Способ получения производных 4-(бензофуран-2-ил)бутан-2-она

Авторы патента:

Трушков Игорь Викторович (RU)

Абаев Владимир Таймуразович (RU)

Учускин Максим Григорьевич (RU)

Чаликиди Петракис Николаевич (RU)

Кехваева Анна Эдуардовна (RU)

Макаров Антон Сергеевич (RU)

C07D307/80 - радикалы, замещенные атомами кислорода

Владельцы патента RU 2656208:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (RU)

Изобретение относится к способу получения производных 4-(бензофуран-2-ил)бутан-2-она формулы 1а-к, заключающийся в домино-реакции 2-гидроксибензиловых спиртов с 2-замещенными фуранами в 1,2-дихлорэтане в присутствии трифторметансульфоновой кислоты при нагревании. Полученные производные 4-(бензофуран-2-ил)бутан-2-она 1a-к с выходами 75-97%. Эти соединения представляют интерес в качестве исходных соединений для синтеза веществ фармацевтического назначения. 2 табл., 10 пр.

Индекс R¹ R² R³ R⁴ Iа Ph H H Me Iб Ph H H Et Iв Ph H H t-Bu Iг Ph H H 4-ClC₆H₄ Iд Ph Me H Me Iе Ph Br Me Me Iж 4-MeC₆H₄ H H Me Iз Me OMe H Me Iи Me Me H Me Iк Me Cl H Me

Изобретение относится к области органической химии – синтезу гетероциклических соединений, производных 4-(бензофуран-2-ил)бутан-2-она, представляющих интерес в качестве исходных соединений для получения веществ фармацевтического назначения.

Изобретение относится к разработке способа получения производных 4-(бензофуран-2-ил)бутан-2-она общей формулы Iа-к, которые являются привлекательными объектами для медицинской химии. Данные соединения могут быть использованы в синтезе аналогов природного терпеноида суджикуроджинола В, обладающего противобактериальной активностью [S. Arihara, A. Umeyama, S. Bando, S. Imoto, M. Ono, K. Yoshikawa, Chem. Pharm. Bull, 2004, 52, 463-465].

Индекс	R¹	R²	R³	R⁴
Iа	Ph	H	H	Me
Iб	Ph	H	H	Et
Iв	Ph	H	H	t-Bu
Iг	Ph	H	H	4-ClC₆H₄
Iд	Ph	Me	H	Me
Iе	Ph	Br	Me	Me
Iж	4-MeC₆H₄	H	H	Me
Iз	Me	OMe	H	Me
Iи	Me	Me	H	Me
Iк	Me	Cl	H	Me

К настоящему времени синтетическая доступность производных 4-(бензофуран-2-ил)бутан-2-она ограничена отсутствием эффективных общих методов синтеза этих соединений.

Один из методов получения основан на декарбоксилировании альфа-этоксикарбонильных производных 4-(бензофуран-2-ил)бутан-2-она под действием минеральных кислот [A.N. Grinev, L.S. Sarkisova, V.M. Lyubchanskaya, L.M. Alekseeva, Chem. Heterocycl. Compd., 1983, 19, 1154-1157], однако данный метод характеризуется низким выходом конечного продукта. Другой подход основан на реакции сопряженного присоединения бензофуранов к альфа, бета-непредельным кетонам в присутствии хлорида золота (III) [Z. Li, Z. Shi, C. He, J. Organomet. Chem., 2005, 690, 5049-5054], или эфирата трехфтористого бора [J.-M. Poirier, G. Dujardin, Heterocycles, 1987, 25, 399-407]. Наиболее хорошо изученным является метод, основанный на конденсации 2-замещенных фуранов с салициловыми альдегидами и последующей рециклизации образующихся 2-(2-гидроксибензил)фуранов в присутствии минеральных кислот [A.V. Butin, O.N. Kostyukova, F.A. Tsiunchik, M.G. Uchuskin, O.V. Serdyuk, I.V. J. Heterocycl. Chem., 2011, 48, 684-690; V.T. Abaev, A.V. Gutnov, A.V. Butin, Chem. Heterocycl. Compd., 1998, 34, 529-532; A.V. Butin, G.D. Krapivin, V.E. Zavodnik, V.G. Kul'nevich, Chem. Heterocycl. Compd., 1993, 29, 524-533; A.V. Butin, V.E. Zavodnik, V.G. Kul'nevich, Chem. Heterocycl. Compd., 1992, 28, 835-836]. Отсутствие возможности варьирования заместителя в 3-ем положении образующегося бензофурана накладывает существенные ограничения на использование этого метода. Его модификация [A.V. Gutnov, A.V. Butin, V.T. Abaev, G.D. Krapivin, V.E. Zavodnik, Molecules, 1999, 4, 204-218] позволяет преодолеть указанное ограничение, однако требует дополнительной стадии и снижает общую эффективность процесса. Один из современных методов синтеза производных 4-(бензофуран-2-ил)бутан-2-она основан на реакции кросс-сочетания карбоновых кислот и аллиловых спиртов, сопровождающейся декарбоксилированием исходных соединений и изомеризацией конечных аллиловых спиртов в соответствующие кетоны [L. Huang, J. Qi, X. Wu, K. Huang, H. Jiang, Org. Lett., 2013, 15, 2330-2333].

Перечисленные методы синтеза производных 4-(бензофуран-2-ил)бутан-2-она ограничены доступностью исходных соединений и использованием дорогостоящих катализаторов на основе солей драгоценных металлов.

В основе заявляемого метода лежит описанная ранее кислотно-катализируемая рециклизация 2-(2-гидроксибензил)фуранов, приводящая к производным 4-(бензофуран-2-ил)бутан-2-она [A.V. Gutnov, A.V. Butin, V.T. Abaev, G.D. Krapivin, V.E. Zavodnik, Molecules, 1999, 4, 204-218].

Задача изобретения – разработка нового эффективного метода получения производных 4-(бензофуран-2-ил)бутан-2-она Iа-к, позволяющего расширить номенклатуру исходных соединений для синтеза потенциальных биологически активных веществ.

Техническим результатом является создание простого и эффективного метода синтеза производных 4-(бензофуран-2-ил)бутан-2-она, позволяющего получать целевые продукты с высоким выходом при широком варьировании заместителей в бензофурановом ядре, что, в конечном счете, снимает ряд ограничений и недостатков известных методов.

Технический результат достигается в результате обработки раствора доступных 2-гидроксибензиловых спиртов и 2-замещенных фуранов при нагревании в 1,2-дихлорэтане трифторметансульфокислотой.

Индекс	R¹	R²	R³	R⁴
Iа	Ph	H	H	Me
Iб	Ph	H	H	Et
Iв	Ph	H	H	t-Bu
Iг	Ph	H	H	4-ClC₆H₄
Iд	Ph	Me	H	Me
Iе	Ph	Br	Me	Me
Iж	4-MeC₆H₄	H	H	Me
Iз	Me	OMe	H	Me
Iи	Me	Me	H	Me
Iк	Me	Cl	H	Me

Выходы продуктов реакции и спектральные характеристики производных 4-(бензофуран-2-ил)бутан-2-она Iа-к приведены в таблице 1.

Полученный технический результат позволяет получать желаемые продукты Iа-к с высокими выходами. Необходимо отметить, что метод имеет широкую область применения, что выражается в возможности варьирования различных заместителей в исходных соединениях, а следовательно – получения широкого ряда замещенных 4-(бензофуран-2-ил)бутан-2-онов, являющихся исходными субстратами для синтеза потенциально биологически активных соединений.

Совокупность существенных признаков, изложенных в формуле изобретения, позволяет достичь желаемого технического результата.

Примеры осуществления заявляемого способа получения 4-(3-фенилбензофуран-2-ил)бутан-2-она 1а.

Пример 1

К раствору 2-[гидрокси(фенил)метил]фенола (100 мг, 0.5 ммоль) и 2-метилфурана (58 мкл, 0.75 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (2 мл) добавляют трифторметансульфокислоту (4.4 мкл, 0.05 ммоль) и перемешивают при температуре 80 °С в течение 60 минут. По окончании реакции растворитель удаляют при пониженном давлении. Целевой 4-(3-фенилбензофуран-2-ил)бутан-2-он очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО «Сорбполимер») фракция 5-40 мкм, элюент - дихлорметан:петролейный эфир (1:15). Выход 96% (127 мг).

R_f = 0.54 (этилацетат/петролейный эфир, 1:3)

Спектр ¹Н ЯМР (CDCl₃), (δ, м. д. и КССВ, J, Гц): 2.19 (с, 3Н, СН₃), 2.95 (т, ³J = 7.6 Гц, 2H, CH₂), 3.20 (т, ³J = 7.6 Гц, 2H, CH₂), 7.24-7.33 (м, 2Н, H_Ar), 7.39-7.43 (м, 1Н, H_Ar), 7.48-7.61 (м, 6Н, H_Ar).

Спектр ¹³C ЯМР (CDCl₃), (δ, м. д.): 21.1, 29.9, 41.5, 100.9, 117.4, 119.7, 122.8, 123.9, 127.3, 128.8, 128.9 (2C), 129.1 (2C), 132.4, 153.1, 154.1, 206.9.

Пример 2

К раствору 2-[гидрокси(фенил)метил]фенола (100 мг, 0.5 ммоль) и 2-метилфурана (58 мкл, 0.75 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (2 мл) добавляют трифторметансульфокислоту (2.2 мкл, 0.025 ммоль) и перемешивают при температуре 80 °С в течение 60 минут. По окончании реакции растворитель удаляют при пониженном давлении. Целевой 4-(3-фенилбензофуран-2-ил)бутан-2-он очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО «Сорбполимер») фракция 5-40 мкм, элюент - дихлорметан:петролейный эфир (1:15). Выход 87% (115 мг).

Пример 3

К раствору 2-[гидрокси(фенил)метил]фенола (100 мг, 0.5 ммоль) и 2-метилфурана (58 мкл, 0.75 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (2 мл) добавляют трифторметансульфокислоту (8.8 мкл, 0.1 ммоль) и перемешивают при температуре 80 °С в течение 60 минут. По окончании реакции растворитель удаляют при пониженном давлении. Целевой 4-(3-фенилбензофуран-2-ил)бутан-2-он очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО «Сорбполимер») фракция 5-40 мкм, элюент - дихлорметан:петролейный эфир (1:15). Выход 94% (124 мг).

Пример 4

К раствору 2-[гидрокси(фенил)метил]фенола (100 мг, 0.5 ммоль) и 2-метилфурана (58 мкл, 0.75 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (2 мл) добавляют трифторметансульфокислоту (4.4 мкл, 0.05 ммоль) и перемешивают при температуре 70 °С в течение 60 минут. По окончании реакции растворитель удаляют при пониженном давлении. Целевой 4-(3-фенилбензофуран-2-ил)бутан-2-он очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО «Сорбполимер») фракция 5-40 мкм, элюент - дихлорметан:петролейный эфир (1:15). Выход 90% (119 мг).

Пример 5

К раствору 2-[гидрокси(фенил)метил]фенола (100 мг, 0.5 ммоль) и 2-метилфурана (58 мкл, 0.75 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (2 мл) добавляют трифторметансульфокислоту (4.4 мкл, 0.05 ммоль) и перемешивают при температуре 60 °С в течение 60 минут. По окончании реакции растворитель удаляют при пониженном давлении. Целевой 4-(3-фенилбензофуран-2-ил)бутан-2-он очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО «Сорбполимер») фракция 5-40 мкм, элюент - дихлорметан:петролейный эфир (1:15). Выход 85% (112 мг).

Пример 6

К раствору 2-[гидрокси(фенил)метил]фенола (100 мг, 0.5 ммоль) и 2-метилфурана (58 мкл, 0.75 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (2 мл) добавляют трифторметансульфокислоту (4.4 мкл, 0.05 ммоль) и перемешивают при температуре 90 °С в течение 60 минут. По окончании реакции растворитель удаляют при пониженном давлении. Целевой 4-(3-фенилбензофуран-2-ил)бутан-2-он очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО «Сорбполимер») фракция 5-40 мкм, элюент - дихлорметан:петролейный эфир (1:15). Выход 96% (127 мг).

Пример 7

К раствору 2-[гидрокси(фенил)метил]фенола (100 мг, 0.5 ммоль) и 2-метилфурана (58 мкл, 0.75 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (2 мл) добавляют трифторметансульфокислоту (4.4 мкл, 0.05 ммоль) и перемешивают при температуре 100 °С в течение 60 минут. По окончании реакции растворитель удаляют при пониженном давлении. Целевой 4-(3-фенилбензофуран-2-ил)бутан-2-он очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО «Сорбполимер») фракция 5-40 мкм, элюент - дихлорметан:петролейный эфир (1:15). Выход 90% (119 мг).

Пример 8

К раствору 2-[гидрокси(фенил)метил]фенола (100 мг, 0.5 ммоль) и 2-метилфурана (58 мкл, 0.75 ммоль) в этаноле (2 мл) добавляют трифторметансульфокислоту (4.4 мкл, 0.05 ммоль) и перемешивают при температуре 80 °С в течение 60 минут. По окончании реакции растворитель удаляют при пониженном давлении. Целевой 4-(3-фенилбензофуран-2-ил)бутан-2-он очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО «Сорбполимер») фракция 5-40 мкм, элюент - дихлорметан:петролейный эфир (1:15). Выход 62% (83 мг).

Пример 9

К раствору 2-[гидрокси(фенил)метил]фенола (100 мг, 0.5 ммоль) и 2-метилфурана (58 мкл, 0.75 ммоль) в бензоле (2 мл) добавляют трифторметансульфокислоту (4.4 мкл, 0.05 ммоль) и перемешивают при температуре 80 °С в течение 60 минут. По окончании реакции растворитель удаляют при пониженном давлении. Целевой 4-(3-фенилбензофуран-2-ил)бутан-2-он очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО «Сорбполимер») фракция 5-40 мкм, элюент - дихлорметан:петролейный эфир (1:15). Выход 89% (117 мг).

Пример 10

К раствору 2-[гидрокси(фенил)метил]фенола (100 мг, 0.5 ммоль) и 2-метилфурана (58 мкл, 0.75 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляют трифторметансульфокислоту (4.4 мкл, 0.05 ммоль) и перемешивают при температуре 80 °С в течение 60 минут. По окончании реакции растворитель удаляют при пониженном давлении. Целевой 4-(3-фенилбензофуран-2-ил)бутан-2-он очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО «Сорбполимер») фракция 5-40 мкм, элюент - дихлорметан:петролейный эфир (1:15). Выход 88% (116 мг).

В таблице 2 приведены данные о влиянии условий проведения реакции на 4-(3-фенилбензофуран-2-ил)бутан-2-она 1а (примеры 1-10).

Как видно из таблицы 2, результат, а именно получение 4-(3-фенилбензофуран-2-ил)бутан-2-она, может быть достигнут при использовании 10 мол.% TfOH в качестве катализатора. Увеличение или снижение количества катализатора не приводит к увеличению выхода соответствующего продукта. Оптимальная температура проведения реакции 80 °С, а оптимальным растворителем для проведения реакции является 1,2-дихлорэтан.

Таблица 2 – Влияние реакционных условий на выход целевого 4-(3-фенилбензофуран-2-ил)бутан-2-она 1а.

Пример	Растворитель	TfOH, мол.%	Температура, °С	Выход, %
1	1,2-дихлорэтан	10	80	96
2	1,2-дихлорэтан	5	80	87
3	1,2-дихлорэтан	20	80	94
4	1,2-дихлорэтан	10	70	90
5	1,2-дихлорэтан	10	60	85
6	1,2-дихлорэтан	10	90	96
7	1,2-дихлорэтан	10	100	90
8	этиловый спирт	10	80	62
9	бензол	10	80	89
10	1,4-диоксан	10	80	88

Методом 1 получен ряд производных 4-(3-фенилбензофуран-2-ил)бутан-2-она 1а-к с выходами 75-97%.

Способ получения производных 4-(бензофуран-2-ил)бутан-2-она общей формулы I,

характеризующийся тем, что смесь доступных 2-гидроксибензиловых спиртов и 2-замещенных фуранов обрабатывают трифторметансульфоновой кислотой в 1,2-дихлорэтане при нагревании.

Изобретение относится к псевдохлорангидриду 2-[4'-(2",6"-диметилфенокси)бензоил]бензойной кислоты формулы I, который может быть использован в качестве мономера в синтезе полиариленфталидов, а также к способу получения соединения I, включающему взаимодействие 2-(4'-фторбензоил)бензойной кислоты с 2,6-диметилфенолом в присутствии K2СО3 при нагревании в N,N-диметилацетамиде и последующую обработку образовавшейся 2-[4'-(2",6"-диметилфенокси)бензоил]бензойной кислоты хлористым тионилом.

Активирующий агент для рецептора, активируемого стимулирующими рост пероксисом агентами // 2501794

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), или к его фармакологически приемлемым солям, где R1 представляет собой водород, галоген, нитро, амино, циано, С1-8 алкил, С1-8 алкокси, C1-8 алкил, замещенный галогеном, C1-8 алкокси, замещенный галогеном, C2-8 ацил или С6-10 арил; R2 представляет собой водород, С1-8 алкил, C1-8 алкил, замещенный галогеном, C1-8 алкил, замещенный C1-8 алкокси, С6-10-арил или аралкил, состоящий из С6-10 арила и С1-8 алкилена; каждый из R3, R4, R3 и R6 независимо представляет собой водород или C1-8 алкил; Х представляет собой серу; Y представляет собой кислород, NR8 или связь, где R8 представляет собой водород или С1-8 алкил; р равно 0 или 1; А представляет собой кислород, СН2 или N-OR9, где R9 представляет собой водород, C1-8 алкил или аралкил, состоящий из С6-10 арила и С1-8 алкилена; которые используют в качестве активатора PPAR.

Конденсированные циклические соединения // 2444521

Изобретение относится к новым соединениям, представленным формулой (I): где каждые радикалы R-R5 и Y имеют значения, определенные в описании, или его солям, которые обладают модулирующим действием в отношении функции рецептора GPR40.

Предшественники антиаритмических соединений, способы синтеза и способы применения // 2422447

Изобретение относится к соединениям формулы (1) и (2) или к их гидрату, сольвату, соли или таутомерной форме, где R1 независимо представляет собой Н или галоген; R2 представляет собой Н или --R10 -NR11R12, где R10 представляет собой C1-С6 алкилен; R11 и R 12 независимо представляют собой Н, C1-C 4 алкил; и R3 независимо представляет собой Н или галоген.

Новые ингибиторы гистон-деацетилаз // 2416599

Производные 2-арилпропионовой кислоты и фармацевтические композиции, их включающие // 2410372

Новое циклогексановое производное, его пролекарство и его соль и содержащее их терапевтическое средство от диабета // 2394015

Соединения карбоновых кислот и медицинские композиции, содержащие их в качестве активного ингредиента // 2375353

Изобретение относится к соединениям карбоновой кислоты, представленным формулой (I), где R1 представляет (1) атом водорода, (2) С1-4 алкил; Е представляет -СО-; R2 представляет (1) атом галогена, (2) С1-6 алкил, (3) тригалогенметил; R3 представляет (1) атом галогена, (2) С1-6 алкил; R4 представляет (1) атом водорода; R5 представляет (1) С1-6 алкил; представляет фенил; G представляет (1) С1-6 алкилен; представляет 9-12-членный бициклический гетероцикл, содержащий гетероатомы, выбранные из 1-4 атомов азота, одного или двух атомов кислорода; m представляет 0 или целое число от 1 до 4, n представляет 0 или целое число от 1 до 4, и i представляет 0 или целое число от 1 до 11, где R2 могут быть одинаковыми или разными, когда m равно 2 или более, R3 могут быть одинаковыми или разными, когда n равно 2 или более, и R5 могут быть одинаковыми или разными, когда i равно 2 или более; и R 12 и R13, каждый независимо, представляют (1) С1-4 алкил, (2) атом галогена, (3) гидроксил или (4) атом водорода, или R12 и R13, взятые вместе, представляют (1) оксо или (2) С2-5 алкилен, и где, когда R12 и R13, каждый, одновременно представляют атом водорода, соединение карбоновой кислоты, представленное формулой (I), представляет соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений (1)-(32), перечисленных в п.1 формулы изобретения.

Комплексообразующие бензосодержащие гетероциклические соединения, содержащие -дикарбонильный заместитель с фторированными радикалами // 2373200

Изобретение относится к области синтеза новых аналитических реагентов комплексообразующего типа, пригодных для допирования наночастиц и использования в области люминесцентно-спектрального анализа, технологии биочипов, а также в качестве экстрагентов ионов тяжелых и редкоземельных металлов.

Производные бензофурана, композиции на их основе и способы лечения аритмии сердца // 2373199

Изобретение относится к новые производным бензофурана формулы II или их фармацевтически приемлемым солям,где R1 представляет собой H или C1-C10 алкил;R 2 представляет собой H или C1-C10 алкил;n обозначает 0 до 4; p обозначает от 0 до 1;R3 и R 4 представляют собой Н, а также к фармацевтическим композициям на их основе и способам лечения аритмии сердца с использованием этих композиции.