Производные щавелевой кислоты, их использование в качестве хемосенсибилизаторов в комбинированной противоопухолевой терапии с цитостатиками при лечении лейкозов и лекарственно-устойчивых лейкозов, способ получения производных щавелевой кислоты

Изобретение относится к производным щавелевой кислоты общей формулы RC(O)-C(O)R, где R=СН3СН(-NH)C(O)ONa и Ph-CH2CH(-NH)C(O)ONa, которые могут найти применение при лечении лекарственно-резистентных опухолей. Изобретение относится также к указанным производным щавелевой кислоты в качестве хемосенсибилизаторов в комбинированной терапии опухолей с фенотипом лекарственной устойчивости и средств повышения эффективности при проведении комбинированной терапии лейкоза Р388, а также к способу их получения. 4 н.п. ф-лы, 2 табл., 4 пр.

 

Изобретение относится к области физиологически активных веществ и касается производных щавелевой кислоты, которые в комбинации с цитостатиками позволяют лечить резистентные опухоли, полученные в процессе проведения химиотерапии злокачественных новообразований. В настоящее время эта проблема является социально значимой проблемой. В этой связи синтез новых веществ, которые позволили бы лечить лекарственно-резистентные опухоли, является очень актуальным.

Задачей настоящего изобретения является расширение ассортимента средств воздействия на живой организм, конкретно синтез производных щавелевой кислоты формулы I RC(O)-C(O)R, где R = CH3CH(-NH)C(O)ONa (1); Ph-CH2CH(-NH)C(O)ONa (2), которые в сочетании с известными цитостатиками позволяют лечить лекарственно-резистентные опухоли. Если учесть, что в медицинской практике в настоящее время отсутствуют эффективные лекарственные средства для лечения лекарственно-резистентных опухолей, то синтез предлагаемых нами соединений является весьма актуальной задачей. Другой задачей изобретения является разработка способа получения предлагаемых соединений. Включение соединений, представленных выше, в комбинированную терапию злокачественных опухолей в сочетании с этопозидом позволяет повысить химиотерапевтическую чувствительность опухолей.

Поставленная задача достигается тем, что оксалилдихлорид обрабатывают метиловым эфиром аминокислоты с последующим отделением метилового эфира оксалилдиаминокислоты и обработкой водным раствором гидроксида натрия в среде метанола с получением соединений общей формулы I. Целевой продукт при этом выделяют путем фильтрования. Использование натриевых солей соединений 1 и 2 необходимо для того, чтобы вещество было хорошо растворимо в воде, что необходимо для введения производных щавелевой кислоты в виде водных растворов.

Существо изобретения характеризуется следующими примерами.

Метиловый эфир оксалилдиаланина (1)

К суспензии 8.35 г гидрохлорида метилового эфира DL-аланина в 150 мл хлороформа прибавляли 16.72 г триэтиламина. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и по каплям прибавляли 2.6 мл оксалилдихлорида. Температуру реакционной смеси поднимали до комнатной и перемешивали еще 1.5 часа. Реакционную массу переносили в делительную воронку и добавляли 75 мл 2%-ного раствора NaHCO3, хлороформенный слой отделяли, а водный экстрагировали хлороформом 4×50 мл. Хлороформенные экстракты объединяли, просушивали над MgSO4. Отгоняли при пониженном давлении хлороформ. Получено 4.54 г бесцветного кристаллического вещества (58%). Т.пл. 125-126°С. Найдено (%): С 45,95; Н 6.07; N 11.09. C10H16N2O6. Вычислено (%): С 46.15; Н 6.15; N 10.76. Спектр ЯМР1Н (ДМСО-d6, м.д, J, Гц): 9.02 (д, 2Н, NH, J3H-H=6.2), 4.38 (м, 2Н, СН), 3.64 (с, 6Н, ОСН3), 1.35 (д, 6Н, СН3, J3H-H=7.3).

Динатриевая соль оксалилдиаланина (1а)

К 50 мл нагретого до 60°С этанола при интенсивном перемешивании прибавляли 2 г (0,0077 моль) метилового эфира оксалилдиаланина. К полученному раствору прибавляли раствор 0.8 г гидроксида натрия в 25 мл этанола. После смешивания реагентов реакционную массу перемешивали в течение 1 часа при 60°С и охлаждали до комнатной температуры. Выпавший бесцветный осадок динатриевой соли оксалилдиаланина отфильтровывали и промывали 15 мл диэтилового эфира. Получено 2.05 г (0,0074 моль) бесцветных кристаллов (96%). Т.пл > 250°С. Найдено (%): С 34.46, Н 3.91, N 9.84, Na 16.49. C8H10N2O6Na2. Вычислено (%): С 34.78, Н 3.62, N 10.14, Na 16.67.

Метиловый эфир оксалилдифенилаланина (2)

К раствору 5,215 г гидрохлорида L-фенилаланина в 50 мл хлороформа при охлаждении до 0°С и перемешивании прибавляли 6,7 мл триэтиламина и по каплям 2,2 мл оксалилдихлорида. После смешения реагентов реакционную массу перемешивали при 55°С в течение 2 часов. Охладив до нормальных условий, перенесли реакционную массу в делительную воронку. После промывки 2% раствором NaHCO3 2×30 мл хлороформенный раствор высушивали над сульфатом магния MgSO4 и отгоняли CHCl3 при пониженном давлении, в остатке получили 3,6 г (0,0088 моль) бесцветного кристаллического вещества - метилового эфира оксалилдифенилаланина (72%), т.пл. 157°С. Найдено (%): С 64.52, Н 5.31; N 6.60. C22H24N2O6. Вычислено (%): С 64.07; Н 5.83; N 6.80. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д, J, Гц): 8.93 (д, 2Н, NH, J3H-H=8.3); 7.24 (м, 1Н, о-СН-аром); 7.20 (м, 1Н, п-СН-аром); 7.15 (м, 1Н, м-СН-аром.); 4.54 (д.д.д., 1Н, СН, J3H-H=9.4,8.3, 5.2); 3.63 (с, 3Н, ОСН3); 3.12 (д.д. 2Н, СН2, J3H-H=13.9, 5.2); 3.07 (д.д., 1Н, CH2, J3H-H=13.9, 9.4).

Динатриевая соль оксалилдифенилаланина (2а)

Суспендировали 3,9 г (0,0095 моль) метилового эфира оксалилдифенилаланина в 40 мл Н2О. Добавили при перемешивании растертый NaOH 0,95 г (0,0236 моль) и, нагрев реакционную массу до 60°С, перемешивали до полного растворения твердой фазы. По окончании гомогенизации перемешивали еще 1 час, затем, охладив до нормальных условий, выливали водный раствор в 100 мл изопропанола. Выпавший продукт отфильтровывали, промывали 5 мл серного эфира и высушивали. Получили 3,49 г (0,008 моль) белого кристаллического вещества. Выход 85%.

Биологические испытания

Изучение противоопухолевой активности проводилось на исходном штамме лейкоза Р388 мышей. Это асцитный лимфолейкоз, перевивка которого осуществляется путем внутрибрюшинного введения 106 клеток/мышь мышам-гибридам линии BDF1. Лекарственно-устойчивые опухоли были получены in vivo на мышах этой же линии путем постепенного увеличения дозы лекарственных препаратов на каждой генерации. Перевивка этих штаммов осуществлялась таким же числом клеток. В работе использовали следующие лекарственно-резистентные опухоли:

Р388/руб - штамм Р388, устойчивый к рубомицину, обладает генотипом и фенотипом МЛУ;

Р388/цф - штамм Р388, устойчивый к циклофосфану, обладает фенотипом ЛУ;

P388/cPt - штамм Р388, устойчивый к цисплатину, обладает фенотипом ЛУ;

СПЖ - средняя продолжительность жизни животных в сутках;

ILS (%) - увеличение средней продолжительности жизни животных (количественная оценка чувствительности к терапии):

ILS (%) = [(СПЖопыт - СПЖконтр) : СПЖконтр] × 100,

где СПЖопыт и СПЖконтр - средняя продолжительность жизни в опытной и контрольной группах, соответственно;

ЛУ - лекарственная устойчивость;

МЛУ - множественная лекарственная устойчивость.

Дозы традиционных противоопухолевых препаратов в наших экспериментах были значительно снижены по сравнению с их терапевтическими дозами: доза циклофосфана (Цф) - в 5 раз, цисплатина (cPt) - в 6,8 раза, этопозида - в 6 раз, адриамицина (ADR) - в 4 раза.

Синтезированные нами соединения вводились животным в дозах, составляющих 1/3 от их LD50 (доза, вызывающая гибель 50% животных), в стерильной дистиллированной воде.

Лечение лейкоза Р-388

Данные таблицы 1 показывают, что на штамме лейкоза Р388 соединение 2 не обладает активностью в монотерапии, но повышает эффективность ряда известных цитостатиков, применяемых в уменьшенных дозах. Так, соединение 2 увеличивало эффективность цисплатина и циклофосфана на 110%, этопозида - на 137%. В последнем случае увеличивалось и число выживших животных от 17% до 50%.

Лечение лекарственно-резистентных штаммов лейкоза Р-388

По данным таблицы 2, на лекарственно-устойчивых опухолях соединение 2 собственной эффективностью не обладало, но при комбинированном применении с известными цитостатиками, применяемыми в значительно сниженных дозах, проявляло хемосенсибилизирующие свойства. Так, на штамме P388/cPt при совместном применении 2 с этопозидом 50% животных выживало, а показатель ILS остальных животных составлял 285%. На Р388/цф наш модулятор при комбинации с адриамицином увеличивал эффективность последнего на 61%.

Следует особо отметить, что во всех экспериментах по комбинированной терапии нашими соединениями-модуляторами и традиционными противоопухолевыми цитостатиками последние применялись в дозах, значительно меньших, чем их терапевтические дозы. Это очень важно, т.к. высокая токсичность этих препаратов общеизвестна, поэтому возможность применения их в уменьшенных дозах, а значит, и с меньшей токсичностью, но с высоким эффектом, позволит увеличить продолжительность лечения больных с большим положительным выходом.

Таким образом, получены новые, ранее неизвестные, оксалилпроизводные щавелевой кислоты в сочетании с аланином и дифенилаланином, которые в комбинированной терапии с традиционными противоопухолевыми препаратами существенно повышают их терапевтический эффект на штамме лейкоза Р388 мышей, а также на лекарственно-резистентных штаммах лейкоза Р-388.

1. Производные щавелевой кислоты общей формулы I RC(O)-C(O)R, где R=СН3СН(-NH)C(O)ONa (1), Ph-CH2CH(-NH)C(O)ONa (2).

2. Производные щавелевой кислоты по п.1 в качестве хемосенсибилизаторов в комбинированной терапии опухолей с фенотипом лекарственной устойчивости.

3. Производные щавелевой кислоты по п.1 в качестве средств повышения эффективности при проведении комбинированной терапии лейкоза Р388.

4. Способ получения производных щавелевой кислоты по п.1 путем воздействия на гидрохлорид метилового эфира соответствующей аминокислоты оксалилдихлоридом с последующим отделением метиловых эфиров оксалилдиаминокислот, их обработкой гидроксидом натрия в среде спирта и выделением целевых продуктов.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к молекуле формулы один, в которой R1 представляет собой Н, F, Cl, Br или I; R2 представляет собой Н, F, Cl, Br или I; R3 представляет собой Н, F, Cl, Br или I; R4 представляет собой Н, F, Cl, Br или I; R5 представляет собой Н, F, Cl, Br или I; R6 представляет собой (C1-C8)галогеналкил; R7 представляет собой Н; R8 представляет собой Н; R9 представляет собой Н; R10 представляет собой F, Cl, Br, I, (C1-C8)алкил или галоген(C1-C8)алкил; R11 представляет собой C(=O)N(R14)((C1-C8)алкилC(=O)R15); R12 представляет собой Н; R13 представляет собой Н; R14 представляет собой Н; R15 представляет собой N(R16)(R17) или (C1-C8)алкил-C(=O)N(R16)(R17); R16 представляет собой Н; R17 представляет собой галоген(C1-C8)алкил; X1 представляет собой CR12; X2 представляет собой CR13; Х3 представляет собой CR9. Технический результат: получены новые соединения, которые могут быть полезны в борьбе с насекомыми-вредителями.

Изобретение относится к новому производному N-ацилантраниловой кислоты, представленному следующей общей формулой 1, или к его фармацевтически приемлемой соли, в которой R1, R2, R3, Х1, X2, X3, X4 и А определены в формуле изобретения.
Изобретение касается способа получения фентанила, включающего (а) взаимодействие 4-пиперидонгидрохлорида (NPP) с анилином в присутствии восстановительной среды с получением 4-анилинопиперидина (4-ANPP), (b) алкилирование/взаимодействие 4-ANPP, который получен на стадии (а), с фенетилгалогенидом в условиях кипячения с обратным холодильником в сильнощелочной среде с получением 4-анилино-N-фенетилпиперидина и (с) превращение указанного 4-анилино-N-фенетилпиперидина в фентанил посредством взаимодействия с пропионилхлоридом в присутствии галогенированных углеводородов, затем выделение фентанила посредством экстракции растворителем и очищение кристаллизацией из петролейного эфира (60-80°С).

Изобретение относится к новому способу получения алкилированного 1,3-бензолдиамина структурной формулы II. Соединение алкилированного 1,3-бензолдиамина используют в качестве сдерживающих рост отложений присадок для смазочных масел для органических материалов, включающих смазочное масло, бензин и дизельное топливо.

Изобретение относится к производным общей формулы 1, их фармацевтически приемлемым солям или гидратам, фармацевтическим композициям на их основе и способу лечения боли, беспокойства или депрессии.

Изобретение относится к соединению формулы (I) где А означает кольцо, выбираемое из фенильной группы или гетероарильной группы, Q означает атом кислорода или связующее звено -СН2-, X, Y и Z означают атомы углерода; R1 и R2, одинаковые или различные, выбирают из следующих атомов и групп: водород, галоген, -CF3, (С1-С6)алкил, Alk, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкил-О-(С1-С6)алкил, -(СН2)m-SO2-(С1-С6)алкил с m, равным 0, 1 или 2, бензил, пиразолил, -СН2-триазолил и -L-R12, где L представляет собой связь или мостик -СН2 - и/или -СО- и/или -SO2-, и R12 означает (С3-С8)циклоалкил или группу формулы (b), (с), (с ), (a) или (е): где: n=0 или 1, R13 означает одну-три группы, одинаковые или различные, выбираемые из атомов водорода и гидроксила, (С1-С4)алкила, оксо и фенила, R14 означает атом водорода или выбирается из групп - NR18R19, -NR18-COOR19, -NR18-Alk-R20 и -R21, где R18, R19, R20, R21 и Alk имеют значения, как определено ниже, R14 означает -СО-(С1-С6)алкил, R15 выбирают из групп -Alk, -R20, -Alk-R20, -Alk-R21, -CO-Alk, -CO-R20, -CO-R21, -Alk-CO-NR18R19, (С3-С8)циклоалкил и -СО-(С3-С8)циклоалкил, где R18, R19, R20, R21 и Alk имеют значения, как определено ниже, R16 означает атом водорода или группу Alk, где Alk имеет значение, как определено ниже, R17 означает группу -Alk, -Alk-R20 или -Alk-R21, где Alk, R20 и R21 имеют значения, как определено ниже, -СО-(С1-С6)алкил, -СО-(С3-С8)циклоалкил, R18 и R19, одинаковые или различные, означают атом водорода или (С1-С6)алкил, R20 означает фенильную или гетероарильную группу (такую как пиридинил, пиразолил, пиримидинил или бензимидазолил), которая необязательно замещена одним (С1-С6)алкилом, R21 означает гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более атомами галогена или (С1-С6)алкильными, гидроксильными или (С1-С4)алкоксигруппами, и Alk означает (С1-С6)алкил, который является линейным или разветвленным и который необязательно замещен одной или двумя группами, одинаковыми или различными, выбираемыми из гидроксила, фенила, (С1-С4)алкокси и -NR18R19, где R18 и R19 имеют значения, как определено выше, R3 означает линейный (С1-С10)алкил, который необязательно замещен одной-тремя группами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и (С1-С4)алкоксигрупп, R4 означает атом водорода, R5 и R6 означают, независимо один от другого, атом водорода или (С1-С5)алкил, R7 и R8 означают, независимо один от другого, атом водорода или (С1-С5)алкил, R9 и R10 означают, независимо один от другого, атом водорода, или R9 и R10 вместе образуют линейную (С2-С3)алкиленовую цепь, таким образом образуя 6-членное кольцо с атомами азота, к которым они присоединены, причем указанная алкиленовая цепь необязательно замещена одной-тремя группами, выбираемыми из (С1-С4)алкила, оксо, R11 означает атом водорода или (С1-С8)алкил, который необязательно замещен одной-тремя группами, выбираемыми из атомов галогена, гидроксила, (С1-С6)алкокси, -NR18R19, или пиридинила, где R18 и R19 имеют значения, как определено выше; где «гетероциклоалкильная группа» означает насыщенное 5- или 6-членное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбираемых из атомов кислорода, азота и серы; «гетероарильная группа» означает ароматическую циклическую группу, содержащую 5-11 кольцевых атомов, выбираемых из атомов углерода, азота, кислорода и серы, причем гетероарильные группы могут быть моноциклическими или бициклическими, в случае которых, по меньшей мере, один из двух циклических фрагментов является ароматическим; в виде свободного основания или аддитивной соли кислоты или основания.

Изобретение относится к соединениям формулы в которой R1 выбран из группы, включающей Н; алкил; алкиленарил и пиридин; R2 выбран из группы, включающей циклоалкил; арил; CO-NH-циклоалкил; CO-NH-арил, незамещенный или замещенный с помощью галогена, CF3; SO2 -арил, незамещенный или замещенный с помощью алкила, или в которой R1 и R2 совместно образуют 5- или 6-членное кольцо, которое необязательно может содержать 1 дополнительный гетероатом азота, и которое также может быть замещено с помощью арила; и которое также может содержать карбонильную группу; и которое также может быть сконденсировано с арилом; R3 и R4 обозначают Н; и к их физиологически приемлемым солям присоединения с кислотами.

Изобретение относится к соединению формулы (I) где Q представляет собой связь, CH-NR 3R4, NR5 или атом кислорода; Х представляет собой СН или атом азота; Y представляет собой связь, CH2 , атом кислорода или NR6; Z представляет собой СН или атом азота; R1, R2 представляют собой, независимо, водород, галоген; R3, R4 представляют собой, независимо, водород, (С1-С6)-алкил; R5 представляет собой водород, (С1-С 6)-алкил, (CO)R7, SO2-(С1 -С6)-алкил или бензил; R6 представляет собой водород, (С1-С6)-алкил; R7 представляет собой (С1-С6)-алкил, фенил, бензил, OR8 или NR9R10; R 8 представляет собой (С1-С6)-алкил; R9 представляет собой водород, (C1-С 6)-алкил; R10 представляет собой водород, (С 1-С6)-алкил; R11, R12 представляют собой, независимо, водород или (С1-С 6)-алкил; и к их фармацевтически приемлемым солям; при условии, что когда Х представляет собой атом азота, Y не может представлять собой атом кислорода или NR6; и за исключением соединений (Е)-N-гидрокси-3-(4-{(Е)-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3-оксопропенил}фенил)акриламида; (Е)-N-гидрокси-3-{4-[(Е)-3-(4-морфолин-4-илфенил)-3-оксопропенил]фенил}акриламида; (Е)-3-(3-фтор-4-[(Е)-3-(4-морфолин-4-илфенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида.

Изобретение относится к применению соединений общей формулы (I) где m представляет собой 0, 1, 2 или 3; каждый R1 независимо представляет собой галоген, циано, гидроксил, С3-С6циклоалкил, C 1-С6алкокси, C1-С6галогеноалкил, С1-С6галогеноалкокси, -NR9R 10, С1-С6алкилтио, С1-С 6алкилкарбонил, фенил или C1-С6алкил; Z1 представляет собой связь или группу (CH2 )q, где q представляет собой 1 или 2; Z2 представляет собой связь или группу СН2 при условии, что оба Z1 и Z2 одновременно не представляют собой связь; Q представляет собой атом кислорода или серы либо группу СН2 или NH; R2 представляет собой группу n представляет собой 0; каждый R4 , R5, R6 и R7 независимо представляет собой атом водорода или C1-С6алкильную группу, либо R4, R5, R6 и R 7 вместе представляют собой C1-С4 алкиленовую цепь, связывающую два атома углерода, к которым они присоединены, с образованием 4-7-членного насыщенного карбоцикла, либо каждый R5, R6 и R7 представляет собой атом водорода и R4 и R8 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-6-членный насыщенный карбоцикл; R8 представляет собой атом водорода, C1-С6алкильную группу или он связан с R 4, как определено выше; каждый R9 и R10 независимо представляет собой атом водорода; R15 представляет собой -OC(O)NR17R18 или -NHC(O)R 20; t представляет собой 0, 1, 2 или 3; каждый R16 независимо представляет собой галоген, циано, гидроксил, С 3-С6циклоалкил, С1-С6алкокси, C1-С6галогеноалкил, C1-C 6галогеноалкокси, -NR21R22, С 1-С6алкилтио, С1-С6алкилкарбонил, фенил или C1-С6алкил; каждый R17 и R18 независимо представляет собой атом водорода или С1-С6алкильную группу; R20 представляет собой группу С1-С6алкил, С3-С6циклоалкил, С5-С6 циклоалкенил, фенил либо 5-6-членную азотсодержащую гетероциклическую кольцевую систему, которая может быть замещена C1-С 6алкилом; каждый R21 и R22 независимо представляет собой атом водорода; либо к их фармацевтически приемлемым солям или сольватам в изготовлении лекарственного средства для использования в лечении воспалительного заболевания.

Изобретение относится к способу получения (R)-хинуклидин-3-ил 6-((3S,4R)-4-(4-амино-5-хлор-2-метоксибензамид)-3-метоксипиперидин-1-ил)гексаноата или его соли, включающий:1) превращение соединения, которое представляет собой этил 4-амино-3-метоксипиперидин-1-карбоксилат в соль;2) превращение соли этил 4-амино-3-метоксипиперидин-1-карбоксилата в этил 4-(дифениламин)-3-метоксипиперидин-1-карбоксилат ;3) обработку этил 4-(дифениламино)-3-метоксипиперидин-1-карбоксилата гидроксидом или гидридом щелочного металла, с получением 3-метокси-N,N-дифенилпиперидин-4-амина ;4) получение хиральной соли цис-изомера 3-метокси-N,N-дифенилпиперидин-4-амина контактированием 3-метокси-N,N-дифенилпиперидин-4-амина с хиральным разделяющим агентом и выделением полученной указанным способом хиральной соли цис-изомера 3-метокси-N,N-дифенилпиперидин-4-амина; 5) необязательно, перекристаллизацию продукта 4; 6) превращение продукта 4 или 5 в основание, с получением продукта 4 или 5 в форме свободного основания; ;7) контактирование продукта 6 с этил 6-бромгексаноатом, с получением этил 6-((3S,4R)-4-(дифениламин)-3-метоксипиперидин-1-ил)гексаноата ;8) этерификацию этил 6-((3S,4R)-4-(дифениламин)-3 -метоксипиперидин-1-ил)гексаноата с использованием (R)-хинуклидин-3-ола и кислоты Льюиса, с получением (R)-хинуклидин-3-ил 6-((3S,4R)-4-(дифениламин)-3-метоксипиперидин-1-ил)гексаноата ;9) снятие защиты с 4-аминогруппы продукта 8, с получением (R)-хинуклидин-3-ил 6-[(3S,4R)-4-амино-3-метоксипиперидин-1-ил]гексаноата; 10) ацилирование продукта 9 4-амино-5-хлор-2-метоксибензойной кислотой, с получением (R)-хинуклидин-3-ил 6-((3S,4R)-4-(4-амино-5-хлор-2-метоксибензамид)-3-метоксипиперидин-1-ил)гексаноата; 11) необязательно, превращение продукта 10 в соль.

Изобретение относится к соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают способностью ингибировать активность неприлизина (NEP). В формуле I R1 выбирают из Н, -С1-8алкила, -C1-6алкилен-ОС(О)R10, -СН2-пиридинила, -(СН2)2-пиридинила и ; R10 выбирают из -C1-6алкила, -O-C1-6алкила и -CH(R15)-NHC(О)O-C1-6алкила; R14 представляет собой -C1-6алкил; R15 представляет собой -СН(СН3)2; R2 представляет собой -OR21 или -CH2OR21; и R3 представляет собой Н или -СН3; где R21 представляет собой Н; или R2 взят вместе с R3 с образованием -СН2-СН2-; Z выбирают из -СН- и -N-; R4 выбирают из Н, -C1-8алкила, -С1-3алкилен-O-С1-8алкила, -C1-3алкилен-С6-10арила, -[(СН2)2О]1-3СН3 и ; R44 представляет собой -C1-6алкил; а равно 0 или 1; R5 выбирают из галогена, -СН3, -CF3 и -CN; b равно 0 или целому числу от 1 до 3; каждый R6 независимо выбирают из галогена, -ОН, -СН3, -ОСН3, -CN и -CF3, причем каждая алкильная группа в R1 и R4 необязательно замещена 1-8 атомами фтора и метиленовый линкер на бифениле необязательно замещен одной или двумя -C1-6алкильными группами.

Изобретение относится к способу получения N-ариламидов ароилпировиноградных кислот общей формулы I-III, где Способ N-ариламидов ароилпировиноградных кислот осуществляют при кипячении ариламинов с метиловыми эфирами ароилпировиноградных кислот в среде ледяной уксусной кислоты в течение 15-20 минут в присутствии безводного ацетата натрия.

Изобретение относится к новой смеси стабилизатора для стабилизации органического материала от воздействия света, тепла и кислорода. .

Изобретение относится к органической химии, а именно к способам получения оксамида и устройствам для его осуществления , и может быть использовано в химической промышленности и коксохимическом производстве.

Изобретение относится к способу получения смеси (3) соединений в виде порошка, где каждый X по отдельности обозначает водород, формильную группу (-СО-Н) или ацетильную группу (-СО-СН3).

Изобретение относится к производным щавелевой кислоты общей формулы RC-CR, где RСН3СНCONa и Ph-CH2CHCONa, которые могут найти применение при лечении лекарственно-резистентных опухолей. Изобретение относится также к указанным производным щавелевой кислоты в качестве хемосенсибилизаторов в комбинированной терапии опухолей с фенотипом лекарственной устойчивости и средств повышения эффективности при проведении комбинированной терапии лейкоза Р388, а также к способу их получения. 4 н.п. ф-лы, 2 табл., 4 пр.

Наверх