (м, 1H), 2,60 (с, 1H); ЭРИ-МС m/z 194 ([М]+). Выделяли указанное в заголовке соединение (DI46) (2,0 г, 61%).

1-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-2-фторбензол (DI48)

2,2,2-Трифтор-1-(2-фторфенил)этанол (DI47) выделяли в виде бесцветного масла (2,5 г, 99%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,40 (м, 1H), 7,43 (м, 1H), 7,24 (м, 1H), 7,13 (м, 1H), 5,42 (м, 1H), 2,65 (с, 1H); ЭРИ-МС m/z 194 ([М]+). Выделяли указанное в заголовке соединение (DI48) (2,0 г, 61%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,61 (м, 1H), 7,40 (м, 1H), 7,23 (м, 1H), 7,10 (м, 1H), 5,40 (м, 1H); GCMS m/z 255 ([M-H]-).

Пример 91: Получение 4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензальдегида (DI5)

К перемешиваемому раствору 4-фторбензальдегида (10,0 г, 80,6 ммоль) в ДМФА (150 мл) добавляли K2CO3 (13,3 г, 96,7 ммоль) и 1,2,4-триазол (6,67 г, 96,7 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивали при 120°C в течение 6 ч. После завершения реакции (ТСХ) реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенный слой EtOAc промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (9,0 г, 65%): т.пл. 145-149°C: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,08 (с, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,06 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,92 (д, J=8,0 Гц, 2H); ЭРИ-МС m/z 173,9 ([M+H]+).

Следующее соединение было получено в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 91.

5-Формил-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензонитрил (DI49)

Выделяли указанное в заголовке соединение (2,8 г, 60%); 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,10 (с, 1H), 8,98 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,30 (д, 1H), 8,22 (с, 1H), 8,07 (д, 1H); ИК (тонкая пленка) 3433, 3120, 1702, 1599, 1510 см-1.

2-Хлор-4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензальдегид (DI50)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (3,0 г, 40%): т.пл. 149-151°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,05 (с, 1H), 8,74 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,90 (м, 2H); ЭРИ-МС m/z 208,10 ([M+H]+).

5-Метил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензальдегид (DI51)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде белого твердого вещества (0,5 г, 74%): т.пл. 109-111°C; 1H-ЯМР (400 МГц, D6-ДМСО) δ 10,06 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,30 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,92 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,69 (д, J=9,2 Гц, 1H), 2,30 (с, 3H); ЭРИ-МС m/z 188,13 ([M+H]+).

Пример 92: Получение 5-формил-2-(3-нитро-1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензонитрила (DI52)

К перемешиваемому раствору 2-фтор-5-формилбензонитрила (0,5 г, 3,3 ммоль) в ДМФА (25 мл) добавляли K2CO3 (0,68 г, 4,95 ммоль) и 3-нитро-1,2,4-триазол (0,45 г, 4,2 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 14 ч. После завершения реакции (ТСХ) реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенный слой EtOAc промывали водой и солевым раствором, затем сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,36 г, 45%): т.пл. 170-172°C; 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,12 (с, 1H), 9,61 (с, 1H), 8,69 (с, 1H), 8,45 (д, J=9,3 Гц, 1H), 8,23 (д, J=9,3 Гц, 1H); ЭРИ-МС m/z 242,3 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 2238, 1705, 1551, 1314 см-1.

Пример 93: Получение 4-(3-метил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензальдегида (DI53)

К перемешиваемому раствору 4-фторбензальдегида (5,0 г, 40,32 ммоль) в ДМФА (50 мл) добавляли K2CO3 (3,34 г, 40,32 ммоль) и 3-метил-1,2,4-триазол (3,34 г, 40,32 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. После завершения реакции (ТСХ) реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (3×). Объединенный слой EtOAc промывали водой и солевым раствором, затем сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (4,1 г, 60%): т.пл. 125-128°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,05 (с, 1H), 8,76 (с, 1H), 8,02 (д, 2H), 7,85 (д, 2H), 2,50 (с, 3H); ЭРИ-МС m/z 188,04 ([M+H]+).

Следующее соединение было получено в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 93.

4-(1H-1,2,4-Триазол-1-ил)-3-(трифторметил)бензальдегид (DI54)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде белого твердого вещества (1,05 г, 60%): т.пл. 81-83°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,15 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,25 (д, J=7,2 Гц, 1H), 8,18 (с, 1H), 7,79 (д, J=7,2 Гц, 1H); ЭРИ-МС m/z 241,0 ([М]+).

4-(3-Нитро-1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензальдегид (DI55)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде бледно-желтого твердого вещества (0,10 г, 23%): т.пл. 159-161°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,10 (с, 1H), 8,89 (с, 1H), 8,15 (м, 2H), 8,00 (м, 2H); ЭРИ-МС m/z 217,11 ([M-H]-).

3-Бром-4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензальдегид (DI56)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде белого твердого вещества (3,2 г, 51%): т.пл. 126-128°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,04 (с, 1H), 8,69 (с, 1H), 8,27 (м, 1H, 8,18 (с, 1H) 7,99 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,76 (д, J=9,2 Гц, 1H); ЭРИ-МС m/z 250,9 ([М]+).

5-Формил-2-(3-метил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензонитрил (DI57)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде белого твердого вещества (0,13 г, 30%): т.пл. 147-149°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,07 (с, 1H), 8,89 (с, 1H), 8,32 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,24 (дд, J=8,6, 1,3 Гц, 1H), 8,06 (д, J=8,6 Гц, 1H), 2,54 (с, 3H); ЭРИ-МС m/z 213,09 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 2239, 1697 см-1.

3-Нитро-4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензальдегид (DI58)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде светло-желтого твердого вещества (3,0 г, 60%): т.пл. 116-118°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,15 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,26 (д, J=6,9 Гц, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,83 (д, J=6,9 Гц, 1H); ЭРИ-МС m/z 219,00 ([M+H]+).

Пример 94: Получение 1-(4-винилфенил)-1H-1,2,4-триазола (DI59)

К перемешиваемому раствору 4-[1,2,4]триазол-1-ил-бензальдегида (9,0 г, 52 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляли K2CO3 (10,76 г, 78 ммоль) и метилтрифенилфосфонийбромид (22,2 г, 62,4 ммоль) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь нагревали до 70°C в течение 18 ч. После завершения реакции (ТСХ) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, и полученный фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 25-30% EtOAc в петролейном эфире) давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (5,6 г, 63%): ЭРИ-МС m/z 172,09 ([M+H]+).

Следующее соединение было получено в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 94.

1-(2-Метил-4-винилфенил)-1H-1,2,4-триазол (DI60)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (1,5 г, 76%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,25 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,35 (м, 2H), 7,27 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,74 (м, 1H), 5,82 (д, J=17,3 Гц, 1H), 5,36 (д, J=10,0 Гц, 1H), 2,25 (с, 3H); ЭРИ-МС m/z 186,14 ([M+H]+).

2-(1H-1,2,4-Триазол-1-ил)-5-винилбензонитрил (DI61)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (1,40 г, 71%): т.пл. 126-129°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,76 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 7,82-7,84 (м, 1H), 7,72-7,80 (м, 2H), 6,70-6,80 (дд, J=17,6, 10,8 Гц, 1H), 5,90-5,95 (д, J=17,6 Гц, 1H), 5,50-5,70 (д, J=10,8 Гц, 1H); ЭРИ-МС m/z 197,03 ([M+H]+).

Пример 95: Получение 2-(3-Нитро-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-5-винилбензонитрила (DI62)

К перемешиваемому раствору 5-формил-2-(3-нитро-1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензонитрила (0,36 г, 1,49 ммоль) в 1,4-диоксане (25 мл) добавляли K2CO3 (0,3 г, 2,2 ммоль) и метилтрифенилфосфонийбромид (0,63 г, 1,79 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 18 ч. После завершения реакции (ТСХ) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, и полученный фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 25-30% EtOAc в петролейном эфире) давала указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (0,25 г, 70%): т.пл. 103-105°C; 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,50 (с, 1H), 8,34 (м, 1H), 7,98 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,68 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,87 (м, 1H), 6,20 (д, J=15,7 Гц, 1H), 5,56 (д, J=11,8 Гц, 1H); ЭРИ-МС m/z 240,27 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 2240, 1514, 1312 см-1.

Следующее соединение было получено в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 95.

1-(3-Хлор-4-винилфенил)-1H-1,2,4-триазол (DI63)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (2,3 г, 80%): т.пл. 134-137°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,56 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,70 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,57 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,10 (м, 1H), 5,80 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,47 (д, J=12,4 Гц, 1H); ЭРИ-МС m/z 206,04 ([M+H]+.

3-Метил-1-(4-винилфенил)-1H-1,2,4-триазол (DI64)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде белого твердого вещества (0,6 г, 60%): т.пл. 109-111°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,42 (с, 1H), 7,40-7,60 (м, 4H), 6,70-7,00 (дд, J=17,6, 10,8 Гц, 1H), 5,80 (д, J=17,6 Гц, 1H), 5,30 (д, J=17,6 Гц, 1H), 2,50 (с, 3H); ЭРИ-МС m/z 186,20 ([M+H]+).

1-(2-(Трифторметил)-4-винилфенил)-1H-1,2,4-триазол (DI65)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде бесцветного масла (0,6 г, 60%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,32 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,72 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,50 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,70-6,90 (дд, J=17,6, 10,8 Гц, 1H), 5,90-6,00 (д, J=17,6 Гц, 1H), 5,50-5,80 (д, J=10,8 Гц 1H); ЭРИ-МС m/z 240,16 ([M+H]+).

3-Нитро-1-(4-винилфенил)-1H-1,2,4-триазол (DI66)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде светло-желтого твердого вещества (61 мг, 20%): т.пл. 137-139°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,60 (с, 1H), 7,68 (д, J=7,7 Гц, 2H), 7,60 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,77 (дд, J=17,7, 10,8, 1H), 5,87 (д, J=17,7 Гц, 1H), 5,42 (д, J=10,8 Гц, 1H); ЭРИ-МС m/z 217,28 ([M+H]+).

1-(2-Бром-4-винилфенил)-1H-1,2,4-триазол (DI67)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде белого твердого вещества (1,2 г, 40%): т.пл. 75-77°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,48 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,75 (с, 1H) 7,42 (с, 2H), 6,70 (м, 1H), 5,83 (д, J=18 Гц, 1H), 5,42 (д, J=12 Гц, 1H); ЭРИ-МС m/z 249,1 ([М]+).

2-(3-Метил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-5-винилбензонитрил (DI68)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (0,6 г, 60%): т.пл. 96-97°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,66 (с, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,74 (м, 2H), 6,73 (дд, J=17,6 Гц, 10,8 Гц, 1H), 5,88 (д, J=17,6 Гц, 1H), 5,49 (д, J=10,8 Гц, 1H), 2,52 (с, 3H); ЭРИ-МС m/z 211,10 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 2229 см-1.

1-(2-Нитро-4-винилфенил)-1H-1,2,4-триазол (DI69)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде желтого твердого вещества (1,78 г, 60%): т.пл. 102-104°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,40 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,72-7,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,52-7,56 (д, J=17,6 Гц, 1H), 6,70-6,82 (дд, J=17,6, 10,8 Гц, 1H), 5,85-6,00 (д, J=17,6 Гц, 1H), 5,50-5,60 (д, J=10,8, Гц 1H); ЭРИ-МС m/z 217,0 ([M+H]+).

Пример 96: Получение 3-метил-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-5-винилбензонитрила (DI70)

Стадия 1. 5-Бром-2-фтор-3-метилбензальдегид: К перемешиваемому раствору диизопропилового амина (4,01 г, 39,88 ммоль) в ТГФ (20 мл) при -78°C медленно, по каплям, в течение 10 минут добавляли н-BuLi (1,6 М в гексане) (19,9 мл, 31,91 ммоль), реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин. Добавляли раствор 4-бром-1-фтор-2-метилбензола (5,0 г, 26,6 ммоль) в ТГФ (30,0 мл) при -78°C, и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при той же температуре. Добавляли ДМФА (5,0 мл) и перемешивали при -78°C еще 30 мин. Реакцию контролировали с помощью ТСХ; затем в реакционную смесь вливали 1 н. раствор HCl (водн.) при 0°C. Водный слой экстрагировали Et2O, промывали водой и насыщенным солевым раствором. Объединенный органический слой сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получая неочищенное соединение, которое очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; элюирование 5% EtOAc/петролейный эфир), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (3,6 г, 64%); 48-50°C Т.пл.: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,33 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,60 (с, 1H), 6,75 (дд, J=17,6, 10,8 Гц, 1H), 5,92 (дд, J=17,6, 10,8 Гц, 1H), 5,52 (д, J=17,6 Гц, 1H), 2,21 (с, 3H); ЭРИ-МС m/z 211,35 ([M-H]-).

Стадия 2. Оксим (E)-5-бром-2-фтор-3-метилбензальдегида: К перемешиваемому раствору 5-бром-2-фтор-3-метилбензальдегида (3,5 г, 16,2 ммоль) в этаноле (50,0 мл) добавляли NaOAc (2,0 г, 24,3 ммоль) и гидрохлорид гидроксиламина (1,69 г, 24,3 ммоль) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Реакционную смесь выпаривали на роторном испарителе, получая неочищенное соединение, которое промывали водой, отфильтровывали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества: т.пл. 126-127°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,32 (с, 1H), 7,73 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,34 (д, J=2,4 Гц, 1H), 2,25 (с, 3H); ЭРИ-МС m/z 232,10 ([M+H]+).

Стадия 3. 5-Бром-2-фтор-3-метилбензонитрил: Перемешиваемый раствор оксима (E)-5-бром-2-фтор-3-метилбензальдегида (0,5 г, 2,2 ммоль) в уксусном ангидриде (5,0 мл) нагревали с обратным холодильником до дефлегмации в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенный слой EtOAc промывали солевым раствором и сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получая неочищенное соединение в виде светло-коричневого смолистого материала (0,4 г, неочищенный): ЭРИ-МС m/z 213,82 ([M+H]+).

Стадия 4. 5-Бром-3-метил-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензонитрил (DI71): К перемешиваемому раствору 5-бром-2-фтор-3-метилбензонитрила (1,0 г, 47,716 ммоль) в ДМФА (10,0 мл) добавляли K2CO3 (1,95 г, 14,14 ммоль) с последующим добавлением 1H-1,2,4-триазола (0,811 г, 9,433 ммоль) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь нагревали до 140°C в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенный слой EtOAc промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получая неочищенное соединение, которое очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; элюирование 30% EtOAc/петролейный эфир), получая указанное в заголовке соединение в виде розового твердого вещества (0,6 г, 49%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,39 (с, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,91 (д, J=2,4 Гц, 2H), 2,21 (с, 3H), ЭРИ-МС m/z 262,57 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 2231, 554 см-1.

Стадия 5. 3-Метил-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-5-винилбензонитрил (DI70): Смесь 5-бром-3-метил-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензонитрила (0,6 г, 2,3 ммоль), K2CO3 (0,95 г, 6,87 ммоль), винилборонового ангидрида (0,82 г, 3,43 ммоль) и трифенилфосфина (0,13 г, 0,114 ммоль) в толуоле (20,0 мл) перемешивали и дегазировали аргоном в течение 30 мин. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником до дефлегмации в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенный слой EtOAc промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получая неочищенное соединение, которое очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; элюирование 30% EtOAc/петролейный эфир), получая указанное в заголовке соединение в виде розового твердого вещества (0,25 г, 52%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,33 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,60 (с, 1H), 6,75 (дд, J=17,6, 10,8 Гц, 1H), 5,92 (д, J=17,6, 1H), 5,52 (д, J=10,8 Гц, 1H), 2,21 (с, 3H), ЭРИ-МС m/z 211,35 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 2236, 1511 см-1.

Следующее соединение было получено в соответствии с методиками, раскрытыми на стадиях 4 и 5 примера 96.

1-(2-Фтор-4-винилфенил)-1H-1,2,4-триазол (DI72)

1-(4-Бром-2-фторфенил)-1H-1,2,4-триазол (DI73) выделяли в виде бледно-желтого твердого вещества (3,0 г, 75%): т.пл. 113-116°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,69 (с, 1H), 8,13 (м, 2H), 7,50 (м, 1H), 7,21 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 241,93 ([М]+). Указанное в заголовке соединение (DI72) выделяли в виде желтого твердого вещества (1,0 г, 71%): т.пл. 67-70°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,67 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,94 (м, 1H), 7,41 (м, 1H), 7,24 (с, 1H), 6,75 (дд, J=17,6, 10,8 Гц, 1H), 5,81 (д, J=17,6 Гц, 1H), 5,37 (д, J=10,8 Гц, 1H); ЭРИ-МС m/z 190,00 ([M+H]+).

Пример 119: Получение 1-(1-(4-винилфенил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)этанона (DI78)

К перемешиваемому раствору 1-(4-винилфенил)-1H-[1,2,4]триазола (1 г, 5,8 ммоль) в 25 мл ТГФ при -78°C добавляли н-BuLi (0,37 г, 5,8 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. К смеси добавляли N-метокси-N-метилацетамид в ТГФ (0,66 г, 6,4 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. В реакционную смесь вливали насыщеный водный раствор NH4Cl и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенный слой EtOAc промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш, 40% EtOAc в петролейном эфире), получая указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества (280 мг, 23%): т.пл. 97-98°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,10 (с, 1H), 7,50 (д, 2H), 7,38 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 5,85 (д, 1H), 5,38 (д, 1H), 2,75 (с, 3H); ЭРИ-МС m/z 214,14 ([M+H]+).

Пример 120: Получение циклопропил(1-(4-винилфенил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)метанона (DI79)

К перемешиваемому раствору 1-(4-винилфенил)-1H-[1,2,4]триазола (1 г, 5,8 ммоль) в 25 мл ТГФ при -78°C добавляли н-BuLi (0,37 г, 5,8 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. К смеси добавляли N-метокси-N-метилциклопропоксид в ТГФ (0,82 г, 6,4 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. В реакционную смесь вливали насыщеный водный раствор NH4Cl и экстрагировали EtOAc (3×25 мл). Объединенный слой EtOAc промывали солевым раствором и сушили над сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш, 40% EtOAc в петролейном эфире), получая указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества (420 мг, 30%): т.пл. 90-91°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,12 (с, 1H), 7,50 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,38 (д, J=7,8 Гц, 2H), 6,75 (дд, J=16,3, 10,7 Гц, 1H), 5,81 (д, J=16,3 Гц, 1H), 5,35 (д, J=10,7 Гц, 1H), 3,22 (м, 1H), 1,27 (м, 2H), 1,18 (м, 2H); ЭРИ-МС m/z 240,18 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 2922, 1630 см-1.

Пример 121: Получение 5-(метилтио)-1-(4-винилфенил)-1H-1,2,4-триазола (DI80)

К перемешиваемому раствору 1-(4-винилфенил)-1H-[1,2,4]триазола (1 г, 5,8 ммоль) в 50 мл ТГФ при -78°C добавляли н-BuLi (0,41 г, 6,4 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. К смеси добавляли диметилдисульфид в ТГФ (0,6 г, 6,43 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. В реакционную смесь вливали насыщеный водный раствор NH4Cl и экстрагировали EtOAc (3×25 мл). Объединенный слой EtOAc промывали солевым раствором и сушили над сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш, 40% EtOAc в петролейном эфире), получая указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества (0,6 г, 48%): т.пл. 68-70°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,96 (с, 1H), 7,05 (м, 4H), 6,75 (дд, J=16,4, 10,7 Гц, 1H), 5,81 (д, J=16,4 Гц, 1H), 5,35 (д, J=10,7 Гц, 1H), 2,73 (с, 3H); ЭРИ-МС m/z 218,09 ([M+H]+).

Пример 122: Получение 5-метил-1-(4-винилфенил)-1H-1,2,4-триазола (DI81)

К перемешиваемому раствору 1-(4-винилфенил)-1H-[1,2,4]триазола (0,5 г, 2,9 ммоль) в 10 мл ТГФ при -78°C добавляли н-BuLi (0,22 г, 3,5 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. К смеси добавляли метилйодид в ТГФ (0,50 г, 3,5 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. В реакционную смесь вливали насыщеный водный раствор NH4Cl и экстрагировали EtOAc (3×25 мл). Объединенный слой EtOAc промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш, 40% EtOAc в петролейном эфире), получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-коричневой жидкости (250 мг, 46%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,93 (с, 1H), 7,55 (д, J=9 Гц, 2H), 7,42 (д, J=9 Гц, 2H), 6,76 (дд, J=18, 11 Гц, 1H), 5,83 (д, J=18 Гц, 1H), 5,38 (д, J=11 Гц, 1H), 2,55 (с, 3H); ЭРИ-МС m/z 186,13 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 1517, 1386, 1182, 847 см-1.

Пример 97: Получение (E)-1-(4-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)фенил)-1H-1,2,4-триазола (DC1)

К перемешиваемому раствору 1-(1-бром-2,2,2-трифторэтил)-3,5-дихлорбензола (2,0 г, 6,51 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (25 мл) добавляли 1-(4-винилфенил)-1H-[1,2,4]триазол (2,22 г, 13,0 ммоль), CuCl (64 мг, 0,65 ммоль) и 2,2-бипиридил (0,2 г, 1,3 ммоль). Полученную реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 30 мин, затем перемешивали при 180°C в течение 24 ч. После завершения реакции (ТСХ) реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали, и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 25-30% EtOAc в петролейном эфире) давала указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества (0,8 г, 32%): т.пл. 93-97°C; 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,56 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,68 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,54 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,38 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,29 (с, 2H), 6,62 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,42 (дд, J=15,6, 8,2 Гц, 1H), 4,15 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 398,05 ([M+H]+).

Соединения DC2-DC37, DC44, DC45, DC47-49, DC50, DC51, DC54, DC58, DC60, DC62 и DC63-DC67 в таблице 1 были получены в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 97.

Пример 98: Получение (E)-2-(3-нитро-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-5-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензонитрила (DC40)

К перемешиваемому раствору 2-(3-нитро-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-5-винилбензонитрила (0,9 г, 3,7 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (10 мл) добавляли 5-(1-бром-2,2,2-трифторэтил)-1,2,3-трихлорбензол (2,5 г, 7,5 ммоль), CuCl (73 мг, 0,74 ммоль) и 2,2-бипиридил (0,23 г, 1,49 ммоль), и полученную реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 30 мин, а затем перемешивали при 180°C в течение 14 ч. После завершения реакции (ТСХ) реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали, и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш, 25-30% EtOAc в петролейном эфире) давала указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества (0,9 г, 50%): т.пл. 70-73°C; 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,86 (с, 1H), 7,88 (м, 3H), 7,44 (с, 2H), 6,67 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,56 (дд, J=16,0, 7,6 Гц, 1H), 4,19 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 436,11 ([М-2H]-).

Пример 99: Получение (E)-2-(3-амино-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-5-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензонитрила (DC41)

К перемешиваемому раствору (E)-2-(3-нитро-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-5-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензонитрила (0,6 г, 1,2 ммоль) в MeOH (10 мл) добавляли Zn пыль (0,39 г, 5,98 ммоль) и насыщенный водный раствор NH4Cl (5 мл), и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. После завершения реакции (ТСХ) реакционную массу выпаривали при пониженном давлении. Реакционную массу разбавляли CH2Cl2, фильтровали через слой Celite®, и полученный фильтрат выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (0,5 г, 89%): т.пл. 72-75°C; 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,72 (с, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,01 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,91 (с, 2H), 7,77 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,42 (дд, J=15,6, 9,2 Гц, 1H), 6,83 (д, J=15,6 Гц, 1H), 5,87 (с, 2H), 4,89 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 469,95 ([M-H]-).

Соединение DC38 в таблице 1 было получено в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 99. Кроме того, соединение DC55 в таблице 1 было получено из соединения DC54 в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 99, за исключением использования формиата аммония вместо NH4Cl.

Пример 100: Получение (E)-N-(1-(2-циано-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)-N-(циклопропанкарбонил)циклопропанкарбоксамида (DC42)

К перемешиваемому раствору (E)-2-(3-амино-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-5-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензонитрила (0,1 г, 0,21 ммоль) в CH2Cl2 при температуре окружающей среды добавляли циклопропилкарбонилхлорид (0,045 г, 0,42 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2, промывали водой и солевым раствором и сушили над Na2SO4. После выпаривания при пониженном давлении и очистки с помощью препаративной ВЭЖХ получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (0,09 г, 79%): т.пл. 104-107°C; 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,78 (с, 2H), 7,83 (с, 1H), 7,80 (м, 2H), 7,42 (с, 2H), 6,65 (д, J=16,4 Гц, 1H), 6,51 (дд, J=7,6, 8,0 Гц, 1H), 4,17 (м, 1H), 2,16 (м, 2H), 1,25 (м, 4H), 1,00 (м, 4H); ЭРИ-МС m/z 609,98 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 2234, 1714, 1114, 807 см-1.

Пример 101: Получение (E)-N-(1-(2-циано-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)циклопропанкарбоксамида (DC43)

К перемешиваемому раствору (E)-2-(3-амино-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-5-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензонитрила (0,15 г, 0,31 ммоль) в CH2Cl2 при 0°C добавляли ТЭА (0,1 г, 1 ммоль) и циклопропилкарбонилхлорид (0,04 г, 0,38 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°C. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2, промывали водой и солевым раствором и сушили над Na2SO4. После выпаривания при пониженном давлении и очистки с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 100-200 меш) указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества (66 мг, 34%): т.пл. 109-112°C; 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,94 (шир.с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,08 (м, J=8,4 Гц, 1H), 7,91 (с, 2H), 7,84 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,13 (дд, J=15,6, 9,2 Гц, 1H), 6,87 (д, J=15,6 Гц, 1H), 4,92 (м, 1H), 1,99 (шир.с, 1H), 0,82 (с, 4H); ЭРИ-МС m/z 540,04 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 3233, 2233, 1699, 1114, 807 см-1.

Соединение DC39 в таблице 1 было получено в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 101.

Пример 102: Получение 1-(4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)этанона (DI74)

К перемешиваемому раствору 4-бромацетофенона (10 г, 50 ммоль) в ДМФА (100 мл) добавляли 1,2,4-триазол (5 г, 75 ммоль), Cs2CO3 (32,6 г, 100,5 ммоль) и CuI (1,4 г, 10,1 ммоль), и полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 48 ч. После завершения реакции (ТСХ) реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Очистка путем промывки Et2O давала указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (5 г, 96%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,71 (с, 1H), 8,16, (с, 1H), 8,13 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,83 (д, J=8,6 Гц, 2H), 2,66 (с, 3H); ЭРИ-МС m/z 186,02 ([M-H]-).

Пример 103: Получение 1-(4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)-3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбутан-1-она (DI75)

Стадия 1. 1-(4-(1-(Триметилсилилокси)винил)фенил)-1H-1,2,4-триазол (DI76). К перемешиваемому раствору 1-(4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)этанона (4,5 г, 24,0 ммоль) в CH2Cl2 при 0°C добавляли ТЭА (3,7 г, 36,1 ммоль) и триметилсилил-трифторметансульфонат (8 г, 36 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. В реакционную смесь вливали смесь нас. водного раствора NaHCO3 и эфира. Эфирный слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (5,5 г), которое непосредственно использовали на следующей стадии.

Стадия 2. 1-(4-(1H-1,2,4-Триазол-1-ил)фенил)-3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбутан-1-он (DI75): Перемешиваемый раствор 1-(4-(1-(триметилсилилокси)винил)фенил)-1H-1,2,4-триазола (6 г, 23 ммоль) и 1-(1-бром-2,2,2-трифторэтил)-3,5-дихлорбензола (7,1 г, 34,7 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (30 мл) дегазировали аргоном. К этой реакционной смеси добавляли CuCl (0,23 г, 2,31 ммоль) и 2,2-бипиридил (0,73 г, 4,63 ммоль), и полученную реакционную смесь нагревали до 180°C в течение 18 ч. После завершения реакции (ТСХ) реакционную смесь абсорбировали на силикагеле и очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2; 10% EtOAc в петролейном эфире), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (3 г, 31%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,67 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,10 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,82 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,33 (м, 1H), 7,30 (м, 2H), 4,20 (м, 1H), 3,63 (м, 2H); ЭРИ-МС m/z 412,14 ([M-H]-).

Пример 104: Получение 2-(4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)-4-(3,5-дихлорфенил)-5,5,5-трифторпентан-2-ола (DI77)

К раствору 1-(4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)-3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбутан-1-она (300 мг, 0,726 ммоль) в ТГФ, охлажденном до 0°C, по каплям добавляли метилмагнийбромид (450 мг, 5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 0°C, затем в реакционную смесь вливали нас. водный раствор NH4Cl и экстрагировали EtOAc. Объединенный слой EtOAc промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 20-25% EtOAc в петролейном эфире) давала указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (100 мг, 32%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ два диастереоизомера 8,58 (с, 1H, минорный), 8,48 (с, 1H, мажорный), 8,13 (с, 1H, минорный), 8,09 (с, 1H, мажорный), 7,70 (д, J=9,0 Гц, 2H, минорный), 7,53 (д, J=9,0 Гц, 2H, минорный), 7,40 (д, J=9,0 Гц, 2H, мажорный), 7,31 (м, 1H, минорный), 7,27 (д, J=9,0 Гц, 2H, мажорный), 7,20 (м, 2H, минорный), 7,01 (м, 1H, мажорный), 6,75 (м, 2H, мажорный), 350 (м, 1H), 2,50 (м, 2H), 1,56 (с, 3H, мажорный), 1,54 (с, 3H, минорный); ЭРИ-МС m/z 430,05 ([M+H]+).

Пример 105: Получение (E)-1-(4-(4-(3,5-дихлорфенил)-5,5,5-трифторпент-2-ен-2-ил)фенил)-1H-1,2,4-триазола (DC68)

К раствору 2-(4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)-4-(3,5-дихлорфенил)-5,5,5-трифторпентан-2-ола (100 мг, 0,233 ммоль) в толуоле добавляли каталитическое количество п-толуолсульфоновой кислоты, и удаляли воду с помощью азеотропной перегонки в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворяли в этилацетате. Раствор промывали нас. водным раствором NaHCO3 и солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 20-25% EtOAc в петролейном эфире) давала указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (30 мг, 31%).

Пример 123: Получение (E)-5-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензальдегида (DC52)

К перемешиваемому раствору (E)-5-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензонитрила (0,3 г, 0,71 ммоль) в толуоле (10 мл) при -78°C по каплям добавляли диизобутилалюминийгидрид (DIBAL-H, 1,0 М раствор в толуоле; 0,85 мл), и реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 20 мин. В реакционную смесь вливали 1 н. раствор HCl, затем водный слой экстрагировали EtOAc (2×). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2; 50% EtOAc/петр. эфир), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.

Соединение DC53 в таблице 1 было получено в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 123.

Пример 124: Получение (E)-5-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-N-метил-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)анилина (DC57)

К перемешиваемому раствору (E)-5-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)анилина (0,3 г, 0,7 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) добавляли ТЭА (0,155 мл, 1,09 ммоль) и метилйодид (0,124 г, 0,873 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Слой CH2Cl2 промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2; 50% EtOAc/петр. эфир), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого полутвердого вещества (0,07 г, 70%).

Пример 125: Получение (E)-5-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензойной кислоты (DC61)

Раствор (E)-этил-5-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензоата (0,2 г, 0,4 ммоль) в 6 н. HCl (10 мл) перемешивали при 100°C в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды с получением осадка белого твердого вещества. Осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,12 г, 60%).

Пример 126: Получение (Z)-5-((E)-3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-N'-гидрокси-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензимидамида (DC59)

Раствор (E)-5-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензонитрила (0,3 г, 0,71 ммоль), NaOAc (0,087 г, 1,065 ммоль) и хлорида гидроксиламмония (0,072 г, 1,065 ммоль) в смеси 9:1 этанол/вода (10 мл) перемешивали при 70°C в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, и отгоняли этанол. Остаток растворяли в воде и экстрагировали EtOAc (2×). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества.

Пример 127: Получение (E)-1-(4-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метоксибут-1-ен-1-ил)фенил)-1H-1,2,4-триазола (DC70)

Стадия 1. (E)-3-(4-(1H-1,2,4-Триазол-1-ил)фенил)-1-(3,5-дихлорфенил)проп-2-ен-1-он: К раствору 1-(3,5-дихлорфенил)этанона (0,5 г, 2,6 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли 4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензальдегид (0,46 г, 2,65 ммоль), и реакционную смесь охлаждали до 0°C. Затем добавляли NaOH (0,22 г, 5,29 ммоль) в воде (10 мл), и реакционную смесь оставляли с перемешиванием на 2 ч при 0°C. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc, и объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (0,149 г, 17%); ЭРИ-МС m/z 430,05 ([M+H]+) 344,08.

Стадия 2. (E)-4-(4-(1H-1,2,4-Триазол-1-ил)фенил)-2-(3,5-дихлорфенил)-1,1,1-трифторбут-3-ен-2-ол (DC69): К раствору (E)-3-(4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)-1-(3,5-дихлорфенил)проп-2-ен-1-она (1 г, 3 ммоль) в ТГФ (150 мл) добавляли трифторметил-триметилсилан (0,517 г, 3,644 ммоль) и фторид тетра-н-бутиламмония (TBAF) (1,0 М, 1 мл) при 0°C. Реакционную смесь медленно нагревали до температуры окружающей среды и оставляли с перемешиванием на 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°C, добавляли 5 М раствор HCl, и реакционную смесь перемешивали еще 4 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь экстрагировали CH2Cl2, объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2; 25% EtOAc/смесь гексанов), получая указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества (0,3 г, 25%).

Стадия 3. (E)-1-(4-(3-(3,5-Дихлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метоксибут-1-ен-1-ил)фенил)-1H-1,2,4-триазол (DC70): К раствору (E)-4-(4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)-2-(3,5-дихлорфенил)-1,1,1-трифторбут-3-ен-2-ола (0,15 г, 0,36 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли NaH (60%, 10 мг, 0,44 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь оставляли с перемешиванием при 0°C на 30 минут, затем медленно добавляли метилйодид (61 мг, 0,44 ммоль), реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды и оставляли с перемешиванием на 4 ч. К реакционной смеси приливали водн. раствор NH4Cl и экстрагировали CH2Cl2. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества (55 мг, 35%).

Пример 128: Получение трет-бутил-(2-метил-1-оксо-1-((2,2,2-трифторэтил)амино)пропан-2-ил)карбамата

К перемешиваемому раствору 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпропановой кислоты (4,58 г, 22,6 ммоль) в метиленхлориде (50 мл) добавляли EDC·HCl (4,75 г, 24,8 ммоль) с последующим добавлением 2,2,2-трифторэтиламина (2,67 г, 27,0 ммоль) и DMAP (3,03 г, 24,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч, затем промывали водным 5% NaHSO4 (2×), 10% водной HCl (1×) и водным насыщенным NaHCO3 (2×). Органическую фазу сушили (MgSO4) и выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (2,97 г, 46%).

Следующие молекулы были получены в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 128:

(S)-трет-Бутил-(1-оксо-1-((2,2,2-трифторэтил)амино)бутан-2-ил)карбамат

Молекулу, указанную в заголовке, выделяли в виде белого твердого вещества: т.пл. 108-111°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,90 (с, 1H), 5,04 (м, 1H), 4,07 (м, 1H), 3,92 (м, 3H), 1,87 (м, 1H), 1,66 (м, 1H), 1,44 (с, 9H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H); 19F-ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ-72,54; 13C-ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 173,05, 156,04, 124,03 (кв., J=278,5 Гц), 80,30, 55,56, 40,43 (кв., J=34,7 Гц), 28,19, 25,63, 9,80; [α]D=-33,3 (c, 10,1 мг/мл в CH2Cl2).

трет-Бутил-(1-оксо-1-((2,2,2-трифторэтил)амино)бутан-2-ил)карбамат

Молекулу, указанную в заголовке, выделяли в виде белого твердого вещества: т.пл. 113-116°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,36 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,43-5,25 (м, 1H), 4,16 (м, 1H), 3,98 (м, 1H), 3,82 (м, 1H), 1,84 (дт, J=14,0, 7,0 Гц, 1H), 1,66 (дт, J=14,2, 7,3 Гц, 1H), 1,44 (с, 9H), 0,95 (т, J=7,3 Гц, 3H); 19F-ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -72,51; 13C-ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 172,94, 156,02, 124,47 (кв., J=380,8 Гц), 80,33, 55,54, 40,46 (кв., J=34,8 Гц), 28,19, 25,61, 9,79.

трет-Бутил-(2-оксо-2-((1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)этил)карбамат

Молекулу, указанную в заголовке, выделяли в виде белого твердого вещества: т.пл. 84-88°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,89 (с, 1H), 5,44 (т, J=5,8 Гц, 1H), 4,77-4,48 (м, 1H), 3,83 (д, J=5,9 Гц, 2H), 1,45 (с, 9H), 1,33 (д, J=7,0 Гц, 3H); 19F-ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -77,63; 13C-ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 169,84, 156,33, 125,19 (кв., J=280,9 Гц), 80,29, 46,20 (кв., J=31,7 Гц), 44,15, 28,11, 13,88; ЭИ-МС m/z 270 ([М]+).

(R)-трет-Бутил-(1-((2-фторэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)карбамат

Молекулу, указанную в заголовке, выделяли в виде белого твердого вещества: т.пл. 91-94°C; 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,98 (шир.с, 1H), 6,87 (т, J=7,2 Гц, 1H), 4,47 (т, J=4,8 Гц, 1H), 4,32 (т, J=5,1 Гц, 1H), 3,97-3,92 (м, 1H), 3,41-3,37 (м, 1H), 3,33-3,28 (м, 1H), 1,37 (с, 9H), 1,16 (д, J=7,3 Гц, 3H); ЭРИ-МС m/z 235,0 ([M+H]+).

трет-Бутил-(3-оксо-3-((2,2,2-трифторэтил)амино)пропил)-карбамат

Молекулу, указанную в заголовке, выделяли в виде белого твердого вещества: т.пл. 123-125°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,42-6,22 (м, 1H), 5,07 (с, 1H), 3,92 (кв.д, J=9,1, 6,4 Гц, 2H), 3,43 (кв., J=6,2 Гц, 2H), 2,50 (т, J=6,0 Гц, 2H), 1,43 (с, 9H); 19F-ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -72,50; 13C-ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 171,76, 156,30, 124,02 (кв., J=278,5 Гц), 79,67, 40,53 (кв., J=34,8 Гц), 36,41, 36,27, 28,31.

(R)-трет-Бутил-(1-(этиламино)-1-оксопропан-2-ил)карбамат

Молекулу, указанную в заголовке, выделяли в виде белого твердого вещества: т.пл. 88-93°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,35 (с, 1H), 5,25-5,04 (м, 1H), 4,21-3,99 (м, 1H), 3,29 (дд, J=7,5, 5,9 Гц, 2H), 1,45 (с, 8H), 1,35 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,13 (т, J=7,3 Гц, 3H); 13C-ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 172,79, 155,51, 79,59, 49,97, 34,16, 28,25, 18,77, 14,60.

(R)-трет-Бутил-(1-оксо-1-((3,3,3-трифторпропил)амино)пропан-2-ил)карбамат

Молекулу, указанную в заголовке, выделяли в виде грязно-белого твердого вещества: т.пл. 101-105°C; 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,96 (шир.с, 1H), 6,90 (д, J=6,9 Гц, 1H), 3,91-3,86 (м, 1H), 3,34-3,19 (м, 2H), 2,50-2,32 (м, 2H), 1,37 (с, 9H), 1,15 (д, J=7,2 Гц, 3H).

(R)-трет-Бутил-(1-оксо-1-((2,2,2-трифторэтил)амино)пентан-2-ил)карбамат

Молекулу, указанную в заголовке, выделяли в виде белого твердого вещества: т.пл. 107-122°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3)) δ 6,90 (с, 1H), 5,00 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,12 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,99-3,76 (м, 2H), 1,87-1,73 (м, 1H), 1,65-1,52 (м, 1H), 1,44 (с, 9H), 1,38 (м, 2H), 0,94 (т, J=7,3 Гц, 3H); 19F-ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ ротамер -72,55, -73,27; 13C-ЯМР (101 МГц, CD3OD) δ ротамеры 176,08, 157,86, минорный 126,13 (кв., J=279,8 Гц), мажорный 125,83 (кв., J=278,8 Гц), 80,65, 55,90, минорный 42,27 (кв., J=35,4 Гц), мажорный 41,24 (кв., J=35,4 Гц), 35,50, 28,73, 20,04, 14,03.

(R)-Бензил-(3-метил-1-оксо-1-((2,2,2-трифторэтил)амино)бутан-2-ил)карбамат

Молекулу, указанную в заголовке, выделяли в виде белого твердого вещества: т.пл. 157-161°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,46-7,31 (м, 5H), 6,57 (д, J=8,3 Гц, 1H), 5,34 (д, J=8,9 Гц, 1H), 5,11 (с, 2H), 4,02 (дк, J=16,1, 8,8, 7,7 Гц, 2H), 3,78 (тд, J=9,0, 4,7 Гц, 1H), 2,15 (кв., J=6,7 Гц, 1H), 0,97 (д, J=6,8 Гц, 3H), 0,94 (д, J=6,8 Гц, 3H); 19F-ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -72,44.

Пример 129: Получение гидрохлорида N-(2,2,2-трифторэтил)1-амино-2-метилпропанкарбоксамида

К трет-бутил-(2-метил-1-оксо-1-((2,2,2-трифторэтил)амино)-пропан-2-ил)карбамату (2,61 г, 9,18 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) добавляли 4 М HCl в диоксане (20 мл). Раствор перемешивали в течение 6 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (2,18 г).

Следующие молекулы были получены в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 129:

Хлорид (R)-1-оксо-1-((2,2,2-трифторэтил)амино)пропан-2-аминия

Молекулу, указанную в заголовке, выделяли в виде белого твердого вещества: т.пл. 210-213°C; 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,22 (т, J=6,3 Гц, 1H), 8,37-8,27 (м, 3H), 4,07-3,95 (м, 2H), 3,95-3,84 (м, 1H), 1,38 (д, J=7,0 Гц, 3H); 19F-ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -70,75; [α]D=-6,6 (c, 5,0 мг/мл в MeOH).

Хлорид 1-оксо-1-((2,2,2-трифторэтил)амино)бутан-2-аминия

Молекулу, указанную в заголовке, выделяли в виде белого твердого вещества: 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9,12 (т, J=5,7 Гц, 1H), 8,19 (с, 3H), 4,14-3,93 (м, 2H), 3,78 (т, J=6,0 Гц, 1H), 1,81-1,71 (м, 2H), 0,88 (т, J=7,2 Гц, 3H); ЭРИ-МС m/z 184,90 ([(М-ТФУ)+H]+); ИК (тонкая пленка) 3269, 1681, 1158 см-1.

Хлорид 2-оксо-2-((1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)этанаминия

Молекулу, указанную в заголовке, выделяли в виде белого твердого вещества: 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,96 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,09 (шир.с, 3H), 4,71-4,59 (м, 1H), 3,64-3,62 (м, 2H), 1,27 (д, J=6,9 Гц, 3H); ЭИ-МС m/z 170,1 ([М]+).

Хлорид (R)-1-((2-фторэтил)амино)-1-оксопропан-2-аминия

Молекулу, указанную в заголовке, выделяли в виде белого твердого вещества: 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,76 (т, J=5,1 Гц, 1H), 8,21 (шир.с, 3H), 4,54 (т, J=5,1 Гц, 1H), 4,38 (т, J=4,8 Гц, 1H), 3,85-3,79 (м, 1H), 3,50-3,45 (м, 1H), 3,41-3,36 (м, 1H), 1,36 (д, J=7,2 Гц, 3H); ЭРИ-МС m/z 135,1 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 3331, 2983, 1660, 1161, 597 см-1.

Хлорид 3-оксо-3-((2,2,2-трифторэтил)амино)пропан-1-аминия

Молекулу, указанную в заголовке, выделяли в виде белого твердого вещества: т.пл. 193-197°C; 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,94 (т, J=6,4 Гц, 1H), 8,16 (с, 3H), 3,99-3,79 (м, 2H), 2,98 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,64 (т, J=7,3 Гц, 2H); 19F-ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -70,74.

Хлорид (R)-1-(этиламино)-1-оксопропан-2-аминия

Молекулу, указанную в заголовке, выделяли в виде белого твердого вещества: т.пл. 223-236°C; 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,65 (т, J=5,4 Гц, 1H), 8,32 (с, 3H), 3,89-3,66 (м, 1H), 3,12 (п, J=7,0 Гц, 2H), 1,35 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,05 (т, J=7,2 Гц, 3H); 13C-ЯМР (101 МГц, ДМСО-d6) δ 168,98, 48,08, 33,54, 17,16, 14,43.

Хлорид (R)-1-оксо-1-((3,3,3-трифторпропил)амино)пропан-2-аминия

Молекулу, указанную в заголовке, выделяли в виде грязно-белого твердого вещества: т.пл. 128-131°C; 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,62 (шир.с, 1H), 8,10 (шир.с, 3H), 3,82-3,79 (м, 1H), 3,50-3,38 (м, 2H), 2,50-2,37 (м, 2H), 1,34 (д, J=6,9 Гц, 3H).

Хлорид (R)-1-оксо-1-((2,2,2-трифторэтил)амино)пентан-2-аминия

Молекулу, указанную в заголовке, выделяли в виде белого твердого вещества: т.пл. 204-210°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 4,17-4,00 (м, 1H), 3,98-3,69 (м, 2H), 1,83 (дт, J=15,0, 7,5 Гц, 2H), 1,50-1,35 (м, 2H), 0,99 (т, J=7,3 Гц, 3H); 19F-ЯМР (376 МГц, CD3OD) δ -73,90; 13C-ЯМР (101 МГц, CD3OD) δ 170,97, 125,72 (кв., J=277,9 Гц), 54,37, 41,30 (кв., J=34,7 Гц), 34,65, 19,00, 13,94.

Пример 130: Получение (R)-трет-бутил-1-тиоксо-1-(2,2,2-трифторэтиламино)пропан-2-илкарбамата

К перемешиваемому раствору (R)-трет-бутил-1-оксо-1-(2,2,2-трифторэтиламино)пропан-2-илкарбамата (100 мг, 0,37 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) добавляли P2S5 (24 мг, 0,11 ммоль) и гексаметилдисилоксан (HMDO) (0,13 мл, 0,59 ммоль) при комнатной температуре, и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли еще одну порцию P2S5 (24 мг, 0,11 ммоль), и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Летучие вещества выпаривали, к остатку добавляли пентан (25 мл) и перемешивали в течение 10-15 мин, слой пентана отделяли, выпаривали в вакууме, и остаток пропускали через слой силикагеля при элюировании вначале пентаном, а затем CH2Cl2, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветной жидкости (30 мг, 30%): 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,27 (т, J=5,4 Гц, 1H), 7,00 (д, J=6,8 Гц, 1H), 4,57-4,35 (м, 3H), 1,32 (с, 9H), 1,25 (д, J=7,6 Гц, 3H); ЭРИ-МС m/z 286,2 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 3233, 1683, 1257 см-1.

Пример 131: Получение 2,2,2-трифторацетата (R)-1-тиоксо-1-((2,2,2-трифторэтил)амино)пропан-2-аминия

К перемешиваемому раствору (R)-трет-бутил-1-тиоксо-1-(2,2,2-трифторэтиламино)пропан-2-илкарбамата (200 мг, 0,69 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) по каплям добавляли ТФУ (0,5 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч. Летучие вещества выпаривали, и остаток растирали с пентаном, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветной смолы, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (200 мг): 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,99 (шир.с, 1H), 8,23 (шир.с, 2H), 4,62-4,55 (м, 2H), 4,23-4,19 (м, 1H), 1,43 (д, J=8,4 Гц, 3H); ЭРИ-МС m/z 186,2 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 3445, 2967, 1168 см-1.

Следующая молекула была получена в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 131:

2,2,2-Трифторацетат (S)-1-оксо-1-((2,2,2-трифторэтил)-амино)бутан-2-аминия

Молекулу, указанную в заголовке, выделяли в виде бесцветной смолы: 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9,12 (т, J=5,7 Гц, 1H), 8,19 (шир.с, 2H), 4,14-3,93 (м, 2H), 3,80 (т, J=6,0 Гц, 1H), 1,81-1,71 (м, 2H), 0,88 (т, J=7,2 Гц, 3H); ЭРИ-МС m/z 185,00 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 3459, 1674, 1169 см-1.

Пример 132: Получение 2-бром-N-((S)-1-оксо-1-((2,2,2-трифторэтил)амино)пропан-2-ил)-4-((E)-4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензамида (F10 и F11)

Указанную в заголовке молекулу получали как описано в примере 15. Пары диастереомеров разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ на 5-мкм колонке Chiralpak® IA (4,6×250 мм) при использовании 0,1% ТФУ в гексане и изопропаноле в качестве подвижной фазы (изократическая смесь 70:30), с объемной скоростью 1,0 мл/мин при температуре окружающей среды. Диастереомер F10 собирали при времени удержания 4,55 мин, при этом он имел оптическое вращение [α]D30=+35,6 (c, 0,5% в CH2Cl2). Диастереомер F11 собирали при 8,71 мин, при этом он имел оптическое вращение [α]D30=-82,0 (c, 0,5% в CH2Cl2). Характеристики этих молекул перечислены в таблице 2.

Пример 133: Получение 2-бром-N-((R)-1-оксо-1-((2,2,2-трифторэтил)амино)пропан-2-ил)-4-((E)-4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензамида (F12 и F13)

Указанную в заголовке молекулу получали как описано в примере 15. Пары диастереомеров разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ на 5-мкм колонке Chiralpak® IA (4,6×250 мм) при использовании 0,1% ТФУ в гексане и изопропаноле в качестве подвижной фазы (изократическая смесь 70:30), с объемной скоростью 1,0 мл/мин при температуре окружающей среды. Диастереомер F12 собирали при времени удержания 5,62 мин, при этом он имел оптическое вращение [α]D30=+59,4 (c, 1% в CH2Cl2). Диастереомер F13 собирали при 8,85 мин, при этом он имел оптическое вращение [α]D 30=-44,0 (c, 1% в CH2Cl2). Характеристики этих молекул перечислены в таблице 2.

Следующие молекулы были получены в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 133:

N-((R)-1-Оксо-1-((2,2,2-трифторэтил)амино)пропан-2-ил)-4-((E)-4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензамид (F20A и F20B)

Диастереомер F20A (изомер 1) собирали при времени удержания 4,13 мин, при этом он имел оптическое вращение [α]D25=+49,2 (c, 1,0% в CH2Cl2). Диастереомер F20B собирали при 4,88 мин, при этом он имел оптическое вращение [α]D 25=-38,8 (c, 1,0% в CH2Cl2). Характеристики этих молекул перечислены в таблице 2.

Определение стереохимии F20A и F20B. F20A и F20B разделяли в CDCl3 и помещали в кюветы с длиной оптического пути 100 мкм с окнами из BaF2. Спектры ИК и колебательного кругового дихроизма (ККД) регистрировали на ККД спектрометре IR-2XTM (BioTools, Inc.), оборудованном двойной ФЭМ приставкой, с разрешением 4 см-1. Образец и CDCl3 спектры регистрировали в течение 21 часа на приборе, оптимизированном при 1400 см-1. Получали ИК и ККД спектры с вычитанием сигнала растворителя.

Теоретические вычисления: F20 с R,R- и S,R-конфигурациями были построены с помощью Maestro (Schrodinger, LLC. New York, NY). Конформационный поиск выполняли с помощью MacroModel (Schrodinger, LLC. New York, NY) с полем сил MMFF94x, получая низкоэнергетические конформеры. Одноточечное вычисление (SPE), вычисления геометрии, частоты и ИК и ККД вычисления выполняли на уровне DFT (B3LYP/lacvp**) в Jaguar (Schrodinger, LLC. New York, NY). К вычислению частоты применяли масштабный коэффициент 0,96. Анализ: для F20 с R,R- и S,R-конфигурациями, лучшие 100 низко-энергетических конформеров, полученных с помощью MacroModel, были выбраны для DFT SPE вычислений. Эти вычисления давали 8 и 4 конформера, значения энергии которых в пределах 1 ккал/моль превышали значение конформера с самой низкой энергией для R,R- и S,R-конфигураций, соответственно. Вычисления частоты выполняли в отношении этих конформеров для определения ИК и ККД спектров. Больцман-взвешенные ИК и ККД спектры этих конформеров сравнивали с наблюдаемыми ИК и ККД спектрами. Исходя из полного совпадения картины ККД наблюдаемых и теоретических спектров, абсолютную конфигурацию F20A определили как R,R-конфигурацию. Определение конфигурации оценивали с помощью программы CompareVOA (BioTools). Уровень достоверности определения конфигурации составлял 88% с учетом базы данных, которая включает 105 предыдущих правильных определений различных хиральных структур. Однако наблюдаемый спектр F20B не достаточно хорошо согласовывался с теоретическим спектром S,R-конфигурации при уровне достоверности 65%. Но с учетом того, что соединение имеет только один хиральный центр, две возможных конфигурации, а F20A имеет R,R-конфигурацию, конфигурация F20B может быть с высокой достоверностью определена как S,R-конфигурация.

Пример 134: Получение (E)-2-метил-N-(2-метил-1-тиоксо-1-(2,2,2-трифторэтиламино)пропан-2-ил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензотиоамид (F31)

К перемешиваемому раствору (E)-2-метил-N-(2-метил-1-оксо-1-(2,2,2-трифторэтиламино)пропан-2-ил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензамида (400 мг, 0,68 ммоль) в CH2Cl2 (50 мл) при комнатной температуре добавляли P2S5 (75 мг, 0,34 ммоль) и HMDO (0,25 мл, 1,12 ммоль), и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли еще одну порцию P2S5 (75 мг, 0,34 ммоль), и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Летучие вещества выпаривали, и остаток очищали с помощью препаративной ТСХ, получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтой смолы (47 мг, 11%). Характеристики этой молекулы перечислены в таблице 2.

Пример 135: Получение (E)-2-бром-N-(2-метил-1-оксо-1-((2,2,2-трифторэтил)амино)пропан-2-ил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензамида (F1)

К (E)-2-бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензойной кислоте (200 мг, 0,409 ммоль) в MeCN (5 мл) добавляли гидрат 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (63 мг, 0,411 ммоль), HBTU (155 мг, 0,409 ммоль), гидрохлорид N-(2,2,2-трифторэтил)-1-амино-2-метил-пропанкарбоксамида (180 мг, 0,816 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,24 мл, 1,38 ммоль). Через 24 ч материал выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали, пропустив неочищенную реакционную смесь через сплавленный диоксид кремния при элюции в смеси EtOAc/гексан (1:2). Выделенный материал затем очищали с помощью хроматографии среднего давления на силикагеле при использовании смеси EtOAc/гексан в качестве растворителя с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (147 мг, 55%). Характеристики этой молекулы перечислены в таблице 2.

Пример 136: Получение 1-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)-2,2,2-трифторэтанона

Комплекс изопропилмагнийхлорида и хлорида лития (22,0 мл, 28,02 ммоль) по каплям добавляли к перемешиваемому раствору 5-бром-1,3-дифтор-2-метоксибензола (5,0 г, 22,42 ммоль) при -5°C в ТГФ (100 мл), и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. Метил-трифторацетат (3,67 г, 28,69 ммоль) добавляли по каплям, и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Добавляли 2 н. раствор HCl (200 мл) для остановки реакции, после чего смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (5,4 г, неочищенное) в виде желтой жидкости. Материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,68-7,60 (м, 2H) 4,19 (с, 3H); ЭРИ-МС m/z 240,1 ([М]+).

Следующая молекула была получена в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 136:

2,6-Дифтор-4-(2,2,2-трифторацетил)бензонитрил

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,45 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,4 Гц, 1H); ЭИ-МС m/z 235,1 ([М]+).

Пример 137: Получение (E)-N-(1-((2-фторэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензамида (P1618A)

Стадия 1: (2R)-трет-Бутил-2-(4-((E)-4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)-2-(трифторметил)бензамидо)пропаноат:

Указанное в заголовке соединение было получено согласно методикам, описанным в примере 15: 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,73 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,92-7,90 (м, 3H), 7,61 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,36 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,99 (дд, J=15,2, 9,2 Гц, 1H), 6,77 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,85-4,80 (м, 1H), 4,30-4,26 (м, 1H), 1,43 (с, 9H), 1,33 (д, J=6,8 Гц, 3H); ЭРИ-МС m/z 601,9 ([М-H]-); ИК (KBr) 3414, 1732, 1661, 1170, 748 см-1.

Стадия 2: (2R)-(4-((E)-4,4,4-Трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)-2-(трифторметил)бензамидо)пропановая кислота: ТФУ (1 мл) добавляли к перемешиваемому раствору трет-бутил-2-(2-бром-4-((E)-4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензамидо)пропаноата (1,0 г, 1,63 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Летучие вещества выпаривали в вакууме, а остаток растирали с пентаном, получая указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества (0,65 г, 67%): 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,60 (шир.с, 1H), 8,82 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,92-7,89 (м, 3H), 7,51 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,08 (дд, J=15,6, 8,8 Гц, 1H), 6,88 (д, J=15,6 Гц, 1H), 4,88-4,83 (м, 1H), 4,41-4,34 (м, 1H), 1,34 (д, J=7,2 Гц, 3H); ЭРИ-МС: m/z 545,7 ([M-H]+); ИК (KBr) 3410, 3281, 2928, 1728, 1172, 744 см-1.

Стадия 3. (E)-N-(1-((2-Фторэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензамид (P1618): DIPEA (0,60 мл, 1,08 ммоль), PyBOP (180 мг, 0,36 ммоль), 2-(4-((E)-4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)-2-(трифторметил)бензамидо)пропионовую кислоту (35 мг, 0,36 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору соединения 1 (200 мг, 0,36 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) при температуре окружающей среды, и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2, промывали 1 н. HCl, затем насыщенным раствором NaHCO3, водой и солевым раствором. Органическую фазу сушили (Na2SO4), фильтровали, выпаривали, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), используя в качестве элюента 10% EtOAc в петролейном эфире, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (85 мг, 39%).

Следующая молекула была получена в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 137, стадия 1:

трет-Бутил-2-(2-бром-4-((E)-4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензамидо)пропаноат

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,82 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,91-7,90 (м, 3H), 7,50 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,07 (дд, J=16,0, 8,8 Гц, 1H), 6,88 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,88-4,83 (м, 1H), 4,31-4,27 (м, 1H), 1,42 (с, 9H), 1,32 (д, J=7,6 Гц, 3H); ЭРИ-МС m/z 611,7 ([М-H]-); ИК (KBr) 3296, 2932, 1732, 1162, 743, 556 см-1.

(E)-трет-Бутил-2-(2-бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензамидо)ацетат

Выделяли (620 мг, 72%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,77 (т, J=6,0 Гц, 1H), 7,93-7,91 (м, 3H), 7,62 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,39 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,00 (дд, J=15,6, 9,2 Гц, 1H), 6,77 (д, J=16,0 Гц, 1H), 4,86-4,81 (м, 1H), 3,86-3,85 (м, 2H), 1,33 (с, 9H); ЭРИ-МС m/z 599,87 ([M+H]+).

Следующая молекула была получена в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 137, стадия 2:

2-(2-Бром-4-((E)-4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензамидо)пропановая кислота

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 12,62 (шир.с, 1H), 8,73 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,93-7,91 (м, 3H), 7,61 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,37 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,01 (дд, J=15,6, 9,0 Гц, 1H), 6,78 (д, J=15,9 Гц, 1H), 4,89-4,79 (м, 1H), 4,42-4,32 (м, 1H), 1,36 (д, J=7,2 Гц, 3H); ЭРИ-МС: m/z 558,0 ([M+H]+); ИК (KBr) 3418, 1650, 1115, 747, 560 см-1.

(E)-2-(2-Бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензамидо)уксусная кислота

Выделяли (550 мг, 97%) в виде грязно-белого твердого вещества. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,56 (шир.с, 1H), 8,73 (т, J=5,4 Гц, 1H), 7,93-7,91 (м, 3H), 7,62 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,01 (дд, J=15,9, 9,0 Гц, 1H), 6,78 (д, J=15,9 Гц, 1H), 4,89-4,80 (м, 1H), 3,90-3,88 (м, 2H); ЭРИ-МС m/z 541,82 ([М-H]-).

Пример 138: Получение (E)-2-хлор-5-гидрокси-N-(2-оксо-2-((2,2,2-трифторэтил)амино)этил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензамида

Стадия 1. Метил-4-бром-2-хлор-5-метоксибензоат: В круглодонную колбу объемом 25 мл, снабженную магнитным мешальником, вносили 4-бром-2-хлор-5-метоксибензойную кислоту (JACS, 1963, 730-2; 1,25 г, 4,72 ммоль), 20% MeOH/EtOAc (25 мл) и охлаждали в ледяной бане. Триметилсилилдиазометан (TMSCHN2, 2 М в смеси гексанов, 2,6 мл, 5,20 ммоль) по каплям добавляли через капельную воронку. Реакционную смесь продолжали перемешивать в течение 1 ч, затем смесь выпаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,31 г, 100%): т.пл. 78-79°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,65 (с, 1H), 7,36 (с, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,93 (с, 3H); ЭИ-МС m/z 280 ([М]+).

Стадия 2. 2-Хлор-5-метокси-4-винилбензойная кислота: В круглодонную колбу объемом 25 мл вносили метил-4-бром-2-хлор-5-метоксибензоат (640 мг, 2,29 ммоль), K2CO3 (665 мг, 4,81 ммоль), трифтор(винил)борат калия (920 мг, 6,87 ммоль), PdCl2(dppf) (84 мг, 0,11 ммоль) и безводный ДМСО (15 мл) и перемешивали при 80°C в течение 2 ч. Реакционной смеси позволяли охладиться, добавляли воду (150 мл) и затем несколько раз экстрагировали Et2O. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали, получая коричневый остаток. Неочищенный продукт очищали с помощью флеш-хроматографии при использовании в качестве элюента 15% Et2O/смесь гексанов с получением метил-2-хлор-5-метокси-4-винилбензоата в виде желтого масла (440 мг, 85%). В круглодонную колбу объемом 25 мл, содержащую метил-2-хлор-5-метокси-4-винилбензоат (440 мг, 1,94 ммоль) и MeOH (10 мл), добавляли 1 н. NaOH (2 мл, 2,04 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Реакционную смесь выпаривали, получая твердый остаток. Остаток растворяли в воде и 1× экстрагировали 50% Et2O/смесь гексанов. Водный слой подкисляли 2 н. HCl и 2× экстрагировали CH2Cl2, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,39 г, 94%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,54 (д, J=0,5 Гц, 1H), 7,52 (с, 1H), 6,98 (ддд, J=17,7, 11,2, 0,6 Гц, 1H), 5,87 (дд, J=17,7, 1,1 Гц, 1H), 5,45 (дд, J=11,2, 1,1 Гц, 1H), 3,90 (с, 3H).

Стадия 3. (E)-2-Хлор-5-метокси-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензойная кислота: В трехгорлую круглодонную колбу на 50 мл вносили 2-хлор-5-метокси-4-винилбензойную кислоту (390 мг, 1,84 ммоль), 5-(1-бром-2,2,2-трифторэтил)-1,2,3-трихлорбензол (754 мг, 2,20 ммоль) и безводный N-метилпирролидинон (10 мл). Азот пропускали в реакционную смесь в течение 15 мин. После этого добавляли 2,2'-дипиридил (57,3 мг, 0,37 ммоль) и CuBr (11,7 мг, 0,18 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 150°C в течение 1 ч. Реакционной смеси позволяли охладиться, добавляли воду (300 мл) и несколько раз экстрагировали Et2O. Органический слой несколько раз промывали водой, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневой пены (870 мг, 100%). Полученный материал обладал 95% чистотой согласно ЖХ/МС; ЭРИ-МС m/z 473 ([М-H]-). Этот материал использовали без дополнительной очистки.

Стадия 4. (E)-2-Хлор-5-метокси-N-(2-оксо-2-((2,2,2-трифторэтил)амино)этил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензамид: В круглодонную колбу на 50 мл вносили (E)-2-хлор-5-метокси-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензойную кислоту (780 мг, 1,65 ммоль), ди(1H-имидазол-1-ил)метанон (267 мг, 1,65 ммоль) и безводный ТГФ (30 мл). Полученную смесь нагревали при дефлегмации, пока не прекратилось выделение газа. Добавляли 2-амино-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид HCl (257 мг, 1,65 ммоль) одной порцией, и реакционную смесь продолжали перемешивать при дефлегмации в течение 18 ч. Реакционную смесь выпаривали досуха, и остаток собирали Et2O (50 мл) и 0,1 н. HCl (10 мл). Слои разделяли. Водный слой 2× экстрагировали Et2O. Слои Et2O объединяли и 1× промывали водным NaHCO3, 1× солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением коричневого масла. Неочищенный продукт очищали с помощью флеш-хроматографии при использовании в качестве элюента 30-40% EtOAc/смесь гексанов с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белой пены (280 мг, 28%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,45 (с, 1H), 7,41 (с, 2H), 7,29 (с, 1H), 7,28 (с, 1H), 6,84 (м, 2H), 6,43 (дд, J=16,0, 8,3 Гц, 1H), 4,25 (д, J=5,4 Гц, 2H), 4,10 (м, 1H), 3,97 (кв.д, J=9,0, 6,4 Гц, 2H), 3,87 (с, 3H); ЭРИ-МС m/z 613,1 ([M+H]+).

Стадия 5. (E)-2-Хлор-5-гидрокси-N-(2-оксо-2-((2,2,2-трифторэтил)амино)этил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензамид: В круглодонную колбу объемом 25 мл вносили (E)-2-хлор-5-метокси-N-(2-оксо-2-((2,2,2-трифторэтил)амино)этил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензамид (57 мг, 0,093 ммоль) и CH2Cl2 (3 мл). Реакционную смесь охлаждали до -78°C, и с помощью шприца медленно добавляли трибромид бора (BBr3, 1,0 М раствор в CH2Cl2, 0,33 мл, 0,326 ммоль). Реакционной смеси позволяли нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 18 ч. Добавляли еще 0,3-0,4 мл BBr3 при температуре окружающей среды, и смесь продолжали перемешивать в течение 3 ч. Реакционную смесь добавляли в водный раствор NaHCO3 и 3× экстрагировали CH2Cl2. Слои CH2Cl2 объединяли и сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали, получая масло. Неочищенный материал очищали с помощью флеш-хроматографии при использовании в качестве элюента 50% EtOAc/смесь гексанов с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (18 мг, 33%): т.пл. 190°C (разложение).; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,81 (с, 1H), 8,06 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,71 (м, 1H), 7,44 (д, J=2,8 Гц, 2H), 7,37 (с, 1H), 7,20 (с, 1H), 6,82 (д, J=15,9 Гц, 1H), 6,50 (м, 1H), 4,14 (м, 3H), 3,89 (м, 2H); ЭРИ-МС m/z 599 ([M+H]+).

Пример 139: Получение 1-(3,4-дихлорфенил)-2,2-дифторпропан-1-она

К перемешиваемому магнитной мешалкой раствору 4-бром-1,2-дихлорбензола (5,64 г, 24,98 ммоль) в сухом Et2O (109 мл) добавляли н-BuLi (10,86 мл, 24,98 ммоль) через капельную воронку в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин, по каплям добавляли раствор этил-2,2-дифторпропаноата (3,0 г, 21,7 ммоль) в Et2O (10 мл) в течение 15 мин и оставляли с перемешиванием на 1 ч. Затем реакцию осторожно останавливали, приливая 1 н. HCl (4 мл), и позволяли нагреться до 23°C. Раствор разбавляли Et2O и промывали водой. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, выпаривали при пониженном давлении и полученный материал очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии, используя в качестве элюента 100% смесь гексанов → 5% ацетона/95% смеси гексанов. Целевые фракции выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (3,89 г, 71%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,21-8,18 (м, 1H), 7,99-7,93 (м, 1H), 7,59 (дд, J=8,4, 4,2 Гц, 1H), 1,89 (т, J=19,6 Гц, 3H); 19F-ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ-92,08-93,21 (м); EISMS m/z 240 ([M-H]+).

Пример 140: (E)-4-(4,4,4-Трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)-2-винилбензойная кислота

К перемешиваемому раствору (E)-2-бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензойной кислоты (600 мг, 1,23 ммоль) в сухом толуоле (10 мл) добавляли трибутил(винил)станнан (470 мг, 1,48 ммоль), и смесь дегазировали аргоном в течение 15 мин. Добавляли Pd(PPh3)4 (72 мг, 0,06 ммоль), и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь доводили до температуры окружающей среды, добавляли воду, и смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали 2 н. HCl и солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя для элюирования 30% EtOAc в петролейном эфире, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (295 мг, 55%): 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,05 (шир.с, 1H), 7,91 (с, 2H), 7,81-7,75 (м, 2H), 7,59 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,48 (дд, J=17,4, 10,8 Гц, 1H), 7,03 (дд, J=15,9, 8,7 Гц, 1H), 6,84 (д, J=15,6 Гц, 1H), 5,88 (д, J=16,5 Гц, 1H), 5,39 (д, J=12,3 Гц, 1H), 4,89-4,82 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 432,18 ([М-H]-); ИК (тонкая пленка) 3418, 1689, 1114, 747 см-1.

Пример 141: (E)-2-Йод-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензойная кислота

Per Buchwald, et al.; JACS, 2002, 124, 14844-14845, йодид калия (KI, 273 мг, 1,64 ммоль), CuI (31 мг, 0,16 ммоль) и транс-N,N-диметилциклогексан-1,2-диамин (каталитическое количество) добавляли к раствору (E)-2-бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензойной кислоты (400 мг, 0,82 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл). Смесь нагревали в пробирке для реакций под давлением Ace при 100°C в течение 3 ч. Реакционную смесь доводили до температуры окружающей среды и фильтровали через слой Celite®. Фильтрат выпаривали, остаток разбавляли EtOAc и промывали 1 н. HCl, затем солевым раствором. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя для элюирования 25% EtOAc в петролейном эфире, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого полутвердого вещества (240 мг, 55%): 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,3 (шир.с, 1H), 8,21 (с, 1H), 7,91 (с, 2H), 7,71-7,64 (м, 2H), 7,01 (дд, J=15,6, 9,2 Гц, 1H), 6,75 (д, J=15,6 Гц, 1H), 4,85-4,81 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 532,8 ([М-H]-); ИК (тонкая пленка) 3436, 1699, 1113, 750 см-1.

Пример 142: Получение (E)-2-бром-N-(2-метил-1-(неопентиламино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензамида

Стадия 1. (E)-2-(2-Бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензамидо)-2-метилпропановая кислота: В круглодонную колбу объемом 25 мл, снабженную магнитным мешальником и обратным холодильником, вносили (E)-2-бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензойную кислоту (400 мг, 0,82 ммоль) и 1,2-дихлорэтан (ДХЭ) (5 мл). Добавляли чистый тионилхлорид (0,12 мл, 1,64 ммоль) одной порцией, и полученную реакционную смесь нагревали при дефлегмации в течение 2 ч. После этого реакционной смеси позволяли охладиться и выпаривали с получением неочищенного хлорангидрида, который использовали без дополнительной очистки. К раствору, содержащему NaHCO3 (68,8 мг, 0,82 ммоль), 2-амино-2-метилпропановую кислоту (84 мг, 0,82 ммоль) и додецилтриметиламмонийбромид (2,52 мг, 8,19 мкмоль) в 10 мл ТГФ, добавляли хлорангидрид в ТГФ (1 мл). Полученную смесь нагревали при дефлегмации в течение 18 ч. Реакционной смеси позволяли охладиться и добавляли в воду, подкисленную 0,1 н. HCl, экстрагировали (3×) Et2O, промывали (1×) солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневой пены (400 мг, 85%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,60 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,59 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,40 (с, 2H), 7,37 (дд, J=8,1, 1,6 Гц, 1H), 6,63 (с, 1H), 6,53 (д, J=15,9 Гц, 1H), 6,38 (дд, J=15,9, 7,9 Гц, 1H), 4,10 (п, J=8,3 Гц, 1H), 1,73 (с, 6H). Полученный материал использовали без дополнительной очистки.

Стадия 2. (E)-2-(2-Бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)-4,4-диметилоксазол-5(4H)-он: В круглодонную колбу объемом 25 мл вносили (E)-2-(2-бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензамидо)-2-метилпропановую кислоту (400 мг, 0,70 ммоль), CH2Cl2 (10 мл) и перемешивали при 0°C. Одной порцией добавляли твердый EDC⋅HCl (134 мг, 0,70 ммоль), реакционной смеси позволяли нагреться до температуры окружающей среды и продолжали перемешивать в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2, промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали, получая темное масло. Неочищенный продукт очищали с помощью флеш-хроматографии при использовании в качестве элюента 50% смеси гексанов/CH2Cl2 с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белой пены (220 мг, 57): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,76 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,73 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,42 (д, J=7,8 Гц, 3H), 6,56 (д, J=15,9 Гц, 1H), 6,45 (дд, J=15,9, 7,7 Гц, 1H), 4,12 (п, J=8,5 Гц, 1H), 1,57 (с, 6H); 19F-ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ-68,55; ЭРИ-МС m/z 554 ([М-H]-).

Стадия 3. (E)-2-Бром-N-(2-метил-1-(неопентиламино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензамид: В круглодонную колбу на 10 мл вносили (E)-2-(2-бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)-4,4-диметилоксазол-5(4H)-он (90 мг, 0,16 ммоль) и CH2Cl2 (2 мл). Добавляли пипеткой чистый 2,2-диметилпропан-1-амин (28,2 мг, 0,324 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Реакционную смесь выпаривали с получением масла. Неочищенный продукт очищали с помощь