Способ получения производных пирроло[2,1-a]изохинолинов

Авторы патента:

Матвеева Мария Дмитриевна (RU)

Воскресенский Леонид Геннадьевич (RU)

Варламов Алексей Васильевич (RU)

Борисова Татьяна Николаевна (RU)

C07D471/04 - орто-конденсированные системы (карбацефамы, например гомотиенамицины C07D463/00)

Владельцы патента RU 2656225:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Российский университет дружбы народов" (РУДН) (RU)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения производных пирроло[2,1-а]изохинолинов 3-6, где 3: R₁=OCH₃, R₂=H, R₃=Cl, R₄=H; 4: R₁=OCH₃, R₂=H, R₃=Cl, R₄=CH_3;5: R₁=R₂=R₃=OC₂H₅, R₄=H; 6: R₁=R₂=R₃=OC₂H₅, R₄=CH₃, включающий растворение 6,7-диметокси-3,4-дигидро-1-(4-хлорбензоил)изохинолина или 6,7-диэтокси-3,4-дигидро-1-(3,4-диэтоксибензоил)изохинолина в ацетонитриле и добавление 1,5-дифенил-1-пентен-4-ин-3-она или 1-(4-метилфенил)-5-фенил-1-пентен-4-ин-3-она и 30 мольных процентов бромида одновалентной меди и подвергают микроволновому облучению (300 W) в течение 30 мин при +200°С, остаток, полученный после окончания реакции и удаления растворителя, кристаллизуют из эфира. Технический результат: разработан способ получения производных пирроло[2,1-а]изохинолинов, которые могут обладать полезными биологическими свойствами. 4 пр.

Изобретение относится к новому способу получения соединений с общей структурной формулой 3-6:

Пирроло[2,1-а]изохинолины были синтезированы задолго до того, как были классифицированы как природные соединения. Интерес к новым синтезам соединений данной структуры существенно возрос, когда появилась первая информация об их противоопухолевой активности. В 2002 году были описаны методы выделения пяти новых алкалоидов из экстрактов Carduus crispus L., которые, как известно, обладают противоопухолевой активностью. Два из этих алкалоидов имеют пирроло[2,1-а]изохинолиновый скелет и получили название crispine А и crispine В. (Q. Zhang, G. Tu, Y. Zhao and Т. Cheng, Tetrahedron, 2002, 58, 6795-6798)

В 2004 году из растения Trollius chinensis выделили новый алкалоид Trolline, затем алкалоид Salsoline и его энантиомер Oleracein Е, все эти соединения содержали пирроло[2,1-а]изохинолиновый фрагмент.(R.F. Wang, X.W. Yang, С.М. Ma, S.Q. Cai, J.N. Li and Y. Shoyama, Heterocycles, 2004, 63, 1443-1448; L. Xiang, D. Xing, W. Wang, R. Wang, Y. Ding, L. Du, Phytochemistry, 2005, 66, 2595; Y. Xiang, Y.B. Li, J.Zhang, P. Li, Y.Z. Yao, Yao Xue Xue Bao, 2007, 42, 618)

Пирроло[2,1-а]изохинолины обладают огромным потенциалом в качестве биологически активных соединений, что подтверждает большое количество публикаций, в том числе патентов. Например, Lamellarins, алкалоиды морского происхождения, обладают мощной антипролиферативной активностью. Они индуцируют апоптоз раковых клеток, действуя непосредственно на митохондрии и вызывая снижение потенциала митохондриальной мембраны. Ниже приведена формула одного из Lamellarins с «открытой цепью», который проявляет цитотоксическую активность против опухолевых клеток нескольких линий (Pla, D., Marchal, A., Olsen, C.A., Francesch, A., Cuevas, C., Albericio, F., , M. J. Med. Chem. 2006, 49, 3257-3268)

Синтез близких по строению соединений, основанный на реакции гетероциклизации 1-бензил-3,4-дигидроизохинолина под действием хлористого оксалила, описан (N.N. Poligalova, A.G. Mikhailovskii, Е.V. Vikhareva, М.I. Vakhrin. Enamines of the 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines series in the Chichibabin synthesis of pyrrolo[2,1-a]isoquinolines and in reaction with oxalil chloride. Chemistry of Heterocyclic Compounds, 2007, Vol. 43, №7, 900-905):

Описан синтез производных пирроло[2,1-а]изохинолинов на основе реакции циклоконденсации 1-бензил-3,4-дигидроизохинолина и бромацетофенона в присутствии карбоната калия (D. Imbri, J. Tauber, Т. Opatz. A High-Yielding Modular Access to the Lamellarins: Synthesis of Lamellarin G Trimethyl Ether, Lamellarin η and Dihydrolamellarin η. Chem. Eur. J., 19, 15080-15083, 2013):

Описан синтез производных пирроло[2,1-a]изохинолинов на основе трехкомпонентной реакции, в которой участвуют 1-ароилизохинолины, электронодефицитные алкины и спирты (Борисова Т.Н., Моисеева М.В., Варламов А.В., Воскресенский Л.Г., Титов А.А., Борисов Р.С., патент РФ №2550366, 2014, «Способ получения производных 5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолинов»). Соединения, относящиеся к этому ряду, проявляют среднюю цитотоксическую активность. Результаты исследования активности приведены в диссертации на соискание степени кандидата химических наук Червяковой Т.М., «Превращения конденсированных тетра- и дигидропиридинов и пирролобензодиазепинов в домино-реакциях с активированными алкинами», РУДН, 2016.

Описан синтез производных пирроло[2,1-a]изохинолинов на основе реакции циклоприсоединения, в которой участвуют 1-ароилизохинолины и электронодефицитные алкены (Борисова Т.Н., Варламов А.В., Воскресенский Л.Г., Червякова Т.М., патент РФ №2575174, 2015, «Способ получения производных 5,6-дигидропирроло[2,1-a]изохинолинов, содержащих в положении 2 функциональную группу»). Соединения, относящиеся к этому ряду, проявляют цитотоксическую активность, сравнимую с цитотоксичностью тубулина и доксирубицина на некоторых типах клеток.

Техническим результатом, на решение которого направлено изобретение, является разработка нового способа синтеза производных пирроло[2,1-a]изохинолинов.

Технический результат достигается тем, что способ получения производных пирроло[2,1-a]изохинолинов с общей структурной формулой 3-6:

отличающийся тем, что 6,7-диметокси-3,4-дигидро-1-(4-хлорбензоил)изохинолин или 6,7-диэтокси-3,4-дигидро-1-(3,4-диэтоксибензоил)изохинолин растворяют в ацетонитриле и добавляют 1,5-дифенил-1-пентен-4-ин-3-он или 1-(4-метилфенил)-5-фенил-1-пентен-4-ин-3-он и 30 мольных процентов бромида одновалентной меди и подвергают микроволновому облучению (300 W) в течение 30 мин при +200°C, остаток, полученный после окончания реакции и удаления растворителя, кристаллизуют из эфира.

Таким образом, предложенный способ позволяет действием 1,5-дифенил-1-пентен-4-ин-3-она или 1-(4-метилфенил)-5-фенил-1-пентен-4-ин-3-она на 6,7-диметокси-3,4-дигидро-1-(4-хлорбензоил)изохинолин или 6,7-диэтокси-3,4-дигидро-1-(3,4-диэтоксибензоил)изохинолин в ацетонитриле в присутствии 30 мольных процентов бромида одновалентной меди в микроволновой печи при +200°C (300 W) получать производные пирроло[2,1-а]изохинолинов 3-6, содержащие карбонильную и енкетонную группы.

Способ осуществляется следующим образом.

К раствору 6,7-диметокси-3,4-дигидро-1-(4-хлорбензоил)изохинолина или 6,7-диэтокси-3,4-дигидро-1-(3,4-диэтоксибензоил)изохинолина 1 моль в ацетонитриле добавляют 2 моля 1,5-дифенил-1-пентен-4-ин-3-она или 1-(4-метилфенил)-5-фенил-1-пентен-4-ин-3-она и 30 мольных процентов (0.3 моля) бромида одновалентной меди и помещают в микроволновую печь при +200°C (300 W). Время реакции составляет 30 минут. Окончание реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на сорбфиле. После окончания реакции растворитель упаривают досуха, полученный остаток кристаллизуют из эфира. Таким образом, производные пирроло[2,1-a]изохинолинов 3-6 получают из 6,7-диметокси-3,4-дигидро-1-(4-хлорбензоил)изохинолина или 6,7-диэтокси-3,4-дигидро-1-(3,4-диэтоксибензоил)изохинолина при взаимодействии с 1,5-дифенил-1-пентен-4-ин-3-оном или 1-(4-метилфенил)-5-фенил-1-пентен-4-ин-3-оном в присутствии 30 мольных процентов бромида одновалентной меди в микроволновой печи при +200°C (300 W):

Выходы соединений 3-6 колеблются от 50 до 62%.

Строение полученных соединений подтверждено методами масс-спектрометрии, ИК- спектроскопии и спектроскопии ¹Н ЯМР.

Пример №1

К раствору 0,33 г (1 ммоль) 6,7-диметокси-3,4-дигидро-1-(4-хлорбензоил)изохинолина в 5 мл ацетонитрила добавляют 0,46 г (2 ммоль) 1,5-дифенил-1-пентен-4-ин-3-она и 0.043 г (0.3 ммоль) бромида одновалентной меди. Реакцию проводят при 200°C в микроволновой печи (300 W) в течение 30 минут. Контроль хода реакции осуществляют с помощью ТСХ (sorbfil, этилацетат-гексан, 1:4). Растворитель упаривают, полученную реакционную массу кристаллизуют из эфира. Получают 0,28 г соединения 3 в виде кристаллов бежевого цвета.

10b-(4-хлорфенил)-8,9-диметокси-3-фенил-2-[(2E)-3-фенилпроп-2-еноил]-6,10b-дигидропирроло[2,1-a]изохинолин-1(5H)-он (3): выход 50%, бежевые кристаллы с т.пл. 263-265°C, R_f 0,13 (sorbfil, этилацетат-гексан, 1:4). ИК-спектр, υ/см^-1: 1660 (СО). Спектр ¹Н ЯМР (CDCl₃, 600 МГц): δ=2.62-2.71 (м, 1H, 6-CH₂), 2.79-2.88 (м, 1Н, 5-CH₂), 3.32-3.40 (м, 1Н, 6-CH₂), 3.75 (ддц, 1Н, J=2.0, 6.6, 13.6 Гц, 5-CH₂), 3.88 (с, 3Н, OCH₃), 3.95 (с, 3Н, OCH₃), 6.63 (с, 1Н, 7-Н), 7.14 (д, 2Н, J=8.6 Гц, CH-Ar), 7.28-7.36 (м, 5Н, CH-Ar), 7.38-7.45 (м, 2Н, C₆H₅), 7.50-7.57 (м, 5Н, CH-Ar), 7.59 (д, 1Н, J=15.6 Гц, СН=СН-СО), 7.61 (с, 1Н, 10-Н), 8.03 (д, 1Н, J=15.6 Гц, СН=СН-СО). Найдено: С 74.65%, Н 4.90%, N 2.69%. Масс-спектр, m/z: М⁺ 561 (EI MS, 70 эВ). Вычислено: С 74.79%, Н 5.02%, N 2.49%. C₃₅H₂₈ClNO₄. М561.

Пример №2

К раствору 0,33 г (1 ммоль) 6,7-диметокси-3,4-дигидро-1-(4-хлорбензоил)изохинолина в 5 мл ацетонитрила добавляют 0,49 г (2 ммоль) 1-(4-метилфенил)-5-фенил-1-пентен-4-ин-3-она и 0.043 г (0.3 ммоль) бромида одновалентной меди. Реакцию проводят при 200°C в микроволоновой печи (300 W) в течение 30 минут. Контроль хода реакции осуществляют с помощью ТСХ (sorbfil, этилацетат-гексан, 1:4).

Растворитель упаривают, полученную реакционную массу кристаллизуют из эфира. Получают 0,29 г соединения 4 в виде кристаллов бежевого цвета.

10b-(4-хлорфенил)-8,9-диметокси-3-фенил-2-[(2E)-3-(4-метилфенил)проп-2-еноил]-6,10b-дигидропирроло[2,1-a]изохинолин-1(5H)-он (4): выход 50%, бежевые кристаллы с т.пл. 239-240°C. R_f 0,40 (sorbfil, этилацетат-гексан, 1:4). ИК-спектр, υ/см^-1: 1667 (СО). Спектр ¹Н ЯМР (CDCl₃, 600 МГц): δ=2.32 (с, 3Н, СН₃), 2.60-2.70 (м, 1H, 6-CH₂), 2.78-2.88 (м, 1Н, 5-CH₂), 3.31-3.40 (м, 1Н, 6-CH₂), 3.70-3.77 (м, 1Н, 5-CH₂), 3.88 (с, 3Н, OCH₃), 3.95 (с, 3Н, OCH₃), 6.63 (с, 1Н, 7-Н), 7.08-7.18 (м, 4Н, CH-Ar), 7.32 (д, 2Н, J=8.6 Гц, CH-Ar), 7.36-7.43 (м, 2Н, С₆Н₅), 7.46 (д, 2Н, J=7.6 Гц, CH-Ar), 7.51-7.55 (м, 3Н, С₆Н₅), 7.58 (д, 1Н, J=15.6 Гц, СН=СН-СО), 7.60 (с, 1Н, 10-Н), 7.98 (д, 1Н, J=15.6 Гц, СН=СН-СО). Найдено: С 75.35%, Н 5.48%, N 2.69%. Масс-спектр, m/z: М⁺ 575 (EI MS, 70 эВ). Вычислено: С 75.06%, Н 5.25%, N 2.43%. C₃₆H₃₀ClNO₄. М575.

Пример №3

К раствору 0,41 г (1 ммоль) 6,7-диэтокси-3,4-дигидро-1-(3,4-диэтоксибензоил)изохинолина в 5 мл ацетонитрила добавляют 0,46 г (2 ммоль) 1,5-дифенил-1-пентен-4-ин-3-она и 0.043 г (0.3 ммоль) бромида одновалентной меди. Реакцию проводят при 200°C в микроволоновой печи (300 W) в течение 30 минут. Контроль хода реакции осуществляют с помощью ТСХ (sorbfil, этилацетат-гексан, 1:5). Растворитель упаривают, полученную реакционную массу кристаллизуют из эфира. Получают 0,34 г соединения 5 в виде кристаллов бежевого цвета.

10b-(3,4-диэтоксифенил)-8,9-диэтокси-3-фенил-2-[(2E)-3-фенилпроп-2-еноил]-6,10b-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1(5H)-он (5): выход 53%, бежевые кристаллы с т.пл. 125-127°C, R_f 0,23 (sorbfil, этилацетат-гексан, 1:5). ИК-спектр, υ/см^-1: 1661 (СО). Спектр ¹Н ЯМР (CDCl₃, 600 МГц): δ=1.36 (т, 3Н, J=7.1 Гц, O-CH₂-СН₃), 1.42 (т, 3Н,/=7.1 Гц, О-CH₂-СН₃), 1.46 (тд, 6H,J=3.0, 7.1 Гц, O-CH₂-СН₃), 2.59-2.67 (м, 1Н, 6-CH₂), 2.77-2.86 (м, 1Н, 5-CH₂), 3.33-3.42 (м, 1Н, 6-CH₂), 3.67-3.76 (м, 1Н, 5-CH₂), 3.90-3.97 (м, 2Н, О-CH₂-CH₃), 4.02-4.11 (м, 4Н, О-CH₂-СН₃), 4.11-4.25 (м, 2Н, О-CH₂-СН₃), 6.62 (с, 1Н, 7-Н), 6.67 (д, 1Н, J=2.0 Гц, CH-Ar), 6.70 (дд, 1Н, J=2.0, 8.6 Гц, CH-Ar), 6.67 (д, 1Н, J=8.6 Гц, CH-Ar), 7.26-7.35 (м, 3Н, С₆Н₅), 7.36-7.46 (м, 2Н, С₆Н₅), 7.49-7.55 (м, 3Н, С₆Н₅), 7.55-7.59 (м, 2Н, С₆Н₅), 7.60 (д, 1Н, J=15.8 Гц, СН=СН-СО), 7.65 (с, 1Н, 10-Н), 8.10 (д, 1Н, J=15.8 Гц, СН=СН-СО). Найдено: С 76.34%, Н 6.05%, N 2.33%. М⁺ 643 (EI MS, 70 эВ). Вычислено: С 76.49%, Н 6.32%, N 2.18%. C₄₁H₄₁NO₆. M 643.

Пример №4

К раствору 0,41 г (1 ммоль) 6,7-диэтокси-3,4-дигидро-1-(3,4-диэтоксибензоил)изохинолина в 5 мл ацетонитрила добавляют 0,49 г (2 ммоль) 1-(4-метилфенил)-5-фенил-1-пентен-4-ин-3-она и 0.043 г (0.3 ммоль) бромида одновалентной меди. Реакцию проводят при 200°С в микроволоновой печи (300 W) в течение 30 минут. Контроль хода реакции осуществляют с помощью ТСХ (sorbfil, этилацетат-гексан, 1:4). Растворитель упаривают, полученную реакционную массу кристаллизуют из эфира. Получают 0,41 г соединения 6 в виде кристаллов бежевого цвета.

10b-(3,4-диэтоксифенил)-8,9-диэтокси-3-фенил-2-[(2E)-3-(4-метилфенил)проп-2-еноил]-6,10b-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1(5H)-он (6): выход 62%, аморфный порошок, т.пл. 55-57°C, R_f 0,37 (sorbfil, этилацетат-гексан, 1:4). ИК-спектр, υ/см^-1: 1654 (СО). Спектр ¹Н ЯМР (CDCl₃, 600 МГц): 1.36 (т, 3Н, J=7.0 Гц, O-CH₂-СН₃), 1.42 (т, 3H, J=7.0 Гц, O-CH₂-СН₃), 1.46 (тд, 6Н, J=2.9, 7.1 Гц, O-CH₂-CH₃), 2.32 (с, 3Н, СН₃), 2.63 (ддд, 1H, J=2.0, 4.9, 16.5 Гц, 6-CH₂), 2.77-2.84 (м, 1Н, 5-CH₂), 3.33-3.41 (м, 1Н, 6-CH₂), 3.71 (ддд, 1Н, J=2.0, 6.2, 13.2 Гц, 5-CH₂), 3.90-3.97 (м, 2Н, О-СH₂-СН₃), 4.03-4.11 (м, 4Н, О-CH₂-СН₃), 4.11-4.22 (м, 2Н, О-CH₂-СН₃), 6.62 (с, 1Н, 7-Н), 6.67 (д, 1Н, J=2.0 Гц, CH-Ar), 6.70 (дц, 1Н, J=2.0, 8.6 Гц, CH-Ar), 6.80 (д, 1Н, J=8.6 Гц, CH-Ar), 7.12 (д, 2Н, J=8.0 Гц, С₆Н₄-4-СН₃), 7.36-7.44 (м, 2Н, С₆Н₅), 7.47 (д, 2Н, J=8.0 Гц, С₆Н₄-4-СН₃), 7.51-7.55 (м, 3Н, С₆Н₅), 7.57 (д, 1Н, J=15.7 Гц, СН=СН-СО), 7.65 (с, 1Н, 10-Н), 8.04 (д, 1Н, J=15.7 Гц, СН=СН-СО). Найдено: С 76.58%, Н 6.78%, N 2.23%. Масс-спектр, m/z: М⁺ 655 (EI MS, 70 эВ). Вычислено: С 76.69%, Н 6.59%, N 2.13%. C₄₂H₄₃NO₆. М 655.

Способ получения производных пирроло[2,1-а]изохинолинов 3-6, содержащих в положении 2 функциональную группу, с общей структурной формулой:

3: R₁=OCH₃, R₂=H, R₃=Cl, R₄=H,

4: R₁=OCH₃, R₂=H, R₃=Cl, R₄=CH₃,

5: R₁=R₂=R₃=OC₂H₅, R₄=H,

6: R₁=R₂=R₃=OC₂H₅, R₄=CH₃,

отличающийся тем, что 6,7-диметокси-3,4-дигидро-1-(4-хлорбензоил) изохинолин или 6,7-диэтокси-3,4-дигидро-1-(3,4-диэтоксибензоил)изохинолин растворяют в ацетонитриле и добавляют 1,5-дифенил-1-пентен-4-ин-3-он или 1-(4-метилфенил)-5-фенил-1-пентен-4-ин-3-он и 30 мольных процентов бромида одновалентной меди и подвергают микроволновому облучению (300 W) в течение 30 мин при +200°С, остаток, полученный после окончания реакции и удаления растворителя, кристаллизуют из эфира.

Настоящее изобретение относится к области медицинской химии и, в частности, относится к производным 4-(замещенного пятичленного гетероциклического пиримидин/пиридин)амино-1H-3-пиразолкарбоксамида формулы (I), в которой радикалы и символы определены в формуле изобретения.

Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль // 2655604

Изобретение относится к азотсодержащему гетероциклическому соединению, представленному следующей формулой [1], или к его фармацевтически приемлемым солям: в которой Z1 представляет собой N или CR6; X1 представляет собой NR9 или S; R2 представляет собой атом водорода или атом галогена; R3 представляет собой атом водорода или атом галогена; R4 представляет собой атом водорода, атом галогена, аминогруппу или С1-6алкоксигруппу; значения остальных заместителей указаны в формуле изобретения.

Пиридинилпиразолохинолиновые соединения // 2655172

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), или к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 является группами, имеющими формулы, представленные ниже, и R2 является 3-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ильной группой или 4-метоксициклогексильной группой.

Соль производного пиразолохинолина и ее кристалл // 2655171

Настоящее изобретение относится к соли (S)-7-(2-метокси-3,5-диметилпиридин-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]хинолин-4(5H)-она и кислоты, выбранной из группы, состоящей из хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты, малоновой кислоты, малеиновой кислоты, винной кислоты, метансульфокислоты, бензолсульфокислоты и толуолсульфокислоты, а также к фармацевтической композиции на основе этих соединений, которая обладает ингибирующим действием в отношении PDE9.

Фармацевтически активные соединения // 2654942

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где R2 выбран из формулы II или формулы III, где Ra представляет собой водород или метил.

Новые соединения // 2654857

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I-A) или (I-B): или , а также к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения. Технический результат: получены новые соединения, пригодные для применения в профилактике или лечении заболевания или состояния, опосредованного FGFR киназой, например рака.

Производные (аза-)изохинолинона // 2654216

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению, выбранному из группы 3-[4-(1-гидрокси-1-метил-этил)-фенил]-2H-изохинолин-1-она ("A3"), 6-фтор-3-[4-(1-гидрокси-1-метил-этил)-фенил]-2H-изохинолин-1-она ("A5"), 7-фтор-3-[4-(1-гидрокси-1-метил-этил)-фенил]-2H-изохинолин-1-она ("A6"), 3-[4-(1-гидрокси-1-метил-этил)-фенил]-7-метил-2H-изохинолин-1-она ("A7"), 3-(4-гидроксиметил-фенил)-2H-изохинолин-1-она ("A8"), 7-фтор-3-{4-[1-(2-гидрокси-этокси)-1-метил-этил]-фенил}-2H-изохинолин-1-она ("A16"), 3-[4-(1-гидрокси-1-метил-этил)фенил]-2H-2,6-нафтиридин-1-она ("A23"), 3-[4-(1-гидрокси-1-метил-этил)фенил]-2H-2,7-нафтиридин-1-она ("A24"), 7-хлор-3-[4-(1-гидрокси-1-метил-этил)фенил]-2H-изохинолин-1-она ("A25"), 8-фтор-3-[4-(1-гидрокси-1-метил-этил)фенил]-2H-изохинолин-1-она ("A27"), 5-фтор-3-[4-(1-гидрокси-1-метил-этил)фенил]-2H-изохинолин-1-она ("A28"), 5,7-дифтор-3-[4-(1-гидрокси-1-метил-этил)-фенил]-2H-изохинолин-1-она ("A33").

Новая кристаллическая солевая форма 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-n-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида для медицинского применения // 2652992

Изобретение относится к соли метансульфокислоты и основания 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида.

Производные пиразолопиридина в качестве блокаторов ttx-s // 2652117

Настоящее изобретение относится к пиразолопиридиновым производным формулы (I), в которой А представляет собой арил, выбранный из группы, состоящей из пиридила, фенила, пиразинила, пиридазинила, пиразола, триазола, индолила, бензимидазолила и изохинолинила; -В-С представляет собой -NR2-(C=O) или -(C=O)-NR2-, и остальные силволы и радикалы имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Агонист рецептора gpr40, способы его получения и фармацевтические композиции, содержащие его в качестве активного ингредиента // 2650506

Настоящее изобретение относится к новому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или изомеру. В соединении формулы (I) X обозначает C или N, Y обозначает C, N, C=O или C-галоген, Z обозначает C или N, Q обозначает O или NH, W обозначает C, N, C1-С6 алкил или C-галоген, и остальные символы и радикалы имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Производные 2-аминопиридо[4,3-d]пиримидин-5-она и их применение в качестве ингибиторов wee-1 // 2656342

Изобретение относится к новому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают свойствами ингибиторов активности киназы Wee-1 и могут быть использованы при лечении или предотвращении онкологического заболевания, опосредованного действием киназы Wee-1. В формуле (I) R1 обозначает группу, представленную формулой (a) или (h) где каждый из заместителей R1a и R1b независимо выбран из группы, включающей атом водорода, атом галогена; R2 обозначает атом водорода, С1-С4алкильную группу, атом галогена, N-(моно- или ди-С1-С4алкил)амидную группу, С2-С3алкинильную группу, замещенную гидрокси- или аминогруппой, или пиридильную группу; R3 представляет собой группу, представленную формулой (е) где Z обозначает атом азота или необязательно замещенную метиновую группу; R3a обозначает атом водорода, атом галогена, или 6-членную азотсодержащую гетероциклильную группу с одним или двумя гетероатомами в кольце, выбранными из азота, кислорода, серы или ее диоксида, выбранную из пиперидина, пиперазина, морфолина, тиоморфолина или его диоксида, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома водорода или C1-C6алкильной группы, или в случае пиперидина или пиперазина необязательно замещенную по атому азота кольца заместителем R4e, который включает атом водорода, С1-С6алкильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой, аминогруппой, (моно- или диС1-С4алкил)аминогруппой, оксогруппой и гидроксильной группой, т.е., например, СН2-СООН группой, С1-С3алканоильную группу (т.е. С1-С3алкилС(=О)) и группу -Q1-N(R4c)R4d, где Q1 обозначает простую связь, С1-С3алкильную группу; R3b обозначает атом водорода, атом галогена, незамещенную C1-C6алкильную группу или C1-C6алкильную группу, замещенную гидрокси-, амино-, N-(моно- или ди-С1-С4алкил)аминогруппой, незамещенную C1-C6алкоксигруппу или C1-C6алкоксигруппу, замещенную N-(моно- или ди-С1-С4алкил)аминогруппой; R4c и R4d каждый независимо обозначает атом водорода или C1-C6алкильную группу; и Q1 обозначает простую связь или С1-С3алкильную группу.4 н. и 10 з.п. ф-лы, 2 табл., 33 пр.

Гетероциклические противомикробные соединения, предназначенные для применения в содержащих воду системах // 2656592

Изобретение относится к новым соединениям, а именно к 2-бутил-3-этил-3,7,8,8а-тетрагидро-2Н-оксазоло[3,2-а]пиридину; 2',7',8',8а'-тетрагидроспиро[циклогексан-1,3'-оксазоло[3,2-а]пиридину]; 2-(гептан-3-ил)-3-метил-3,7,8,8а-тетрагидро-2Н-оксазоло[3,2-а]пиридину; 2,3-диметил-3,7,8,8а-тетрагидро-2Н-оксазоло[3,2-а]пиридину; 3,3-диметил-3,7,8,8а-тетрагидро-2Н-оксазоло[3,2-а]пиридину или 2-этил-2,3,4,8,9,9а-гексагидро-1Н-пиридо[1,2-а]пиримидину. Технический результат: разработаны новые соединения, которые применимы для борьбы с микроорганизмами в водных или содержащих воду системах или в системах, которые подвергаются воздействию влаги, включая системы, находящейся при повышенной температуре. 2 н.п. ф-лы, 8 пр.

Соединения имидазопиридина, полезные при лечении состояния, связанного с активностью p2x3 и/или p2x2/3 // 2656593

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 выбран из группы, состоящей из циано, галогена и метила; R2 выбран из группы, состоящей из водорода и галогена; R3 выбран из группы, состоящей из галогена и метила; R4 выбран из группы, состоящей из водорода и галогена; R5 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и С1-С6-алкила; R7 и R8 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и С1-С4-алкила; R9 выбран из группы, состоящей из C1-С6-алкила и C1-С6-алкокси; и X выбран из связи СН2 и О. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I) и его применению. Технический результат: получены новые производные имидазопиридина, полезные при лечении состояния, связанного с активностью P2X2/3. 7 н. и 17 з.п. ф-лы, 2 ил., 2 табл., 49 пр.