4-(4-ацетоксибензоиламино)бутаноилглицин, обладающий церебропротекторным действием при ишемии головного мозга



4-(4-ацетоксибензоиламино)бутаноилглицин, обладающий церебропротекторным действием при ишемии головного мозга
4-(4-ацетоксибензоиламино)бутаноилглицин, обладающий церебропротекторным действием при ишемии головного мозга
4-(4-ацетоксибензоиламино)бутаноилглицин, обладающий церебропротекторным действием при ишемии головного мозга
4-(4-ацетоксибензоиламино)бутаноилглицин, обладающий церебропротекторным действием при ишемии головного мозга
4-(4-ацетоксибензоиламино)бутаноилглицин, обладающий церебропротекторным действием при ишемии головного мозга
4-(4-ацетоксибензоиламино)бутаноилглицин, обладающий церебропротекторным действием при ишемии головного мозга

Владельцы патента RU 2657820:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации ФГБОУ ВО ВолгГМУ МЗ РФ (RU)

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой новое производное 4-гидроксибензамида, а именно 4-(4-ацетоксибензоиламино)бутаноилглицина:

обладающее выраженным церебропротекторным действием, при ишемии головного мозга. Изобретение обеспечивает расширение арсенала высокоэффективных церебропротекторных средств. 2 табл., 2 пр.

 

Изобретение относится к новым производным 4-гидроксибензамида-4-(4-ацетоксибензоиламино)бутаноилглицина и его применению как церебропротективного средства.

Известно большое количество церебропротекторных средств и способов терапии и профилактики поражений головного мозга [Машковский М.Д. Лекарственные средства: 15-е изд. - М.: ОО «Изд-во Новая Волна», 2008. - 1206 с.]. Недостатком данных средств является зачастую их невысокая эффективность [Алексеева Г.В., Гурвич A.M., Семченко В.В. Постреанимационная энцефалопатия (патогенез, клиника, профилактика и лечение). - Омск; Омская областная типография, 2003. - 152 с.]. Задачей, решаемой настоящим изобретением, является расширение арсенала высокоэффективных церебропротекторных средств. Сущность изобретения заключается в синтезе 4-(4-ацетоксибензоиламино)бутаноилглицина формулы

и использовании его в качестве церебропротекторного средства.

Пример 1. Синтез 4-(4-ацетоксибензоиламино)бутаноилглицина. К 20 ммоль 4-[(4-ацетоксибензоил)амино]бутановой кислоты (RU 2495866) в 50 мл безводного бензола прибавляют 60 ммоль оксалил хлорида и 0.2 мл N,N-диметилформамида. Смесь кипятят в течение 1 часа. Выпавший после охлаждения смеси до комнатной температуры осадок хлорангидрида отфильтровывают, промывают холодным гексаном и высушивают. Целевой 4-[(4-гидроксибензоил)амино]бутаноил хлорид выделяют в виде белого кристаллического твердого вещества (4.59 г, 81%), т. пл. 137-139°C. Содержание активного хлора: вычислено, %: Cl 12.50; найдено, %: 12.51.

Затем в реактор, снабженный мешалкой, помещают 25 мл воды, 19 ммоль глицина и 45 ммоль NaOH. К этой смеси добавляют при перемешивании и охлаждении 19 ммоль хлорангидрида 4-(4-ацетоксибензоил)аминобутановой кислоты, контролируя pH среды (pH>7). Полученную реакционную смесь перемешивают еще 3 часа, подкисляют HCl. Образовавшийся осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из этанола и высушивают. Получают целевой продукт - 4-(4-ацетоксибензоиламино)бутаноилглицин - в виде белого кристаллического вещества (75%) с т. пл. 218-221°C.

{4-[(4-Ацетоксибензоил)амино]бутаноил} глицин. Rf 0.41 (хлороформ-этилацетат 1:3). Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6), δ, м.д.: 8.39 с (1H, -СООН), 8.06 с (1H, -NH-), 7.87-7.80 м (2H, Ph, J 7.8 Гц), 7.25-7.18 м (2H, Ph, J 8.2 Гц), 6.89 с (1H, -NH-) 4.01 д (2H, -СН2-, J 5 Гц), 3.21 д (2H, -CH2-, J 6.2 Гц), 2.30-2.20 м (5H, -CH2-, -CH3, J 6.8 Гц), 1.89-1.75 м (2H, -CH2-, J 7 Гц).

Пример 2. Церебропротекторное действие вещества при ишемии головного мозга, вызванной необратимой двусторонней окклюзией общих сонных артерий у крыс

Исследование выполнено на белых беспородных крысах-самках 180-200 г, 3,5-4-месячного возраста, доставленных из питомника ФГУП ПЛЖ «Рапполово» (д. Рапполово, Ленинградская область). После прохождения 14-дневного карантинного режима все животные содержались с учетом правил, принятых Европейской конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и иных научных целей (Страсбург, 1986).

В качестве модели ишемии головного мозга была выбрана одномоментная двусторонняя окклюзия общих сонных артерий (ОСА) у наркотизированных (хлоралгидратом 400 мг/кг внутрибрюшинно) крыс [Мирзоян Р.С. Методические рекомендации по доклиническому изучению лекарственных средств для лечения нарушений мозгового кровообращения и мигрени // Руководство по доклиническому изучению лекарственных средств / Под. ред. А.Н. Миронова Часть первая. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.]. В ходе выполнения операции у ложнооперированных животных (ЛО) манипуляции были ограничены этапом доступа к общим сонным артериям. У контрольных животных, которым вводили 0,9% NaCl, и опытных групп, получавших патентуемое соединение в дозе 36 мг/кг или пирацетам в дозе 800 мг/кг, после введения лигатур под обе сонные артерии они одномоментно затягивались, рана послойно ушивалась. Патентуемое соединение, пирацетам и 0,9% NaCl вводили однократно за 30 минут до операции и далее в течение 3-х дней, начиная с третьего часа после операции, 1 раз в сутки.

О церебропротекторном действии соединения судили по увеличению выживаемости животных после двусторонней ОСА и уменьшению у них выраженности неврологического дефицита по шкале McGraw в модификации И.В. Ганнушкиной (суммарный балл), когнитивных нарушений в тестах «Условная реакция пассивного избегания» (УРПИ) и «Экстраполяционного избавления» (ТЭИ). Обработку данных проводили с помощью пакета программ MicrosoftExcel и Prism 5 (GraphPadSoftwareInc., США). Статистически значимыми расценивались различия при р<0,05.

По результатам эксперимента было выявлено, что перевязка ОСА вызвала гибель большинства животных группы контроль-ишемия (60%), которые получали 0,9% NaCl (таблица 1). Введение патентуемого соединения в дозе 36 мг/кг приводило к значительному снижению количества погибших (выживаемость животных в данной группе была на 30% выше по сравнению с группой контроля).

По результатам оценки суммарного балла по шкале McGraw установлено, что у животных контрольной группы неврологический дефицит был наиболее выражен (6,7±1,4 балла через 72 часа после окклюзии ОСА), тогда как у крыс, получавших патентуемое соединение, он был наименьшим и составил 3,8±1,37 балла, что на 43% ниже, чем у контрольных животных (таблица 2).

В тестах УРПИ и ТЭИ у выживших через 72 часа после перевязки ОСА животных, получавших патентуемое соединение, латентный период захода в темный отсек составил 180 с (ни одно животное не выходило за пределы светлого отсека), при этом время, затраченное на решение задачи экстраполяции, в тесте ТЭИ было наименьшим, что свидетельствует о сохранении памятного следа (таблица 2).

Таким образом, учитывая, что на фоне применения патентуемого соединения - 4-(4-ацетоксибензоиламино)бутаноилглицин - увеличивается выживаемость животных с ишемией головного мозга, вызванной перевязкой ОСА, снижается выраженность неврологических нарушений, в том числе когнитивного дефицита, заявленное соединение может найти применение при создании новых лекарственных средств для лечения нарушений мозгового кровообращения ишемического генеза.

Примечание: N - количество животных в группе; ЛО - ложнооперированные животные; * - различия достоверны по сравнению с ЛО группой (р<0,05); - различия достоверны по сравнению с группой контроль-ишемия; (р<0,05, Хи - квадрат).

Примечание: ЛП захода в ТО в УРПИ - латентный период (с) захода животных в темный отсек в УРПИ; КЗ в УРПИ - количество заходов одного животного в темный отсек в УРПИ; ЛП подныривания в ТЭИ - латентный период (с) подныривания в ТЭИ; ЛО - ложнооперированные животные; * - различия достоверны в сравнении с ЛО (р<0,05); - различия достоверны по сравнению с контрольной группой (р<0,05).

Производное амида 4-гидроксибензойной кислоты формулы

обладающее выраженным церебропротекторным действием при ишемии головного мозга.



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к новому дейтерированному соединению хиназолинона формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, обладающим свойствами ингибитора PI3К.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для профилактики и лечения атеросклероза, содержащую экстракт красного дрожжевого риса с содержанием монаколина К не менее 4,5 мас.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к кардиотоническому средству при хронической сердечной недостаточности. Предложено применение густого экстракта из травы первоцвета весеннего (Primula veris L.) в качестве кардиотонического средства при хронической сердечной недостаточности.

Изобретение относится к новым производным хиназолин-4(3H)-она общей формулы где R1=Н или СН3; R2=Н, СН3, Сl или Br; R3=Н или Вr; R4=Н или СН3, которые обладают ингибиторной активностью в отношении натрий-водородного обменника первой изоформы.

Изобретение относится к медицине и касается способа лечения геморрагического шока или массивной кровопотери у млекопитающих, который включает введение млекопитающему транексамовой кислоты в количестве от 0,005 до 0,5 г/кг массы тела в комбинации с рекомбинантным полноразмерным SERPING1 или его серпиновым доменом в количестве от 10 до 900 ME/кг массы тела.

Изобретение относится к водорастворимому комплексу каррагинан-гистохром при весовом соотношении указанных компонентов 5:1, обладающему пролонгированным гастропротекторным, кардиопротекторным и антиоксидантным действием.

Изобретение относится к новому способу получения азетидинонового соединения, представленного формулой (I). Кетоэфир карбоновой кислоты, представленный формулой (II), служит в качестве исходного вещества, и его подвергают присоединению Гриньяра, стереоселективной дегидратации, восстановлению сложноэфирной группы, защите гидроксильной группы, присоединению имина после конденсации с хиральным вспомогательным веществом, циклизации и удалению защитной группы с получением соединения, представленного формулой (I).

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии и эндокринологии. И касается лечения сердечной недостаточности у пациентов с диабетом.

Изобретение относится к области медицины, а именно к способу лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (OИMпST), осложненного кардиогенным шоком, согласно которому назначают фортелизин в дозе 15 мг, который вводят однократным внутривенным болюсом в течение 10-15 сек не позднее 12 часов от начала заболевания.

Изобретение относится к медицине, а именно к сосудистой хирургии, гематологии и ангиологии, и может быть использовано для лечения ишемической ангиопатии сосудов нижних конечностей.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и ветеринарии и представляет собой биологически активное средство для обработки сосков вымени, содержащее глицерин и воду дистиллированную, отличающееся тем, что содержит поливиниловый спирт марки 15/88, сосновую хвою и 0,05 % хлоргексидин, причем компоненты в средстве находятся в определенном соотношении.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и может быть использовано в технологии производства таблеток. Способ производства таблеток включает смешивание порошков с разным гранулометрическим составом, а именно активной фармацевтической субстанции и вспомогательных веществ, таких как связующие, наполняющие, разрыхляющие.

Настоящее изобретение относится к наночастицам на основе кордицепина/О-карбоксиметилхитозана, пригодным для использования в медицине, и способу их получения. Предложены наночастицы на основе кордицепина/О-карбоксиметилхитозана размером 100-200 нм, полученные способом, который включает диспергирование кордицепина в растворе на основе хлорида натрия, содержащем О-карбоксиметилхитозан, добавление к полученной системе раствора триполифосфата натрия, центрифугирование, промывание и вакуумное высушивание.

Предложена кристаллические частицы, содержащие (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-гидроксиметил оксазолидин-2-он диводород фосфат, имеющие рентгенограмму, характеризующуюся пиками при 14.7°, 15.2°, 16.6°, 20.3°, 26.8° и 28.2°, а также составы на их основе, пригодные для использования в фармацевтической промышленности.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой средство коррекции и профилактики состояний десинхроноза, содержащее соединения общей формулы: где R представляет собой СОСН2СН2СООН, COCH2NH2, COCH2(NH2)CH2CH2COOH, COCH2NHCOCH2(NH2)CH2CH2COOH или .Изобретение позволяет достичь высокой эффективности нового средства для улучшения адаптации организма к изменениям суточных ритмов и лечения нарушений, вызванных различными десинхронизирующими факторами.

Группа изобретений относится к области фармацевтической промышленности, а именно к вариантам фармацевтической комбинированной композиции антибактериального и некролитического действия для наружного и местного применения.

Группа изобретений относится к медицине. Описан перевязочный материал для ран при происшествиях с большим количеством пострадавших от ожогов, который: может находиться на хранении в течение длительных периодов времени без специальных условий хранения; может быть наложен лицами с малым опытом или без него; сразу же восстанавливает барьерную функцию кожи и ослабляет боль; справляется с экссудатом раны, вмещает отек и является прозрачным.

Изобретение относится к области ветеринарии и представляет собой препарат, представляющий собой раствор для наружного применения, предназначенный для лечения животных от паразитозов, состоящий из гемисукцината авермектина B1a, или абамектина, или ивермектина, бензилового спирта, изопропилового спирта, Твина-80, диметилсульфоксида и 1,2-пропиленгликоля, причем компоненты в препарате находятся в определенном соотношении в мас.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой вирулицидный препарат, содержащий вирулицидное средство, этиловый спирт и воду, отличающийся тем, что в качестве вирулицидного средства содержит изоборнеол или смесь борнеола и изоборнеола и дополнительно содержит полимерный компонент полисорбит, причем компоненты в препарате находятся в определенном соотношении, в мас.%.

Изобретение относится к области ветеринарии и представляет собой препарат для лечения пальцевого дерматита и язвы подошвы крупного рогатого скота в виде мази, состоящий из мазевой основы и действующего вещества - медного купороса, цинка оксида, отличающийся тем, что действующее вещество дополнительно содержит салициловую кислоту, морскую соль и микрочастицы серебра при следующем соотношении компонентов, мас.%: медный купорос 35-45; цинка оксид 7-9; салициловая кислота 2-2,5; морская соль 1-1,5; микрочастицы серебра 0,0001; мазевая основа - остальное.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к применению комплекса водорастворимых полисахаридов с молекулярной массой 1151, 615 и 41 кДа, выделенных из травы водного растения ряски малой, в качестве средства для избирательной активации иммунологических реакций Th1-типа, стимуляции продукции Th1 специфических цитокинов ИЛ-12, ФНО-α и ИФН-γ.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой новое производное 4-гидроксибензамида, а именно 4-бутаноилглицина: обладающее выраженным церебропротекторным действием, при ишемии головного мозга. Изобретение обеспечивает расширение арсенала высокоэффективных церебропротекторных средств. 2 табл., 2 пр.

Наверх