Получение полилактидно-полигликолидных микрочастиц, характеризующихся сигмоидальным профилем высвобождения

Изобретение относится к получению биоразлагаемых микрочастиц, образованных из полилактидно-полигликолидных сополимеров (PLGA), и к обеспечению сигмоидального высвобождения рисперидона из этих микрочастиц. Описаны варианты способа получения биоразлагаемых микрочастиц из сополимера D,L-лактида и гликолида (PLGA), характеризующихся сигмоидальным профилем высвобождения рисперидона, который содержится в микрочастицах, включающий следующие стадии: a) получение внутренней масляной фазы путем растворения полимера PLGA и рисперидона в органическом растворителе, при этом концентрация полимера во внутренней масляной фазе находится в диапазоне 5-8% по весу; b) получение внешней водной фазы, состоящей из воды, поливинилового спирта (PVA), необязательно водного буферного раствора для доведения рН до значения, при котором рисперидон характеризуется более низкой растворимостью, и такого же органического растворителя, что и используемый в масляной фазе, при этом количество органического растворителя, добавленного во внешнюю фазу, является достаточным для насыщения внешней фазы; c) эмульгирование внутренней фазы во внешней фазе либо путем механического перемешивания либо с использованием гомогенизатора с большим сдвиговым усилием; d) подачу эмульсии в охлаждающую среду с температурой, заданной при 5°С, и с термостатическим регулированием; e) отделение полученных в результате затвердевших микрочастиц, и необязательно промывку микрочастиц; и f) сушку микрочастиц в ходе одностадийной сушки без дополнительной стадии промывки и/или сушки. Технический результат – улучшенный способ контроля профиля высвобождения рисперидона из биоразлагаемых микрочастиц. 3 н. и 12 з.п. ф-лы, 4 ил., 1 табл., 8 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к получению биоразлагаемых микрочастиц, образованных из сополимера D,L-лактида и гликолида (PLGA), и к обеспечению сигмоидального высвобождения активных фармацевтических соединений из этих микрочастиц. В частности, настоящее изобретение относится к эмульгированию внутренней/масляной фазы во внешней/водной фазе с последующим охлаждением и одностадийной сушкой для получения микрочастиц с предпочтительным профилем высвобождения предпочтительно основных/нуклеофильных соединений, таких как рисперидон. В альтернативном варианте, настоящее изобретение также является пригодным применительно к гидрофобным соединениям, характеризующимся низкой растворимостью в воде, и в случае, если требуется высокая загрузка лекарственным средством >20% вес/вес. Контроль профиля высвобождения можно осуществлять путем регулирования степени насыщения внешней/водной фазы органическим растворителем, используемым во внутренней/масляной фазе, и температуры на стадии охлаждения. В частности, начальную латентную фазу и фактически сигмоидальный профиль высвобождения обеспечивают путем использования внешней водной фазы, перенасыщенной растворителем, который используется во внутренней фазе на стадии эмульгирования, в сочетании с низкой температурой во время охлаждения.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Несмотря на то, что в литературе основное внимание уделяется значительным проблемам, возникающим при использовании инъекционных депо-препаратов на основе биомакромолекул, гидрофобные соединения являются чрезвычайно важным классом лекарственных веществ, при использовании которых возникают особые проблемы. Предположительно, до 40% всех новых химических соединений характеризуются низкой растворимостью. Термин "гидрофобное соединение", ориентировочно, относится к разнородной группе небольших молекул (менее 1300), которые характеризуются низкой растворимостью в воде, но которые обычно, но, конечно, не всегда, растворимы в различных органических растворителях. Часто для классификации таких соединений используют термины малорастворимый (1-10 мг/мл), очень малорастворимый (0,1-1 мг/мл) и практически нерастворимый (<0,1 мг/мл). Кроме того, "основное соединение" означает, что при растворении этого соединения в воде образуется раствор, в котором активность ионов водорода больше, чем в чистой воде, а значение рН больше 7,0. Основное соединение также может быть гидрофобным соединением.

Лекарственные формы с контролируемым высвобождением повышают эффективность медикаментозного лечения путем увеличения терапевтической активности и при этом уменьшения интенсивности побочных эффектов и количества введений лекарственного средства, которое требуется в ходе лечения. Что касается определенных лекарственных средств, (i) которые характеризуются широким терапевтическим окном, (ii) если требуется низкая суточная доза или (iii) применение которых предусматривается для длительного лечения заболевания, инъекционные депо-препараты с контролируемым высвобождением, такие как загруженные лекарственным средством биоразлагаемые полимерные микрочастицы, могут обеспечивать альтернативную стратегию доставки c возможностью экономного использования лекарственного средства, доставка которого не может осуществляться в ином случае.

В качестве систем доставки лекарственных средств с пролонгированным высвобождением можно надлежащим образом использовать биоразлагаемые микрочастицы (микрокапсулы и микросферы), диаметр которых находится в диапазоне от приблизительно 10 до 125 мкм. Микрочастицы, содержащие определенные терапевтические средства и подходящие биоразлагаемые матрицы, можно суспендировать в вязком разбавителе и вводить путем внутримышечной (IM) или подкожной инъекции.

Для контролируемого высвобождения различных лекарственных средств использовали ряд биоразлагаемых полимеров. Выбор и создание подходящего биоразлагаемого полимера являются первой затруднительной стадией при разработке системы парентеральной доставки лекарственного средства. Было предложено несколько классов синтетических полимеров, в том числе сложные полиэфиры, полиангидриды, поликарбонаты, полиаминокислоты, полиамиды, полиуретаны, сложные полиортоэфиры, полииминокарбонаты и полифосфазены.

Известно множество способов, при помощи которых гидрофобные соединения можно инкапсулировать в форме микрочастиц (Christian Wischke and Steven P. Schwendeman, “Principles of encapsulating hydrophobic compounds in PLA/PLGA microparticles”, International Journal of Pharmaceutics 364 (2008) 298-327). Наиболее общепринятые из них приведены ниже.

- Методика с использованием эмульсии o/w (выпаривание и/или экстракция растворителя).

Так как значительное количество гидрофобных соединений являются растворимыми в различных не смешивающихся с водой органических растворителях и, конечно, плохо растворимыми в воде, одним из простейших способов инкапсулирования этих лекарственных средств в биоразлагаемые полимеры является методика с использованием эмульсии масло-в-воде (o/w)/выпаривания и/или экстракции растворителя. Способ o/w предусматривает растворение полимера (в большинстве случаев PLGA) в не смешивающемся с водой летучем органическом растворителе (таком как дихлорметан (DCM), тетрагидрофуран (THF) или этилацетат) и затем растворение соединения в полученном растворе или, в альтернативном случае, растворение соединения в смешивающемся с этим вспомогательном растворителе и перемешивание. Вспомогательные растворители обычно используют для лекарственных средств, которые не характеризуются высокой растворимостью в первичном органическом растворителе. Затем полученную в результате органическую масляную фазу эмульгируют в водном растворе (непрерывная фаза), содержащем соответствующий эмульгатор. Эмульгаторы, которые содержатся в водной фазе, выступают в качестве стабилизаторов эмульсии масло-в-воде. Затем осуществляют удаление растворителя из эмульсии посредством либо способа выпаривания, либо экстракции, с отверждением капель масла. Как правило, летучие растворители можно удалять из таких эмульсий путем выпаривания в газовую фазу или, в любом случае, путем экстракции в непрерывную фазу. В первом случае эмульсию поддерживают при пониженном давлении или при атмосферном давлении, и при этом скорость перемешивания снижают одновременно с повышением температуры для обеспечения выпаривания летучего растворителя. Во втором случае эмульсию подают в большое количество воды (с поверхностно-активным веществом или без него) или в другую охлаждающую среду, в которую диффундирует растворитель, связанный с каплями масла. Сочетание выпаривания и экстракции растворителя также является применимым. Полученные таким образом твердые микросферы затем промывают и собирают посредством просеивания. Затем их высушивают при соответствующих условиях, например, вакуумная сушка, или лиофилизируют.

- Методика с использованием эмульсии s/o/w.

Эту методику обычно используют, если лекарственное средство невозможно растворить в растворителе-носителе или в смеси растворителей, или если невозможно избежать больших потерь лекарственного средства в непрерывную фазу при использовании систем со вспомогательным растворителем. При помощи этого способа лекарственное вещество диспергируют в масляной фазе, содержащей органический растворитель или смесь растворителей, и полимер растворяют в этой фазе. Благодаря низкой, но явно выраженной растворимости определенных активных средств в органическом растворителе, определенная часть лекарственного средства в составах s/o/w также может находиться в растворе. Для способа s/o/w требуется очень малый размер частиц лекарственного средства для того, чтобы обеспечить полное инкапсулирование кристаллов лекарственного средства. Помимо необходимости того, что лекарственный материал должен иметь малый размер частиц, другими недостатками методики s/o/w могут быть склонность лекарственного средства к осаждению (при более высокой плотности, чем у суспензионной среды) или к флотации (обусловленной адгезией пузырьков газа к гидрофобной поверхности из-за низкой смачиваемости) в процессе инкапсулирования, и при этом на дальнейших стадиях разработки продукта также могут предполагаться затруднения при переходе к крупномасштабному производству. Предполагается, что изменения, например, в кристаллической структуре лекарственного средства или связанные с его смачиваемостью, которые могут возникнуть при внесении изменений в процесс синтеза лекарственного средства, оказывают влияние на профиль высвобождения из частиц s/o/w. Кроме того, могут наблюдаться различия по характеру высвобождения по сравнению с плотными микросферами, которые были получены при помощи методики o/w и характеризуются равномерным распределением лекарственного средства.

- Способ o/o.

Некоторые активные вещества, хотя их и относят к гидрофобным соединениям, характеризуются существенной растворимостью в водных средах, таких как внешние водные фазы. Следовательно, предполагается, что способы o/w приводят в результате к низким значениям эффективности инкапсулирования по причине поступления активного средства из дисперсной фазы в больший объем непрерывной фазы в процессе инкапсулирования. Для того, чтобы решить эту проблему, можно применять способы с использованием эмульсии o1/o2. Лекарственное вещество и полимер растворяют в органическом растворителе (например, в ацетонитриле), а затем раствор эмульгируют в непрерывной фазе, содержащей раствор эмульгатора (HLB (гидрофильно-липофильный баланс) обычно <8) в масле, например, в хлопковом масле или минеральном масле. Растворитель фазы o1 (т.е. ацетонитрил) экстрагируют во внешнюю масляную фазу (растворимость ацетонитрила в хлопковом масле составляет 10%), которая не должна растворять ни полимер, ни лекарственное средство. Альтернативные способы относятся к методике s/o/o, в которой объединены концепции методик s/o/w и o/o. Тем не менее, в случае способов, осуществляемых с использованием масла, для удаления непрерывной фазы требуется специальная обработка, например, промывка частиц гексаном или петролейным эфиром. Способ эмульгирования можно осуществлять путем механического перемешивания с использованием смесителей с большими сдвиговыми усилиями и/или статических смесителей.

- Распылительная сушка.

Микрочастицы получают путем распыления раствора или суспензии лекарственного средства в органическом растворе полимера. Согласно определению, распылительная сушка представляет собой переход подаваемого материала из текучего состояния (раствора или дисперсии) в форму сухих частиц путем распыления подаваемого материала в горячую газообразную среду для сушки (например, горячий воздух). Это непрерывно осуществляемая одноступенчатая технологическая операция, в которой можно различить четыре различные фазы, а именно: разбрызгивание подаваемого материала, смешивание распыляемого материала и воздуха, выпаривание растворителя и отделение продукта. Существует множество систем разбрызгивания, которые можно классифицировать в соответствии с конструкцией форсунки как центробежное разбрызгивание, пневматическое разбрызгивание и разбрызгивание двух жидкостей. Методика распылительной сушки позволяет решить проблему, связанную с большими объемами водной фазы, загрязненной растворителем, возникающую при применении способов инкапсулирования с использованием эмульсии, однако, в этом случае возникают проблемы с масштабируемостью, связанные с переносом технологии с мелкомасштабного на крупномасштабное производство.

Существует значительный объем доказательств, подтверждающих гипотезу о том, что высвобождение лекарственного средства из парентеральных систем с замедленным высвобождением преимущественно контролируется характеристиками системы доставки и зависит, главным образом, от сочетания диффузии (на ранней стадии) и гидролитической эрозии (на поздней стадии) (Cheng-ju Kim, Controlled Release Dosage Form Design, TECHNOMIC publications; Xiaoling Li, Bhaskara R. Jasti, Design of Controlled Release Drug Delivery Systems, McGraw-Hill). Профили высвобождения обычно представляют в виде суммарного высвобождения, выраженного в виде процента от общего количества активного средства, присутствующего в микрочастицах, в зависимости от времени. Для различных клинических применений и/или различных активных средств могут требоваться различные типы профилей высвобождения. Например, один тип профиля высвобождения предусматривает фактически линейный профиль высвобождения с течением времени. Другой тип профиля высвобождения представляет собой сигмоидальный профиль высвобождения, который характеризуется начальной латентной фазой, промежуточной фазой резкого увеличения высвобождения и конечной фазой с постоянным высвобождением.

Было обнаружено, что механизм высвобождения лекарственного средства из микрочастиц PLGA представляет собой сочетание эрозии полимера и диффузии лекарственного средства (N. Faisant et al., “PLGA-based microparticles: elucidation of mechanism and a new, simple mathematical model quantifying drug release”, Eur. J. Pharm. Aci., 15 (2002) 355-366). Определяющей переменной, влияющей на профиль высвобождения из продукта в виде биоразлагаемых микрочастиц, является молекулярная масса полимера или полимерного матричного материала в конечном продукте в виде микрочастиц. Молекулярная масса полимера влияет на скорость биоразложения полимера. При диффузионном механизме высвобождения активного средства (контролируемом диффузией) полимер должен оставаться интактным до тех пор, пока все активное средство не высвободится из микрочастиц, а затем подвергаться разложению. Активное средство также может высвобождаться из микрочастиц при биоэрозии полимерного матричного материала (контролируемое разложением). Путем соответствующего выбора полимерных материалов можно получить состав на основе микрочастиц, в котором полученные в результате микрочастицы демонстрируют свойства как диффузионного высвобождения, так и высвобождения, обусловленного биоразложением.

Высвобождение лекарственного средства из биоразлагаемых микрочастиц PLGA размером >10 мкм контролируется эрозией матрицы/основного объема, причем эти системы выбирают, если требуются сигмоидальные профили высвобождения (M. Kȍrber, “PLGA Erosion: Solubility- or Diffusion-Controlled?”, Pharm Res (2010) 27:2414-2420). Полимерная цепь нерастворимого в воде полимера распадается на растворимые в воде молекулы меньшего размера в результате гидролиза лабильных сложноэфирных связей в основной цепи полимера. Затем высвобождается лекарственное средство, физически диспергированное в пустотах полимерной матрицы. Побочными продуктами разложения полимера являются молочная кислота и гликолевая кислота, которые в организме обычно обнаруживаются в метаболических циклах. Предполагается, что высвобождение лекарственного средства начинается по истечении латентного периода, когда значение Mw полимера станет меньше критического значения, при котором может происходить потеря массы. Как известно, для полного разложения полимеров разного типа требуется разное время, причем увеличение молекулярной массы и, в частности, увеличение содержания лактида, а в случае l- или d-PLA, образование кристаллических структур вместо аморфных структур, приводит в результате к более медленному разложению и, предположительно, к более медленному высвобождению. В общем, высвобождение лекарственного средства из контролируемой матрицей системы не удовлетворяет кинетике нулевого порядка, если только при получении не используются сложные технологические процессы (например, неравномерное распределение концентрации, модификация геометрических параметров и т.д.).

Неожиданно раннее высвобождение и/или почти линейные профили высвобождения из микрочастиц PLGA наблюдались для основных/нуклеофильных лекарственных веществ (например, для соединения, содержащего третичные аминогруппы) (H.V. Maulding et al., “Biodegradable microcapsules: acceleration of polymeric excipient hydrolytic rate by incorporation of a basic medicament”, Journal of Controlled Release 3 (1986) 103-117; Y. Chsn and C.G. Pitt, “The acceleration of degradation-controlled drug delivery from polyester microspheres”, Journal of Controlled Release 8 (1989) 259-265). Очень быстрое высвобождение лекарственного средства (наблюдаемое как in vitro, так и in vivo) обусловлено ускорением гидролитического разложения полимерной матрицы (гидролитического расщепления сложноэфирных связей полимерной цепи), вызванным основными лекарственными веществами (гидролиз, катализируемый основанием). Примеры таких лекарственных веществ, которые приводят к гидролизу полимеров PLGA, без ограничения включают гидрохлорид тиоридазина, кетотифен, циннаризин, инденорол, клонидин, налтрексон, мерепидин, метадон, прометазин и рисперидон. Было доказано, что стерическая доступность несольватированного аминного азота в соединении, определяющая его каталитическую эффективность и степень ускорения разрезания полимерной цепи, была пропорциональна начальной концентрации основания (% загрузки лекарственным средством) в полимерной матрице. В частности, включение тиоридазина HCl в микросферы PLGA приводило к почти немедленному высвобождению, которое наблюдалось как in vitro, так и in vivo, что противоречит предполагаемым результатам c использованием такого полимера, как PLGA, который разлагается за приблизительно один год и высвобождает лекарственные средства на протяжении от недель до месяцев. Для получения микросфер при помощи PLGA использовали еще один амин, кетотифен, и при этом наблюдали аналогичные результаты высвобождения in vitro. Увеличение скорости разложения, связанное с быстрым высвобождением, также наблюдалось для микрочастиц, содержащих мередипин, метадон и прометазин.

Еще одним активным соединением, приводящим к гидролизу основных цепей сложных полиэфиров, например, полимеров PLGA, является рисперидон. Рисперидон (также известный как 4-[2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-1-пиперидил]этил]-3-метил-2,6-диазабицикло[4.4.0]дека-1,3-диен-5-он и доступный на рынке под торговым названием RISPERDAL®) является атипичным антипсихотическим лекарственным препаратом, показанным для лечения шизофрении. Препарат рисперидона также доступен на рынке в виде депо-препарата с замедленным высвобождением для парентерального применения под торговым названием RISPERDAL CONSTA. Препарат риспердал конста включает флакон, содержащий микросферы для суспензии депо-препарата, и предварительно заполненный шприц, содержащий подходящий растворитель для суспензии. Твердый порошок микрочастиц смешивают с разбавителем c получением суспензии, которую вводят внутримышечно раз в две недели. Профиль высвобождения риспердала конста in vivo имеет следующий вид: классический трехфазный паттерн высвобождения с низким эффектом "всплеска" (≤3,5%), причем с латентным периодом продолжительностью 4 недели без высвобождения и преобладающим высвобождением лекарственного средства в интервале недель 4-6.

Исследования разложения микрочастиц PLGA, содержащих рисперидон, по сравнению с микрочастицами плацебо (без рисперидона) показали, что присутствие рисперидона увеличивает скорость разложения полимеров PLGA (F. Selmin, P. Blasi and P. P. DeLuca, “Accelerated Polymer Biodegradation of Risperidone Poly(D, L-Lactide-Co-Glycolide) Microspheres, AAPS PharmSciTech, Vol.13, No. 4 (2012) 1465-1472). Гидролитическое воздействие рисперидона также наблюдалось при получении микрочастиц в случае совместного растворения рисперидона и полимера PLGA в органическом растворителе с получением масляной фазы, подлежащей эмульгированию в водной непрерывной фазе. В патенте EP1282404 предложен способ контроля молекулярной массы полимера, образующего микрочастицы, содержащие нуклеофильное соединение, путем регулирования времени выдержки и температуры раствора нуклеофильного соединения/полимера в процессе получения. Это ускорение, обусловленное присутствием вещества рисперидона, в отношении полимерной матрицы микрочастиц приводит к быстрому высвобождению лекарственного средства и часто к нежелательным линейным профилям высвобождения.

Таким образом, в данной области техники существует потребность в улучшенном способе контроля профиля высвобождения из готового продукта в виде микрочастиц, содержащего основные/нуклеофильные соединения, такие как рисперидон. В альтернативном варианте, настоящее изобретение также является пригодным применительно к гидрофобным соединениям, характеризующимся низкой растворимостью в воде, и в случае, если требуется высокая загрузка лекарственным средством>20% вес/вес.В патенте ЕР-В-1140029 заявляется способ получения микрочастиц PLGA, содержащих рисперидон, с "s"-образным профилем высвобождения путем регулирования степени сушки, осуществляемой при получении микрочастиц. В частности, в этом патенте раскрыто, что дополнительные промежуточные стадии сушки частиц могут обеспечивать сигмоидальный профиль высвобождения. Однако этот способ приводит к увеличению количества технологических стадий, и усложнению получения, и увеличению рисков в том случае, если продукты в виде микрочастиц предназначены для человека и получение должно осуществляться в асептических условиях.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к получению биоразлагаемых полимерных микрочастиц, характеризующихся необходимыми профилями высвобождения основного/нуклеофильного активного фармацевтического соединения, которое способно увеличивать скорость разложения полимерной матрицы, что приводит к неконтролируемому раннему и/или линейному высвобождению лекарственного средства. В альтернативном варианте, настоящее изобретение также является пригодным применительно к гидрофобным соединениям, характеризующимся низкой растворимостью в воде, и в случае, если требуется высокая загрузка лекарственным средством >20% вес/вес. Более конкретно, настоящее изобретение относится к получению микрочастиц PLGA, содержащих основные/нуклеофильные соединения, такие как рисперидон, высвобождение которых соответствует сигмоидальному профилю, характеризующемуся начальной латентной стадией, промежуточной фазой резкого увеличения высвобождения и конечной фазой с постоянным высвобождением. В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к получению микрочастиц, загруженных основным/нуклеофильным соединением, таким как рисперидон, которые высвобождают менее 10% лекарственного вещества за 20 дней, 50% за период от дня 30 до дня 35 и более 80% до дня 40, если растворение осуществляется при 37°С (нормальные условия).

В одном аспекте настоящее изобретение относится к простому способу получения микрочастиц, предусматривающему получение эмульсии масло-в-воде (o/w), экстракцию растворителя и/или выпаривание растворителя с последующей одностадийной сушкой. В дополнительном аспекте представлен способ получения биоразлагаемых микрочастиц из полимера PLGA, характеризующихся сигмоидальным профилем высвобождения основного соединения или гидрофобного соединения, характеризующегося низкой растворимостью в воде, которое содержится в микрочастицах, предусматривающий получение эмульсии масло-в-воде, в которой масляная фаза содержит PLGA, соединение и органический растворитель, а водная фаза содержит воду, поверхностно-активное вещество, необязательно буфер и такой же органический растворитель, что и в масляной фазе, и затем осуществление стадии экстракции/выпаривания растворителя из эмульсии с последующей одностадийной сушкой затвердевших микрочастиц.

Предпочтительно буфер выбран из фосфатного, цитратного, ацетатного и трис-буферов. В идеале, рН буфера доводят до значения, при котором соединение характеризуется низкой растворимостью. Контроль рН сводит к минимуму любую утечку соединения во внешнюю фазу в процессе эмульгирования и экстракции и выпаривания растворителя на стадии охлаждения.

Использование термина "одностадийная сушка" подразумевает, что для обеспечения преимуществ настоящего изобретения требуется только одна стадия сушки и не требуются дополнительные стадии промывки и сушки.

Более конкретно, способ получения микрочастиц PLGA, содержащих по меньшей мере одно основное/нуклеофильное соединение, такое как рисперидон, или гидрофобное соединение, характеризующееся низкой растворимостью в воде, предусматривает:

i. получение внутренней масляной фазы путем растворения полимера PLGA и соединения в органическом растворителе, при этом концентрация полимера в органическом растворителе составляет до 5-40% по весу и раствор полимера характеризуется вязкостью 10-1000 сП, предпочтительно 10-200 сП;

ii. получение внешней водной фазы, включающей раствор поливинилового спирта (PVA) в воде, необязательно с водным буферным раствором, и при этом рН доводят до значения, при котором лекарственное вещество характеризуется более низкой растворимостью, и органический растворитель, используемый в масляной фазе;

iii. эмульгирование внутренней фазы во внешней фазе либо путем механического перемешивания, либо с использованием гомогенизатора с большим сдвиговым усилием;

iv. подачу эмульсии в охлаждающую среду с заданной температурой с термостатическим регулированием, и при этом предпочтительно объем охлаждающей среды регулируют в пределах 0,7-3-кратного (предпочтительно 1-кратного) объему, необходимому для растворения всего органического растворителя из масляных микрокапель эмульсии;

v. отделение полученных в результате затвердевших микрочастиц, и необязательно промывку микрочастиц, и

vi. сушку микрочастиц в ходе одностадийной сушки, предпочтительно посредством вакуумной сушки, без дополнительной стадии промывки и/или сушки.

Контроль профиля высвобождения можно осуществлять путем регулирования параметров способа получения. В одном аспекте параметры способа, являющиеся определяющими для обеспечения необходимого профиля высвобождения, включают:

- степень насыщения внешней/водной фазы органическим растворителем, используемым во внутренней/масляной фазе;

- концентрацию полимера во внутренней/масляной фазе;

- температуру на стадии охлаждения.

Более конкретно, начальную латентную фазу и фактически сигмоидальный профиль высвобождения рисперидона обеспечивают путем:

- использования внешней фазы, перенасыщенной органическим растворителем, используемым во внутренней/масляной фазе на стадии эмульгирования, и осуществления стадии охлаждения при низкой температуре (предпочтительно температура составляет от 5°C до 15°C); или

- использования внешней фазы, перенасыщенной органическим растворителем, используемым во внутренней/масляной фазе на стадии эмульгирования, и осуществления стадии охлаждения при высокой температуре; или

- использования внутренней/масляной фазы с низкой концентрацией полимера и внешней фазы, насыщенной органическим растворителем, используемым во внутренней/масляной фазе на стадии эмульгирования, и осуществления стадии охлаждения при низкой температуре.

Соответственно, настоящее изобретение относится к получению микрочастиц с сигмоидальным высвобождением рисперидона путем:

- использования внешней фазы, которая содержит органический растворитель в количестве, превышающем предел насыщения в 2-10 раз, и осуществления охлаждения при температуре до 5°C или более низкой; или

- использования внешней фазы, которая содержит органический растворитель в количестве, превышающем предел насыщения в 2-10 раз, и осуществления охлаждения при более высокой температуре от 30°C до 40°C;

- использования внутренней/масляной фазы с низкой концентрацией полимера (предпочтительно менее 10% по весу) и внешней фазы, насыщенной органическим растворителем, и осуществления охлаждения при температуре до 5 C или более низкой.

Предпочтительно органический растворитель во внешней водной фазе является таким же, что и используемый во внутренней масляной фазе. Кроме того, растворитель добавляют во внешнюю фазу перед эмульгированием. Предпочтительные растворители, подлежащие использованию во внутренней водной фазе, выбраны из одного или более из следующего: этилацетата, тетрагидрофурана, ацетонитрила, дихлорметана, гексафторизопропанола, хлороформа и ацетона. Более предпочтительно согласно настоящему изобретению используется дихлорметан.

Отличительным признаком настоящего изобретения является то, что оно предусматривает микрочастицы, высвобождающие активное вещество рисперидона контролируемым образом. В частности, настоящее изобретение преимущественно предусматривает микрочастицы, содержащие рисперидон, которые высвобождают рисперидон в соответствии с сигмоидальным паттерном высвобождения. Преимущество настоящего изобретения заключается в том, что требуется ограниченное количество технологических стадий. Ограничение технологических стадий является существенным для асептических препаратов, таких как депо-препараты с замедленным высвобождением для парентерального применения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

На Фиг. 1 проиллюстрирован способ получения.

На Фиг. 2 проиллюстрированы профили высвобождения препаратов 1a и 1b in vitro.

На Фиг. 3 проиллюстрированы профили высвобождения препаратов 2a-2е in vitro.

На Фиг. 4 проиллюстрирован профиль высвобождения препарата 3 in vitro.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение направлено на систему доставки с контролируемым высвобождением рисперидона. Рисперидон (также известный как 4-[2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-1-пиперидил]этил]-3-метил-2,6-диазабицикло[4.4.0]дека-1,3-диен-5-он) является атипичным антипсихотическим лекарственным препаратом, показанным для лечения шизофрении. Ниже показана химическая структура рисперидона:

.

Однако способ согласно настоящему изобретению с возможными незначительными модификациями, известными специалистам в данной области техники, может найти применение и в связи с другим активным фармацевтическим средством, составленным в виде системы контролируемой доставки. Таким примером является окреотид, который представляет собой природный октапептид, который по фармакологической активности подобен природному соматостатину.

Система доставки относится к биоразлагаемым микрочастицам, включающим полимер PLGA в качестве матрицеобразующего материала. Подходящие полимеры, получаемые в коммерческом масштабе, для использования в соответствии с настоящим изобретением без ограничения включают RESOMER® и LAKESHORE BIOMATERIALS от Evonik Industries AG, LACTEL® от DURECT Corp., PURASORB® от PURAC Biochem BY. Полимеры PLGA, используемые согласно настоящему изобретению, могут характеризоваться соотношением молочной кислоты и гликолевой кислоты в диапазоне от приблизительно 50:50 до приблизительно 85:15 и средневесовой молекулярной массой (Mw) в диапазоне от 20000 до 400000. Предпочтительно согласно настоящему изобретению используется PLGA, характеризующийся соотношением мономеров 75:25 и средневесовой молекулярной массой в диапазоне от 60000 до 250000.

Термин микрочастицы относится к размеру частиц 10-250 мкм, наиболее предпочтительно в диапазоне 20-150 мкм. Измеряют значение D4,3 (объемный средний диаметр - измеренный посредством рассеяния лазерного излучения - с использованием подходящего диспергирующего средства).

Характеристики контролируемого высвобождения относятся к сигмоидальному профилю высвобождения, характеризующемуся начальной латентной фазой, промежуточной фазой резкого увеличения высвобождения и конечной фазой с постоянным высвобождением. В частности, экспериментально измеренный профиль высвобождения для полученных микрочастиц имеет фактически "S"-образную форму и может удовлетворительно соответствовать следующему уравнению:

.

Профиль высвобождения относится к количественному показателю или количеству активных средств, которые высвобождаются из микрочастиц в зависимости от времени, как измерено при помощи способа, осуществляемого in vitro, при этом соответствующего условиям in vivo. Один тип способа с высвобождением in vitro, при помощи которого моделируют условия in vivo, представляет собой испытание на растворение при 37°С и значении рН 7,4.

Загруженные рисперидоном микрочастицы получали при помощи простой методики выпаривания и/или экстракции растворителя для эмульгирования с последующей одностадийной сушкой, и при этом необходимый профиль растворения обеспечивали путем регулирования технологических параметров. Схематическое изображение способа получения представлено на Фиг. 1.

В соответствии с предложенным способом полимер PLGA растворяют в летучем органическом растворителе с низкой смешиваемостью с водой и затем рисперидон растворяют в растворе полимера. Органические растворители, которые можно использовать согласно настоящему изобретению, без ограничения включают этилацетат, тетрагидрофуран, ацетонитрил, дихлорметан, гексафторизопропанол, хлороформ и ацетон. Более предпочтительно согласно настоящему изобретению используется дихлорметан.

Затем эту смесь эмульгируют во внешней фазе, содержащей поверхностно-активное вещество, при этом поливиниловый спирт (PVA) является особенно предпочтительным, c получением в результате эмульсии масло-в-воде (o/w). Примеры других поверхностно-активных веществ, которые необязательно можно использовать, включают одно или более из анионогенных поверхностно-активных веществ (таких как олеат натрия, стеарат натрия или лаурилсульфат натрия), неионогенных поверхностно-активных веществ (таких как полоксамеры, разновидности Tween), поливинилпирролидона, натрий-карбоксиметилцеллюлозы и желатина, причем они используются независимо или в сочетании. Поливиниловый спирт (PVA) предпочтительно имеет средневесовую молекулярную массу от приблизительно 10000 до приблизительно 150000 Да, что соответствует диапазону вязкости 3-9 сП при измерении для 4% водного раствора при 200°С, степени гидролиза 85-89% и эфирном числе 130-150. Выбранные сорта PVA, которые используются согласно настоящему изобретению, включают Emprove PVA 4-88 (Mw 25000-30000; вязкость 4% раствора в воде: 3,4-4,6 сП), PVA 8-88 (Mw приблизительно 65000; вязкость 4% раствора в воде 6,8-9,2 сП) и PVA 18-88 (Mw приблизительно 130000; вязкость 4% раствора в воде), доступные от MerckKGaA. Количество поверхностно-активного вещества, добавленного к водной фазе, предпочтительно составляет до 5,0% (вес/вес) от массы водного раствора. Более предпочтительно количество поверхностно-активного вещества (оптимально, количество PVA) составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 2,5% вес/вес.

Согласно настоящему изобретению, кроме поверхностно-активного вещества, внешняя фаза также содержит некоторое количество органического растворителя, используемого при получении внутренней фазы (предпочтительно дихлорметана). Количество добавленного органического растворителя является достаточным либо для насыщения раствора поверхностно-активного вещества (т.е. растворимость дихлорметана в воде составляет 1,3-1,8% вес/вес), либо для образования отдельной фазы (перенасыщение). В последнем случае количество растворителя, добавленного к внешней фазе, в 2-10 раз превышает предел насыщения (т.е. в 2-10 раз превышает количество растворителя, которое может раствориться в некотором объеме водной фазы), более предпочтительно в 4-6 раз превышает предел насыщения раствора поверхностно-активного вещества (включая и буфер, если присутствует). Эквивалентом перенасыщения внешней фазы растворителем, который используется и присутствует во внутренней/масляной фазе, является получение внутренней/масляной фазы с низкой концентрацией полимера (менее 10% по весу).

В частности, как перенасыщение внешней фазы, так и получение внутренней/масляной фазы с низкой концентрацией полимера приводит в результате к получению загруженных рисперидоном микрочастиц, характеризующихся необходимым распределением лекарственного вещества рисперидона в полимерной матрице. В данном случае необходимое распределение лекарственного средства относится к лекарственному веществу, не находящемуся близко к поверхности полимерной микрочастицы. Более конкретно, микрочастицы согласно настоящему изобретению имеют сердцевину, обогащенную лекарственным веществом, в отличие от области, обедненной API (активным фармацевтическим ингредиентом), вблизи поверхности. Поверхность микрочастиц не содержит лекарственное вещество в какой-либо из форм (кристаллической или аморфной). Обеднение поверхности частиц API экспериментально оценивают при помощи анализа ATR (нарушенного полного отражения).

Согласно настоящему изобретению эмульгирование внутренней фазы во внешней фазе можно осуществлять при помощи следующих средств: i) механического перемешивания, ii) гомогенизатора периодического действия, iii) гомогенизатора непрерывного действия. Предпочтительно способ эмульгирования осуществляют путем механического перемешивания с использованием трехлопастной пропеллерной мешалки или роторно-статорного гомогенизатора, такого как Ultra-Turrax, доступный от IKA, или гомогенизатор непрерывного действия МТ-3000, доступный от Kinematica.

Затем эмульсию подают при непрерывном перемешивании в достаточное количество охлаждающей среды (воды или водного буфера), в которую диффундирует растворитель, связанный с масляными каплями. Объем охлаждающей среды является приблизительно 0,7-3-кратным объему для охлаждения, необходимому для полного растворения всего органического растворителя, который содержится во внутренней и внешней фазе (объем насыщенного раствора). Предпочтительно объем охлаждающей среды является от 0,8-кратного до 2-кратного объему насыщенного раствора. В дополнение к экстракции, удаление растворителя необязательно можно обеспечивать при помощи выпаривания при нагревании до температуры до 40°C.

Частицы собирают на ситах из нержавеющей стали с размером ячейки 45 мкм и 250 мкм, расположенных последовательно. Фракцию, собранную на сите с малым размером ячейки, промывают водой и, в конечном итоге, сушат под вакуумом.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что контроль профиля высвобождения из конечных микрочастиц можно осуществлять либо путем регулирования степени насыщения внешней водной фазы органическим растворителем, используемым во внутренней фазе, в сочетании с соответствующей температурой при охлаждении, либо путем получения внутренней/масляной фазы с низкой концентрацией полимера и внешней водной фазы, насыщенной органическим растворителем, в сочетании с соответствующей температурой при охлаждении. В частности, если перенасыщенную внешнюю фазу или внутреннюю/масляную фазу с низкой концентрацией полимера, которую эмульгируют в насыщенной внешней фазе, используют в сочетании с низкой температурой на стадии охлаждения (т.е. 5°C или более низкой), то профиль высвобождения из полученных микрочастиц будет фактически сигмоидальным с начальной латентной фазой. То же самое можно получить, если насыщенную внешнюю фазу используют в сочетании с высокой температурой на стадии охлаждения (т.е. >30°C). Все другие сочетания, в том числе перенасыщенной внешней фазы с повышенной температурой при охлаждении (т.е. T>5°C) или насыщенной внешней фазы с внутренней/масляной фазой c высокой концентрацией полимера с температурой ниже 30°С при охлаждении, приводят в результате к профилям с высоким уровнем раннего высвобождения и почти линейным высвобождением.

Авторы настоящего изобретения считают, что изложенные выше параметры способа имеют решающее значение и определяют плотность конечных микрочастиц и распределение лекарственного средства в полимерной матрице. Оба качественных показателя оказывают влияние на скорость разложения и, следовательно, на характеристики высвобождения из полученных микрочастиц.

ПРИМЕРЫ

Пример 1a и 1b

Для получения образца 1а смешивали 841,5 г 1% раствора поливинилового спирта (Polyvinyl alcohol 4-88 EMPROVE® exp, Merck Millipore) с 61,2 г дихлорметана с образованием перенасыщенной внешней фазы (OP).

Для получения внутренней фазы (IP) сначала растворяли 8,1 г сополимера D,L-лактида и гликолида с соотношением 75:25 с высокой характеристической вязкостью (0,76 дл/г) (коммерчески доступного от Purac под торговым названием PURASORB PDLG 7507) в 81 г дихлорметана с образованием 10% раствора полимера (вес/вес). Затем, и после полного растворения полимера, к раствору полимера добавляли 5,4 г основания рисперидона и перемешивали с получением прозрачного раствора. Две фазы объединяли с использованием лабораторного гомогенизатора непрерывного действия (MEGATRON® System MT 3000, Kinematica). IP и OP одновременно перекачивали при 16,7 мл/мин и 220 мл/мин, соответственно, в смеситель непрерывного действия c заданным значением 800 об/мин. Выходной патрубок гомогенизатора непосредственно помещали в охлаждающую среду, содержащую 8752 г воды для инъекций, 13,5 г безводного карбоната натрия и 10,8 г безводного бикарбоната натрия, при интенсивном перемешивании (1200 об/мин) при определенной температуре (т.е. 5°C или 20°C).

После охлаждения в течение 5 часов образовавшуюся дисперсию пропускали через колонку с ситами из нержавеющей стали, содержащую сита с размером ячейки 45 и 250 мкм. Микрочастицы, оставшиеся на сите с размером ячейки 45 мкм, тщательно промывали раствором, полученным из 2000 мл воды для инъекций и 800 мл этанола, для удаления основания рисперидона, не подвергшегося инкапсулированию. В конечном итоге, конечная стадия заключалась в сборе полученных микрочастиц и сушке в течение приблизительно 72 часов при 20°С и при 10 мбар.

Пример 2a-2e

420,75 г 1% раствора поливинилового спирта (Polyvinyl alcohol 4-88 EMPROVE® exp, Merck Millipore) смешивали с 5,47 г дихлорметана с образованием насыщенной внешней фазы (OP).

Для получения внутренней фазы (IP) сначала растворяли 4,05 г полимера PLGA с соотношением 75:25 с высокой характеристической вязкостью (0,76 дл/г) (коммерчески доступного от Purac под торговым названием PURASORB PDLG 7507) в 40,5 г дихлорметана с образованием 10% раствора полимера (вес/вес). Затем, и после полного растворения полимера, к раствору полимера добавляли 2,7 г основания рисперидона и перемешивали с получением прозрачного раствора.

Две фазы объединяли посредством медленного добавления OP в IP при механическом перемешивании при 1200 об/мин (верхнеприводная мешалка EUROSTAR 20 от IKA). После эмульгирования в течение 5 мин эмульсию медленно подавали в охлаждающую среду, содержащую 3278,5 г воды для инъекций, 6,75 г безводного карбоната натрия и 5,4 г безводного бикарбоната натрия, при интенсивном перемешивании (1000 об/мин) при 5°С, 10°С, 20°С, 30°С или 40°C.

После охлаждения в течение 5 часов образовавшуюся дисперсию пропускали через колонку с ситами из нержавеющей стали, содержащую сита с размером ячейки 45 и 250 мкм. Микрочастицы, оставшиеся на сите с размером ячейки 45 мкм, тщательно промывали раствором, полученным из 2000 мл воды для инъекций и 800 мл этанола, для удаления основания рисперидона, не подвергшегося инкапсулированию.

В конечном итоге, конечная стадия заключалась в сборе полученных микрочастиц и сушке в течение приблизительно 72 часов при 20°С и при 10 мбар.

Пример 3

640,0 г 1% раствора поливинилового спирта (Polyvinyl alcohol 4-88 EMPROVE® exp, Merck Millipore) смешивали с 8,32 г дихлорметана с образованием насыщенной внешней фазы (OP).

Для получения внутренней фазы (IP) сначала растворяли 4,04 г полимера PLGA с соотношением 75:25 с высокой характеристической вязкостью (0,76 дл/г) (коммерчески доступного от Purac под торговым названием PURASORB PDLG 7507) в 57,77 г дихлорметана с образованием 7% раствора полимера (вес/вес). Затем, и после полного растворения полимера, к раствору полимера добавляли 2,7 г основания рисперидона и перемешивали с получением прозрачного раствора.

Две фазы объединяли с использованием лабораторного гомогенизатора непрерывного действия (MEGATRON® System MT 3000, Kinematica). IP и OP одновременно перекачивали при 16,67 мл/мин и 220 мл/мин, соответственно, в смеситель непрерывного действия c заданным значением 800 об/мин. Выходной патрубок гомогенизатора непосредственно помещали в охлаждающую среду, содержащую 3300 г воды для инъекций, 6,79 г безводного карбоната натрия и 5,44 г безводного бикарбоната натрия, при интенсивном перемешивании (1200 об/мин) при определенной температуре (т.е. 5°C).

После охлаждения в течение 5 часов образовавшуюся дисперсию пропускали через колонку с ситами из нержавеющей стали, содержащую сита с размером ячейки 45 и 250 мкм. Микрочастицы, оставшиеся на сите с размером ячейки 45 мкм, тщательно промывали раствором, полученным из 2000 мл воды для инъекций и 800 мл этанола, для удаления основания рисперидона, не подвергшегося инкапсулированию. В конечном итоге, конечная стадия заключалась в сборе полученных микрочастиц и сушке в течение приблизительно 72 часов при 20°С и при 10 мбар.

Анализ распределения частиц по размеру (PSD)

Распределение частиц по размеру измеряли посредством дифракции лазерного излучения с использованием Malvern Master Sizer 2000 Hydro2000S. Средний размер частиц выражали в виде объемного среднего диаметра в микронах.

Анализ загрузки лекарственным средством

25 мг микрочастиц, содержащих рисперидон, добавляли к 50 мл ацетонитрила и осуществляли обработку ультразвуком в течение 10 мин для обеспечения растворения. Затем раствор фильтровали через 0,45 мкм гидрофильный шприцевой фильтр из PTFE. Загрузку рисперидоном оценивали при помощи оборудования для обращенно-фазовой HPLC Shimadzu при следующих условиях: колонка, XTerra RP 18 мкм, 4,6x150 мм; подвижная фаза, 45/55 ацетонитрил/фосфатный буфер, рН 7,8; температура колонки 30°C; скорость потока 1 мл/мин; объем вводимой пробы 10 мкл; выявление - УФ при 278 нм; время анализа 8 мин. Калибровочная стандартная кривая охватывала диапазон от 20 до 240 мкг/мл рисперидона, растворенного в ацетонитриле. Загрузку лекарственным средством выражали в % по весу микрочастицы.

Измерение средней молекулярной массы

Молекулярную массу микрочастиц определяли при помощи гель-проникающей хроматографии (GPC) с использованием системы Agilent Model GPC 50Plus, оснащенной 2 колонками PLgel, 5 мкм, Mixed-D 300 X 7,5 мм, соединенными последовательно, и детектором показателя преломления (RI). Подвижная фаза представляла собой THF при скорости потока 1 мл/мин и температуре колонки 30°C. Для анализа образцов 10-15 мг микрочастиц растворяли в 5 мл THF, и при этом раствор оставляли на ночь при перемешивании. Отбирали 2 мл, фильтровали через 40 мкм фильтры из PTFE и анализировали. Объем вводимой пробы составлял 100 мкл. Сбор и анализ данных осуществляли с использованием программного обеспечения Cirrus. Для калибровки использовали стандарты полистирола с MW в диапазоне от 162 до 371100.

Показатель обеднения API

Для измерения показателя обеднения API осуществляли спектроскопию в средней инфракрасной области спектра в режиме нарушенного полного отражения (ATR) в отношении сухого порошка микросфер в диапазоне волновых чисел от 550 до 4000 см-1 с разрешением 4 см-1. Каждый спектр представляет собой среднее для 100 сканирований. Использовали инструмент преобразования Фурье (Equinox 55 от Bruker Optics), оснащенный приставкой с алмазом для однократного отражения ATR под углом 45° (DuraSampl IR2 от SensIR). Глубина проникновения (следовательно, измерения) для этой методики составляет приблизительно 5 мкм. Спектры поглощения корректировали с учетом λ-зависимости глубины проникновения, что продемонстрировано при помощи так называемого формального математического представления поглощения для ATR. Эмпирический показатель, при помощи которого сравнивали интегральную интенсивность полосы для полимерной матрицы (1850-1680 см-1) с полосами, соответствующими API, в диапазоне 1680-1505 см-1, разрабатывали для обеспечения полуколичественной оценки явления поверхностного обеднения.

Способ высвобождения in vitro

Исследования высвобождения in vitro осуществляли при помощи устройства USP-II (устройство для растворения Distek) с использованием 1000 мл солевого буфера, рН 7,4, содержащего 0,03% азида натрия, в качестве среды для высвобождения. Регулировали температуру, так чтобы она составляла 37°С, и при этом скорость лопастной мешалки была задана при 100 об/мин. Соответствующее количество частиц, содержащее 24 мг лекарственного вещества рисперидона, вносили в емкости при условиях, обеспечивающих полное растворение (растворимость рисперидона в фосфатном буфере, рН 7,4, составляет 0,22 мг/мл). Осуществляли отбор образцов через определенные промежутки времени от 24 ч до 960 ч и измеряли % высвобождения лекарственного средства из отобранных образцов при помощи RP-HPLC при тех же условиях, что и при измерении загрузки лекарственным средством.

Испытание № Степень насыщения OP Температура охлаждения PSD в мкм D(0,1):D(0,5):D(0,9) % загрузки лекарственным средством MW In vitro высвобождение 20 дней - 30 дней - 34 дня Показатель обеднения
1a Перенасыщенная 5 41,9:68,8:110,0 36,57 112854 3,3:40,7:98 20
1b 20 46,6:63,5:87,1 32,69 104504 20,2:71,2:88,7 13
2a Насыщенная 5 83,2:126,2:187,9 36,28 99245 28:80,9:90,9 6
2b 10 75,0:118,2:184,2 35,94 98234 27,1:81,8:97,8 7
2c 20 85,0:135,5:206,0 35,56 99490 21,8:86,5:99,4 12
2d 30 54,4:85,1:136,2 34,16 94350 14,4:76,1:93,3 14
2e 40 58,8:83,5:118,1 34,43 69724 5,65:84,5:89,9 21
3 Насыщенная 5 41,9:71,97:116,3 36,0 113947 2,88:39,4:88,1 26

1. Способ получения биоразлагаемых микрочастиц из сополимера D,L-лактида и гликолида (PLGA), характеризующихся сигмоидальным профилем высвобождения рисперидона, который содержится в микрочастицах, включающий следующие стадии:

a. получение внутренней масляной фазы путем растворения полимера PLGA и рисперидона в органическом растворителе, при этом концентрация полимера во внутренней масляной фазе находится в диапазоне 5-8% по весу;

b. получение внешней водной фазы, состоящей из воды, поливинилового спирта (PVA), необязательно водного буферного раствора для доведения рН до значения, при котором рисперидон характеризуется более низкой растворимостью, и такого же органического растворителя, что и используемый в масляной фазе, при этом количество органического растворителя, добавленного во внешнюю фазу, является достаточным для насыщения внешней фазы;

c. эмульгирование внутренней фазы во внешней фазе либо путем механического перемешивания, либо с использованием гомогенизатора с большим сдвиговым усилием;

d. подачу эмульсии в охлаждающую среду с температурой, заданной при 5°С, и с термостатическим регулированием;

e. отделение полученных в результате затвердевших микрочастиц и необязательно промывку микрочастиц; и

f. сушку микрочастиц в ходе одностадийной сушки без дополнительной стадии промывки и/или сушки.

2. Способ по п. 1, где объем охлаждающей среды регулируют в пределах 0,7-3-кратного объему, необходимому для растворения всего органического растворителя из масляных микрокапель эмульсии.

3. Способ по п. 1, где сигмоидальное высвобождение представляет собой профиль высвобождения in vitro, характеризующийся начальной латентной фазой, промежуточной фазой резкого увеличения высвобождения и конечной фазой с постоянным высвобождением, как определено при помощи устройства USP-II с использованием 1000 мл солевого буфера, рН 7,4, содержащего 0,03% азида натрия, в качестве среды для высвобождения, а температура отрегулирована так, чтобы она составляла 37°С, и скорость лопастной мешалки задана при 100 об/мин.

4. Способ по п. 1, где сигмоидальное высвобождение соответствует высвобождению менее 10% лекарственного средства за 20 дней, 35-80% за 30 дней и более 80% до дня 34, если растворение определено при помощи устройства USP-II с использованием 1000 мл солевого буфера, рН 7,4, содержащего 0,03% азида натрия, в качестве среды для высвобождения, а температура отрегулирована так, чтобы она составляла 37°С, и скорость лопастной мешалки задана при 100 об/мин.

5. Способ получения биоразлагаемых микрочастиц из сополимера D,L-лактида и гликолида (PLGA), характеризующихся сигмоидальным профилем высвобождения рисперидона, который содержится в микрочастицах, включающий следующие стадии:

a. получение внутренней масляной фазы с вязкостью 10-1000 сП путем растворения полимера PLGA и рисперидона в органическом растворителе, при этом концентрация полимера во внутренней масляной фазе находится в диапазоне 5-40% по весу;

b. получение внешней водной фазы, состоящей из воды, поливинилового спирта (PVA), необязательно водного буферного раствора для доведения рН до значения, при котором рисперидон характеризуется более низкой растворимостью, и такого же органического растворителя, что и используемый в масляной фазе, при этом количество органического растворителя, добавленного во внешнюю фазу, является достаточным для насыщения внешней фазы;

c. эмульгирование внутренней фазы во внешней фазе либо путем механического перемешивания, либо с использованием гомогенизатора с большим сдвиговым усилием;

d. подачу эмульсии в охлаждающую среду с температурой, заданной в диапазоне 30-40°С, и с термостатическим регулированием;

e. отделение полученных в результате затвердевших микрочастиц, и необязательно промывку микрочастиц; и

f. сушку микрочастиц в ходе одностадийной сушки без дополнительной стадии промывки и/или сушки.

6. Способ по п. 5, где объем охлаждающей среды регулируют в пределах 0,7-3-кратного объему, необходимому для растворения всего органического растворителя из масляных микрокапель эмульсии.

7. Способ по п. 5, где концентрация полимера PLGA составляет 5-15% по весу с обеспечением вязкости 10-100 сП.

8. Способ по п. 5, где сигмоидальное высвобождение представляет собой профиль высвобождения in vitro, характеризующийся начальной латентной фазой, промежуточной фазой резкого увеличения высвобождения и конечной фазой с постоянным высвобождением, как определено при помощи устройства USP-II с использованием 1000 мл солевого буфера, рН 7,4, содержащего 0,03% азида натрия, в качестве среды для высвобождения, а температура отрегулирована так, чтобы она составляла 37°С, и скорость лопастной мешалки задана при 100 об/мин.

9. Способ по п. 5, где сигмоидальное высвобождение соответствует высвобождению менее 10% лекарственного средства за 20 дней, 35-80% за 30 дней и более 80% до дня 34, если растворение определено при помощи устройства USP-II с использованием 1000 мл солевого буфера, рН 7,4, содержащего 0,03% азида натрия, в качестве среды для высвобождения, а температура отрегулирована так, чтобы она составляла 37°С, и скорость лопастной мешалки задана при 100 об/мин.

10. Способ получения биоразлагаемых микрочастиц из сополимера D,L-лактида и гликолида (PLGA), характеризующихся сигмоидальным профилем высвобождения рисперидона, который содержится в микрочастицах, включающий следующие стадии:

a. получение внутренней масляной фазы с вязкостью 10-1000 сП путем растворения полимера PLGA и рисперидона в органическом растворителе, при этом концентрация полимера во внутренней масляной фазе находится в диапазоне 5-40% по весу;

b. получение внешней водной фазы, состоящей из воды, поливинилового спирта (PVA), необязательно водного буферного раствора для доведения рН до значения, при котором рисперидон характеризуется более низкой растворимостью, и такого же органического растворителя, что и используемый в масляной фазе, при этом количество органического растворителя добавляют в количестве, 2-10-кратно превышающем предел насыщения;

c. эмульгирование внутренней фазы во внешней фазе либо путем механического перемешивания, либо с использованием гомогенизатора с большим сдвиговым усилием;

d. подачу эмульсии в охлаждающую среду с температурой, заданной при 5°С, и с термостатическим регулированием;

e. отделение полученных в результате затвердевших микрочастиц, и необязательно промывку микрочастиц; и

f. сушку микрочастиц в ходе одностадийной сушки без дополнительной стадии промывки и/или сушки.

11. Способ по п. 10, где объем охлаждающей среды регулируют в пределах 0,7-3-кратного объему, необходимому для растворения всего органического растворителя из масляных микрокапель эмульсии.

12. Способ по п. 10, где концентрация полимера PLGA составляет 5-15% по весу с обеспечением вязкости раствора 10-100 сП.

13. Способ по п. 10, где количество органического растворителя является 4-6-кратным количеству растворителя, которое может растворяться в объеме водной фазы.

14. Способ по п. 10, где сигмоидальное высвобождение представляет собой профиль высвобождения in vitro, характеризующийся начальной латентной фазой, промежуточной фазой резкого увеличения высвобождения и конечной фазой с постоянным высвобождением, как определено при помощи устройства USP-II с использованием 1000 мл солевого буфера, рН 7,4, содержащего 0,03% азида натрия, в качестве среды для высвобождения, а температура отрегулирована так, чтобы она составляла 37°С, и скорость лопастной мешалки задана при 100 об/мин.

15. Способ по п. 10, где сигмоидальное высвобождение соответствует высвобождению менее 10% лекарственного средства за 20 дней, 35-80% за 30 дней и более 80% до дня 34, если растворение определено при помощи устройства USP-II с использованием 1000 мл солевого буфера, рН 7,4, содержащего 0,03% азида натрия, в качестве среды для высвобождения, а температура отрегулирована так, чтобы она составляла 37°С, и скорость лопастной мешалки задана при 100 об/мин.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к пористым частицам привитого сополимера, предназначенным для получения адсорбирующего материала, которые адсорбируют металлы и другие вещества, способу их производства и адсорбенту, в котором они применяются.

Изобретение относится к области высокомолекулярных соединений, а именно к способу получения порошка сополимера стирола с α-метилстиролом, включающему приготовление раствора сополимера стирола с α-метилстиролом в хлороформе, добавление к полученному раствору водного раствора катионного ПАВ с получением эмульсии, затем ее перемешивание и диспергирование, удаление хлороформа на роторном испарителе, упаривание воды с получением порошка и его промывание водой с последующим высушиванием, при этом в качестве катионного ПАВ используют Катамин АБ.

Изобретение относится к сухой порошкообразной композиции, содержащей растворимые в воде порошкообразные полимеры, к способу получения порошкообразной композиции (варианты), к водной композиции защитного покрытия и к способу получения водного состава защитного покрытия.

Изобретение относится к смешанным композициям фторполимеров, используемым для получения покрытий. В состав композиции входят: низкомолекулярный политетрафторэтилен (LPTFE), имеющий среднечисловую молекулярную массу (Mn) менее 500000 и начальную температуру плавления (Tm) 332°C или менее, в виде жидкой дисперсии частиц со средним размером 1,0 мкм или менее, где жидкая дисперсия включает менее 1,0 вес.% поверхностно-активного вещества от массы дисперсии LPTFE, при этом дисперсию получают эмульсионной полимеризацией и ее не подвергают агломерации, деградации при воздействии температуры, или облучению, и перфторалкокси (PFA) в форме жидкой дисперсии частиц со средним размером частиц 1,0 мкм или менее и имеющий скорость течения в расплаве (MFR) по меньшей мере 4,0 г/10 мин, где содержание PFA в вышеуказанной композиции составляет от 37 до 65 вес.%, а содержание LPTFE составляет от 35 до 63 вес.% от общего содержания твердых веществ вышеуказанных LPTFE и PFA.

Настоящее изобретение относится к способу получения формовочного порошка политетрафторэтилена, а также к способу получения агломерированного продукта из политетрафторэтилена.

Изобретение относится к эластомерной композиции в виде гранул с хорошей сыпучестью для производства, хранения и применения. Сырая эластомерная композиция в гранулированной форме с сыпучестью содержит сырой эластомер с молекулярной массой от 50000 дo 400000 Да и 1-15 мас.% от общей массы антиадгезива, содержащего неорганические наполнители.
Изобретение относится к полимерам винилиденхлорида (ВДХ). Способ смешивания частиц твердой добавки с твердыми частицами полимера ВДХ, при этом способ включает следующие стадии: A) полимеризация мономера ВДХ, необязательно с одним или более моноэтиленненасыщенными сомономерами в зоне полимеризации в условиях полимеризации с образованием твердых частиц полимера ВДХ; B) остановка полимеризации мономеров ВДХ после образования твердых частиц полимера ВДХ; и C) приведение в контакт твердых частиц полимера ВДХ с твердыми частицами добавки (I) до того, как твердые частицы полимера ВДХ обезвожены, (II) во время и/или после удаления остаточного мономера из твердых частиц полимера ВДХ и (III) при температуре, достаточной для плавления или размягчения частиц твердой добавки, но недостаточной, чтобы расплавить или размягчить твердые частицы полимера ВДХ таким образом, чтобы расплавленные или размягченные частицы твердой добавки прилипали к твердым частицам полимера ВДХ при контакте.

Изобретение относится к способу пассивирования полимерных частиц для предупреждения нежелательного взаимодействия их с окружающей средой. Способ пассивирования полимерного материала включает (а) обработку поверхности полимерного материала, где полимерный материал составляет поверхность одной или более частиц тонера, содержащих кристаллический сложный полиэфир, и где обработка поверхности включает (i) погружение полимерного материала в водный раствор либо тетраоксида рутения, либо тетраоксида осмия, (ii) промывание полимерного материала, и (iii) сушку полимерного материала с получением пассивированного полимерного материала.

Изобретение относится к порошку растворимого при низкой температуре полисахарида и полиола, частицы которого имеют по существу несферическую форму, причем полисахарид и полиол физически связаны друг с другом, полисахарид имеет форму частиц и полиол преимущественно имеет кристаллическую форму.

Предметом изобретения является способ изготовления дисперсионных порошков посредством распылительной сушки водных полимерных дисперсий и добавления средства против слеживания в сушилке с дисковым распылителем, отличающийся тем, что средство против слеживания подают посредством транспортировочного воздуха, полностью или частично, в кольцевую щель, которая образована расположенной концентрически вокруг корпуса дискового распылителя формованной деталью, и которая заканчивается на расстоянии над верхним краем распылительного диска дискового распылителя.

Изобретение относится к области нанотехнологии, в частности к способу получения нанокапсул, и описывает способ получения нанокапсул спирулина в оболочке из конжаковой камеди.
Изобретение относится к области нанотехнологии и ветеринарной медицины, в частности к способу получения нанокапсул ветеринарного препарата биопага-Д в оболочке из каррагинана.
Изобретение относится в области нанотехнологии, медицины и пищевой промышленности. Описан способ получения нанокапсул витаминов А, С, Е, D или Q10 в оболочке из низкоэтерифицированного или высокоэтерифицированного яблочного или цитрусового пектина.

Изобретение относится к области нанотехнологии, в частности к способу получения нанокапсул, и описывает способ получения нанокапсул спирулина в оболочке из альгината натрия.

Изобретение относится к области нанотехнологии, в частности к способу получения нанокапсул, и описывает способ получения нанокапсул АЕКола в оболочке из конжаковой камеди.

Изобретение относится к области нанотехнологии, в частности к способу получения нанокапсул, и описывает способ получения нанокапсул сульфата глюкозамина в оболочке из альгината натрия.

Изобретение относится к медицине, в частности к способу получения нанокапсул витаминов группы В в каррагинане. Способ получения нанокапсул характеризуется тем, что в качестве оболочки используется каррагинан, а в качестве ядра - витамины группы В при массовом соотношении ядро:оболочка 1:3 или 1:1.
Изобретение относится к медицине, в частности к способу получения нанокапсул иодида калия. Способ получения характеризуется тем, что в качестве оболочки нанокапсул используется каррагинан.

Настоящая группа изобретений относится к области медицины, в частности фармакологии, и раскрывает систему для стерильного получения наночастиц липидов и нуклеиновых кислот и способ стерильного получения наночастиц липидов и нуклеиновых кислот.

Изобретение относится к области нанотехнологии, в частности к способу получения нанокапсул L-аргинина в натрий карбоксиметилцеллюлозе. Способ характеризуется тем, что L-аргинин медленно добавляют в суспензию натрий карбоксиметилцеллюлозы в метаноле в присутствии 0,01 препарата Е472с в качестве поверхностно-активного вещества при перемешивании 1000 об/мин, затем приливают 10 мл петролейного эфира, полученную суспензию отфильтровывают и сушат при комнатной температуре, при этом массовое соотношение ядро/оболочка составляет 1:1 или 1:3 или 5:1.

Изобретение относится к медицине и раскрывает применение пищеварительных ферментных препаратов для лечения субъектов с расстройством аутистического спектра, проявляющих сниженное усвоение питательных веществ.

Изобретение относится к получению биоразлагаемых микрочастиц, образованных из полилактидно-полигликолидных сополимеров, и к обеспечению сигмоидального высвобождения рисперидона из этих микрочастиц. Описаны варианты способа получения биоразлагаемых микрочастиц из сополимера D,L-лактида и гликолида, характеризующихся сигмоидальным профилем высвобождения рисперидона, который содержится в микрочастицах, включающий следующие стадии: a) получение внутренней масляной фазы путем растворения полимера PLGA и рисперидона в органическом растворителе, при этом концентрация полимера во внутренней масляной фазе находится в диапазоне 5-8 по весу; b) получение внешней водной фазы, состоящей из воды, поливинилового спирта, необязательно водного буферного раствора для доведения рН до значения, при котором рисперидон характеризуется более низкой растворимостью, и такого же органического растворителя, что и используемый в масляной фазе, при этом количество органического растворителя, добавленного во внешнюю фазу, является достаточным для насыщения внешней фазы; c) эмульгирование внутренней фазы во внешней фазе либо путем механического перемешивания либо с использованием гомогенизатора с большим сдвиговым усилием; d) подачу эмульсии в охлаждающую среду с температурой, заданной при 5°С, и с термостатическим регулированием; e) отделение полученных в результате затвердевших микрочастиц, и необязательно промывку микрочастиц; и f) сушку микрочастиц в ходе одностадийной сушки без дополнительной стадии промывки иили сушки. Технический результат – улучшенный способ контроля профиля высвобождения рисперидона из биоразлагаемых микрочастиц. 3 н. и 12 з.п. ф-лы, 4 ил., 1 табл., 8 пр.

Наверх