Интраназальные фармацевтические дозированные формы, содержащие налоксон

Настоящее изобретение относится к интраназальной фармацевтической дозированной форме, включающей единицу дозирования, содержащую налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации, эквивалентной конечной концентрации налоксона HCl в указанной единице дозирования, в диапазоне между 18 мг налоксона HCl на 1 мл жидкости и 66 мг налоксона HCl на 1 мл жидкости для нанесения. Единица дозирования содержит объем 100 мкл жидкости для нанесения. Также настоящее изобретение относится к указанной интраназальной фармацевтической дозированной форме, предназначенной для применения в лечении передозировки опиоидом и/или по меньшей мере одного ее симптома. Фармацевтическая дозированная форма по изобретению проявляет высокую биодоступность налоксона в сочетании с быстрым началом действия и сравнительно продолжительным периодом действия. 2 н. и 13 з.п. ф-лы, 16 ил., 6 табл., 3 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к интраназальной фармацевтической дозированной форме, содержащей единицу дозирования, включающую налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, соответствующем ≥0,5 мг налоксона HCl, предпочтительно в количестве, соответствующем приблизительно от 0,65 мг налоксона HCl и до 0,8 мг налоксона HCl или приблизительно от 1,3 мг налоксона HCl до 1,6 мг налоксона HCl, растворенном в жидкости для нанесения объемом ≤250 мкл. Предпочтительно дозированная форма предназначена для лечения передозировки опиоидов и/или по меньшей мере одного ее симптома.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Неправильное употребление опиоидов, в особенности внутривенная инъекция опиоидов, таких как героин, субъектами, употребляющими наркотики, довольно часто ассоциируется с передозировкой препарата, которая может произойти в результате снижения устойчивости к опиоидам (например, если субъекты, употребляющие наркотики, находятся в местах заключения, или после заместительной/детоксикационной терапии), ошибочной оценки количества потребляемого наркотического вещества, более концентрированной формы препарата, или в результате желания субъекта, употребляющего наркотики, достичь состояния наркотического опьянения, несмотря на устойчивость к действию препарата, развившуюся у него со временем. Установлено, что показатель передозировки среди наркоманов составляет от 19% до 30% (Darke S et al. "The ratio of non-fatal to fatal heroin overdose; Addiction, 2003 Aug; 98(8): 1169-71). Такие случаи передозировки могут привести к смерти субъекта, употребляющего наркотики, (так называемая "смертельная передозировка"). Как сообщалось, годовой показатель смертности среди наркоманов в результате передозировки героина составляет 0,8% (Hall et al. "How many dependent heroin users are there in Australia?" Med J Aust. 2000 Nov, 20; 173(10):528-31 2000). Отношение несмертельных случаев передозировки к смертельным случаям составляет по оценкам от 23,8 к 1 до 37,5 к 1 (Darke et al, см. выше). Таким образом, несмертельная передозировка составляет значительное число случаев среди наркозависимых лиц, особенно среди наркозависимых лиц, которые применяют препараты парентерально, т.е. с помощью инъекции, требующих соответствующего незамедлительного лечения, оказываемого персоналом неотложной медицинской помощи.

Налоксон, опиоидный антагонист, известный тем, что он устраняет действие опиоидов, и используется в неотложных случаях при передозировке опиодами и при проведении быстрой опиатной детоксикации.

Поскольку начало действия налоксона, применяемого в таких случаях, должно наступать настолько быстро, насколько возможно, в настоящее время налоксон вводится, главным образом, внутривенно или внутримышечно персоналом неотложной медицинской помощи субъекту с передозировкой.

Благодаря высокому пресистемному метаболизму пероральные дозированные формы, содержащие налоксон, характеризуются низкой биодоступностью и, таким образом, не представляются подходящими для указанных целей.

Для введения налоксона с помощью инъекции в кровоток или в мышцу, прежде всего, необходим подготовленный медицинский персонал (в случае внутривенной инъекции) или подготовленное лицо, осуществляющее уход за больным (в случае внутримышечной инъекции). Во-вторых, в зависимости от строения тела больного и продолжительности употребления внутривенных наркотиков, может быть сложно осуществить доступ в вену организма больного для введения налоксона внутривенно.

Очевидно, что существует риск воздействия гемоконтактных патогенов для медицинского персонала или обученного лица, осуществляющего уход за больным, поскольку большая популяция наркозависимых лиц имеет заболевания, вызванные гематоконтактными патогенами, такими как HIV, гепатиты B и C, и т.п., учитывая, что случайный укол иглой является серьезным фактором безопасности. Установлено, что только в США в 2000 году в результате укола иглой имели место 385000 случаев повреждений (Wilburn, "Needlestick and sharps injury prevention, Online J Issues Nurs 2004, Sep 30; 9(3):5).

Кроме того, в результате относительно короткого периода полуэлиминации налоксона, введенного внутривенно, необходимо повторное введение налоксона, в некоторых случаях даже многократное введение указанным способом.

Проводились исследования относительно интраназального введения налоксона для лечения наркозависимых больных с передозировкой. Однако их результат является, скорее, противоречивым. Так Loimer et al. сообщали, что назальное введение налоксона является таким же эффективным как внутривенное введение у больных с опиатной зависимостью (см. Loimer N. et al, "Nasal administration naloxone is as effective as the intravenous route in opiate addicts"; the International Journal of Addictions, 29(6), 819-827, 1994). Dowling et al., с другой стороны, сообщали, что относительная биодоступность налоксона при интраназальном введении составляла только 4% и пришли к заключению, что интраназальная абсорбция происходит быстро, но не поддерживает измеряемые концентрации в течение более чем одного часа (Dowling et al., "Population pharmacokinetics of intravenous, intramuscular, and intranasal naloxone in human volunteers", Ther Drug Monit, Vol 30, No 4, August 2008).

Таким образом, существует общая потребность в дозированной форме налоксона, которая может быть легко введена наркозависимым лицам с передозировкой субъектами без медицинского образования, например, членами семьи или другими лицами, осуществляющими уход.

Кроме того, даже если введение осуществляется медицинским персоналом, указанная дозированная форма должна i) предельно снижать опасность воздействия гемоконтактных патогенов и ii) уменьшать время введения, поскольку не нужно искать подходящие для проведения инъекции вены или раздевать субъекта для осуществления внутримышечной инъекции. Также указанные дозированные формы должны показывать быстрое начало действия и идеально сохранять нейтрализующий эффект в течение периода времени продолжительностью несколько часов.

ЦЕЛИ И СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Таким образом, одной целью настоящего изобретения является предоставление фармацевтической дозированной формы, содержащей налоксон, которая проявляет достаточно высокую биодоступность налоксона в сочетании с быстрым началом действия и сравнительно продолжительным периодом действия.

Другой целью настоящего изобретения предоставление указанной дозированной формы, предназначенной для применения в лечении передозировки опиоидами и/или по меньшей мере одного ее симптома. Еще одна цель настоящего изобретения заключается в применении налоксона или его фармацевтически приемлемой соли в определенном количестве, растворенном в определенном объеме в виде единицы дозирования указанной дозированной формы.

Указанные и другие цели, по мере того, как они станут очевидны из последующего описания, достигаются с помощью объекта независимых пунктов формулы изобретения. Зависимые пункты формулы изобретения имеют отношение к некоторым предпочтительным вариантам осуществления настоящего изобретения.

Таким образом, настоящее изобретение по одному аспекту относится к интраназальной фармацевтической дозированной форме, включающей единицу дозирования, содержащую налоксон или его фармацевтически приемлемую соль, в количестве, соответствующем ≥0,5 мг налоксона HCl, растворенном в жидкости для нанесения объемом ≤250 мкл.

В предпочтительном варианте осуществления количество налоксона или его фармацевтически приемлемой соли соответствует ≥0,6 мг.

В другом предпочтительном варианте осуществления количество налоксона или его фармацевтически приемлемой соли соответствует приблизительно от 0,65 мг налоксона HCl до 0,8 мг налоксона HCl или приблизительно от 1,3 мг налоксона HCl до 1,6 мг налоксона HCl.

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к интраназальной фармацевтической дозированной форме, содержащей налоксон или его фармацевтически приемлемую соль, растворенную в жидкости для нанесения, где количество, соответствующее приблизительно от 1,3 мг налоксона HCl до 1,6 мг налоксона HCl вводят интраназально, где указанное количество предоставляется путем введения в одно носовое отверстие или где указанное количество предоставляется путем введения в два носовых отверстия, и где объем жидкости для нанесения в одно носовое отверстие составляет ≤250 мкл.

В другом предпочтительном варианте осуществления объем жидкости для нанесения составляет ≤200 мкл.

В особенно предпочтительном варианте осуществления количество налоксона или его фармацевтически приемлемой соли находится в диапазоне, соответствующем от 0,6 мг налоксона HCl до 12 мг налоксона HCl, предпочтительно от 0,6 мг налоксона HCl до 6 мг налоксона HCl, более предпочтительно от 0,6 мг налоксона HCl до 3,75 мг налоксона HCl, и наиболее предпочтительно от 0,6 мг налоксона HCl до 2,0 мг налоксона HCl. Указанный диапазон также может представлять собой диапазон, соответствующий от 0,5 мг налоксона HCl до 20 мг налоксона HCl, или диапазон, соответствующий от 0,5 мг налоксона HCl до 15 мг налоксона HCl, или диапазон, соответствующий от 0,5 мг налоксона HCl до 10 мг налоксона HCl. Наиболее предпочтительным является диапазон, составляющий приблизительно от 0,65 мг налоксона HCl до 0,8 мг налоксона HCl или приблизительно от 1,3 мг налоксона HCl до 1,6 мг налоксона HCl.

В другом предпочтительном варианте осуществления количество налоксона или его фармацевтически приемлемой соли, соответствующее приблизительно 1,3 мг налоксона HCl или приблизительно 1,4 мг налоксона HCl или приблизительно 1,5 мг налоксона HCl или приблизительно 1,6 мг налоксона HCl, вводят интраназально, где указанное количество предоставляется путем введения в одно носовое отверстие или где указанное количество предоставляется путем введения в два носовых отверстия, и где объем жидкости для нанесения в одно носовое отверстие составляет ≤250 мкл. В другом предпочтительном варианте осуществления объем жидкости для нанесения соответствует диапазону от 200 мкл до 35 мкл, предпочтительно от 200 мкл до 50 мкл, более предпочтительно от 200 мкл до 100 мкл, и наиболее предпочтительно от 150 мкл до 100 мкл. Указанный диапазон может также представлять собой диапазон от 250 мкл до 35 мкл, или от 250 мкл до 75 мкл, от 200 мкл до 75 мкл. Особенно предпочтителен объем 200 мкл, или 150 мкл, или 100 мкл, или 50 мкл. В некоторых случаях также можно использовать объем 75 мкл.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления количество налоксона или его фармацевтически приемлемой соли соответствует 0,6 мг налоксона HCl, или 0,7 мг налоксона HCl, или 0,8 мг налоксона HCl, или 1,2 мг налоксона HCl, или 1,4 мг налоксона HCl, или 1,6 мг налоксона HCl, и объем жидкости для нанесения соответствует диапазону от 200 мкл до 50 мкл, предпочтительно от 200 мкл до 100 мкл, и более предпочтительно от 150 мкл до 100 мкл. Также предпочтительно количество налоксона или его фармацевтически приемлемой соли соответствует 0,9 мг налоксона HCl, или 1,0 мг налоксона HCl, или 1,1 мг налоксона HCl, или 1,8 мг налоксона HCl, или 2,0 мг налоксона HCl, или 2,2 мг налоксона HCl, указанные количества применяют в объемах, диапазоны которых указаны выше.

В другом предпочтительном варианте осуществления конечная концентрация налоксона или его фармацевтически приемлемой соли в жидкости для нанесения находится в диапазоне, составляющем от 3 мг налоксона HCl на мл жидкости для нанесения до 100 мг налоксона HCl на мл жидкости для нанесения, предпочтительно в диапазоне, соответствующем от 3 мг налоксона HCl на мл жидкости для нанесения до 70 мг налоксона HCl на мл жидкости для нанесения, и более предпочтительно в диапазоне, соответствующем от 3 мг налоксона HCl на мл жидкости для нанесения до 24 мг налоксона HCl на мл жидкости для нанесения.

Предпочтительно единицу дозирования интраназальной дозированной формы, которая заявлена здесь, вводят в одно носовое отверстие. Таким образом, предпочтительно, упомянутое выше количество налоксона или его фармацевтически приемлемой соли предоставляют путем введения в одно носовое отверстие. В связи с тем, что носовых отверстия два, одна стадия нанесения, как определено ниже, может быть выполнена в виде последовательного введения двух единиц дозирования, каждого в одно из двух носовых отверстия. Приведенные далее предпочтительные варианты осуществления имеют отношение к указанной стадии нанесения, т.е. к последовательному введению в два носовых отверстия. Наиболее предпочтительно указанная стадия нанесения путем последовательного введения в два носовых отверстия приводит к интраназальному введению налоксона в количестве, соответствующем приблизительно от 1,3 мг налоксона HCl до 1,6 мг налоксона HCl.

В особенно предпочтительном варианте осуществления количество налоксона или его фармацевтически приемлемой соли находится в диапазоне, соответствующем от 0,6 мг налоксона HCl до 6 мг налоксона HCl, предпочтительно соответствующем от 0,6 мг налоксона HCl до 3 мг налоксона HCl, более предпочтительно соответствующем от 0,6 мг налоксона HCl до 1,8 мг налоксона HCl, и наиболее предпочтительно соответствующем от 0,6 мг налоксона HCl до 1,0 мг налоксона HCl. Указанный диапазон также может представлять собой диапазон, соответствующий от 0,5 мг налоксона HCl до 10 мг налоксона HCl, или диапазон, соответствующий от 0,5 мг налоксона HCl до 7,5 мг налоксона HCl, или диапазон, соответствующий от 0,5 мг налоксона HCl до 5 мг налоксона HCl.

В другом предпочтительном варианте осуществления объем жидкости для нанесения находится в диапазоне от 200 мкл до 35 мкл, предпочтительно от 200 мкл до 50 мкл, более предпочтительно от 200 мкл до 100 мкл, и наиболее предпочтительно от 150 мкл до 100 мкл. Указанный диапазон также может представлять собой диапазон от 250 мкл до 35 мкл, или от 250 мкл до 75 мкл, или от 200 мкл до 75 мкл. Особенно предпочтительным является объем 200 мкл, или 150 мкл, или 100 мкл. В некоторых случаях также может использоваться объем 75 мкл.

В другом предпочтительном варианте осуществления количество налоксона или его фармацевтически приемлемой соли соответствует 0,6 мг налоксона HCl или 0,7 мг налоксона HCl или 0,8 мг налоксона HCl, и объем жидкости для нанесения находится в диапазоне от 200 мкл до 50 мкл, предпочтительно от 200 мкл до 100 мкл, и более предпочтительно от 150 мкл до 100 мкл. Также предпочтительно количество налоксона или его фармацевтически приемлемой соли соответствует 0,9 мг налоксона HCl, или 1,0 мг налоксона HCl, или 1,1 мг налоксона HCl, с которыми используют диапазоны значений объема, указанные выше.

В другом предпочтительном варианте осуществления конечная концентрация налоксона или его фармацевтически приемлемой соли в жидкости для нанесения находится в диапазоне, соответствующем от 3 мг налоксона HCl на мл жидкости для нанесения до 100 мг налоксона HCl на мл жидкости для нанесения, предпочтительно в диапазоне, соответствующем от 3 мг налоксона HCl на мл жидкости для нанесения до 70 мг налоксона HCl на мл жидкости для нанесения, и более предпочтительно в диапазоне, соответствующем от 3 мг налоксона HCl на мл жидкости для нанесения до 12 мг налоксона HCl на мл жидкости для нанесения.

В связи с наличием двух носовых отверстий одна стадия применения, согласно приведенному ниже определению, также может состоять из однократного введения только в одно из двух носовых отверстий. Следующие предпочтительные варианты осуществления относятся к такой стадии применения, т.е. к однократному введению только в одно носовое отверстие. Наиболее предпочтительно указанная стадия применения только в одно носовое отверстие приводит к интраназальному введению налоксона в количестве, составляющем приблизительно от 1,3 мг налоксона HCl до 1,6 мг налоксона HCl.

В особенно предпочтительном варианте осуществления, количество налоксона или его фармацевтически приемлемой соли находится в диапазоне, соответствующем от 1,2 мг налоксона HCl до 12 мг налоксона HCl, предпочтительно соответствующем от 1,2 мг налоксона HCl до 6 мг налоксона HCl, более предпочтительно соответствующем от 1,2 мг налоксона HCl до 3,75 мг налоксона HCl, и наиболее предпочтительно соответствующем от 1,2 мг налоксона HCl до 2,0 мг налоксона HCl. Указанный диапазон также может представлять собой диапазон, соответствующий от 1,0 мг налоксона HCl до 20 мг налоксона HCl, или диапазон, соответствующий от 1,0 мг налоксона HCl до 15 мг налоксона HCl, или диапазон, соответствующий от 1,0 мг налоксона HCl до 10 мг налоксона HCl.

В другом предпочтительном варианте осуществления объем жидкости для нанесения находится в диапазоне от 200 мкл до 35 мкл, предпочтительно от 200 мкл до 50 мкл, более предпочтительно от 200 мкл до 100 мкл, и наиболее предпочтительно от 150 мкл до 100 мкл. Указанный диапазон также может представлять собой диапазон от 250 мкл до 35 мкл, или от 250 мкл до 75 мкл, или от 200 мкл до 75 мкл. Особенно предпочтительным является объем 200 мкл, или 150 мкл, или 100 мкл. В некоторых случаях также можно использовать объем 75 мкл.

В другом предпочтительном варианте осуществления количество налоксона или его фармацевтически приемлемой соли соответствует 1,2 мг налоксона HCl или 1,4 мг налоксона HCl или 1,6 мг налоксона HCl, и объем жидкости для нанесения находится в диапазоне от 200 мкл до 50 мкл, предпочтительно от 200 мкл до 100 мкл, и более предпочтительно от 150 мкл до 100 мкл. Также предпочтительно количество налоксона или его фармацевтически приемлемой соли соответствует 1,8 мг налоксона HCl, или 2,0 мг налоксона HCl, или 2,2 мг налоксона HCl, с которым используют диапазоны значений объема, указанные выше.

В другом предпочтительном варианте осуществления конечная концентрация налоксона или его фармацевтически приемлемой соли в жидкости для нанесения находится в диапазоне, соответствующем от 6 мг налоксона HCl на мл жидкости для нанесения до 100 мг налоксона HCl на мл жидкости для нанесения, предпочтительно в диапазоне, соответствующем от 6 мг налоксона HCl на мл жидкости для нанесения до 70 мг налоксона HCl на мл жидкости для нанесения, и более предпочтительно в диапазоне, соответствующем от 6 мг налоксона HCl на мл жидкости для нанесения до 24 мг налоксона HCl на мл жидкости для нанесения.

В другом предпочтительном варианте осуществления, относящемся ко всем вариантам осуществления, указанным выше, жидкость для нанесения выбрана из группы, включающей воду, водный раствор, необязательно содержащий фармацевтически приемлемый растворитель, водный раствор, содержащий фармацевтически приемлемый растворитель и сорастворитель и водный солевой раствор. Предпочтительно водный раствор соли представляет собой раствор NaCl, более предпочтительно NaCl в очищенной воде в концентрации приблизительно 1,0% мас/об, наиболее предпочтительно NaCl в очищенной воде в концентрации приблизительно 0,9% мас/об. Предпочтительно, значение pH жидкости для нанесения соответствует pH ≤ приблизительно 6,0, предпочтительно pH ≤ приблизительно 5,8, более предпочтительно pH ≤ приблизительно 5,6 и наиболее предпочтительно pH ≤ приблизительно 5,5. В другом предпочтительном варианте осуществления дозированная форма содержит по меньшей мере две единицы дозирования, предпочтительно по меньшей мере три единицы дозирования, более предпочтительно по меньшей мере четыре единицы дозирования и наиболее предпочтительно по меньшей мере пять единиц дозирования. Дозированная форма также может включать только одну единицу дозирования, или ровно две, три, четыре или пять единиц дозирования.

В целом, дозированная форма может включать упомянутое выше количество или половину указанного количества, растворенные в жидкости для нанесения в единице дозирования, количество зависит от того предоставляется ли общее количество путем введения в одно носовое отверстие или путем введения в два носовых отверстия. Таким образом, если указанное количество вводят в одно носовое отверстие, дозированная форма предпочтительно содержит указанное общее количество, растворенное в жидкости для нанесения в единице дозирования. Если указанное количество вводят в два носовых отверстия, дозированная форма предпочтительно содержит половину указанного общего количества, растворенного в жидкости для нанесения в единице дозирования. Предпочтительно, указанная единица дозирования содержит налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, соответствующем приблизительно от 0,65 мг налоксона HCl до 0,8 мг налоксона HCl, если одна стадия нанесения включает введение в два носовых отверстия. Особенно предпочтительными могут быть приблизительно 0,65 мг, приблизительно 0,70 мг, приблизительно 0,75 мг или приблизительно 0,80 мг.

Предпочтительно указанная единица дозирования содержит налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, соответствующем приблизительно от 1,3 мг налоксона HCl до 1,6 мг налоксона HCl, если одна стадия применения включает введение в одно носовое отверстие. Особенно предпочтительными могут быть приблизительно 1,30 мг, приблизительно 1,35 мг, приблизительно 1,40 мг, приблизительно 1,45 мг, приблизительно 1,50 мг, приблизительно 1,55 мг или приблизительно 1,60 мг.

Дозированная форма может включать только одну единицу дозирования и, таким образом, может быть предназначена для однократного применения, если указанное количество вводят в одно носовое отверстие. Если указанное количество вводят в два носовых отверстия, дозированная форма может включать две единицы дозирования и также может быть предназначена для однократного применения. Однако указанная дозированная форма также может включать по меньшей мере две единицы дозирования, предпочтительно по меньшей мере три единицы дозирования, более предпочтительно по меньшей мере четыре единицы дозирования и наиболее предпочтительно по меньшей мере пять единиц дозирования и, таким образом, может быть предназначена для многократного применения.

В другом предпочтительном варианте осуществления дозированную форму выбирают из группы дозированных форм, включающей назальный спрей (который также может упоминаться как распылительное устройство), назальную мукоадгезивную дозированную форму и устройство для орошения слизистой. Назальный спрей может быть особенно предпочтительным для настоящего изобретения. Указанный назальный спрей в частности может представлять собой распылительное устройство на основе шприца или распылительное устройство на основе насоса. Предпочтительно, дозированная форма включает налоксон в качестве единственного фармацевтически активного вещества. Таким образом, другое фармацевтически активное вещество(ва), такое как, например, эпинефрин не может быть включено в дозированную форму.

В другом предпочтительном варианте осуществления дозированная форма обеспечивает высокую биодоступность активного вещества налоксона у человека, предпочтительно обеспечивает биодоступность приблизительно от 20% до 40%, более предпочтительно приблизительно от 25% до 35%), которую определяют в сравнении с эталоном, налоксоном, введенным внутривенно, биодоступность, которого принимают за 100%.

В другом предпочтительном варианте осуществления дозированная форма обеспечивает быстрое наступление действия активного вещества налоксона у человека, т.е. низкое значение tmax, предпочтительно обеспечивает быстрое наступление действия в течение приблизительно от 5 минут до 18 минут после введения, предпочтительно в течение приблизительно от 5 минут до 12 минут после введения, более предпочтительно в течение приблизительно от 5 минут до 10 минут после введения и наиболее предпочтительно в течение приблизительно 6 минут после введения.

В другом предпочтительном варианте осуществления дозированная форма обеспечивает длительный период полуэлиминации из плазмы активного вещества налоксона у человека, т.е. медленный тип элиминации, предпочтительно период полуэлиминации из плазмы продолжительностью приблизительно от 1,5 часов до 9 часов после введения, более предпочтительно период полуэлиминации из плазмы продолжительностью приблизительно от 2,5 часов до 9 часов после введения и наиболее предпочтительно период полуэлиминации из плазмы продолжительностью приблизительно от 4 часов до 9 часов после введения. Период полуэлиминации из плазмы активного вещества налоксона у человека также может составлять приблизительно 1 час, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 2 часа, приблизительно 3 часа, приблизительно 4 часа, приблизительно 5 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 7 часов, приблизительно 8 часов или приблизительно 9 часов после введения дозированной формы согласно настоящему изобретению.

По второму аспекту настоящее изобретение относится к лечению передозировки опиоидами и/или по меньшей мере одного ее симптома. Таким образом, в указанном аспекте, упомянутая выше дозированная форма, включающая все предпочтительные варианты осуществления, упомянутые выше, предназначена для применения в лечение передозировки опиоидами и/или по меньшей мере одного ее симптома.

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к интраназальной фармацевтической дозированной форме, содержащей налоксон или его фармацевтически приемлемую соль, растворенные в жидкости для нанесения, для применения в лечении передозировки опиоидами и/или по меньшей мере одного ее симптома, где количество, соответствующее приблизительно от 1,3 мг налоксона HCl до 1,6 мг налоксона HCl, вводят интраназально, где указанное количество предоставляется путем введения в одно носовое отверстие или где указанное количество предоставляется путем введения в два носовых отверстия, и где объем жидкости для нанесения в расчете на одно носовое отверстие составляет ≤ приблизительно 250 мкл, предпочтительно ≤ приблизительно 200 мкл.

Настоящее изобретение, следовательно, также относится к способу лечения передозировки опиоидов и/или по меньшей мере одного ее симптома, в котором налоксон или его фармацевтически приемлемую соль вводят интраназально в количестве, соответствующем ≥0,5 мг налоксона HCl при нанесении объема ≤250 мкл.

Передозировка опиоидов может произойти в результате неправильного применения героина, бупренорфина, метадона, фентанила, оксикодона, морфина и гидроморфона. Таким образом, передозировка опиоидов может быть вызвана незаконным применением опиоидов. Однако передозировка опиоидов также может быть вызвана случайным неправильным применением опиоидов при лечении опиоидами. В предпочтительном варианте осуществления симптом передозировки опиоидов выбран из группы, включающей угнетение дыхания, в некоторых случаях послеоперационное угнетение дыхания, вызванное опиоидами, измененный уровень сознания, суженный зрачок, гипоксемия, острое повреждение легких и аспирационная пневмония. В другом предпочтительном варианте осуществления дозированную форму применяют повторно во время начального периода титрации для предоставления эффективного количества налоксона. Таким образом, упомянутое выше количество можно повторно вводить во время начального периода титрации для предоставления эффективного количества налоксона, когда его используют для лечения передозировки опиоидов и/или по меньшей мере одного ее симптома. Предпочтительно указанный начальный период титрации представляет собой период продолжительностью приблизительно от 15 до 30 минут, начиная с первой стадии применения. Предпочтительно повторное применение дозированной формы согласно настоящему изобретению два раза, три раза, четыре раза, пять раз или даже шесть раз для предоставления количества налоксона, эффективного для лечения передозировки опиоидов и/или по меньшей мере одного ее симптома.

В другом предпочтительном варианте осуществления дозированную форму согласно настоящему изобретению применяют в сочетании с внутримышечной и/или внутривенной дозированной формой, содержащей налоксон или его фармацевтически приемлемую соль. Предпочтительно, указанная внутримышечная и/или внутривенная дозированная форма содержит налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в количествах, изменяющихся приблизительно от 0,4 мг до 2 мг.

Настоящее изобретение по одному аспекту также относится к применению налоксона или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, соответствующем ≥1,0 мг налоксона HCl, предпочтительно приблизительно от 0,65 мг налоксона HCl до 0,8 мг налоксона HCl или приблизительно от 1,3 мг налоксона HCl до 1,6 мг налоксона HCl, растворенном в жидкости для нанесения объемом ≤250 мкл в единице дозирования интраназальной фармацевтической дозированной формы. В предпочтительных вариантах осуществления все количества налоксона и объемы жидкости для нанесения, которые упомянуты выше, можно использовать в единице дозирования интраназальной фармацевтической дозированной формы.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг.1 изображены фазы исследования, описанного в примере 1, где:

SD: исследуемый препарат в соответствии с кодом рандоминизационной последовательности

P1-P4: периоды 1-4, каждый соответствует однократной дозе исследуемого препарата в соответствии с кодом рандоминизационной последовательности, с последующим отмывочным периодом >14 дней (только периоды 1, 2 и 3).

На фиг.2 представлены фармакокинетические параметры исследования, описанного в примере 1.

На фиг.3 представлены расчетные кривые (на основе данных примера 1: 8 мг налоксона HCl, введенного интраназально), полученные с применением Excel для 0,4 мг налоксона, введенного внутривенно (IV), 1,2 мг налоксона, введенного интраназально (IN) и 1,6 мг налоксона, введенного IN, в течение периода времени 36 часов.

На фиг.4 представлены расчетные кривые (на основе данных примера 1: 8 мг налоксона HCl, введенного интраназально), полученные с применением Excel в случае 0,4 мг налоксона, введенного внутривенно (IV), 1,2 мг налоксона, введенного интраназально (IN) и 1,6 мг налоксона, введенного IN, в течение периода времени 4 часа.

На фиг.5 представлены расчетные кривые (на основе данных примера 1: 16 мг налоксона HCl, введенного интраназально), полученные с применением Excel для 0,4 мг налоксона, введенного внутривенно (IV), 1,2 мг налоксона, введенного интраназально (IN) и 1,6 мг налоксона, введенного IN, в течение периода времени 36 часов.

На фиг.6 представлены расчетные кривые (на основе данных примера 1: 16 мг налоксона HCl, введенного интраназально), полученные с применением Excel для 0,4 мг налоксона, введенного внутривенно (IV), 1,2 мг налоксона, введенного интраназально (IN) и 1,6 мг налоксона, введенного IN, в течение периода времени 4 часа.

На фиг.7 представлены расчетные кривые (на основе данных примера 1: 8 мг налоксона HCl, применяемого интраназально), полученные с применением Excel или WinNonlin для 0,4 мг налоксона, применяемого внутривенно (IV, только Excel), 1,2 мг налоксона, применяемого интраназально (IN) и 1,6 мг налоксона, применяемого IN, в течение периода времени 4 часа.

На фиг.8 представлены расчетные кривые (на основе данных примера 1: 16 мг налоксона HCl, применяемого интраназально), полученные с применением Excel или WinNonlin для 0,4 мг налоксона, применяемого внутривенно (только IV, Excel), 1,2 мг налоксона, применяемого интраназально (IN) и 1,6 мг налоксона, введенного IN, в течение периода времени 4 часа.

На фиг.9 представлены расчетные кривые (на основе данных примера 1: 8 мг налоксона HCl, применяемого интраназально), полученные с применением Excel в случае 0,4 мг налоксона, применяемого внутривенно (IV) [где, по сравнению с фиг.3, исключен один субъект с резко отклоняющимися значениями], 1,2 мг налоксона, применяемого интраназально (IN) и 1,6 мг налоксона, применяемого IN, в течение периода времени 36 часов.

На фиг.10 представлены расчетные кривые (на основе данных примера 1: 8 мг налоксона HCl, применяемого интраназально), полученные с применением Excel для 0,4 мг налоксона, применяемого внутривенно (IV) [где, по сравнению с фигурой 4, исключен один субъект с резко отклоняющимися значениями], 1,2 мг налоксона, применяемого интраназально (IN) и 1,6 мг налоксона, применяемого IN, в течение периода времени 4 часа.

На фиг.11 представлены расчетные кривые (на основе данных примера 1: 16 мг налоксона HCl, применяемого интраназально), полученные с применением Excel для 0,4 мг налоксона, применяемого внутривенно (IV) [где, по сравнению с фиг.5, исключен один субъект с резко отклоняющимися значениями], 1,2 мг налоксона, применяемого интраназально (IN) и 1,6 мг налоксона, применяемого IN, в течение периода времени 36 часов.

На фиг.12 представлены расчетные кривые (на основе данных примера 1: 16 мг налоксона HCl, применяемого интраназально), полученные с применением Excel в случае 0,4 мг налоксона, применяемого внутривенно (IV) [где, по сравнению с фигурой 6, исключен один субъект с резко отклоняющимися значениями], 1,2 мг налоксона, применяемого интраназально (IN) и 1,6 мг налоксона, применяемого IN, в течение периода времени 4 часа.

На фиг.13 представлены расчетные кривые (на основе данных примера 1: 8 мг налоксона HCl применяемого интраназально), полученные с применением WinNonlin в случае 1,2 мг налоксона, применяемого интраназально (IN) и 1,6 мг налоксона, применяемого IN, а также в случае 0,4 мг налоксона, применяемого внутривенно (IV, с применением Excel [где, по сравнению с фиг.7, исключен один субъект с резко отклоняющимися значениями]), в течение периода времени продолжительностью 4 часа.

На фиг.14 представлены расчетные кривые (на основе данных примера 1: 16 мг налоксона HCl, применяемого интраназально) полученные с применением WinNonlin в случае 1,2 мг налоксона, применяемого интраназально (IN) и 1,6 мг налоксона, применяемого IN, а также в случае 0,4 мг налоксона, применяемого внутривенно (IV, с применением Excel [где, по сравнению с фиг.8, исключен один субъект с резко отклоняющимися значениями]), в течение периода времени продолжительностью 4 часа.

На фиг.15 представлены расчетные кривые (на основе данных примера 1: 8 мг налоксона HCl, применяемого интраназально) полученные с применением Excel или WinNonlin в случае 1,2 мг налоксона, применяемого интраназально (IN) и 1,6 мг налоксона, применяемого IN в течение периода времени 4 часа, а также в случае 0,4 мг налоксона, применяемого внутривенно (IV, с применением Excel [где, по сравнению с фиг.7, исключен один субъект с резко отклоняющимися значениями]).

На фиг.16 представлены расчетные кривые (на основе данных примера 1: 16 мг налоксона HCl, применяемого интраназально) полученные с применением Excel или WinNonlin в случае 1,2 мг налоксона, применяемого интраназально (IN) и 1,6 мг налоксона, применяемого IN в течение периода времени 4 часа, а также для 0,4 мг налоксона, применяемого внутривенно (IV, с применением Excel [где, по сравнению с фиг.8, исключен один субъект с резко отклоняющимися значениями]).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение частично заключается в неожиданном наблюдении, что интраназальная фармацевтическая дозированная форма, содержащая налоксон или его фармацевтически приемлемую соль, растворенные в жидкости для нанесения объемом ≤250 мкл, проявляет значительную биодоступность, быстрое начало действия и сравнительно медленный тип выведения.

При применении при передозировке опиоидов указанная фармацевтическая интраназальная форма, таким образом, может содержать в единице дозирования количество налоксона, достаточное для нейтрализации действий опиоида, где дозированная форма является простой в применении и безопасной дозированная формой с фармакокинетическими параметрами, описанными выше, а именно значительная биодоступность, быстрое начало действия и сравнительно медленный тип выведения.

Прежде чем некоторые из вариантов осуществления настоящего изобретения будут описаны более подробно, вводят следующие определения.

Используемые в описании и в формуле формы единственного числа также включают соответствующие формы множественного числа, если из контекста явно не следует другое.

Термины "примерно" и "приблизительно" в контексте настоящего изобретения обозначают интервал точности значений, который как будет понятно специалисту в данной области, все еще обеспечивает технический эффект рассматриваемого признака. Термин, как правило, означает отклонение от указанного числового значения ±10% и предпочтительно ±5%.

Следует понимать, что термин "включающий" не является ограничивающим. В контексте настоящего изобретения термин "состоящий из” рассматривается, как предпочтительный вариант термина "включающий“. Если в дальнейшем в документе указано, что группа включает по меньшей мере определенное число вариантов осуществления, то также имеется ввиду, что охватывается группа, которая предпочтительно состоит только из указанных вариантов осуществления.

"Налоксон", который упоминается в описании, представляет собой коммерчески доступный антагонист наркотических аналгетиков, который показан для блокирования действия экзогенных введенных опиоидов. Он действует на все типы опиоидных рецепторов (μ, κ, и δ). После перорального введения налоксон быстро всасывается (в течение 5-30 минут), но характеризуется очень низкой пероральной биодоступностью <3% вследствие высокого пресистемного метаболизма. При низких пероральных дозах налоксон не оказывает системного действия, но действует преимущественно на местные опиоидные рецепторы в желудочно-кишечном тракте. В случаях передозировки опиоидов налоксон устраняет эффекты неправильного употребления опиоидов и, таким образом, используется для лечения передозировки.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" налоксона относится, например, к хлористоводородной соли, соли серной кислоты, кислой соли серной кислоты, соли винной кислоты, соли азотной кислоты, соли лимонной кислоты, кислой соли винной кислоты, соли фосфорной кислоты, соли яблочной кислоты, соли малеиновой кислоты, бромистоводородной соли, йодистоводородной соли, соли фумаровой кислоты, соли янтарной кислоты и т.п. Налоксон также может быть представлен в виде солей присоединения основания, таких как соли щелочных металлов, включая литий, натрий и калий. Предпочтительной солью является соль гидрохлорид налоксона.

Термин "интраназальная дозированная форма" в данном контексте определяют как фармацевтическую дозированную форму, которая высвобождает активное вещество внутри носа. После высвобождения активное вещество транспортируется впоследствии в системный кровоток через слизистую оболочку носа. Обычно определенную единицу дозирования или дозированный объем наносят из интраназальной дозированной формы в одно носовое отверстие носа в одну стадию введения. Для предоставления полной единицы дозирования или полного дозированного объема, может понадобиться проведение по меньшей мере одной стадии заполнения интраназальной дозированной формы перед применением. В случае назального спрея это означает, что, например, назальный спрей накачивают вне носа по меньшей мере один раз, до тех пор, пока насос спрея не заполнится полностью дозированным объемом, который необходимо нанести.

Термин "единица дозирования" в данном контексте относится к определенному количеству активного вещества, которое вводят в одну стадию введения в одно носовое отверстие. Как указано ниже, такое количество может составлять, например, 0,6 мг налоксона HCl в расчете на одно носовое отверстие, на начальной стадии лечения передозировки опиоидов. Предпочтительно указанное количество может соответствовать приблизительно от 1,3 мг налоксона HCl до 1,6 мг налоксона HCl в единице дозирования, если общий объем предоставляется путем введения в одно носовое отверстие только в одну стадию применения. Альтернативно указанное количество может соответствовать приблизительно от 0,65 мг налоксона HCl до 0,8 мг налоксона HCl в единице дозирования, если общий объем предоставляется путем введения в два носовых отверстия в одну стадию применения. Поскольку налоксон или его фармацевтически приемлемую соль растворяют в жидкости для нанесения до получения определенной конечной концентрации, количество, введенное в одну стадию введения, соответствует определенному объему, который нужно ввести. В настоящем изобретении указанный объем составляет предпочтительно <200 мкл. Интраназальная дозированная форма настоящего изобретения может представлять собой, например, назальный спрей. Специалисту в данной области понятно, что назальный спрей в большинстве случаев будет содержать не только конечный объем <200 мкл. Скорее, указанный назальный спрей может включать в себя, например, 1,5 мл, где объем, например, 100 мкл вводят в одну стадию введения, т.е. в качестве дозированного объема в расчете на одно применение. Как указано выше, может быть необходимо первоначальное заполнение спрея перед применением.

Специалисту в данной области известно, что благодаря наличию двух носовых отверстий, интраназальные дозированные формы можно ввести в режиме дозирования, разделенном на две последовательные стадии, то есть на первую стадию введения половины количества активного вещества, которое необходимо ввести в одно носовое отверстие, с последующим введением другой половины в другое носовое отверстие. Указанный "раздельный" путь введения является предпочтительным для настоящего изобретения, поскольку можно использовать меньшие объемы в расчете на одно носовое отверстие.

Таким образом, в особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической интраназальной дозированной форме, содержащей налоксон или его фармацевтически приемлемую соль, где количество, соответствующее приблизительно от 1,3 мг налоксона HCl до 1,6 мг налоксона HCl, вводят интраназально, где указанное количество предоставляется путем введения в два носовых отверстия, и где объем жидкости для нанесения в расчете на одно носовое отверстие составляет ≤250 мкл. Таким образом, количество, соответствующее приблизительно от 0,65 мг налоксона HCl до 0,8 мг налоксона HCl, можно ввести через одно носовое отверстие, получая указанное выше общее количество.

Однако активное вещество также можно ввести во время одной стадии введения через одно носовое отверстие. Специалисту в данной области понятно, что если используют такой же объем в расчете на одно носовое отверстие как и объем, используемый при раздельном введении в два носовых отверстия, то концентрацию активного вещества во вводимой жидкости следует увеличить в два раза, чтобы обеспечить такое же количество активного вещества.

Таким образом, в другом особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической интраназальной дозированной форме, содержащей налоксон или его фармацевтически приемлемую соль, где количество, соответствующее от 1,3 мг налоксона HCl до приблизительно 1,6 мг налоксона HCl вводят интраназально, где указанное количество предоставляется путем введения в одно носовое отверстие, и где объем жидкости для нанесения в одно носовое отверстие составляет ≤250 мкл. Количество, соответствующее от 1,3 мг налоксона HCl до приблизительно 1,6 мг налоксона HCl можно, таким образом, ввести только в одно носовое отверстие.

Как правило, фармацевтическая дозированная форма содержит активное вещество в определенном количестве для достижения определенного эффекта. Таким образом, активное вещество может быть включено, например, в количестве 10 мг в таблетку, т.е. в дозированную форму для перорального применения. При введении такой таблетки пациенту во время одной стадии применения, в организме пациента обеспечивается эффективное количество 10 мг. Как уже обсуждалось выше, ситуация отличается при интраназальном введении активного вещества из-за наличия двух носовых отверстий. В связи с этим следует понимать, что итоговое количество активного вещества, введенного интраназально, всегда представляет собой терапевтически активное количество, независимо от того, включает ли режим введения одну стадию введения только в одно носовое отверстие или две последовательные стадии введения в два носовых отверстия. Оба пути, либо одна стадия введения, либо две последовательные стадии введения, обозначаются в описании как "одна стадия применения" в контексте предоставления желаемого терапевтически активного количества, например, 1,2 мг или количества, соответствующего приблизительно от 1,3 мг налоксона HCl до 1,6 мг налоксона HCl.

Термин "жидкость для нанесения" в данном контексте предпочтительно относится к раствору, содержащему активное вещество в растворенном состоянии. Однако "жидкость для нанесения" в данном контексте также может относиться к суспензии, содержащей по меньшей мере некоторое количество активного вещества (и в некоторых случаях другие ингредиенты) находящегося в твердой фазе, где твердая фаза диспергирована в жидкой фазе. Таким образом, при ссылке на суспензию термин "растворенный" применяется в значении "диспергированный". Как указано ниже, применяемый препарат также может представлять собой гель или гелеподобный препарат. Поэтому термин "жидкость для нанесения" также относится к гелю или гелеподобным фазам.

Термин "биодоступность" в данном контексте относится к величине активного вещества в системном кровотоке и скорости, с которой активное вещество поступает в системный кровоток. Биодоступность активного вещества, с учетом различных дозированных форм, можно оценить inter alia путем сравнения значения AUCt (см. ниже), получаемого для дозированной формы, анализ которой нужно провести (например, интраназальная дозированная форма), со значением AUCt, получаемым для внутривенной дозированной формы. Таким образом, биодоступность, выраженную в %, можно рассчитать путем деления значения AUCt, получаемого для дозированной формы, которую анализируют, на значение AUCt, полученное для внутривенной дозированной формы, и умножения на фактор 100. "Значение Cmax" соответствует максимальной концентрации активного вещества налоксона в плазме крови. "Значение tmax" показывает момент времени, в который достигается значение Cmax. Другими словами, tmax представляет собой момент времени достижения максимальной концентрации, наблюдаемой в плазме крови.

Значение "AUC (Area Under the Curve)" соответствует площади под кривой “концентрация в плазме крови - время”. Значение AUC пропорционально количеству активного вещества налоксона, поступившего в кровоток в общей сложности и, следовательно, является показателем биодоступности.

"Значение AUCt" представляет собой значение площади под кривой “концентрация в плазме крови – время” от момента введения до последней измеряемой концентрации. Значения AUCt обычно рассчитывают с применением линейного метода трапеций.

Показатель "LambdaZ", который представляет собой константу скорости, оценивают с помощью точек, находящихся в терминальной log-линейной фазе

Показатель "t1/2", также называемый "t1/2z", который представляет собой кажущийся конечный период полуэлиминации, обычно определяют из отношения ln2 к LambdaZ.

Площади под кривой “концентрация в плазме крови – время” от последней измеренной точки и до бесконечности можно рассчитать из отношения последней наблюдаемой в плазме концентрации (Clast) к LambdaZ. Полученное значение затем добавляют к AUCt чтобы получить показатель "AUCinf”, который представляет собой площадь под кривой “концентрация в плазме крови – время” от момента введения до бесконечности.

Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что фармацевтическая интраназальная дозированная форма, которая описывается здесь, характеризуется ранним появлением в системным кровотоке после введения, на что указывает низкое значение tmax в сочетании с относительно продолжительным периодом полуэлиминации налоксона из системного кровотока. Кроме того, дозированные формы согласно настоящему изобретению также демонстрируют достаточно высокую биодоступность в диапазоне приблизительно от 25% до 35%.

Вне связи с какой-либо научной теорией авторы изобретения в настоящее время предполагают, что указанные важные эффекты раннего tmax и/или относительно продолжительного периода полуэлиминации (т.е. пролонгированное действие налоксона) и/или достаточно высокой биодоступности могут быть связаны с быстрой абсорбцией всего количества налоксона в слизистой оболочке носа, которая характеризуется высокой степенью васкуляризации. Для достижения указанного эффекта представляется важным применять налоксон в небольшом объеме, чтобы потери в результате проглатывания (которое соответствовало бы пероральному введению с низкой биодоступностью, см. выше), вытекания из носовых отверстий и т.п.

Поэтому предпочтительно для введения следует использовать небольшие объемы жидкости для нанесения, меньше 0,5 мл, более предпочтительно меньше 0,25 мл жидкости для нанесения.

В целом, объемы могут соответствовать диапазону от 30 мкл до 400 мкл, от 35 мкл до 350 мкл, от 40 мкл до 300 мкл, от 50 мкл до 250 мкл, от 60 мкл до 200 мкл, от 70 мкл до 150 мкл, или от 80 мкл до 120 мкл.

Настоящее изобретение следует рассматривать в плане оказания срочной медицинской помощи в чрезвычайных ситуациях, а именно в случае передозировки опиоидами. В большинстве случаев передозировка происходит в результате неправильного внутривенного применения опиоидов и может вызвать потерю сознания у субъекта, употребляющего наркотики. Имея в распоряжении настоящее изобретение, можно ввести налоксон для устранения действия опиоидов при передозировке безопасным и эффективным способом, а именно с помощью интраназального введения.

Кроме того, налоксон может ввести член семьи, друг или лицо, осуществляющее уход за субъектом, употребляющим опиоиды, незамедлительно, столкнувшись с ситуацией передозировки. Таким образом, лечение можно начать даже до прибытия персонала неотложной медицинской помощи, что, несомненно, уменьшает риск смертельного исхода при передозировке или основных осложнений, связанных с передозировкой. В такой ситуации члены семьи, друзья или другие лица, осуществляющие уход, должны быть обеспечены интраназальной дозированной формой согласно настоящему изобретению, если они проживают с субъектом, у которого возможна передозировка опиоидов. Поскольку налоксон должен быть представлен в системном кровотоке лица, употребляющего наркотики, в концентрации достаточной для устранения действия опиоида, эффективное количество налоксона должно предоставляться в одну стадию применения. Однако в зависимости от состояния здоровья субъекта, употребляющего наркотики, и степени тяжести передозировки указанное эффективное количество меняется и поэтому может потребоваться проведение титрации путем повторных стадий применения в течение относительно короткого времени до достижения эффективного количества.

Как правило, эффективное количество налоксона можно определить с помощью оценки частоты дыхания субъекта, где увеличение частоты дыхания указывает на противодействующий эффект налоксона. Если указанное увеличение не выявляют спустя приблизительно 5-10 минут после введения первой дозы налоксона, следует ввести вторую дозу, с последующей повторной оценкой частоты дыхания субъекта. Если две или несколько стадий применения необходимы для достижения эффективной дозы налоксона, указанный процесс обычно называют "титрацией". В рассматриваемом случае указанные стадии титрации обычно осуществляют в течение первых 15-20 минут.

Особенно предпочтительное типичное начальное количество при внутривенном введении налоксона соответствует приблизительно 0,4 мг IV, когда проводят лечение передозировки опиоидов и/или ее симптомов (см. также пример 2 настоящей заявки). Принимая во внимание неожиданные результаты (например, с учетом биодоступности налоксона при интраназальном введении), наиболее предпочтительное начальное количество налоксона, вводимого интраназально, для применения в лечении передозировки опиоидами и/или по меньшей мере одного ее симптома, соответствует, таким образом, количеству, составляющему приблизительно от 1,3 мг налоксона HCl до 1,6 мг налоксона HCl (где указанное количество предоставляется путем введения в одно носовое отверстие или где указанное количество предоставляется путем введения в два носовых отверстия). Количества налоксона, соответствующие приблизительно 1,3 мг налоксона HCl, приблизительно 1,4 мг налоксона HCl, приблизительно 1,5 мг налоксона HCl, и приблизительно 1,6 мг налоксона HCl, могут быть особенно предпочтительными в качестве типичных начальных количеств.

Другая типичная начальная точка эффективного количества налоксона может представлять собой количество, соответствующее приблизительно 1,2 мг налоксона HCl, введенного интраназально за одну стадию применения.

Таким образом, можно ввести объем 200 мкл жидкости для нанесения содержащей налоксон в концентрации, соответствующей 6 мг налоксона HCl на мл введенной жидкости в одно носовое отверстие для предоставления налоксона HCl в количестве 1,2 мг. Альтернативно, объем 100 мкл жидкости для нанесения, содержащей налоксон в концентрации, соответствующей 6 мг налоксона HCl на мл введенной жидкости, может быть введен в первое носовое отверстие, с последующим введением следующих 100 мкл жидкости для нанесения, содержащей налоксон в концентрации, соответствующей 6 мг налоксона HCl на мл введенной жидкости во второе носовое отверстие.

Альтернативно можно ввести объем 150 мкл жидкости для нанесения, содержащей налоксон в концентрации, соответствующей 8 мг налоксона HCl на мл введенной жидкости в одно носовое отверстие для предоставления налоксона HCl в количестве 1,2 мг. Альтернативно можно ввести объем 75 мкл жидкость для нанесения, содержащей налоксон в концентрации, соответствующей 8 мг налоксона HCl на мл введенной жидкости, в первое носовое отверстие, с последующим введением следующих 75 мкл жидкости для нанесения, содержащей налоксон в концентрации, соответствующей 8 мг налоксона HCl на мл введенной жидкости, во второе носовое отверстие.

Альтернативно также можно ввести объем 100 мкл жидкости для нанесения, содержащей налоксон в концентрации, соответствующей 12 мг налоксона HCl на мл введенной жидкости в одно носовое отверстие для предоставления налоксона HCl в количестве 1,2 мг. Альтернативно можно ввести объем 50 мкл жидкости для нанесения, содержащей налоксон в концентрации, соответствующей 12 мг налоксона HCl на мл введенной жидкости, в первое носовое отверстие, с последующим введением следующих 50 мкл жидкости для нанесения, содержащей налоксон в концентрации, соответствующей 12 мг налоксона HCl на мл введенной жидкости во второе носовое отверстие.

Другая типичная начальная точка эффективного количества может представлять собой количество, соответствующее приблизительно 1,6 мг налоксона HCl, введенного интраназально в одну стадию применения.

Таким образом, можно ввести объем 200 мкл жидкости для нанесения, содержащей налоксон в концентрации, соответствующей 8 мг налоксона HCl на мл введенной жидкости, в одно носовое отверстие для предоставления налоксона HCl в количестве 1,6 мг. Альтернативно можно ввести объем 100 мкл жидкости для нанесения, содержащей налоксон в концентрации, соответствующей 8 мг налоксона HCl на мл введенной жидкости в первое носовое отверстие, с последующим введением следующих 100 мкл жидкости для нанесения, содержащей налоксон в концентрации, соответствующей 8 мг налоксона HCl на мл введенной жидкости, во второе носовое отверстие. Альтернативно можно ввести объем 150 мкл жидкости для нанесения, содержащей налоксон в концентрации, соответствующей 10,7 мг налоксона HCl на мл введенной жидкости в одно носовое отверстие для предоставления налоксона HCl в количестве 1,6 мг. Альтернативно можно ввести объем 75 мкл жидкости для нанесения, содержащей налоксон в концентрации, соответствующей 10,7 мг налоксона HCl на мл введенной жидкости, в первое носовое отверстие, с последующим введением следующих 75 мкл жидкости для нанесения, содержащей налоксон в концентрации, соответствующей 10,7 мг налоксона HCl на мл введенной жидкости, во второе носовое отверстие. Также, альтернативно можно ввести объем 100 мкл жидкости для нанесения, содержащей налоксон в концентрации, соответствующей 16 мг налоксона HCl на мл введенной жидкости, в одно носовое отверстие для предоставления налоксона HCl в количестве 1,6 мг. Альтернативно можно ввести объем 50 мкл жидкости для нанесения, содержащей налоксон в концентрации, соответствующей 16 мг налоксона HCl на мл введенной жидкости, в первое носовое отверстие, с последующим введением следующих 50 мкл жидкости для нанесения, содержащей налоксон в концентрации, соответствующей 16 мг налоксона HCl на мл введенной жидкости, во второе носовое отверстие.

Еще одна типичная начальная точка эффективного количества может представлять собой количество, соответствующее приблизительно 2,4 мг налоксона HCl, введенного интраназально, в одну стадию применения. Таким образом, можно ввести объем 200 мкл жидкости для нанесения, содержащей налоксон в концентрации, соответствующей 12 мг налоксона HCl на мл введенной жидкости, в одно носовое отверстие для предоставления 2,4 мг налоксона HCl в количестве 2,4 мг. Альтернативно можно ввести объем 100 мкл жидкости для нанесения, содержащей налоксон в концентрации, соответствующей 12 мг налоксона HCl на мл введенной жидкости, в первое носовое отверстие, с последующим введением следующих 100 мкл жидкости для нанесения, содержащей налоксон в концентрации, соответствующей 12 мг налоксона HCl на мл введенной жидкости, во второе носовое отверстие.

Альтернативно можно ввести объем 150 мкл жидкости для нанесения, содержащей налоксон в концентрации, соответствующей 16 мг налоксона HCl на мл введенной жидкости, в одно носовое отверстие для предоставления налоксона HCl в количестве 2,4 мг. Альтернативно можно ввести объем 75 мкл жидкости для нанесения, содержащей налоксон в концентрации, соответствующей 16 мг налоксона HCl на мл введенной жидкости, в первое носовое отверстие, с последующим введением следующих 75 мкл жидкости для нанесения, содержащей налоксон в концентрации, соответствующей 16 мг налоксона HCl на мл введенной жидкости, во второе носовое отверстие.

Альтернативно также можно ввести объем 100 мкл жидкости для нанесения, содержащей налоксон в концентрации, соответствующей 24 мг налоксона HCl на мл введенной жидкости, в одно носовое отверстие для предоставления налоксона HCl в количестве 2,4 мг. Альтернативно можно ввести объем 50 мкл жидкости для нанесения, содержащей налоксон в концентрации, соответствующей 24 мг налоксона HCl на мл введенной жидкости, в первое носовое отверстие с последующим введением следующих 50 мкл жидкости для нанесения, содержащей налоксон в концентрации, соответствующей 24 мг налоксона HCl на мл введенной жидкости, во второе носовое отверстие.

Еще одна типичная начальная точка эффективного количества может представлять собой количество, соответствующее приблизительно 3,2 мг налоксона HCl, введенного интраназально в одну стадию применения.

Таким образом, можно ввести объем 200 мкл жидкости для нанесения, содержащей налоксон в концентрации, соответствующей 16 мг налоксона HCl на мл введенной жидкости, в одно носовое отверстие для предоставления налоксона HCl в количестве 3,2 мг. Альтернативно можно ввести объем 100 мкл жидкости для нанесения, содержащей налоксон в концентрации, соответствующей 16 мг налоксона HCl на мл введенной жидкости, в первое носовое отверстие, с последующим введением следующих 100 мкл жидкости для нанесения, содержащей налоксон в концентрации, соответствующей 16 мг налоксона HCl на мл введенной жидкости во второе носовое отверстие.

Альтернативно можно ввести жидкость для нанесения объемом 150 мкл, содержащую налоксон в концентрации, соответствующей 21,4 мг налоксона HCl на мл введенной жидкости, в одно носовое отверстие для предоставления налоксона HCl в количестве 3,2 мг. Альтернативно можно ввести жидкость для нанесения объемом 75 мкл, содержащую налоксон в концентрации, соответствующей 21,4 мг налоксона HCl на мл введенной жидкости в первое носовое отверстие, с последующим введением следующих 75 мкл жидкости для нанесения, содержащей налоксон в концентрации, соответствующей 21,4 мг налоксона HCl на мл введенной жидкости, во второе носовое отверстие.

Альтернативно можно ввести жидкость для нанесения объемом 100 мкл, содержащую налоксон в концентрации, соответствующей 32 мг налоксона HCl на мл введенной жидкости, в одно носовое отверстие для предоставления налоксона HCl в количестве 3,2 мг. Альтернативно можно ввести жидкость для нанесения объемом 50 мкл, содержащую налоксон в концентрации, соответствующей 32 мг налоксона HCl на мл введенной жидкости, в первое носовое отверстие, с последующим введением следующих 50 мкл жидкости для нанесения, содержащей налоксон в концентрации, соответствующей 32 мг налоксона HCl на мл введенной жидкости, во второе носовое отверстие.

Также может быть предпочтительно начать с количества, соответствующего 4 мг налоксона HCl, 6 мг налоксона HCl, 8 мг налоксона HCl, 10 мг налоксона HCl, 12 мг налоксона HCl, 14 мг налоксона HCl или 16 мг налоксона HCl, где указанные количества предпочтительно предоставляют в 2×100 мкл жидкости для нанесения в течение двух последовательных введений в два носовых отверстия в одну стадию применения. Может быть предпочтительно, исключить количество, соответствующее 1 мг или 2 мг налоксона HCl, введенного интраназально, в качестве начальной точки.

Следует понимать, что упомянутая выше вторая стадия введения, т.е. последовательное введение во второе носовое отверстие, в настоящем изобретении не рассматривается как повторное введение с точки зрения дозы. Скорее, как указано выше, введение в первое носовое отверстие и введение во второе носовое отверстие рассматривается как одна стадия применения. Обычно предпочтительно вводить налоксон в одну стадию применения, включающую две последовательные стадии введения, каждая из которых включает 100 мкл жидкости для нанесения в два носовых отверстия. Также предпочтительно при такой стадии применения концентрация налоксона или его фармацевтически приемлемой соли в жидкости для нанесения составляет от 6 мг налоксона HCl на мл жидкости для нанесения до 80 мг налоксона HCl на мл жидкости для нанесения, предпочтительно составляет от 10 мг налоксона HCl на мл жидкости для нанесения до 70 мг налоксона HCl на мл жидкости для нанесения, более предпочтительно составляет от 20 мг налоксона HCl на мл жидкости для нанесения до 60 мг налоксона HCl на мл жидкости для нанесения, и наиболее предпочтительно составляет от 20 мг налоксона HCl на мл жидкости для нанесения до 50 мг налоксона HCl на мл жидкости для нанесения. В таком случае особенно предпочтительная концентрация налоксона или его фармацевтически приемлемой соли в жидкости для нанесения составляет от 18 мг налоксона HCl на мл жидкости для нанесения до 20 мг налоксона HCl на мл жидкости для нанесения

В случае если начальная доза является недостаточной, в качестве эффективной дозы налоксона, может потребоваться проведение еще одной стадии применения. В таком случае осуществляют титрацию до достижения эффективного количества (см. выше). Таким образом, может быть введена вторая доза, где указанная вторая доза предпочтительно соответствует введенной начальной первой дозе, т.е. она может составлять 1,2 мг налоксона HCl, 1,6 мг налоксона HCl, 2,4 мг налоксона HCl или 3,2 мг налоксона HCl. В предпочтительном варианте осуществления указанная вторая доза может соответствовать количеству, составляющему приблизительно от 1,3 мг налоксона HCl до 1,6 мг налоксона HCl (где указанное количество предоставляется путем введения в одно носовое отверстие или где указанное количество предоставляется путем введения в два носовых отверстия).

Как и в случае первой дозы, введение второй дозы может включать только одну стадию введения, т.е. в одно носовое отверстие, или может включать две последовательные стадии введения в два носовых отверстия для предоставления одной стадии применения. В некоторых случаях может быть необходимо применение третьей дозы или даже четвертой или пятой дозы налоксона в отдельных стадиях применения для достижения желаемого эффекта.

Следует понимать, что все упомянутые выше стадии применения следует рассматривать как стадии, осуществляемые во время начальной фазы лечения, обычно приблизительно в течение первых 15-30 минут. Как уже упоминалось выше, авторы изобретения неожиданно обнаружили, что медленный тип выведения достигается с помощью настоящего изобретения. Таким образом, повторное введение налоксона может не потребоваться. В некоторых случаях передозировки, однако, может потребоваться повторное введение налоксона интраназально или другим способом для поддержания лечебного эффекта. Указанное повторное введение может потребоваться, например, приблизительно через 2, 3, 4, 5 или 6 часов после первого введения (где первое введение может включать несколько стадий применения во время начальной титрации).

При повторном введении налоксона интраназальным путем, можно использовать такие же дозы и объемы, как указано выше. Таким образом, указанная доза для повторного введения предпочтительно аналогична первой введенной дозе. В другом предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере одну из интраназальных фармацевтических дозированных форм, которые описаны здесь, применяют в комбинации с внутримышечной и/или внутривенной дозированной формой, содержащей налоксон. Таким образом, интраназальную фармацевтическую дозированную форму можно ввести до или после введения внутримышечной и/или внутривенной дозированной формы, содержащей налоксон. Указанное комбинированное введение может потребоваться в зависимости от состояния субъекта, который нуждается в лечении, и обычно решение о его проведении принимается дипломированным медицинским персоналом. При комбинировании настоящего интраназального введения с внутримышечным и/или внутривенным введением, предпочтительно, чтобы приблизительно 0,4 мг - 2 мг налоксона вводились внутримышечно и/или внутривенно. Как можно заключить из раздела “Примеры” настоящего изобретения, интраназальная дозированная форма, содержащая налоксон, растворенный в небольшом объеме, обеспечивает низкое значение tmax, высокую биодоступность и относительно продолжительный период полуэлиминации. По сравнению с пероральными дозированными формами, содержащими налоксон, биодоступность, демонстрируемая интраназальной дозированной формой настоящего изобретения, представляется выше по меньшей мере приблизительно в 10 раз. Также, значение tmax представляется ниже, по сравнению с tmax пероральной дозированной формы. По сравнению с налоксоном, вводимым внутривенно, биодоступность которого принимают за 100% (и используют в качестве контроля), биодоступность дозированной формы настоящего изобретения представляется достоверно высокой. При внутривенном введении налоксон демонстрирует быстрое начало действия в течение приблизительно 1-2 минут, что представляется только не намного быстрее, чем начало действия дозированной формы настоящего изобретения.

Как подтверждает исследование, описанное в разделе Примеры настоящего изобретения, налоксон при внутривенном введении характеризуется значением времени полуэлиминации приблизительно 60-90 минут. Указанное достаточно короткое время полуэлиминации внутривенно введенного налоксона требует проведения повторного введения или непрерывной инфузии, чтобы избежать повторного появления симптомов передозировки опиоидами, таких как, например, угнетение дыхания.

Очевидно, что указанное повторное внутривенное введение или непрерывная инфузия имеют недостатки, такие как повторный риск повреждения от укола иглой для медицинского персонала или необходимость контроля проведения непрерывной инфузии медицинским персоналом. Указанные недостатки можно преодолеть с помощью дозированной формы настоящего изобретения, поскольку интраназальные дозированные формы настоящего изобретения характеризуются временем полуэлиминации приблизительно несколько часов. Таким образом, фармацевтические дозированные формы настоящего изобретения представляются особенно подходящими для введения в случае передозировки опиоидов для устранения передозировки и/или ее симптомов, таких как, например, угнетение дыхания.

Предпочтительно интраназальная дозированная форма представляет собой назальный спрей, назальную мукоадгезивную дозированную форму или устройство для орошения слизистой, которые легко могут быть введены не только подготовленным медицинским персоналом, но также субъектом без медицинского образования. При настоящем показании для применения, предпочтительно, чтобы интраназальная дозированная форма представляла собой устройство, которое можно использовать как в вертикальном так и горизонтальном положении; такие устройства несомненно являются предпочтительными в настоящем изобретении (смотреть также устройство, которое указано выше).

Композиция, которую используют в интраназальной дозированной форме, может представлять собой раствор, суспензию или назальный гель/гелеобразную композицию. Гелевые или гелеобразные композиции можно использовать в частности, если целью является пролонгированное высвобождение.

Типичные фармацевтические вспомогательные вещества, используемые в интраназальных композициях, известны специалисту в данной области и могут использоваться в композициях согласно настоящему изобретению. Они включают вещества, усиливающие всасывание/проницаемость, а также связующие вещества, носители и т.п., которые известны специалисту в данной области. Специалисту в данной области также известно, что другие типичные реагенты, такие как вещество, регулирующее тоничность, буфер, растворитель, сорастворитель, вещество, регулирующее вязкость или гелеобразующее вещество можно использовать в композиции. Особенно предпочтительным является применение назального спрея. Таким образом, можно, например, использовать назальный спрей, включающий единицу дозирования, содержащую налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, соответствующем ≥0,6 мг налоксона HCl, растворенного в жидкости для нанесения объемом ≤200 мкл. Особенно предпочтительным может быть применение 0,6 мг налоксона HCl в жидкости для нанесения объемом 100 мкл на единицу дозирования назального спрея. Одна стадия применения, включающая два последовательных введения в два носовых отверстия, таким образом, может приводить к предоставлению налоксона HCl в количестве 1,2 мг. Наиболее предпочтительным является количество, соответствующее приблизительно от 0,65 мг налоксона HCl до 0,8 мг налоксона HCl или приблизительно от 1,3 мг налоксона HCl до 1,6 мг налоксона HCl.

Альтернативно можно использовать 0,8 мг налоксона HCl в жидкости для нанесения объемом 100 мкл на единицу дозирования назального спрея. Одна стадия применения, включающая два последовательных введения в два носовых отверстия, таким образом, будет обеспечивать в результате предоставление налоксона HCl в количестве 1,6 мг. Назальный спрей может включать всего по меньшей мере 600 мкл, что представляется достаточным по меньшей мере для пяти единиц дозирования и остаточного объема, необходимого, например, для начального заполнения. Очевидно, что следует обеспечить возможность повторного применения во время начальной титрации или во время применения на более поздних стадиях с применением указанного спрея.

В целом, следующие объемы на единицу дозирования можно использовать в назальном спрее согласно настоящему изобретению: приблизительно 25 мкл, приблизительно 50 мкл, приблизительно 70 мкл, приблизительно 90 мкл, приблизительно 100 мкл, приблизительно 120 мкл, приблизительно 130 мкл или приблизительно 140 мкл.

Параметры, описывающие кривую концентрации лекарства в плазме крови, можно получить в клинических испытаниях, в первую очередь, с помощью однократного интраназального введения активного вещества налоксона некоторому числу испытуемых. Затем вычисляют средние значения для показателей плазмы крови отдельных испытуемых, например, получают среднее значение AUC, значения Cmax и tmax. В контексте настоящего изобретения фармакокинетические параметры, такие как AUC, Cmax и tmax относятся к средним значениям. Также, в контексте настоящего изобретения параметры in vivo, такие как значения AUC, Cmax, tmax, относятся к параметрам или значениям, полученным после введения пациентам и/или здоровым субъектам однократной дозы.

Если фармакокинетические параметры, такие как среднее значение tmax, Cmax и AUC, измеряют у здоровых субъектов, обычно их получают путем изменения показателей плазмы крови в динамике в тестируемой популяции, состоящей приблизительно из 10-25 здоровых субъектов. Регулирующие органы, такие как Европейское агентство по аттестации дозированных препаратов (EMEA) или Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) обычно принимает результаты, полученные, например, с участием 20 или 24 испытуемых. Предпочтительно, полученные параметры относятся к параметрам, полученным в исследованиях с введением однократной дозы. Термин "здоровый" субъект в данном контексте относится к типичному мужчине или женщине, обычно европеоидного происхождения, со средними значениями роста, веса и физиологических параметров, таких как давление крови и т.д. В рамках настоящего изобретения здоровых субъектов выбирают в соответствии с критериями включения и исключения, которые основаны на рекомендациях Международной конференции по гармонизации клинических испытаний (ICH) и соответствуют им. В рамках настоящего изобретения здоровые субъекты могут быть установлены в соответствии с критериями включения и исключения, которые изложены в разделе Примеры.

Другие предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения имеют отношение к следующему:

1. Интраназальная фармацевтическая дозированная форма, содержащая налоксон или его фармацевтически приемлемую соль, растворенные в жидкости для нанесения до конечной концентрации, соответствующей от 5 мг налоксона HCl на мл жидкости для нанесения до 100 мг налоксона HCl на мл жидкости для нанесения, предпочтительно соответствующей от 5 мг налоксона HCl на мл жидкости для нанесения до 70 мг налоксона HCl на мл жидкости для нанесения.

2. Дозированная форма по 1, где в расчете на одно носовое отверстие вводят объем от 200 мкл до 50 мкл жидкости для нанесения, предпочтительно объем 200 мкл жидкости для нанесения, более предпочтительно объем 100 мкл жидкости для нанесения

3. Дозированная форма по 1, где указанная конечная концентрация составляет от 6,5 мг налоксона HCl на мл жидкости для нанесения до 33 мг налоксона HCl на мл жидкости для нанесения.

4. Дозированная форма по 3, где в расчете на одно носовое отверстие вводят объем 200 мкл жидкости для нанесения, предпочтительно 100 мкл жидкости для нанесения.

5. Дозированная форма по 1, где указанная конечная концентрация составляет от 8,5 мг налоксона HCl на мл жидкости для нанесения до 44 мг налоксона HCl на мл жидкости для нанесения.

6. Дозированная форма по 5, где объем 150 мкл жидкость для нанесения, предпочтительно 75 мкл жидкости для нанесения, вводят в расчете на одно носовое отверстие.

7. Дозированная форма по 1, где указанная конечная концентрация составляет от 13 мг налоксона HCl на мл жидкости для нанесения до 66 мг налоксона HCl на мл жидкости для нанесения.

8. Дозированная форма по 7, где объем 100 мкл жидкости для нанесения, предпочтительно 50 мкл жидкости для нанесения, вводят в расчете на одно носовое отверстие.

9. Дозированная форма по 1, где указанная конечная концентрация составляет от 18,5 мг налоксона HCl на мл жидкости для нанесения до 94 мг налоксона HCl на мл жидкости для нанесения.

10. Дозированная форма по 9, где объем 70 мкл жидкости для нанесения, предпочтительно 35 мкл жидкости для нанесения вводят в расчете на одно носовое отверстие.

11. Дозированная форма по любому из 1-10, где указанная дозированная форма предназначена для лечения передозировки опиоидами и/или по меньшей мере одного ее симптома.

Другие предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к следующему:

1. Интраназальная фармацевтическая дозированная форма, включающая единицу дозирования, содержащую налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, соответствующем ≥0,5 мг налоксона HCl, предпочтительно ≥0,6 мг налоксона HCl, растворенного в жидкости для нанесения объемом ≤250 мкл, предпочтительно объемом ≤200 мкл.

2. Дозированная форма по 1, где количество налоксона или его фармацевтически приемлемой соли соответствует диапазону от 0,6 мг налоксона HCl до 12 мг налоксона HCl, предпочтительно соответствует диапазону от 0,6 мг налоксона HCl до 6 мг налоксона HCl, более предпочтительно от 0,6 мг налоксона HCl до 3,75 мг налоксона HCl, и наиболее предпочтительно от 0,6 мг налоксона HCl до 2,0 мг налоксона HCl.

3. Дозированная форма по 1 или 2, где объем жидкости для нанесения соответствует диапазону от 200 мкл до 35 мкл, предпочтительно от 200 мкл до 50 мкл, более предпочтительно от 200 мкл до 100 мкл, и наиболее предпочтительно от 150 мкл до 100 мкл.

4. Дозированная форма по любому из 1-3, где количество налоксона или его фармацевтически приемлемой соли соответствует 0,6 мг налоксона HCl или 1,2 мг налоксона HCl, и объем жидкости для нанесения соответствует диапазону от 200 мкл до 50 мкл, предпочтительно от 200 мкл до 100 мкл, и более предпочтительно от 150 мкл до 100 мкл.

5. Дозированная форма по любому из 1-4, где дозированная форма обеспечивает биодоступность активного вещества налоксона у человека от 20% до 40%, которую определяют в сравнении с биодоступностью налоксона при контрольном внутривенном введении, которую принимают за 100%.

6. Дозированная форма по любому из 1-5, где дозированная форма предусматривает начало действия активного вещества налоксона у человека в течение от 5 минут до 18 минут после введения.

7. Дозированная форма по любому из 1-6, где дозированная форма предусматривает период полуэлиминации из плазмы активного вещества налоксона у человека от 1,5 часов до 9 часов после введения.

8. Дозированная форма по любому из 1-7, где жидкость для нанесения выбрана из группы, включающей воду и водный раствор соли, предпочтительно NaCl в воде, более предпочтительно NaCl в воде с концентрацией 0,9% масс./об.

9. Дозированная форма по любому из 1-8, где дозированная форма включает по меньшей мере две единицы дозирования, предпочтительно по меньшей мере три единицы дозирования, более предпочтительно по меньшей мере четыре единицы дозирования и наиболее предпочтительно по меньшей мере пять единиц дозирования.

10. Дозированная форма по любому из 1-9, где дозированная форма выбрана из группы дозированных форм, включающей назальный спрей, назальную мукоадгезивную дозированную форму и устройства для орошения слизистой.

11. Дозированная форма по любому из 1-10, где указанная дозированная форма применяется для лечения передозировки опиоидов и/или по меньшей мере одного ее симптома.

12. Дозированная форма по 12, где симптом передозировки опиоидов выбран из группы, включающей угнетение дыхания, измененный уровень сознания, суженный зрачок, гипоксемию, острое повреждение легких и аспирационную пневмонию.

13. Дозированная форма по 11 или 12, где дозированную форму применяют повторно во время начального периода титрации для предоставления эффективного количества налоксона.

14. Дозированная форма по любому из 11-13, где дозированную форму применяют в комбинации с внутримышечной и/или внутривенной дозированной формой, содержащей налоксон или его фармацевтически приемлемая соль.

15. Применение налоксона или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, соответствующем >0,5 мг налоксона HCl, растворенного в жидкости для нанесения объемом <250 мкл в единице дозирования интраназальной фармацевтической дозированной формы.

ПРИМЕРЫ

Примеры вариантов осуществления настоящего изобретения изложены ниже. Однако указанные примеры не следует истолковывать, как ограничивающие объем настоящего изобретения.

Пример 1

Ниже представлены результаты одноцентрового открытого, рандомизированного исследования с участием здоровых добровольцев, проведенного для определения значений биодоступности налоксона при интраназальном и сублингвальном введении в перекрестном исследовании с четырьмя периодами.

Краткое изложение исследования

Цели. Оценить абсолютную биодоступность при введении налоксона в количестве 8 мг и 16 мг интраназально и 16 мг сублингвально в сравнении с 1 мг внутривенно введенного налоксона у здоровых субъектов.

Метод. Одноцентровое открытое рандомизированное перекрестное исследование с четырьмя периодами с применением налоксона в количестве 8 мг и 16 мг интраназально, 16 мг сублингвально, и 1 мг внутривенно. Использовали дизайн, предложенный Williams для исследования из 4-х периодов. Количество субъектов. Запланировано: 12 субъектов; полный анализ показателей PK: 12 субъектов; выборка для оценки безопасности: 12 субъектов; завершили исследование: 10 субъектов; досрочно выбыли из исследования: 2 субъекта [по собственному желанию]. Показания и критерии включения: субъектами являлись здоровые мужчины и/или женщины в возрасте ≥18 и ≤55 лет, что устанавливали по отсутствию клинически значимых данных в медицинской карте, при медицинском осмотре (включая носоглоточную полость и ротовую полость), в электрокардиограмме (ECG), и в клинико-лабораторные исследованиях.

Экспериментальное лечение, доза и способ введения

1. Налоксон в количестве 8 мг и 16 мг вводили в объеме 400 мкл интраназально (200 мкл в расчете на одно носовое отверстие). Указанное количество соответствовало приблизительно 0,11 мг/кг веса тела (в случае 8 мг) и 0,22 мг/кг веса тела (в случае 16 мг).

Введение осуществляют следующим образом.

Насос назального спрея заполняют путем удаления колпачка и нажатия вниз. Указанное действие повторяют по меньшей мере 6 раз или до появления мелкого разбрызгивания; заполнение осуществляют непосредственно перед введением дозы.

Субъект находится в положении стоя или лежа, и он должен осторожно выдохнуть через нос, чтобы очистить носовые отверстия. Субъекту следует слегка наклонить голову вперед и осторожно закрыть одно носовое отверстие путем осторожного нажатия пальцем снаружи носа на носовое отверстие, который нужно закрыть.

Устройство вставляют в открытое носовое отверстие и распыляют 2 раза внутри носового отверстия. Субъекту следует осторожно вдохнуть через носовое отверстие, устройство вынимают и повторяют стадии для другого носового отверстия.

2. Налоксон, 16 мг, вводили сублингвально в 1 мл раствора, который удерживали под языком в течение 5 минут.

Порошок гидрохлорида налоксона получали от Mallenckrodt Chemical (№ партии E09611). Растворы готовили в 0,9% растворе хлорида натрия (значение pH доводили до 5,6).

Стандартное лечение, доза, и способ введения. Налоксон, 1 мг, введенный внутривенно в виде одноразовой дозы объемом 1 мл в течение 30-секундного периода.

Налоксона гидрохлорида, 1 мг/мл, в пузырьках объемом 10 мл получали от Bristol-Meyers Squibb Holdings Pharma, Ltd, USA.

Продолжительность применения и исследования. Период обследования осуществляли в течение 14 дней до введения дозы во время периода 1. Проводили 4 однократных открытых приема препарата, с минимальным 14-дневным отмывочным периодом. Субъекты проходили заключительное медицинское обследование после проведения оценок для четырех приемов препарата, после завершения исследования на 45-й день, или после досрочного прекращения исследования (см. фиг.1).

Схема лечения. Однократная доза исследуемого препарата в каждый из 4 периодов исследования; после каждой дозы исследуемого препарата проводили по меньшей мере 14-дневный отмывочный период (только периоды 1, 2 и 3).

Критерии оценки

Анализируемые популяции. Включенная в исследование популяция означала любого субъекта, который подписал форму информированного согласия. Популяция для оценки безопасности означала любого субъекта, который какое-либо лечение в программе исследования и имел по меньшей мере одну последующую оценку безопасности. Популяция для полного анализа фармакокинетических показателей включала субъектов, которые получили лечение в программе исследования и имели по меньшей мере один последующий валидный показатель PK.

Время определения фармакокинетических параметров/забора образцов крови. Забор образцов для определения фармакокинетических параметров осуществляли в следующие моменты времени для каждой дозы: момент времени 0 (непосредственно перед введением дозы), минуты 1, 2, 4, 10, 30, 40 и часы 1, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 24.

Фармакокинетические показатели. Фармакокинетические показатели налоксона и 6β-налоксона AUCt, AUCINF, Cmax, tmax, Lambdaz и t1/2z получали для отдельных субъектов с применением методов некомпартментного анализа с помощью утвержденного программного обеспечения для проведения фармакокинетического анализа.

Безопасность. Оценку безопасности проводили с учетом нежелательных явлений, клинических лабораторных результатов, показателей жизнедеятельности, и результатов ЭКГ.

Биоаналитические методы. Плазматические концентрации налоксона и 6β-налоксона определяли количественно методом LC-MS/MS с применением ранее валидированного анализа.

Кроме того, образцы крови участников оценивали (с помощью методов, включенных в GLP и/или не включенных в GLP) в отношении других релевантных метаболитов налоксона.

Статистические методы. Концентрации в плазме и фармакокинетические показатели обобщали с помощью описательной статистики (n, среднее значение, SD, среднее геометрическое значение, где необходимо AUCt, AUCINF и Cmax, SE (только для концентраций), определяли медиану, минимальное и максимальное значения) для каждого аналита при каждом виде лечения. Рассчитывали значения абсолютной биодоступности при интраназальном и сублингвальном применении.

Подробное описание исследования

Дизайн исследования. Исследование представляло собой однодозовое, открытое, с 4 видами лечения, с 4 периодами, рандомизированное, перекрестное исследование с участием здоровых взрослых субъектов, мужчин и женщин, проводимое с целью оценки фармакокинетики двух доз, вводимых назально, и одной дозы налоксона, введенной сублингвально, в сравнении с налоксоном, введенным внутривенно. Субъекты получали любой из 4 видов лечения согласно случайно выбранному коду, по меньшей мере с 14-дневным отмывочным периодом между каждым приемом доз. Субъекты проходили скрининговое обследование за 14 дней до первого дня введения дозы. Затем субъекты, соответствующие критериям отбора, отмечались в исследовательском центре вечером накануне дня введения дозы в каждый период исследования. Субъектам вводили исследуемый препарат на следующее утро, после ночного голодания.

Образцы крови для оценки фармакокинетики получали в течение 36 часов после введения исследуемого препарата во время каждого периода исследования, и субъекты покидали исследовательский центр после забора образца крови, соответствующего 24 часам. Субъекты возвращались в исследовательский центр для сдачи крови для предоставления 36-часового образца крови для PK. На протяжении исследования проводили мониторинг показатели жизнедеятельности и записывали нежелательные явления (AE). Субъекты проходили процедуры завершения исследования, сходные с процедурами которые они проходили при скрининге, во время заключительного амбулаторного визита или после досрочного завершения исследования/прекращения исследования.

Критерии включения в группу испытуемых:

- Мужчины и женщины любой этнической группы.

- Возраст ≥18 и ≤55 лет включительно.

- BMI в пределах 18-32 кг/м² включительно и вес в пределах 50-100 кг включительно.

- Женщины должны быть не кормящими не беременными и должны предоставить отрицательный результат анализа крови на наличие беременности при скрининге и отрицательный результат анализа мочи на наличие беременности за 24 часа до введения каждой дозы исследуемого препарата. WOCBP должны дать согласие на применение гормонального противозачаточного средства, барьерного контрацептива с дополнительным применением спермицида или внутриматочного противозачаточного средства. Для женщин в постменопаузе продолжительность периода постменопаузы должна составлять >1 года и они должны иметь повышенный показатель FSH в сыворотке, соответствующий постменопаузальному состоянию.

- В целом здоровые субъекты, что подтверждается отсутствием существенных отклонений по данным анамнеза, стандартных клинических, лабораторных методов обследования и ЭКГ.

- Предоставление письменного информированного согласия. Если критерии HIPAA не включены в форму информированного согласия, должно быть подписано отдельное приложение к форме информированного согласия.

- Желание и возможность соблюдать все правила, включая прохождение амбулаторных визитов.

Критерии исключения из популяции исследования.

- Повышенная чувствительность к налоксону или родственным соединениям в анамнезе.

- Субъекты, соответствующие критериям наркозависимости Американской академии медицины боли, Американского общества по изучению боли и Американского наркологического общества: "характеризуется поведением, которое включает одно или более из перечисленного ниже: нарушенный контроль применения дозированных препаратов, компульсивное применение, продолжение применение, несмотря на причиняемый вред, и пристрастие", но для настоящего исследования не включали табакозависимость.

- Оценка по шкале OOWSL4 >4 за 1 час до введения дозы.

- Наличие в анамнезе состояний или текущие состояния, которые могут помешать абсорбции, распределению, метаболизму, и/или экскреции лекарства.

- Состояния носа, которые могут помешать интраназальной абсорбции лекарства, включая любой тип ринита, полипы, полную или частичную обструкцию любой этиологии (например, значительное искривление носовой перегородки, недавно перенесенная травма или операция), активное кровотечение или недавние рецидивные носовые кровотечения, или любые изъязвления.

- Любой посторонний объект (включая украшение) в носовой или ротовой полостях или любая перфорация в полости или в перегородке или в языке (включая отверстия для украшений).

- Нарушение слизистой оболочки, выявляемое при осмотре с применением расширителя для носовой полости, включая:

атрофические изменения слизистой оболочки, перфорации, множественные полипы, полная обструкция носового отверстия с любой стороны, гемангиома.

- Состояния рта, которые могут помешать интраоральной (сублингвальной) абсорбции лекарства, включая любой тип изъязвления, инфекцию, или недавно перенесенную травму или операцию. Обычная профессиональная чистка зубов в течение предшествующих двух недель или плановая профессиональная чистка зубов во время исследования.

- Неудовлетворительная гигиена полости рта, включая гингивит.

- Нарушения слизистой оболочки полости рта при осмотре, включая: атрофические изменения слизистой оболочки, злокачественные или доброкачественные опухоли (включая фибромы и гемангиомы) или кисты, буллезные повреждения (например, пемфигус или мультиформная эритема), глоссит, афтозные язвы, красный плоский лишай, лейкоплакия, инфекции [бактериальные, грибковые, вирусные (например, герпетические)]. Применение интраназальных продуктов (рецептурный препарат, безрецептурный препарат, или какой-либо еще препарат, вводимый интраназально) в течение 4 недель до введения дозы.

- Применение дозированного средства рецептурного отпуска (за исключением гормонозаместительной терапии (HRT) для женщин в менопаузе, или противозачаточных средств) в течение 4 недель до введения первой дозы или во время проведения исследования. Исключения могут быть сделаны на индивидуальной основе для препаратов с коротким периодом полуэлиминации (например, тетрациклин) и/или для препаратов, для которых не установлены значимые взаимодействия (например, финастерид).

- Применение дозированных средств, отпускаемых без рецепта, включая витамины и растительные или минеральные добавки, в течение 7 дней до или 2 дней после любого введения дозированного препарата. Исключения могут быть сделаны на индивидуальной основе для препаратов с коротким периодом полуэлиминации.

- Участие в клиническом испытании дозированного препарата в течение 30 дней, предшествующих введению начальной дозы настоящего исследования.

- Любое серьезное заболевание в течение 4 недель до введения первой дозы.

- Сдача крови и продуктов крови в течение 30 дней до введения исследуемого препарата или в любое время во время проведения исследования.

- Отказ воздерживаться от пищи в течение по меньшей мере 10 часов до и 4 часа после введения исследуемого препарата или отказ полностью воздерживаться от употребления напитков, содержащих кофеин или ксантин, во время каждой госпитализации.

- Употребление алкоголя в количестве >21 единиц/неделю (1 ед. алкоголя эквивалентна 1/2 л пива, 200 мл вина или 50 мл спирта).

- Употребление алкоголя в течение 48 часов до введения исследуемого препарата.

- Курение в течение 45 дней до введения исследуемого препарата (должны иметь при скрининге отрицательный результат теста мочи на наличие котинина).

- Положительные результаты при скрининговом обследовании анализа мочи с целью выявления запрещенных препаратов, анализа крови на алкоголь или серологических тестов, включая тесты anti-HBc и anti-HCV.

- Исследователь считает, что субъект не подходит для исследования по некоторым причинам, которые не указаны отдельно в критериях исключения.

Способ введения. Субъектам вводили исследуемый препарат утром в день введения дозы. Субъекты получали дозированный препарат натощак, после по меньшей мере 10 часов голодания. После введения дозы субъекты оставались сидеть в вертикальном положении в течение не менее 4 часов. Интраназальные дозы вводили с помощью назального спрея с дозирующим устройством. Вводили по 200 мкл из расчета на одно носовое отверстие при общем объеме 400 мкл. При каждом интраназальном введении голову субъекта наклоняли слегка вперед. Субъектам давали инструкции воздерживаться от выдыхания через нос или чихания после введения препарата. В первичной документации описывали чихания у субъектов, получавших препарат интраназально, которые имели место в течение 5 минут после введения дозы

Сублингвальную дозу налоксона вводили, давая субъекту подержать под языком раствор (0,4 мл) в течение 5 минут, после чего рот тщательно промывали водой и оставшуюся после промывки воду удаляли. Субъекты находились в положении стоя или сидя прямо. Субъектов инструктировали не глотать воду при полоскании. Субъекты также не пили воду в течение 1 часа после промывания рта. Налоксон вводили внутривенно в виде 30-секундного струйного введения, при этом субъект находился в положении сидя.

Результаты

Безопасность. Число случаев нежелательных явлений, появившихся во время применения препарата (TEAE), было сходным во всех группах лечения: 8 мг налоксона интраназально [3 TEAE]; 16 мг налоксона интраназально [5 TEAE]; 16 мг налоксона сублингвально [1 TEAE]; 1 мг налоксона внутривенно [4 TEAE]. Наиболее распространенные TEAE представляли собой желудочно-кишечные нарушения и нарушения нервной системы, в соответствии с SOC (классы систем органов).

TEAE, связанные с желудочно-кишечными нарушениями, наблюдали в только группах, получавших 16 мг интраназально, 1 мг внутривенно и 16 мг сублингвально, в то время как TEAE, связанные с нервной системой, наблюдали в только группах, получавших 8 мг и 16 мг интраназально и 1 мг внутривенно.

Отсутствовали случаи гибели пациентов, серьезные нежелательные явления, или другие существенные нежелательные явления. У одного субъекта описывали существенно повышенный показатель триглицеридов (8,355 ммоль/л) на 44-й день исследования. Однако у субъекта отмечали показатель триглицеридов, превышавший диапазон нормальных значений (4,189 ммоль/л) на 9-й день перед получением исследуемого препарата.

У другого субъекта описан существенно сниженный показатель калия (3,3 ммоль/л), существенно повышенный показатель SGPT (371 U/l), и существенно повышенный показатель общего билирубина (39,33 мкмоль/л) на 44-й день исследования. Показатели калия, SGPT и общего билирубина у данного субъекта были в пределах нормальных значений до приема исследуемого препарата. Указанные лабораторные показатели получены во время обычного лабораторного обследования и не описаны исследователем как нежелательные явления. Поэтому оценка достоверности причинно-следственной связи не проводилась. Ввиду наличия временной связи с введением изучаемого лекарства, спонсор оценил явление как "возможно" связанное, в соответствии с алгоритмом WHO.

Клинически значимых изменений на ЭКГ не обнаружено. Три субъекта имели значительные патологические изменения частоты пульса и у одного субъекта обнаружено значительное изменение артериального. Сообщалось о TEAE вазовагального криза у 3 субъектов после интраназального применения налоксона (2 субъекта: один субъект после приема 8 мг и другой субъект после приема 16 мг) и после внутривенного струйного введения (1 мг) (1 субъект). В данном исследовании не отмечалось общей тенденции патологических изменений показателей жизнедеятельности.

Сопутствующую терапию проводили 6 субъектам по поводу 10 TEAE. Три случая из указанных 10 TEAE представляли собой вазовагальный криз, и субъектов помещали в положение лежа на спине для восстановления. Указанные субъекты не получали дополнительного лечения. Один субъект дважды получал дополнительное дозированное средство по поводу головной боли. Дополнительное лечение применяли по поводу отдельных явлений для устранения геморроя, крапивницы, желудочно-пищеводного рефлюкса, тошноты и инфекции мочевыводящих путей.

Фармакокинетика. После интраназального введения налоксона отмечалось очень раннее появление лекарства в системном кровотоке, при этом пиковые концентрации в плазме достигались уже через 6 минут (медиана 18 минут) после введения дозы. Получены средние абсолютные значения биодоступности 32% и 27% для доз 8 мг и 16 мг соответственно путем деления значения AUC интраназального налоксона на значение AUC эталона, внутривенного налоксона, и умножения на 100%. В отличие от быстрого периода полуэлиминации, ассоциированного с контрольным внутривенным введением (<1 часа), средние значения периода полуэлиминации, составляющие несколько часов, получены для интраназальных доз 8 мг и 16 мг, соответственно. Указанные результаты показывают существенный уровень абсорбции налоксона при интраназальном введении в сочетании с достаточно медленным типом элиминации. И наоборот, среднее значение абсолютной биодоступности налоксона при сублингвальном введении составляет приблизительно 2% от биодоступности, наблюдающейся при внутривенном введении. Указанный результат сравним с полученным ранее результатом, полученном при пероральном введении.

Средние значения фармакокинетических параметров налоксона изображены на фиг.2.

Пример 2

На основании данных, полученных в Примере 1, осуществляли расчеты количеств налоксона при внутривенном или интраназальном введении. Типичная начальная точка при внутривенном введении налоксона находится приблизительно в области 0,4 мг (IV). На основании значений AUC, полученных при введении налоксона в количестве 1 мг IV, 8 мг IN и 16 мг IN, примера 1, можно определить, что диапазон пропорциональности дозы 1 мг IV составляет от 3 мг до 4 мг налоксона IN. В случае 0,4 мг налоксона IV с помощью расчетов получают типичные начальные количества для налоксона, вводимого интраназально, находящиеся в диапазоне от 1,2 мг до 1,6 мг.

На основании исходных данных исследования примера 1, исходя из значений, полученных при интраназальном введении (IN) 8 мг налоксона или 16 мг налоксона, и при внутривенном введении (IV) 1 мг налоксона, рассчитывали концентрации в плазме для следующих количеств: 0,4 мг налоксона IV, 1,2 мг налоксона IN и 1,6 мг налоксона IN.

При применении первого метода (Excel) рассчитывали значения Cmax и AUCt на основании исходных данных, полученных при введении 8 мг налоксона IN и 1 мг налоксона IV, путем осуществления некомпартментного анализа профилей средних значений, которые пересчитывали в масштабе для предложенных доз, с получением следующих результатов:

	Cmax(пг/мл)	AUCt (пг.ч/мл)
1,2 мг IN	1535,2	3159,6
1,6 мг IN	2046,9	4212,8
0,4 мг IV	4735,2	4578,9

Соответствующие кривые изображены на фиг.3 (для общего периода времени 36 часов) и на фиг.4 (для периода времени 4 часа).

При применении Excel также рассчитывали значения Cmax и AUCt на основании исходных данных, полученных при введении 16 мг налоксона IN и 1 мг налоксона IV, путем осуществления некомпартментного анализа профилей средних значений, которые пересчитывали в масштабе для предложенных доз, с получением следующих результатов:

	Cmax(пг/мл)	AUCt (пг.ч/мл)
1,2 мг IN	1052,5	2585,0
1,6 мг IN	1403,4	3446,7
0,4 мг IV	4735,2	4578,9

Соответствующие кривые изображены на фиг.5 (для общего периода времени 36 часов) и на фиг.6 (для периода времени 4 часа).

При применении второго метода (моделирование WinNonlin), исходные данные, полученные при введении 8 мг налоксона IN, обрабатывали с помощью некомпартментной фармакокинетической модели с последующим применением для прогнозирования значений концентрации на основе модели. Представлены соответствующие значения Cmax и AUCt (для общего периода времени 36 часов):

	Cmax(пг/мл)	AUCt (пг.ч/мл)
1,2 мг IN	1599,5	2876,2
1,6 мг IN	2132,6	3835,0

Соответствующие кривые изображены на фиг.7 для периода времени 4 часа с учетом прогнозируемых концентраций, полученных с применением Excel (см. выше).

При применении WinNonlin исходные данные, полученные при введении 16 мг налоксона IN, также обрабатывали с помощью некомпартментной фармакокинетической модели с последующим применением для прогнозирования значений концентрации на основе модели. Представлены соответствующие значения Cmax и AUCt (для общего периода времени 36 часов):

	Cmax(пг/мл)	AUCt (пг.ч/мл)
1,2 мг IN	893,5	2163,1
1,6 мг IN	1191,3	2884,1

Соответствующие кривые изображены на фиг.8 для периода времени 4 часа с учетом прогнозируемых концентраций, полученных с применением Excel (см. выше).

Как можно установить в частности из фигуры 7, плазматические уровни налоксона IN, рассчитанные для количеств 1,2 мг и 1,6 мг, соответственно, характеризуются более плавным увеличением со значительно более продолжительным плато по сравнению с уровнями, наблюдаемыми при введении 0,4 мг IV. Однако начальный наклон IN-кривых также является достаточно крутым. Кроме того, IN-кривые характеризуются достаточно плавным снижением после достижения Cmax, по сравнению с кривой IV.

Пример 3

Как видно из фиг. 4, 6, 7 и 8, кривая концентрации в плазме, рассчитанная для налоксона IV в количестве 0,4 мг имеет два пика, где первый пик, наблюдаемый через несколько минут сопровождается вторым пиком, соответствующим пиковой концентрации Cmax. В связи с указанным достаточно необычным профилем IV было принято решение об исключении одного субъекта с резко выделяющимися значениями, которые вызывают появление "профиля IV с двойным пиком", при построении кривой зависимости плазматической концентрации для 0,4 мг налоксона, введенного внутривенно. Расчеты с применением Excel и WinNonlin для 1,2 мг налоксона IN и 1,6 мг налоксона IN, соответствуют данным, представленным в Примере 2.

При применении Excel рассчитывали значения Cmax и AUCt на основании данных, полученных при введении 1 мг налоксона IV, с исключением резко выделяющегося наблюдения, путем осуществления некомпартментного анализа профилей средних значений, которые пересчитывали в масштабе для дозы 0,4 мг IV, с получением следующих результатов (также изображены со значениями IN, вычисленными по результатам, полученным при введении 8 мг IN):

	Cmax(пг/мл)	AUCt (пг.ч/мл)
1,2 мг IN	1535,2	3159,6
1,6 мг IN	2046,9	4212,8
0,4 мг IV	2881,7	3812,2

Соответствующие кривые изображены на фиг.9 (для общего периода времени 36 часов) и на фиг.10 (для периода времени 4 часа).

В нижеследующий таблице значения, рассчитанные для Cmax и AUCt на основе данных, полученных для 1 мг налоксона IV за исключением резко выделяющегося наблюдения, представлены в сравнении со значениями Cmax и AUCt, рассчитанными для 1,2 мг IN и 1,6 мг IN на основании данных, полученных для 16 мг IN:

	Cmax(пг/мл)	AUCt (пг.ч/мл)
1,2 мг IN	1052,5	2585,0
1,6 мг IN	1403,4	3446,7
0,4 мг IV	2881,7	3812,2

Соответствующие кривые изображены на фиг.11 (для общего периода времени 36 часов) и на фиг.12 (для периода времени 4 часа).

Как уже описано в Примере 2, исходные данные, полученные при введении 8 мг налоксона IN, также обрабатывали с помощью некомпартментной фармакокинетической модели с последующим применением для прогнозирования значений концентрации на основе модели WinNonlin. Соответствующие кривые вместе с кривой, соответствующей 0,4 мг IV, с исключением резко выделяющегося наблюдения (вычисленного в Excel), изображены на фиг.13 для периода времени 4 часа. На фигуре 14 представлены соответствующие кривые, описывающие моделирование на основе данных, полученных при введении 16 мг налоксона IN, вместе с кривой для 0,4 мг IV за исключением резко выделяющегося наблюдения (вычисленного в Excel).

В заключение, на фиг. 15 и 16 обобщены данные полученные в примере 3, описанном выше, для периода времени 4 часа.

В частности на фиг. 15 показано, что плазматические уровни налоксона IN, прогнозируемые для количеств 1,2 мг и 1,6 мг соответственно, характеризуются более плавным увеличением со значительно более продолжительным плато по сравнению с кривой, описывающей введение 0,4 мг налоксона IV. Также очевидно, что IN-кривые отличаются плавным снижением после достижения Cmax по сравнению с кривой IV.

1. Интраназальная фармацевтическая дозированная форма, содержащая единицу дозирования, содержащую налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации, эквивалентной конечной концентрации налоксона НСl в указанной единице дозирования, в диапазоне между 18 мг налоксона HCl на 1 мл жидкости и 66 мг налоксона HCl на 1 мл жидкости для нанесения, где единица дозирования содержит объем 100 мкл жидкости для нанесения.

2. Дозированная форма по п. 1, где указанная единица дозирования содержит налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации, эквивалентной конечной концентрации налоксона НСl в указанной единице дозирования, в диапазоне между 20 мг налоксона HCl на 1 мл жидкости для нанесения и 60 мг налоксона HCl на 1 мл жидкости для нанесения, где единица дозирования содержит объем 100 мкл жидкости для нанесения.

3. Дозированная форма по п. 1, где указанная единица дозирования содержит налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации, эквивалентной конечной концентрации налоксона НСl в указанной единице дозирования, в диапазоне между 20 мг налоксона HCl на 1 мл жидкости для нанесения и 50 мг налоксона HCl на 1 мл жидкости для нанесения, где единица дозирования содержит объем 100 мкл жидкости для нанесения.

4. Дозированная форма по п. 1, где указанная единица дозирования содержит налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации, эквивалентной конечной концентрации налоксона НСl в указанной единице дозирования, в диапазоне между 18 мг налоксона HCl на 1 мл жидкости для нанесения и 20 мг налоксона HCl на 1 мл жидкости для нанесения, где единица дозирования содержит объем 100 мкл жидкости для нанесения.

5. Дозированная форма по любому из пп. 1-4, где жидкость для нанесения выбрана из группы, включающей воду и водный солевой раствор, предпочтительно раствор NaCl в воде, более предпочтительно 0,9% масс./об. раствор NaCl в воде.

6. Дозированная форма по любому из пп. 1-4, где дозированная форма выбрана из группы лекарственных форм, содержащих назальный спрей, носовую мукоадгезивную дозированную форму и устройство для орошения слизистой оболочки.

7. Интраназальная фармацевтическая дозированная форма, содержащая налоксон или его фармацевтически приемлемую соль, растворенную в жидкости для применения при лечении передозировки опиоидом и/или по меньшей мере одного ее симптома, где интраназальная фармацевтическая дозированная форма содержит налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации, эквивалентной конечной концентрации налоксона НСl в указанной единице дозирования, в диапазоне между 18 мг налоксона HCl на 1 мл жидкости для нанесения и 66 мг налоксона HCl на 1 мл жидкости для нанесения, где единица дозирования содержит объем 100 мкл жидкости для нанесения.

8. Дозированная форма для применения по п. 7, где интраназальная фармацевтическая дозированная форма содержит налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации, эквивалентной конечной концентрации налоксона НСl в указанной единице дозирования, в диапазоне между 20 мг налоксона HCl на 1 мл жидкости для нанесения и 60 мг налоксона HCl на 1 мл жидкости для нанесения, где единица дозирования содержит объем 100 мкл жидкости для нанесения.

9. Дозированная форма для применения по п. 7, где интраназальная фармацевтическая дозированная форма содержит налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации, эквивалентной конечной концентрации налоксона НСl в указанной единице дозирования, в диапазоне между 20 мг налоксона HCl на 1 мл жидкости для нанесения и 50 мг налоксона HCl на 1 мл жидкости для нанесения, где единица дозирования содержит объем 100 мкл жидкости для нанесения.

10. Дозированная форма для применения по п. 7, где интраназальная фармацевтическая дозированная форма содержит налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации, эквивалентной конечной концентрации налоксона НСl в указанной единице дозирования, в диапазоне между 18 мл налоксона HCl на 1 мл жидкости для нанесения и 20 мг налоксона HCl для нанесения.

11. Дозированная форма для применения по любому из пп. 7-10, где жидкость для нанесения выбрана из группы, включающей воду и водный солевой раствор, предпочтительно водный раствор NaCl, более предпочтительно 0,9% масс./об. раствор NaCl в воде.

12. Дозированная форма для применения по любому из пп. 7-10, где дозированная форма выбрана из группы лекарственных форм, содержащих назальный спрей, носовую мукоадгезивную дозированную форму и устройство для орошения слизистой оболочки.

13. Дозированная форма для применения по любому из пп. 7-10, где передозировка опиоидов вызвана незаконным применением опиоидов или случайным злоупотреблением опиоидами во время медицинской опиоидной терапии.

14. Дозированная форма для применения по любому из пп. 7-10, где симптом передозировки опиоидом выбран из группы, включающей угнетение дыхания, послеоперационное угнетение дыхания, вызванное опиоидами, измененный уровень сознания, суженный зрачок, гипоксемия, острое повреждение легких и аспирационная пневмония.

15. Дозированная форма для применения по любому из пп. 7-10, где лекарственную форму комбинируют с внутримышечной и/или внутривенной лекарственной формой, содержащей налоксон или его фармацевтически приемлемую соль.