Парентеральные составы для введения макролидных антибиотиков



Парентеральные составы для введения макролидных антибиотиков
Парентеральные составы для введения макролидных антибиотиков
Парентеральные составы для введения макролидных антибиотиков
Парентеральные составы для введения макролидных антибиотиков
Парентеральные составы для введения макролидных антибиотиков
Парентеральные составы для введения макролидных антибиотиков
Парентеральные составы для введения макролидных антибиотиков
Парентеральные составы для введения макролидных антибиотиков
Парентеральные составы для введения макролидных антибиотиков
Парентеральные составы для введения макролидных антибиотиков
Парентеральные составы для введения макролидных антибиотиков
Парентеральные составы для введения макролидных антибиотиков
Парентеральные составы для введения макролидных антибиотиков
Парентеральные составы для введения макролидных антибиотиков
Парентеральные составы для введения макролидных антибиотиков
Парентеральные составы для введения макролидных антибиотиков
Парентеральные составы для введения макролидных антибиотиков
Парентеральные составы для введения макролидных антибиотиков
Парентеральные составы для введения макролидных антибиотиков
Парентеральные составы для введения макролидных антибиотиков
Парентеральные составы для введения макролидных антибиотиков
Парентеральные составы для введения макролидных антибиотиков
Парентеральные составы для введения макролидных антибиотиков
Парентеральные составы для введения макролидных антибиотиков
Парентеральные составы для введения макролидных антибиотиков
Парентеральные составы для введения макролидных антибиотиков
Парентеральные составы для введения макролидных антибиотиков
Парентеральные составы для введения макролидных антибиотиков
Парентеральные составы для введения макролидных антибиотиков
Парентеральные составы для введения макролидных антибиотиков
Парентеральные составы для введения макролидных антибиотиков
Парентеральные составы для введения макролидных антибиотиков
Парентеральные составы для введения макролидных антибиотиков
Парентеральные составы для введения макролидных антибиотиков
Парентеральные составы для введения макролидных антибиотиков
Парентеральные составы для введения макролидных антибиотиков

Владельцы патента RU 2658050:

СЕМПРА ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US)

В настоящем документе описана фармацевтическая композиция, адаптированная для парентерального введения, включая внутривенное введение, на основе триазолсодержащих макролидных антибиотиков, и способы их применения при лечении бактериальных, протозойных и других инфекций. Фармацевтическая композиция по изобретению содержит одно или несколько указанных соединений-антибиотиков, молочную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, аминокислоту, содержащую в боковой цепи функциональную группу, ионизирующуюся в физиологических условиях, или ее фармацевтически приемлемую соль, или их комбинацию. Предпочтительно соединение-антибиотик представляет собой солитромицин. Указанная аминокислота представляет собой гистидин, аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту или их комбинацию. Также описан набор для лечения пациента, страдающего от бактериальной инфекции, способ лечения пациента и применение указанной композиции для лечения бактериальной инфекции. Изобретение обеспечивает отсутствие нежелательного осаждения лекарственных средств во время или сразу после введения. 4 н. и 25 з.п. ф-лы, 8 ил.

 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка испрашивает приоритет в соответствии с 35 U.S.С. § 119 (е) на основании предварительной заявки на патент США №61/616196, поданной 27 марта 2012 года, и предварительной заявки на патент США №61/783026, поданной 14 марта 2013 года, каждая из которых включена в настоящий документ посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Изобретение, описанное в настоящем документе, относится к фармацевтическим композициям, предназначенным для парентерального введения, включая внутривенное введение, триазолсодержащих макролидных антибиотиков, и к способам их применения при лечении бактериальных, протозойных и других инфекций. В частности, изобретение, описанное в настоящем документе, относится к фармацевтическим композициям, предназначенным для парентерального введения, включая внутривенное введение, кетолидных антибиотиков, таких как СЕМ-101, также известного как солитромицин, и родственных соединений, и способам их применения при лечении бактериальных, протозойных и других инфекций.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ И КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Макролидные антибиотики, характеризующиеся наличием большого лактонного кольца, к которому присоединены один или больше дезоксисахаров, обычно кладиноза и дезозамин, являются антибактериальными средствами, активными против аэробных и анаэробных грамположительных кокков, и предписаны для лечения ряда инфекций, в том числе инфекций дыхательных путей и мягких тканей. Макролиды, которые принадлежат к поликетидному классу природных продуктов, воздействуют как обратимо присоединяющиеся к 50S субъединице бактериальной рибосомы, блокируя тем самым синтез белка и предотвращая рост и размножение бактерий. Хотя это воздействие в первую очередь является бактериостатическим, некоторые триазол-содержащие фторкетолидные макролиды являются бактерицидными. Другие макролиды могут быть бактерицидными при высоких концентрациях.

Кетолиды, которые являются полусинтетическими производными 14-членного макролида эритромицина А, принадлежат к классу лекарственных средств, применяемых для лечения инфекций дыхательных путей. Эти лекарственные средства являются эффективными против макролид-устойчивых бактерий благодаря своей способности присоединяться с двух сторон к бактериальной рибосоме. Однако даже при соблюдении этих условий может возникнуть приобретенная резистентность бактерий к макролидам, такая как при пост-транскрипционном метилировании 23S бактериальной рибосомы. Такая резистентность приводит к перекрестной резистентности к макролидам, линкозамидам и стрептограминам. Хотя иногда приобретенная резистентность также может быть результатом выработки инактивирующих лекарственное средство ферментов, таких как эстеразы или киназы, а также выработки активных АТФ-зависящих протеинов, обеспечивающих отток лекарственного вещества из клетки, которые выносят макролиды из клетки. Значительная часть пневмококков устойчива к доступным в настоящее время антибиотикам.

Эритромицин, а также полусинтетические производные азитромицин и кларитромицин, в настоящее время являются утвержденными макролидными антибиотиками. Телитромицин и цетромицин принадлежат к группе кетолидных антибиотиков. Составы для перорального введения уже успешно разработаны для многих макролидов и кетолидов, в том числе для эритромицина, кларитромицина, телитромицина и азитромицина. Эритромицин также вводят в составы в качестве лактобионовой соли для инъекции; азитромицин также вводят в составы в качестве цитратной соли для инъекции; и кларитромицин доступен в некоторых странах в составах в качестве лактобионовой соли для инъекции. Кетолиды, такие как телитромицин и цетромицин не были утверждены для парентерального введения, в том числе для ВВ. В отличие от прототипов для перорального введения, с соответствующими аналогами для парентерального введения, такого, как внутривенное (ВВ) и внутримышечное (ВМ), для известных макролидов и кетолидов, особенно утвержденных макролидов, таких как эритромицин, кларитромицин, телитромицин и азитромицин, оказались связаны затруднения из-за фармакологической боли при введении и отрицательных побочных воздействий, которые могут возникнуть из-за существенных различий в фармакокинетике и фармакодинамике, сопутствующих парентеральному введению, по сравнению с пероральным введением. Так, например, сообщалось, что эритромицин, кларитромицин и азитромицин являются болезненными при парентеральном введении, что приводит к ограничениям в их применении, проблемам, связанным с комплаентностью пациентов и другим недостаткам.

В настоящее время отсутствуют кетолиды, утвержденные для парентерального введения, включая внутривенное введение. В связи с этим, существует необходимость в альтернативных парентеральных составах и способах применения таких парентеральных составов кетолидов при лечении бактериальных, протозойных и других инфекций. Кроме того, существует необходимость в парентеральных составах и способах применения таких парентеральных составов кетолидов, которые могут вводиться в более высоких концентрациях и с более высокими скоростями.

Неожиданно было обнаружено, что обычные составы, такие как составы, содержащие лактобионовые соли, цитратные соли и/или физиологический раствор, являются трудно адаптируемыми для использования с триазол-содержащими кетолидными антибиотиками. Такие общепринятые составы требуют чрезмерной оптимизации для создания композиций и способов лечения бактериальных, протозойных и других инфекций без чрезмерной боли или других отрицательных побочных эффектов. В частности, такие общепринятые составы не могут вводиться в высоких концентрациях или с высокими скоростями из-за боли или других отрицательных побочных эффектов.

Также неожиданно было обнаружено, что составы триазолсодержащих кетолидных антибиотиков, которые содержат одну или больше молочных кислот, одну или больше аминокислот или их комбинации, в том числе любые фармацевтически приемлемые соли вышеупомянутых кислот, являются пригодными для парентеральной доставки таких триазолсодержащих кетолидных антибиотиков.

Иллюстративные триазолсодержащие кетолидные антибиотики включают соединения, описанные в WO 2004/080391 и родственные соединения. Далее иллюстративные триазолсодержащие кетолидные антибиотики содержат соединения формулы:

их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты, где

R10 представляет собой водород, ацил или пролекарственный остаток;

X и Y взятые вместе с присоединенным атомом углерода, образуют карбонил;

V представляет собой С(О);

W представляет собой Н, F, Cl, Br, I или ОН;

А представляет собой СН2, С(О), С(O)O, C(O)NH, S(O)2, S(O)2NH или C(O)NHS(O)2;

В представляет собой С2-С10 алкенилен или С1-С10 алкилен, такой как (СН2)n, где n является целым числом в диапазоне от 1-10, от 2-6 или от 3-5; и

С представляет собой водород, гидроксил, ацил, ацилокси, сульфонил, уреидо, или карбамоил, или алкил, алкокси, гетероалкил, гетероалкокси, арил, арилалкил, гетероарил, или гетероарилалкил, каждый из которых может быть необязательно замещен.

Далее иллюстративные триазолсодержащие кетолидные антибиотики содержат фторкетолидное соединение солитромицин (СОЛ), регистрационный CAS номер 760981-83-7 согласно системе регистрации химических соединений «Chemical Abstracts)), имеющее следующую структуру:

его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, сложные эфиры и пролекарства. СОЛ также описан в международной патентной заявке с номером публикации WO 2004/080391. Солитромицин известен также как СЕМ-101 и как ОР-1068. Получение СОЛ и подобных ему соединений описано в WO 2009/055557. Содержание каждой из вышеуказанных публикаций и каждой дополнительной публикации, цитированных в настоящем документе, включено в настоящий документ посредством ссылки.

Также в настоящем документе описано твердое вещество, раствор и жидкие составы для таких других терапевтических соединений, которые характеризуются низкой растворимостью и/или низкой основностью. Неожиданно было обнаружено, что составы, описанные в настоящем документе, которые включают одну или больше молочных кислот, одну или больше аминокислот или их комбинации, в том числе, любые фармацевтически приемлемые соли вышеупомянутых кислот, являются пригодными для парентеральной доставки таких терапевтических соединений с низкой растворимостью и/или низкой основностью.

Без привязки к какой-либо теории, в настоящем документе предполагается, что составы, описанные в этом документе, улучшают растворимость таких терапевтических соединений, в том числе таких терапевтических соединений, которые являются слабоосновными. В другом варианте реализации изобретения, описанном в этом документе, представлены фармацевтические композиции, содержащие молочную кислоту и фармацевтически приемлемые соли этой кислоты, адаптированные для парентерального введения терапевтических соединений с низкой растворимостью и/или низкой основностью. В другом варианте реализации, описанном в настоящем документе, представлены фармацевтические композиции, содержащие аминокислоту и фармацевтически приемлемые соли этой кислоты, адаптированные для парентерального введения терапевтических соединений с низкой растворимостью и/или низкой основностью. В другом варианте реализации, описанном в настоящем документе, представлены фармацевтические композиции, содержащие аминокислоту и фармацевтически приемлемые соли этой кислоты, адаптированные для парентерального введения терапевтических соединений с низкой растворимостью и/или низкой основностью. Твердые, жидкие и растворенные составы, описанные в настоящем документе, решают задачи введения терапевтических соединений с низкой растворимостью и/или слабоосновных соединений, таких как триазолсодержащие макролидные антибиотики.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Фиг. 1 иллюстрирует диаграмму динамики in vitro устройства для оценки осаждаемости при введении с помощью инъекции инфузионного раствора.

Фиг. 2 иллюстрирует записанные регистрирующим прибором кривые в модели динамического осаждения для Состава СЕМ-101/Маннит/Тартрат с концентрацией 3 мг/мл в 0,45% физиологическом растворе, вводимого при помощи инъекции со скоростью 0,3, 1,0, 3,0 и 6,0 мл/мин (инфузии начаты в t=1,0 мин).

Фиг. 3 иллюстрирует записанные регистрирующим прибором кривые в модели динамического осаждения для Состава СЕМ-101/Маннит/Тартрат с концентрацией 3 мг/мл в 5% манните, вводимого при помощи инъекции со скоростью 0,3, 1,0, 3,0 и 6,0 мл/мин (инфузии начаты в t=1,0 мин).

Фиг. 4 иллюстрирует записанные регистрирующим прибором кривые в модели динамического осаждения для Составов СЕМ-101/Маннит/Тартрат с концентрацией 1 мг/мл в 5% Манните, вводимой при помощи инъекции со скоростью 0.3, 1.0, 3.0 и 6.0 мл/мин (инфузии начаты в t=1,0 мин).

Фиг. 5 Кривые, записанные регистрирующим прибором в модели динамического осаждения при сравнении Состава СЕМ-101/Маннит/Тартрат в концентрации 3 мг/мл (СЕМ-101) в 5 миллимолярном цитратном буфере при рН 4 с Составом СЕМ-101/Маннит/Тартрат в концентрации 3 мг/мл (СЕМ-101) в 0,45% физиологическом растворе при скорости инфузии 1 мл/мин (t=1 мин), 2 мл/мин (t=3 мин) и 3 мл/мин (t=5 мин).

Фиг. 6А и Фиг. 6В иллюстрируют кривые, записанные регистрирующим прибором в модели динамического осаждения при оценке Состава СЕМ-101/Маннит/Тартрат с концентрацией 2 мг/мл (СЕМ-101) в 0,5% лактатном буфере при рН 4 в ±0,5% физиологическом растворе при скорости инфузии 1 мл/мин (t=1 мин), 2 мл/мин (t=4 мин) и 3 мл/мин (t=7 мин) и по сравнению с Составом СЕМ-101/Маннит/Тартрат с концентрацией 2 мг/мл (СЕМ-101) в 0,45% физиологическом растворе.

Фиг. 7 иллюстрирует кривые, записанные регистрирующим прибором в модели динамического осаждения при оценке Состава CEM-101/Маннит/Тартрат в концентрациях 2 мг/мл и 1 мг/мл (СЕМ-101) в 1% лактатном буфере при рН 4 в 0,45% физиологическом растворе при скорости инфузии 1 мл/мин (t=1 мин), 2 мл/мин (t=3 мин) и 3 мл/мин (t=5 мин).

Фиг. 8 иллюстрирует кривые, записанные регистрирующим прибором в модели динамического осаждения при оценке СОЛ в концентрации 2 мг/мл при 3 мл/мин (t=6,5 мин) в смеси, состоящей из 25 миллимоль гистидина + 25 миллимоль глутаминовой кислоты + 25 миллимоль уксусной кислоты, при рН 5,0, каждая в среде 0,5% физиологического раствора.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном иллюстративном варианте реализации изобретения, твердая фармацевтическая композиция, состоящая из лекарственного агента или других терапевтических агентов, характеризуется как имеющая низкую растворимость и/или низкую основность. В одном варианте реализации изобретения состав содержит молочную кислоту, или фармацевтически приемлемые соли этой кислоты, или их комбинации. В одном варианте реализации изобретения состав содержит одну или более аминокислот или фармацевтически приемлемых солей этих кислот, или их комбинации. В другом варианте реализации изобретения состав содержит молочную кислоту или фармацевтически приемлемые соли этой кислоты и одну или больше аминокислот или фармацевтически приемлемых солей этих кислот или их комбинации. В другом варианте реализации изобретения твердые составы адаптированы для парентерального введения, такого как внутривенное введение. Например, твердые составы могут быть восстановлены или растворены в фармацевтически приемлемой среде для парентерального введения, такого как внутривенное введение.

В другом иллюстративном варианте реализации изобретения описана твердая фармацевтическая композиция, содержащая СОЛ, родственные соединения и/или их фармацевтически приемлемые соли. В одном варианте реализации изобретения состав содержит молочную кислоту или фармацевтически приемлемые соли этой кислоты, или их комбинацию. В одном варианте реализации изобретения состав содержит одну или больше аминокислот или фармацевтически приемлемых солей этих кислот или их комбинации. В другом варианте реализации изобретения состав содержит молочную кислоту или фармацевтически приемлемые соли этой кислоты и одну или больше аминокислот или фармацевтически приемлемых солей этих кислот, или их комбинации. В другом варианте реализации изобретения твердые составы адаптированы для парентерального введения, такого как внутривенное введение. Например, твердые составы могут быть восстановлены или растворены в фармацевтически приемлемой среде для парентерального введения, такого как внутривенное введение.

В другом иллюстративном варианте реализации изобретения описана жидкость и/или раствор фармацевтической композиции, содержащей лекарственный агент или другой терапевтический агент, характеризуемый как имеющий низкую растворимость и/или низкую основность. В одном варианте реализации изобретения состав содержит молочную кислоту или фармацевтически приемлемые соли этой кислоты и одну или больше аминокислот или фармацевтически приемлемых солей этих кислот или их комбинацию. В другом варианте реализации изобретения состав содержит молочную кислоту или фармацевтически приемлемые соли этой кислоты и одну или больше аминокислот или фармацевтически приемлемых солей этих кислот или их комбинации. В другом варианте реализации изобретения эта жидкость и/или раствор составов дополнительно содержит носитель или среду, такую как воду.

В другом иллюстративном варианте реализации изобретения описана жидкость и/или раствор фармацевтической композиции, содержащей СОЛ, родственные соединения и/или их фармацевтически приемлемые соли. В одном варианте реализации изобретения состав содержит молочную кислоту или фармацевтически приемлемые соли этой кислоты или их комбинацию. В одном варианте реализации изобретения состав содержит одну или больше аминокислот или фармацевтически приемлемых солей этих кислот или их комбинации. В другом варианте реализации изобретения состав содержит молочную кислоту или фармацевтически приемлемые соли этой кислоты и одну или больше аминокислот или фармацевтически приемлемых солей этих кислот или их комбинацию. В другом варианте реализации изобретения эта жидкость и/или раствор состава дополнительно содержит носитель или среду, такую как воду.

В другом варианте реализации, составы, описанные в настоящем документе, содержат одно или больше соединений формулы:

и их фармацевтически приемлемые соли, где:

R10 представляет собой водород, ацил или пролекарственный остаток;

X и Y вместе с присоединенным атомом углерода образуют карбонил;

V представляет собой С(О);

W представляет собой Н, F, Cl, Br, I или ОН;

А представляет собой СН2, С(О), С(O)O, C(O)NH, S(O)2, S(O)2NH или C(O)NHS(O)2;

В представляет собой С210 или В представляет собой C110 алкилен, такой как (СН2)n, где n является целым числом в диапазоне от 1 до 10, от 2 до 6 или от 3 до 5, от 3 до 4, или n равно 3; и

С представляет собой водород, гидроксил, ацил, ацилокси, сульфонил, уреидо, или карбамоил, или алкил, алкокси, гетероалкил, гетероалкокси, арил, арилалкил, гетероарил, или гетероарилалкил, каждый из которых может быть необязательно замещен.

В другом варианте реализации изобретения R10 представляет собой водород. В другом варианте реализации изобретения W представляет собой Н или F. В другом варианте реализации изобретения W представляет собой F. В другом варианте реализации изобретения А представляет собой СН2. В другом варианте реализации изобретения В представляет собой (СН2)n, где n является целым числом в диапазоне от 1 до 10. В другом варианте реализации В представляет собой (СН2)n, где n является целым числом в диапазоне 2-6. В другом варианте реализации В представляет собой (СН2)n, где n является целым числом в диапазоне от 3 до 5. В другом варианте реализации изобретения В представляет собой(СН2)n, где n равно 3. В другом варианте реализации изобретения С представляет собой необязательно замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения С представляет собой аминоарил. В другом варианте реализации изобретения С представляет собой 3-аминофенил. Следует понимать, что выбор каждого из R10 X, Y, V, W, А, В и С, скомбинированных всеми возможными путями, также описан в настоящем документе. Например, в другом варианте реализации изобретения R10 представляет собой водород, и W представляет собой Н или F; и R10 представляет собой водород, W представляет собой F, и А представляет собой СН2. Кроме того, следует понимать, что фармацевтически приемлемые соли любого из вышеперечисленных соединений также описаны в настоящем документе.

В другом варианте реализации изобретения составы, описанные в настоящем документе, содержат соединение формулы:

и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, сложные эфиры и пролекарства. Для СОЛ наблюдаются следующие константы кислотной диссоциации, pKa1=9.44; pKa2=3,5. Такие константы диссоциации молекул являются иллюстративными для соединений, которые могут быть охарактеризованы как имеющие низкую основность.

Несколько иллюстративных вариантов реализации изобретения описывается нижеперечисленными пунктами:

1. Фармацевтическая композиция, адаптированная для парентерального введения, содержащая один или несколько антибиотиков и вспомогательный агент, который выбирается из группы, состоящей из молочной кислоты, аминокислоты и их комбинаций, их фармацевтически приемлемых солей; и в которой один или больше антибиотиков имеют формулу:

и их фармацевтически приемлемые соли, где:

R10 представляет собой водород, ацил или пролекарственный остаток;

W представляет собой Н, F, Cl, Br, I или ОН;

А представляет собой СН2, С(О), С(O)O, C(O)NH, S(O)2, S(O)2NH или C(O)NHS(O)2;

В представляет собой С210 алкенилен или C110 алкилен; и

С представляет собой водород, гидроксил, ацил, ацилокси, сульфонил, уреидо, или карбамоил, или алкил,

алкокси, гетероалкил, гетероалкокси, арил, арилалкил, гетероарил, или гетероарилалкил, каждый из которых необязательно замещен.

2. Фармацевтическая композиция по пункту 1, где R10 представляет собой водород.

3. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1 или 2, где W представляет собой Н или F.

4. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, где W представляет собой F.

5. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, где А представляет собой СН2.

6. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-5, где В представляет собой C110.

6.1. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-5, где В представляет собой С26.

6.2. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-5, где В представляет собой С36.

6.3. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-5, где В представляет собой С35.

6.4. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-5, где В представляет собой С34.

6.5. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-5, где В представляет собой С4 алкилен.

6.6. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-5, где В представляет собой С3 алкилен.

6.7. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-6, где В представляет собой (СН2)n, где n - целое число от 1 до 10.

7. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-6.1, где В представляет собой (СН2)n, где n - целое число от 2 до 6.

8. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-6.3, где В представляет собой (СН2)n, где n - целое число от 3 до 5.

8.1 Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-6.4, где В представляет собой (СН2)n, где n - целое число от 3 до 4.

9. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-6.4, где В представляет собой (СН2)3.

10. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-9, где С представляет собой необязательно замещенный арил.

10.1. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-9, где С представляет собой необязательно замещенный фенил.

11. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-9, где С представляет собой необязательно замещенный аминоарил.

11.1 Фармацевтическая композиция по одному любому из пп. 1 по 9, где С представляет собой необязательно замещенный аминофенил.

12. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-9, где С представляет собой 3-аминофенил.

13. Фармацевтическая композиция по пункту 1, где одно из соединений представляет собой солитромицин или его фармацевтически приемлемую соль.

14. Фармацевтическая композиция по одному любому из пп. 1-13, где вспомогательный агент представляет собой молочную кислоту или фармацевтически приемлемые соли этой кислоты или их комбинации.

14.1 Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-13, где вспомогательный агент представляет собой молочную кислоту или натриевую соль молочной кислоты или их комбинации.

15. Фармацевтическая композиция по п. 14, где молочная кислота или ее натриевая соль состоит из любой смеси L-молочной кислоты и D-молочной кислоты и их натриевых солей.

16. Фармацевтическая композиция по п. 14, где молочная кислота или ее натриевая соль представляют собой L-молочную кислоту или ее натриевую соль.

17. Фармацевтическая композиция по п. 14, где молочная кислота или ее натриевая соль представляют собой DL-молочную кислоту или ее натриевую соль.

18. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп. 1-17, где вспомогательный агент представляет собой одну или несколько аминокислот или фармацевтически приемлемых солей этих кислот или их сочетание.

19. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп. 1-17, где вспомогательный агент представляет собой одну или несколько альфа аминокислот или фармацевтически приемлемых солей этих кислот или их сочетание.

20. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп. 1-17, где вспомогательный агент представляет собой одну или несколько аминокислот, выбранных из встречающихся в природе аминокислот или их стереоизомеров, их фармацевтически приемлемых солей и их комбинаций.

21. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп. 1-17, где вспомогательный агент представляет собой одну или несколько аминокислот, выбранных из встречающихся в природе аминокислот, имеющих природную конфигурацию, и их фармацевтически приемлемых солей и их комбинаций.

22. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп. 1-17, где вспомогательный агент представляет собой одну или несколько выбранных из встречающихся в природе аминокислот, имеющих природную конфигурацию, имеющих в боковых цепях ионизирующиеся в физиологических условиях функциональные группы, их фармацевтически приемлемых солей и их комбинации.

23. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп. 1-17, где вспомогательный агент представляет собой гистидин, аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту или фармацевтически приемлемые соли этих кислот или их комбинации.

24. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-17, где вспомогательный агент представляет собой 1-гистидин или его фармацевтически приемлемую соль или их комбинации.

25. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-17, где вспомогательный агент представляет собой аспарагиновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль или их комбинации.

26. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп. 1-17, где вспомогательный агент представляет собой глутаминовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль или их комбинации.

27. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп. 1-17, где вспомогательный агент представляет собой гистидин или его фармацевтически приемлемую соль и аспарагиновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль или их комбинации.

28. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-17, где вспомогательный агент представляет собой гистидин или его фармацевтически приемлемую соль и глутаминовую кислоту, или ее фармацевтически приемлемую соль или их комбинации.

29. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-17, где вспомогательный агент представляет собой аспарагиновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, и глутаминовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль или их комбинации.

30. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп. 1-17, где вспомогательный агент представляет собой гистидин или его фармацевтически приемлемую соль, аспарагиновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, и глутаминовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль или их комбинации.

31. Фармацевтическая композиция по одному любому из предыдущих пунктов, приготовленная с помощью лиофилизации ее водного раствора.

31.1. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-31, дополнительно содержащая жидкую среду.

31.2. Фармацевтическая композиция по п. 31.1, где жидкая среда содержит воду

31.3. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 31.1-31.2, где жидкая среда содержит менее чем приблизительно 0,9% физиологического раствора.

31.4. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 31.1-31.3, где жидкая среда содержит менее чем приблизительно 0,45% физиологического раствора.

31.5. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 31.1-31.4, где жидкая среда практически не содержит хлорида натрия.

31.6 Фармацевтическая композиция по любому из пп. 31.1-31.5, где жидкая среда практически не содержит лимонной кислоты или ее соли.

31.7. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 31.1-31.6, где жидкая среда содержит маннит.

32. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-17, где состав имеет рН в диапазоне от 3,5 до 6.

32.1. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-17, где состав имеет рН в диапазоне от приблизительно 4 до приблизительно 6.

32.2. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-17, где состав имеет рН в диапазоне от приблизительно 4 до приблизительно 5,5.

32.3. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-17, где состав имеет рН в диапазоне от 4,2 до 5,5.

32.4. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-17, где состав имеет рН в диапазоне от 4 до 5.

32.5. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-17, где состав имеет рН в диапазоне от 4,2 до 5.

32.6. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-17, в котором состав имеет рН в диапазоне от 4,2 до 4,5.

32.7. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-17, где состав имеет рН приблизительно 4,5.

32.8. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1 по 17, где состав имеет рН приблизительно 4,2.

33. Набор, состоящий из фармацевтической композиции по любому из пп. 1-32.8, а также инструкции по приготовлению из нее фармацевтически приемлемого инфузионного раствора.

34. Способ лечения пациента, страдающего бактериальной инфекцией, включающий стадию парентерального введения пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по любому одному из пп. 1-32.8.

35. Способ по п. 34, в котором стадия введения осуществляется при помощи внутривенной инъекции.

Следует понимать, что в вышеперечисленном перечне пунктов описаны все возможные комбинации свойств и все возможные подтипы и субкомбинации.

В настоящем документе термин «алкил» подразумевает цепь из атомов углерода, которая может быть по выбору по выборуразветвленной. В настоящем документе термины «алкенил» и «алкинил» подразумевают цепочку атомов углерода, которая может быть необязательно разветвленной и содержать, по крайней мере, одну двойную или тройную связь соответственно. Следует понимать, что «алкинил» может также включать в себя одну или несколько двойных связей. В дальнейшем следует понимать, что в некоторых вариантах реализации изобретения алкил преимущественно представляет собой углеродную цепь ограниченной длины, включая С124, С112, C1-C8, C16 и С14. В дальнейшем следует понимать, что в некоторых вариантах реализации каждый из «алкенила» и/или «алкинила» представляет собой углеродную цепь ограниченной длины, включая С224, C2-C12, С2-C8, С26 и С24. Здесь предпочтительны более короткие, алкильные, алкенильные и/или алкинильные группы, способные придать пониженную липофильность этому соединению и, соответственно, имеющие различное фармакокинетическое поведение. Иллюстративные алкильные группы представляют собой, но не ограничиваются, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, 2-пентил, 3-пентил, нео-пентил, гексил, гептил, октил и тому подобные.

В настоящем документе термин «циклоалкил» включает в себя цепь из атомов углерода, которая может быть необязательно разветвленной, и в которой, по крайней мере, часть цепи является циклической. Следует понимать, что циклоалкил представляет собой подмножество циклоалкила. Следует понимать, что циклоалкил может быть полициклическим. Иллюстративный циклоалкил включает, но не ограничивается, циклопропил, циклопентил, циклогексил, 2-метилциклопропил, циклопентил-2-ил, адамантил и тому подобное. В контексте настоящего документа термин «циклоалкенил» включает в себя цепь атомов углерода, которая может быть необязательно разветвленной и включает по меньшей мере одну двойную связь, где по крайней мере часть цепи является циклической. Следует понимать, что одна или несколько двойных связей могут присутствовать в циклическом сегменте циклоалкенила и/или в нециклическом сегменте циклоалкенила. Следует понимать, что циклоалкенилалкил и циклоалкилалкенил, каждый, являются подмножествами циклоалкенила. Следует понимать, что циклоалкил может быть полициклическим. Иллюстративный циклоалкенил включает, но не ограничивается ими, циклопентенил, циклогексилэтен-2-ил, циклогептенилпропенил и тому подобное. В дальнейшем также следует понимать, что цепь образующая циклоалкил и/или циклоалкенил, имеет преимущественно ограниченную длину, включая С324, С312, С3-C8, С36 и С56. Здесь предпочтительны более короткие алкил-, алкенил- и/или алкинил-группы, способные придать сниженную липофильность этому соединению и, соответственно, имеющие различное фармакокинетическое поведение.

В настоящем документе термин «гетероалкил» представляет собой цепочку атомов, содержащую одновременно углерод и, по крайней мере, один гетероатом, и которая может быть необязательно разветвленной. Иллюстративные гетероатомы представляют собой азот, кислород и серу. В некоторых вариантах реализации изобретения иллюстративные гетероатомы также представляют собой фосфор и селен. В настоящем документе термин «циклогетероалкил», в том числе гетероциклил и гетероцикл, подразумевает необязательно разветвленную цепь атомов, содержащую одновременно углерод и, по крайней мере, один гетероатом, и в которой по крайней мере часть цепи является циклической. Иллюстративные гетероатомы представляют собой азот, кислород и серу. В некоторых вариантах реализации изобретения иллюстративные гетероатомы также представляют собой фосфор и селен. Иллюстративный циклогетероалкил включает, но не ограничивается ими, тетрагидрофурил, пирролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, гомопиперазинил, хинуклидинил и тому подобное.

В настоящем документе термин «арил» подразумевает моноциклические и полициклические ароматические карбоциклические группы, каждая из которых может быть необязательно замещена. Иллюстративные карбоциклические ароматические группы, описанные в настоящем документе, охватывают, но не ограничиваются ими, фенил, нафтил и тому подобное. В контексте настоящего документа термин «гетероарил» подразумевает ароматические гетероциклические группы, каждая из которых может быть необязательно замещена. Иллюстративные ароматические гетероциклические группы включают, но не ограничиваются ими, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, тетразинил, хинолоинил, хиназолинил, хиноксалинил, тиенил, пиранозил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, изооксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензизоксазолил, бензил, изотиазолил бензизотиазолил и тому подобное.

В контексте настоящего документа термин «амино» подразумевает группу NH2, алкиламино и диалкиламино, где две алкильные группы в диалкиламино могут быть одинаковыми или разными, т.е. алкилалкиламино. Иллюстративно, амино включает метиламино, этиламино, диметиламино, метилэтиламино и тому подобное. Кроме того, следует понимать, что когда термин «амино» модифицирует или модифицирован другим термином, например, «аминоалкил», или «ациламино», то вышеупомянутые варианты термина «амино» также включаются. Иллюстративно, аминоалкил включает H2N-алкил, метиламиноалкил, этиламиноалкил, диметиламиноалкил, метилэтиламиноалкил и тому подобное. Иллюстративно, ациламино включает ацилметиламино, ацилэтиламино и тому подобное.

В настоящем документе термин «амино и его производные», как описано в настоящем документе, а также алкиламино, алкениламино, алкиниламино, гетероалкиламино, гетероалкениламино, гетероалкиниламино, циклоалкиламино, циклоалкениламино, циклогетероалкиламино, циклогетероалкениламино, ариламино, арилалкиламино, арилалкениламино, арилалкиниламино, гетероариламино, гетероарилалкиламино, гетероарилалкениламино, гетероарилалкиниламино, ациламино и тому подобное, каждый из которых может необязательно замещен. Термин «аминопроизводное» подразумевает мочевину, карбамат и тому подобное.

В настоящем документе термин «гидрокси и его производные» подразумевает ОН и алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, гетероалкилокси, гетероалкенилокси, гетероалкинилокси, циклоалкилокси, циклоалкенилокси, циклогетероалкилокси, циклогетероалкенилокси, арилокси, арилалкилокси, арилалкенилокси, арилалкинилокси, гетероарилокси, гетероарилалкилокси, гетероарилалкенилокси, гетероарилалкинилокси, ацилокси и тому подобное, каждый из которых может необязательно замещен. Термин «гидрокси производное» также подразумевает карбамат, и тому подобное.

В настоящем документе термин «тио и производные» подразумевает SH и алкилтио, алкенилтио, алкинилтио, гетероалкилтио, гетероалкенилтио, гетероалкинилтио, циклоалкилтио, циклоалкенилтио, циклогетероалкилтио, циклогетероалкенилтио, арилтио, арилалкилтио, арилалкенилтио, арилалкинилтио, гетероарилтио, гетероарилалкилтио, гетероарилалкенилтио, гетероарилалкинилтио, ацилтио и тому подобное, каждый из которых может необязательно замещен. Термин «тиопроизводное» также подразумевает карбамат и тому подобное.

В настоящем документе термин «ацил» подразумевает формил и алкилкарбонил, алкенилкарбонил, алкинилкарбонил, гетероалкилкарбонил, гетероалкенилкарбонил, гетероалкинилкарбонил, циклоалкилкарбонил, циклоалкенилкарбонил, циклогетероалкилкарбонил, циклогетероалкенилкарбонил, арилкарбонил, арилалкилкарбонил, арилалкенилкарбонил, арилалкинилкарбонил, гетероарилкарбонил, гетероарилалкилкарбонил, гетероарилалкенилкарбонил, гетероарилалкинилкарбонил, ацилкарбонил и тому подобное, каждый из которых может необязательно замещен.

В настоящем документе термин «карбоксил и производные» подразумевает группу СО2Н и образуемые этой группой соли и эфиры, и амиды, и CN.

Термин «необязательно замещенный» в контексте настоящего документа, включает в себя замещение атомов водорода другими функциональными группами по этому радикалу, который является необязательно замещенным. Такие другие функциональные группы в качестве примера включают, но не ограничиваются ими, амино, гидроксил, гало, тиол, алкил, галоалкил, гетероалкил, арил, арилалкил, арилгетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил гетероарилгетероалкил, нитро, сульфоновую кислоту и ее производные, карбоксил и его производные и тому подобное. В качестве примера, любой из амино, гидроксила, гало, тиола, алкила, галоалкила, гетероалкила, арила, арилалкила, арилгетероалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероарилгетероалкила, сульфоновой кислоты может необязательно замещен.

В настоящем документе, термины «необязательно замещенный арил» и «необязательно замещенный гетероарил» подразумевают замещение атомов водорода другими функциональными группами на этом ариле или гетероариле, которые необязательно замещены. Такие другие функциональные группы в качестве примера включают, но не ограничиваются ими, амино, гидроксил, гало, тио, алкил, галоалкил, гетероалкил, арил, арилалкил, арилгетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил гетероарилгетероалкил, нитро, сульфоновую кислоту и ее производные, карбоксил и его производные и тому подобное. В качестве примера, любой из амино, гидроксил, тио, алкила, галоалкила, гетероалкила, арила, арилалкила, арилгетероалкила, гетероарила, гетероарилалкила гетероарилгетероалкила и/или сульфоновой кислоты необязательно замещен.

Заместители в качестве примера включают, но не ограничиваются ими, радикал -(CH2)XZX, где х представляет собой целое число от 0 до 6 и Z выбирается из галогена, гидроксила, алканоилокси, в том числе C16 алканоилокси, необязательно замещенного ароилокси, алкила, в том числе C16 алкил, алкокси, в том числе C1-C6 алкокси, циклоалкила, в том числе С3-C8 циклоалкила, циклоалкокси, в том числе С3-C8 циклоалкокси, алкенила в том числе С26 алкенила, алкинила, в том числе С26 алкинила, галоалкила, в том числе C1-C6 галоалкила, галоалкокси, в том числе C1-C6 галоалкокси, галоциклоалкила, в том числе С3-C8 галоциклоалкила, галоциклоалкокси, в том числе С3-C8 галоциклоалкокси, амино C1-C6 алкиламино, (C1-C6 алкил)(C1-C6 алкил)амино алкилкарбониламино, N-(C1-C6 алкил) алкилкарбониламино, аминоалкила, C1-C6 алкиламиноалкила, (C1-C6 алкил)(C1-C6 алкил)аминоалкила, алкилкарбониламиноалкила, N-(C1-C6 алкил)алкилкарбониламиноалкила, циано и нитро; или ZX выбирается из -CO2R4 и -CONR5R6, где R4, R5, и R6 каждый независимо друг от друга выбирается в каждом случае из водорода, C1-C6 алкила, арил-C1-C6 алкила и гетероарил-C1-C6 алкила.

Термин «пролекарство», в контексте настоящего документа, в целом относится к любому соединению, которое при введении в биологическую систему образует биологически активное соединение в результате одной или более спонтанной химической реакции(-ций), фермент-катализируемой химической реакции(-ций) и/или метаболической химической реакции(-ций) или их комбинации. В условиях in vivo пролекарство под действием, как правило, фермента (такого, как эстеразы, амидазы, фосфатазы и тому подобное), простой биохимии или других in vivo процессов высвобождает или регенерирует более фармакологически активное лекарственное средство. Эта активация может произойти в результате действия эндогенного фермента хозяина или неэндогенного фермента, вводимого хозяину, перед, после или во время введения пролекарства. Дополнительные сведения об использовании пролекарств описаны в патенте US. No. 5627165; и Pathalk et al., Enzymic protecting group techniques in organic synthesis, Stereosel. Biocatal. 775-797 (2000). Предпочтительно, чтобы пролекарство преимущественно преобразовывалось в первичное лекарство, как только целевой параметр, такой как доставка к мишени, безопасность, стабильность и тому подобные, будет достигнут, после чего последует быстрое элиминирование высвободившихся остатков групп, образующих пролекарство.

Пролекарства могут быть получены из соединений, описанных в настоящем документе, путем присоединения групп, которые в конечном итоге в условиях in vivo расщепляются на одну или больше функциональных групп, присутствующих в соединении, таких как -ОН-, -SH, -СО2Н, -NR2. В качестве примера пролекарства охватывают, но не ограничиваются ими, сложный эфир карбоксилата, в котором группа представляет собой алкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, ацилоксиалкил, алкоксикарбонилоксиалкил, а также сложные эфиры гидроксила, тиола и аминов, где присоединенной группой является ацильная группа, алкоксикарбонил, аминокарбонил, фосфат или сульфат. В качестве примера эфиры, также упоминаемые как активные эфиры, включают, но не ограничиваются ими, 1-инданил, N-оксисукцинимид; ацилоксиалкильные группы, такие как ацетоксиметил, пивалоилоксиметил, β-ацетоксиэтил, β-пивалоилоксиэтил, 1-(циклогексилкарбонилокси)проп-1-ил, (1-аминоэтил)карбонилоксиметил и тому подобное; алкоксикарбонилоксиалкильные группы, такие как этоксикарбонилоксиметил, α-этоксикарбонилоксиэтил, β-этоксикарбонилоксиэтил и тому подобное; диалкиламиноалкильную группу, в том числе ди-нижние алкиламино алкил-группы, такие как диметиламинометил, диметиламиноэтил, диэтиламинометил, диэтиламиноэтил, и тому подобное; 2-(алкоксикарбонил)-2-алкенильные группы, такие как 2-(изообутоксикарбонил)бут-2-енил, 2-(этоксикарбонил)бут-2-енил и тому подобное; и лактонные группы, такие как фталидил, диметоксифталидил и тому подобное.

Дополнительные примеры пролекарств включают в себя, но не ограничиваются ими, (С320) алканоил; гало-(С320) алканоил; (С320) алкеноил; (С47) циклоалканоил; (С36) циклоалкил; (С216) алканоил; необязательно замещенный ароил, такой как незамещенный ароил или ароил, замещенный от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, трифторметансульфонилокси, (С13) алкила и (С13) алкокси, каждый из которых представляет собой дополнительно необязательно замещенный одним или несколькими от 1 до 3 атомов галогена; необязательно замещенный арил (C2-C16) алканоил и необязательно замещенный гетероарил (С216) алканоил, такой как арильный или гетероарильный радикал, являющийся незамещенным или замещенным от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из галоген (С13) алкила и (С13) алкокси, каждый из которых представляет собой дополнительно необязательно замещенный от 1 до 3 атомами галогена; и необязательно замещенный гетероарилалканоил, имеющий от одного до трех гетероатомов, выбранных из О, S и N в гетероарильном остатке и от 2 до 10 атомов углерода в алканоильном остатке, таком как гетероарильный радикал, являющийся незамещенным или замещенным от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, циано, трифторметансульфуронилокси, (С13) алкила, и (С13) алкокси, каждый из которых необязательно дополнительно замещен от 1 до 3 атомов галогена. Группы, приведенные в примерах, являются характерными но, не исчерпывающими, и могут быть получены при помощи обычных процессов.

При этом следует понимать, что пролекарства сами по себе могут не обладать значительной биологической активностью, но вместо этого подвержены одной или нескольким спонтанным химическим реакцям(-ии), фермент-катализируемым химическим реакциям(-ии), и/или метаболическим химическим реакциям(-ии) или их комбинации после введения в условиях in vivo для образования соединения, описанного в настоящем документе, которая является биологически активной или является прекурсором биологически активного соединения. Вместе с тем, в некоторых случаях предпочтительно, чтобы пролекарство являлось биологически активным. Также предпочтительно, чтобы пролекарства могли часто служить для повышения эффективности или безопасности путем улучшенной оральной биодоступности, фармакодинамическим периодом полувыведения и т.п. Пролекарства также отсылают к производным соединений, описанных в настоящем документе, содержащим группы, которые просто маскируют нежелательные свойства лекарств или улучшают доставку лекарств. Например, одно или несколько соединений, описанных в настоящем документе, может проявить нежелательное свойство, которое выгодным образом заблокировано или сведено к минимуму, способное стать фармакологическими, фармацевтическими, или фармакокинетическими барьерами на пути к клиническому применению лекарств, такими, как низкий уровень оральной абсорбции лекарств, нехватка местной специфичности, химическая нестабильность, токсичность и слабая одобряемость пациентами (плохой вкус, запах, боль в месте инъекции и тому подобное) и другие. В настоящем документе желательно, чтобы пролекарство или стратегически используемые реверсивные производные могли быть полезными в оптимизации клинического применения лекарств.

Термин «терапевтически эффективное количество», в контексте настоящего документа, относится к тому количеству активного соединения или фармацевтического агента, при котором достигается биологический или лекарственный ответ в тканевой системе наблюдаемого исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом животного или человека, который включает облегчение симптомов болезни, подвергаемой лечению. В одном аспекте терапевтически эффективное количество, которое может излечивать или облегчать болезнь или симптомы болезни с необходимым соотношением польза/риск применимым к какой-либо медицинской обработке. Тем не менее, следует понимать, что общая суточная доза этих соединений и фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, может быть точно определена лечащим врачом в рамках, озвученных медицинским законодательством. Конкретный терапевтически эффективный уровень дозы для каждого конкретного пациента зависит от целого ряда факторов, в том числе расстройства, подвергающегося лечению, и тяжести этого расстройства; активности конкретно примененного соединения; возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола и рациона пациента: времени введения, маршрута введения и скорости выведения конкретного примененного соединения; продолжительности лечения; лекарств, используемых в комбинации или случайно с конкретным примененным соединением; и тому подобных факторов, хорошо известных исследователю, ветеринару, врачу или клиницисту, обладающему средним уровнем квалификации.

Предпочтительным также является, чтобы терапевтически эффективное количество, относилось либо к монотерапии, либо к комбинированной терапии, и преимущественно выбиралось бы с учетом токсичности или других возможных нежелательных побочных эффектов, которые могут возникнуть во время введения одного или нескольких соединений, описанных в настоящем документе. Кроме того, желательно, чтобы со-терапии, описанные здесь, были пригодными для введения более низких доз соединений, которые проявляют такую токсичность или другие нежелательные побочные эффекты, в которых эти более низкие дозы находятся ниже пороговых значений токсичности или в терапевтическом интервале, что в противном случае применялось бы в отсутствие со-терапии.

В настоящем документе термин «фармацевтическая композиция» в целом относится к любому продукту, содержащему указанные ингредиенты в указанных количествах, а также любому продукту, который прямо или непрямо образуется из комбинаций указанных ингредиентов в указанных количествах. В настоящем документе термин «фармацевтическая композиция» в целом относится к любому продукту, содержащему указанные ингредиенты в указанных количествах, а также любому продукту, который прямо или непрямо образуется из комбинаций указанных ингредиентов в указанных количествах. Следует понимать, что фармацевтические композиции, описанные здесь, могут быть приготовлены из различных аморфных, неаморфных, частично кристаллических, кристаллических и/или других морфологических форм соединений, описанных в настоящем документе. Кроме того, следует понимать, что фармацевтические композиции могут быть приготовлены из различных гидратов и/или сольватов соединений, описанных в настоящем документе. В связи с этим такие фармацевтические композиции, которые повторяют соединения, описанные в настоящем документе, следует понимать как включающие в себя каждую из или любое сочетание из различных морфологических форм и/или сольватные или гидратные формы соединений, описанных в настоящем документе. В качестве примера, фармацевтические композиции могут включать одну или несколько несущих сред, растворителей и/или наполнителей. Соединения, описанные в настоящем документе, или фармацевтические композиции, содержащие их, могут быть приготовлены в терапевтически эффективном количестве в любой обычной лекарственной форме, соответствующей способам, описанным в настоящем документе. Соединения, описанные в настоящем документе, или фармацевтические композиции, содержащие их, включая такие составы, могут быть применены для широкого разнообразия обычных маршрутов для способов, описанных в настоящем документе, и в самых разнообразных дозированных формах, использующих известные способы (см. общие сведения, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (21st ed., 2005)).

В связи с этим в настоящем документе подразумевается, что источник лекарства или терапевтического агента, такого СОЛ, не является ограничением. Например, СОЛ может быть включен в составы, описанные в настоящем документе, начиная с его нейтральной формы, или одной или нескольких солевых форм. В качестве альтернативы, СОЛ может быть включен в составы, описанные в настоящем документе, начиная с воссоздающейся формы, такой, как любая из различных лиофиллизированных (сокр. лио = lyo) форм СОЛ, включая СЕМ-101 lyo, композиции, описанные в международной заявке на патент с РСТ серийным номером US 2011/027984, содержимое которых включено в настоящий документ путем ссылки. Кроме того, в любом из вышеуказанных, СОЛ может быть включен в составы, описанные в настоящем документе, начиная с любой морфологической формы, такой как аморфная, Форма I, Форма II и тому подобное, раскрытой в международной заявке на патент с РСТ серийным номером US 2004/006645 и US 2011/029424, содержимое которых включено в настоящий документ путем ссылки.

В другом варианте реализации изобретения соединение, используемое в фармацевтических композициях, описанных в настоящем документе, представляет собой СОЛ. В другом варианте реализации изобретения СОЛ представляет собой переходную форму. В другом варианте реализации изобретения СОЛ представляет собой аморфную форму. В другом варианте реализации изобретения СОЛ представляет собой форму I. В другом варианте реализации изобретения СОЛ представляет собой форму II. В другом варианте реализации изобретения СОЛ представляет собой фармацевтически приемлемую соль. В другом варианте реализации изобретения СОЛ представляет собой тартратную соль. В другом варианте реализации изобретения СОЛ представляет собой лиофилизат, содержащий СОЛ, маннит и тартаровую кислоту. В другом варианте реализации изобретения СОЛ представляет собой лиофилизат, содержащий СОЛ, гистидин, глутаминовую кислоту и аспарагиновую кислоту.

В другом варианте реализации изобретения состав содержит аминокислоту. В качестве примера, аминокислоты, которые могут быть включены в твердые, растворные или жидкие составы, описанные в настоящем документе, включают альфа- или бета-аминокислоты, и их фармацевтически приемлемые соли. В другом варианте реализации изобретения аминокислоты выбираются из встречающихся в природе естественных аминокислот и их стереоизомеров и фармацевтически приемлемых солей. В другом варианте реализации изобретения аминокислоты выбираются из встречающихся в природе естественных аминокислот и их стереоизомеров и фармацевтически приемлемых солей. В другом варианте реализации изобретения аминокислоты выбираются из встречающихся в природе естественных аминокислот, имеющих естественную структуру с функциональными группами в боковой цепи, которые способны к ионизации в физиологических условиях, и их фармацевтически приемлемые соли. В другом варианте реализации изобретения аминокислоты выбираются из встречающихся в природе природных аминокислот, имеющих природную структуру с функциональными группами в боковой цепи, которые способны к ионизации в физиологических условиях, и их фармацевтически приемлемые соли.

В другом варианте реализации изобретения, твердые, растворные или жидкие составы, описанные в настоящем документе, включают L-(-)-гистидин и фармацевтически приемлемые соли. В другом варианте реализации изобретения твердые, растворные, или жидкие составы, описанные в настоящем документе, содержат глутаминовую кислоту, такую, как L-(+)-глутаминовую кислоту и ее фармацевтически приемлемые соли. В другом варианте реализации изобретения твердые, растворные или жидкие составы, описанные в настоящем документе, включают аспарагиновую кислоту, такую, как L-(+)-аспарагиновая кислота, и ее фармацевтически приемлемые соли. В другом варианте реализации изобретения твердые, растворные, или жидкие составы, описанные в настоящем документе, содержат молочную кислоту, такую как L-молочная кислота и DL-молочная кислота, и ее фармацевтически приемлемые соли. В другом варианте реализации изобретения твердые, растворные, или жидкие составы, описанные в настоящем документе, содержат маннит, такой как D-(+)-маннит.

В другом варианте реализации изобретения описаны твердые составы соединений, описанных в настоящем документе, адаптированных для разбавления в несущей среде или наполнителе. В другом варианте реализации изобретения твердый состав содержит СОЛ, гистидин, глутаминовую кислоту и аспарагиновую кислоту.

Термин «введение» в контексте настоящего документа подразумевает все способы введения жидких или растворных составов соединений и фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, пациенту, включая, но не ограничиваясь этим, оральное (ор), внутривенное (вв), внутримышечное (вм), подкожное (пк), трансдермальное, глазное, вагинальное, ректальное введение и тому подобное. Соединения и фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, могут быть вводимыми в дозированных формах и/или составах, содержащих обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые несущие среды или наполнители.

В зависимости от заболевания, как описано в настоящем документе, соединения и фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, могут быть применимы локально или ко всему организму.

В качестве примера, введение включает местное использование, например, в случае, когда оно осуществляется к месту заболевания, травмы, или поражения. Введения, приведенные в качестве примера, могут быть осуществлены в ходе открытой хирургии или других процедур, когда место болезни, травмы, или поражения не доступно. Местное введение может быть выполнено с помощью парентеральной доставки, в которой соединение или фармацевтические композиции, описанные здесь, вводятся локально к конкретному участку без общего распределения по множеству других нецелевых участков в теле пациента. В дальнейшем предпочтительно, чтобы местное введение могло быть непосредственным к больному участку, или локальным в окружающую ткань. Аналогичные вариации касательно местной доставки к конкретным тканевым типам, таким как органы и тому подобное, также описаны в настоящем документе. В качестве примера, соединения могут быть введены непосредственно в нервную систему, включая, но не ограничиваясь, внутримозговым, интравентрикулярным, интрацеребровентрикулярным, внутриоболочечным, интраспинальным и/или периспинальным путями введения, доставкой через внутричерепные или внутрипозвоночные и/или катетеры с или без нагнетающих устройств.

Следует понимать, что в соответствии со способами, описанными в настоящем документе, отдельные компоненты совместного введения или сочетания могут вводиться при помощи любых пригодных для этого средств, так же длительно, одновременно, последовательно, отдельно или в одном фармацевтическом составе. Когда осуществляется введение совводимых соединений или фармацевтических композиций в отдельных лекарственных формах, количество вводимых в день доз лекарств для каждого соединения может быть одинаковым или разным. Соединения или композиции могут быть введены по одинаковым или различным маршрутам. Соединения или композиции могут быть введены в соответствии с одновременным или переменным режимом, в одно и то же либо в разное время в ходе терапии, конкурентно в делимых или целых формах.

Примерные пути для парентерального введения включают внутривенное, внутриартериальное, эпидуральное, интрауретральное, интрастернальное, внутримышечное и подкожное, как другие различаемые в области пути парентерального введения. Иллюстративные средства парентерального введения включают иглу (включая микроиглу), инжекторы, безиголочные инжекторы, способы вливания, а также любые другие различаемые в отрасли средства парентерального введения.

Дозировка каждого соединения заявленных комбинаций зависит от нескольких факторов, в том числе: способ введения, лечимого состояния, тяжести состояния, будь то лечение или профилактика, и возраста, веса и состояния здоровье лечимого человека. Кроме того, фармакогеномика (влияние генотипа на фармакокинетику, фармакодинамику или профиль терапевтической эффективности) может повлиять на дозировку для конкретного пациента.

В дополнение к вышеизложенному в качестве примера приводятся дозировки и протокольные записи дозирования. Следует иметь в виду, что эффективное количество какого-либо одного соединения или смеси соединений, описанных в настоящем документе, может быть легко определено посещением диагноста или врача с помощью известных способов и/или наблюдая за результатами, полученными при аналогичных условиях. При определении эффективного количества или дозы, при посещении диагноста или врача, рассматривается ряд факторов включая, но не ограничиваясь ими, вид млекопитающего, в том числе человека, его размер, возраст и общее состояние конкретных заболеваний или сложных расстройств, степень или сложность или тяжесть заболевания или расстройства, реакцию конкретного пациента, в частности комплекса под управлением, режим введения, нелетучие характеристики, подготовку введения, способ введения, характеристики биодоступности вводимого препарата, выбранный режим дозирования, использование сопутствующих лекарственных препаратов и другие соответствующие условия.

Парентеральные композиции. Парентеральная фармацевтическая композиция может вводиться при помощи инъекции, инфузии или имплантации (внутривенной, внутримышечной, подкожной или тому подобных) в дозированных формах, составах или посредством подходящих устройств доставки или имплантатов, содержащих нетоксичные фармацевтически приемлемые среды и вспомогательные вещества. Компоновка и приготовление таких композиций хорошо известны специалисту, обладающему средним уровнем квалификации в области приготовления фармацевтических составов.

Фармацевтические композиции для парентерального использования могут быть реализованы в целостных дозированных формах (например, в ампуле с одной дозой), в ампулах с несколькими дозами, и в которые может быть добавлен подходящий консервант (см. ниже), или в предварительно заполненных шприцах.

Как указано выше, фармацевтические композиции, описанные здесь, могут быть в форме, пригодной для стерильной инъекции. Для приготовления такой фармацевтической композиции подходящие активные лекарственные вещества растворяют или суспендируют в парентерально применимой жидкой среде. В качестве примера, среды и растворители включают, но не ограничиваются ими, воду, откорректированную до необходимого рН путем добавления соответствующего количества соляной кислоты, гидроксида натрия или подходящего буфера, 1,3-бутандиол, раствор Рингера, изотонический раствор хлорида натрия. Водный состав также может содержать один или несколько консервантов (например, метил, этил или n-пропил p-гидроксибензоат). Водный состав также может содержать один или несколько консервантов (например, метил, этил или н-пропил п-гидроксибензоат). В тех случаях, когда одно из соединений труднорастворимо или плохо растворяется в воде, агент, способствующий роспуску, или солюбилизирующий агент может быть добавлен, или растворитель может включать в себя 10-60% мас./мас. пропиленгликоля или тому подобного. Кроме того, несущие среды могут также включать в себя любую комбинацию регуляторов тоничности, включая, но не ограничиваясь ими, маннит, такой, как 3-5% маннит, 3% маннит, 4% маннит, 4,3% маннит, и 5% маннит, фосфат, ацетат, дополнительные тартрат, раствор соли, такой как физиологический раствор (0,9%), 1/2 физиологический раствор (0,45%), и 0,5% раствор соли, и тому подобное.

В другом варианте реализации изобретения парентеральный состав представляет собой гипотонический состав с маннитом. В другом варианте реализации изобретения парентеральный состав представляет собой изотонический состав с маннитом. В другом варианте реализации изобретения парентеральный состав имеет осмотическую концентрацию раствора приблизительно 250 или меньше. В другом варианте реализации изобретения парентеральный состав имеет осмотическую концентрацию раствора приблизительно 250 или меньше. В другом варианте реализации изобретения парентеральный состав имеет осмотическую концентрацию раствора приблизительно 350 или меньше.

рН раствора или жидких рецептур описанных в настоящем документе, может находиться в любых пределах широкого диапазона физиологически или фармацевтически приемлемых значений. В качестве примера, рН находится в диапазоне от 2 до 8, от 3 до 7, от 4 до 6,5 и тому подобных. В другом варианте реализации изобретения рН раствора или жидких фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, является близким к нейтральному. В другом варианте реализации изобретения рН раствора или жидких составов описанных в настоящем документе, находится в диапазоне от приблизительно 4 до приблизительно 6, от приблизительно 4 до приблизительно 5,5, от приблизительно 4 до приблизительно 5, от приблизительно 4 до приблизительно 4,5, от приблизительно 4,5 до приблизительно 6,5, от приблизительно 4,5 до приблизительно 6, от приблизительно 4,5 до приблизительно 5,5, или от приблизительно 4,5 до приблизительно 5.

В зависимости от потребностей пациента и клинических условий, введение лекарства по ВВ пути может быть благоприятным по различным причинам, в том числе по причине быстрого введения в большой круг кровообращения и высокой биодоступности и других преимуществ, вызванных избеганием проблем со стабильностью в желудочно-кишечном тракте, абсорбцией, распространением и метаболизмом или токсическим воздействием с участием печени при оральном введении. Тем не менее, растворимость лекарства в крови может ограничить концентрацию или скорость, с которой оно может быть введено по внутривенному маршруту.

Не вдаваясь в теорию, в настоящем документе подразумевается, что если лекарство выделяется из фазы, образованной компонентами несущей его среды, и крови, в которую оно вводится, то фаза жирных капелек или кристаллов может образоваться в венах. Выделенная фаза может растворяться в крови относительно быстро, в результате чего получается всего лишь небольшая задержка в биодоступности без потери эффективности. В противном случае, воздействие может быть неравномерным или с задержкой биодоступности. Не вдаваясь в теорию, в настоящем документе также предполагается, что терапевтический агент в форме кристаллических частиц может привести к клеточному истиранию, поскольку частицы движутся вдоль стенки вены, и это чисто физический, а не фармакологический эффект. Флебит, воспаление стенки вен, связан с воздействием твердых частиц конкретного материала, примененного ВВ инъекции. В обычных условиях введения, в которых скорость введения с помощью инъекции парентерального лекарства не превышает скорость потока крови, эта проблема может быть решена путем уменьшения концентрации терапевтического агента в инъецируемой среде или увеличения времени инъекции, каждое из которых является нежелательным изменением. Кроме того, изменение состава фармацевтической композиции инъецируемого лекарства может несколько снизить остроту проблемы.

Не вдаваясь в теорию, в настоящем документе считается, что флебит может быть вызван целым рядом различных факторов таких как рН, тоничность, конкретный материал и осаждение после разбавления в кровотоке (см, например, Ward et al., 1993. Studies in Phlebitis VI: Dilution-Induced Precipitation of Amidoarone HCl. Journal of Parenteral Science and Technology. 47(4). 161-165). Инъекции лекарств, составы которых разработаны выше или ниже рН 7.4, могут вызвать экспоненциальное снижение растворимости при разбавлении. Это может преодолеть линейное снижение концентрации после разбавления, производя этим осаждение (см., например, Narazaki et al., 2007. Оценка осаждаемости после разбавления рН-Контролируемых составов. Molecular Pharmaceutics. 4(4), 550-555). Использование буфера может снизить осаждение за счет сведения к минимуму рН увеличения близости инъецируемого лекарства в кровь. С другой стороны, использование буфера может привести к формированию нерастворимой соли между лекарством и кислым буферным ионом.

Хотя был разработан ряд животных моделей для измерения осаждения в условиях in vivo и in vivo флебита, может быть, полезным использовать количественные in vitro модели для измерения осаждения терапевтического агента (см., например, Yalkowsky et al., 1998. Journal of Pharmaceutical Sciences, 87(7), 787-796). Например, аппарат и модель динамического осаждения, используя изотонический фосфатный буфер Соренсена (ИФБС), как суррогат крови, описан (см, например, Johnson et al., 2003 Prediction of Precipitation-Induced Phlebitis: A Statistical Validation of an In Vitro Model. Journal of Pharmaceutical Sciences, 92(8), 1574-1581).

В модели динамического осаждения, подробно описанной в настоящем документе, растворы тестовых соединений, таких как СОЛ, в виде раствора в тартратном буфере с концентрацией большей или равной 1 мг/мл СОЛ в 0,45% физиологическом растворе, вводимой при скорости приблизительно 1 мл/мин или быстрее, может появиться осаждение. Это осаждение предполагает, что внутривенные инъекции СОЛ при концентрации и скорости вливания выше, чем приблизительно 1 мг/мл и приблизительно 1 мл/мин, может быть связана с выпадением осадка, вызывающего боль, связанную с индуцированным флебитом осаждением. Поэтому, для того, чтобы избежать такого осаждения, требуемая скорость введения составляет, например, почти семи часов при дозе 400 мг СОЛ. Таким образом, необходима фармацевтическая композиция, которая позволяет вводить СОЛ с более высокой концентрацией и/или высокой скоростью для клинического применения.

Азитромицин, вводимый в модели динамического осаждения в качестве цитратного буфера раствора в 0,45% физиологическом растворе при 2 мг/мл, 4 мл/мин, не проявляет осаждения; таким образом, ощущаемая боль после внутривенной инъекции азитромицина скорее всего относится к осаждению. Вместо этого, докладывалось о том, что боль, ощущаемая при инъекции азитромицина, может быть фармакологической болью. Тем не менее, было обнаружено что СОЛ не вызывает фармакологическую боль. Тем не менее, СОЛ, аналогичным образом приготовленный в цитратном буфере, может привести к боли. Не вдаваясь в теорию, в настоящем документе предполагается, что хотя цитрат имеет три буферизирующие карбоксилатные единицы, тем не менее, СОЛ может вызвать осаждение при концентрации и скорости введения, выше 1 мг/мл, 1 мл/мин.

Требуется инфузионный раствор для внутривенного введения, состоящий из СОЛ и родственных с ним соединений, подходящих для лечения болезней, от умеренно тяжелых до тяжелых, для усугубления биоценоза приобретенной бактериальной пневмонии (БПБП). Токсикологические исследования длительностью 28 дней на собаках и обезьянах при дозировке тартратного-буферного раствора с концентрацией 1 мг/мл СОЛ в 3% манните, вводимого со скоростью приблизительно 1 мл/мин, являются успешно завершенными без признаков боли или других побочных результатов. Вместе с тем, не вдаваясь в теорию, в настоящем документе предполагается, что вливание при более высоких концентрациях и/или при более высоких скоростях инфузии, которые являются весьма желательным в клинических условиях, может быть неосуществимым на практике с данными составами из-за существенно более низкой растворимости СОЛ и родственных соединений по сравнению с другими макролидными, энолидными и кетолидными соединениями.

Однако неожиданно было обнаружено, что использование лактатных агентов состава значительно повышает растворимость солитромицина. В связи с этим в настоящем документе представлены фармацевтические композиции, включающие лактатные агенты состава, адаптированные для парентерального введения фторкетолидного антибиотика СОЛ и родственных соединений, а также способов их использования при лечении бактериальных, протозойных и других инфекций.

Было также неожиданно обнаружено, что использование аминокислотных агентов состава значительно повышает растворимость солитромицина. В связи с этим в настоящем документе представлены фармацевтические композиции, включающие аминокислотные агенты составов, адаптированные для парентерального введения фторкетолидных антибиотиков СОЛ и родственных им соединений, а также способов их использования в лечении бактериальных, протозойных и других инфекций.

Хотя надо понимать, что представленный в настоящем документе солитромицин сам по себе не может вызывать фармакологической боли, изменения растворимости характеристик раствора солитромицина, и может привести к боли из-за, например, осаждения. Как дополнительно описано ниже, для оценки возможности потенциала боли, связанной с таким ВВ вливанием, при дозах и скоростях, которые сопоставимы с обычным больничным использованием азитромицина, и ВВ вливание раствора СОЛ, оцениваются в модели ушной вены кролика, с использованием азитромицина в качестве инъекции для сравнения. Установлено, что ВВ вливание раствора СОЛ составов, описанных в настоящем документе, хорошо переносимо в единичной дозе и в множественных дозах при исследованиях на модели ушной вены кролика. В отличие от этого, азитромицин для введения с помощью инъекции вызывает значительную боль при концентрации и скорости вливания, обычно применяемых в больницах.

Было обнаружено, что резкое сокращение количества осадка наблюдается при использовании лактатного буфера в составах из СОЛ для внутривенного введения в соответствии с моделью динамического осаждения. Было также обнаружено, что резкое сокращение количества осадка наблюдается при использовании лактатного буфера в составах из СОЛ для внутривенного введения в соответствии с моделью динамического осаждения.

Как показано в примерах, описанных в настоящем документе, с использованием модели динамического осаждения, когда СОЛ и родственные ему соединения вводятся при 3 мг/мл в 0,45% физиологический раствор, осаждение заметно при скоростях, больших или равных 1,0 мл/мин. При более низких концентрациях, 1 или 2 мг/мл в 0,45% в физиологическом растворе, осаждение отмечается при скоростях выше 1,0 мл/мин, и 1,0 мл/мин является границей. Количества осадка в 5% манните аналогичны 0,45% физиологическому раствору без дополнительного маннита.

В отличие от этого, при использовании СОЛ и родственных ему соединений в обоих в 0,5% и 1% лактатном буферах (рН 4) в 0,45% физиологическом растворе, осаждение в этой модели снижено ниже установленной границы мутности для определения осаждения с флебитным потенциалом при 1 мг/мл и 2 мг/мл при скорости 3 мл/мин. Использование либо L-лактатного буфера, либо DL-лактатного буфера уменьшали осаждение во всех случаях. Вместе с тем, при использовании 0,5, 1 и 5 милимолярного цитратного буфера (рН 4) в 0,45% физиологическом растворе не значительно сокращается осаждение в модели динамического осаждения при концентрации 2 мг/мл и 3 мг/мл СОЛ. Аналогичным образом, 10 или 25 миллимоль тартратного буфера (рН 4) в 0,45% физиологическом растворе не значительно сокращает осаждение в динамической модели осаждения при концентрации 2 мг/мл и 3 мг/мл СОЛ. Добавление цитратного или тартратного со-буфера к лактатному буферу, имело минимальное воздействие в модели динамического осаждения. Во всех случаях, когда наблюдается осаждение, количество осадка, как отражается абсобированным количеством, увеличивается вместе со скоростью введения инъекции и концентрацией.

Кроме того, при использовании рецептур СОЛ/аминокислота в различных лактатных, фосфатных и ацетатных буферах, при различных уровнях рН, в подходящей по тоничности среде, например, 0,45% физиологический раствор, 3-5% маннит и т.п., осаждение в модели снижено ниже установленной границы мутности для определения осаждения с флебитным потенциалом при 1 мг/мл и 2 мг/мл 3 мл/мин.

Азитромицин и кларитромицин были одобрены для ВВ введения. Вместе с тем, их использование по имеющимся сообщениям ограничено из-за воспаления, фармакологической боли, гепатотоксичности и/или неблагоприятных кардиологических эффектов, таких как продление QT-интервала. В настоящем документе такие побочные эффекты преимущественно усугубляются более высоким выбросом, который происходит при парентеральном введении по сравнению с оральным. Например, по сообщениям кларитромицин скапливается в сердечной ткани. Кроме того, хотя азитромицин не приводит к тяжелому дефекту сердечной ткани, азитромицин по сообщениям, имеет высокую силу вызвать продление QT-интервала, так что даже минимальные меры предосторожности при дефекте могут быть необходимы. Кетолиды, в особенности телитромицин, по сообщениям, не подходят для парентерального введения, такого как введение из-за нежелательных побочных эффектов.

В настоящем документе было неожиданно обнаружено, что приведенные триазолсодержащие кетолидные соединения и фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, не вызывают значительной фармакологической боли, значительной гепатотоксичности или кардиологического эффекта, такого как продление QT-интервала. Изложенные в настоящем документе композиции адаптированы для парентерального введения, включая ВВ, введения, являющиеся безболезненными или практически безболезненными. Изложенное в настоящем документе представляет собой фармацевтические композиции, не вызывающие или практически не вызывающие гепатотоксичности. Изложенное в настоящем документе представляет собой фармацевтические композиции не вызывающие или практически не вызывающие вредных кардиологических эффектов, таких как продление QT-интервала. Изложенное в настоящем документе представляет собой фармацевтические композиции, не вызывающие или практически не вызывающие воспаления.

Следующие примеры дополнительно иллюстрируют конкретные варианты реализации изобретения; однако следующие примеры не следует толковать каким-либо образом как ограничивающие рамки изобретения.

ПРИМЕРЫ

Пример. Любой источник СОЛ может быть использован при приготовлении составов, описанных в настоящем документе. В качестве примера, источник СОЛ является восстанавливаемым лиофилизатом, а также в целом описывается в WO 2011/112864. В качестве примера, источник СОЛ является восстанавливаемым лиофилизатом приготовленным из следующих водных растворов. Расчетные количества продуктов включают 6% избыток. Плотность СОЛ раствора приблизительно составляет приблизительно 1,030 г/мл.

ПРИМЕР. СОЛ из любого источника может быть непосредственно растворен в составе раствора, описанного в настоящем документе. В качестве примера, следующий окончательный состав содержит 150-миллимоль Гистидина, 150 миллимоль глутаминовой кислоты и 150 миллимоль Аспарагиновой кислоты, при рН, равном 4,5.

ПРИМЕР. СОЛ из любого источника может быть непосредственно растворен в составе раствора, описанного в настоящем документе. В качестве примера, следующие вспомогательные агенты используются при приготовлении фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе. Плотность раствора из 150 миллимоль гистидина, 150 миллимоль глутаминовой кислоты и 150 миллимоль аспарагиновой кислоты при температуре окружающей среды приблизительно 1,027 г/мл.

ПРИМЕР. Любой источник СОЛ может быть использован при приготовлении составов, описанных в настоящем документе. В качестве примера, источник СОЛ является восстанавливаемым лиофилизатом, приготовленным из следующих водных растворов. Расчетное количество включают в себя 7% избыток. Вода для инъекции удаляется во время лиофилизации. Плотность наполняющего раствора составляет приблизительно 1,041 г/мл. Конечный целевой рН состава составляет 4,5.

ПРИМЕР. Среды физраствора приготавливают из 0,9% хлорида натрия для инъекций, Фармакопея США, или разбавляют до 0,45% с водой для инъекций. Все составы дополнительно фильтруют с использованием фильтра с размером отверстий 0,45 микрометра, например, фильтр Alltec 0,45 микрометр.

СПОСОБ ПРИМЕР. Модель динамического осаждения. Аппарат, измеряющий динамический уровень осаждения, показан на Фиг. 1, а также описан в Johnson et al., (2003). В аппарате установлено заранее заданное расстояние, в качестве примера 15 см, расстояние между концом инъекционной иглы и отсеком УФ излучения, и трех основных компонентов для моделирования потока крови и различных скоростей вливания лекарств. В качестве примера, Cole-Palmer-Masterflex® 7520-00 шланговый насос используется, чтобы направить поток суррогата крови при 5 мл/мин. В качестве примера, Аппарат Гарварда Точного Нагнетающего Шприца 22 используется для вливания лекарственных составов в систему при различных скоростях. В качестве примера, спектрофотометр Кэри Гранта UV-50 Bio с отсеком для потока размером в 1,00 см используется для контроля поглощения в качестве меры осаждения системе состав - суррогат крови.

Каждый образец, приготовляется растворением тестового соединения и агентов состава в воде или среде, и регулировкой рН либо с помощью 1 молярного раствора HCl либо 1 молярного раствора NaOH соответственно до указанной конечной концентрации тестового соединения. Хранимые растворы вспомогательных агентов молочной, лимонной и винной кислоты готовят, растворяя определенную заранее массу твердого или жидкого вещества в воде и регулируя рН при помощи либо 1 молярного раствора HCl либо 1 молярного раствора NaOH.

Суррогат крови (Изотонический Фосфатный Буфер Соренсена молярностью 0,067, рН 7,4) нагнетается из резервуара через Tygon® трубку (R-6306), оборудованную 2 ВВ-наборами Y-инъекционными позициями, которые проходят в отсек струи и заканчиваются в контейнере для отходов. Расходомер Dwyer А-35, наряду с таймером и мерным цилиндром, используется для измерения скорости потока суррогата крови через систему. В качестве примера скорость потока составляет 5 мл/мин.

Составы тестовых соединений вливаются с разными скоростями через нижнюю вторую Y-инъекционную позицию в поток суррогата крови, заходя в отсек потока. 0,001 молярный раствор HCl, вливается в первую Y-инъекционную позицию после каждого вливания тестового соединения для промывки нижней трубки и отсека потока. Все инъекции выполняются при 25°С. Программное обеспечение спектрофотометра (Кэри Гранта UVWin) установлено на считывание, постоянная оптическая плотность системы для примера 500 нм, зависимость от времени.

Как описано, образцы изготовлены из буфера и концентратов лекарств. После того как скорость потока стабилизируется на 5 мл/мин, спектрофотометр устанавливается на запись оптической плотности при 500 нм в течение 5-10 минут, и производятся инъекции на различных скоростях, как указанно. Для предотвращения любого остаточного осаждения накапливающегося в трубках или отсеке потока, между инъекциями выполняется промывка раствором HCl с рН 3. Между запусками отсек потока дополнительно визуально осматривают на предмет наличия осаждения. Измерения статического осаждения также по выбору выполняют двукратным последовательным разбавлением тестового соединения в суррогате крови, с помощью лазерного указателя в виде луча Тиндаля для определения наличия частиц.

Оптическая плотность (значение мутности), равная 0,003, считается пороговым уровнем для обнаружения и оценки осаждаемости, имеющей флебитный потенциал. Контрольный (плацебо/среда) состав проявляет оптическую плотность приблизительно 0,003 или меньше. Оптическая плотность на уровне или выше 0,05 считается пороговым уровнем для оценки осаждаемости, имеющей флебитный потенциал. Оптическая плотность на уровне или выше 0,05 считается пороговым уровнем для оценки осаждаемости, имеющей флебитный потенциал. Оптическая плотность приблизительно 0,03 или ниже считается низким потенциалом для осаждаемости, имеющей флебитный потенциал. Оптическая плотность приблизительно 0,01 или менее, считается весьма низким потенциалом для осаждаемости, имеющим флебитный потенциал.

Контрольные среды, 0,45% физиологический раствор и 5,0% маннит протестированы и проявляют BQL оптическую плотность.

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР. СОЛ составы с использованием обычных наполнителей. Различные соли СОЛ были, растворены в среде и протестированные в Модели Динамического Осаждения. Вся вода была отфильтрована через водную систему Millipore Milli-Q, с распределением воды при удельном сопротивлении 18М'Ω⋅см и была отфильтрована с помощью мембранного фильтра (Alltech) 0,45 мкм. рН корректировали при необходимости с помощью растворов 1 молярного HCl или 1 молярного NaOH. Азитромицин цитрат и эритромицин лактобионат каждый были использованы в качестве позитивных контрольных образцов и проявили BQL (<0,003).

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР. СОЛ в концентрации 2 мг/мл в 38,5 милимоляной Винной кислоте; и 0,5% Монотиоглицерин 3% Маннит при рН 4,0, вливаемом со скоростью 2 мл/мин, 3 мл/мин., или 4 мл/мин при продолжительности вливания 5 минут, проявил минимальное осаждение.

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР. СОЛ в концентрации 2 мг/мл в 38,5 милимоляной Винной кислоте; и в 5% - Маннит при рН 4,0, вливаемом со скоростью 2 мл/мин, 3 мл/мин., или 4 мл/мин при продолжительности вливания 5 минут, проявил минимальное осаждение.

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР. СОЛ в концентрации 2 мг/мл в 20 милимоляной Винной кислоте; в 5% Маннит при рН 4,2 вливаемом со скоростью 3 мл/ мин при продолжительности вливания 1 минута, проявил минимальное осаждение.

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР. СОЛ в концентрации 2 мг/мл в 10 милимоляной Винной кислоте; в 5% Манните при рН 4,2 вливаемом со скоростью 3 мл/ мин при продолжительности вливания 1 минута, проявил минимальное осаждение.

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР. СОЛ в концентрации 3 мг/мл в 5 миллимольной Винной кислоте; в 5% Манните при рН 4,2 вливаемом со скоростью 2 мл/мин или 3 мл/мин, сравнивался с СОЛ в концентрации 2 мг/мл в 5% Манните, вливаемом со скоростью 2 мл/мин. или 3 мл/мин., каждый при продолжительности вливания 2 минуты. Добавление винной кислоты существенно уменьшает количество наблюдаемого осадка при обеих скоростях вливания.

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР. СОЛ в концентрации 3 мг/мл в 0,45% среде физиологического раствора: При вливании со скоростью инъецирования 0,3, 1,0, 3,0 и 6,0 мл/мин (вливание начато при t=1,0 мин), осаждение отмечается при скоростях выше или равных 1,0 мл/мин, с указанием BQL, приблизительно 0,02, на 0,1 и приблизительно 0,3, соответственно.

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР. СОЛ в концентрации 2 мг/мл в 0,45% среде физиологического раствора: При вливании со скоростью инъецирования 0,3, 1,0, 3,0 и 6,0 мл/мин (вливание начато при t=1,0 мин), осаждение отмечается при скоростях 3,0 и 6,0 мл/мин; до 1,0 мл/мин представляет собой предельное, с указанием BQL, BQL, приблизительно 0,02, и приблизительно 0,1, соответственно.

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР. СОЛ в концентрации 1 мг/мл в 0,45% среде физиологического раствора: При вливании со скоростью инъецирования 0,3, 1,0, 3,0 и 6,0 мл/мин (вливание начато при t=1,0 мин), осаждение отмечается при скоростях 3,0 и 6,0 мл/мин; до 1,0 мл/мин представляет собой предельное, проявляющее BQL, BQL, BQL, и приблизительно 0,1, соответственно.

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР. СОЛ в концентрации 3 мг/мл в 5% среде Маннита: При вливании со скоростью инъецирования 0,3, 1,0, 3,0 и 6,0 мл/мин (вливание начато при t=1,0 мин), осаждение отмечается при скоростях, больших или равных 1.0 мл/мин, проявляющее BQL, приблизительно 0,1, 0,4 и 0,6 соответственно.

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР. СОЛ в концентрации 2 мг/мл в 5% среде Маннита: При вливании со скоростью инъецирования 0,3, 1,0, 3,0 и 6,0 мл/мин (вливание начато при t=1,0 мин), осаждение отмечается при скоростях, больших или равных 1,0 мл/мин, проявляющее BQL, приблизительно 0,03, 0,06, 0,1, соответственно.

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР. СОЛ в концентрации 1 мг/мл в 5% среде Маннита: При вливании со скоростью инъецирования 0,3, 1,0, 3,0 и 6,0 мл/мин (вливание начато при t=1,0 мин), осаждение отмечается при скоростях, больших или равных 3,0 мл/мин, проявляющее BQL, BQL, 0,01, и приблизительно 0,05, соответственно. В целом, добавление маннита уменьшает наблюдаемое количество осадка.

ПРИМЕР. Составы, основанные на молочной кислоте. Следующие составы, приведенные в качестве примера, приготавливают с использованием СЕМ-101 лио (который включает тартрат, указанный, как Буфер 1), где воздействие молочной кислоты сравнивается с 0,45% физиологическим раствором самим по себе.

В каждом случае добавление молочной кислоты уменьшает наблюдаемое количество осадка к BQL.

ПРИМЕР. Составы, основанные на молочной кислоте, включающие цитрат. Следующие составы, приведенные в качестве примера, приготавливают с использованием СЕМ-101 лио (который включает тартрат указанный, как Буфер 1), где воздействие молочной кислоты сравнивается с 0,45% физиологическим раствором самим по себе и цитратом.

В каждом случае добавление молочной кислоты уменьшает наблюдаемое количество осадка к BQL. Добавление молочной кислоты также уменьшает количество осадка в образцах, которые включают в себя цитрат. Азитромицин, вливаемый в качестве цитратного буферизированного раствора в 0,45% физиологический раствор со скоростью 2 мг/мл, 4 мл/мин, не проявляет осаждения (BQL). Сравнение 3 мг/мл СЕМ-101 лио в 5 милимолярном цитратном буфере при рН 4, с 3 мг/мл СЕМ-101 лио в 0,45% физиологическом растворе со скоростью вливания 1 мл/мин, 2 мл/мин и 3 мл/мин проявило осаждение из обоих растворов на всех скоростях вливания, но осаждение при 1 мл/мин снижается в 5 миллимолярном цитратном буферном растворе, где была отмечена оптическая плотность <0,05 при 1 мл/мин, в то время как была отмечена оптическая плотность >0,05 при 2 или 3 мл/мин. Использование цитратного буфера в качестве разбавителя не значительно уменьшило количество осадка в отсутствие лактата.

Изменение форм лактата и концентрации буфера

ПРИМЕР. Составы на основе молочной кислоты в среде 0,45% физиологического раствора. Описано приготовление с использованием СЕМ-101 лио (которое включает 0,012% тартрата на грамм СЕМ-101 и какого-либо дополнительного тартрата необходимого для концентрата обозначенного как Буфер 1) и указанным лактатным буфером.

Оценка 2 мг/мл и 1 мг/мл СЕМ-101 лио-основе (СЕМ-101) в 0,5% лактатном буфере при рН 4 в ±0,5% физиологическом растворе при скорости вливания 1 мл/мин, 2 мл/мин и 3 мл/мин проявляет осаждение ниже порогового уровня оптической плотности 0,003 при каждой из трех скоростей вливания (проявляя сравнение с 2 мг/мл основанного на СЕМ-101 лио Состава (СЕМ-101) в 0,45% физиологическом растворе). Все лактатсодержащие составы свидетельствуют об оптической плотности <0,01. Все не содержащие лактат составы проявили оптическую плотность приблизительно 0,03, по крайней мере, в одной комбинации вливание/концентрация.

Вливания 2 мг/мл СЕМ-101 лио в 1% лактатной рецептуре при рН 4 в 0,5% физиологическом растворе с различными средами при скоростях вливания 1 мл/мин, 2 мл/мин и 3 мл/мин в целом проявляют граничный уровень осаждения ниже порогового уровня оптической плотности 0,003 при каждой из трех скоростей вливания. Аналогичные вливания состава на основе 3 мг/мл СЕМ-101 лио проявили осаждение, значительно сниженное, по сравнению с составом без 1% лактатного буфера или проявили осаждение ниже порогового уровня оптической плотности 0,003. В целом, использование 1,0% и 0,5% L-лактата производит большее уменьшение количества осадка, чем 0,25% L-лактат.

Вливания раствора, использующего буфер DL-молочной кислоты, дает результаты, сопоставимые с растворами, использующими буферы L-молочной кислоты, и проявляют вливания при скоростях вливания 1 мл/мин, 2 мл/мин и 3 мл/мин на основе СЕМ-101 Состава (СЕМ-101) 2 мг/мл в 0,5% физиологическом растворе, 0,5% L DL-лактатном буфере при рН 4, в 0,5% физиологическом растворе, 0,5% DL-лактатном буфере при рН 4, в 0,5% физиологическом растворе, и 0,5% Л-лактатном буфере плюс 5 миллимоляная Винная кислота; буфер при рН 4 в ±0,5% физиологическом растворе).

Использование дополнительного тартратного буфера незначительно сократило осаждение. Использование либо L-лактатного буфера либо DL-лактатного буфера уменьшило осаждение во всех случаях.

В целом, 0,5, 1 и 5 милимолярный цитратный буфер (рН 4) в 0,45% физиологическом растворе незначительно уменьшает количество осадков в динамической модели осаждения в концентрации 2 мг/мл и 3 мг/мл СОЛ составах. 10 или 25 миллимолярный тартратный буфер (рН 4) в 0,45% физиологическом растворе незначительно сокращает количество осадка в динамической модели осаждения при концентрации 2 мг/мл и 3 мг/мл в СОЛ составах. В обоих 0,5% и 1% лактатных буферах (рН 4) в 0,45% физиологическом растворе осаждение снизится, ниже 0,003 оптической плотности при 1 мг/мл и 2 мг/мл 3 мл/мин. Добавление цитратного или тартратного со-буфера к лактатному буферу имело минимальное воздействие в модели динамического осаждения.

ПРИМЕР с аминокислотой. Следующие примерные составы готовят с использованием СОЛ. Предполагается, что любой источник СОЛ может быть использован, как описано в настоящем документе. В качестве примера состава, тестируются в модели динамического осаждения и проявляют оптическую плотность менее чем приблизительно 0,01.

СПОСОБ ПРИМЕР. Оценка Терпимости боли после внутривенного вливания кролику. Исследование однократной дозы на Модели Ушной Вены Кролика. Самка новозеландской породы кроликов весом 2,5-3,2 кг подвергалась оценкам боли, воспалению уха и флебита после внутривенного вливания тестируемого соединения. Коммерческий азитромицин цитрат используется в качестве позитивного контроля.

СЕМ-101 лио (СОЛ (250,0 мг), маннит, Фармакопея США (250,0 мг), L (+)-Винная кислота, Фармакопея США (29,0 мг), гидроксид натрия, NF (для регулировки рН рН 4,2)), восстановленный в среде или составе как описано в настоящем документе. В плацебо представляет собой тот же состав без СОЛ. Восстановленный СОЛ или плацебо растворятся в соответствующи средах, таких как 0,45% физиологический раствор, 0,5% молочная кислота при рН 4 в 0,45% физиологическом растворе, 0,5% молочная кислота с 10 миллимоль Винной кислотой; при рН 4 в 0,45% физиологическом растворе. СЕМ-101 лио растворяют в соответствующей среде в концентрации 2 мг/мл или 3 мг/мл. Состав СЕМ-101 плацебо растворяют в 0,45% физиологическом растворе. Всех кроликов взвешивают для расчета дозируемого количества.

Ампулы с лиофилизированным Азитромицином, коммерчески доступны, как азитромицина цитрат для инъекций (ZITHROMAX ВВ) в лиофилизированной форме в виде 10-мл ампулы эквивалентной 500 мг азитромицина для внутривенного введения. Восстановлениние, согласно инструкции на этикетке дает приблизительно 5 мл ZITHROMAX для внутривенной инъекции с содержащей в каждом миллилитре азитромицина дигидрат, эквивалентный 100 мг азитромицина. Восстановленный азитромицина цитрат, 2 мг/мл, растворяют в его среде, 0,45% физиологическом растворе.

Двум кроликам вводят дозой среду, затем азитромицина цитрат с помощью внутривенного вливания в краевую ушную вену в дозе 5 мл и при скорости вливания 4 мл/мин. Двум кроликам вводят дозой среду (4 мл/мин), затем тестовое соединение из какого либо состава, описанного в настоящем документе или сравнительный состав физиологического раствора с помощью внутривенного вливания в краевую ушную вену в дозе 5 мл и/или концентрации 2 мг/мл и/или 3 мг/мл при скорости вливания 1, 2, 3 и/или 4 мл/мин. После оценки, исследования продолжали с дозировкой Состава СЕМ-101/Маннит/Тартрат в лактатсодержащих средах. Все кролики получили среду, 0,5 нормального физиологического раствора (азитромицина цитрат) или СЕМ-101 плацебо в 0,45% физиологическом растворе (животные, получившие дозу СЕМ-101) в левое ухо и тестируемый объект в правое ухо. Допустимый интервал времени между вливаниями одному животному составляет тридцать минут.

Животные наблюдались во время и после (30 минут) каждого вливания, и реакции оценивались по шкале Драйза и регистрировались. Модифицированная Шкала Драйза, используемая для оценки реакции кроликов на введение тестируемого объекта, была нижеследующей:

0 - Нет Реакции

1 - легкое подергивание ушами при введении

2 - подергивание ушами и движение головой

3 - сильное движение головой при введении, но утихающее через 20 секунд

4 - сильное движение уха, головы и тела с криками

Кролики, получающие СОЛ в 0,45% физиологическом растворе, перенесли негативные последствия от легкого подергивания ушами после введения тестируемого объекта до сильного движения головой при введении, тем не менее успокаивающегося приблизительно через 20 секунд. Серьезность реакций коррелировалась с увеличением скорости вливания. Кролики, получающие СОЛ в любом из лактатных составов, не проявили реакции на введение тестового объекта во время любого из вливаний либо при концентрации (2 мг/мл или 3 мг/мл); боль, воспаление и флебит также не были замечены.

У кроликов, получавших Азитромицина цитрат, наблюдались сильные движения ушей, головы и тела; они вскрикивали при введении тестируемого объекта и были исключены из исследования.

Модифицированная Шкала Драйза для тестируемых составов

СПОСОБ ПРИМЕР. Оценка переносимости следующих внутривенных вливаний кроликам. Исследование при множественных дозах на модели вены кроличьего уха. Самка новозеландской породы кроликов весом 2,5-3,2 кг подвергалась оценкам боли, воспалению уха и флебиту после внутривенного вливания тестируемого соединения один раз в день на протяжении 5 дней.

СОЛ растворяют в составе 0,5% молочной кислоте при рН 4, а затем, в 0,45% физиологическом растворе с концентрацией 2 мг/мл или 3 мг/мл.

Четырех кроликов подвергают исследованию; один получал среду и каждый из исследуемых получал концентрацию 2 мг/мл (со скоростью 3 мл/мин), 3 мг/мл (со скоростью 3 мл/мин) и 3 мг/мл (со скоростью 4 мл/мин). Все кролики получали дозу объемом 5 мл, которая вводилась с помощью внутривенного вливания в крайнюю ушную вену один раз в день на протяжении 5 дней. Животных обследуют во время и после (30 минут) каждого введения, и реакция регистрируется.

Никаких отрицательных последствий не было замечено у какого-либо из кроликов в 1 и 2 день. На 4 и 5 день, наблюдали механические раздражения вокруг иглы, без периферической реакции на иглу, у обработанных средой и 2 мг/мл (3 мл/мин) кроликов. Кролики, получающие СОЛ в концентрации 3 мг/мл и скоростях вливания 3 или 4 мл/мин, испытывали расширение сосудов и раздражение вокруг и дальше иглы начинаясь с 3 дня и продолжаясь вплоть до 5 дня. Подергивание головой и ушами также наблюдалось у кроликов, получающих 3 мг/мл СОЛ со скоростью 4 мл/мин.

СПОСОБ ПРИМЕР. Модель кожной эритемы, отека и флебита. Тестовые соединения сравниваются с соответствующими контрольными образцами сред. Составы тестовых образцов и контрольных образцов среды приготавливают свежими в день дозирования, которые должны быть использованы в течение 4 часов для обработки. Контрольный образец 0,9% NaCl для инъекций, Фармакопея США используется таким, каким поставляется. Контрольные среды готовят за пять дней до начала дозирования в количестве, достаточном для периода обработок до 5 дней. Все составы, готовят с помощью стерильной воды для инъекций Фармакопея США. Двадцать шесть (26) самцов белых кроликов породы новозеландских (Oryctolagus cuniculus) используются в этом Примере. Возраст кроликов обычно составляет 3-4 месяца и их вес колеблется в пределах от 2,3 до 3,6 кг. Проверка соединений, которые вводятся в виде однократной дозы в течение 2 или 20 минут (общий объем 10 мл) путем внутривенного вливания белым кроликам породы новозеландских (n=3). Тестовые соединения вводят в крайние ушные вены (правого уха) через одноразовые внутренние катетеры. Соответствующие контрольные образцы сред, впрыскиваются в крайние ушные вены (левое ухо) через одноразовые внутренние катетеры. Позитивная контрольная группа тестируется с 0,9% NaCl для инъекций, Фармакопея США в каждое ухо. Все тестируемые животные проходят оценку на наличие ушной кожной эритемы и/или отека. Скорости вливания являются фиксированными и независимыми от веса животных. Окончательный уровень дозы в мг/кг является зависимым от индивидуального веса тела животного.

Все животные были подвергнуты следующим дозировкам и обследованы в течение 24 часов и затем были подвергнуты эвтаназии и наружному исследованию с последующим отбором тканей для гистопатологических исследований. Контролируемые параметры включали смертность, клинические наблюдения, вес тела, изменения кожи (с помощью модифицированной шкалы Драйза) и макроскопических и микроскопических (гистопатологических) исследований уха (места введения доз) и яремной вены. Только у одного кролика в Группе 3 (15 миллимоль L-(-)-Гистидина, 15-миллимоль L-(+)-Глутаминовой кислоты, 15 миллимоль L-(+)-Аспаргиновой кислоты в 0,9% физиологическом растворе среды при рН 4,5) развилась четко выраженная эритема на 23 часу после дозирования. Отек уха не наблюдался в каких-либо группах в иных условиях вливания. Никаких макроскопических изменений при некропсии не обнаружено ни в одной из подвергаемых лечению групп. Гистопатологические изменения при 1 см и в наиболее периферическом местоположении (соединение уха и головы) приблизительно в приблизительно 2 см от наконечника катетера, были минимальными или мягкими во всех группах. Никаких изменений не обнаружено со стороны яремной вены в любой из групп, которым дозировали при 5 мл/мин. или 0,5 мл/мин.

1. Фармацевтическая композиция для лечения пациента, страдающего от бактериальной инфекции, адаптированная для парентерального введения, содержащая одно или несколько соединений-антибиотиков и вспомогательный агент, где указанный вспомогательный агент содержит молочную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, аминокислоту, содержащую в боковой цепи функциональную группу, ионизирующуюся в физиологических условиях, или ее фармацевтически приемлемую соль, или их комбинацию; причем одно или несколько соединений-антибиотиков представляют собой соединения формулы:

или их фармацевтически приемлемые соли, где:

R10 представляет собой водород или ацил;

W представляет собой Н, F, Cl, Br, I или ОН;

А представляет собой СН2, С(О), С(O)O, C(O)NH, S(O)2, S(O)2NH или C(O)NHS(O)2;

В представляет собой С210 алкенилен или C110 алкилен; и

С представляет собой арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, каждый из которых необязательно замещен.

2. Композиция по п. 1, в которой R10 представляет собой водород.

3. Композиция по п. 1, в которой W представляет собой Н или F.

4. Композиция по п. 1, в которой W представляет собой F.

5. Композиция по п. 1, в которой А представляет собой CH2.

6. Композиция по п. 1, в которой В представляет собой С36 алкилен.

7. Композиция по любому из пп. 1-6, в которой В представляет собой (СН2)n, где n - целое число от 3 до 5.

8. Композиция по любому из пп. 1-6, в которой В представляет собой (СН2)n, где n - целое число от 3 до 4.

9. Композиция по любому из пп. 1-6, в которой В представляет собой (СН2)3.

10. Композиция по любому из пп. 1-6, в которой С представляет собой необязательно замещенный арил.

11. Композиция по любому из пп. 1-6, в которой С представляет собой аминоарил.

12. Композиция по одному любому из пп. 1-6, в которой С представляет собой 3-аминофенил.

13. Композиция по п. 1, в которой одно из указанных соединений представляет собой солитромицин или его фармацевтически приемлемую соль.

14. Композиция по п. 1, в которой одно из указанных соединений представляет собой солитромицин.

15. Композиция по любому из пп. 1-6 или 13, в которой вспомогательный агент содержит молочную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, или их комбинацию.

16. Композиция по любому из пп. 1-6 или 13, в которой вспомогательный агент содержит гистидин или его фармацевтически приемлемую соль, или их комбинацию.

17. Композиция по любому из пп. 1-6 или 13, в которой вспомогательный агент содержит аспарагиновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, или их комбинацию.

18. Композиция по любому из пп. 1-6 или 13, в которой вспомогательный агент содержит глутаминовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, или их комбинацию.

19. Композиция по любому из пп. 1-6 или 13, в которой вспомогательный агент содержит гистидин или его фармацевтически приемлемую соль, аспарагиновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, и глутаминовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, или их комбинацию.

20. Композиция по любому из пп. 1-6 или 13, дополнительно содержащая жидкую среду, содержащую воду.

21. Композиция по п. 20, в которой жидкая среда содержит 0,9% хлорида натрия или менее.

22. Композиция по п. 20, в которой жидкая среда не содержит хлорида натрия.

23. Композиция по любому из пп. 1-6 или 13, в которой указанный вспомогательный агент не содержит лимонной кислоты или ее соли.

24. Композиция по любому из пп. 1-6 или 13, в которой указанный вспомогательный агент дополнительно содержит маннит.

25. Композиция по любому из пп. 1-6 или 13, где указанная композиция имеет рН в диапазоне от 3,5 до 6.

26. Композиция по любому из пп. 1-6 или 13, где указанная композиция имеет рН в диапазоне от 4 до 5,5.

27. Набор для лечения пациента, страдающего от бактериальной инфекции, содержащий фармацевтическую композицию по любому из пп. 1-26, а также инструкцию по приготовлению из нее фармацевтически приемлемого инфузионного раствора.

28. Способ лечения пациента, страдающего от бактериальной инфекции, включающий стадию парентерального введения пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп. 1-26.

29. Применение композиции по любому из пп. 1-26 для лечения бактериальной инфекции.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к твердофазной композиции, обладающей комплексным детоксикационным и антибактериальным действием.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к ветеринарии, и предназначена для лечения бактериальных инфекций и/или бактериальной интоксикации. Соединение 5-(бензотиофен-3-илиден)-2-тиоксотиазолидин-4-он или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват применяют для получения фармацевтической композиции для лечения и/или предупреждения развития бактериальной инфекции и/или бактериальной интоксикации.

Изобретение относится к новому производному гемина, а именно к соединению формулы (I) где Men+ представляет собой Fe2+ или Fe3+; Hal- представляет собой F-, Cl-, Br- или I-, или его фармацевтически приемлемой соли.

Предложена кристаллические частицы, содержащие (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-гидроксиметил оксазолидин-2-он диводород фосфат, имеющие рентгенограмму, характеризующуюся пиками при 14.7°, 15.2°, 16.6°, 20.3°, 26.8° и 28.2°, а также составы на их основе, пригодные для использования в фармацевтической промышленности.
Изобретение относится к медицине и предназначено для лечения инфицированных ран, ожогов и трофических язв. Антимикробный гель для лечения инфицированных ран, ожогов и трофических язв содержит альфа-дефензин-1 (HNP-1), ПЭГ 12 диметикон, гелеобразователь, триэтаноламин и воду очищенную.

Изобретение относится к области ветеринарии и представляет собой препарат для лечения пальцевого дерматита и язвы подошвы крупного рогатого скота в виде мази, состоящий из мазевой основы и действующего вещества - медного купороса, цинка оксида, отличающийся тем, что действующее вещество дополнительно содержит салициловую кислоту, морскую соль и микрочастицы серебра при следующем соотношении компонентов, мас.%: медный купорос 35-45; цинка оксид 7-9; салициловая кислота 2-2,5; морская соль 1-1,5; микрочастицы серебра 0,0001; мазевая основа - остальное.

Изобретение относится к области медицины, в частности, к технологии получения углеродных сорбентов и раскрывает способ получения углеродного сорбента, обладающего антибактериальной и антимикотической активностью.

Изобретение относится к борсодержащему соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомеру: В формуле (I) L представляет собой связь, -CR1R2-, >С=O, или =CR1-; М представляет собой связь или -N(R4)-; m равно 0 или 1; n равно 0 или 1; при условии, что, когда n равно 0, то М представляет собой связь; p равно 1 или 2; X1 представляет собой -OH; Z представляет собой >С=O; СусА представляет собой циклобутан, циклопентан или циклогексан; Ra, Rb и Rc представляют собой атом водорода; каждый R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, C1-С6-алкила и -NR4R5, R3 представляет собой атом водорода; Rd выбран из группы, состоящей из атома водорода и C1-C6 алкила; каждый R4 и R5 независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, C1-С6-алкила, 3-6-членного циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, 5-6-членного гетероарила, C1-С6 алкил(3-6-членного циклоалкила) и C1-С6 алкил(5-6-членного гетероарила); или R4 и R5, взятые вместе, образуют 3-6-членный гетероцикл с атомом азота, к которому они присоединены; каждый R6 и R7 независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, C1-С6 алкила, -ОН, -SR10, -NR4R5, -NR4C(O)OR5, -C(O)OR5 и -NR4SO2R5; каждый R10 независимо представляет собой C1-С6-алкил; и каждый Y независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, -NR4R5, -(CR6R7)vNR4R5, -NR4(CR6R7)vNR4R5, -N(R4)C(O)(CR6R7)vNR4R5, -(CR6R7)vN(R4)C(O)(CR6R7)vNR4R5, -NR5C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5, -N(R4)C(=NR5)R6, -(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)NR4R5, -NR4(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)NR4R5, -NR4C(=NR5)NR4R5, -(CR6R7)vNR4(CR6R7)vNR4R5, -NR4(CR6R7)vR6, -NR4(CR6R7)vNR4(CR6R7)vNR4R5, --(3-6-членный гетероциклил)NR4R5, -(3-6-членный гетероциклил)N(R4)C(=NR5)NR4R5, -NR4(CR6R7)v(5-6-членный гетероарил), -NR4(CR6R7)v-(3-6-членный гетероциклил), -NR4(CR6R7)vNR5-(5-6-членный гетероарил) и -NR4(CR6R7)v-(3-6-членный гетероциклил)-C(=NR5)NR4R5; и v равно 1, 2 или 3.

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармацевтике, и предназначено для производства из растительного сырья композитных лекарственных средств комплексного антибактериального и детоксикационного действия.

Группа изобретений относится к области медицины и фармацевтической промышленности, а именно к применению катионного стероидного антимикробного (CSA) соединения или его фармацевтически приемлемой соли для ускорения заживления раны ткани или к его применению для производства медикамента для ускорения заживления раны ткани, при этом указанное CSA соединение имеет формулу (Ia) где R3, R7 и R12 независимо представляют собой незамещенный (С1-С5)-аминоалкилокси или незамещенный (C1-C5)-аминоалкилкарбоксил, а R18 является незамещенным (С1-С16)-алкиламино-(С1-С5)-алкилом, незамещенным ди(С1-С5алкил)амино-(С1-С5)-алкилом, С6-алкоксикарбонил-С4-алкилом, С8-алкоксикарбонил-С4-алкилом, незамещенным (C1-C16)-алкилкарбокси-(С1-С5)-алкилом или незамещенным С-карбокси-С4-алкилом.

Группа изобретений относится к медицине, в частности к офтальмологии и фармацевтике, а именно к лекарственным средствам для офтальмологического применения. Средство для лечения глазных заболеваний содержит кальций-фосфатные наночастицы с покрытием, включающие активное вещество, и воду.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к водно-глицериновому раствору амброксола гидрохлорида. Водно-глицериновый раствор амброксола гидрохлорида, содержащий дистиллированной воды до 50%, глицерина до 80% от объема раствора, амброксола гидрохлорида 15 мг/мл, ингалирующийся при помощи электронного ингалятора с температурой нагревающей спирали до 180°C.

Изобретение относится к области медицины. Предложено применение производного 2,6-диметилфенилацетамида – N-аллил-N-(2,6-диметилфениламинокарбонилметил) морфолиния бромида формулы (1), обладающего местноанестезирующей активностью, для инфильтрационной и проводниковой местной анестезии.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине, в частности к стоматологии, и представляет собой противовоспалительное средство для профилактики и лечения пародонтита, содержащее мелатонин в качестве основного действующего вещества, отличающееся тем, что оно представлено в форме раствора для полоскания, который содержит водные экстракты зверобоя обыкновенного, лапчатки белой и тысячелистника обыкновенного, обладающие антибактериальным и противовоспалительным действием, в качестве подсластителя содержит сорбитол, в качестве консерванта - бензоат натрия, а также воду дистиллированную, причем компоненты в средстве находятся в определенном соотношении, в мас.%.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к гелю с нафтохиноновым комплексом биологически активных веществ воробейника краснокорневого - Lithospermum erythrorhizon Sieb.

Настоящее изобретение относится к интраназальной фармацевтической дозированной форме, включающей единицу дозирования, содержащую налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации, эквивалентной конечной концентрации налоксона HCl в указанной единице дозирования, в диапазоне между 18 мг налоксона HCl на 1 мл жидкости и 66 мг налоксона HCl на 1 мл жидкости для нанесения.
Фармацевтическая композиция для назального применения содержит комплекс действующих компонентов на основе дифенгидрамин гидрохлорида, сульфата цинка и водорастворимого сосудосуживающего средства и комплекс вспомогательных компонентов, включающий изотонический агент, агент, регулирующий pH, фармацевтически пригодный гелеобразующий агент, консервант на основе соединения четвертичного аммония и воду дистиллированную в указанных в формуле изобретения количествах.

Группа изобретений относится к области медицины и фармакологии. Предложены: фармацевтическая композиция для интраназального введения для лечения и/или профилактики женской сексуальной дисфункции, представляющая собой спрей и включающая пентапептид Thr-Lys-Pro-Arg-Pro или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации 2-20 г/л и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, и способ лечения женской сексуальной дисфункции, включающий её введение.

Изобретение относится к области фармацевтической и биологической химии. Предложено применение 2-R1-2-R2-3,4-дигидро-1,3,4-бензотиадиазепин-5(2Н)-она в качестве вещества, обладающего антиоксидантной активностью.

Изобретение относится к биотехнологии и представляет собой устойчивую, содержащую антитело фармацевтическую композицию для подкожного введения, включающую аргининаспартат или аргининглутамат и/или буфер, выбранный из группы, включающей гистидинаспартатный, гистидинглутаматный буфер, трис(гидроксиметил)аминометанаспартатный буфер и трис(гидроксиметил)аминометанглутаматный буфер, причем концентрация антитела в ней равна 50 мг/мл или более, а антитело является антителом, которое было модифицировано для обеспечения изоэлектрической точки (pI) от 5 до 8.

Изобретение относится к ионизируемым липидным соединениям формулы I или их формам в виде фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть полезны для улучшения доставки терапевтических агентов пациентам.

В настоящем документе описана фармацевтическая композиция, адаптированная для парентерального введения, включая внутривенное введение, на основе триазолсодержащих макролидных антибиотиков, и способы их применения при лечении бактериальных, протозойных и других инфекций. Фармацевтическая композиция по изобретению содержит одно или несколько указанных соединений-антибиотиков, молочную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, аминокислоту, содержащую в боковой цепи функциональную группу, ионизирующуюся в физиологических условиях, или ее фармацевтически приемлемую соль, или их комбинацию. Предпочтительно соединение-антибиотик представляет собой солитромицин. Указанная аминокислота представляет собой гистидин, аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту или их комбинацию. Также описан набор для лечения пациента, страдающего от бактериальной инфекции, способ лечения пациента и применение указанной композиции для лечения бактериальной инфекции. Изобретение обеспечивает отсутствие нежелательного осаждения лекарственных средств во время или сразу после введения. 4 н. и 25 з.п. ф-лы, 8 ил.

Наверх