2-[2-(3-хлорадамантан-1-ил)-2-оксоэтилиденгидразино]-4-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-бутеновая кислота, обладающая антифлавивирусной активностью

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому биологически активному веществу - 2-[2-(3-хлорадамантан-1-ил)-2-оксоэтилиденгидразино]-4-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-бутеновой кислоте формулы 1. Предлагаемое соединение обладает выраженной антифлавивирусной активностью, низкой токсичностью и может найти применение для лечения клещевого энцефалита. 1 табл., 1 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса гидразинопроизводных 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот, а именно к 2-[2-(3-хлорадамантан-1-ил)-2-оксоэтилиденгидразино]-4-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-бутеновой кислоты (1) формулы:

обладающей антифлавивирусной активностью, что позволяет предположить ее использование в медицине в качестве лекарственного средства для лечения весенне-летнего клещевого энцефалита.

Ближайшим аналогом по структуре заявляемому соединению является 2-(2-фенил-2-оксоэтилиденгидразино)-4-(4-метоксифенил)-4-оксо-2-бутеновая кислота (2) [1] (Синтез и биологическая активность замещенных 4-арил-2-метиленгидразино-4-оксобут-2-еновых кислот и их производных [Текст] / Н.А. Пулина, В.В. Залесов, О.А. Быстрицкая [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2009. - №8. - С. 17-20) формулы:

Сведения о противовирусной активности структурного аналога 2 в литературе отсутствуют.

Эталоном сравнения выбран противоклещевой иммуноглобулин человека (3), широко применяемый в лечебной практике для экстренного лечения вируса клещевого энцефалита [2] (Большой справочник лекарственных средств [Текст] // Под ред. Л.Е. Зиганшиной [и др]. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - С. 1061-1062).

Задачей изобретения является поиск в ряду гидразинопроизводных 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот веществ с выраженной антифлавивирусной активностью и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением 2-[2-(3-хлорадамантан-1-ил)-2-оксоэтилиденгидразино]-4-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-бутеновой кислоты (1), обладающей антифлавивирусной активностью.

Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием 4-(2,4-диметоксифенил)-2,4-диоксобутановой кислоты (4) с 1-(3-хлорадамантан-1-ил)-2-(трифенилфосфоранилиденгидразоно)этаноном (5) при эквимолекулярном соотношении реагентов в среде безводного толуола при перемешивании и температуре 20-25°C с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме 1 (см. ниже).

Пример получения соединения 1. Суспензию 2,52 г (0,01 моль) 2,4-диметоксифенил-2,4-диоксобутановой кислоты (4) и 5,01 г (0,01 моль) 1-(3-хлорадамантан-1-ил)-2-(трифенилфосфоранилиденгидразоно)этанона (5) в 40 мл абсолютного толуола перемешивали до полного растворения реагентов при температуре 20-25°C. Раствор охлаждали до 0°C, осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из ацетонитрила. Выход 4,18 г (88%). Тразл. 164-165°C. Найдено, %: С 60.63; Н 5.65; N 6.05. Вычислено, %: С 60.70; Н 5.73; N 5.90. C24H27ClN2O6. ИК-спектр (ФСМ-1201, вазелиновое масло, ν, см-1): 3290 уш. (NH), 1705 (C1=О), 1675 (AdC=O), 1616 уш. (C4=O, С=С, C=N). Спектр ЯМР 1H (Mercury-300 МГц, ДМСО-d6, ГМДС, δ, м.д.): 1.72-2.45 м (14Н, C10H14), 3.58 с (3Н, OCH3), 3.65 с (3Н, OCH3), 6.75 с (1Н, C3H), 7.18-7.38 м (3Н, C6H3), 8.06 с (1Н, N=CH), 13.42 с (1Н, NH).

Схема 1

Заявляемое соединение 1 представляет собой желтое кристаллическое вещество, растворимое в ацетонитриле, толуоле, этаноле, ацетоне, нерастворимое в воде и гексане.

Острая токсичность (ЛД50) заявляемого соединения 1 изучена на белых нелинейных мышах обоего пола массой 18-25 г при однократном пероральном введении по методу Першина Г.Н. [3] (Прозоровский В.Б. Статистическая обработка результатов фармакологических исследований [Текст] / В.Б. Прозоровский // Психофармакология и биологическая наркология. - 2007. - №7. - С. 2090-2120). За животными вели наблюдение в течение 14 суток, регулярно фиксируя общее состояние животных, поведение, интенсивность и характер двигательной активности, наличие и характер судорог, координацию движений, тонус скелетной мускулатуры, реакции на тактильные, звуковые и световые раздражители, частоту и глубину дыхательных движений, ритм сердечных сокращений, состояние волосяного и кожного покрова, окраску видимых слизистых оболочек, потребление воды и пищи, изменение массы тела и другие показатели [4] (Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая [Текст] / Под ред. А.Н. Миронова. – М.: Гриф и К, 2013. - С. 13-50). Установлено, что ЛД50 соединения 1 составляет 1790 мг/кг. Согласно классификации токсичности химических веществ, соединение 1 относится к 4 классу опасности [5] (Юрасова А.А. Внедрение в Российской Федерации современной модели классификации опасности химической продукции [Текст] / А.А. Юрасова, А.С. Макарова, Д.О. Скобелев // Токсикологический вестник. - 2011. - №1. - С. 2-10).

Соединение 1 было исследовано на наличие антифлавивирусной активности на белых нелинейных крысах массой 150-220 г при внутрибрюшинном введении вещества в дозе 0,1 ЛД50 за 1 ч до инъекции антигена по методу [6] (Юшкова Т.А. Реакция центральной и иммунной систем на антиген вируса клещевого энцефалита [Текст] / Т.А. Юшкова, В.В. Юшков // Актуальные проблемы теоретической и прикладной иммунологии. - Пермь: 1994. - С. 87-90). В исследовании изучали влияние заявляемого соединения 1 и эталона сравнения на специфический фагоцитоз. Объектом фагоцитоза служили эритроциты барана, примированные антигеном вируса клещевого энцефалита (ВКЭ). Состояние фагоцитов оценивали по показателям: фагоцитарная активность (ФАН), фагоцитарный индекс нейтрофилов (ФИН), фагоцитарное число (ФЧ).

Антиген вируса клещевого энцефалита вводили однократно внутрибрюшинно из расчета 0,5 мл на 100 г массы животного в титре 1:80. Эталон сравнения иммуноглобулин против клещевого энцефалита вводили внутрибрюшинно в дозе 0,005 мл на 100 г массы животного в титре 1:80 за 1 ч до инъекции антигена.

О противовирусном эффекте судили по изменению реагирования клеточного звена иммунитета на антиген вируса клещевого энцефалита [7] (Юшкова Т.А. Методология поиска веществ, обладающих химиотерапевтической активностью по отношению вируса клещевого энцефалита [Текст] / Т.А. Юшкова // 50-я научно-практическая конференция Пермского фарминститута: мат. докл. - Пермь: - 1994. - С. 47). Результаты обработаны статистически с помощью программы MS Excel, 2003 и представлены в табл. 1. Специфическое действие выявляли по степени экспрессии лимфоцитами рецепторов, аффинных антигену вируса клещевого энцефалита и интерферону. О функциональном состоянии иммунитета судили по изменению числа клеток, участвующих в реакции розеткообразования.

Апробированное соединение 1 активизировало специфический фагоцитоз примированных антигеном вируса клещевого энцефалита эритроцитов барана, уменьшало экспрессию рецепторов, аффинных флавивирусному антигену и интерферону. Из данных табл. 1 видно, что соединение 1 проявляет антифлавивирусную активность и по выраженности данного эффекта оно не уступает противоклещевому иммуноглобулину человека.

Таким образом, 2-[2-(3-хлорадамантан-1-ил)-2-оксоэтилиденгидразино]-4-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-бутеновая кислота (1) обладает антифлавивирусной активностью при низкой токсичности, что свидетельствует о целесообразности углубленного изучения его активности с целью создания на его основе лекарственных средств, используемых для лечения весенне-летнего клещевого энцефалита.

Литература

1. Синтез и биологическая активность замещенных 4-арил-2-метиленгидразино-4-оксобут-2-еновых кислот и их производных [Текст] / Н.А. Пулина, В.В. Залесов, О.А. Быстрицкая [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2009. - №8. - С. 17-20.

2. Большой справочник лекарственных средств [Текст] // под редакцией Л.Е. Зиганшиной [и др.]. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - С. 1061-1062.

3. Прозоровский В.Б. Статистическая обработка результатов фармакологических исследований [Текст] / В.Б. Прозоровский // Психофармакология и биологическая наркология. - 2007. - №7. - С. 2090-2120.

4. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая [Текст] / Под ред. А.Н. Миронова. – М.: Гриф и К, 2013. - С. 13-50.

5. Юрасова А.А. Внедрение в Российской Федерации современной модели классификации опасности химической продукции [Текст] / А.А. Юрасова, А.С. Макарова, Д.О. Скобелев // Токсикологический вестник. - 2011. - №1. - С. 2-10.

6. Юшкова Т.А. Реакция центральной и иммунной систем на антиген вируса клещевого энцефалита [Текст] / Т.А. Юшкова, В.В. Юшков // Актуальные проблемы теоретической и прикладной иммунологии. - Пермь: 1994. - С. 87-90.

7. Юшкова Т.А. Методология поиска веществ, обладающих химиотерапевтической активностью по отношению вируса клещевого энцефалита [Текст] / Т.А. Юшкова // 50-я научно-практическая конференция Пермского фарминститута: мат. докл. - Пермь: - 1994. - С. 47.

2-[2-(3-Хлорадамантан-1-ил)-2-оксоэтилиденгидразино]-4-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-бутеновая кислота формулы

,

обладающая антифлавивирусной активностью.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к алкил-2-арилгидразинилиден-3-оксо-3-полифторалкилпропионатам общей формулы I, где R1= полифторалкил: при С=1 F=2-3, при С=2 F=2-5, при С=3 F=2-7; R2=Me, Et; R3=Н, Alk, AlkO, NO2.

Изобретение относится к биотехнологии. Предложен способ получения вирусоподобных частиц (VLP) в растении, который включает введение нуклеиновой кислоты, содержащей регуляторную область, активную в растении, и функционально связанную с химерной нуклеотидной последовательностью, в растение или часть растения, последующую инкубацию растения или его части в условиях, обеспечивающих экспрессию нуклеиновой кислоты с получением VLP.

Изобретение относится к области фармакологии, а именно к средству, обладающему противовирусной активностью в отношении клещевого энцефалита. Средство, обладающее противовирусной активностью в отношении клещевого энцефалита, характеризуется тем, что оно представляет собой экзополисахарид, полученный из морских бактерий Pseudoalteromonas nigrifaciens штамма КММ 156.

Изобретение относится к области ветеринарии и представляет способ профилактики нодулярного дерматита крупного рогатого скота, включающий обработку животных в течение всей эпизоотической вспышки противовирусным препаратом, метисазоном, при этом введение метисазона осуществляют внутрь дважды в день, взрослым по 2,0 г на голову, молодняку до 12-месячного возраста - из расчета 0,01 г/кг массы тела на каждое введение.

Изобретение относится к области медицины, а именно к биотехнологии, и может быть использовано для получения вакцины оспенной сухой таблетированной для орального применения.

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой противовирусную фармацевтическую композицию для лечения вируса гепатита С у субъекта, нуждающегося в этом, которая содержит эффективное количество пролекарства, выбранного из циклобутил (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидрофуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-пропаноата общей формулы 1, и/или циклобутил (S)-2-{(S)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(3,4-дигидро-2,4-диоксо-2H-пиримидин-1-ил)-3-гидрокси-4-метил-4-фтор-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-пропаноата формулы 1.1, и/или циклобутил (S)-2-{(R)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(3,4-дигидро-2,4-диоксо-2H-пиримидин-1-ил)-3-гидрокси-4-метил-4-фтор-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-пропаноата формулы 1.2, их кристаллическую или поликристаллическую форму и фармацевтически приемлемый носитель. Группа изобретений также включает способ лечения гепатита С у субъекта, нуждающегося в этом, включающий в себя последовательное или одновременное введение терапевтически эффективного количества противовирусной фармацевтической композиции, описанной выше.

Изобретение относится к применению 3-N-замещенных борнилпропионатов формулы I: где R - -СН2-, -СНМе, в качестве ингибитора репродукции вируса Марбург. Технический результат: получено новое соединение, которое может быть использовано для подавления репродукции вируса Марбург.

Изобретение относится к кристаллической форме соединения формулы (I), где кристаллическая форма является формой В, формой С, формой Н или формой I. Кристаллическая форма В имеет модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), включающей пики, выраженные в градусах 2θ при 6,68°±0,2°, 13,39°±0,2°, 19,65°±0,2°, 20,26°±0,2°, 22,45°±0,2°, 24,80°±0,2°, 25,01°±0,2°, 26,19°±0,2°, 26,61°±0.2° и 28,79°±0,2°.

Изобретение относится к медицине и предназначено для лечения больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом (ГЛПС), сопровождающейся нарушением функции печени.

Изобретение относится к форзициазида сульфату и его производным, представленным следующей формулой, где R представляет собой Na+, K+ или NH+, и способу их получения, а также к противовирусному лекарственному средству на их основе и его применению.

Изобретение относится к области медицины, а именно к экспериментальной фармакологии, вирусологии и неврологии, и предназначено для лечения опасных нейровирусных инфекций в эксперименте.
Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может применяться в лечении хронической и рецидивирующей эрозии роговицы герпетической этиологии. Способ лечения характеризуется двумя этапами.
Настоящее изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и касается лечения невралгии тройничного нерва. Для этого в дополнении к терапии, стимулирующей процесс ремиелинизации (СПР), вводят L-аргинин.

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии, и касается лечения нейтропении. Для этого вводят эффективное количество ретиноидного агониста тамибаротена.
Изобретение относится к медицине, а именно к оториноларингологии, и может быть использовано для лечения хронического полипозного риносинусита. Для этого после эндоскопической шейверной полипэктомии проводят промывание пазухи раствором «Флуимуцил-антибиотик ИТ», после чего внутрь вводят АЦЦ по 200 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней.

Изобретение относится к медицине, а именно к оториноларингологии, и может быть использовано для лечения полипозного риносинусита. Для этого проводят воздействие электрическим током через электрод, помещенный в носовой ход.
Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначено для ультрафиолетового кросслинкинга (сшивания) роговицы при кератэктазиях. Офтальмологическое средство содержит следующие компоненты, мас.

Изобретение относится к медицине, а именно к экспериментальной кардиофармакологии, и может быть использовано для коррекции эндотелиальной дисфункции. Для этого проводят моделирование эндотелиальной дисфункции в эксперименте путем внутрибрюшинного введения лабораторному животному - крысе в течение 7 суток ежедневно блоктора синтеза NO L-нитро-аргинин-метилового эфира в дозе 25 мг/кг массы тела животного.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому биологически активному веществу - 2-[2--2-оксоэтилиденгидразино]-4--4-оксо-2-бутеновой кислоте формулы 1. Предлагаемое соединение обладает выраженной антифлавивирусной активностью, низкой токсичностью и может найти применение для лечения клещевого энцефалита. 1 табл., 1 пр.

Наверх