Способ получения альверина

Авторы патента:

C07C211/27 - аминогруппы, связанные с шестичленным ароматическим кольцом через насыщенные углеродные цепи

C07C209/70 - восстановлением ненасыщенных аминов

C07C209/68 - из аминов реакциями, протекающими без участия аминогрупп, например восстановлением ненасыщенных аминов, ароматизацией или замещением углеродного скелета

Владельцы патента RU 2656858:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Уфимский государственный нефтяной технический университет" (RU)

Изобретение относится к улучшенному способу получения альверина [3-фенил-N-(3-фенилпропил)-N-этилпропан-1-амина]. Альверин обладает свойствами релаксанта гладкой мускулатуры и используется в качестве спазмолитика при дискензии желчных путей, пилороспазме, спастическом колите и дисминорее, а также в других областях органической химии. Способ заключается в том, что гидрохлорид этиламина подвергают аллилированию (E)-1,3-дихлорпропеном. При этом получают бис[(2E)-3-хлорпроп-2-ен-1-ил]этанамин, который подвергают Fе(асас)₃-катализируемому двойному кросс-сочетанию с фенилмагнийбромидом в тетрагидрофуране в атмосфере инертного газа, с последующим гидрированием образующегося бис[(2E)-3-фенилпроп-2-ен-1-ил]этанамина в присутствии каталитических количеств Pd/C. Способ позволяет получить продукты с высоким выходом при использовании низкотоксичного Fe-катализатора [Fe(acac)₃] и более доступных исходных реагентов.

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения альверина [3-фенил-N-(3-фенилпропил)-N-этилпропан-1-амина].

Альверин - широко известный релаксант гладкой мускулатуры, применяющийся в качестве спазмолитика при дискинезии желчных путей, пилороспазме, спастическом колите и дисменорее [ F., Rosenmund K.W., Kayser Е., Schwarzhaupt О., Sommer Н. Ber. 1939, 72, 2161; Ireson J.D., Leslie G.B., Hanahoe T.H.P., Osborne H. Pharmacol. Res. Commun. 1972, 4, 191; Hayase M., Hashitani H., Suzuki H., Kohri K., Brading A.F. Br. J. Pharm. 2007, 152, 1228].

Результаты изобретения могут быть использованы в органической химии, медицинской химии и фармацевтической промышленности.

Известны способы получения альверина алкилированием этиламина 3-фенилпропилгалогенидами [ F., Rosenmund K.W., Kayser Е., Schwarz-haupt О., Sommer Н. Ber. 1939, 72, 2161; Qinggang J., Lanzhou W., Yubin Z. Пат. CN 101838205 (2010)]. Способы характеризуются использованием относительно труднодоступных 3-фенилпропилгалогенидов и невысокой селективностью.

Известны более селективные способы получения альверина на основе Pd-катализируемого сочетания N-ацетилдиаллиламина с тетрафторборатом фенилдиазония (реакция Хека-Мацуда) с последующим гидрированием двойных связей [Prediger P., da Silva A.R., Correia C.R.D. Tetrahedron. 2014, 70, 3333], а также Ru-катализируемого алкилированиия этиламина 3-фенилпропан-1-олом [Shan S.P., Xiaoke X., Gnanaprakasam В., Dang T.T., Ramalingam В., Huynh H.V., Seayad A.M. RSC Adv. 2015, 5, 4434]. Способы характеризуются использованием дорогостоящих, труднодоступных и токсичных катализаторов на основе металлов платиновой группы.

В настоящее время основным препятствием для использования реакций кросс-сочетания в фармацевтической промышленности является даже не высокая стоимость и труднодоступность катализаторов (металлов платиновой группы) и лигандов, а затраты, связанные с трудоемкой и технологически сложной очисткой фармацевтических субстанций от следов этих токсичных металлов [New Trends in Cross-Coupling: Theory and Applications / Ed. by T. Colacot, Cambridge: Royal Society of Chemistry, 2015, 912 p.].

Задачей изобретения является создание более эффективного, практичного и безопасного способа получения альверина.

Указанная задача решается тем, что альверин (1) получают, согласно изобретению, Fe(асас)₃-катализируемым двойным кросс-сочетанием бис[(2E)-3-хлорпроп-2-ен-1-ил]этанамина (2), полученного аллилированием гидрохлорида этиламина промышленно доступным (Е)-1,3-дихлорпропеном (3), с фенилмагнийбромидом в тетрагидрофуране в атмосфере инертного газа с последующим гидрированием образующегося бис[(2E)-3-фенилпроп-2-ен-1-ил]этанамина (4) в присутствии каталитических количеств Pd/C.

Способ осуществляют следующим образом. К раствору бис[(2E)-3-хлорпроп-2-ен-1-ил]этанамина (2), ацетилацетоната железа (III) [Fe(acac)₃], тетраметилэтилендиамина (ТМЭДА) в безводном тетрагидрофуране (ТГФ) медленно добавляют при 0°C в атмосфере аргона 1 М раствор фенилмагнийбромида (PhMgBr) в ТГФ и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч при следующем мольном соотношении реагентов {бис-[(2E)-3-хлорпроп-2-ен-1-ил]этанамин} : {Fe(acac)₃} : {ТМЭДА} : {фенилмагнийбромид} = 1:0.02:0.1:3.6. Продукт реакции бис[(2E)-3-фенилпроп-2-ен-1-этатанамин (4) выделяют экстракцией этил ацетатом и очищают методом колоночной хроматографии. Дальнейшее гидрирование полученного бис-[(2E)-3-фенилпроп-2-ен-1-ил]этанамина (4) водородом (1 атм) в присутствии Pd/C в 0.1 М растворе NaOH в 95% этаноле приводит к целевому альверину.

Пример 1. Получение бис[(2E)-3-хлорпроп-2-ен-1-ил]этанамина (2). Суспензию 6.66 г (0.06 моль) (E)-1,3-дихлорпропена (3), 13.82 г (0.1 моль) K₂СО₃ и 2.53 г (0.031 моль) гидрохлорида этиламина в 75 мл абсолютного ацетонитрила медленно нагревали при перемешивании до кипения, затем кипятили с обратным холодильником до полной конверсии 3 (12-14 ч, контроль методом ГЖХ). После охлаждения раствор фильтровали, осадок промывали этилацетатом, объединенные органические фракции концентрировали. Продукт реакции выделяли вакуумной перегонкой, т. кип. 89°C (4-5 мм рт. ст.). Выход 4.24 г (73%). ИК спектр, ν, см^-1: 2971, 2935, 2811, 1635, 1456, 1360, 1285, 1132, 934, 801. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.03 т (3H, СН₃, J 7.2 Гц), 2.50 к (2Н, CH₃CH₂N, J 7.2 Гц), 3.09 д (4Н, СН₂СН=, J 6.8 Гц), 5.93 д.т (2Н, СН₂СН=, J_транс 13.2, 6.8 Гц), 6.12 д (2Н, ClCH=, J_транс 13.2 Гц). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 11.94 (СН₃), 46.80 (CH₃CH₂N), 52.74 (2С, СН₂СН=), 119.99 (2С, ClCH=), 130.41 (2С, СН₂СН=). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 193 (5) [М]⁺, 180 (20), 178 (32), 132 (17), 77 (33), 75 (100), 68 (49), 56 (10), 49 (9), 42 (13), 39 (29).

Пример 2. Получение бис[(2E)-3-фенилпроп-2-ен-1-ил]этанамина (4). К раствору 0.3 г (1.55 ммоль) амина 2, 10.6 мг (0.03 ммоль) Fe(acac)₃ и 18 мг (0.15 ммоль) ТМЭДА в 3 мл безводного ТГФ медленно добавили при 0°C в атмосфере аргона 5.6 мл 1 М раствора PhMgBr в ТГФ. Перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем приливали 2 мл дегазированной воды и обрабатывали этилацетатом (3×5 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором NaCl, сушили MgSO₄ и концентрировали. Продукт реакции очищали методом колоночной хроматографии (SiO₂, гексан - этилацетат, 9:1→2:1). Выход 0.342 г (80%). ИК спектр, ν, см^-1: 3025, 2968, 2932, 2802, 1495, 1449, 1360, 966, 745, 692. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.12 т (3H, СН₃, J 7.0 Гц), 2.66 к (2Н, CH₃CH₂N, J 7.0 Гц), 3.33 д (4Н, CH₂CH=, J 6.6 Гц), 6.31 д.т (2Н, СН₂СН=, J_транс 16.0, 6.6 Гц), 6.54 д (2Н, PhCH=, J_транс 16.0 Гц), 7.21-7.39 м (10H, СН_аром.). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 11.70 (СН₃), 47.13 (CH₃CH₂N), 55.64 (2С, СН₂СН=), 126.25 (4С, СН_аром.), 126.91 (2С, СН₂СН=), 127.36 (2С, СН_аром.), 128.49 (4С, СН_аром.), 132.78 (2С, PhCH=), 137.00 (2С, С_аром.). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 277 (7) [М]⁺, 186 (13), 173 (9), 172 (14), 118 (12), 117 (100), 116 (10), 115 (44), 91 (30), 71 (30), 56 (26).

Пример 3. Получение альверина (1). Суспензию 0.1 г (0.36 ммоль) соединения 4 и 5 мг Pd/C в 1.8 мл 0.1 М раствора NaOH в 95%-ном этаноле перемешивали в атмосфере Н₂ (1 атм) до полной конверсии 4 (8 ч, контроль методом ГЖХ). Раствор отфильтровали, концентрировали и очищали методом колоночной хроматографии (SiO₂, гексан - этилацетат, 9:1→2:1). Выход 79 мг (78%). ИК спектр, ν, см^-1: 3026, 2939, 2860, 2800, 1496, 1454, 1079, 1031, 746, 698. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 0.98 т (3H, СН₃, J 7.1 Гц), 1.75 квинтет (4Н, CH₂CH₂N, J 7.6 Гц), 2.45 т (4Н, PhCH₂, J 7.6 Гц), 2.52 к (2Н, CH₃CH₂N, J 7.1 Гц), 2.60 т (4Н, CH₂CH₂N, J 7.6 Гц), 7.14-7.28 м (10H, СН_аром.). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 11.52 (СН₃), 28.56 (2С, CH₂CH₂N), 33.71 (2С, PhCH₂), 47.37 (CH₃CH₂N), 52.83 (2С, CH₂CH₂N), 125.65 (2С, СН_аром.), 128.23 (4С, СН_аром.), 128.31 (4С, СН_аром.), 142.27 (2С, С_аром.). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 281 (4) [М]⁺, 177 (6), 176 (49), 91 (37), 73 (5), 72 (100), 65 (5), 58 (9), 44 (4), 42 (4), 41 (5).

Предлагаемый способ имеет следующие преимущества:

- доступность, низкая стоимость и низкая токсичность Fe-катализатора [Fe(acac)₃];

- использование дешевых, промышленно доступных реагентов [(E)-1,3-дихлорпропена (побочного продукта производства аллилхлорида), бромбензола и гидрохлорида этиламина].

Способ получения альверина, характеризующийся тем, что альверин получают Fe(acac)₃-катализируемым двойным кросс-сочетанием бис[(2E)-3-хлорпроп-2-ен-1-ил]этанамина, полученного аллилированием гидрохлорида этиламина (E)-1,3-дихлорпропеном, с фенилмагнийбромидом в тетрагидрофуране в атмосфере инертного газа с последующим гидрированием образующегося бис[(2E)-3-фенилпроп-2-ен-1-ил]этанамина в присутствии каталитических количеств Pd/C.

Изобретение относится к новым бис(метоксибензиламиноалкил)аминам общей формулы (I) и их физиологически приемлемым солям, обладающим кардиотропной активностью. Соединения проявляют антиишемическое и антиаритмическое, в частности противофибрилляторное, действие.

Низкоэмиссионный отвердитель для эпоксидных смол // 2613326

Изобретение относится к отвердителю, подходящему для отверждения эпоксидных смол, к составу эпоксидной смолы и его применению, к отвержденному составу, а также к изделию.

Производные 2-(адамант-2-ил)этиламина, обладающие потенциальной противовирусной активностью // 2605698

Изобретение относится к новым адамантансодержащим аминам нижеуказанной общей формулы, конкретно к 2-(адамант-2-ил)пентан-1-амину и 2-(адамант-2-ил)фенилэтил-1-амину, Новые соединения проявляют антивирусную активность.

Способ получения 2-(n,n-диалкиламинометил)стиролов // 2579116

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 2-(N,N-диалкиламинометил)стиролов общей формулы: где R1=R2=Et; R1=R2=Me; R1=Me, R2=Et; R1=Me, R2=Bn; R1=Me, R2=n-Bu; R1=Me, R2=i-Pr; R1=Et, R2=i-Pr; R1=Et, R2=Bn или R1=Et, R2=n-Bu.

Хроматографический лиганд // 2541429

Настоящее изобретение относится к новой сепарационной матрице, содержащей лиганд, присоединенный к основе. Матрица может быть использована при очистке белков, где белок представляет собой антитело, фрагмент антитела или слитый белок, содержащий антитело.

Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств // 2536040

Изобретение относится к новым аминопроизводным структурной формулы (А), обладающим свойствами ингибитора изомеразной активности ретиноидного цикла. В формуле (А) Z представляет собой -С(R9)(R10)-С(R1)(R2)- или -X-C(R31)(R32); Х представляет собой -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- или -N(R30)-; G выбран из -C(R41)2-C(R41)2-R40, -C(R42)2-S-R40, -C(R42)2-SO-R40, -C(R42)2-SO2-R40 или -C(R42)2-O-R40; R40 выбран из -C(R16)(R17)(R18), С6-10арила; каждый R6, R19, R34, R42 независимо выбран из водорода или С1-С5алкила; каждый R1 и R2 независимо друг от друга выбран из водорода, галогена, С1-С5алкила или -OR6; или R1 и R2 вместе образуют оксо; каждый R3, R4, R30, R31, R32, R41 представляет собой водород; каждый R9 и R10 независимо друг от друга выбран из водорода, галогена, С1-С5алкила или -OR19; или R9 и R10 образуют оксо; или возможно R9 и R1 вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи; или возможно R9 и R1 вместе образуют прямую связь и R10 и R2 вместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи; n равно 0 или 1; значения радикалов R11, R12, R16-R18, R23, R33 приведены в формуле изобретения.

Соединения, представляющие собой стиролильные производные, для лечения офтальмических заболеваний и расстройств // 2494089

Изобретение относится к новым стирольным производным, имеющим структурную формулу (А) в виде геометрических изомеров или таутомеров, и их фармацевтически приемлемым солям.

Процесс изменения вязкости сырой нефти // 2481389

Изобретение относится к смеси для изменения вязкости сырой нефти, включающей следующие компоненты: а) допамин, полученный из полностью или частично окисленного сока, полученного из любой части бананового дерева; b) растительное масло и/или жирные кислоты; с) соединения металлов, выбранные из оксида титана, оксида железа и ортованадата натрия; и d) ионы, такие как ионы магния или кальция.

Соединения, представляющие собой алкинилфенильные производные, для лечения офтальмических заболеваний и расстройств // 2470910

Изобретение относится к новым алкинилфенильным производным, которые являются ингибиторами изомеразной активности в цикле превращений родопсина при офтальмическом заболевании или расстройстве.

Способ получения замещенных 3-арилбутиламиновых соединений // 2380355

Изобретение относится к улучшенному способу получения замещенных 3-арилбутиламиновых соединений общей формулы I, предназначенных для применения в качестве фармацевтических действующих веществ в лекарственных средствах и пригодных прежде всего для борьбы с болью.

Способ получения производных цис-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидро- 1-нафталинамина или их солей // 1034602

Способ получения производных бензиламина или их солей // 571188

Патент 242161 // 242161

Способ получения диалкиламинобутильных производных диариламинов // 196881

Способ получения парааминофенилэтанола // 147190

Способ получения п1п-дибензилэтилендиамина // 104111

Способ получения n-алкил-n,n-ди(алкадиинил)аминов // 2626008

Изобретение относится к новому способу получения новых N-алкил-N,N-ди(алкадиинил)аминов формулы (1), которые могут быть использованы в качестве универсальных прекурсоров для тонкого органического синтеза и биологически активных соединений.

Способ получения соли диамина/дикарбоновой кислоты // 2619126

Изобретение относится к способу получения соли диамина/дикарбоновой кислоты, используемой в производстве полиамидов. Способ содержит стадии (i) и (ii).

Способ получения 4-(1-адамантил)анилина // 2570909

Изобретение относится к способу получения 4-(1-адамантил)анилина, который является исходным соединением для получения производных адамантана, обладающих различными видами биологической активности, а также являющиеся мономерами при синтезе полимеров с улучшенными эксплуатационными характеристиками.

Способ получения 4-(7-циклогепта-1,3,5-триенил)анилина и его гидрохлорида, проявляющих антимикробную активность // 2568641

Изобретение относится к улучшенному способу получения 4-(7-циклогепта-1,3,5-триенил)анилина формулы I. Указанное соединение обладает противомикробной активностью и является малотоксичным соединением.

(r,r)- и (s,s)-диастереомеры 2,11-диметилспермина и 3,10-диметилспермина // 2558953

Изобретение относится к новым (R,R)- и (S,S)-диастереомерам 1,12-диамино-2,11-диметил-4,9-диазадодекана и 1,12-диамино-3,10-диметил-4,9-диазадодекана, соответствующим структурным формулам, указанным ниже, и способам их получения Указанные соединения являются оригинальными инструментами исследования ферментов метаболизма спермина, а также могут быть использованы in vitro и in vivo для изучения индивидуальных клеточных функций, легко взаимопревращающихся и частично взаимозаменяемых спермина и спермидина, которые жизненно необходимы опухолевым клеткам и болезнетворным трипаносоматидам.