Фармацевтический состав, содержащий витамин b12

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтический состав для интраназального лечения состояния человека, связанного с дефицитом витамина В12, где состав содержит витамин В12 и фармацевтически приемлемый носитель, и при этом частицы витамина В12 диспергированы в гидрофобной дисперсионной фазе, являющейся фармацевтически приемлемым носителем. Изобретение обеспечивает высокую биодоступность и снижение интенсивности окраски. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 4 ил., 2 пр.

 

Изобретение относится к фармацевтическому составу, содержащему витамин В12 и фармацевтически приемлемый носитель для интраназального введения человеку.

Витамин В12 является витамином, играющим роль в росте млекопитающих, кроветворении, продуцировании эпителиальных клеток и работе нервной системы. Витамин достаточно растворим в воде и поэтому может считаться вполне доступным обследуемым людям. Вместе с тем, всасывание из кишечника нормальных рационных количеств витамина В12 возможно зависит от гастрального внутреннего фактора (GIF), и потеря внутреннего фактора приводит к дефициту витамина В12. Потеря способности всасывать витамин В12 (B12) является наиболее распространенной причиной дефицита витамина B12 у взрослых. Такая потеря, например, может быть связана с пернициозной анемией (с потерей внутреннего Фактора) или с рядом других условий, уменьшающих продукцию желудочного сока, которая также играет роль во всасывании витамина B12 из пищи. Дефицит в значительной степени связан с недостаточным всасыванием, а не с низким потреблением, так как люди, которые потребляют в больших количествах витамин В12, могут по-прежнему испытывать дефицит, который показывает низкая концентрация в крови. Дефицит витамина В12 приводит к различным нежелательным состояниям, таким как утомляемость, депрессия, плохая память и т.д. [Источник: Wikipedia]. Другие причины дефицита витамина В12 включают в себя атрофические гастриты (истончение слизистой оболочки желудка), операцию, при которой удаляется часть желудка и/или тонкой кишки, условия, влияющие на тонкую кишку (такие, как болезнь Крона, глютеиновая болезнь, рост бактерий или паразитов), чрезмерное потребление алкоголя, аутоиммунные нарушения (такие как болезнь Грейвса или системная красная волчанка) и лекарственную зависимость.

Фармацевтические составы, содержащие витамин В12, согласно преамбуле, известны специалистам в области техники, например из US 5801161, Merkus, в котором раскрыт интраназальный спрей. Такой фармацевтический состав имеет ярко-красный цвет, с сопутствующим недостатком в том, что любая текучая среда фармацевтического состава, вытекающая из носа, выглядит, как кровотечение из носа. Дополнительно известный уровень техники включает i) Nascobal, назальный раствор цианокобаламина, имеется в продаже в США, и ii) Br. J. Clin. Pharmacol, 1998, January, 45(1):83-86, выдан Asselt et al., показывающий, что назальные спреи гидроксокобаламина эффективны в лечении дефицита витамина В12 у пожилых пациентов.

Задачей настоящего изобретения является создание фармацевтического состава для интраназального введения с хорошей биодоступностью активного ингредиента с уменьшенной интенсивностью окраски витамином В12.

Для решения поставленной задачи представлен фармацевтический состав, согласно преамбуле, который отличается тем, что частицы витамина В12 диспергированы в гидрофобной дисперсионной фазе, являющейся фармацевтически приемлемым носителем.

Неожиданно обнаружено, что такое диспергирование твердых частиц витамина В12 (кристаллических или аморфных) в гидрофобной дисперсионной фазе показывает очень хорошую биодоступность. Также, интенсивная красная окраска значительно уменьшается. Фармацевтический состав может иметь форму мази, назального спрея или назальных капель. В настоящей заявке термин витамин В12 включает цианокобаламин, гидроксокобаламин, метилкобаламин, 5'-деоксиаденосилкобаламин, аквакобаламин, глютатионилкобаламин и нитрилкобаламин, в том числе их фармацевтически приемлемые соли. В общем, концентрация витамина В12 в фармацевтическом составе находится в диапазоне между 0,01-25% масс./об.

Согласно подходящему варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель выбран из по меньшей мере одного из следующего: i) жир, ii) жирные кислоты и iii) воск.

Таким образом, создается гидрофобная среда для витамина В12. В общем, жирные кислоты имеют длину углеродной цепи, по меньшей мере равную 6.

Согласно предпочтительному варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель является маслом.

Такой жидкий фармацевтический состав подходит для введения и достижения быстрого всасывания витамина В12, на основе концентрации в крови обследуемого человека.

Согласно подходящему варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель представляет собой безводный фармацевтически приемлемый носитель.

Это способствует высвобождению витамина В12 из фармацевтически приемлемого носителя. Безводный, в контексте настоящего изобретения, означает содержание воды меньше 5% масс./масс., предпочтительно меньше 1% масс./масс. и более предпочтительно меньше 0,2% масс./масс.

Согласно подходящему варианту осуществления, фармацевтический состав содержит метилкобаламин или его фармацевтически приемлемую соль, как витамин В12.

Метилкобаламин считается сильнодействующим лекарственным средством, но поскольку он легко распадается, данное качество не используется в интраназальных фармацевтических составах согласно известному уровню техники, так как он не подлежит хранению, или фармацевтические составы нужно держать замороженными. Гидрофобный фармацевтический состав, согласно настоящему изобретению, должен выигрывать от улучшенной стабильности, в частности, метилкобаламина. Не вдаваясь в теорию, считаем, что витамин В12 присутствует, поскольку частицы уменьшают его чувствительность к деградации. Предпочтительно по меньшей мере 25% масс. витамина В12 составляет метилкобаламин или его фармацевтически приемлемая соль.

Согласно подходящему варианту осуществления, концентрация витамина В12 находится в диапазоне 0,05-10% масс./об., предпочтительно в диапазоне 0,4-8% масс./об.

Типичная концентрация должна составлять, например, 1000 мкг на дозу 100 мкл. В общем, вводимое в нос количество составляет 50-150 мкл фармацевтического состава в каждую ноздрю, так как большее количество вытечет из носа и будет неэффективным.

Согласно подходящему варианту осуществления, витамин В12 коллоидно диспергирован.

Такой фармацевтический состав стабилен в течение более длительных периодов. Настоящее изобретение также относится к витамину В12, диспергированному в гидрофобной дисперсионной фазе для использования в интраназальном лечении дефицита витамина В12.

Описанные выше предпочтительные варианты осуществления являются в равной степени применимыми к такому использованию, упомянуты для такого использования и не повторяются для краткости. Обнаружено, что такое диспергирование твердых частиц витамина В12 (кристаллических или аморфных) в гидрофобной дисперсионной фазе показывает очень хорошую биодоступность. Также, интенсивная красная окраска значительно уменьшается. Дефицитом витамина В12 является любое состояние, при котором повышенный уровень является полезным пациенту. Указанное может являться одним из следующих состояний: расстройство аутистического спектра, утомляемость, дефицит памяти, боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера, дефицит, вызванный лекарственной зависимостью, истончение слизистой оболочки желудка, дефицит витамина В12 после операции, при которой удаляется часть желудка и/или тонкой кишки, болезнь Крона, глютеиновая болезнь, болезнь Грейвса, системная красная волчанка и мигрень.

Наконец, настоящее изобретение относится к способу лечения обследуемого человека, страдающего от любого из следующих состояний: расстройство аутистического спектра, утомляемость, дефицит памяти, боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера, дефицит, вызванный лекарственной зависимостью, истончение слизистой оболочки желудка, дефицит витамина В12 после операции, при которой удаляется часть желудка и/или тонкой кишки, болезнь Крона, глютеиновая болезнь, болезнь Грейвса, системная красная волчанка и мигрень, при которых фармацевтический состав по любому из пп. 1-7 вводится интраназально.

Способ позволяет избежать явления, которое выглядит, как кровотечение из носа, по причине интенсивной красной окраски витамина В12.

Изобретение описано в нескольких приведенных ниже примерах и со ссылкой на чертежи, на которых показано следующее.

На фиг. 1 показан график с экспериментальными данными после введения назальной дозы фармацевтического состава согласно изобретению.

На фиг. 2А-2С показаны ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) хроматограммы эксперимента на стабильность с метилкобаламином.

Пример 3

3.1 Приготовление исходного продукта

Стабильность метилкобаламина в кунжутном масле была изучена с использованием водного раствора в качестве контрольного.

a) Приготовили 100 мл суспензии 2% масс./об. метилкобаламина в кунжутном масле (без стабилизатора).

b) Контроль: 100 мл раствора 2% масс./об. метилкобаламина приготовили в дистиллированной воде (класс качества: для инъекций, приобретено в свободной продаже). 0,1% сорбат калия использовали в качестве консерванта.

3.1 Хранение

Оба препарата хранили в течение 6 недель в коричневом флаконе из полиэтилентерефталата при комнатной температуре. Концентрацию метилкобаламина определяли согласно описанному ниже.

3.2 Анализ

Подготовка образцов:

3.2.1 Водный раствор предварительно обработали согласно Japanese Pharmacopoeia Ed. XV (page 844-845).

3.2.2 Суспензию метилкобаламина выделили с 2×25 мл дистиллированой воды (класс качества: для инъекций). Оставшееся масло не содержало дополнительно витамина В12, о чем свидетельствовало отсутствие цвета.

Анализ выполнили согласно Japanese Pharmacopoeia Ed. XV (page 844-845), используя октасульфокислоты в качестве растворителя. Свежеприготовленный раствор использовали как стандартный, что привело к образованию двух пиков (после 8' и 32'), как показано на фиг. 2a. Контрольный препарат показал главный пик на 14,5', и ни одного после 32' (фиг. 2b). Метилкобаламин, хранившийся в кунжутном масле, показал хроматограмму, идентичную стандартной (фиг. 2c).

3.3 Заключение

Хотя пик 8' не идентифицировали, эксперимент показал, что метилкобаламин показывает хорошую стабильность в данных условиях.

Пример 1

Цианокобаламин измельчили, используя пестик и ступку. Суспензию получили в кунжутном масле в концентрации 1500 мкг на 100 мкл.

Данная доза вводилась одним впрыскиванием в ноздрю с глубоким втягиванием. В каждую ноздрю вводилось одно впрыскивание 100 мкг. Пациент А получил суммарную дозу 200 мкл. Пациент В (контрольный) получил такое же количество кунжутного масла без цианокобаламина. Образцы крови брались в нулевой момент времени и каждый час после ингаляции. Витамин В12 измеряли с помощью конкурентного иммуноанализа.

Витамин B12

t(час) K(пмоль/л) Средн. Станд. ОСО.
0 646 676 673 665,0 16,52 2,5
1 2912 2800 2888 2866,7 58,97 2,1
2 2768 2640 2704,0 90,51 3,3
3 2116 2160 2191 2155,7 37,69 1,7
4 1989 2107 2059 2051,7 59,34 2,9
5 1895 1990 1871 1918,7 62,93 3,3
6 1980 1830 1836 1882,0 84,92 4,5

t(час) M(пмоль/л) Средн. Станд. ОСО.
0 272 312 302 295,3 20,82 7,0
1 253 284 319 285,3 33,02 11,6
2 324 298 314 312,0 13,11 4,2
3 286 307 313 302,0 14,18 4,7
4 321 315 298 311,3 11,93 3,8
5 292 302 317 303,7 12,58 4,1
6 267 288 273 276,0 10,82 3,9

Указанные данные отображены графически на фиг. 1. Как можно увидеть на фиг.1, концентрация увеличилась до почти 3000 пмоль/л. Считаем, что о такой высокой концентрации для назального всасывания цианокобаламина ранее не сообщалось в литературе. Весьма слабо красноватая жидкость выходила из носа после введения Пациенту A. Как фармацевтический состав, так и контрольный хорошо переносились пациентами.

Пример 2

Эксперимент примера 1 повторили с гидроксокобаламином НСl. Получили суспензию с отношением 1,5% веса к объему в кунжутном масле. Мужчина (52 года) получал одну каплю этой суспензии в каждую ноздрю и затем втягивал. Общее количество составило 200 мкл. Через 1 час уровень в крови составлял 21070 пмоль/л в сравнении с 900 пмоль/л сразу перед введением.

Весьма слабо красноватая жидкость выходила из носа после введения пациенту. Как фармацевтический состав, так и контрольный хорошо переносились пациентами, ощущалось только небольшое покалывание в носу. Сравнение является предпочтительным по отношению к водному раствору витамина В12, где имели место неприятные ощущения.

Поскольку с цианокобаламином и метилкобаламином покалывание не наблюдалось, считаем, что фармацевтические составы согласно настоящему изобретению лучше подходят пациенту/потребителю.

1. Фармацевтический состав для интраназального лечения состояния человека, связанного с дефицитом витамина В12, где состав содержит витамин В12 и фармацевтически приемлемый носитель, и при этом частицы витамина В12 диспергированы в гидрофобной дисперсионной фазе, являющейся фармацевтически приемлемым носителем.

2. Фармацевтический состав по п.1, в котором фармацевтически приемлемый носитель выбран из по меньшей мере одного из следующего: i) жир, ii) жирные кислоты и iii)воск.

3. Фармацевтический состав по п.1, в котором фармацевтически приемлемый носитель представляет собой масло.

4. Фармацевтический состав по п.1, в котором фармацевтически приемлемый носитель представляет собой безводный фармацевтически приемлемый носитель.

5. Фармацевтический состав по п.1, содержащий метилкобаламин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве витамина В12.

6. Фармацевтический состав по п.1, в котором концентрация витамина В12 находится в диапазоне 0,05-10% масс./об., предпочтительно 0,4-8% масс./об.

7. Фармацевтический состав по п.1, в котором витамин В12 коллоидно диспергирован.

8. Витамин В12, диспергированный в гидрофобной дисперсионной фазе, предназначенный для интраназального применения при лечении дефицита витамина В12.

9. Фармацевтический состав по любому из пп.1-7, в котором состояние выбирают из следующих состояний: расстройство аутистического спектра, утомляемость, дефицит памяти, боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера, дефицит, вызванный лекарственной зависимостью, истончение слизистой оболочки желудка, дефицит витамина В12 после операции, при которой удаляется часть желудка и/или тонкой кишки, болезнь Крона, глютеиновая болезнь, болезнь Грейвса, системная красная волчанка и мигрень.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицине, а именно к педиатрии, и может быть использовано при проведении диетотерапии у детей первого полугодия жизни с заболеваниями сердца, осложненными хронической сердечной недостаточностью (ХСН).
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, медицине, в частности к неотложной помощи, реанимации и педиатрии, и представляет собой энергетический напиток, предназначенный для энтерального питания детей, выполненный в виде стерильного раствора, включающего глюкозу, спирт этиловый, 0,3-0,5% перекись водорода, кислоту лимонную, подготовленную воду для инъекций, содержащую газ кислород под избыточным давлением 0,2 атм при +8°С, причем компоненты в напитке находятся в определенном соотношении в мас.
Изобретение относится к медицине, а именно к медицине экстремальных состояний, военной медицине, спортивной медицине, фармакологии, фармации, и предназначено для резервного повышения устойчивости к физической работе на пределе физиологических возможностей.

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения и профилактики железодефицитной анемии сельскохозяйственных животных. Лечебно-профилактический хелатный железосодержащий препарат для сельскохозяйственных животных, включает глюконат железа, в III валентности, витамины В12, В3 и воду при следующем соотношении компонентов, мас.

Группа изобретений относится к медицине и может быть использована для нормализации уровня витамина В12 у пациента с дефицитом витамина В12 и средним уровнем витамина В12 ниже 350 пг/мл.

Изобретение относится к фармацевтической области и касается сухого лекарственного состава для перорального введения, содержащего инекальцитол, карбоксиметилцеллюлозу и фармацевтически приемлемые эксципиенты.

Изобретение относится к фармацевтической области и касается состава мягкой желатиновой капсулы, содержащей инекальцитол, по крайней мере, один длинноцепочечный триглицерид (LCT) и фармацевтически приемлемые эксципиенты.
Изобретение относится к медицине и может быть использовано для восстановительной нутритивной поддержки паллиативных онкологических пациентов с кахексией. Для этого оценивают нутритивный статус онкологического пациента с использованием уравнения Харрисона-Бенедикта для подсчета суточной потребности кормления онкологического пациента в ккал/сутки.
Изобретение относится к детскому питанию. Композиция детского питания для грудных детей содержит белок, перевариваемые углеводы и жир, причем белок включает аминокислоты лейцин, изолейцин и валин в весовом соотношении лейцин:изолейцин:валин (1,1-1,5):(1,0-1,1):1,0.

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, интенсивной терапии, и может быть использовано при проведении ранней энтеральной терапии и нутриционной поддержки при лечении больных после панкреатодуоденальной резекции.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой вирулицидный препарат, содержащий вирулицидное средство, этиловый спирт и воду, отличающийся тем, что в качестве вирулицидного средства содержит изоборнеол или смесь борнеола и изоборнеола и дополнительно содержит полимерный компонент полисорбит, причем компоненты в препарате находятся в определенном соотношении, в мас.%.

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для лечения дерматологических заболеваний типа эмульсии "масло в воде", содержащую: масляную фазу, содержащую 3"-трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4"-пирролидин-1-ил-[1,1';3',1"]-терфенил-4-карбоновую кислоту, феноксиэтанол и масляные вспомогательные растворители; водную фазу, содержащую поверхностно-активное вещество из группы сложных эфиров сахарозы, полиол и очищенную воду.

Настоящая группа изобретений относится к медицине, в частности к фармацевтической композиции левокабастина или его соли и флутиказона фуроата для лечения воспалительного и/или аллергического состояния, в особенности ринита; к устройству для интраназальной доставки фармацевтической композиции; к способу лечения аллергического ринита; применению фармацевтической композиции для лечения пациентов с воспалительным и/или аллергическим состоянием, а также к способу лечения человека с воспалительным и/или аллергическим состоянием.

Изобретение относится к медицине, в частности к композиции для местного применения, способу лечения боли и способу лечения мигрени. Композиция для местного применения для лечения боли является эмульсией «масло в воде» и содержит кетопрофен и оксибензон в физиологически приемлемом носителе для местного применения.

Группа изобретений относится к области ветеринарии, в частности к композиции, способу приготовления композиции и набору для защиты животных от инфекционных болезней, вызываемых простейшими.

Изобретение относится к биотехнологии. Описана молекула нуклеиновой кислоты, содержащая двухцепочечную структуру,где двухцепочечная структура образована первой цепью и второй цепью, где первая цепь состоит из следующей нуклеотидной последовательности:5'-acGaGcUgGaCcAcUgGuCdTSdT-3' и вторая цепь состоит из следующей нуклеотидной последовательности:5'-GAcCaGuGgUcCaGcUcGudTSdT-3', где то, что нуклеотид указан строчной буквой, указывает на то, что нуклеотид является 2'-F-модифицированным, и подчеркивание нуклеотида указывает на то, что нуклеотид является 2'-O-метил-модифицированным и где dTSdT указывает на то, что на 3'-конце присоединен динуклеотид, состоящий из двух нуклеотидов dT, где указанные два dT ковалентно связаны посредством фосфотиоатной связи.

Изобретение относится к биотехнологии. Описана молекула нуклеиновой кислоты, содержащая двухцепочечную структуру,где двухцепочечная структура образована первой цепью и второй цепью, где первая цепь состоит из следующей нуклеотидной последовательности:5'-acGaGcUgGaCcAcUgGuCdTSdT-3' и вторая цепь состоит из следующей нуклеотидной последовательности:5'-GAcCaGuGgUcCaGcUcGudTSdT-3', где то, что нуклеотид указан строчной буквой, указывает на то, что нуклеотид является 2'-F-модифицированным, и подчеркивание нуклеотида указывает на то, что нуклеотид является 2'-O-метил-модифицированным и где dTSdT указывает на то, что на 3'-конце присоединен динуклеотид, состоящий из двух нуклеотидов dT, где указанные два dT ковалентно связаны посредством фосфотиоатной связи.

Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии. Предложено применение n-тирозола в качестве средства, улучшающего микроваскуляризацию в ткани головного мозга при курсовом введении.

Изобретение относится к фармацевтической композиции силденафила цитрата в форме водной суспензии для перорального применения. Композиция включает силденафил цитрат, ксантановую камедь, гидроксипропилметилцеллюлозу и воду в качестве единственной суспензионной среды.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству для фитоскипидарных ванн, восстанавливающему резервы и функциональное состояние организма.

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для лечения дерматологических заболеваний типа эмульсии "масло в воде", содержащую: масляную фазу, содержащую 3"-трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4"-пирролидин-1-ил-[1,1';3',1"]-терфенил-4-карбоновую кислоту, феноксиэтанол и масляные вспомогательные растворители; водную фазу, содержащую поверхностно-активное вещество из группы сложных эфиров сахарозы, полиол и очищенную воду.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтический состав для интраназального лечения состояния человека, связанного с дефицитом витамина В12, где состав содержит витамин В12 и фармацевтически приемлемый носитель, и при этом частицы витамина В12 диспергированы в гидрофобной дисперсионной фазе, являющейся фармацевтически приемлемым носителем. Изобретение обеспечивает высокую биодоступность и снижение интенсивности окраски. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 4 ил., 2 пр.

Наверх