2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бутеноат 2-[(6-этокси)бензо[d]-тиазолил]аммония, обладающий антигельминтным и инсектицидным действием

Изобретение относится к области органической химии, а именно к 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бутеноату 2-[(6-этокси)бензо[d]тиазолил]аммония, обладающему антигельминтным и инсектицидным действием, формулы (1). Технический результат - 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бутеноат 2-[(6-этокси)бензо[d]тиазолил]аммония, обладающий высоким антигельминтным и инсектицидным действием, а также низкой токсичностью. 1 табл.

 

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса 4-(гет)арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноатов гетариламмония, а именно к 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бутеноат 2-[(6-этокси)бензо[d]тиазолил]аммония (1) формулы

,

обладающему антигельминтным и инсектицидным действием, что позволяет предположить его использование в медицинской практике в качестве антигельминтного средства и инсектицида.

Ближайшим аналогом по структуре заявляемому соединению является 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бутеноат 2-бензо[d]тиазолиламмония (2) [Синтез и антикоагулянтная активность производных α-оксокарбоновых кислот / Н.А. Пулина, Ф.В. Собин, Б.Я. Сыропятов [и др.] // Хим.-фарм. журнал. - 2012. - Т. 46, №12. - С. 80-83] формулы

.

Данные по инсектицидной и антигельминтной активности структурного аналога 2 в литературе отсутствуют.

Эталонами сравнения выбраны:

1) антигельминтный препарат пирантел [(E)-1,4,5,6-тетрагидро-1-метил-2-[2-(2-тиенил)этенил]пиримидин в виде эмбоната] (3), широко применяемый в лечебной практике и являющийся аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - Москва: Издательство Новая волна: Издатель Умеренков, 2010. - С. 932];

2) инсектицидный препарат имидаклоприд [4,5-дигидро-N-нитро-1-[(6-хлор-3-пиридил)метил]имидазолидин-2-иленамин] (4), который используется в медицинской практике и в сельском хозяйстве для борьбы с вредными и синантропными насекомыми [Государственный каталог пестицидов и агрохимикатов, разрешенных к применению на территории Российской Федерации. Министерство сельского хозяйства Российской Федерации (Минсельхоз России). - 2012. - С. 61-66].

Задачей изобретения является поиск в ряду 4-(гет)арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноатов гетариламмония веществ с выраженным антигельминтным и инсектицидным действием, а также низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бутеноата 2-[(6-этокси)бензо[d]тиазолил]аммония (1), обладающего антигельминтной и инсектицидной активностью.

Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бутеновой кислоты (5) с 6-этоксибензо[d]тиазол-2-амином при эквимолекулярном соотношении реагентов в среде спирта этилового при температуре 20-25°С с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Пример получения соединения 1. К суспензии 2,27 г (0,01 моль) 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлофенил)-2-бутеновой кислоты (5) в 50 мл спирта этилового прибавляли раствор 1,94 г (0,01 моль) 6-этоксибензо[d]тиазол-2-амина в 20 мл спирта этилового, выдерживали при температуре 20-25°С 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из этилацетата. Выход 3,83 г (91%). Тпл. с разл. 143-145°С. Найдено, %: С 54.13; Н 4.01; N 6.72. C19H17ClN2O5S. Вычислено, %: С 54.22; Н 4.07; N 6.66.

ИК-спектр (ФСМ-1201, вазелиновое масло, v, см-1): 3232 ш (N+Н3, ОН), 1665 (С1=0), 1610 ш, 1590 (С4=O, C=N, С=С). Спектр ЯМР 1Н (BS-567A (100 МГц), ДМСО-d6, ГМДС, δ, м.д.): 1.22 т (3Н, СН3), 4.03 к (2Н, СН2), 6.95 с (1Н, СН), 7.01-8.01 м (10Н, С6Н4, С6Н3, NH3).

Заявляемое соединение 1 представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в воде, хлороформе, умеренно растворимое в ацетонитриле, этилацетате.

Острую токсичность заявляемого соединения 1 при пероральном введении изучали на белых мышах обоего пола массой 18-20 г с определением ЛД50 экспресс-методом по Прозоровскому [Прозоровский В.Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки / В.Б. Прозоровский, М.П. Прозоровская, В.И. Демченко // Фармакология и токсикология. - 1978. - №4. -С. 497-502]. Вещество вводили перорально в виде взвеси в 2% крахмальном растворе из расчета 0,1 мл/10 г, однократно, после чего животные находились под непрерывным наблюдением 24 часа. Общая продолжительность наблюдения составила 2 недели. Контрольным животным вводили эквиобъемное количество 2% крахмального раствора [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / ред. кол.: А.Н. Миронов, Н.Д. Бунатян, А.Н. Васильев [и др.]. - М.: Гриф и К, 2012. - С. 13-24].

Антигельминтная активность соединения 1 изучалась на земляных (дождевых) червях (Lumbricus terrestris). Для этого в 0,5% водный раствор исследуемого соединения, находившегося в чашке Петри, помещали 6 земляных червей и фиксировали время наступления паралича мускулатуры и смерти [Ajaiyeoba Е.О. In vitro Anthelmintic Properties of Buchholzia coriaceae and Gynandropsis gynandra Extracts / E.O. Ajaiyeoba, P.A. Onocha, O.T. Olarenwaju // Pharmaceutical Biology. - 2001. - Vol. 39, №3. - P. 217-220]. В качестве препарата сравнения использовали 0,5% водный раствор пирантела.

Инсектицидная активность соединения 1 изучалась на личинках комаров (Chironomidae) по методике М.П. Николаева [Ковганко Н.В. Агонисты экдистероидов группы 1,2-диацил-1-алкилгидразинов / Н.В. Ковганко, С.К. Ананич // Биоорганическая химия. - 2004. - Т. 30, №6. - С. 563-581]. Для этого в 0,1% водный раствор исследуемого соединения помещали личинки комаров и фиксировали время наступления смерти. В качестве препарата сравнения использовали имидаклоприд в виде аналогичного раствора.

Результаты исследований обработаны статистически с помощью программы MS Excel 2003 и приведены в табл. 1.

Установлено, что ЛД50 соединения 1 составляет 4500 мг/кг (3360-5630 мг/кг). Согласно классификации опасности химической продукции по ГОСТу 53856-2010, соединение 1 относится к 5 классу токсичных веществ [Юрасова А.А. Внедрение в Российской Федерации современной модели классификации опасности химической продукции / А.А. Юрасова, А.С. Макарова, Д.О. Скобелев // Токсикологич. вестник. - 2011. - №1. - С. 2-10]. Оно в 40 раз менее токсично, чем имидаклоприд, и сопоставимо по токсичности с пирантелом.

Как видно из таблицы 1, соединение 1 проявляет выраженное антигельминтное действие. Так, через 12 мин после введения оно вызывает паралич мускулатуры земляных червей, а через 19 мин вызывает их гибель, что превышает показатели пирантела в 1,6 и 3,9 раз, соответственно. С учетом значений острой токсичности, соединение 1 имеет определенные преимущества перед препаратом сравнения в плане его эффективности и безопасности при создании возможных лекарственных препаратов.

Данные по инсектицидному действию (см. табл. 1) показывают, что соединение 1 в 1,5 раза более активно, чем имидаклоприд, при этом оно существенно менее токсично, чем препарат сравнения, что делает его практическое применение более безопасным и эффективным.

Таким образом, 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бутеноат 2-[(6-этокси)бензо[d]тиазолил]аммония оказывает высокую антигельминтную и инсектицидную активность, а также обладает значительно меньшей токсичностью в сравнении с эталонными препаратами, что делает возможным его использование в медицине для создания новых антигельминтных и инсектицидных средств.

Литература

1. Синтез и антикоагулянтная активность производных α-оксокарбоновых кислот / Н.А. Пулина, Ф.В. Собин, Б.Я. Сыропятов [и др.] // Хим.-фарм. журнал. - 2012. - Т. 46, №12. - С. 80-83.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - Москва: Издательство Новая волна: Издатель Умеренков, 2010. - С. 932.

3. Государственный каталог пестицидов и агрохимикатов, разрешенных к применению на территории Российской Федерации. Министерство сельского хозяйства Российской Федерации (Минсельхоз России). - 2012. - С. 61-66.

4. Прозоровский В.Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки / В.Б. Прозоровский, М.П. Прозоровская, В.И. Демченко // Фармакология и токсикология. - 1978. - №4. - С. 497-502.

5. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / ред. кол.: А.Н. Миронов, Н.Д. Бунатян, А.Н. Васильев [и др.]. - М.: Гриф и К, 2012. - С. 13-24.

6. Ajaiyeoba Е.О. In vitro Anthelmintic Properties of Buchholzia coriaceae and Gynandropsis gynandra Extracts / E.O. Ajaiyeoba, P.A. Onocha, O.T. Olarenwaju // Pharmaceutical Biology. - 2001. - Vol. 39, №3. - P. 217-220.

7. Ковганко, Н.В. Агонисты экдистероидов группы 1,2-диацил-1-алкилгидразинов / Н.В. Ковганко, С.К. Ананич // Биоорганическая химия. - 2004. - Т. 30, №6. - С. 563-581.

8. Юрасова А.А. Внедрение в Российской Федерации современной модели классификации опасности химической продукции / А.А. Юрасова, А.С.Макарова, Д.О. Скобелев // Токсикологич. вестник. - 2011. - №1. - С. 2-10.

2-Гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бутеноат 2-[(6-этокси)бензо[d]тиазолил]аммония формулы

,

обладающий антигельминтным и инсектицидным действием.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), где R представляет собой водород; X представляет собой алкилен, содержащий до 5 атомов углерода; Y представляет собой связь, -О-С(О)-, -O-C(O)-NH-, или алкилен, содержащий до 5 атомов углерода и оканчивающийся -О-С(О)-; и Z представляет собой акрилат, метакрилат, акриламид, метакриламид, стирил или алкенил с концевой двойной связью, имеющий три атома углерода.

Изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли, в которой R1 и R2 независимо представляют атом водорода, C1-С6алкилсульфонильную группу, включающую циклопропилсульфонильную группу, или C1-С6алкокси-C1-С6алкилсульфонильную группу, а А - выбран из группы включающей: тиазолильную группу, 1,2,4-тиадиазолильную группу, пиразолильную группу, пиридильную группу, пиразинильную группу, изооксазолильную группу, бензотиазолильную группу и тиазоло[5,4-b]пиридильную группу, и А - может быть монозамещена заместителем, выбранным из группы, включающей атом галогена; C1-С6алкильные группы, необязательно замещенные атомом галогена или гидроксильной группой; C1-С6алкоксильные группы, необязательно замещенные атомом галогена или гидроксильной группой; C1-С3алкокси-C1-С2алкоксильные группы; C1-С3алкоксикарбонил-C1-С2алкоксильные группы; C1-С6алкилсульфанильные группы; C1-С6амино-алкилсульфанильную группу, необязательно замещенную C1-С3алкильной группой; C1-С6алкилсульфанил-C1-С6алкоксильные группы; фенильную группу; 1,3-диоксолан, замещенный двумя C1-С6алкильными группами; пиперазинсульфонил замещен метильной группой; 1,3-диоксоланметил, замещенный двумя метильными группами; пиперазинметил, замещенный метильной группой; тетрагидропиранилокси-C1-С3алкокси группу; аминосульфонильные группы, необязательно замещенные C1-С3алкильной группой; C1-С6 гидроксиалкилсульфанильные группы; -(О)(СН2)С(O)O-C1-С6алкильную группу; -C(O)O-C1-С6 алкильную группу; а также группы, представленные общей формулой -(СН2)mP(O)R4R5 (где R4 и R5 независимо представляют собой C1-С3алкоксильную группу; m - целое число от 0 до 1).

Изобретение относится к N-(2-бензотиазолил)амиду 3-бром-2,4-диоксо-4-(4-метоксифенил)бутановой кислоты формулы 1. .

Изобретение относится к соединениям формулы в которойQ совместно с атомами углерода и азота, к которым он присоединен, образует 9-10-членный бициклический гетероцикл, a R1 и R 2, R3, R4, R5 и R 6 такие, как указано в п.1 формулы изобретения, или к его энантиомерам, или смеси его энантиомеров, или к его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к области ветеринарии и представляет собой препарат, представляющий собой раствор для наружного применения, предназначенный для лечения животных от паразитозов, состоящий из гемисукцината авермектина B1a, или абамектина, или ивермектина, бензилового спирта, изопропилового спирта, Твина-80, диметилсульфоксида и 1,2-пропиленгликоля, причем компоненты в препарате находятся в определенном соотношении в мас.

Изобретение относится к животноводству, в частности к антгельминтному средству для лечения и профилактики парамфистомоза крупного рогатого скота, изготовленному в форме гранул.

Изобретение относится к ветеринарной медицине, в частности к гельминтологии, и может служить для профилактики или лечения овец от острой или хронической формы фасциолеза.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и ветеринарной медицине и представляет собой противопаразитарное средство для лечения и профилактики эймериоза свиней, представляющее собой суспензию, включающую толтразурил в количестве 5%, отличающееся тем, что дополнительно в качестве усиления эймериозного и антибактериального действия содержит сульфадиметоксин в количестве 4%, триметроприм в количестве 0,8% и вспомогательные вещества в количестве 90,2%.
Изобретение относится к области сельского хозяйства, в частности к ветеринарной гельминтологии, и предназначено для группового лечения водоплавающих птиц при цестодозах.

Изобретение относится к области ветеринарии, а именно к ветеринарной паразитологии, и может быть использовано для лечения широкого спектра болезней животных, вызываемых гельминтами.

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения стронгилятозов лошадей. Антигельминтное средство для лечения и профилактики стронгилятозов лошадей включает авертин-порошок 10%, фенбендазол и шивыртуин при следующем соотношении компонентов (%): авертин порошок 10% - 25, фенбендазола – 20, шивыртуина – 55.

Изобретение относится к ветеринарной медицине и представляет собой способ производства комбинированной антигельминтной таблетки с симбиотиком для лечения мелкого рогатого скота, содержащей первый и второй слой, включающий этапы, на которых: добавляют первую порошковую смесь на плиту пресс-формы, причем указанная первая порошковая смесь содержит фармацевтически активное вещество и связующее вещество, добавляют вторую порошковую смесь на указанную плиту пресс-формы, причем указанная вторая порошковая смесь содержит связующее вещество, а композиция указанной второй порошковой смеси отличается от композиции указанной первой порошковой смеси, прессуют первую порошковую смесь и вторую порошковую смесь на указанной плите пресс-формы для образования таблетированной формы и подвергают указанную таблетированную форму радиочастотному излучению в течение периода времени, достаточного для активации указанного связующего вещества внутри указанной таблетированной формы для сплавления указанной таблетированной формы в указанную таблетку, таким образом, чтобы плотность указанной таблетки составляла менее приблизительно 0,8 г/см3, отличающийся тем, что для получения первой порошковой смеси готовят бактериальный концентрат, включающий консорциум бифидо и лактобактерий Bifidobacterium adolescentis B-1 и Lactobacillus acidophilus ЛГ-1 с титром 108-1010 КОЕ/г, сорбированных на носителе в соотношении 1:1:12, которые концентрируют путем фильтрации или центрифугирования до получения суспензии, содержащей 5 млрд бактерий в 1 мл, с последующим смешиванием их в равных объемах, причем в качестве носителя используют муку или отруби из расчета 12 частей носителя на I часть смеси концентрированных культур, проводят контактно-сорбционную сушку биомассы, а затем полученную сухую порошкообразную массу смешивают с лактулозой, а для получения второй порошковой смеси используют ивермектин, празиквантел и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель - микрокристаллическую целлюлозу МКЦ, затем смешивают субстанции ивермектина, празиквантела и наполнителя в сухом виде, причем компоненты в таблетке находятся в определенном соотношении в мас.%.

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для химиотерапии и профилактики трихоцефалеза, анкилостомоза и эхинококкоза собак. Препарат содержит Азинокс, Альвет, Мепатар и бентонит Герпегежского месторождения 10%-ной влажности, в следующих соотношениях, масс.

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения телязиоза у крупного рогатого скота. Способ заключается в том, что вводят в полость конъюнктивального мешка пораженного глаза ежедневно однократно в течение пяти дней в дозе 0,5-1,0 г препарат, содержащий в мас.%: ивермектин 0,2-0,3; азитромицин 0,9-1,1; карбомер 0,5-1,0; воду 8,0-12,0; монопропиленгликоль до 100,0.

Изобретение относится к сельскому хозяйству. Для контроля самосевной широколиственной культуры осуществляют применение гербицидно эффективного количества гербицида формулы (I) или его солей или сложных эфиров: Формула (I),где R1 представляет собой галоген, трифторметил, циано, замещенный или незамещенный C1-C4 алкил или замещенный или незамещенный C1-C4 алкокси; R2 представляет собой водород, галоген, трифторметил, циано, замещенный или незамещенный C1-C4 алкил, замещенный или незамещенный C2-C4 алкенил, замещенный или незамещенный C2-C4 алкинил или замещенный или незамещенный C1-C4 алкокси; R3 представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный C1-C4 алкил или замещенный или незамещенный C1-C4 алкокси; R4 представляет собой галоген, замещенный или незамещенный C1-C4 алкил, замещенный или незамещенный C2-C4 алкенил, замещенный или незамещенный C2-C4 алкинил или замещенный или незамещенный C1-C4 алкокси и X представляет собой CR5, где R5 представляет собой водород или галоген и где необязательно R1 и R2 объединены с образованием –OCH2O, -OCHFO- или –OCF2O-.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к 2-гидрокси-4-оксо-4--2-бутеноату 2-[бензо[d]тиазолил]аммония, обладающему антигельминтным и инсектицидным действием, формулы. Технический результат - 2-гидрокси-4-оксо-4--2-бутеноат 2-[бензо[d]тиазолил]аммония, обладающий высоким антигельминтным и инсектицидным действием, а также низкой токсичностью. 1 табл.

Наверх