Способ лечения рака мочевого пузыря оксалиплатином, соответствующее устройство его доставки, способ и устройство его введения

Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии для лечения рака мочевого пузыря, а также способу, устройству и лекарственным средства, применяемым для того, чтобы достичь устойчивой концентрации оксалиплатина в моче в мочевом пузыре, достаточной для достижения терапевтической концентрации оксалиплатина в тканях мочевого пузыря. Для этого пациенту интравезикально вводят внутрипузырное устройство для непрерывного высвобождения оксалиплатина в дозировке от 1 до 100 мг в день в течение 1-14 дней. При этом оксалиплатин может находиться в растворе или нежидкой лекарственной форме, включающей гранулы, таблетки, капсулы или их комбинацию. Кроме того, оксалиплатин может поступать в мочевой пузырь из вещества покрытия, нанесенного на внутреннюю поверхность мочевого пузыря. Группа изобретений обеспечивает непрерывное высвобождение оксалиплатина в мочевой пузырь на протяжении продолжительного периода времени. 4 н. и 13 з.п. ф-лы, 12 ил., 2 пр.

 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Эта заявка испрашивает приоритет предварительной заявки на патент США №61/696027, поданной 31 августа 2012 года, описание которой включено в настоящем документе в качестве ссылки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Это изобретение относится, в целом, к области лекарственных средств для применения в лечении заболеваний мочевого пузыря, а в частности, к системам доставки лекарственных средств, способам и лекарственным формам препарата для целенаправленного лечения рака мочевого пузыря.

Доставка лекарственных средств в мочевой пузырь представляет собой достаточно сложную задачу. Существующая практика требует систематического применения лекарственных средств с использованием таких доз, которые приводят к значительному отрицательному воздействию на здоровые ткани и относительно слабому воздействию на ткани внутри мочевого пузыря. Нередко системное воздействие приводит к нежелательным или вредным побочным эффектам, которые ограничивают эффективность лекарственного средства при лечении заболеваний мочевого пузыря.

Для того чтобы избежать системного действия, лекарственные средства доставляют непосредственно к целевым тканям или же к близко расположенным тканям. Тем не менее, такое локальное применение может не обладать хорошей переносимостью со стороны ткани в области доставки и/или не обладать достаточно проникающей способностью для конкретного доставляемого лекарственного средства. Таким образом, существует необходимость обеспечить доставку лекарственного средства, которое является хорошо переносимым со стороны мочевого пузыря при применении лекарственного средства в концентрациях, эффективных для достижения достаточных терапевтических (т.е. цитотоксических) концентраций внутри целевых тканей.

Соответственно, остается потребность в улучшенных системах и способах доставки лекарственных средств для лечения заболеваний мочевого пузыря, к примеру, при лечении рака мочевого пузыря, либо в качестве неоадъювантной терапии, адъювантной терапии, либо же в виде паллиативной терапии.

Сущность изобретения

В одном аспекте настоящего изобретения предложен лекарственный препарат, который содержит оксалиплатин для применения в лечении рака мочевого пузыря посредством локального применения оксалиплатина в мочевом пузыре пациента для того, чтобы достичь устойчивой концентрации оксалиплатина в моче в мочевом пузыре, достаточной для получения терапевтической концентрации оксалиплатина в тканях мочевого пузыря. Локальное применение в мочевом пузыре пациента может быть непрерывным или же осуществляться с перерывами. В одном варианте реализации настоящего изобретения оксалиплатин поступает в мочевой пузырь из внутрипузырного устройства доставки лекарственного средства, которое вводится в мочевой пузырь, при этом устройство непрерывно высвобождает оксалиплатин в мочу в мочевом пузыре на протяжении длительного периода времени. В альтернативном варианте реализации настоящего изобретения оксалиплатин поступает в мочевой пузырь из вещества покрытия, нанесенного на мочевой пузырь, при этом вещество покрытия непрерывно высвобождает оксалиплатин в мочу в мочевом пузыре в течение длительного периода времени. Вещество покрытия может содержать мукоадгезивную композицию. В другом альтернативном варианте реализации настоящего изобретения жидкую лекарственную форму оксалиплатина нагнетают в мочевой пузырь через уретральный катетер, введенный в мочевой пузырь. В различных вариантах реализации настоящего изобретения оксалиплатин высвобождается в мочевом пузыре пациента непрерывно в течение по меньшей мере 2 часов, к примеру, от 1 дня до 14 дней. В одном варианте реализации настоящего изобретения оксалиплатин высвобождается в мочевом пузыре пациента при среднем значении дозировки от 1 мг до около 100 мг оксалиплатина в день на протяжении периода от 1 дня до 14 дней. В одном варианте реализации настоящего изобретения оксалиплатин высвобождается в мочевом пузыре пациента при среднем значении дозировки от 1 мг до около 100 мг оксалиплатина в день на протяжении периода до 7 дней.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено медицинское устройство для внутрипузырного введения оксалиплатина. В одном варианте реализации настоящего изобретения устройство содержит корпус, выполненный с возможностью внутрипузырного введения, и лекарственную форму, содержащую оксалиплатин, в котором корпус удерживает лекарственную форму и выполнен с возможностью контролируемого высвобождения оксалиплатина в мочевом пузыре в дозировке, которая является терапевтически эффективной для лечения рака предстательной железы. В одном варианте реализации настоящего изобретения устройство является упруго деформируемым от состояния сохранения формы для возможности удерживать устройство в мочевом пузыре пациента до установочной формы для возможности прохождения устройства через мочеиспускательный канал пациента. В одном варианте реализации настоящего изобретения устройство выполнено с возможностью высвобождения от 1 мг/сутки до 100 мг/сутки оксалиплатина в течение периода до 7 дней.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен способ для введения оксалиплатина пациенту, который нуждается в лечении рака мочевого пузыря. Способ включает локальное применение оксалиплатина в мочевом пузыре пациента для того, чтобы достичь устойчивой концентрации оксалиплатина в моче в мочевом пузыре, достаточной для получения терапевтической концентрации оксалиплатина в тканях мочевого пузыря. Способ дополнительно включает введение пациенту по меньшей мере второго лекарственного средства. Не имеющие ограничительного характера примеры второго лекарственного средства включают гемцитабин или другое цитотоксическое средство; болеутоляющее средство; противовоспалительное средство; или их сочетание. Второе лекарственное средство может быть введено интравезикально и/или с помощью других способов введения.

Краткое описание графических материалов

Фиг. 1А-1В иллюстрируют один вариант реализации изобретения внутрипузырного устройства доставки лекарственного средства, которое применено для введения оксалиплатина, как это описано в настоящем документе.

Фиг. 2А-2B иллюстрируют другой вариант реализации изобретения внутрипузырного устройства доставки лекарственного средства, которое применено для введения оксалиплатина, как это описано в настоящем документе.

Фиг. 3А-3С иллюстрируют еще один вариант реализации изобретения внутрипузырного устройства доставки лекарственного средства, которое применено для введения оксалиплатина, как это описано в настоящем документе.

Фиг. 4А-4В иллюстрируют способ введения внутрипузырного устройства доставки лекарственного средства в мочевой пузырь пациента для местного применения оксалиплатина, как это описано в настоящем документе.

Фиг. 5А иллюстрирует вещество, нанесенное на внутреннюю поверхность стенки мочевого пузыря для местного применения оксалиплатина, как это описано в настоящем документе.

Фиг. 5В иллюстрирует способ нанесения вещества покрытия на внутреннюю поверхность стенки мочевого пузыря для местного применения оксалиплатина, как это описано в настоящем документе.

Фиг. 6 представляет собой графическое изображение профиля содержания цисплатина в крови при исследовании введения лекарственного средства внутривенно болюсно или посредством внутрипузырной перфузии у крыс.

Фиг. 7А-7С иллюстрируют диаграммы концентраций цисплатина на заключительном этапе исследования в крови, моче и образцах тканей при исследовании на крысах.

FIG. 8 представляет собой графическое изображение профиля содержания карбоплатина в крови при исследовании введения лекарственного средства внутривенно болюсно или посредством внутрипузырной перфузии у крыс.

FIG. 9 иллюстрирует диаграмму концентраций карбоплатина на заключительном этапе исследования в крови, моче и образцах тканей при исследовании на крысах.

FIG. 10 представляет диаграмму, иллюстрирующую уровни содержания в крови цисплатина, карбоплатина и оксалиплатина после 72 часов перфузии мочевого пузыря при исследовании на крысах.

FIG. 11 представляет диаграмму, иллюстрирующую концентрации оксалиплатина на заключительном этапе исследования в тканях после 72 часов перфузии мочевого пузыря при исследовании на крысах.

Фиг. 12А-12В представляют диаграммы, иллюстрирующие проникающую способность цисплатина, карбоплатина и оксалиплатина в мочевой пузырь после 72 часов перфузии мочевого пузыря при исследовании на крысах.

Подробное описание изобретения

Было обнаружено, что внутрипузырное применение оксалиплатина может быть использовано для достижения терапевтически эффективного количества лекарственного средства в тканях, в том месте, где это необходимо, а также является хорошо переносимым со стороны тканей мочевого пузыря. Иными словами, неожиданно было установлено, что оксалиплатин соответствует как критериям проникающей способности в ткани, так и критериям переносимости со стороны уротелия при применении внутрь мочевого пузыря. Тестирование ряда других лекарственных средств не дало удовлетворительных результатов для достижения того и другого вместе. Более того, при локальном внутрипузырном применении оксалиплатина системное воздействие лекарственного средства преимущественно сводится к минимуму.

Соответственно, настоящие способы и устройства для лечения рака мочевого пузыря включают локальное применение оксалиплатина в мочевом пузыре пациента для того, чтобы достичь устойчивой концентрации оксалиплатина в моче в мочевом пузыре, достаточной для получения терапевтической концентрации оксалиплатина в тканях мочевого пузыря.

В данном контексте термин "ткани мочевого пузыря" относится к стенке мочевого пузыря или одному или более его слоям (к примеру, слизистой оболочке, мышечной оболочке и подслизистой основе).

Термин "пациент", используемый в данном контексте, относится к людям или другим млекопитающим, к примеру, в ветеринарном или животноводческом направлениях практического применения, нуждающимся в лечении. В конкретном варианте реализации настоящего изобретения пациентом является взрослый человек.

Оксалиплатин представляет собой противоопухолевое средство на основе платины. Как известно, его применяют в химиотерапии, к примеру, при лечении рака толстой кишки, где он представлен в лекарственной форме препарата для внутривенного введения, например, Eloxatin™ (Sanofi-Aventis). В настоящем изобретении оксалиплатин представлен в лекарственной форме препарата для локальной доставки. Он может быть представлен в твердой или полутвердой лекарственной форме или в жидкой лекарственной форме, в зависимости от применяемого механизма доставки, как это описано в настоящем документе. Оксалиплатин и способы его изготовления описаны, к примеру, в патенте США 5338874; патенте США 5420319; патенте США 5716988; и в патенте США 5290961.

Для достижения требуемых концентраций оксалиплатина в моче (и, таким образом, в тканях) могут быть применены различные способы. В одном варианте реализации настоящего изобретения поступление оксалиплатина обеспечивается за счет непосредственной инсталляции простого раствора в мочевой пузырь. К примеру, раствор оксалиплатина нагнетают в мочевой пузырь через уретральный или надлобковый катетер непрерывным или пульсирующим образом в течение всего периода лечения. В еще одном варианте реализации настоящего изобретения оксалиплатин высвобождается из устройства или композиции, которые размещены в мочевом пузыре, при этом устройство или композиция высвобождает оксалиплатин (непрерывно или периодически) со скоростью, эффективной для достижения желаемой концентрации лекарственного средства в моче на протяжении определенного периода лечения. В конце периода лечения устройство может быть извлечено из мочевого пузыря или же оно может быть выведено из организма за счет рассасывания, растворения, экскреции или их комбинации.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения оксалиплатин поступает в мочевой пузырь из внутрипузырного устройства. Предпочтительный вариант реализации изобретения внутрипузырного устройства доставки лекарственного средства и способы установки таких устройств в мочевой пузырь описаны в следующих опубликованных заявках на патент США: США 2012/0203203 (Lee и др.); США 2012/0089122 (Lee и др.); США 2012/0089121 (Lee и др.); США 2011/0218488 (Boyko и др.); США 2011/0202036 (Boyko и др.); США 2011/0152839 (Cima и др.); США 2011/0060309 (Lee и др.); США 2010/0331770 (Lee и др.); США 2010/0330149 (Daniel и др.); США 2010/0003297 (Tobias и др.); США 2009/0149833 (Cima и др.); и США 2007/0202151 (Lee и др.).

В вариантах реализации настоящего изобретения, в которых оксалиплатин поступает из внутрипузырного устройства доставки лекарственного средства, оксалиплатин может быть размещен в устройстве в различных лекарственных формах, которые зависят от конкретного механизма, с помощью которого устройство осуществляет контролируемое высвобождение оксалиплатина в жидкость (к примеру, в мочу) в мочевом пузыре. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения оксалиплатин представлен в твердой, полутвердой или другой нежидкой лекарственной форме, которая преимущественно облегчает стабильное хранение лекарственного средства перед применением устройства и преимущественно обеспечивает возможность полезной загрузки лекарственным средством устройства для хранения в меньшем объеме, чем это было бы возможно, если бы препарат был помещен в виде жидкого раствора. В одном варианте реализации изобретения нежидкая лекарственная форма выбирается из таблеток, гранул, мягких лекарственных форм, капсул и их комбинаций. В одном варианте реализации изобретения оксалиплатин в виде множества таблеток, таких как мини-таблетки, описан в патенте США №8343516, который включен в настоящее описание в соответствующей части. В других вариантах реализации настоящего изобретения оксалиплатин находится в жидкой лекарственной форме, такой как раствор с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.

Вариант реализации изобретения устройства доставки лекарственного средства 100 проиллюстрирован на Фиг. 1А. Устройство 100 содержит корпус устройства, имеющий часть резервуара для лекарственного средства 102 и часть удерживающей конструкции 104. На Фиг. 1 устройство 100 проиллюстрировано в относительно расширенной форме, подходящей для удержания в организме. После установки внутри организма устройство 100 принимает относительно расширенную форму для того, чтобы удерживать устройство доставки лекарственного средства внутри организма.

Для целей данного описания такие термины, как "относительно расширенная форма", "относительно высокая форма профиля" или "состояние сохранения формы", как правило, обозначают любую форму, пригодную для удержания устройства в предназначенном для имплантации месте, включая, но не ограничиваясь этим, форму кренделя, показанную на Фиг. 1, которая является подходящей для удержания устройства в мочевом пузыре. Аналогичным образом, такие термины, как "относительно низкая форма профиля" или "форма для установки", в целом, обозначают любую форму, пригодную для установки устройства доставки лекарственного средства в организме, в том числе линейную или удлиненную форму, которая является подходящей для установки устройства через рабочий канал катетера, цистоскопа или другого инструмента для установки, расположенного в мочеиспускательном канале. В вариантах реализации изобретения устройство доставки лекарственного средства может естественно принимать относительно расширенную форму и может быть деформировано либо вручную, либо с помощью внешнего устройства в форму относительно низкого профиля для введения в организм пациента. После установки устройство может самопроизвольно или естественно возвращаться в начальную, относительно расширенную форму для его удержания в полости организма или просвете.

В проиллюстрированном варианте реализации изобретения части резервуара с лекарственным средством и удерживающей конструкции 102, 104 устройства доставки лекарственного средства 100 являются выровненными в продольном направлении и соединенными друг с другом вдоль их длины, хотя в то же время возможны и другие конфигурации. Устройство доставки лекарственного средства 100 содержит эластичный или гибкий корпус устройства 106, который определяет просвет резервуара с лекарственным средством 108 (т.е. корпус для лекарственного средства) и просвет удерживающей конструкции 110. Просвет резервуара с лекарственным средством 108 предназначен для размещения лекарственной формы препарата, которая содержит оксалиплатин. В проиллюстрированном варианте реализации настоящего изобретения лекарственная форма препарата представлена в виде ряда твердых таблеток лекарственного средства 112. Просвет удерживающей конструкции 110 предназначен для размещения удерживающей конструкции 114 для того, чтобы сформировать часть удерживающей конструкции 104. Проиллюстрированные просветы 108, 110 являются отделенными друг от друга, хотя в то же время возможны и другие конфигурации.

Как проиллюстрировано в поперечном сечении на Фиг. 1В, корпус устройства 106 содержит трубку или стенку 122, которая определяет просвет резервуара для лекарственного средства 108 и трубку или стенку 124, которая определяет просвет удерживающей конструкции 110. Трубки 122, 124 и просветы 108, 110 являются, по существу, цилиндрическими, с просветом резервуара с лекарственным средством 108, имеющим относительно больший диаметр, чем просвет удерживающей конструкции 110, хотя могут быть выбраны и другие конфигурации на основе, к примеру, количества лекарственного средства для доставки, диаметра удерживающей конструкции и факторов, которые необходимо учитывать при установке, таких как внутренний диаметр инструмента для установки. Стенка 124, которая определяет просвет удерживающей конструкции 110, может проходить вдоль всей длины стенки 122, которая определяет просвет резервуара с лекарственным средством 108, таким образом, что просвет удерживающей конструкции 110 имеет ту же длину, что и просвет резервуара с лекарственным средством 108, как это проиллюстрировано, хотя в других вариантах реализации изобретения одна стенка может быть короче, чем другая стенка. В проиллюстрированном варианте реализации изобретения две стенки 122, 124 прикреплены по всей длине устройства, хотя также может быть использовано и прикрепление с промежутками.

Как проиллюстрировано на Фиг. 1А, просвет резервуара с лекарственным средством 108 загружается некоторым количеством единиц лекарственного средства 112 в последовательном расположении. По существу, может быть применено любое количество единиц препарата, к примеру, в зависимости от размеров резервуара и единиц лекарственного средства. Просвет резервуара с лекарственным средством 108 содержит первый открытый конец 130 и противоположный второй открытый конец 132. После загрузки единиц лекарственного средства 112 в отверстиях 130 и 132 располагают фиксирующие заглушки 120. Фиксирующие заглушки 120 в этом варианте реализации настоящего изобретения представляют собой цилиндрические заглушки, которые закреплены во входном отверстии 130 и выходном отверстии 132. В других вариантах реализации настоящего изобретения отверстия 130 и 132 закрываются с помощью других конструкций или материалов, которые могут, в зависимости от конкретных вариантов реализации изобретения, содержать прорезь или же водопроницаемую, или проницаемую для лекарственного средства стенку для того, чтобы облегчить проникновение или выход воды, или лекарственного средства во время использования.

Просвет удерживающей конструкции 110 заполнен удерживающей конструкцией 114, которая представляет собой упругую проволоку. Удерживающая конструкция 110 сконфигурирована таким образом, чтобы спонтанно вернуться в состояние сохранения формы, такой как проиллюстрированная, приведенная в качестве примера, форма "кренделя" или другие свернутые формы, такие как те, которые описаны в ранее включенных заявках. В частности, удерживающая конструкция 114 удерживает устройство 100 в организме, к примеру, в мочевом пузыре. Например, удерживающая конструкция 114 имеет предел упругости и модуль, которые позволяют устройству 100 быть введенным в организм в форме относительно низкого профиля, а также позволяют устройству 100 возвращаться к относительно расширенной форме после введения внутрь организма и препятствуют устройству принимать форму относительно низкого профиля в организме в ответ на воздействие прогнозируемых сил, таких как гидродинамические силы, связанные с сокращением мышцы детрузора и мочеиспусканием. Таким образом, устройство 100 удерживается в организме после имплантации, при этом ограничивается или предотвращается его случайное удаление.

Материал, применяемый для формирования корпуса устройства 106 является по меньшей мере достаточно эластичным или гибким для того, чтобы обеспечить изменение формы устройства 100 от формы для установки до формы для удержания. Когда устройство находится в состоянии сохранения формы, часть удерживающей конструкции 104, как правило, лежит внутри части резервуара с лекарственным средством 102, как это проиллюстрировано, хотя в других случаях часть удерживающей конструкции 104 может быть расположена внутри, снаружи, выше или ниже резервуара с лекарственным средством 102.

Материал, применяемый для формирования корпуса устройства 106, также является водопроницаемым для того, чтобы растворяющая жидкость (к примеру, моча или другая физиологическая жидкость) могла проникать в часть резервуара с лекарственным средством 102 для растворения единиц лекарственного средства 112 после имплантации устройства. Например, может быть применен силикон или другой биологически совместимый эластомерный материал. В других вариантах реализации настоящего изобретения корпус устройства выполнен по меньшей мере частично из водонепроницаемого материала.

Фиг. 2А иллюстрирует имплантируемое устройство доставки лекарственного средства 200, которое содержит резервуар с лекарственным средством 202, заполненный лекарственным средством 212, и удерживающую конструкцию с двумя нитями 220, 222, соединенными с фиксирующим элементом 230. Как проиллюстрировано, резервуар с лекарственным средством 202 представляет собой удлиненной трубку, которая выполнена с возможность деформирования от относительно линейной установочной формы, такой как форма, проиллюстрированная на Фиг. 2А, до относительно круглой формы состояния сохранения формы, такой как форма, проиллюстрированная на Фиг. 2В. Лекарственное средство 212 заполняет трубку в гибкой форме таким образом, чтобы резервуар с лекарственным средством 102 был способен перемещаться между двумя формами. К примеру, лекарственное средство 212 может представлять собой некоторое количество твердых таблеток лекарственного средства, жидкость или гель. Нити 220, 222 прикрепляются к противоположным концам резервуара с лекарственным средством 202 и соединяются с помощью фиксирующего элемента 230. Фиксирующий элемент 230 является регулируемым для того, чтобы отрегулировать положение одной нити 220 по отношению к другой нити 222, в результате чего происходит регулирование положения одного конца резервуара с лекарственным средством 202 по отношению к другому концу. Устройство 200 приводится в состояние сохранения формы с помощью регулировки нитями 220, 222 при подтягивании концов резервуара с лекарственным средством 202 близко друг к другу, а затем устройство 200 удерживается в состоянии сохранения формы за счет фиксирования нитей 220, 222 при помощи фиксирующего элемента 230. В таком варианте реализации изобретения устройство 200 приводится вручную в состояние сохранения формы путем ручной регулировки нитей 220, 222 после введения устройства 200 в мочевой пузырь.

В проиллюстрированном варианте реализации настоящего изобретения фиксирующий элемент 230 представляет собой стяжной замок, который позволяет укоротить части нитей 220, 222 от концов резервуара с лекарственным средством до стяжного замка, но в то же время предотвращает удлинение этих частей нитей 220, 222. Таким образом, концы резервуара с лекарственным средством 202 подводятся близко друг к другу за счет протягивания одной или обеих нитей 220, 222 сквозь стяжной замок, в результате чего устройство 200 приводится в состояние сохранения формы. После регулировки таким образом нитей 220, 222 стяжной замок предотвращает удлинение нитей 220, 222, удерживая при этом устройство в состоянии сохранения формы. Таким образом, приведение вручную устройства 200 в состояние сохранения формы после имплантации требует всего лишь натяжения одной или обеих нитей 220, 222, хотя в то же время могут быть применены другие фиксирующие элементы 230, которые потребуют выполнения различных других действий. Также могут быть применены другие фиксирующие элементы.

Еще один вариант реализации изобретения внутрипузырного устройства доставки лекарственного средства проиллюстрирован на Фиг. 3А-3С. В этом варианте реализации настоящего изобретения устройство содержит корпус 300, имеющий единую, непрерывную конструкцию с несколькими, раздельными просветами резервуара с лекарственным средством 320 и, необязательно, имеющий по меньшей мере один просвет удерживающей конструкции 330, в котором расположена удерживающая конструкция 360. Каждый просвет резервуара с лекарственным средством 320 имеет два определенных отверстия, как проиллюстрировано на Фиг. 3В, и рассчитан по размерам таким образом, чтобы вмещать по меньшей мере одну единицу твердого лекарственного средства 340. Единицей твердого лекарственного средства 340 может быть таблетка лекарственного средства или же капсула. В других вариантах реализации изобретения, которые не проиллюстрированы в данном описании, каждый просвет резервуара с лекарственным средством имеет одно определенное отверстие. Корпус может быть выполнен из гибкого полимера, такого как силикон. На Фиг. 3В представлен вид в поперечном сечении плоскости, которая делит один из просветов резервуара с лекарственным средством 320 корпуса, проиллюстрированного на Фиг. 3А, по линии 3В-3В. Как проиллюстрировано на Фиг. 3В, монолитный корпус 300 имеет два определенных отверстия (350а, 350b) в его просвете резервуара с лекарственным средством 320, из которых выступают оба конца единицы твердого лекарственного средства 340. В таком варианте реализации изобретения просвет удерживающей конструкции 330 является выравненным параллельно продольной оси корпуса и перпендикулярным к просвету резервуара с лекарственным средством 320. На Фиг. 3С представлен вид в перспективе части варианта реализации изобретения устройства 300, проиллюстрированного на Фиг. 3А, когда устройство находится в состоянии сохранения формы, в которое оно приводится при расположении удерживающей конструкции 360 в просвете удерживающей конструкции 330. Просвет резервуара с лекарственным средством 320 и удерживающая конструкция 360 в корпусе при этом варианте реализации изобретения ориентированы таким образом, что просветы резервуара с лекарственным средством 320 находятся за пределами дуги удерживающей конструкции 360. В качестве альтернативы, корпус в соответствии с Фиг. 3С может быть повернут на 180 градусов относительно удерживающей конструкции 360 для получения конфигурации, в которой просвет резервуара с лекарственным средством 320 располагается внутри дуги удерживающей конструкции 360. В таком варианте реализации изобретения устройства обеспечивают достаточный непосредственный контакт между единицами твердого лекарственного средства и мочой, которая окружает устройство при развертывании и удерживании в мочевом пузыре. В вариантах реализации изобретения высвобождение лекарственного средства из устройства контролируется с помощью размывания открытой части поверхности единицы твердого лекарственного средства таким образом, что скорость высвобождения лекарственного средства из устройства доставки лекарственного средства является прямо пропорциональной и ограничена общей площадью открытой поверхности единиц твердого лекарственного средства.

Один из вариантов введения внутрипузырного устройства 400 в мочевой пузырь для последующего контролируемого высвобождения оксалиплатина проиллюстрирован на Фиг. 4А и 4В. В рамках настоящего документа проиллюстрировано приведение устройства 400 в состояние сохранения формы после того, как устройство выходит из инструмента для установки 402. Инструментом для установки 402 может служить любое подходящее устройство. Это может быть такое устройство с просветом внутреннего канала, как катетер, уретральный катетер или же цистоскоп. Инструментом для установки 402 может быть серийно производимое устройство или устройство, которое специально адаптировано к имеющимся устройствам для доставки лекарственного средства. На Фиг. 4В проиллюстрировано введение устройства 400 в мочевой пузырь, при этом в качестве примера приведена анатомия взрослого мужчины. Инструмент для установки 402 вводится через мочеиспускательный канал в мочевой пузырь, а устройство 400 выходит из/посредством инструмента для установки 402 под воздействием тонкого зонда или струи смазывающего вещества, или их комбинации до тех пор, пока устройство 400 полностью не выйдет в мочевой пузырь и примет состояние сохранения формы, как это проиллюстрировано.

В различных вариантах реализации настоящего изобретения оксалиплатин высвобождается из внутрипузырного устройства доставки лекарственного средства с помощью диффузии через стенку корпуса с лекарственным средством, путем диффузии через одно или более определенных отверстий в стенке корпуса с лекарственным средством, за счет осмотического давления сквозь отверстие в корпусе с лекарственным средством, посредством размывания лекарственной формы препарата при контакте с мочой в мочевом пузыре или их комбинации.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых устройство содержит лекарственное средство в твердой лекарственной форме, элюирование лекарственного средства из устройства происходит после растворения лекарственного средства внутри устройства. Физиологическая жидкость поступает в устройство, контактирует с лекарственным средством и растворяет лекарственное средство, а затем растворенное лекарственное средство диффундирует из устройства или в протекающую жидкость из устройства под воздействием осмотического давления или за счет диффузии. К примеру, лекарственное средство растворяется при контакте с мочой в тех случаях, когда устройство имплантируется в мочевой пузырь.

В различных вариантах реализации настоящего изобретения внутрипузырное устройство может высвобождать оксалиплатин непрерывно или же периодически для того, чтобы достичь терапевтически эффективной концентрации оксалиплатина в тканях мочевого пузыря в течение длительного периода времени, к примеру, от 1 часа до 1 месяца, например, от 2 часов до 2 недель, от 6 часов до 1 недели, от 24 часов до 72 часов и т.д.

Впоследствии устройство может быть извлечено из организма, к примеру, в тех случаях, когда устройство не рассосалось или должно быть удалено иным способом. Устройства для извлечения в этих целях являются известными в данной области техники или же могут быть изготовлены специально. Устройство также может быть полностью или частично биологически рассасывающимся, в результате чего извлечение является ненужным, так как, либо устройство рассасывается полностью, либо устройство достаточно расщепляется для выведения из мочевого пузыря во время мочеиспускания. Устройство не извлекается или не рассасывается до тех пор, пока не будет высвобождена некоторая часть лекарственного средств, или, предпочтительно, большая его часть или же все лекарственное средство. При необходимости, в связи с извлечением или в более позднее время при выполнении той же последовательности действий может быть имплантировано новое устройство, заполненное лекарственным средством.

В другом варианте реализации изобретения используется интравезикальное нанесение на стенки мочевого пузыря вещества покрытия, при этом вещество покрытия содержит оксалиплатин и одно или более вспомогательных веществ, которые способствуют адгезии вещества покрытия к стенке мочевого пузыря и обеспечивают непрерывное контролируемое высвобождение лекарственного средства на протяжении всего периода лечения. В качестве вещества покрытия могут быть применены мукоадгезивные композиции, такие как гели, мази, кремы, пленки, эмульсионные гели, таблетки, полимеры или их комбинации. Мукоадгезивные композиции полимеров могут содержать гидрогели или гидрофильные полимеры, поликарбофил (т.е. карбопол и т.д.), хитозан, поливинилпирролидон (PVP), лектин, полиэтиленгликолевые полимеры, целлюлозы или их комбинации. Подходящие целлюлозы включают метилцеллюлозу (МС), карбоксиметилцеллюлозу (CMC), гидроксипропилцеллюлозу (НРС) или их комбинации. Вещество покрытия может содержать усилитель проницаемости. Не имеющие ограничительного характера примеры усилителей проницаемости включают диметилсульфоксид (DMSO), натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (NaCMC), липиды, поверхностно-активные вещества или их комбинации.

Как проиллюстрировано на Фиг. 5А, вещество покрытия 500 вводится в мочевой пузырь 550 таким образом, что вещество покрытия 500 входит в зацепление/прилипает к стенке мочевого пузыря 552. Вещество покрытия 500 вводится в мочевой пузырь с помощью инструмента для установки. На Фиг. 5В представлен вид в сагиттальном разрезе мужской мочеполовой системы, иллюстрирующий вещество покрытия 500, которое введено с помощью инструмента для установки 502 в мочевой пузырь 550. Вещество покрытия 500 представляет собой вариант реализации изобретения одного из веществ покрытия, описанных в настоящем документе. Инструмент для установки 502 имеет такой размер и форму для прохождения через мочеиспускательный канал 560 пациента в мочевой пузырь 550, как это проиллюстрировано в данном описании. В качестве инструмента для установки 502 может быть применено общеизвестное устройство, такое как катетер или цистоскоп, или специально разработанное устройство. Инструмент для установки 502 применяют для введения вещества покрытия 500 в мочевой пузырь и впоследствии извлекают из организма, оставляя при этом вещество покрытия 500 в мочевом пузыре. Сразу после введения вещество покрытия 500 высвобождает оксалиплатин в мочу и стенку мочевого пузыря.

Настоящее изобретение является более понятным со ссылкой на следующие, не имеющие ограничительного характера примеры.

Пример 1. Исследование проникающей способности в ткани и переносимости со стороны мочевого пузыря лекарственных средств на основе платины

Были проведены два исследования на самцах крыс линии Sprague Dawley, которые получали цисплатин или карбоплатин через введенный в мочевой пузырь катетер в течение 72-часовой непрерывной перфузии либо одноразово посредством внутривенной болюсной перфузии (IV). Кровь, мочу и образцы тканей собирали и анализировали на содержание лекарственного средства. Подробнее план исследования и полученные результаты изложены в таблицах и описании ниже.

Протокол исследования приведен ниже:

Для каждого лекарственного средства в каждую исследуемую группу вошли три самца крыс. Концентрация лекарственного средства в перфузируемой жидкости была установлена 0,3 мг/мл, также использовали скорость перфузии 300 мкл/час в течение периода исследований.

Подробнее план исследования и полученные результаты изложены в таблицах и описании ниже.

Перфузионные растворы готовили путем растворения каждого лекарственного средства в соответствующем объеме физиологического раствора. Вводимые дозы готовых препаратов приведены ниже.

Образцы цельной крови собирали в различные временные точки после начала перфузии в сроки 0, 12, 24, 48 и 72 часа для данного случая. Мочу собирали перед введением дозы и в течение 0-24, 24-48 и 48-72-часовых периодов после введения дозы.

После запланированных периодов инфузий животных образцы крови на заключительном этапе исследования были взяты из брюшной аорты, а ткани мочевого пузыря, простаты, мочеточника и почки были собраны, взвешены и подвергнуты визуальному осмотру на предмет переносимости лекарственного средства.

У животных, которым вводили цисплатин (группы 1, 2 и 4), все животные выглядели нормальными во время периода перфузии, за исключением тех случаев, которые указаны ниже. Результаты исследования ткани при вскрытии также изложены в виде сводных данных.

Все животные, которым вводили карбоплатин, выглядели нормальными во время периода перфузии. Результаты исследования ткани при вскрытии также изложены в виде сводных данных.

Наблюдения макропатологии были подтверждены гистологическим исследованием ткани. Была применена масс-спектрометрия с индуктивно связанной плазмой для платины для исследования (i) серийной цельной крови, (ii) суточной мочи, собранной в течение 24 часов, и (iii) тканей, полученных при вскрытии в конце исследования, в том числе мочевого пузыря, почки и предстательной железы. Фиг. 6 иллюстрирует график, показывающий профиль содержания в крови цисплатина. Группа с перфузией на протяжении 72 часов показывает повышение уровней содержания в крови, дающее основание предположить разрушение просвета мочевого пузыря, вызванное повышенным поглощением тканью цисплатина. Фиг. 7А-7В иллюстрируют диаграммы, показывающие концентрации цисплатина в образцах различных тканей и жидкости, полученных при вскрытии в конце исследования. Значительно более высокие и более вариабельные концентрации платины в мочевом пузыре наблюдались после перфузии на протяжении 72 часов по сравнению с перфузией на протяжении 24 часов и были связаны с явно выраженным токсическим воздействием на ткани мочевого пузыря, которое наблюдалось при вскрытии. Отдельные значения концентрации в мочевом пузыре через 72 часа составляли 12000 нг/г, 60000 нг/г и 160000 нг/г.

Внутривенное болюсное введение (IV) привело к измеряемым уровням платины в тканях почки и мочевого пузыря через 72 часа, несмотря на низкие концентрации в моче. В группе внутривенного введения соотношение концентрации платины в почке и в мочевом пузыре было обратным тому, что наблюдалось после перфузии мочевого пузыря. Концентрация в почечной ткани была самой высокой, а за ней следует концентрация в мочевом пузыре, обе из которых были достигнуты приблизительно при половине концентрации в плазме, исследованной через 72 часа. Увеличение концентрации в мочевом пузыре, наблюдаемое после перфузии, отражает всасывание мочевым пузырем из обеих систем (крови) и мочи (почечный клиренс) платины (которое также поддерживается повышенными уровнями в почках).

На Фиг. 7С представлена еще одна диаграмма, показывающая концентрации цисплатина на заключительном этапе исследования. Коэффициент мочевой пузырь : моча составил почти 100% для перфузии в течение 72 часов (токсичность). Коэффициент мочевой пузырь : моча составил 5% для перфузии в течение 24 часов, который отражает распределение цисплатина при меньшем повреждении уротелия, проявившемся только эритемой от слабой до умеренной, как это отмечено в результатах вскрытия через 24 часа (группа 1). Коэффициент мочевой пузырь:цельная кровь составил 66% через 72 часа для внутривенного болюсного введения (IV) в связи с длительным периодом полувыведения соединений платины при системном введении. Эти результаты подтверждают значительное преимущество интравезикулярной перфузии мочевого пузыря, при которой уротелий в значительной степени остается неповрежденным. Значительные уровни в мочевом пузыре достигнуты без существенного системного воздействия.

Фиг. 8 иллюстрирует график, показывающий профиль содержания в крови карбоплатина. Определенные уровни в плазме были почти на пределе обнаружения для анализа (дважды на пределах обнаружения) ниже предела количественного определения, установленных для групп перфузии. Внутривенное болюсное введение (IV) показывает значительный пик системного воздействия платины с последующим резким спадом (более высокий клиренс, чем наблюдалось в случае с цисплатином). Было на четверть меньше карбоплатина при внутривенном болюсном введении (IV) на заключительном этапе исследования по сравнению с цисплатином.

Фиг. 9 иллюстрирует диаграмму, показывающую концентрации карбоплатина в образцах различных тканей и жидкости, полученных при вскрытии в конце исследования. Обратите внимание на различие шкал, по сравнению с Фиг. 6. Определенные уровни содержания карбоплатина в тканях были стабильно ниже, чем определенные после перфузии мочевого пузыря с цисплатином. В мочевом пузыре концентрации в тканях были ниже IC50 карбоплатина. Полученные данные результатов исследования свидетельствуют о том, что интравезикальная перфузия с карбоплатином не дает достижения терапевтических концентраций содержания платины в ткани.

Пример 2. Скрининговое исследование оксалиплатина относительно проникающей способности в ткани и переносимости со стороны мочевого пузыря

Было проведено исследование на самцах крыс линии Sprague Dawley, которые получали оксалиплатин, оксибутинин, троспиум или толтеродин через введенный в мочевой пузырь катетер в течение 72-часовой непрерывной перфузии. Кровь, мочу и образцы тканей собирали и анализировали на содержание лекарственного средства. Подробнее план исследования и полученные результаты изложены в таблицах и описании ниже.

Чистые растворы оксалиплатина были приготовлены с применением в качестве растворителя физиологического раствора. Концентрация препарата в перфузируемой жидкости составила 0,308 мг/мл. Доза (мг/кг) была рассчитана как (вводимая доза (г) × концентрацию препарата (мг/мл))/вес животного (кг). Растворы лекарственного средства вводили на протяжении 72-часового периода в мочевой пузырь животных, не натощак, через введенный в мочевой пузырь катетер с применением инфузионного насоса. Эта доза была выбрана на основе результатов, полученных при исследовании карбоплатина и цисплатина.

Образцы цельной крови были взяты через катетер из яремной вены в следующие временные точки после начала перфузии: 0, 4, 8, 24 и 48 часов. Мочу собирали перед введением дозы и в течение 0-24, 24-48 и 48-72-часовых периодов после введения дозы. Все животные выглядели нормально на протяжении всего исследования.

После 72-часового периода инфузий животные были умерщвлены, при этом при вскрытии в конце исследования были взяты образцы крови из брюшной аорты, а ткани мочевого пузыря, простаты, мочеточника и почки были собраны, взвешены и подвергнуты визуальному осмотру на предмет переносимости/реакции при воздействии лекарственного средства. Все ткани выглядели нормальными, за исключением тех случаев, которые указаны ниже:

На Фиг. 10 представлено сравнение профилей содержания в крови цисплатина, карбоплатина и оксалиплатина. При сравнении этих диаграмм было отмечено, что значения концентраций оксалиплатина лежат между цисплатином и карбоплатином.

На Фиг. 11 представлены диаграммы концентраций оксалиплатина в мочевом пузыре на заключительном этапе исследования. Данные оксалиплатина показали значение 10% коэффициента мочевой пузырь : моча. Не наблюдалось заметных концентраций платины в почках или предстательной железе.

На Фиг. 12А и 12В представлено сравнение концентраций платины в мочевом пузыре после перфузии мочевого пузыря с цисплатином, карбоплатином и оксалиплатином. Неожиданно было обнаружено, что оксалиплатин показал значительные концентрации платины в мочевом пузыре по сравнению с наблюдаемыми диаграммами цисплатина и карбоплатина. В отличие от цисплатина, были обнаружены сравнительно низкие концентрации платины в крови и в почках. По сравнению с карбоплатином, высокие концентрации платины в мочевом пузыре связаны со сравнительно низкими уровнями содержания платины в крови.

Результаты неожиданно показывают для оксалиплатина как переносимость со стороны мочевого пузыря, так и проникающую способность в ткани, в то время как цисплатин и карбоплатин отвечают требованиям лишь одного или другого из этих критериев (смотри пример 1).

Публикации, цитируемые в данном описании, и материалы, из которых они процитированы в связи с этим, включены в настоящем документе в качестве ссылки. Модификации и вариации способов и устройств, описанных в настоящем документе, будут очевидны для специалистов в данной области техники из предшествующего подробного описания. Такие модификации и вариации предназначены для внесения в объем прилагаемой формулы изобретения.

1. Способ лечения рака мочевого пузыря, включающий локальное введение оксалиплатина в мочевой пузырь пациента, где локальное введение включает непрерывное высвобождение оксалиплатина в мочевой пузырь при среднем значении дозировки от 1 до около 100 мг оксалиплатина в день на протяжении длительного периода времени от 1 до 14 дней.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что длительный период времени составляет от 1 до 7 дней.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что оксалиплатин поступает в мочевой пузырь из внутрипузырного устройства доставки лекарственного средства, которое непрерывно высвобождает оксалиплатин в мочу в мочевом пузыре на протяжении длительного периода времени от 1 до 14 дней.

4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что внутрипузырное устройство доставки лекарственного средства содержит корпус, который вмещает и контролируемо высвобождает оксалиплатин и является упруго деформируемым от состояния сохранения формы для возможности удерживать устройство в мочевом пузыре пациента до установочной формы для возможности прохождения устройства через мочеиспускательный канал пациента.

5. Способ по п. 3 или 4, отличающийся тем, что оксалиплатин, содержащийся в корпусе, находится в нежидкой лекарственной форме.

6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что нежидкая лекарственная форма выбрана из группы, состоящей из таблеток, гранул, мягких лекарственных форм, капсул и их комбинаций.

7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что оксалиплатин поступает в мочевой пузырь из вещества покрытия, нанесенного на стенку мочевого пузыря, при этом вещество покрытия непрерывно высвобождает оксалиплатин в мочу в мочевом пузыре в течение длительного периода времени от 1 до 14 дней.

8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что вещество покрытия содержит мукоадгезивную композицию.

9. Способ по п. 1, отличающийся тем, что локальное применение включает нагнетание жидкой лекарственной формы оксалиплатина в мочевой пузырь через уретральный катетер, который введен в мочевой пузырь.

10. Устройство доставки лекарственного средства, выполненное с возможностью высвобождать оксалиплатин при введении устройства доставки лекарственного средства в мочевой пузырь согласно способу по любому из пп. 1-6.

11. Способ введения оксалиплатина пациенту, который нуждается в лечении рака мочевого пузыря, включающий:

установку внутрипузырного устройства доставки лекарственного средства в мочевом пузыре пациента, где указанное внутрипузырное устройство доставки лекарственного средства содержит корпус, содержащий оксалиплатин; и

непрерывное высвобождение оксалиплатина из внутрипузырного устройства доставки лекарственного средства в мочевой пузырь пациента на протяжении длительного периода времени, составляющего по меньшей мере 24 часа.

12. Способ по п. 11, дополнительно включающий введение пациенту по меньшей мере второго лекарственного средства.

13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что второе лекарственное средство вводят интравезикально.

14. Способ по п. 12 или 13, отличающийся тем, что второе лекарственное средство содержит гемцитабин или другое цитотоксическое средство; болеутоляющее средство; противовоспалительное средство или их комбинацию.

15. Устройство для внутрипузырного введения оксалиплатина, содержащее:

корпус, выполненный с возможностью внутрипузырного введения; и

лекарственную форму, содержащую оксалиплатин,

при этом корпус удерживает лекарственную форму и выполнен с возможностью непрерывного высвобождения оксалиплатина в мочевом пузыре на протяжении длительного периода времени, составляющего по меньшей мере 24 часа, в терапевтически эффективном количестве для лечения рака мочевого пузыря.

16. Устройство по п. 15, которое выполнено с возможностью высвобождения от 1 до 100 мг/сутки оксалиплатина в течение периода до 7 дней.

17. Устройство по п. 15 или 16, где

лекарственная форма находится в твердой форме, и

корпус содержит эластомерный материал и выполнен с возможностью обеспечения проникновения мочи в корпус, ее контактирования с лекарственной формой, растворения оксалиплатина и после этого обеспечения диффундирования растворенного оксалиплатина через стенку корпуса, диффундирования через отверстие в корпусе или диффундирования в протекающую жидкость под воздействием осмотического давления через отверстие в корпусе.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии и физиотерапии, и может быть использовано для лечения эндометриальной дисфункции. Для этого осуществляют внутриматочную инстилляцию раствора гидролизата плаценты в дозе 112 мг/2 мл через день, на курс 3-5 внутриматочных процедур.

Изобретение относится к медицине, оздоровлению, способствующему избавлению от различных болезней. Проводят закисление внутренней среды последовательно по этапам: «очищение желудочно-кишечного тракта» (ЖКТ), «очищение печени и желчного пузыря», «очищение почек».

Группа изобретений относится к медицинской технике, а именно к способу управления инфузионным насосом при помощи контроллера, предназначенного для управления насосом и получения данных от датчика глюкозы и системы лечения диабета.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к улучшенным системам и способам для извлечения медицинских устройств из мочевого пузыря. Медицинское устройство содержит урологическое устройство и по меньшей мере одну нить для извлечения, прикрепленную к урологическому устройству, имеющую проксимальный конец, соединенный с урологическим устройством, и противоположный дистальный конец.
Изобретение относится к медицине, в частности к хирургии и эндоскопической диагностике, и касается способа обнаружения связи между кистозным образованием печени и внутрипеченочными желчными протоками.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения лучевых повреждений мочевого пузыря. Способ заключается в том, что во все вершины ромба Михаэлиса вводят по 0,3 мл аутологичной дендритно-клеточной вакцины, полученной с использованием антигенов культуры HeLa.

Изобретение относится к медицинской технике, а именно к аппаратам для введения текучей среды в наполненное текучей средой анатомическое пространство. Пространство может принимать текучую среду при давлении, которое меньше давления тканей.

Изобретение относится к медицине, а именно к стоматологии и может быть использовано для лечения хронического генерализованного пародонтита средней степени тяжести в стадии обострения.

Изобретение относится к медицине, хирургии. Для остановки венозного внутритазового кровотечения пациенту под местной анестезией надлонным доступом через прокол кожи троакаром в боковые внутритазовые клетчаточные пространства вводят баллонные устройства.
Изобретение относится к медицине, в частности к нейрохирургии, и предназначено для хирургического лечения больных с обширной эпидуральной гематомой полости черепа.

Изобретение относится к новому производному гемина, а именно к соединению формулы (I) где Men+ представляет собой Fe2+ или Fe3+; Hal- представляет собой F-, Cl-, Br- или I-, или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к биохимии. Описан одноцепочечный олигонуклеотид антигена, комплементарный к антисмысловой нити ДНК целевого гена, содержащий 12-24 нуклеотида, причем указанный олигонуклеотид характеризуется последовательностью, содержащей по меньшей мере три группы по меньшей мере из двух следующих друг за другом гуанинов.

Изобретение относится к области химии координационных соединений, в частности к способу получения хелатных цис-S,S-комплексов диацетат(дибромид)[ди-1,6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2,5-дитиагексан]палладия(II) общей формулы (1) Способ включает взаимодействие бидентатного реагента - 1,2-бис[сульфанилметил(3,5-диметилизоксазол-4-ил)]этана с диацетатом (дибромидом) палладия(II) в среде ацетонитрила при мольном соотношении бис[сульфанилметил(3,5-диметилизоксазол-4-ил)]этан : диацетат (дибромид) палладия(II), равном 1:1, при температуре 15-25°C и атмосферном давлении в течение 3-5 ч.

Изобретение относится к химико-фармацевтической композиции и представляет собой применение соединений бактериохлорофилла для получения фармацевтической композиции для фотодинамической терапии заболеваний, расстройств и состояний, связанных с аномалией роговицы и склеры, выбранных из истончения роговицы и ослабления склеры.

Изобретение относится к комплексу ацетата цинка с 3-гидроксипиридином формулы: Предложенный металлокомплекс обладает антигипоксической активностью в условиях острой экзогенной гипоксии (гипобарической гипоксии и гипоксии с гиперкапнией).

Изобретение относится к комплексным соединениям германия с аминокислотами и липоевой кислотой, представляющим собой Ge[Lys]2[Lip] или Ge[Arg]2[Lip], где Lip - α-липоевая кислота, которые обладают высокой растворимостью и могут найти применение в медицине, косметологии, ветеринарии и пищевой промышленности.

Изобретение относится к смешанному комплексному соединению с металлами, содержащему кальций и марганец в виде комплекса с соединением формулы I или его фармацевтически приемлемой солью: В формуле I значения радикалов следующие: X представляет собой СН, каждый R1 независимо представляет собой -CH2COR5, R5 представляет собой гидрокси, каждый R2 независимо представляет собой ZYR6, где Z представляет собой C1-3алкиленовую группу, Y представляет собой связь, R6 представляет собой OR8 или ОР(O)(OR8)R7, R7 представляет собой гидрокси или незамещенную C1-6алкильную или аминоалкильную группу, R8 представляет собой атом водорода или C1-6алкильную группу, R3 представляет собой этиленовую группу и каждый R4 независимо представляет собой водород или C1-3алкил.

Изобретение относится к медицине, в частности к применению мази, получаемой путем смешения намагничивающегося металл-саленового комплексного соединения с основой в качестве антибластомного лекарственного средства.

Настоящее изобретение относится к борированным производным фторированных бактериохлоринов и их металлокомплексов. Соединения имеют общую формулу I в которой М=2Н, X=Cs (Ia), M=Cu, X=Cs (Iб), М=Zn, X=Cs (Iв), М=Ni, X=Cs (Iг), M=Pd, X=Cs (Iд), M=2H, X=Na (Ie), M=Cu, X=Na (Iж), М=Zn, X=Na (Iз), М=Ni, X=Na (Iи), М=Pd, X=Na (Iк).

Изобретение относится к новому химическому соединению, а именно к хелатному цис-S,S-комплексу дихлорди-1,6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2,5-дитиагексан палладия(II) формулы (1): Данное соединение проявляет гепатопротекторную активность и может использоваться в качестве биологически активных веществ, обладающих гепатопротекторной активностью.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии для лечения рака мочевого пузыря, а также способу, устройству и лекарственным средства, применяемым для того, чтобы достичь устойчивой концентрации оксалиплатина в моче в мочевом пузыре, достаточной для достижения терапевтической концентрации оксалиплатина в тканях мочевого пузыря. Для этого пациенту интравезикально вводят внутрипузырное устройство для непрерывного высвобождения оксалиплатина в дозировке от 1 до 100 мг в день в течение 1-14 дней. При этом оксалиплатин может находиться в растворе или нежидкой лекарственной форме, включающей гранулы, таблетки, капсулы или их комбинацию. Кроме того, оксалиплатин может поступать в мочевой пузырь из вещества покрытия, нанесенного на внутреннюю поверхность мочевого пузыря. Группа изобретений обеспечивает непрерывное высвобождение оксалиплатина в мочевой пузырь на протяжении продолжительного периода времени. 4 н. и 13 з.п. ф-лы, 12 ил., 2 пр.

Наверх