Способ оценки риска рецидивирования рака яичников

Изобретение относится к области медицины, в частности онкологии, и раскрывает способ оценки риска рецидивирования рака яичников у пациентов после окончания комбинированной терапии. Способ включает циторедуктивную операцию и химиотерапию на основе платиновых препаратов, расчет значения вероятности, вычисленной по формуле, определенной с помощью логистической регрессии с учетом уровня онкомаркера НЕ-4 после окончания химиотерапии первой линии, гистотипа опухоли, категории и подкатегории стадии опухоли. Способ обладает высокой чувствительностью и специфичностью, позволяет осуществить прогноз повторного ракового роста до клинического появления рецидива, оптимизировать диагностический алгоритм и своевременно предпринимать лечебно-профилактические меры. 3 табл., 1 ил., 3 пр.

 

Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии, и предназначено для диагностики доклинической манифестации рецидива рака яичников после проведенного радикального лечения.

С одной стороны, рак яичников - не самая распространенная онкопатология в мире (седьмое место среди восемнадцати самых распространенных раковых заболеваний в мире) и не самая агрессивная (возникает и растет в основном в пределах брюшной полости, характеризуется относительной «неинвазивностью» с поздним вовлечением ретроперитонеальных лимфоузлов), с другой стороны, рак яичников является одним из главных «онкологических убийц» женского населения в XXI веке: первое место среди смертности от онкогинекологических заболеваний и пятое место среди смертности женского населения по причине онкопатологии (Kensler T.W., Spira A., Garber J.E. et al. / Transformingcancerpreventionthrobghprecisionmedicineandimmune-oncology. // Cancer Prev Res (Phila). - 2016. - 9 (1). - P. 2-10; Winham S.J., Pirie A., Chen Y.A. et al. / Investigation of exomic variants associated with overall survival in ovarian cancer // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2016. - V. 1 - Epub ahead of print). Проблема высокой смертности при раке яичников объясняется многими факторами, важнейшими из которых являются диагностика на запущенных стадиях и высокий риск рецидивирования. По некоторым данным (Винокуров В.Л. / Рак шейки матки, тела матки и яичников: итоги и перспективы в ЦНИИРРИ Минздрава РФ. // Вопр. онкол. - 2003. - №9. - С. 656-663), при раке яичников после рецидивов в течение трех лет умирают все больные. При этом следует отметить возраст больных раком яичников: из 192 больных - 62,5% в возрасте до 60 лет, 20,2% - до 45 лет, и 9,8% - до 40 лет.

Раннее выявление рецидивов дает возможность проведения вторичных циторедуктивных операций в сочетании с различными схемами химиотерапии, что, по данным некоторых авторов, увеличивает выживаемость пациентов до 47% (Poskus E., Strupas K., Guschin V., Sugarbaker P.H. / Cytoreductivesurgeryand HIPEC intheBalticStates: anintemationalscientificworkshopwithlivesurgery // Viszeralmedizin. - 2014. - 30. - P. 353-359).

В настоящее время, после завершения комбинированной терапии первой линии, все пациенты находятся под динамическим наблюдением, включающим обследование каждые три месяца в течение первых двух лет, раз в четыре месяца в течение третьего года, и один раз в шесть месяцев в течение четвертого, пятого годов и далее до прогрессирования. План обследования включает: определение уровня онкомаркера СА-125 (cancerantigen - раковый антиген), инструментальное обследование (ультразвуковое исследование (УЗИ) и компьютерную томографию (КТ), позитронно-эмиссионную компьютерную томографию (ПЭТ КТ), маммографию и сцинтиграфию (по показаниям). Подобный алгоритм действий, без стратификации пациентов относительно риска развития рака яичников, не только неэффективен в плане своевременной диагностики рецидивов и лишает возможности индивидуализировать лечение рака яичников в зависимости от первичных характеристик опухоли, но и приводит к неоправданным затратам со стороны государства.

В связи с вышесказанным, возникает необходимость разработки и интегрирования в систему здравоохранения алгоритма оценки риска рецидивирования рака яичников для своевременного прогнозирования вероятности рецидивирования опухоли.

Одним из подходов прогнозирования рецидива рака яичников основан на оценке морфологических характеристик первичной опухоли.

Известен способ прогнозирования рецидива рака яичников, характеризующийся тем, что в опухолевой ткани яичников определяют долю клеток в S фазе клеточного цикла, при значении этого показателя менее 15,9% прогнозируют благоприятный исход, а при значении этого показателя более 15,9% прогнозируют неблагоприятный исход (RU 2530556 С1, 10.10.2014).

В патенте (RU 2299018 С1, 20.05.2007) описан способ прогнозирования продолжительности безрецидивного периода у больных серозным раком яичников по оценке морфологических параметров опухоли: степень дифференцировки опухоли в баллах (X1): при низкой степени дифференцировки - 1 балл, при умеренной - 2 балла, при высокой - 3 балла; площадь ядра раковой клетки в мкм (Х2), измеряемого окуляром-микрометром или анализатором телевизионного изображения; митотический индекс (Х3), определяемый путем подсчета общего количества фигур деления на 1000 опухолевых клеток; удельную долю «летальных» форм митозов от общего количества (%) (Х4); количество свободных клеток на 10000 мкм площади стромы (Х5), определяемое анализатором телевизионного изображения; плотность васкуляризации (мкм²) на 1000 мкм² площади стромы (Х6), определяемую при помощи анализатора телевизионного изображения, и срок наступления рецидива (Y) в месяцах определяют по формуле:

Y(мес)=(-30,42)-12,31⋅Х1+0,04⋅Х2-1,61⋅Х3+1,41⋅Х4+1,13⋅Х5+1,29⋅Х6.

Близким к заявляемому техническому решению, на взгляд заявителя, является способ прогнозирования рецидива серозного рака яичников, описанный в (RU 2290078 С1, 27.12.2006). Прогноз наступления рецидива устанавливается на основании значения вероятности, вычисленной по формуле, определенной с помощью логистической регрессии. В формулу входит комбинация нескольких переменных, являющихся морфологическими параметрами опухоли, вероятность повторного роста определяют по формуле:

где X1 - площадь раковой клетки (мкм), измеряется окуляром-микрометром или анализатором телевизионного изображения, мкм²;

Х2 - средняя плоидность ядер опухолевых клеток (с) измеряется фотометром в единицах количества наборов хромосом (с);

Х3 - интенсивность мечения р53 (балл):

отсутствие экспрессии р53 в опухолевых клетках - 0 баллов;

экспрессия р53 выявлена в 1-10% клеток - 1 балл;

онкоген-супрессор р53 визуализируется в 11-50% клеток - 2 балла;

р53 определяется в 51-100% раковых клеток - 3 балла;

Х4 - интенсивность мечения рецепторов эстрогена (балл):

отсутствие экспрессии рецепторов прогестерона в опухолевых клетках - 0 баллов;

экспрессия рецепторов прогестерона выявлена в 1-10% клеток - 1 балл;

рецепторы прогестерона визуализируется в 11-50% клеток опухоли - 2 балла;

рецепторы прогестерона определяется в 51-100% раковых клеток - 3 балла;

Х5 - величина экспрессии PCNA (ядерного антигена пролиферирующих клеток), %, определяется по количеству PCNA - позитивных клеток в опухоли,

при этом конечная переменная Y может принимать значения в диапазоне от 0 до 1,

значения 0≤Y≤0,5 следует расценивать как показатель низкого риска возобновления опухолевого роста,

в то время как 0,5<Y≤1 свидетельствует в пользу высокой вероятности рецидивирования.

Несмотря на некоторые преимущества метода, а именно, на возможность прогнозирования рецидива у пациента на основании морфологических характеристик и достаточно полный набор включенных переменных (площадь раковых клеток, плоидность ядер, экспрессия р53, экспрессия гормональных рецепторов и экспрессия PCNA), данная модель является сугубо морфологической и рассматривает характеристики опухоли по отдельности, не учитывая весь комплекс клинических факторов, таких как данные инструментальных методов исследований, особенности проведенной терапии первой линии, уровни онкомаркеров и т.д.

Наиболее близким к заявляемому техническому решению является способ прогнозирования рецидива серозного рака яичников, описанный в (Rizzuto I., Stavraka Ch., Chatterjee J. et al. / Risk of Ovarian Cancer Relapse Score. A Prognostic Algorithm to Predict Relapse Following Treatment for Advanced Ovarian Cancer // Int J Gynecol Cancer. - 2015. - V. 25 - P. 416-422). Прогноз наступления рецидива устанавливается на основании значения вероятности, вычисленной по формуле, определенной с помощью логистической регрессии. В конечную формулу, предложенную авторами, входит комбинация нескольких переменных, включающих стадию заболевания по FIGO (InternationalFederationofObstetricsandGynecology - международная федерация по акушерству и гинекологии), степень дифференцировки опухоли, результаты компьютерной томографии (КТ) после окончания химиотерапии первой линии и уровень онкомаркера СА-125 на момент первичного диагноза.

Расчет риска рецидивирования проводят следующим образом. После постановки первичного диагноза «рак яичников» и госпитализации пациента в рамках стандартных обследований определяют уровень онкомаркера СА-125. Далее, при наличии соответствующих показаний проводят комбинированную терапию, включающую первичную циторедуктивную операцию, в некоторых случаях неоадъювантную химиотерапию и в обязательном порядке адъювантную химиотерапию на основе платиновых препаратов. После проведения первичной циторедуктивной операции, неоадъювантной (по показаниям) и адъювантной (в обязательном порядке) химиотерапии на основе платиновых препаратов проводят соответствующее патогистологическое исследование, по результатам которого проводят окончательное определение стадии опухоли по FIGO (http://www.uicc.org/sites/main/files/atomsfiles/TNM_7_FIGO_OVARY_2014.pdf). Образцами для патогистологического исследования служат ткани, удаленные в ходе первичной циторедуктивной операции (яичники, маточные трубы, матка, часть большого сальника и лимфоузлы). В зависимости от совокупности патогистологических и клинических данных (данные инструментальных исследований, УЗИ, КТ, остеосцинтиграфии, магниторезонансной томографии и др.) проводится стадирование опухоли по FIGO. Отнесение результатов исследований к определенной стадии опухоли приведено в таблице 1.

Кроме того определяют степень гистологической дифференцировки опухоли по четырехступенчатой системе

Grade 1 (G1) - высокодифференцированная,

Grade 2 (G2) - умереннодифференцированная,

Grade 3 (G3) - низко дифференцированная,

Grade 4 (G4) - недифференцированные опухоли.

В данном исследовании, так как недифференцированные опухоли рассматривались как категория гистотипов, то в анализ были включены всего первые три типа гистотипов.

При определении гистологической степени злокачественности опухоли используется Ноттингемская система градирования, отражающая следующие признаки: степень полиморфизма клеток, гиперхромию ядер, митотическую активность, способность клеток к образованию различных структур (Silverberg SG. / Histopathologic grading of ovarian carcinoma: a reviewand proposal. // IntJGynecolPathol - 2000. - 19 (1). - P. 7-15).

После окончания последнего курса адъювантной химиотерапии проводят КТ-исследование органов малого таза на предмет наличия остаточной опухоли/опухолей. Все указанные данные пациента записываются, и после окончания последнего курса химиотерапии проводят расчет шкалы следующим образом. Для наглядности алгоритм оценки риска рецидивирования рака яичников по способу-прототипу представлен в таблице 2.

Значение первоначальной константы определено при помощи логистической регрессии и составляет -2,8899 (Шаг А). При наличии остаточной опухоли/опухолей на КТ, к этой цифре прибавляют 2,9581, при отсутствии остаточной опухоли - 0 (Шаг В). Если уровень онкомаркера СА-125 на момент постановки первичного диагноза был выше 200 Ед/мл, то к полученной сумме прибавляют 1,0541, если нет, то 0 (Шаг С). При I стадии опухоли, определенной по FIGO, к полученной сумме добавляют 0, при II стадии - 0,8935, при III стадии - 1,8536, при IV стадии - 2,5540 (Шаг D). И наконец, при высокодифференцированной опухоли к полученной сумме добавляют 0, при умереннодифференцированной - 0,3122, при низкодифференцированной - 1,1800 (Шаг Е). После расчета суммы первоначальной константы и четырех указанных клинических и патологических характеристик, окончательное значение определяют по следующей формуле:

Шкала ROVAR=1/(1+ехр(сумма шагов А-Е),

где ROVAR - riskofovariancancerrelapsescore - шкала риска рецидива рака яичников.

После расчета шкалы проводят разделение риска на низкий, умеренный и высокий, в зависимости от значения:

если полученное значение лежит в пределах 0-0,33, прогнозируют низкий риск рецидивирования опухоли;

если полученное значение лежит в пределах 0,34-0,67, прогнозируют умеренный риск рецидивирования опухоли;

если полученное значение ≥0,68, прогнозируют высокий риск рецидивирования опухоли.

Предложенная шкала применима только к пациентам с раком яичников, которым была применена комбинированная терапия первой линии, включающей первичную циторедуктивную операцию и химиотерапию на основе платиновых препаратов, таким образом, описываемый способ подходит только для пациентов с диагнозом «рак яичников», которым была применена комбинированная терапия первой линии, включающей первичную циторедуктивную операцию и химиотерапию на основе платиновых препаратов.

Неоспоримыми преимуществами предложенного способа являются широкий спектр клинико-морфологических характеристик, включенный в первоначальный набор анализа (степень дифференцировки, уровень онкомаркера СА-125 на момент постановки первичного диагноза, результаты КТ после окончания курса химиотерапии первой линии) и стратификация риска рецидивирования на низкий, умеренный и высокий, в зависимости от значения шкалы ROVAR. Однако в способе, выбранном в качестве прототипа, роль онкомаркеров рассматривается крайне узко (не рассматривается уровень онкомаркера НЕ-4 (humanepidimisantigen 4-антиген человеческого эпидидимиса). Кроме того не рассматривается роль ультразвукового исследования, которое в виду практичности и дешевизны исследования намного чаще проводится в российских клиниках по сравнению с КТ.

Задачей заявляемого изобретения является создание нового способа оценки риска рецидивирования рака яичников у пациентов после окончания комбинированной терапии первой линии, включающей циторедуктивную операцию и химиотерапию на основе платиновых препаратов, расширяющего ассортимент известных способов оценки риска рецидивирования рака яичников и позволяющего оценить риск рецидивирования рака яичников у пациентов более комплексно, чем в способе по прототипу, а также использовать вместо компьютерной томографии ультразвуковую диагностику, более практичную и легкую в использовании, и менее денежнозатратную.

Техническим результатом изобретения является использование дополнительных характеристик при прогнозировании наступления рецидива, устанавливаемого на основании значения вероятности, вычисленной по формуле, определенной с помощью логистической регрессии, а именно уровня онкомаркера НЕ-4 после окончания химиотерапии первой линии, гистотипа опухоли, а также не только категорий, но и подкатегорий стадии опухоли. Расширение спектра характеристик, используемых при прогнозировании наступления рецидива, позволяет более комплексно, разносторонне оценить риск рецидивирования рака яичников у пациентов. Также техническим результатом является использование ультразвуковой диагностики, которая хоть и уступает КТ в плане чувствительности и специфичности для диагностики образований в области малого таза, в то же время является более практичным и быстрым, не требует сложных технических навыков исследователя, а также специально оборудованного помещения и условий, как КТ, практически не сопровождается радиацией пациента, в связи с чем безопаснее, а также менее денежнозатратна.

Технический результат также состоит в реализации способа оценки риска рецидивирования рака яичников у пациентов после окончания комбинированной терапии первой линии, включающей циторедуктивную операцию и химиотерапию на основе платиновых препаратов по изобретению, способ включает:

определение стадии опухоли по FIGO,

определение степени дифференцировки опухоли,

определение уровня онкомаркера СА-125 на момент первичного диагноза,

выявление наличия остаточной опухоли (опухолей) после проведения терапии первой линии,

расчет значения вероятности наступления рецидива по формуле, определенной с помощью логистической регрессии, с применением алгоритма, учитывающего определенные индивидуальные характеристики пациента,

разделение риска на низкий, умеренный и высокий, в зависимости от полученного значения,

при котором

дополнительно определяют уровень онкомаркера НЕ-4 после окончания химиотерапии первой линии и гистотип опухоли,

выявление наличия остаточной опухоли (опухолей) после проведения терапии первой линии осуществляют методом ультразвуковой диагностики,

расчет значения вероятности наступления рецидива осуществляют по представленному алгоритму:

шаг А: значение первоначальной константы, определенное при помощи логистической регрессии, составляет -3,346;

шаг В: к значению первоначальной константы прибавляют значение в зависимости от определенной по FIGO стадии рака яичников, учитывая не только категорию, но и подкатегорию стадии:

при стадии IA прибавляют 0,

при стадии IB прибавляют 0,621,

при стадии IC прибавляют 0,930,

при стадии IIA прибавляют 1,005,

при стадии IIB прибавляют 1,200,

при стадии IIIA прибавляют 1,238,

при стадии IIIB прибавляют 1,412,

при стадии IIIC прибавляют 1,503,

при стадии IVA прибавляют 1,605,

при стадии IVB прибавляют 1,637;

шаг С: к полученной на шагах А-В сумме прибавляют значение в зависимости от определенного гистотипа опухоли:

в случае эндометроидного гистотипа прибавляют 0,

светлоклеточного - прибавляют 0,3510,

муцинозного - прибавляют 0,5215,

недифференцированного - прибавляют 0,7900,

серозного - прибавляют 0,8600,

другого - прибавляют 0,4100;

шаг D: к полученной на шагах А-С сумме прибавляют значение в зависимости от определенной степени дифференцировки опухоли:

в случае высокодифференцированной опухоли (G1) прибавляют 0,

умереннодифференцированной (G2) - прибавляют 0,583,

низко дифференцированной (G3) - прибавляют 1,342;

шаг Е: к полученной на шагах А-D сумме прибавляют значение в зависимости от наличия или отсутствия резидуальной ткани остаточной опухоли (опухолей), определенного методом УЗИ:

при наличии прибавляют 2,5,

при отсутствии - прибавляют 0;

шаг F: к полученной на шагах сумме А-Е прибавляют значение в зависимости от показателя уровня онкомаркера СА-125, определенного на момент постановки диагноза, до проведения комбинированной терапии:

в случае, если показатель был <200 Ед/мл, прибавляют 0,

если ≥200 Ед/мл - прибавляют 1,207;

шаг G: к полученной на шагах A-F сумме прибавляют значение в зависимости от показателя уровня онкомаркера НЕ-4, определенного после проведения комбинированной терапии:

в случае, если показатель был ≤35 пмоль/л, прибавляют 0,

если >35 пмоль/л - прибавляют 1,0479;

определяют значение индекса индивидуального риска рецидива рака яичниковпо следующей формуле:

ИРРРЯ=1/(1+ехр(сумма шагов A-G)),

где ИРРРЯ - индекс индивидуального риска рецидива рака яичников;

разделение риска на низкий, умеренный и высокий осуществляют в зависимости от полученного значения ИРРРЯ:

если полученное значение ИРРРЯ находится в пределах 0-0,39, риск рецидивирования рака яичников оценивают как низкий;

если полученное значение ИРРРЯ находится в пределах 0,40-0,85, риск рецидивирования рака яичников оценивают как умеренный;

если полученное значение ИРРРЯ находится в пределах 0,86-1,00, риск рецидивирования рака яичников оценивают как высокий.

Заявляемый способ оценки риска рецидивирования рака яичников у пациентов после окончания комбинированной терапии первой линии, включающей циторедуктивную операцию и химиотерапию на основе платиновых препаратов, осуществляют следующим образом. Как и способ по прототипу, заявляемый способ подходит исключительно для пациентов после окончания комбинированной терапии первой линии, включающей циторедуктивную операцию и химиотерапию на основе платиновых препаратов.

При оценке риска рецидивирования рака яичников используют шесть индивидуальных характеристик пациента:

уровень онкомаркера СА-125 на момент первичного диагноза (до начала терапии),

стадия опухоли по FIGO,

гистотип опухоли,

степень дифференцировки опухоли,

наличие или отсутствие остаточной опухоли (опухолей) после проведения терапии первой линии, которое определяют методом УЗИ после проведения химиотерапии,

и уровень онкомаркера НЕ-4 после окончания химиотерапии первой линии.

После постановки первичного диагноза «рак яичников» и госпитализации пациента в рамках стандартных обследований определяют уровень онкомаркера СА-125. При оценке активности СА-125 применялись критерии, определенные G.J. Rustin, М. Quinn, Т. Thigpen и соавторами и Международной Группой по Гинекологическим Карциномам (GCIG - GynecologicCancerlnterGroup) (2004), а также описанные в (Bast R.C. Jr., Klug T.L., St. John E. et al. / A radioimmunoassay using a monoclonal antibody to monitor the course of epithelial ovarian cancer // N. Engl. J. Med. - 1983. - V. 309 - P. 883-887). Далее, при наличии соответствующих показаний проводят комбинированную терапию, включающую первичную циторедуктивную операцию, неоадъювантную химиотерапию (при наличии показаний) и адъювантную химиотерапию (в обязательном порядке) на основе платиновых препаратов. После проведения первичной циторедуктивной операции проводят соответствующее

патогистологическое исследование, после чего проводят окончательное стадирование опухоли по FIGO (как в способе-прототипе), аналогично прототипу определяют степень гистологической дифференцировки опухоли по трехступенчатой системе (высоко дифференцированная, умеренно дифференцированная, низко и недифференцированная), а также определяют гистотип опухоли (Kurman RJ, Carcangiu ML, Herrington CS, et al. / WHOclassificationoftumoursoffemalereproductiveorgans. // Lyon: IARCPress, 2014). После окончания последнего курса адъювантной химиотерапии проводят УЗИ-исследование органов малого таза на предмет наличия остаточной опухоли (опухолей) с использованием любого аппарата трансвагинального ультразвукового исследования, например, Pentax (Тоукио, Япония), Toshiba (Токио, Япония), HitachiAloka (Токио, Япония), Philips (Амстердам, Нидерланды), а также определяют уровень онкомаркера НЕ-4 после окончания химиотерапии первой линии методом, описанным (Nolen B., Velikokhatnaya L., Marrangoni A. et al. / Serum biomarker panels for the discrimination of benign from malignant cases in patients with an adnexal mass // Gynecol. Oncol. - 2010. - V. 117 (3) - P. 440-445). Все указанные данные пациента записываются, и после окончания последнего курса химиотерапии проводят расчет индекса индивидуального риска рецидивирования рака яичников следующим образом. Для удобства восприятия алгоритм расчета указанного индекса приведен в таблице 3.

Значение первоначальной константы определено при помощи логистической регрессиии составляет -3,346 (Шаг А).

На шаге В к значению первоначальной константы прибавляют значение в зависимости от определенной по FIGO стадии рака яичников, причем учитывают не только категорию, но и подкатегорию:

при стадии IA прибавляют 0,

при стадии IB - 0,621,

при стадии IC - 0,930,

при стадии IIA - 1,005,

при стадии IIB - 1,200,

при стадии IIIA - 1,238,

при стадии IIIB - 1,412,

при стадии IIIC - 1,503,

при стадии IVA - 1,605,

при стадии IVB - 1,637.

На шаге С к полученной на шагах А-В сумме прибавляют значение в зависимости от определенного гистотипа опухоли:

в случае эндометроидного гистотипа прибавляют 0,

светлоклеточного - 0,3510,

муцинозного - 0,5215,

недифференцированного - 0,7900,

серозного - 0,8600,

другого - 0,4100.

На шаге D к полученной на шагах А-С сумме прибавляют значение в зависимости от определенной степени дифференцировки опухоли:

в случае высоко дифференцированной опухоли (G1) прибавляют 0,

умеренно дифференцированной (G2) - 0,583,

низкодифференцированной (G3) - 1,342.

При наличии резидуальной ткани остаточной опухоли (опухолей), определенном методом УЗИ, к сумме, полученной на шагах A-D прибавляют 2,5, при отсутствии - 0 (Шаг Е).

На шаге F к сумме, полученной на шагах А-Е прибавляют 0, если уровень онкомаркера СА-125, определенный на момент постановки диагноза, до проведения комбинированной терапии был<200 Ед/мл, если ≥200 Ед/мл - 1,207.

На шаге G к сумме, полученной на шагах A-F прибавляют 0, если уровень онкомаркера НЕ-4, определенный после проведения комбинированной терапии был ≤35 пмоль/л, если >35 пмоль/л, прибавляют 1,0479.

После расчета суммы первоначальной константы и шести указанных клинических и патологических характеристик окончательное значение индекса индивидуального риска рецидива рака яичников определяют по следующей формуле:

ИРРРЯ=1/(1+ехр(сумма шагов A-G)),

где ИРРРЯ - индекс индивидуального риска рецидива рака яичников.

Конечная переменная ИРРРЯ может принимать значения в диапазоне от 0 до 1, значения 0≤ИРРРЯ≤0,39 следует расценивать как показатель низкого риска возобновления опухолевого роста, 0,40<ИРРРЯ≤0,85 - умеренного, в то время как 0,86≤ИРРРЯ≤1,0 свидетельствует в пользу высокой вероятности рецидивирования.

Таким образом после расчета индекса ИРРРЯ оценивают риск рецидива рака яичников как низкий, умеренный и высокий, в зависимости от значения полученного значения индекса ИРРРЯ:

если значение индекса ИРРРЯ в пределах 0-0,39, риск рецидивирования рака яичников оценивают как низкий;

если значение индекса ИРРРЯ в пределах 0,40-0,85, риск рецидивирования рака яичников оценивают как умеренный;

если значение индекса ИРРРЯ в пределах 0,86-1,0, риск рецидивирования рака яичников оценивают как высокий.

Значение индекса ИРРРЯ может быть рассчитано вручную по вышеуказанному алгоритму. Для удобства оценки рецидивирования рака яичников и снижения временных затрат индекс ИРРРЯ может быть рассчитан с использованием специальных программ ЭВМ, например, программы для ЭВМ «Алгоритм оценки индивидуального риска рецидивирования рака яичников» ©, моментально рассчитывающей индекс ИРРРЯ после занесения в программу указанных выше шести индивидуальных показателей пациента.

Для оценки достоверности заявляемого способа (Receiver-operating characteristic (ROC) plots: a fundamental evaluation tool in clinical medicine // Clinical Chemistry. - 1993 - 39 (8). - P. 561-577), а также для определения таких диагностических характеристик, как чувствительность и специфичность, проведены исследования 1103 пациентов (средний возраст: 60,26±14,38 лет; межквартильный размах: 51-72. В результате было выявлено, что AUC (areaunderthecurve - площадь под кривой) составил 0,761 (95% CI: 0,733-0,789), а так как при любом значении AUC>0,5 считается что классификатор (в данном случае индекс ИРРРЯ) классифицирует совокупность правильно, то приведенное значение AUC говорит о достоверности диагностического инструмента. Так же следует отметить, что чем ближе значение AUC к максимальному значению, т.е. к единице, тем выше достоверность теста. Низкий риск рецидивирования (при пороговом значении 0,39) был прогнозирован со специфичностью 25,5% (только у такого процента пациентов с низким риском за 5 лет был рецидив) и с чувствительностью 97%, умеренный риск рецидивирования (при пороговом значении 0,84) был прогнозирован со специфичностью 54% и с чувствительностью 74,5%, и соответственно высокий риск рецидивирования (при пороговом значении 0,996) был прогнозирован со специфичностью 98,2% (притаком значении у такого процента больных был рецидив) и с чувствительностью 6,3% (такое значение индекса было всего у 6,3% исследуемых).

Изобретение иллюстрируется примерами конкретного выполнения.

Пример 1.

Пациент Р., 45 л., диагноз - рак яичников T_1aN₀M₀.

Проведена радикальная циторедуктивная операция, а также курс химиотерапии первой линии на основе платиновых препаратов.

Определены:

стадия рака яичника по FIGO - IA;

степень дифференцировки опухоли - умереннодифференцированная (G2);

уровень СА-125 в крови на момент постановки первичного диагноза до начала лечения - 34 Ед/мл (определялся на анализаторе IMx «AbbotGmbHDiagnositka» (г. Висбаден, Германия); при оценке активности СА-125 применялись критерии, определенные G.J. Rustin, М. Quinn, Т. Thigpen и соавторами и Международной Группой по Гинекологическим Карциномам (GCIG - GynecologicCancerInterGroup) (2004), а также описанные B (Bast R.C. Jr., Klug T.L., St. John E. et al. / A radioimmunoassay using a monoclonal antibody to monitor the course of epithelial ovarian cancer // N. Engl. J. Med. - 1983. - V. 309 - P. 883-887));

уровень НЕ-4 после адъювантнойхимиотерапии первой линии на основе платиновых препаратов - 19 пмоль/л (определялся методом, описанным в (Nolen B., Velikokhatnaya L., Marrangoni A. et al. / Serum biomarker panels for the discrimination of benign from malignant cases in patients with an adnexal mass // Gynecol. Oncol. - 2010. - V. 117 (3) - P. 440-445);

морфологическисерозный гистотип опухоли (определялся методом (Kurman RJ, Carcangiu ML, Herrington CS, et al. / WHO classification of tumours of female reproductive organs. // Lyon: IARC Press, 2014));

отсутствие резидуальной ткани (определено методом трансвагинального ультразвукового исследования полостным датчиком на аппарате Pentax (Токио, Япония) после проведения химиотерапии первой линии.

Оценку риска рецидивирования рака яичников осуществляют с учетом полученных данных, вычисляя индекс ИРРРЯ по приведенному в таблице 3 алгоритму

ИРРРЯ=1/(1+ЕХР-(0+0,086+0,583+0+0+0-3,346))=1/(1+ЕХР(1,903))=0,129 и сравнивая полученное значение индекса с интервалами, характерными

для низкого (0-0,39), умеренного (0,40-0,85) и высокого (0,86-1,0) риска рецидивирования рака яичников: 0,1290,39, что соответствует низкому риску рецидивирования.

По данным ROC-анализа (фигура 1) данное значение индекса ИРРРЯ соответствует 100% чувствительности и 7,3% специфичности.

У данного пациента в течение пятилетнего периода наблюдения не был зарегистрирован рецидив рака яичников.

Пример 2.

Пациент К., 50 л., диагноз - рак яичников Ti_cN₀M₀.

Индивидуальные показатели определены методами, указанными в примере 1.

Проведена радикальная циторедуктивная операция, а также курс химиотерапии первой линии на основе платиновых препаратов.

Определены:

стадия рака яичника по FIGO - IC;

степень дифференцировки опухоли - умереннодифференцированная (G2);

уровень СА-125 на момент постановки первичного диагноза, до начала лечения - 35 Ед/мл;

уровень НЕ-4 после адъювантной химиотерапии первой линии на основе платиновых препаратов - 29 пмоль/л;

морфологически серозный гистотип опухоли;

наличие резидуальной ткани методом ультразвукового исследования после проведения химиотерапии первой линии на основе платиновых препаратов.

Оценку риска рецидивирования рака яичников осуществляют с учетом полученных данных, вычисляя индекс ИРРРЯ по представленному алгоритму ИРРРЯ=1/(1+ЕХР(0,93+0,86+0,583+2,5-3,346))=1/(1+ЕХР(-1,527))=1/1,21=0,82,

и сравнивая полученное значение индекса с интервалами, характерными для низкого (0-0,39), умеренного (0,40-0,85) и высокого (0,86-1,0) риска рецидивирования рака яичников: полученное значение (ИРРРЯ=0,82) лежит в интервале 0,40-0,85, на основании чего определяют, что у пациента умеренный риск рецидивирования.

По данным ROC-анализа (фигура 1) значение индекса ИРРРЯ, равное 0,82, соответствует 77,4% чувствительности и 49,9% специфичности.

В течение пятилетнего периода наблюдения у пациента не был зарегистрирован рецидив рака яичников.

Пример 3.

Пациент В., 53 г., диагноз - рак яичников T_3cN₀M₀.

Индивидуальные показатели определены методами, указанными в примере 1.

Проведена радикальная циторедуктивная операция, а также курс химиотерапии первой линии на основе платиновых препаратов.

Определены:

стадия рака яичников по FIGO - IIIC;

степень дифференцировки опухоли - низкодифференцированная (G2);

уровень СА-125 на момент постановки первичного диагноза, до начала лечения - 126 Ед/мл;

уровень НЕ-4 после адъювантной химиотерапии первой линии на основе платиновых препаратов - 42 пмоль/л;

морфологически недифференцированный гистотип опухоли;

наличие резидуальной ткани методом ультразвукового исследования после проведения химиотерапии первой линии на основе платиновых препаратов.

Оценку риска рецидивирования рака яичников осуществляют с учетом полученных данных, вычисляя индекс ИРРРЯ:

ИРРРЯ=1/(1+ЕХР(1,503+1,342+0+1,0479+0,79+2,5-3,346))=1/(1+ЕХР(-3,0779))=1/1,02156=0,9789,

и сравнивая полученное значение индекса с интервалами, характерными для низкого (0-0,39), умеренного (0,40-0,85) и высокого (0,86-1,0) риска рецидивирования рака яичников. Полученное значение (ИРРРЯ=0,9789) лежит в интервале 0,86-1,0 (0,9789>0,86), что соответствует высокому риску рецидивирования.

На таблице координат кривой ROC (фигура 1) значение 0,9789 соответствует 42,5% чувствительности и 93,6% специфичности.

В течение периода наблюдения у пациента был зарегистрирован рецидив рака яичников(через 13 месяцев после постановки первичного диагноза).

Таким образом, заявлен новый способ оценки риска рецидивирования рака яичников у пациентов после окончания комбинированной терапии первой линии, включающей циторедуктивную операцию и химиотерапию на основе платиновых препаратов. Способ расширяет ассортимент известных способов оценки риска рецидивирования рака яичников и может быть использован в повседневной практике отделений больниц, онкологических диспансеров, специализированных центров и др. Заявляемый способ позволяет оценить риск рецидивирования рака яичников у пациентов более комплексно, чем в способе по прототипу, при помощи многоуровневого анализа рассмотреть все прогностические маркеры риска, их взаимодействие друг с другом и влияние на общий результат. Кроме того, способ позволяет заменить компьютерную томографию на ультразвуковую диагностику, более практичную и легкую в использовании, и менее денежнозатратную.

Заявляемый способ обладает высокой чувствительностью и специфичностью и позволяет стратифицировать пациентов в группы высокого, умеренного и низкого риска. Интегрирование заявленного способа в план динамического наблюдения пациентов после окончания терапии первой линии позволит оптимизировать диагностический алгоритм и своевременно предпринимать лечебно-профилактические меры против рецидива рака яичников. Применение способа на этапе «Дианамическое наблюдение» и «План лечебных мероприятий» диагностического алгоритма позволит пересмотреть частоту амбулаторных визитов и спектр инструментальных методов исследования, подобным образом приводя к оптимизации работы по критериям «цена-качество». Применение автоматизированного расчета индекса индивидуального риска рецидива рака яичников с использованием специализированных программ для ЭВМ сделает практическое использование заявляемого способа наиболее оптимальным, позволяя автоматически распределить пациентов в ту или иную группу динамического наблюдения.

Способ оценки риска рецидивирования рака яичников у пациентов после окончания комбинированной терапии первой линии, состоящей из циторедуктивной операции и химиотерапии на основе платиновых препаратов, включающий:

определение стадии опухоли по FIGO,

определение степени дифференцировки опухоли,

определение уровня онкомаркера СА-125 на момент первичного диагноза,

выявление наличия остаточной опухоли (опухолей) после проведения терапии первой линии,

расчет значения вероятности наступления рецидива по формуле, определенной с помощью логистической регрессии, с применением алгоритма, учитывающего определенные индивидуальные характеристики пациента,

дифференцирование риска рецидива на низкий, умеренный и высокий в зависимости от полученного значения вероятности наступления рецидива,

отличающийся тем, что:

дополнительно определяют уровень онкомаркера НЕ-4 после окончания химиотерапии первой линии и гистотип опухоли,

выявление наличия остаточной опухоли (опухолей) после проведения терапии первой линии осуществляют методом ультразвуковой диагностики,

расчет значения вероятности наступления рецидива осуществляют по алгоритму:

шаг А: значение первоначальной константы, определенное при помощи логистической регрессии, составляет -3,346;

шаг В: к значению первоначальной константы прибавляют значение в зависимости от определенной по FIGO стадии рака яичников с учетом подкатегории стадии:

при стадии IA прибавляют 0,

при стадии IB прибавляют 0,621,

при стадии IC прибавляют 0,930,

при стадии IIA прибавляют 1,005,

при стадии IIB прибавляют 1,200,

при стадии IIIA прибавляют 1,238,

при стадии IIIB прибавляют 1,412,

при стадии IIIC прибавляют 1,503,

при стадии IVA прибавляют 1,605,

при стадии IVB прибавляют 1,637;

шаг С: к полученной на шагах А-В сумме прибавляют значение в зависимости от определенного гистотипа опухоли:

в случае эндометроидного гистотипа прибавляют 0,

светлоклеточного - прибавляют 0,3510,

муцинозного - прибавляют 0,5215,

недифференцированного - прибавляют 0,7900,

серозного - прибавляют 0,8600,

другого - прибавляют 0,4100;

шаг D: к полученной на шагах А-С сумме прибавляют значение в зависимости от определенной степени дифференцировки опухоли:

в случае высокодифференцированной опухоли прибавляют 0,

умереннодифференцированной - прибавляют 0,583,

низкодифференцированной - прибавляют 1,342;

шаг Е: к полученной на шагах A-D сумме прибавляют значение в зависимости от определенного методом УЗИ наличия или отсутствия резидуальной ткани остаточной опухоли (опухолей):

при наличии прибавляют 2,5,

при отсутствии - прибавляют 0;

шаг F: к полученной на шагах сумме А-Е прибавляют значение в зависимости от показателя уровня онкомаркера СА-125, определенного на момент постановки диагноза, до проведения комбинированной терапии:

в случае если показатель <200 Ед/мл, прибавляют 0,

если показатель ≥200 Ед/мл, прибавляют 1,207;

шаг G: к полученной на шагах A-F сумме прибавляют значение в зависимости от показателя уровня онкомаркера НЕ-4, определенного после проведения комбинированной терапии:

в случае если показатель ≤35 пмоль/л, прибавляют 0,

если показатель >35 пмоль/л, прибавляют 1,0479;

определяют значение вероятности наступления рецидива - индекса индивидуального риска рецидива рака яичников (ИРРРЯ) по формуле:

ИРРРЯ=1/(1+ехр(сумма шагов A-G));

дифференцирование риска рецидивирования рака яичников осуществляют с учетом рассчитанного индекса индивидуального риска рецидива рака яичников:

если полученное значение индекса индивидуального риска рецидива рака яичников находится в пределах 0-0,39, риск рецидивирования рака яичников оценивают как низкий;

если полученное значение индекса индивидуального риска рецидива рака яичников находится в пределах 0,40-0,85, риск рецидивирования рака яичников оценивают как умеренный;

если полученное значение индекса индивидуального риска рецидива рака яичников находится в пределах 0,86-1,00, риск рецидивирования рака яичников оценивают как высокий.