Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов

Авторы патента:


Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
C12N2310/531 - Микроорганизмы или ферменты; их композиции (биоциды, репелленты или аттрактанты или регуляторы роста растений, содержащие микроорганизмы, вирусы, микробные грибки, ферменты, агенты брожения или вещества, получаемые или экстрагируемые из микроорганизмов или из материала животного происхождения A01N 63/00; пищевые составы A21,A23; лекарственные препараты A61K; химические аспекты или использование материалов для бандажей, перевязочных средств, впитывающих подкладок или хирургических приспособлений A61L; удобрения C05); размножение, консервирование или сохранение микроорганизмов (консервирование живых тканей или органов людей или животных A01N 1/02); мутации или генная инженерия; питательные среды (среды для микробиологических испытаний C12Q)
C12N15/113 - Получение мутаций или генная инженерия; ДНК или РНК, связанные с генной инженерией, векторы, например плазмиды или их выделение, получение или очистка; использование их хозяев (мутанты или микроорганизмы, полученные генной инженерией C12N 1/00,C12N 5/00,C12N 7/00; новые виды растений A01H; разведение растений из тканевых культур A01H 4/00; новые виды животных A01K 67/00; использование лекарственных препаратов, содержащих генетический материал, который включен в клетки живого организма, для лечения генетических заболеваний, для генной терапии A61K 48/00 пептиды вообще C07K)

Владельцы патента RU 2658490:

КЬЮРВАК АГ (DE)

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к молекуле искусственной нуклеиновой кислоты. Изобретение дополнительно относится к применению такой молекулы искусственной нуклеиновой кислоты, кодирующей терапевтические пептиды или белки в медицине при генной терапии и/или генетической вакцинации. Синергетический эффект, обусловленный наличием 5'-UTR элемент, который получен из TOP-гена и 3’-некодирующей области матричной РНК, уложенной во вторичную структуру типа «стебель-петля», в структуре искусственной нуклеиновой кислоты, позволяет повысить стабильность и продлить экспрессию кодируемого белка, в сравнении с известными аналогами. 7 н. и 31 з.п. ф-лы, 39 ил., 6 табл., 5 пр.

 

Изобретение относится к искусственным молекулам нуклеиновой кислоты, включающим 5'UTR элемент, полученный из 5'UTR гена TOP, открытую рамку считывания и, необязательно, стебель-петлю гистона, 3'UTR элемент, поли(A)-последовательность и/или сигнал полиаденилирования. Изобретение также относится к вектору, включающему 5'UTR элемент, полученный из 5'UTR гена TOP, к фармацевтической композиции, включающей искусственную молекулу нуклеиновой кислоты или вектор, и к набору, включающему искусственную молекулу нуклеиновой кислоты, вектор и/или фармацевтическую композицию, предпочтительно для применения в области генотерапии и/или генетической вакцинации.

Генотерапия и генетическая вакцинация относятся к наиболее многообещающим и быстро развивающимся методам современной медицины. Они могут обеспечивать очень точные и индивидуальные варианты для лечения целого ряда заболеваний. В частности, предметом таких способов лечения могут быть наследственные генетические заболевания, а также аутоиммунные заболевания, злокачественные или связанные с опухолями заболевания и воспалительные заболевания. Кроме того, с помощью указанных способов предполагается предотвращать (раннее) начало таких заболеваний.

Главная принципиальная идея, лежащая в основе генотерапии, заключается в соответствующей модуляции нарушенной экспрессии гена, связанной с патологическими процессами при некоторых заболеваниях. Патологически измененная экспрессия гена может приводить к недостаточному или избыточному синтезу продуктов существенных генов, например, сигнальных факторов, таких как гормоны, вспомогательных факторов, метаболических ферментов, структурных белков или подобного. Измененная экспрессия генов может быть обусловлена не только нарушением транскрипции и/или трансляции, но также и мутацией в ORF, кодирующей конкретный белок. Патологические мутации могут быть вызваны, например, хромосомной аберрацией или более специфическими мутациями, такими как точковые мутации или мутации со сдвигом рамки считывания, при этом все они приводят к ограничению функциональности и, потенциально, полной потере функции продукта гена. Впрочем, нарушение транскрипции или трансляции также может происходить, если мутации затрагивают гены, кодирующие белки, которые задействованы в транскрипционном или трансляционном аппарате клетки. Такие мутации могут приводить к патологической ап- или даунрегуляции генов, которые также являются функциональными. Гены, кодирующие продукты генов, проявляющих такие регуляторные функции, могут быть, например, факторами транскрипции, сигнальными рецепторами, белками-посредниками или подобным. Однако потеря функции таких генов, кодирующих регуляторные белки, в некоторых обстоятельствах может быть устранена при искусственном введении других факторов, действующих ниже по каскаду после нарушенного продукта гена. Такие нарушения генов можно также компенсировать с помощью генотерапии путем непосредственной замены дефектного гена.

Генетическая вакцинация позволяет вызывать требуемый иммунный ответ против выбранных антигенов, таких как характерные поверхностные компоненты бактерий, вирусные частицы, опухолевые антигены или подобное. В целом вакцинация является одним из основных достижений современной медицины. Однако эффективные вакцины в настоящее время существуют только для малого числа заболеваний. Таким образом, инфекции, которые не удается предотвратить с помощью вакцинации, все еще поражают миллионы людей ежегодно.

Обычно вакцины могут быть подразделены на вакцины «первого», «второго» и «третьего» поколений. Вакцины «первого поколения», как правило, являются вакцинами, которые получены из цельного организма. Они основаны на живых и ослабленных или на убитых патогенах, например вирусах, бактериях или подобном. Главным недостатком живых и ослабленных вакцин является риск реверсии к опасным для жизни вариантам. Таким образом, несмотря на аттенуацию, такие патогены все еще могут представлять непредсказуемый риск. Убитые патогены могут не быть достаточно эффективными, чтобы вызвать специфичный иммунный ответ. Для минимизации таких рисков были созданы вакцины «второго поколения». Как правило, они являются субъединичными вакцинами, состоящими из определенных антигенов или компонентов рекомбинантных белков, которые получены из патогенов.

Под вакцинами «третьего поколения» обычно понимаются генетические вакцины, то есть вакцины для генетической вакцинации. Они обычно состоят из генно-инженерных молекул нуклеиновых кислот, которые обеспечивают экспрессию пептидных или белковых (антигенных) фрагментов, характерных для патогена или опухолевого антигена in vivo. Генетические вакцины экспрессируются при введении пациенту и захватываются компетентными клетками. Экспрессия введенных нуклеиновых кислот приводит к продукции кодируемых белков. В случае, если эти белки распознаются как чужеродные иммунной системой пациента, вызывается иммунный ответ.

Как можно заметить из указанного выше, оба метода, генотерапия и генетическая вакцинация, по сути основаны на введении молекул нуклеиновой кислоты пациенту и последующей транскрипции и/или трансляции кодируемой генетической информации. В альтернативе, генетическая вакцинация или генотерапия также могут включать методы, которые включают выделение определенных соматических клеток у пациента, проходящего лечение, последующую in vitro трансфекцию таких клеток и повторное введение обработанных клеток пациенту.

ДНК, как и РНК, может использоваться в качестве молекул нуклеиновых кислот для введения в рамках генотерапии или генетической вакцинации. ДНК, как известно, является относительно устойчивой и простой в обращении. Однако использование ДНК несет в себе риск нежелательного встраивания вводимых фрагментов ДНК в геном пациента, что потенциально может приводить к потере функции нарушенных генов. В качестве дополнительного риска, происходит нежелательное образование антител против ДНК. Другим недостатком является ограниченный уровень экспрессии кодируемого пептида или белка, который достигается при введении ДНК и ее транскрипции/трансляции. Среди других причин - также то, что уровень экспрессии вводимой ДНК будет зависеть от присутствия специфических факторов транскрипции, которые регулируют транскрипцию ДНК. При отсутствии таких факторов, транскрипция ДНК не будет давать достаточных количеств РНК. В результате уровень транслируемого пептида или получаемого белка ограничен.

При использовании в генотерапии или генетической вакцинации РНК вместо ДНК, риск нежелательной интеграции в геном и образования антител против ДНК сведен к минимуму или отсутствует. Однако РНК, как предполагают, представляет собой довольно нестабильные соединения, которые могут быстро разрушаться под действием повсеместно присутствующих РНКаз.

In vivo, деградация РНК способствует регуляции полупериода существования РНК. Данный эффект рассматривали в качестве механизма тонкой регуляции экспрессии эукариотических генов, и впоследствии это было подтверждено (Friedel et al., Conserved principles of mammalian transcriptional regulation revealed by RNA half-life, Nucleic Acid Research, 2009, 1-12). Таким образом, каждая природная мРНК имеет свой индивидуальный полупериод существования в зависимости от гена, из которого получена мРНК. Это вносит вклад в регуляцию уровня экспрессии данного гена. Нестабильные РНК важны для реализации транзиентной экспрессии гена в различные моменты времени. Впрочем, долгоживущие РНК могут быть связаны с накоплением отдельных белков или с непрерывной экспрессией генов. In vivo, полупериод существования молекул мРНК может также зависеть от внешних факторов, таких как гормональная терапия, как, например, было показано в случае мРНК инсулиноподобного фактора роста I, актина и альбумина (Johnson et al., Newly synthesized RNA: Simultaneous measurement in intact cells of transcription rates and RNA stability of insulin-like growth factor I, actin, and albumin in growth hormone-stimulated hepatocytes, Proc. Natl. Acad. Sci., Vol. 88, pp. 5287-5291, 1991).

Для генотерапии и генетической вакцинации обычно требуется устойчивая РНК. С одной стороны это продиктовано тем, что продукт, кодируемый последовательностью РНК, должен накопиться in vivo. С другой стороны, РНК должна сохранять свою структурную и функциональную целостность при производстве в виде подходящей лекарственной формы, в течение ее хранения и при введении. Таким образом, значительное внимание было уделено получению устойчивых молекул РНК для генотерапии или генетической вакцинации в целях предотвращения их ранней деградации или разрушения.

Сообщали, что G/C-состав молекул нуклеиновых кислот может влиять на их стабильность. Таким образом, нуклеиновые кислоты, содержащие повышенное количество остатков гуанина (G) и/или цитозина (C), могут быть более функционально стабильными, нежели нуклеиновые кислоты, содержащие большое количество нуклеотидов аденина (A) и тимина (T) или урацила (U). В данном контексте, в WO 02/098443 предложена фармацевтическая композиция, содержащая мРНК, которая стабилизирована посредством модификаций последовательности в транслируемой области. При такой модификации последовательности используется вырожденность генетического кода. Соответственно, кодоны, которые содержат менее благоприятную комбинацию нуклеотидов (менее благоприятную в отношении стабильности РНК), можно заменить альтернативными кодонами, не изменяя при этом кодируемую аминокислотную последовательность. Такой способ стабилизации РНК ограничен условиями определенной нуклеотидной последовательности каждой единственной молекулы РНК, которая не может оставить место требуемой аминокислотной последовательности. Кроме того, данный подход ограничен кодирующими областями РНК.

В качестве альтернативного варианта стабилизации мРНК было обнаружено, что природные эукариотические молекулы мРНК содержат характерные стабилизирующие элементы. Например, они могут включать так называемые нетранслируемые области (UTR или НТО) на своих 5'-концах (5'UTR) и/или 3'-концах (3'UTR), а также другие структурные особенности, такие как 5'-кэп структуру или 3'-поли(A) хвост. И 5'UTR, и 3'UTR обычно транскрибируются с геномной ДНК и являются, таким образом, элементом незрелой мРНК. Характерные структурные особенности зрелой мРНК, такие как 5'-кэп и 3'-поли(A)-хвост (также называемый поли(A)-хвостом или поли(A)-последовательностью) обычно добавляются к транскрибируемой (незрелой) мРНК в ходе процессинга мРНК.

3'-поли(A)-хвост, как правило, представляет собой монотонный фрагмент последовательности из аденин-нуклеотидов, добавленный на 3'-конец транскрибированной мРНК. Он может включать до приблизительно 400 аденин-нуклеотидов. Было обнаружено, что длина таких 3'-поли(A)-хвостов потенциально является особо важным элементом для стабильности индивидуальной мРНК.

Почти все эукариотические мРНК заканчиваются такой поли(A)-последовательностью, которая добавляется на их 3'-концы повсеместно распространенным аппаратом расщепления/полиаденилирования. Присутствие поли(A)-последовательности на 3'-концах является одной из наиболее характерных особенностей эукариотических мРНК. После расщепления, большинство пре-мРНК, за исключением зависимых от репликации транскриптов гистонов, нуждается в наличии полиаденилированного хвоста. В данном контексте, 3'-концевой процессинг является ядерным котранскрипционным процессом, который способствует транспорту мРНК из ядра в цитоплазму и влияет на стабильность и трансляцию мРНК. Формирование таких 3'-концов происходит в двухстадийной реакции, направляемой аппаратом расщепления/полиаденилирования, и зависит от присутствия двух элементов последовательности в мРНК-предшественниках (пре-мРНК): высококонсервативного гексануклеотида AAUAAA (сигнала полиаденилирования) и нижестоящей G/U-богатой последовательности. В первой стадии, пре-мРНК расщепляются между двумя указанными элементами. Во второй стадии, непосредственно следующей за первой стадией, только сформированный 3'-конец продолжается с присоединением поли(A)-последовательности, состоящей из 200-250 аденилатов, что впоследствии влияет на все аспекты метаболизма мРНК, в том числе на экспорт, стабильность и трансляцию мРНК (Dominski, Z. and W.F. Marzluff (2007), Gene 396(2):373-90).

Единственное известное исключение для этого правила - зависимые от репликации мРНК гистонов, которые заканчиваются гистоновой стебель-петлей вместо поли(A)-последовательности. Примеры гистоновых последовательностей стебель-петля описаны в Lopez et al. (Davila Lopez, M., & Samuelsson, T. (2008), RNA (New York, N.Y.), 14(1), 1-10. doi:10.1261/rna.782308).

После стебель-петель в гистоновых пре-мРНК обычно расположена богатая пуринами последовательность, известная как нижестоящий элемент гистона (HDE). Такие пре-мРНК подвергаются процессингу в ядре с одиночным эндонуклеолитическим расщеплением приблизительно через 5 нуклеотидов после стебель-петли, катализируемым U7 мяРНП посредством спаривания оснований U7 мяРНК с HDE.

Вследствие необходимости упаковки только что синтезированной ДНК в хроматин, синтез гистонов регулируется совместно с клеточным циклом. Увеличенный синтез гистоновых белков в течение фазы S достигается посредством транскрипционной активации генов гистонов, а также посттранскрипционной регуляцией уровней гистоновой мРНК. Может быть показано, что гистоновая стебель-петля является существенной во всех посттранскрипционных этапах регуляции экспрессии гистонов. Для эффективного процессинга необходим экспорт мРНК в цитоплазму, загрузка на полирибосомы и регуляция стабильности мРНК.

В отношении изложенного выше, был идентифицирован белок массой 32 кДа, который связан с гистоновой стебель-петлей на 3'-конце гистоновых транскриптов в ядре и в цитоплазме. Уровень экспрессии этого стебель-петля-связывающего белка (SLBP) регулируется клеточным циклом и является наиболее высоким в течение S-фазы, когда уровни гистоновой мРНК повышены. SLBP необходим для эффективного 3'-концевого процессинга гистоновой пре-мРНК U7 мяРНП. После завершения процессинга SLBP остается связанным с стебель-петлей на конце зрелых гистоновых мРНК и стимулирует их трансляцию в гистоновые белки в цитоплазме. (Dominski, Z. and W.F. Marzluff (2007), Gene, 396(2):373-90). Примечательно, что РНК-связывающий домен SLBP консервативен у животных и простейших (Davila Lopez, M., & Samuelsson, T. (2008), RNA (New York, N.Y.), 14(1), 1-10. doi:10.1261/rna.782308), при этом может быть показано, что его связывание с последовательностью стебель-петли гистона зависит от структуры стебель-петли, и что минимальный связывающий участок содержит по меньшей мере 3 нуклеотида 5' и 2 нуклеотида 3' стебель-петли (Pandey, N. B., et al. (1994), Molecular and Cellular Biology, 74.3), 1709-1720 и Williams, A. S., & Marzluff, W.F., (1995), Nucleic Acids Research, 23(4), 654-662).

Даже несмотря на то, что гены гистонов обычно относят либо к ʺрепликационно-зависимымʺ генам, которые дают мРНК, заканчивающуюся гистоновой стебель-петлей, либо к генам ʺзаместительного типаʺ, которые дают мРНК, несущую вместо него поли(A)-хвост, природные мРНК, содержащие и гистоновую стебель-петлю, и поли(A) или олиго(A) 3', были выявлены в нескольких крайне редких случаях. Sanchez с сотр. исследовали эффект природных олиго(A)-хвостов на 3'-конце гистоновой стебель-петли гистоновой мРНК в процессе оогенеза Xenopus при использовании люциферазы в качестве белка-репортера и установили, что олиго(A)-хвост является активной частью механизма репрессии трансляции, который вызывает сайленсинг гистоновой мРНК в процессе оогенеза, и его удаление является частью механизма, который активирует трансляцию гистоновых мРНК (Sanchez, R. and W.F. Marzluff (2004), Mol Cell Biol 24(6):2513-25).

Кроме того, потребности в регуляции репликационно-зависимых гистонов на уровне процессинга пре-мРНК и стабильности мРНК исследовали с использованием искусственных конструкций, кодирующих маркерный белок альфа-глобин, воспользовавшись тем, что ген глобина содержит интроны в отличие от безынтронных генов гистонов. С этой целью были получены конструкции, в которых после последовательности, кодирующей альфа-глобин, был расположен сигнал гистоновой стебель-петли (стебель-петля гистона, после которой расположен гистоновый нижестоящий элемент) и сигнал полиаденилирования (Whitelaw, E., et al. (1986). Nucleic Acids Research, 14(17), 7059-7070; Pandey, N.B., & Marzluff, W.F. (1987). Molecular and Cellular Biology, 7(12), 4557-4559; Pandey, N.B., et al. (1990). Nucleic Acids Research, 18(11), 3161-3170).

Кроме того, было показано, что 3'UTR мРНК α-глобина может быть важным фактором хорошо известной стабильности мРНК α-глобина (Rodgers et al, Regulated a-globin mRNA decay is a cytoplasmic event proceeding through 3'-to-5' exosome-dependent decapping, RNA, 8, pp. 1526-1537, 2002). 3'UTR мРНК α-глобина очевидно участвует в формировании специфического рибонуклеопротеидного комплекса, α-комплекса, присутствие которого коррелирует со стабильностью мРНК in vitro (Wang et al., An mRNA stability complex functions with poly(A)-binding protein to stabilize mRNA in vitro, Molecular and Cellular biology, Vol 19, No. 7, July 1999, p. 4552-4560).

Независимо от факторов, влияющих на стабильность мРНК, эффективная трансляция вводимых молекул нуклеиновой кислоты в целевых клетках или ткани особенно важна для любого подхода, в котором молекулы нуклеиновой кислоты используют для генотерапии или генетической вакцинации. Наряду с регуляцией стабильности, трансляция большинства мРНК также регулируется такими структурными особенностями как UTR, 5'-кэп и 3'-поли(A)-хвост. В этой связи сообщали, что длина поли(A)-хвоста может также играть важную роль для эффективности трансляции. Стабилизация 3'-элементов, тем не менее, может также оказывать ослабляющий эффект в отношении трансляции.

В 5'UTR могут быть найдены другие регуляторные элементы, которые могут влиять на уровни экспрессии. Например, сообщали, что синтез специфических белков, например белков, которые относятся к трансляционному аппарату, может регулироваться не только на транскрипционном, но также и на трансляционном уровне. Например, трансляция белков, кодируемых так называемыми «TOP-генами», может понижаться вследствие трансляционной репрессии. В этом отношении, термин «TOP-ген» относится к гену, соответствующему мРНК, которая отличается присутствием TOP последовательности на 5'-конце и в большинстве случаев ассоциированной с ростом регуляцией трансляции (Iadevaia et al., All translation elongation factors and the e, f, and h subunits of translation initiation factor 3 are encoded by 5'-terminal oligopyrimidine (TOP) mRNAs; RNA, 2008, 14:1730-1736). В этом отношении, TOP последовательность, также называемая «5'-концевым олигопиримидиновым трактом», обычно состоит из остатка C на кэп-сайте, после которого следует непрерывная последовательность длиной до 13 пиримидинов или даже более (Avni et al., Vertebrate mRNAs with a 5'-terminal pyrimidine tract are Candidates for translational repression in quiescent cells: characterization of the translational cis-regulatory element, Molecular and Cellular Biology, 1994, p. 3822-3833). Указанные TOP последовательности, как сообщают, присутствуют во многих мРНК, которые кодируют компоненты трансляционного аппарата, и ответственны за селективную репрессию трансляции таких TOP-содержащих мРНК вследствие блокировки роста (Meyuhas, et al., Translational Control of Ribosomal Protein mRNAs in Eukaryotes, Translational Control. Cold Spring Harbor Monograph Archive. Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1996, p. 363-388).

Цель изобретения состоит в предоставлении молекул нуклеиновых кислот, которые могут быть пригодны для применения в генотерапии и/или генетической вакцинации. В частности, цель изобретения состоит в предоставлении искусственных молекул нуклеиновых кислот, таких как молекулы мРНК, которые обеспечивают повышенную продукцию белка из указанных искусственных молекул нуклеиновых кислот, которые предпочтительно демонстрируют увеличенную трансляционную эффективность. Другая цель настоящего изобретения состоит в предоставлении молекул нуклеиновых кислот, кодирующих такие превосходные молекулы мРНК, которые могут быть пригодны для применения в генотерапии и/или генетической вакцинации. Другая цель настоящего изобретения состоит в предоставлении фармацевтической композиции для применения в генотерапии и/или генетической вакцинации. В итоге цель настоящего изобретения состоит в предоставлении улучшенных молекул нуклеиновых кислот, которые позволяют преодолеть обсуждаемые выше недостатки предшествующего уровня техники рентабельным и прямым подходом.

Цель, лежащая в основе настоящего изобретения, достигается с помощью заявленного объекта.

Для ясности и легкости прочтения, представлены следующие определения. Любая техническая особенность, указываемая для этих определений, может быть включена во все без исключения варианты осуществления изобретения. Дополнительные определения и объяснения могут быть прямо предусмотрены в рамках данных вариантов осуществления.

Адаптивный иммунный ответ: Адаптивный иммунный ответ, как обычно понимается, является антиген-специфичным ответом иммунной системы. Антигенная специфичность обеспечивает ответы, которые направлены против определенных патогенов или инфицированных патогеном клеток. Способность устанавливать такие специализированные ответы обычно поддерживается в теле «клетками памяти». Если патоген поражает организм более одного раза, эти специфичные клетки памяти используются, чтобы быстро устранить его. В этой связи, первым этапом адаптивного иммунного ответа является активация наивных антиген-специфичных T-клеток или различных иммунных клеток, способных индуцировать антиген-специфичный иммунный ответ с участием антиген-презентирующих клеток. Это происходит в лимфоидных тканях и органах, через которые постоянно проходят наивные T-клетки. В роли антиген-презентирующих клеток могут выступать три типа клеток: дендритные клетки, макрофаги и B-клетки. Каждый из указанных типов клеток имеет определенную функцию при индукции иммунных ответов. Дендритные клетки могут захватывать антигены при фагоцитозе и макропиноцитозе и могут стимулироваться при контакте, например, с чужеродным антигеном, после чего они мигрируют в локальную лимфоидную ткань, где они дифференцируются в зрелые дендритные клетки. Макрофаги поглощают антигенные частицы, такие как бактерии, и индуцируются инфекционными агентами или другими соответствующими стимулами, экспрессируя молекулы MHC. Уникальная способность B-клеток связывать и интернализировать растворимые белковые антигены посредством своих рецепторов также может быть важна при индукции T-клеток. MHC-молекулы, как правило, отвечают за презентацию антигена T-клеткам. В данном случае, презентация антигена на молекулах MHC приводит к активации T-клеток, что вызывает их пролиферацию и дифференцировку в вооруженные эффекторные T-клетки. Самая важная функция эффекторных T-клеток - цитолиз инфицированных клеток, осуществляемый CD8+ цитотоксическими T-клетками, и активация макрофагов Th1 клетками, которые вместе составляют клеточный иммунитет, а также активация B-клеток Th2 и Th1 клетками, с продукцией антител различных классов и направлением, таким образом, гуморального иммунного ответа. T-клетки распознают антиген своими T-клеточными рецепторами, которые не распознают и не связывают антиген непосредственно, но вместо этого они распознают короткие пептидные фрагменты, например, образующиеся из патогенов белковые антигены, например, так называемые эпитопы, которые связываются с молекулами MHC на поверхностях других клеток.

Адаптивная иммунная система: Адаптивная иммунная система по существу предназначена для устранения или предотвращения роста патогенов. Как правило, она регулирует адаптивный иммунный ответ, предоставляя иммунной системе позвоночных способность распознавать и запоминать определенные патогены (формируя иммунитет), а также организовывать более сильные атаки при каждом последующем контакте с патогеном. Система обладает высокой способности к адаптации вследствие соматической гипермутации (процесса ускоренных соматических мутаций) и V(D)J рекомбинации (необратимая генетическая рекомбинация сегментов генов антигенных рецепторов). Данный механизм позволяет небольшому количеству генов производить огромное количество различных антигенных рецепторов, которые затем уникально экспрессируются на каждом отдельном лимфоците. Поскольку перестройка генов приводит к необратимому изменению ДНК в каждой клетке, все потомство которой затем унаследует гены, кодирующие ту же специфичность рецептора, включая B-клетки памяти и T-клетки памяти, которые являются ключами к долговременному специфичному иммунитету.

Адъювант/адъювантный компонент: Адъювант или адъювантный компонент в самом широком смысле обычно является фармакологическим и/или иммунологическим средством, которое может изменять, например усиливать, эффект других средств, таких как лекарственное средство или вакцина. Это должно интерпретироваться в широком смысле и относится к широкому спектру веществ. Как правило, такие вещества способны повышать иммуногенность антигенов. Например, адъюванты могут распознаваться врожденными иммунными системами и, например, могут вызывать врожденный иммунный ответ. «Адъюванты» обычно не вызывают адаптивный иммунный ответ. Поэтому «адъюванты» не относятся к антигенам. Их механизм действия отличен от эффектов, вызываемых антигенами, приводящими к адаптивному иммунному ответу.

Антиген: В рамках настоящего изобретения, «антиген» обычно относится к веществу, которое может распознавать иммунная система, предпочтительно адаптивная иммунная система, и способно вызывать антиген-специфичный иммунный ответ, например, путем образования антител и/или антиген-специфичных T-клеток, как часть адаптивного иммунного ответа. Как правило, антиген может представлять собой или включать пептид или белок, который MHC может презентировать T-клеткам.

Искусственная молекула нуклеиновой кислоты: Под искусственной молекулой нуклеиновой кислоты обычно может пониматься молекула нуклеиновой кислоты, например ДНК или РНК, которая не существует в природе. Другими словами, искусственная молекула нуклеиновой кислоты может пониматься как неприродная молекула нуклеиновой кислоты. Такая молекула нуклеиновой кислоты может быть неприродной вследствие ее индивидуальной последовательности (которая не существует в природе) и/или из-за других модификаций, например структурных модификаций нуклеотидов, которые не существуют в природе. Искусственная молекула нуклеиновой кислоты может быть молекулой ДНК, молекулой РНК или гибридной молекулой, включающей части РНК и ДНК. Как правило, искусственные молекулы нуклеиновых кислот могут быть созданы и/или получены с помощью методов генной инженерии, чтобы соответствовать требуемой искусственной последовательности нуклеотидов (гетерологичной последовательности). В этой связи искусственная последовательность обычно является последовательностью, которая может не существовать в природе, то есть она отличается от последовательности дикого типа по меньшей мере одним нуклеотидом. Термин «дикий тип» можно понимать как последовательность, существующая в природе. Кроме того, термин «искусственная молекула нуклеиновой кислоты» не ограничен значением «одна единственная молекула», но, как правило, понимается как включающий группу идентичных молекул. Таким образом, он может относиться к множеству идентичных молекул, содержащихся в аликвоте.

Бицистронная РНК, мультицистронная РНК: Бицистронная или мультицистронная РНК обычно представляет собой РНК, предпочтительно мРНК, которая, как правило, может иметь две (бицистронная) или более (мультицистронная) открытых рамок считывания (ORF). Открытая рамка считывания в данном контексте является последовательностью кодонов, которая может транслироваться в пептид или белок.

Носитель/полимерный носитель: Носитель в рамках изобретения обычно может являться соединением, которое облегчает транспорт и/или образование комплекса с другим соединением (грузом). Полимерный носитель обычно является носителем, который сформирован из полимера. Носитель может быть связанным со своим грузом ковалентным или нековалентным взаимодействием. Носитель может транспортировать нуклеиновые кислоты, например, РНК или ДНК, в целевые клетки. Носитель, в некоторых вариантах осуществления, может быть катионным компонентом.

Катионный компонент: Термин «катионный компонент», как правило, относится к заряженной молекуле, которая заряжена положительно (катион) при значении pH типично от 1 до 9, предпочтительно при значении pH, равном или ниже 9 (например, от 5 до 9), равном или ниже 8 (например, от 5 до 8), равном или ниже 7 (например, от 5 до 7), наиболее предпочтительно при физиологическом pH, например, от 7,3 до 7,4. Таким образом, катионный компонент может быть любым положительно заряженным соединением или полимером, предпочтительно катионным пептидом или белком, который положительно заряжен при физиологических условиях, в особенности при физиологических условиях in vivo. «Катионный пептид или белок» могут содержать по меньшей мере одну положительно заряженную аминокислоту или более одной положительно заряженной аминокислоты, например, выбранных из Arg, His, Lys или Orn. Таким образом, «поликатионные» компоненты, которые также включены в объем изобретения, демонстрируют больше одного положительного заряда при данных условиях.

5'-кэп: 5'-кэп представляет собой группу, как правило, модифицированную нуклеотидную группу, которая обычно «кэпирует» 5'-конец зрелой мРНК. 5'-кэп обычно может быть сформирован модифицированным нуклеотидом, в частности производным нуклеотида гуанина. Предпочтительно, 5'-кэп связан с 5'-концом через 5'-5'-трифосфатную связь. 5'-кэп может быть метилирован, например m7CpppN, где N является концевым 5'-нуклеотидом нуклеиновой кислоты, несущим 5'-кэп, обычно 5'-концом РНК. Другие примеры 5'-кэп структуры включают глицерил, инвертированный дезокси-безосновный остаток (группу), 4'-, 5'-метиленнуклеотиды, 1-(бета-D-эритрофуранозил)нуклеотиды, 4'-тионуклеотид, карбоциклический нуклеотид, 1,5-ангидрогекситоловый нуклеотид, L-нуклеотиды, альфа-нуклеотид, нуклеотид с модифицированным основанием, трео-пентофуранозилнуклеотид, ациклический 3', 4'-секо-нуклеотид, ациклический 3,4-дигидроксибутилнуклеотид, ациклический 3,5-дигидроксипентилнуклеотид, 3'-3'-инвертированную нуклеотидную группу, 3'-3'-инвертированную безосновную группу, 3'-2'-инвертированную нуклеотидную группу, 3'-2'-инвертированную безосновную группу, 1,4-бутандиолфосфат, 3'-фосфорамидат, гексилфосфат, аминогексилфосфат, 3'-фосфат, 3'-фосфоротиоат, фосфородитиоат или мостиковую или не мостиковую метилфосфонатную группу.

Клеточный иммунитет/клеточный иммунный ответ: Клеточный иммунитет обычно относится к активации макрофагов, натуральных киллерных клеток (NK), антиген-специфических цитотоксических T-лимфоцитов и к секреции различных цитокинов в ответ на антиген. В более общих терминах, клеточный иммунитет основан не на антителах, а на активации клеток иммунной системы. Как правило, клеточный иммунный ответ может быть охарактеризован, например, активацией антиген-специфических цитотоксических T-лимфоцитов, которые способны вызывать апоптоз клеток, например, специфических иммунных клеток, таких как дендритные клетки, или других клеток, которые презентируют эпитопы чужеродных антигенов на своей поверхности. Такие клетки могут быть инфицированы вирусом или внутриклеточными бактериями, или являться раковыми клетками, презентирующими опухолевые антигены. Другими характеристиками может быть активация макрофагов и натуральных киллерных клеток, позволяющая им разрушать патогены и стимулировать клетки, секретирующие различные цитокины, которые влияют на функцию других клеток, задействованных в адаптивных иммунных ответах и врожденных иммунных ответах.

ДНК: ДНК - это обычное сокращенное обозначение дезокси-рибонуклеиновой кислоты. Она представляет собой молекулу нуклеиновой кислоты, то есть полимер, состоящий из нуклеотидов. Эти нуклеотиды обычно являются дезоксиаденозинмонофосфатными, дезокситимидинмонофосфатными, дезоксигуанозинмонофосфатными и дезоксицитидинмонофосфатными мономерами, которые состоят из сахара (дезоксирибозы), основания и фосфатной группы, и полимеризуются с формированием характерной структуры цепи. Структура основной цепи, как правило, сформирована фосфодиэфирными связями между сахаром нуклеотида, то есть дезоксирибозой, первого мономера и фосфатной группой второго, смежного мономера. Определенный порядок мономеров, то есть порядок оснований, связанных с сахар/фосфатным скелетом, называют последовательностью ДНК. ДНК может быть одноцепочечной или двухцепочечной. В двухцепочечной форме, нуклеотиды первой цепи обычно гибридизуются с нуклеотидами второй цепи, например, по правилу спаривания оснований A/T и G/C.

Эпитоп: Эпитопы (также назваемые 'антигенная детерминанта') можно разделить на T-клеточные эпитопы и B-клеточные эпитопы. T-клеточные эпитопы или части белков в рамках настоящего изобретения могут включать фрагменты, предпочтительно имеющие длину от приблизительно 6 до приблизительно 20 или даже более аминокислот, например, фрагменты, процессированные и презентированные молекулами MHC класса I, предпочтительно имеющие длину от приблизительно 8 до приблизительно 10 аминокислот, например, 8, 9 или 10, (или даже 11 или 12 аминокислот), или фрагменты, процессированные и презентированные молекулами MHC класса II, предпочтительно имеющие длину приблизительно 13 или более аминокислот, например, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 или даже более аминокислот, где указанные фрагменты могут быть выбраны из любой части аминокислотной последовательности. Такие фрагменты обычно распознаются T-клетками в форме комплекса, состоящего из пептидного фрагмента и молекулы MHC, то есть фрагменты обычно не распознаются в своей нативной форме. B-клеточные эпитопы обычно представляют собой фрагменты, расположенные на внешней поверхности (нативного) белка или пептидных антигенов, как определено в настоящей заявке, предпочтительно содержащие 5-15 аминокислот, более предпочтительно содержащие 5-12 аминокислот, еще более предпочтительно содержащие 6-9 аминокислот, которые могут распознаваться антителами, то есть в их нативной форме.

Такие эпитопы белков или пептидов могут быть, помимо прочего, выбраны из любого из указанных в настоящем описании вариантов таких белков или пептидов. В этой связи антигенные детерминанты могут быть конформационными или прерывистыми эпитопами, которые состоят из сегментов белков или пептидов, как определено в настоящей заявке, которые являются прерывистыми в аминокислотной последовательности белков или пептидов, как определено в настоящей заявке, но сведены вместе в трехмерной структуре, или непрерывными или линейными эпитопами, которые состоят из одной полипептидной цепи.

Фрагмент последовательности: Фрагмент последовательности обычно может быть более короткой частью полноразмерной последовательности, например, молекулы нуклеиновой кислоты или аминокислотной последовательности. Соответственно, фрагмент, как правило, состоит из последовательности, которая идентична соответствующему отрезку в пределах полноразмерной последовательности. Предпочтительный фрагмент последовательности в рамках настоящего изобретения состоит из непрерывного отрезка элементов, таких как нуклеотиды или аминокислоты, соответствующего непрерывному отрезку элементов в молекуле, из которой получен фрагмент, который представляет по меньшей мере 20%, предпочтительно по меньшей мере 30%, более предпочтительно по меньшей мере 40%, более предпочтительно по меньшей мере 50%, еще более предпочтительно по меньшей мере 60%, еще более предпочтительно по меньшей мере 70% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 80% от целой (то есть полноразмерной) молекулы, из которой получен фрагмент.

G/C модифицированный: G/C-модифицированная нуклеиновая кислота обычно может быть нуклеиновой кислотой, предпочтительно искусственной молекулой нуклеиновой кислоты, как определено в настоящем описании, основанной на модифицированной последовательности дикого типа, предпочтительно включающей увеличенное количество гуанозиновых и/или цитозиновых нуклеотидов по сравнению с последовательностью дикого типа. Такое увеличенное количество может быть вызвано заменой кодонов, содержащих аденозиновые или тимидиновые нуклеотиды, кодонами, содержащими гуанозиновые или цитозиновые нуклеотиды. Если обогащенный G/C состав присутствует в кодирующей области ДНК или РНК, используется вырожденность генетического кода. Таким образом, замены кодонов предпочтительно не приводят к изменению кодируемых аминокислотных остатков, а лишь увеличивают G/C содержание молекулы нуклеиновой кислоты.

Генотерапия: Генотерапию можно обычно понимать как обработку тела пациента или выделенных элементов тела пациента, например выделенных тканей/клеток, нуклеиновыми кислотами, кодирующими пептид или белок. Обычно это может включать по меньшей мере один из следующих этапов: a) введение нуклеиновой кислоты, предпочтительно искусственной молекулы нуклеиновой кислоты, как определено в настоящем описании, непосредственно пациенту, любым путем введения, или in vitro, в выделенные клетки/ткани пациента, что приводит к трансфекции клеток пациента in vivo/ex vivo или in vitro, b) транскрипцию и/или трансляцию введенной молекулы нуклеиновой кислоты; и необязательно c) повторное введение выделенных, трансфицированных клеток пациенту, если нуклеиновая кислота не была введена непосредственно пациенту.

Генетическая вакцинация: Генетическую вакцинацию можно обычно понимать как вакцинацию путем введения молекулы нуклеиновой кислоты, кодирующей антиген или иммуноген, или их фрагменты. Молекула нуклеиновой кислоты может быть введена в тело субъекта или в выделенные клетки субъекта. При трансфекции некоторых клеток тела или при трансфекции выделенных клеток, антиген или иммуноген могут экспрессироваться в этих клетках и затем презентироваться иммунной системе, что вызывает адаптивный, то есть антиген-специфичный, иммунный ответ. Таким образом, генетическая вакцинация, как правило, включает по меньшей мере один из следующих этапов: a) введение нуклеиновой кислоты, предпочтительно искусственной молекулы нуклеиновой кислоты, как определено в настоящем описании, субъекту, предпочтительно пациенту, или в выделенные клетки субъекта, предпочтительно пациента, что обычно приводит к трансфекции клеток субъекта in vivo или in vitro, b) транскрипцию и/или трансляцию введенной молекулы нуклеиновой кислоты; и необязательно c) повторное введение выделенных трансфицированных клеток субъекту, предпочтительно пациенту, если нуклеиновая кислота не была введена непосредственно пациенту.

Гетерологичная последовательность: Две последовательности, как обычно понимают, являются «гетерологичными», если они получены не из одного и того же гена. То есть, хотя гетерологичные последовательности могут быть получены из одного и того же организма, они обычно (в природе) не присутствуют в одной и той же молекуле нуклеиновой кислоты, например, в одной и той же мРНК.

Гуморальный иммунитет/гуморальный иммунный ответ: Гуморальный иммунитет обычно относится к продукции антител и, необязательно, к дополнительным процессам, сопровождающим продукцию антител. Гуморальный иммунный ответ типично можно охарактеризовать, например, активацией Th2 и выработкой цитокинов, формированием зародышевого центра и переключением изотипа, созреванием аффинности и формированием клеток памяти. Гуморальный иммунитет обычно также может относиться к эффекторным функциям антител, которые включают нейтрализацию патогенов и токсинов, классическую активацию комплемента, а также усиление фагоцитоза опсонинами и элиминацию патогена.

Иммуноген: В рамках настоящего изобретения иммуноген можно обычно понимать, как соединение, которое способно стимулировать иммунный ответ. Предпочтительно, иммуноген является пептидом, полипептидом или белком. В наиболее предпочтительном варианте осуществления, иммуноген в рамках настоящего изобретения является продуктом трансляции предоставляемой молекулы нуклеиновой кислоты, предпочтительно искусственной молекулы нуклеиновой кислоты, как определено в настоящем описании. Как правило, иммуноген вызывает, по меньшей мере, адаптивный иммунный ответ.

Иммуностимулирующая композиция: В рамках изобретения, иммуностимулирующую композицию обычно можно понимать, как композицию, содержащую по меньшей мере один компонент, который способен вызывать иммунный ответ, или из которой может быть получен компонент, который способен вызывать иммунный ответ. Такой иммунный ответ может быть предпочтительно врожденным иммунным ответом или комбинацией адаптивного и врожденного иммунного ответа. Предпочтительно, иммуностимулирующая композиция в рамках изобретения содержит по меньшей мере одну искусственную молекулу нуклеиновой кислоты, более предпочтительно РНК, например, молекулу мРНК. Иммуностимулирующий компонент, такой как мРНК, может быть включен в комплекс с подходящим носителем. Таким образом, иммуностимулирующая композиция может включать комплекс мРНК/носителя. Кроме того, иммуностимулирующая композиция может включать адъювант и/или подходящий носитель для такого иммуностимулирующего компонента, как мРНК.

Иммунный ответ: Иммунный ответ, как правило, может быть специфической реакцией адаптивной иммунной системы на конкретный антигену (так называемый специфичный или адаптивный иммунный ответ) или неспецифической реакцией врожденной иммунной системы (так называемый неспецифичный или врожденный иммунный ответ), или их комбинацией.

Иммунная система: Иммунная система может защищать организмы от инфекции. Если патогену удается пройти за физический барьер организма и проникнуть в этот организм, врожденная иммунная система обеспечивает мгновенный, но неспецифичный ответ. Если патогены ускользают от этого врожденного ответа, позвоночные животные обладают вторым уровнем защиты, адаптивной иммунной системой. В данном случае, иммунная система адаптирует свой ответ в процессе инфекции, улучшая распознавание патогена. Такой улучшенный ответ после устранения патогена сохраняется в форме иммунологической памяти и позволяет адаптивной иммунной системе предпринимать более быстрые и более сильные атаки при каждом последующем контакте с этим патогеном. Согласно этому, иммунная система включает врожденную и адаптивную иммунную систему. Каждая из этих двух частей обычно содержит так называемые гуморальные и клеточные компоненты.

Иммуностимулирующая РНК: Иммуностимулирующая РНК (исРНК) в рамках изобретения обычно может представлять собой РНК, которая способна вызывать врожденный иммунный ответ. Обычно она не имеет открытой рамки считывания и, таким образом, не обеспечивает пептид-антиген или иммуноген, но вызывает иммунный ответ, например, при связывании с особым типом Toll-подобного рецептора (TLR) или другими подходящими рецепторами. Впрочем, конечно также мРНК, имеющие открытую рамку считывания и кодирующие пептид/белок, могут вызывать врожденный иммунный ответ и, таким образом, могут являться иммуностимулирующими РНК.

Врожденная иммунная система: Врожденная иммунная система, также известная как неспецифичная иммунная система, как правило, включает клетки и механизмы, которые неспецифическим путем защищают организм-хозяин от инфекции другими организмами. Это означает, что клетки врожденной системы могут узнавать и реагировать на патогены общим способом, но, в отличие от адаптивной иммунной системы, это не придает длительного или защитного иммунитета организму-хозяину. Врожденная иммунная система может быть активирована, например, лигандами Toll-подобных рецепторов (TLR) или другими вспомогательными веществами, такими как липополисахариды, TNF-альфа, лиганд CD40 или цитокины, монокины, лимфокины, интерлейкины или хемокины, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-14, IL-15, IL-16, IL-1 7, IL-18, IL-19, IL-20, IL-21, IL-22, IL-23, IL-24, IL-25, IL-26, IL-27, IL-28, IL-29, IL-30, 1L-31, IL-32, IL-33, IFN-альфа, IFN-бета, IFN-гамма, ГМ-КСФ, Г-КСФ, М-КСФ, LT-бета, TNF-альфа, факторы роста и ГРЧ, лиганд Toll-подобного рецептора человека TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, лиганд мышиного Toll-подобного рецептора TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12 или TLR13, лиганд NOD-подобного рецептора, лиганд RIG-I-подобного рецептора, иммуностимулирующая нуклеиновая кислота, иммуностимулирующая РНК (исРНК), CpG-ДНК, противобактериальное средство или противовирусное средство. Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может включать одно или более таких веществ. Как правило, ответ врожденной иммунной системы включает рекрутинг иммуноцитов в участки инфекции посредством продукции химических факторов, включая специализированные химические медиаторы, называемые цитокинами; активацию каскада комплемента; идентификацию и удаление чужеродных веществ, присутствующих в органах, тканях, крови и лимфе, специализированными лейкоцитами; активацию адаптивной иммунной системы; и/или действие в качестве физического и химического барьера для инфекционных агентов.

Сайт клонирования: Сайт клонирования, как обычно понимают, является сегментом молекулы нуклеиновой кислоты, который подходит для встраивания последовательности нуклеиновой кислоты, например, последовательности нуклеиновой кислоты, включающей открытую рамку считывания. Встраивание может быть выполнено любым методом молекулярной биологии, известным специалисту в данной области, например, с помощью рестрикции и лигирования. Сайт клонирования, как правило, включает один или более сайтов узнавания ферментов рестрикции (сайтов рестрикции). Указанные один или более сайтов рестрикции могут узнавать ферменты рестрикции, которые расщепляют ДНК в этих сайтах. Сайт клонирования, который включает больше одного сайта рестрикции, также может называться сайтом множественного клонирования (MCS) или полилинкером.

Молекула нуклеиновой кислоты: Молекула нуклеиновой кислоты представляет собой молекулу, включающую, предпочтительно состоящую из компонентов нуклеиновых кислот. Термин молекула нуклеиновой кислоты предпочтительно относится к молекулам ДНК или РНК. Он предпочтительно используется синонимично с термином «полинуклеотид». Предпочтительно, молекула нуклеиновой кислоты является полимером, включающим или состоящим из нуклеотидных мономеров, которые ковалентно связаны друг с другом фосфодиэфирными-связями сахар/фосфатной цепи. Термин «молекула нуклеиновой кислоты» также охватывает модифицированные молекулы нуклеиновых кислот, например, молекулы ДНК или РНК с модифицированными основаниями, модифицированными сахарами или модифицированным скелетом и т.д.

Открытая рамка считывания: Открытая рамка считывания (ORF) в рамках изобретения обычно может быть последовательностью из нескольких нуклеотидных триплетов, которые могут транслироваться в пептид или белок. Открытая рамка считывания на своем 5'-конце предпочтительно содержит старт-кодон, то есть комбинацию трех последовательных нуклеотидов, обычно кодирующих аминокислоту метионин (ATG или AUG), и последующую область, которая обычно имеет длину, которая является кратной 3 нуклеотидам. ORF предпочтительно оканчивается стоп-кодоном (например, TAA, TAG, TGA). Как правило, это - единственный стоп-кодон в открытой рамке считывания. Таким образом, открытая рамка считывания в настоящем изобретении предпочтительно является нуклеотидной последовательностью, состоящей из некоторого количества нуклеотидов, которое можно разделить на три, которая начинается со старт-кодона (например, ATG или AUG), и которая предпочтительно оканчивается стоп-кодоном (например, TAA, TGA, или TAG, или UAA, UAG, UGA, соответственно). Открытая рамка считывания может быть выделена, или она может быть включена в более длинную последовательность нуклеиновых кислот, например, в вектор или мРНК. Открытую рамку считывания также можно назвать «областью, кодирующей белок».

Пептид: Пептид или полипептид обычно представляют собой полимер из мономеров аминокислот, связанных пептидными связями. Как правило, он содержит менее 50 мономерных звеньев. Впрочем, термин пептид не ограничен молекулами, содержащими более 50 мономерных звеньев. Длинные пептиды также называют полипептидами, при этом они обычно содержат 50-600 мономерных звеньев.

Фармацевтически эффективное количество: Фармацевтически эффективное количество в рамках изобретения, как обычно понимают, является количеством, достаточным, чтобы вызвать фармацевтический эффект, такой как иммунный ответ, изменение патологического уровня экспрессируемого пептида или белка, или замену продукта отсутствующего гена, например, в случае патологической ситуации.

Белок: Белок, как правило, включает один или более пептидов или полипептидов. Белок обычно свернут в 3-мерную форму, которая может быть необходима для того, чтобы белок проявлял свою биологическую функцию.

Поли(A)-последовательность: Поли(A)-последовательность, также называемая поли(A)-хвостом или 3'-поли(A)-хвостом, как обычно понимают, является последовательностью аденин-нуклеотидов длиной, например, до приблизительно 400 аденин-нуклеотидов, например, от приблизительно 20 до приблизительно 400, предпочтительно от приблизительно 50 до приблизительно 400, более предпочтительно от приблизительно 50 до приблизительно 300, еще более предпочтительно от приблизительно 50 до приблизительно 250, наиболее предпочтительно от приблизительно 60 приблизительно до 250 аденин-нуклеотидов. Поли(A)-последовательность обычно расположена на 3'-конце мРНК. В рамках настоящего изобретения, поли(A)-последовательность может быть расположена в мРНК или любой другой молекуле нуклеиновой кислоты, такой как, например, вектор, например, вектор, служащий матрицей для получения РНК, предпочтительно мРНК, например, при транскрипции вектора.

Полиаденилирование: Полиаденилирование, как обычно понимают, является присоединением поли(A)-последовательности к молекуле нуклеиновой кислоты, такой как молекула РНК, например, к незрелой мРНК. Полиаденилирование может быть вызвано так называемым сигналом полиаденилирования. Этот сигнал предпочтительно расположен в пределах отрезка нуклеотидов на 3'-конце молекулы нуклеиновой кислоты, такой как молекула РНК, которая должна быть полиаденилирована. Сигнал полиаденилирования, как правило, включает гексамер, состоящий из нуклеотидов аденина и урацила/тимина, предпочтительно гексамер имеет последовательность AAUAAA. Другие последовательности, предпочтительно гексамерные последовательности, также являются возможными. Полиаденилирование обычно происходит в ходе процессинга пре-мРНК (также называемой незрелая мРНК). Как правило, созревание РНК (из пре-мРНК в зрелую мРНК) включает стадию полиаденилирования.

Сайт рестрикции: Сайт рестрикции, также который называют «сайт узнавания фермента рестрикции», является нуклеотидной последовательностью, распознаваемой ферментом рестрикции. Сайт рестрикции обычно является короткой, предпочтительно палиндромной нуклеотидной последовательностью, например, последовательностью, включающей 4-8 нуклеотидов. Сайт рестрикции предпочтительно специфично распознается ферментом рестрикции. Фермент рестрикции, как правило, расщепляет нуклеотидную последовательность, включающую сайт рестрикции, по этому сайту. В двухцепочечной нуклеотидной последовательности, такой как двухцепочечная ДНК последовательность, фермент рестрикции обычно разрезает обе цепи нуклеотидной последовательности.

РНК, мРНК: РНК - обычное сокращенное обозначение рибонуклеиновой кислоты. Это - молекула нуклеиновой кислоты, то есть полимер, состоящий из нуклеотидов. Эти нуклеотиды обычно являются аденозин-монофосфатными, уридин-монофосфатными, гуанозин-монофосфатными и цитидин-монофосфатными мономерами, которые связаны друг с другом по так называемой основной цепи. Основная цепь сформирована фосфодиэфирными связями между сахаром, то есть рибозой, первого и фосфатной группой второго смежных мономеров. Определенную последовательность мономеров называют последовательностью РНК. Обычно РНК может быть получена в результате транскрипции последовательности ДНК, например, в клетке. В эукариотических клетках транскрипция обычно проходит в ядре или митохондриях. In vivo, транскрипция ДНК обычно приводит к так называемой незрелой РНК, которая должна быть процессирована в так называемую информационную или матричную РНК, обычно сокращенно называемую мРНК. Процессинг незрелой РНК, например в эукариотических организмах, включает разнообразие различных посттранскрипционных модификаций, таких как сплайсинг, 5'-кэпирование, полиаденилирование, экспорт из ядра или митохондрий и т.п. Совокупность этих процессов также называют созреванием РНК. Зрелая информационная РНК обычно обеспечивает нуклеотидную последовательность, которая может транслироваться в аминокислотную последовательность конкретного пептида или белка. Как правило, зрелая мРНК включает 5'-кэп, 5'UTR, открытую рамку считывания, 3'UTR и поли(A)-последовательность. Кроме информационной РНК существуют несколько некодирующих типов РНК, которые могут участвовать в регуляции транскрипции и/или трансляции.

Последовательность молекулы нуклеиновой кислоты: Последовательность молекулы нуклеиновой кислоты, как обычно понимают, является специфическим и индивидуальным порядком, то есть последовательным рядом нуклеотидов. Последовательность белка или пептида, как обычно понимают, является порядком, то есть последовательным рядом аминокислот.

Идентичность последовательности: Две или более последовательностей идентичны, если они имеют одинаковые длину и порядок нуклеотидов или аминокислот. Процент идентичности обычно описывает степень, в которой две последовательности являются идентичными, то есть он обычно описывает процент нуклеотидов, которые соответствуют в своем положении последовательности идентичным нуклеотидам референсной последовательности. Для определения степени идентичности считается, что последовательности, которые нужно сравнить, имеют одинаковую длину, то есть длину наиболее длинной последовательности из сравниваемых последовательностей. Это означает, что первая последовательность, состоящая из 8 нуклеотидов, на 80% идентична второй последовательности, состоящей из 10 нуклеотидов, включающих первую последовательность. Другими словами, в рамках настоящего изобретения, идентичность последовательностей предпочтительно относится к проценту нуклеотидов последовательности, которые имеют то же положение в двух или больше последовательностях, имеющих одинаковую длину. Промежутки обычно рассматриваются как неидентичные положения, независимо от их фактического положения при выравнивании.

Стабилизированная молекула нуклеиновой кислоты: Стабилизированная молекула нуклеиновой кислоты является молекулой нуклеиновой кислоты, предпочтительно молекулой ДНК или РНК, которая модифицирована таким образом, что она более устойчива к разрушению или деградации, например, под действием факторов внешней среды или ферментативного расщепления, например, при деградации под действием экзо- или эндонуклеаз, чем молекула нуклеиновой кислоты без модификации. Предпочтительно, стабилизированная молекула нуклеиновой кислоты в рамках настоящего изобретения стабилизирована в клетке, такой как прокариотическая или эукариотическая клетка, предпочтительно в клетке млекопитающего, такой как клетка человека. Эффект стабилизации также может проявляться вне клеток, например в буферном растворе и т.д., например, в процессе производства фармацевтической композиции, включающей стабилизированную молекулу нуклеиновой кислоты.

Трансфекция: Термин «трансфекция» относится к введению молекул нуклеиновых кислот, таких как молекулы ДНК или РНК (например, мРНК), в клетки, предпочтительно в эукариотические клетки. В рамках настоящего изобретения, термин «трансфекция» охватывает любой известный специалисту метод введения молекул нуклеиновых кислот в клетки, предпочтительно в эукариотические клетки, такие как в клетки млекопитающих. Такие методы охватывают, например, электропорацию, липофекцию, например основанную на катионных липидах и/или липосомах, осаждение с фосфатом кальция, трансфекцию на основе наночастиц, трансфекцию на основе вирусов или трансфекцию, основанную на катионных полимерах, таких как DEAE-декстран или полиэтиленимин и т.д. Предпочтительно, введение проводят без участия вируса.

Вакцина: Вакцина, как обычно понимают, является профилактическим или терапевтическим материалом, обеспечивающим по меньшей мере один антиген, предпочтительно иммуноген. Антиген или иммуноген могут быть получены из любого материала, который подходит для вакцинации. Например, антиген или иммуноген могут быть получены из патогена, такого как бактерии или вирусные частицы и т.д., или из опухолевой или раковой ткани. Антиген или иммуноген стимулируют адаптивную иммунную систему организма, обеспечивая адаптивный иммунный ответ.

Вектор: Термин «вектор» относится к молекуле нуклеиновой кислоты, предпочтительно к искусственной молекуле нуклеиновой кислоты. Вектор в рамках настоящего изобретения подходит для включения или встраивания требуемой последовательности нуклеиновой кислоты, такой как последовательность нуклеиновой кислоты, включающая открытую рамку считывания. Такие векторы могут быть векторами хранения, векторами экспрессии, клонирующими векторами, векторами переноса и т.д. Вектором хранения является вектор, который обеспечивает удобное хранение молекулы нуклеиновой кислоты, например, молекулы мРНК. Таким образом, вектор может включать последовательность, соответствующую, например, целевой последовательности мРНК или ее части, такой как последовательность, соответствующая открытой рамке считывания и 3'UTR мРНК. Вектор экспрессии может использоваться для производства продуктов экспрессии, таких как РНК, например, мРНК, или пептидов, полипептидов или белков. Например, вектор экспрессии может включать последовательности, необходимые для транскрипции отрезка последовательности вектора, такой как последовательность промотора, например, последовательность РНК промотора. Клонирующий вектор, как правило, является вектором, который содержит сайт клонирования, который может использоваться для введения последовательности нуклеиновой кислоты в вектор. Клонирующий вектор может быть, например, плазмидным вектором или фаговым вектором. Вектор переноса может быть вектором, который подходит для переноса молекул нуклеиновой кислоты в клетки или организмы, например, вирусным вектором. Вектор в рамках настоящего изобретения может являться, например, РНК-вектором или ДНК-вектором. Предпочтительно, вектор является молекулой ДНК. Предпочтительно, вектор в рамках настоящей заявки включает сайт клонирования, селективный маркер, такой как фактор устойчивости к антибиотику, и последовательность, подходящую для размножения вектора, такую как точка начала репликации. Предпочтительно, вектор в рамках настоящей заявки является плазмидным вектором.

Носитель: Носитель, как обычно понимают, является материалом, который подходит для хранения, транспортировки и/или введения соединения, такого как фармацевтически активное соединение. Например, это может быть физиологически приемлемая жидкость, которая подходит для хранения, транспортировки и/или введения фармацевтически активного соединения.

3'-нетранслируемая область (3'UTR): 3'UTR, как правило, является частью мРНК, которая расположена между областью, кодирующей белок (то есть открытой рамкой считывания), и поли(A)-последовательностью мРНК. 3'UTR мРНК не транслируется в аминокислотную последовательность. Последовательность 3'UTR обычно кодируется геном, который транскрибируется в соответствующую мРНК в ходе процесса экспрессии гена. Геномная последовательность сначала транскрибируется в незрелую мРНК, которая включает дополнительные интроны. Затем незрелая мРНК подвергается процессингу с образованием зрелой мРНК в процессе созревания. Этот процесс созревания включает этапы 5'-кэпирования, сплайсинга незрелой мРНК с вырезанием ненужных интронов и модификации 3'-концов, такой как полиаденилирование 3'-концов незрелой мРНК, а также необязательные эндо- или экзонуклеазные расщепления и т.д. В рамках настоящего изобретения 3'UTR соответствует последовательности зрелой мРНК, которая расположена после стоп-кодона на 3'-конце области, кодирующей белок, предпочтительно сразу после стоп-кодона на 3'-конце области, кодирующей белок, и которая продолжается до 5'-области поли(A)-последовательности, предпочтительно до нуклеотида непосредственно на 5'-конце поли(A)-последовательности. Термин «соответствует» означает, что 3'UTR последовательность может быть последовательностью РНК, например, в последовательности мРНК, используемой для определения 3'UTR последовательности, или последовательностью ДНК, которая соответствует такой последовательности РНК. В рамках настоящего изобретения термин «3'UTR гена», например, «3'UTR гена альбумина», является последовательностью, которая соответствует 3'UTR зрелой мРНК, полученной из этого гена, то есть мРНК, полученного при транскрипции гена и созревании незрелой мРНК. Термин «3'UTR гена» охватывает ДНК последовательность и РНК последовательность 3'UTR.

5'-нетранслируемая область (5'UTR): 5'UTR, как обычно понимают, является определенным участком информационной РНК (мРНК). Она примыкает к 5'-концу открытой рамки считывания мРНК. Как правило, 5'UTR начинается с сайта начала транскрипции и заканчивается за один нуклеотид до старт-кодона открытой рамки считывания. 5'UTR может включать элементы для контроля экспрессии гена, также называемые регуляторными элементами. Такие регуляторные элементы могут быть, например, сайтами связывания рибосомы или 5'-концевым олигопиримидиновым трактом. 5'UTR может быть модифицирована посттранскрипционно, например, присоединением 5'-кэпа. В рамках настоящего изобретения 5'UTR соответствует последовательности зрелой мРНК, которая расположена между 5'-кэпом и старт-кодоном. Предпочтительно, 5'UTR соответствует последовательности, которая тянется от нуклеотида, расположенного 3' относительно 5'-кэпа, предпочтительно от нуклеотида, расположенного непосредственно 3' относительно 5'-кэпа, до нуклеотида, расположенного 5' относительно старт-кодона области, кодирующей белок, предпочтительно до нуклеотида, расположенного непосредственно 5' относительно старт-кодона области, кодирующей белок. Нуклеотид, расположенный непосредственно 3' относительно 5'-кэпа зрелой мРНК, обычно соответствует сайту начала транскрипции. Термин «соответствует» означает, что последовательность 5'UTR может быть последовательностью РНК, например, в последовательности мРНК, используемой для определения последовательности 5'UTR, или последовательностью ДНК, которая соответствует такой последовательности РНК. В рамках настоящего изобретения термин «5'UTR гена», например, «5'UTR гена TOP», является последовательностью, которая соответствует 5'UTR зрелой мРНК, полученной из этого гена, то есть мРНК, полученной при транскрипции гена и созревании незрелой мРНК. Термин «5'UTR гена» охватывает ДНК последовательность и РНК последовательность 5'UTR.

5'-концевой олигопиримидиновый тракт (TOP): 5'-концевой олигопиримидиновый тракт (TOP) обычно является отрезком из пиримидиновых нуклеотидов, расположенным в 5'-концевой области молекулы нуклеиновой кислоты, например, в 5'-концевой области некоторых молекул мРНК или 5'-концевой области функционального элемента, например, транскрибируемой области, некоторых генов. Последовательность начинается с цитидина, который обычно соответствует сайту начала транскрипции и продолжается отрезком из обычно приблизительно 3-30 пиримидиновых нуклеотидов. Например, TOP может содержать 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 или даже больше нуклеотидов. Пиримидиновый отрезок и, таким образом, 5' TOP, заканчивается за один нуклеотид 5' до первого пуринового нуклеотида, расположенного после TOP. Информационная РНК, которая содержит 5'-концевой олигопиримидиновый тракт, часто называется 5' TOP мРНК. Соответственно, гены, которые обеспечивают такие информационные РНК, называют TOP генами. Последовательности TOP были обнаружены, например, в генах и мРНК, кодирующих факторы эленгации пептидов и рибосомные белки.

TOP-мотив: В рамках настоящего изобретения TOP-мотив является последовательностью нуклеиновой кислоты, который соответствует 5'TOP, как определено выше. Таким образом, TOP-мотив в рамках настоящего изобретения предпочтительно является отрезком из пиримидиновых нуклеотидов, имеющим длину 3-30 нуклеотидов. Предпочтительно, TOP-мотив состоит по меньшей мере из 3 пиримидиновых нуклеотидов, предпочтительно по меньшей мере из 4 пиримидиновых нуклеотидов, предпочтительно по меньшей мере из 5 пиримидиновых нуклеотидов, более предпочтительно по меньшей мере из 6 нуклеотидов, более предпочтительно по меньшей мере из 7 нуклеотидов, более предпочтительно по меньшей мере из 8 пиримидиновых нуклеотидов, где 5'-конец отрезка из пиримидиновых нуклеотидов предпочтительно начинается с цитозинового нуклеотида. В TOP генах и TOP мРНК, TOP-мотив предпочтительно начинается на своем 5'-конце сайтом начала транскрипции и заканчивается за один нуклеотид 5' до первого пуринового остатка в указанном гене или мРНК. TOP-мотив в рамках настоящего изобретения предпочтительно расположен на 5'-конце последовательности, которая представляет собой 5'UTR, или на 5'-конце последовательности, которая кодирует 5'UTR. Таким образом, отрезок из 3 или более пиримидиновых нуклеотидов предпочтительно называют «TOP-мотивом» в рамках настоящего изобретения, если этот отрезок расположен на 5'-конце соответствующей последовательности, такой как искусственная молекула нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению, 5'UTR элемент искусственной молекулы нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению или последовательность нуклеиновой кислоты, которая получена из 5'UTR TOP гена, как описано в настоящей заявке. Другими словами, отрезок из 3 или более пиримидиновых нуклеотидов, который не расположен на 5'-конце 5'UTR или 5'UTR элемента, но где-либо в пределах 5'UTR или 5'UTR элемента, предпочтительно не называется «TOP-мотивом».

TOP-ген: TOP-гены обычно характеризуются присутствием 5'-концевого олигопиримидинового тракта. Кроме того, большинство TOP-генов характеризуется связанной с ростом регуляцией трансляции. Однако также известны TOP-гены с тканеспецифической регуляцией трансляции. Как определено выше, 5'UTR TOP-гена соответствует последовательности 5'UTR зрелой мРНК, полученной из TOP-гена, которая предпочтительно тянется от нуклеотида, расположенного 3' относительно 5'-кэпа, до нуклеотида, расположенного 5' относительно старт-кодона. 5'UTR TOP-гена обычно не содержит никаких старт-кодонов, предпочтительно нет 5' AUG-кодонов (uAUG) или 5' открытых рамок считывания (uORF). В данном случае, 5' AUG и 5' открытые рамки считывания, как обычно понимают, представляют собой AUG-кодоны и открытые рамки считывания, которые расположены перед (5') старт-кодоном (AUG) открытой рамки считывания, которая должна транслироваться. 5'UTR TOP-генов, как правило, довольно коротки. Длина 5'UTR TOP-генов может изменяться в пределах от 20 нуклеотидов до 500 нуклеотидов и обычно составляет менее чем приблизительно 200 нуклеотидов, предпочтительно менее чем приблизительно 150 нуклеотидов, более предпочтительно менее чем приблизительно 100 нуклеотидов. Примерами 5'UTR TOP-генов в рамках настоящего изобретения являются последовательности нуклеиновых кислот, идущие от нуклеотида в 5' положении до нуклеотида, расположенного непосредственно 5' относительно старт-кодона (например, ATG) в последовательностях согласно SEQ ID NO: 1-1363, 1435, 1461 и 1462.

В первом аспекте настоящее изобретение относится к искусственной молекуле нуклеиновой кислоты, включающей:

по меньшей мере один элемент 5'-нетранслируемой области (5'UTR элемент), который включает или состоит из последовательности нуклеиновой кислоты, которая получена из 5'UTR TOP-гена или которая получена из варианта 5'UTR TOP-гена; и

по меньшей мере одну открытую рамку считывания (ORF).

Предпочтительно искусственная молекула нуклеиновой кислоты дополнительно включает:

по меньшей мере одну стебель-петлю гистона.

Такая искусственная молекула нуклеиновой кислоты может быть ДНК или РНК. В случае, если искусственной молекулой нуклеиновой кислоты является ДНК, она может применяться для получения РНК, предпочтительно мРНК с соответствующей последовательностью, как дополнительно описано ниже. Искусственная молекула нуклеиновой кислоты изобретения особенно полезна в генотерапии и генетической вакцинации, поскольку она может обеспечивать увеличенную и/или более длительную продукцию белка, кодируемого открытой рамкой считывания.

В этой связи, термин «5'UTR элемент» предпочтительно относится к последовательности нуклеиновой кислоты, которая представляет собой 5'UTR искусственной последовательности нуклеиновой кислоты, такой как искусственная мРНК, или которая кодирует 5'UTR искусственной молекулы нуклеиновой кислоты. Таким образом, предпочтительно 5'UTR элемент может представлять собой 5'UTR мРНК, предпочтительно искусственной мРНК, или это может быть матрицей транскрипции для 5'UTR мРНК. Таким образом, 5'UTR элемент предпочтительно является последовательностью нуклеиновой кислоты, которая соответствует 5'UTR мРНК, предпочтительно 5'UTR искусственной мРНК, такой как мРНК, полученная при транскрипции генно-инженерной векторной конструкции. Предпочтительно 5'UTR элемент в рамках настоящего изобретения функционирует как 5'UTR или кодирует нуклеотидную последовательность, которая выполняет функцию 5'UTR. Термин «5'UTR элемент», помимо прочего, относится к фрагменту или части 5'UTR искусственной последовательности нуклеиновой кислоты, такой как искусственная мРНК, или которая кодирует часть или фрагмент 5'UTR искусственной молекулы нуклеиновой кислоты. Это означает, что 5'UTR элемент в рамках настоящего изобретения может быть включен в 5'UTR искусственной последовательности нуклеиновой кислоты, такой как искусственная мРНК, или которая кодирует 5'UTR искусственной молекулы нуклеиновой кислоты.

Согласно изобретению 5'UTR элемент включает или состоит из последовательности нуклеиновой кислоты, которая получена из 5'UTR TOP-гена или из варианта 5'UTR TOP-гена.

Термин «последовательность нуклеиновой кислоты, которая получена из 5'UTR TOP-гена» предпочтительно относится к последовательности нуклеиновой кислоты, которая основана на 5'UTR последовательности TOP-гена или на ее фрагменте. Этот термин включает последовательности, соответствующие полной последовательности 5'UTR, то есть полноразмерной 5'UTR последовательности TOP-гена, и последовательности, соответствующие фрагменту 5'UTR последовательности TOP-гена. Предпочтительно, фрагмент 5'UTR TOP-гена состоит из непрерывного отрезка нуклеотидов, соответствующего непрерывному отрезку нуклеотидов в полноразмерной 5'UTR TOP-гена, и представляет по меньшей мере 20%, предпочтительно по меньшей мере 30%, более предпочтительно по меньшей мере 40%, более предпочтительно по меньшей мере 50%, еще более предпочтительно по меньшей мере 60%, еще более предпочтительно по меньшей мере 70%, еще более предпочтительно по меньшей мере 80% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 90% полноразмерной 5'UTR TOP-гена. Такой фрагмент в рамках настоящего изобретения предпочтительно является функциональным фрагментом, как описано в настоящей заявке. Особенно предпочтительным фрагментом 5'UTR TOP-гена является 5'UTR TOP-гена без 5'TOP-мотива. Термин ʺ5'UTR TOP-генаʺ предпочтительно относится к 5'UTR природного TOP-гена.

Термины «вариант 5'UTR TOP-гена» и «его вариант», применительно к 5'UTR TOP-гена, относятся к варианту 5'UTR природного TOP-гена, предпочтительно к варианту 5'UTR TOP-гена позвоночного, предпочтительно к варианту 3'UTR TOP-гена млекопитающего, более предпочтительно к варианту 3'UTR TOP-гена человека. Такой вариант может быть модифицированным 5'UTR TOP-гена. Например, вариант 5'UTR может иметь одну или более нуклеотидных делеций, вставок, дополнений и/или замен по сравнению с природным 5'UTR, из которого получен вариант. Предпочтительно, вариант 5'UTR TOP-гена по меньшей мере на 40%, предпочтительно по меньшей мере на 50%, более предпочтительно по меньшей мере на 60%, более предпочтительно по меньшей мере на 70%, еще более предпочтительно по меньшей мере на 80%, еще более предпочтительно по меньшей мере на 90%, наиболее предпочтительно по меньшей мере на 95% идентичен природному 5'UTR, из которого получен вариант. Предпочтительно, вариант является функциональным вариантом, как описано в настоящей заявке.

Термин «последовательность нуклеиновой кислоты, которая получена из варианта 5'UTR TOP-гена» предпочтительно, относится к последовательности нуклеиновой кислоты, которая основана на варианте 5'UTR последовательности TOP-гена или на ее фрагменте. Этот термин включает последовательности, соответствующие полному варианту 5'UTR последовательности, то есть полноразмерному варианту 5'UTR последовательности TOP-гена, и последовательности, соответствующие фрагменту варианта 5'UTR последовательности TOP-гена. Предпочтительно, фрагмент варианта 5'UTR TOP-гена состоит из непрерывного отрезка нуклеотидов, соответствующего непрерывному отрезку нуклеотидов в полноразмерном варианте 5'UTR TOP-гена, и представляет по меньшей мере 20%, предпочтительно по меньшей мере 30%, более предпочтительно по меньшей мере 40%, более предпочтительно по меньшей мере 50%, еще более предпочтительно по меньшей мере 60%, еще более предпочтительно по меньшей мере 70%, еще более предпочтительно по меньшей мере 80%, и наиболее предпочтительно по меньшей мере 90% полноразмерного варианта 5'UTR TOP-гена. Такой фрагмент варианта, в рамках настоящего изобретения, предпочтительно является функциональным фрагментом, как описано в настоящей заявке.

Таким образом, 5'UTR элемент искусственной молекулы нуклеиновой кислоты может включать или состоять из фрагмента 5'UTR TOP-гена или фрагмента варианта 5'UTR TOP-гена, или он может включать или состоять из полного 5'UTR TOP-гена или может включать или состоять из варианта 5'UTR TOP-гена.

5'UTR элемент предпочтительно подходит для увеличения продукции белка с искусственной молекулы нуклеиновой кислоты.

Предпочтительно, по меньшей мере один 5'UTR элемент функционально связан с ORF. Это предпочтительно означает, что 5'UTR элемент связан с ORF таким образом, что он может проявлять функцию, такую как функция увеличения продукции белка, кодируемого ORF, или функция стабилизации искусственной молекулы нуклеиновой кислоты. Предпочтительно, 5'UTR элемент и ORF связаны в 5'→3' направлении. Таким образом, искусственная молекула нуклеиновой кислоты предпочтительно включает структуру 5'-5'UTR элемент-(необязательный)линкер-ORF-3', где линкер может присутствовать или отсутствовать. Например, линкер может быть одним или более нуклеотидами, таким как отрезок из 1-50 или 1-20 нуклеотидов, например, включающий или состоящий из одного или более сайтов узнавания фермента рестрикции (сайтов рестрикции).

Предпочтительно 5'UTR элемент и по меньшей мере одна открытая рамка считывания являются гетерологичными. Термин «гетерологичный» в данном контексте означает, что открытая рамка считывания и 5'UTR элемент не встречаются в естественном виде (в природе) в данной комбинации. Предпочтительно 5'UTR элемент получен из другого гена, нежели открытая рамка считывания. Например, ORF может быть получена из различного другого гена, нежели 5'UTR элемент, например, она кодирует другой белок или тот же белок, но из другого биологического вида и т.д. Например, ORF не кодирует белок, который кодируется геном, из которого получен 5'UTR элемент.

В предпочтительном варианте осуществления 5'UTR элемент, предпочтительно искусственная молекула нуклеиновой кислоты, не включает полный TOP-мотив или 5'TOP-последовательность. Таким образом, предпочтительно 5'UTR элемент, предпочтительно искусственная молекула нуклеиновой кислоты, не включает полный TOP-мотив TOP-гена, из которого получена последовательность нуклеиновой кислоты 5'UTR элемента. Например, 5'UTR элемент или искусственная молекула нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению могут включать 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или больше пиримидиновых остатков TOP-мотива или 5'TOP, предпочтительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или больше пиримидиновых остатков TOP-мотива, расположенного в 3'-области TOP-мотива или 5'TOP. Например, 5'UTR элемент может включать или состоять из последовательности нуклеиновой кислоты, которая на 5'-конце начинается с пиримидинового остатка, который соответствует остатку 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 и т.д. TOP-мотива или 5'TOP TOP-гена, из которого получена последовательность нуклеиновой кислоты 5'UTR элемента.

Наиболее предпочтительно, что 5'UTR элемент, предпочтительно искусственная молекула нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению, не включает TOP-мотив или 5'TOP. Например, последовательность нуклеиновой кислоты 5'UTR элемента, которая получена из 5'UTR TOP-гена, начинается на 5'-конце с нуклеотида, расположенного в положении 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 после 5'-концевого олигопиримидинового тракта (TOP) 5'UTR TOP-гена. Положение 1 после 5'-концевого олигопиримидинового тракта (TOP) содержит первый пуриновый нуклеотид 3'TOP-мотива или 5'TOP. Соответственно, положение 1 после 5'-концевого олигопиримидинового тракта является первым нуклеотидом после 3'-конца 5'-концевого олигопиримидинового тракта в 5'-3'-направлении. Аналогично, положение 2 после 5'TOP является вторым нуклеотидом после конца 5'-концевого олигопиримидинового тракта, положение 3 - третью нуклеотидом, и так далее.

Таким образом, 5'UTR элемент предпочтительно начинается через 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40 или 50 нуклеотидов после сайта начала транскрипции 5'UTR TOP-гена.

В некоторых вариантах осуществления последовательность нуклеиновой кислоты 5'UTR элемента, которая получена из 5'UTR TOP-гена, заканчивается на 3'-конце нуклеотидом, расположенным в положении 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 перед старт-кодоном (например, A(U/T)G) гена или мРНК, из которого она получена. Таким образом, 5'UTR элемент не включает какой-либо части области, кодирующей белок. Таким образом, предпочтительно единственная часть, кодирующая белок искусственной молекулы нуклеиновой кислоты изобретения, представлена открытой рамкой считывания. Однако открытая рамка считывания предпочтительно получена, как указано выше, из гена, который отличается от гена, из которого получен 5'UTR элемент.

Особенно предпочтительно, что 5'UTR элемент не включает старт-кодон, такой как нуклеотидную последовательность A(U/T)G. Таким образом, искусственная молекула нуклеиновой кислоты предпочтительно не будет включать какие-либо вышестоящие кодоны AUG (или вышестоящие кодоны ATG, в том случае, если это - молекула ДНК). Другими словами, в некоторых вариантах осуществления может быть предпочтительно, что кодон AUG или ATG, соответственно, открытой рамки считывания является единственным старт-кодоном искусственной молекулы нуклеиновой кислоты.

Кроме того, 5'UTR элемент предпочтительно не включает открытую рамку считывания. Таким образом, искусственная молекула нуклеиновой кислоты предпочтительно не будет включать какой-либо вышестоящей открытой рамки считывания.

Последовательность нуклеиновой кислоты, которая получена из 5'UTR TOP-гена, получена из эукариотического TOP-гена, предпочтительно TOP-гена растения или животного, более предпочтительно TOP-ген хордового, еще более предпочтительно TOP-гена позвоночного, наиболее предпочтительно TOP-гена млекопитающего, например, TOP-гена человека или мыши.

Предпочтительно искусственная молекула нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению включает 5'UTR элемент, который включает или состоит из последовательности нуклеиновой кислоты, которая получена из 5'UTR TOP-гена или которая получена из варианта 5'UTR TOP-гена, где TOP-ген является TOP-геном растения или животного, более предпочтительно TOP-геном хордового, еще более предпочтительно TOP-геном позвоночного, наиболее предпочтительно TOP-геном млекопитающего, например, TOP-геном человека или мыши, и которая, необязательно, не включает нуклеотидную последовательность A(U/T)G и, необязательно, не включает открытую рамку считывания; по меньшей мере одну открытую рамку считывания (ORF); и, необязательно, по меньшей мере одну стебель-петлю гистона; где, необязательно, 5'UTR элемент не включает TOP-мотив, и где, необязательно, 5'UTR элемент начинается на 5'-конце с нуклеотида, расположенного в положении 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 после 5'-концевого олигопиримидинового тракта (TOP) 5'UTR TOP-гена, и где также, необязательно, 5'UTR элемент, который получен из 5'UTR TOP-гена, заканчивается на 3'-конце нуклеотидом, расположенным в положении 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 перед старт-кодоном (A(U/T)G) гена или мРНК, из которого он получен.

Например, 5'UTR элемент включает или состоит из последовательности нуклеиновой кислоты, которая получена из последовательности нуклеиновой кислоты, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-1363, SEQ ID NO: 1435, SEQ ID NO: 1461 или SEQ ID NO: 1462, из гомологов SEQ ID NO: 1-1363, SEQ ID NO: 1435, SEQ ID NO: 1461 или SEQ ID NO: 1462, из их варианта или соответствующей последовательности РНК. Термин «гомологи SEQ ID NO: 1-1363, SEQ ID NO: 1435, SEQ ID NO: 1461 или SEQ ID NO: 1462» относится к последовательностям из других биологических видов, нежели Homo sapiens (человек) или Mus musculus (мышь), которые гомологичны последовательностям согласно SEQ ID NO: 1-1363, SEQ ID NO: 1435, SEQ ID NO: 1461 или SEQ ID NO: 1462. Например, SEQ ID NO: 1 относится к последовательности, включающей 5'UTR альфа-2-макроглобулина (A2M) Homo sapiens. Гомологом SEQ ID NO: 1 в рамках настоящего изобретения является любая такая последовательность, полученная из гена альфа-2-макроглобулина (A2M) или мРНК другого биологического вида, нежели Homo sapiens (человек), например, любого позвоночного животного, предпочтительно любого гена альфа-2-макроглобулина (A2M) млекопитающего, кроме гена альфа-2-макроглобулина (A2M) человека, например, гена альфа-2-макроглобулина (A2M) мыши, крысы, кролика, обезьяны и т.д.

В предпочтительном варианте осуществления 5'UTR элемент включает или состоит из последовательности нуклеиновой кислоты, которая получена из последовательности нуклеиновой кислоты, тянущейся от нуклеотидного положения 5 (то есть нуклеотида, который расположен в положении 5 в последовательности) до нуклеотидного положения, непосредственно примыкающего 5' к старт-кодону (расположенному на 3'-конце последовательностей), например, нуклеотидного положения, непосредственно примыкающего 5' к последовательности ATG, последовательности нуклеиновой кислоты, выбранной из SEQ ID NO: 1-1363, SEQ ID NO: 1435, SEQ ID NO: 1461 или SEQ ID NO: 1462, из гомологов SEQ ID NO: 1-1363, SEQ ID NO: 1435, SEQ ID NO: 1461 или SEQ ID NO: 1462, из их варианта или соответствующей последовательности РНК. Наиболее предпочтительно 5'UTR элемент получен из последовательности нуклеиновой кислоты, тянущейся от нуклеотидного положения, примыкающего непосредственно 3' к 5'-TOP, до нуклеотидного положения, примыкающего непосредственно 5' к старт-кодону (расположенному на 3'-конце последовательностей), например, нуклеотидного положения, примыкающего непосредственно 5' к последовательности ATG, последовательности нуклеиновой кислоты, выбранной из SEQ ID NO: 1-1363, SEQ ID NO: 1435, SEQ ID NO: 1461 или SEQ ID NO: 1462, из гомологов SEQ ID NO: 1-1363, SEQ ID NO: 1435, SEQ ID NO: 1461 или SEQ ID NO: 1462, их варианта или соответствующей последовательности РНК.

В предпочтительном варианте осуществления 5'UTR элемент включает или состоит из последовательности нуклеиновой кислоты, которая обладает идентичностью по меньшей мере приблизительно 40%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 50%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 60%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 70%, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 80%, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 90%, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 95%, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 99% с последовательностью нуклеиновой кислоты, тянущейся от нуклеотидного положения 5 до нуклеотидного положения, примыкающего непосредственно 5' к старт-кодону (расположенному на 3'-конце последовательностей), например, нуклеотидного положения, примыкающего непосредственно 5' к последовательности ATG последовательности нуклеиновой кислоты, выбранной из SEQ ID NO: 1-1363, SEQ ID NO: 1435, SEQ ID NO: 1461 или SEQ ID NO: 1462 или соответствующей последовательности РНК, или где по меньшей мере один 5'UTR элемент включает или состоит из фрагмента последовательности нуклеиновой кислоты, которая обладает идентичностью по меньшей мере приблизительно 40%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 50%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 60%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 70%, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 80%, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 90%, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 95%, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 99% с последовательностью нуклеиновой кислоты, тянущейся от нуклеотидного положения 5 до нуклеотидного положения, примыкающего непосредственно 5' к старт-кодону (расположенному на 3'-конце последовательностей), например, нуклеотидного положения, примыкающего непосредственно 5' к последовательности ATG последовательности нуклеиновой кислоты, выбранной из SEQ ID NO: 1-1363, SEQ ID NO: 1435, SEQ ID NO: 1461 или SEQ ID NO: 1462 или соответствующей последовательности РНК, где фрагмент предпочтительно является таким, как описано выше, то есть является непрерывным отрезком нуклеотидов, представляющих по меньшей мере 20% и т.д. полноразмерного 5'UTR, из которого получен фрагмент.

Предпочтительно 5'UTR элемент включает или состоит из последовательности нуклеиновой кислоты, которая обладает идентичностью по меньшей мере приблизительно 40%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 50%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 60%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 70%, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 80%, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 90%, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 95%, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 99% с последовательностью нуклеиновой кислоты, тянущейся от нуклеотидного положения, примыкающего непосредственно 3' к 5'TOP, до нуклеотидного положения, примыкающего непосредственно 5' к старт-кодону (расположенному на 3'-конце последовательностей), например, нуклеотидного положения, примыкающего непосредственно 5' к последовательности ATG, последовательности нуклеиновой кислоты, выбранной из SEQ ID NO: 1-1363, SEQ ID NO: 1435, SEQ ID NO: 1461 или SEQ ID NO: 1462 или соответствующей последовательности РНК, или где по меньшей мере один 5'UTR элемент включает или состоит из фрагмента последовательности нуклеиновой кислоты, которая обладает идентичностью по меньшей мере приблизительно 40%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 50%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 60%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 70%, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 80%, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 90%, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 95%, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 99% с последовательностью нуклеиновой кислоты, тянущейся от нуклеотидного положения, примыкающего непосредственно 3' к 5'TOP, до нуклеотидного положения, примыкающего непосредственно 5' к старт-кодону (расположенному на 3'-конце последовательностей), например, нуклеотидного положения, примыкающего непосредственно 5' к последовательности ATG, последовательности нуклеиновой кислоты, выбранной из SEQ ID NO: 1-1363, SEQ ID NO: 1435, SEQ ID NO: 1461 или SEQ ID NO: 1462 или соответствующей последовательности РНК, где фрагмент предпочтительно является таким, как описано выше, то есть является непрерывным отрезком нуклеотидов, представляющих по меньшей мере 20% и т.д. полноразмерного 5'UTR, из которого получен фрагмент.

Предпочтительно, определенные выше фрагменты и варианты (например, демонстрирующие по меньшей мере 40% идентичность) последовательностей согласно SEQ ID NO: 1-1363, SEQ ID NO: 1435, SEQ ID NO: 1461 или SEQ ID NO: 1462 являются функциональными фрагментами и вариантами, как описано в настоящей заявке.

Кроме того, искусственная молекула нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению может включать больше одного 5'UTR элемента, как описано выше. Например, искусственная молекула нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению может включать один, два, три, четыре или больше 5'UTR элементов, где отдельные 5'UTR элементы могут быть одинаковыми, или они могут быть различными. Например, искусственная молекула нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению может включать два по существу идентичных 5'UTR элемента, как описано выше, например, два 5'UTR элемента, включающих или состоящие из последовательности нуклеиновой кислоты, которая получена из последовательности нуклеиновой кислоты, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-1363, SEQ ID NO: 1435, SEQ ID NO: 1461 или SEQ ID NO: 1462, из гомологов SEQ ID NO: 1-1363, SEQ ID NO: 1435, SEQ ID NO: 1461 или SEQ ID NO: 1462, из их варианта или соответствующей последовательности РНК, или из функциональных их вариантов, их функциональных фрагментов или их функциональных вариантов фрагментов, как описано выше.

В наиболее предпочтительном варианте осуществления 5'UTR элемент включает или состоит из последовательности нуклеиновой кислоты, которая получена из 5'UTR TOP-гена, кодирующего рибосомный белок, или из варианта 5'UTR TOP-гена, кодирующего рибосомный белок. Особенно предпочтительные 5'UTR элементы включают или состоят из последовательности нуклеиновой кислоты, которая получена из 5'UTR TOP-гена, кодирующего рибосомный белок, выбранный из RPSA, RPS2, RPS3, RPS3A, RPS4, RPS5, RPS6, RPS7, RPS8, RPS9, RPS10, RPS11, RPS12, RPS13, RPS14, RPS15, RPS15A, RPS16, RPS17, RPS18, RPS19, RPS20, RPS21, RPS23, RPS24, RPS25, RPS26, RPS27, RPS27A, RPS28, RPS29, RPS30, RPL3, RPL4, RPL5, RPL6, RPL7, RPL7A, RPL8, RPL9, RPL10, RPL10A, RPL11, RPL12, RPL13, RPL13A, RPL14, RPL15, RPL17, RPL18, RPL18A, RPL19, RPL21, RPL22, RPL23, RPL23A, RPL24, RPL26, RPL27, RPL27A, RPL28, RPL29, RPL30, RPL31, RPL32, RPL34, RPL35, RPL35A, RPL36, RPL36A, RPL37, RPL37A, RPL38, RPL39, RPL40, RPL41, RPLP0, RPLP1, RPLP2, RPLP3, UBA52. Наиболее предпочтительными являются последовательности нуклеиновой кислоты, которые получены из 5'UTR TOP-гена позвоночного, кодирующего рибосомные белки, такие как рибосомные белки млекопитающего, например, рибосомные белки человека или мыши.

Например, 5'UTR элемент включает или состоит из последовательности нуклеиновой кислоты, которая получена из 5'UTR последовательности нуклеиновой кислоты согласно любой SEQ ID NO: 170, 232, 244, 259, 1284, 1285, 1286, 1287, 1288, 1289, 1290, 1291, 1292, 1293, 1294, 1295, 1296, 1297, 1298, 1299, 1300, 1301, 1302, 1303, 1304, 1305, 1306, 1307, 1308, 1309, 1310, 1311, 1312, 1313, 1314, 1315, 1316, 1317, 1318, 1319, 1320, 1321, 1322, 1323, 1324, 1325, 1326, 1327, 1328, 1329, 1330, 1331, 1332, 1333, 1334, 1335, 1336, 1337, 1338, 1339, 1340, 1341, 1342, 1343, 1344, 1346, 1347, 1348, 1349, 1350, 1351, 1352, 1353, 1354, 1355, 1356, 1357, 1358, 1359 или 1360; соответствующей последовательности РНК, их гомолога или их варианта, как описано в настоящей заявке, предпочтительно не содержащих 5'TOP-мотив. Как описано выше, последовательность, тянущаяся от положения 5 до нуклеотида, непосредственно примыкающего 5' к ATG (который расположен а 3'-конце последовательностей), соответствует 5'UTR указанных последовательностей.

Предпочтительно 5'UTR элемент включает или состоит из последовательности нуклеиновой кислоты, которая обладает идентичностью по меньшей мере приблизительно 40%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 50%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 60%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 70%, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 80%, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 90%, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 95%, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 99% с 5'UTR последовательности нуклеиновой кислоты согласно любой SEQ ID NO: 170, 232, 244, 259, 1284, 1285, 1286, 1287, 1288, 1289, 1290, 1291, 1292, 1293, 1294, 1295, 1296, 1297, 1298, 1299, 1300, 1301, 1302, 1303, 1304, 1305, 1306, 1307, 1308, 1309, 1310, 1311, 1312, 1313, 1314, 1315, 1316, 1317, 1318, 1319, 1320, 1321, 1322, 1323, 1324, 1325, 1326, 1327, 1328, 1329, 1330, 1331, 1332, 1333, 1334, 1335, 1336, 1337, 1338, 1339, 1340, 1341, 1342, 1343, 1344, 1346, 1347, 1348, 1349, 1350, 1351, 1352, 1353, 1354, 1355, 1356, 1357, 1358, 1359 или 1360; или соответствующей последовательности РНК, предпочтительно без 5'TOP-мотива, или где по меньшей мере один 5'UTR элемент включает или состоит из фрагмента последовательности нуклеиновой кислоты, которая обладает идентичностью по меньшей мере приблизительно 40%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 50%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 60%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 70%, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 80%, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 90%, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 95%, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 99% с 5'UTR последовательности нуклеиновой кислоты согласно SEQ ID NO: 170, 232, 244, 259, 1284, 1285, 1286, 1287, 1288, 1289, 1290, 1291, 1292, 1293, 1294, 1295, 1296, 1297, 1298, 1299, 1300, 1301, 1302, 1303, 1304, 1305, 1306, 1307, 1308, 1309, 1310, 1311, 1312, 1313, 1314, 1315, 1316, 1317, 1318, 1319, 1320, 1321, 1322, 1323, 1324, 1325, 1326, 1327, 1328, 1329, 1330, 1331, 1332, 1333, 1334, 1335, 1336, 1337, 1338, 1339, 1340, 1341, 1342, 1343, 1344, 1346, 1347, 1348, 1349, 1350, 1351, 1352, 1353, 1354, 1355, 1356, 1357, 1358, 1359 или 1360; или соответствующей последовательности РНК, где фрагмент предпочтительно является таким, как описано выше, то есть является непрерывным отрезком нуклеотидов, представляющих по меньшей мере 20% и т.д. полноразмерного 5'UTR, предпочтительно не содержащего 5'TOP-мотива. Предпочтительно фрагмент имеет длину по меньшей мере приблизительно 20 нуклеотидов или больше, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 30 нуклеотидов или больше, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 40 нуклеотидов или больше. Предпочтительно фрагмент является функциональным фрагментом, как описано в настоящей заявке.

Предпочтительно 5'UTR элемент включает или состоит из последовательности нуклеиновой кислоты, которая получена из 5'UTR TOP-гена, кодирующего рибосомный Большой белок (RPL), или из варианта 5'UTR TOP-гена, кодирующего рибосомный Большой белок (RPL). Например, 5'UTR элемент включает или состоит из последовательности нуклеиновой кислоты, которая получена из 5'UTR последовательности нуклеиновой кислоты согласно любой SEQ ID NO: 67, 259, 1284-1318, 1344, 1346, 1348-1354, 1357, 1461 и 1462, соответствующей последовательности РНК, их гомолога или их варианта, как описано в настоящей заявке, предпочтительно без 5'TOP-мотива.

Предпочтительно 5'UTR элемент включает или состоит из последовательности нуклеиновой кислоты, которая обладает идентичностью по меньшей мере приблизительно 40%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 50%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 60%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 70%, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 80%, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 90%, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 95%, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 99% с 5'UTR последовательности нуклеиновой кислоты согласно любой SEQ ID NO: 67, 259, 1284-1318, 1344, 1346, 1348-1354, 1357 и 1358 или соответствующей последовательности РНК, предпочтительно без 5'TOP-мотива, или где по меньшей мере один 5'UTR элемент включает или состоит из фрагмента последовательности нуклеиновой кислоты, которая обладает идентичностью по меньшей мере приблизительно 40%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 50%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 60%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 70%, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 80%, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 90%, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 95%, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 99% с 5'UTR последовательности нуклеиновой кислоты согласно SEQ ID NO: 67, 259, 1284-1318, 1344, 1346, 1348-1354, 1357, 1461 и 1462 или соответствующей последовательности РНК, где фрагмент предпочтительно является таким, как описано выше, то есть является непрерывным отрезком нуклеотидов, представляющих по меньшей мере 20% и т.д. полноразмерной 5'UTR, предпочтительно без 5'TOP-мотива. Предпочтительно фрагмент имеет длину по меньшей мере приблизительно 20 нуклеотидов или больше, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 30 нуклеотидов или больше, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 40 нуклеотидов или больше. Предпочтительно фрагмент является функциональным фрагментом, как описано в настоящей заявке.

В особенно предпочтительном варианте осуществления 5'UTR элемент включает или состоит из последовательности нуклеиновой кислоты, которая получена из 5'UTR гена рибосомного белка Большого 32 (RPL32), гена рибосомного белка Большого 35 (RPL35), гена рибосомного белка Большого 21 (RPL21), гена АТФ синтазы, H+-транспортирующей, митохондриального комплекса F1, альфа-субъединицы 1, сердечной мышцы (ATP5A1), гена гидроксистероид-(17-бета)-дегидрогеназы 4 (HSD17B4), гена андроген-индуцированного 1 (AIG1), гена цитохром c оксидазы, субъединицы VIc (COX6C) или гена N-ацилсфингозин-амидогидролазы (кислой церамидазы) 1 (ASAH1) или их варианта, предпочтительно из гена рибосомного белка Большого 32 позвоночного (RPL32), рибосомного белка Большого 35 позвоночного (RPL35), рибосомного белка Большого 21 позвоночного (RPL21), гена АТФ синтазы, H+ транспортирующей, митохондриального F1 комплекса, альфа-субъединицы 1, сердечной мышцы позвоночного (ATP5A1), гена гидроксистероид-(17-бета)-дегидрогеназы 4 позвоночного (HSD17B4), гена андроген-индуцированного 1 позвоночного (AIG1), гена цитохром c оксидазы, субъединицы VIc позвоночного (COX6C) или гена N-ацилсфингозин-амидогидролазы (кислой церамидазы) 1 позвоночного (ASAH1) или их варианта, более предпочтительно из гена рибосомного белка Большого 32 млекопитающего (RPL32), гена рибосомного белка Большого 35 млекопитающего (RPL35), гена рибосомного белка Большого 21 млекопитающего (RPL21), гена АТФ синтазы, H+-транспортирующей, митохондриального F1 комплекса, альфа-субъединицы 1, сердечной мышцы млекопитающего (ATP5A1), гена гидроксистероид-(17-бета)-дегидрогеназы 4 млекопитающего (HSD17B4), гена андроген-индуцированного 1 млекопитающего, (AIG1), гена цитохром c оксидазы, субъединицы VIc млекопитающего (COX6C) или гена N-ацилсфингозин-амидогидролазы (кислой церамидазы) 1 млекопитающего (ASAH1) или их варианта, наиболее предпочтительно из гена рибосомного белка Большого 32 человека (RPL32), гена рибосомного белка Большого 35 человека (RPL35), гена рибосомного белка Большого 21 человека (RPL21), гена АТФ синтазы, H+-транспортирующей, митохондриального F1 комплекса, альфа-субъединицы 1, сердечной мышцы человека (ATP5A1), гена гидроксистероид-(17-бета)-дегидрогеназы 4 человека (HSD17B4), гена андроген-индуцированного 1 человека (AIG1), гена цитохром c оксидазы, субъединицы VIc человека (COX6C) или гена N-ацилсфингозин-амидогидролазы (кислой церамидазы) 1 человека (ASAH1) или их варианта, где предпочтительно 5'UTR элемент не содержит 5'TOP указанного гена.

Таким образом, в наиболее предпочтительном варианте осуществления 5'UTR элемент включает или состоит из последовательности нуклеиновой кислоты, которая обладает идентичностью по меньшей мере приблизительно 40%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 50%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 60%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 70%, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 80%, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 90%, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 95%, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 99% с последовательностью нуклеиновой кислоты согласно SEQ ID NO: 1368, или SEQ ID NO: 1452-1460 или соответствующей последовательностью РНК, или где по меньшей мере один 5'UTR элемент включает или состоит из фрагмента последовательности нуклеиновой кислоты, которая обладает идентичностью по меньшей мере приблизительно 40%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 50%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 60%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 70%, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 80%, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 90%, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 95%, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 99% с последовательностью нуклеиновой кислоты согласно SEQ ID NO: 1368, или SEQ ID NO: 1452 1460, где фрагмент предпочтительно является таким, как описано выше, то есть является непрерывным отрезком нуклеотидов, представляющих по меньшей мере 20% и т.д. полноразмерной 5'UTR. Предпочтительно фрагмент имеет длину по меньшей мере приблизительно 20 нуклеотидов или больше, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 30 нуклеотидов или больше, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 40 нуклеотидов или больше. Предпочтительно фрагмент является функциональным фрагментом, как описано в настоящей заявке.

Предпочтительно по меньшей мере один 5'UTR элемент имеет длину по меньшей мере приблизительно 20 нуклеотидов или больше, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 30 нуклеотидов или больше, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 40 нуклеотидов или больше. Впрочем, может быть предпочтительно, если 5'UTR элемент искусственной молекулы нуклеиновой кислоты довольно короткий. Таким образом, он может иметь длину меньше чем приблизительно 200, предпочтительно меньше чем 150, более предпочтительно меньше чем 100 нуклеотидов. Например, 5'UTR может иметь длину меньше чем приблизительно 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200 нуклеотидов. Предпочтительно 5'UTR элемент может иметь длину приблизительно 20-25, 26-30, 31-35, 36-40, 41-45, 46-50, 51-55, 56-60, 61-65, 66-70, 71-80, 81-85, 86-90, 91-95, 96-100, 101-105, 106-110, 111-115, 116-120, 121-125, 126 130, 131-135, 136-140, 141-145, 146-150, 151-155, 156-160, 161-165, 166-170, 171 175, 176-180, 181-185, 186-190, 191-195, 196-200 или больше нуклеотидов. Например, 5'UTR элемент может иметь длину приблизительно 20, 26, 31, 36, 41, 46, 51, 56, 61, 66, 71, 81, 86, 91, 96, 101, 106, 111, 116, 121, 126, 131, 136, 141, 146, 151, 156, 161, 166, 171, 176, 181, 186, 191 или 196 нуклеотидов. Предпочтительно, 5'UTR элемент может иметь длину от приблизительно 20, 30, 40 или более до меньше чем приблизительно 200 нуклеотидов, более предпочтительно от приблизительно 20, 30, 40 или более до меньше чем приблизительно 150 нуклеотидов, наиболее предпочтительно от приблизительно 20, 30, 40 или более до меньше чем приблизительно 100 нуклеотидов.

Предпочтительные 5'UTR элементы получены из 5' UTR TOP-гена, выбранного из RPSA, RPS2, RPS3, RPS3A, RPS4, RPS5, RPS6, RPS7, RPS8, RPS9, RPS10, RPS11, RPS12, RPS13, RPS14, RPS15, RPS15A, RPS16, RPS17, RPS18, RPS19, RPS20, RPS21, RPS23, RPS24, RPS25, RPS26, RPS27, RPS27A, RPS28, RPS29, RPS30, RPL3, RPL4, RPL5, RPL6, RPL7, RPL7A, RPL8, RPL9, RPL10, RPL10A, RPL11, RPL12, RPL13, RPL13A, RPL14, RPL15, RPL17, RPL18, RPL18A, RPL19, RPL21, RPL22, RPL23, RPL23A, RPL24, RPL26, RPL27, RPL27A, RPL28, RPL29, RPL30, RPL31, RPL32, RPL34, RPL35, RPL35A, RPL36, RPL36A, RPL37, RPL37A, RPL38, RPL39, RPL40, RPL41, RPLP0, RPLP1, RPLP2, RPLP3, RPLP0, RPLP1, RPLP2, EEF1A1, EEF1B2, EEF1D, EEF1G, EEF2, EIF3E, EIF3F, EIF3H, EIF2S3, EIF3C, EIF3K, EIF3EIP, EIF4A2, PABPC1, HNRNPA1, TPT1, TUBB1, UBA52, NPM1, ATP5G2, GNB2L1, NME2, UQCRB или их варианта.

В некоторых вариантах осуществления искусственная молекула нуклеиновой кислоты включает 5'UTR элемент, который включает или состоит из последовательности нуклеиновой кислоты, которая получена из 5'UTR TOP-гена позвоночного, такого как млекопитающее, например, TOP-гена человека, выбранного из RPSA, RPS2, RPS3, RPS3A, RPS4, RPS5, RPS6, RPS7, RPS8, RPS9, RPS10, RPS11, RPS12, RPS13, RPS14, RPS15, RPS15A, RPS16, RPS17, RPS18, RPS19, RPS20, RPS21, RPS23, RPS24, RPS25, RPS26, RPS27, RPS27A, RPS28, RPS29, RPS30, RPL3, RPL4, RPL5, RPL6, RPL7, RPL7A, RPL8, RPL9, RPL10, RPL10A, RPL11, RPL12, RPL13, RPL13A, RPL14, RPL15, RPL17, RPL18, RPL18A, RPL19, RPL21, RPL22, RPL23, RPL23A, RPL24, RPL26, RPL27, RPL27A, RPL28, RPL29, RPL30, RPL31, RPL32, RPL34, RPL35, RPL35A, RPL36, RPL36A, RPL37, RPL37A, RPL38, RPL39, RPL40, RPL41, RPLP0, RPLP1, RPLP2, RPLP3, RPLP0, RPLP1, RPLP2, EEF1A1, EEF1B2, EEF1D, EEF1G, EEF2, EIF3E, EIF3F, EIF3H, EIF2S3, EIF3C, EIF3K, EIF3EIP, EIF4A2, PABPC1, HNRNPA1, TPT1, TUBB1, UBA52, NPM1, ATP5G2, GNB2L1, NME2, UQCRB или их варианта, где предпочтительно 5'UTR элемент не включает TOP-мотив или 5'TOP указанных генов, и где необязательно 5'UTR элемент начинается на 5'-концах с нуклеотида, расположенного в положении 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 после 5'-концевого олигопиримидинового тракта (TOP), и где также, необязательно, 5'UTR элемент, который получен из 5'UTR TOP-гена, заканчивается на 3'-конце нуклеотидом, расположенным в положении 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 перед старт-кодоном (A(U/T)G) гена, из которого он получен.

В наиболее предпочтительном варианте осуществления искусственная молекула нуклеиновой кислоты дополнительно включает стебель-петлю гистона.

Таким образом, наиболее предпочтительно, что искусственная молекула нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению включает:

по меньшей мере один элемент 5'-нетранслируемой области (5'UTR элемент), который включает или состоит из последовательности нуклеиновой кислоты, которая получена из 5'UTR TOP-гена или которая получена из варианта 5'UTR TOP-гена, как описано выше;

по меньшей мере одну открытую рамку считывания (ORF); и

по меньшей мере одну стебель-петлю гистона.

Комбинация 5'UTR элемента, как описано выше, со стебель-петлей гистона может производить особенно выгодный эффект, обеспечивая более длительную и, возможно, также повышенную трансляцию молекулы РНК.

В рамках настоящего изобретения, такая стебель-петля гистона обычно образуется из гена гистона и включает внутримолекулярное спаривание оснований двух граничащих, полностью или частично обратных комплементарных последовательностей с формированием, таким образом, стебель-петли. Стебель-петля может присутствовать в одноцепочечной ДНК или, более часто, в РНК. Структура также известна как шпилька или петля-шпилька и обычно состоит из стебля и (концевой) петли в пределах непрерывной последовательности, где стебель сформирован двумя граничащими, полностью или частично обратными комплементарными последовательностями, разделенными короткой последовательностью по типу спейсера, которая формирует петлю структуры стебель-петли. Две граничащих, полностью или частично обратных комплементарных последовательности могут быть определены как, например, элементы стебель-петли стебель1 и стебель2. Стебель-петля формируется, когда две указанные граничащие, полностью или частично обратные комплементарные последовательности, например элементы стебель-петли стебель1 и стебель2, образуют пары оснований друг с другом, что приводит к формированию двухцепочечной последовательности нуклеиновой кислоты, включающей неспаренную петлю на конце, сформированном короткой последовательностью, расположенной между элементами стебель-петли стебель1 и стебель2 на непрерывной последовательности. Неспаренная петля, таким образом, обычно представляет собой область нуклеиновой кислоты, которая не способна к спариванию оснований с любым из этих элементов стебель-петли. Полученная структура, имеющая форму леденца на палочке, является основным блоком многих вторичных структур РНК. Формирование структуры стебель-петли, таким образом, зависит от стабильности образующихся областей стебля и петли, где первым обязательным условием обычно является присутствие последовательности, которая может складываться сама на себя, формируя спаренную двойную цепь. Стабильность спаренных элементов стебель-петли определяется ее длиной, количеством неспаренных нуклеотидов или выпетливаний, которое она содержит (небольшое количество неспаренных нуклеотидов обычно допускается, особенно в длинной двойной цепи), и составом оснований в спаренной области. В рамках настоящего изобретения оптимальная длина петли составляет 3-10 оснований, более предпочтительно 3-8, 3-7, 3-6 или, еще более предпочтительно, 4-5 оснований и, наиболее предпочтительно, 4 основания.

Предпочтительно по меньшей мере одна стебель-петля гистона функционально связана с ORF. Это означает, что по меньшей мере одна стебель-петля гистона предпочтительно расположена в пределах искусственной молекулы нуклеиновой кислоты таким образом, что она способна проявлять свою функцию, например, свою функцию повышения продукции белка с ORF или функцию стабилизации искусственной молекулы нуклеиновой кислоты.

Предпочтительно стебель-петля гистона расположена 3' относительно ORF. Например, стебель-петля гистона может быть присоединена к 3'-концу ORF напрямую или через линкер, например через отрезок нуклеотидов, например, из 2, 4, 6, 8, 10 и т.д. нуклеотидов, например, включающий один или более сайтов рестрикции, или стебель-петля гистона может быть расположена в пределах или между, или после других структур, расположенных 3' по отношению к ORF, например, в 3'UTR элементе, или между поли(A)-последовательностью и поли(C)-последовательностью, или после поли(A) и/или поли(C)-последовательности, или стебель-петля гистона может быть расположена на 3'-конце искусственной молекулы нуклеиновой кислоты. Термин «расположенный на 3'-конце» также включает варианты осуществления, где стебель-петля гистона продолжается в 3'-направлении несколькими нуклеотидами, которые остаются, например, после расщепления ферментом рестрикции.

Предпочтительно, 5'UTR элемент и стебель-петля гистона выбраны и расположены таким образом, что они проявляют по меньшей мере аддитивную, предпочтительно синергическую функцию в отношении продукции белка с ORF искусственной молекулы нуклеиновой кислоты. Предпочтительно продукция белка с ORF увеличивается 5'UTR элементом и стебель-петлей гистона по меньшей мере аддитивно, предпочтительно синергически. Таким образом, количество белка, кодируемого ORF, такого как репортерный белок, например, люцифераза, в некоторой точке времени после инициирования экспрессии ORF, например, после трансфекции тестовой линии клеток, является, по меньшей мере, такой же, предпочтительно выше, чем можно было бы ожидать, если бы эффекты увеличения продукции белка 5'UTR элемента и стебель-петли гистона были лишь аддитивными. Аддитивный, предпочтительно синергический эффект может быть, например, определен с помощью следующего анализа. Получают четыре искусственных молекулы нуклеиновых кислот, например, мРНК, включающие ORF, кодирующую, например, репортерный белок, такой как люциферазу, которые: (i) не содержат 5'UTR элемент и стебель-петлю гистона (E0), (ii) содержат 5'UTR элемент, полученный из 5'UTR TOP-гена или его варианта (E1), (iii) содержат стебель-петлю гистона (E2) и (iv) содержат 5'UTR элемент и стебель-петлю гистона (E1E2). Экспрессию ORF, содержащейся в искусственных молекулах нуклеиновых кислот, инициируют, например, при трансфекции тестовой линии клеток, такой как линия клеток млекопитающих, например, клеток HELA, или первичных клеток, например, клеток HDF. Образцы отбирают в определенные точки времени после инициирования экспрессии, например, через 6 часов, 24 часа, 48 часов и/или 72 часа, и количество белка, полученного при экспрессии ORF, содержащейся в искусственных молекулах нуклеиновых кислот, измеряют, например, с помощью анализа ELISA или люциферазного теста, в зависимости от типа белка, кодируемого ORF. Предсказанное количество белка в некоторой точке времени после инициирования экспрессии, полученной с конструкцией E1E2, если эффекты 3'UTR элемента и 5'UTR элемента были полностью аддитивными (PPA), может быть вычислено следующим образом:

E0 - количество белка, полученное для конструкции E0 (без 5'UTR и стебель-петли гистона), E1 - количество белка, полученное для конструкции E1, E2 - количество белка, полученное для конструкции E2, и x - точка времени после инициирования экспрессии. Эффект увеличения продукции белка аддитивный, если E1E2X=PPAX, и синергический, в рамках настоящего изобретения, если E1E2X>PPAX, где E1E2X - количество белка, полученного от конструкции E1E2 в момент времени x. Предпочтительно, E1E2 по меньшей мере в 1,0, более предпочтительно по меньшей мере в 1,1, более предпочтительно по меньшей мере в 1,3, более предпочтительно по меньшей мере в 1,5, еще более предпочтительно по меньшей мере в 1,75 раза превышает PPA в данной точке времени после инициирования экспрессии, например, через 24 часа, через 48 часов или через 72 часа после инициирования экспрессии.

Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предложена искусственная молекула нуклеиновой кислоты, включающая: (a.) по меньшей мере один 5'UTR элемент, который включает или состоит из последовательности нуклеиновой кислоты, которая получена из 5'UTR TOP-гена или которая получена из варианта 5'UTR TOP-генов, описанных выше; (b.) по меньшей мере одну открытую рамку считывания (ORF); и (c.) по меньшей мере одну стебель-петлю гистона, как описано в настоящей заявке, где стебель-петля гистона и 5'UTR элемент действуют, по меньшей мере, аддитивно, предпочтительно синергически, увеличивая продукцию белка с ORF, где предпочтительно E1E2>PPA, предпочтительно E1E2, по меньшей мере, равно PPA, более предпочтительно E1E2 по меньшей мере в 1,1 раза превышает PPA, более предпочтительно E1E2 по меньшей мере в 1,3 раза превышает PPA, еще более предпочтительно E1E2 по меньшей мере в 1,5 раза превышает PPA, в данной точке времени после инициирования экспрессии ORF, например, через 24 часа, предпочтительно через 48 часов после инициирования экспрессии, где E1E2 и PPA являются такими, как описано выше.

Кроме того, предпочтительно, что по меньшей мере одна стебель-петля гистона и по меньшей мере один 5'UTR элемент производят по меньшей мере аддитивный, предпочтительно синергический эффект, на полную продукцию белка с искусственной молекулы нуклеиновой кислоты в некоторый промежуток времени, например, в течение 24 часов, 48 часов или 72 часов после инициирования экспрессии. Аддитивный, предпочтительно синергический эффект может быть определен, как описано выше, с тем различием, что площадь под кривой (AUC) для количества белка в течение времени предсказана для E1E2, если эффекты аддитивные, по сравнению с фактической AUC, измеренной для E1E2.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения искусственная молекула нуклеиновой кислоты согласно изобретению включает или кодирует: (a.) по меньшей мере один 5'UTR элемент, как описано выше, (b.) по меньшей мере одну открытую рамку считывания; и (c.) по меньшей мере одну стебель-петлю гистона, предпочтительно согласно по меньшей мере одной из следующих формул (I) или (II):

формула (I) (последовательность стебель-петли без бордерных элементов стебля):

формула (II) (последовательность стебель-петли с бордерными элементами стебля):

где:

бордерный элемент стебля1 или стебля2, N1-6, является непрерывной последовательностью из 1-6, предпочтительно 2-6, более предпочтительно 2-5, еще более предпочтительно 3-5, наиболее предпочтительно 4-5 или 5 N, где каждый N, независимо от другого, выбран из нуклеотида, выбранного из A, U, T, G и C, или их нуклеотидного аналога;

стебель1 [N0-2GN3-5] обратно комплементарен или частично обратно комплементарен элементу стебель2 и является непрерывной последовательностью длиной 5-7 нуклеотидов;

где N0-2 - непрерывная последовательность длиной от 0 до 2, предпочтительно от 0 до 1, более предпочтительно 1 N, где каждый N, независимо от другого, выбран из нуклеотида, выбранного из A, U, T, G и C или их нуклеотидного аналога;

где N3-5 - непрерывная последовательность длиной от 3 до 5, предпочтительно до 4 до 5, более предпочтительно 4 N, где каждый N, независимо от другого, выбран из нуклеотида, выбранного из A, U, T, G и C или их нуклеотидного аналога, и

где G является гуанозином или его аналогом, и необязательно может быть заменен цитидином или его аналогом, при условии, что его комплементарный нуклеотид цитидин в стебле2 заменен гуанозином;

последовательность петли [N0-4(U/T)N0-4] расположена между элементами стебель1 и стебель2, и является непрерывной последовательностью длиной от 3 до 5 нуклеотидов, более предпочтительно 4 нуклеотида;

где каждый N0-4, независимо от другого, является непрерывной последовательностью длиной от 0 до 4, предпочтительно от 1 до 3, более предпочтительно от 1 до 2 N, где каждый N, независимо от другого, выбран из нуклеотида, выбранного из A, U, T, G и C или их нуклеотидного аналога; и

где U/T представляет собой уридин или, необязательно, тимидин;

стебель2 [N3-5CN0-2] обратно комплементарен или частично обратно комплементарен элементу стебель1 и является непрерывной последовательностью длиной от 5 до 7 нуклеотидов;

где N3-5 - непрерывная последовательность длиной от 3 до 5, предпочтительно от 4 до 5, более предпочтительно 4 N, где каждый N, независимо от другого, выбран из нуклеотида, выбранного из A, U, T, G и C или их нуклеотидного аналога;

где N0-2 - непрерывная последовательность длиной от 0 до 2, предпочтительно от 0 до 1, более предпочтительно 1 N, где каждый N, независимо от другого, выбран из нуклеотида, выбранного из A, U, T, Г или C или их нуклеотидного аналога; и

где C является цитидином или его аналогом и необязательно может быть заменен гуанозином или его аналогом, при условии, что его комплементарный нуклеотид гуанозин в стебле1 заменен цитидином;

где стебель1 и стебель2 способны к спариванию оснований друг с другом, с формированием обратно комплементарной последовательности, где между стеблем1 и стеблем2 может происходить спаривание оснований, например, спаривание оснований по Уотсону-Крику нуклеотидов A и U/T или G и C, или не уотсон-криковское спаривание оснований, например, неоднозначное спаривание оснований, обратное уотсон-криковское спаривание оснований, хугстиновское спаривание оснований, обратное хугстиновское спаривание оснований, или они способны к спариванию оснований друг с другом, с формированием частично обратно комплементарной последовательности, где между стеблем1 и стеблем2 может происходить неполное спаривание оснований, на основании того, что одно или более оснований в одном стебле не имеет комплементарного основания в обратно комплементарной последовательности другого стебля.

В вышеуказанном контексте, неоднозначное спаривание оснований обычно является не Уотсон-криковским спариванием оснований между двумя нуклеотидами. Четыре основных неоднозначных пар оснований, в настоящем контексте, которые могут использоваться, являются следующими: гуанозин-уридин, инозин-уридин, инозин-аденозин, инозин-цитидин (G-U/T, I-U/T, I-A и I-C) и аденозин-цитидин (A-C).

Таким образом, в рамках настоящего изобретения, неоднозначное основание является основанием, которое формирует неоднозначную пару оснований с другим основанием, как описано выше. Поэтому не уотсон-криковское спаривание оснований, например, неоднозначное спаривание оснований, может происходить в стебле структуры гистоновой стебель-петли согласно настоящему изобретению.

В вышеуказанном контексте, частично обратная комплементарная последовательность включает максимум два, предпочтительно только одно неспаренное основание в структуре стебля последовательности стебель-петли, сформированной спариванием оснований стебля1 и стебля2. Другими словами, стебель1 и стебель2 предпочтительно способны к (полному) спариванию оснований друг с другом, на протяжении всей последовательности стебля1 и стебля2 (100% из возможного спаривания оснований по Уотсону-Крику или не уотсон-криковского спаривания оснований), с формированием, таким образом, обратно комплементарной последовательности, где каждое основание имеет свое правильное уотсон-криковское или не уотсон-криковское основание, рассматриваемое в качестве комплементарного партнера связывания. В альтернативе стебель1 и стебель2 предпочтительно способны к частичному спариванию оснований друг с другом, на протяжении всей последовательности стебля1 и стебля2, где по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90% или 95% из 100% возможных правильных уотсон-криковских или не уотсон-криковских спариваний оснований заняты правильным уотсон-криковским или не уотсон-криковским спариванием оснований, и не более приблизительно 30%, 25%, 20%, 15%, 10% или 5% оставшихся оснований не спарены.

Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения по меньшей мере одна последовательность стебель-петли гистона (с бордерными элементами стебля) последовательности нуклеиновой кислоты согласно изобретению, как определено в настоящем описании, включает длину от приблизительно 15 до приблизительно 45 нуклеотидов, предпочтительно длину от приблизительно 15 до приблизительно 40 нуклеотидов, предпочтительно длину от приблизительно 15 до приблизительно 35 нуклеотидов, предпочтительно длину от приблизительно 15 до приблизительно 30 нуклеотидов и еще более предпочтительно длину от приблизительно 20 до приблизительно 30, и наиболее предпочтительно длину от приблизительно 24 до приблизительно 28 нуклеотидов.

Кроме того, по меньшей мере одна последовательность стебель-петли гистона (без бордерных элементов стебля) искусственной молекулы нуклеиновой кислоты согласно изобретению, как определено в настоящем описании, может включать длину от приблизительно 10 до приблизительно 30 нуклеотидов, предпочтительно длину от приблизительно 10 до приблизительно 20 нуклеотидов, предпочтительно длину от приблизительно 12 до приблизительно 20 нуклеотидов, предпочтительно длину от приблизительно 14 до приблизительно 20 нуклеотидов и еще более предпочтительно длину от приблизительно 16 до приблизительно 17 и наиболее предпочтительно длину приблизительно 16 нуклеотидов.

Предпочтительно искусственная молекула нуклеиновой кислоты согласно изобретению может включать или кодировать: (a.) по меньшей мере один 5'UTR элемент, как описано выше; по меньшей мере одну открытую рамку считывания; и (c.) по меньшей мере одну последовательность стебель-петли гистона согласно по меньшей мере одной из следующих определенных формул (Ia) или (IIa):

формула (Ia) (последовательность стебель-петли без бордерных элементов стебля):

формула (IIa) (последовательность стебель-петли с бордерными элементами стебля):

где N, C, G, T и U являются такими, как определено выше.

Предпочтительно искусственная молекула нуклеиновой кислоты согласно изобретению может включать или кодировать: (a.) по меньшей мере один 5'UTR элемент, как описано выше; по меньшей мере одну открытую рамку считывания; и (c.) по меньшей мере одну последовательность стебель-петли гистона согласно по меньшей мере одной из следующих определенных формул (Ib) или (IIb):

формула (Ib) (последовательность стебель-петли без бордерных элементов стебля):

формула (IIb) (последовательность стебель-петли с бордерными элементами стебля):

где N, C, G, T и U являются такими, как определено выше.

Предпочтительно искусственная молекула нуклеиновой кислоты согласно изобретению может включать или кодировать: (a.) по меньшей мере один 5'UTR элемент как описано выше; по меньшей мере одну открытую рамку считывания; и (c.) по меньшей мере одну последовательность стебель-петли гистона согласно по меньшей мере одной из следующих определенных формул (Ic)-(Ih) или (IIc)-(IIh), показанных альтернативно в своей структуре стебель-петли и в виде линейной последовательности, представляющей последовательности стебель-петли гистона, полученные согласно Примеру 1:

формула (Ic): (консенсусная последовательность стебель-петли гистона многоклеточного и простейшего без бордерных элементов стебля):

(структура стебель-петли)

NGNNNNNNUNNNNNCN (линейная последовательность) (SEQ ID NO: 1391)

формула (IIc): (консенсусная последовательность стебель-петли гистона многоклеточного и простейшего с бордерными элементами стебля):

N*N*NNNN-NNNN*N*N* (структура стебель-петли)

N*N*NNNNGNNNNNNUNNNNNCNNNN*N*N* (линейная последовательность) (SEQ ID NO: 1392)

формула (Id): (без бордерных элементов стебля)

(структура стебель-петли)

NCNNNNNNUNNNNNGN (линейная последовательность) (SEQ ID NO: 1393)

формула (IId): (с бордерными элементами стебля)

N*N*NNNN-NNNN*N*N* (структура стебель-петли)

N*N*NNNNCNNNNNNUNNNNNGNNNN*N*N* (линейная последовательность) (SEQ ID NO: 1394)

формула (Ie): (консенсусная последовательность стебель-петли гистона простейшего без бордерных элементов стебля)

(структура стебель-петли)

DGNNNNNNUNNNNNCH (линейная последовательность) (SEQ ID NO: 1395)

формула (IIe): (консенсусная последовательность стебель-петли гистона простейшего с бордерными элементами стебля)

N*N*NNND-HNNN*N*N* (структура стебель-петли)

N*N*NNNDGNNNNNNUNNNNNCHNNN*N*N* (линейная последовательность) (SEQ ID NO: 1396)

формула (If): (консенсусная последовательность стебель-петли гистона многоклеточного без бордерных элементов стебля)

(структура стебель-петли)

NGNBYYNNUNVNDNCN (линейная последовательность) (SEQ ID NO: 1397)

формула (IIf): (консенсусная последовательность стебель-петли гистона многоклеточного с бордерными элементами стебля)

N*N*NNNN-NNNN*N*N* (структура стебель-петли)

N*N*NNNNGNBYYNNUNVNDNCNNNN*N*N* (линейная последовательность) (SEQ ID NO: 1398)

формула (Ig): (консенсусная последовательность стебель-петли гистона позвоночного без бордерных элементов стебля)

(структура стебель-петли)

NGHYYYDNUHABRDCN (линейная последовательность) (SEQ ID NO: 1399)

формула (IIg): (консенсусная последовательность стебель-петли гистона позвоночного с бордерными элементами стебля)

N*N*HNNN-NNNN*N*H* (структура стебель-петли)

N*N*HNNNGHYYYDNUHABRDCNNNN*N*H* (линейная последовательность) (SEQ ID NO: 1400)

формула (Ih): (консенсусная последовательность стебель-петли гистона человека (Homo sapiens) без бордерных элементов стебля)

(структура стебель-петли)

DGHYCUDYUHASRRCC (линейная последовательность) (SEQ ID NO: 1401)

формула (IIh): (консенсусная последовательность стебель-петли гистона человека (Homo sapiens) с бордерными элементами стебля)

N*H*AAHD-CVHB*N*H* (структура стебель-петли),

N*H*AAHDGHYCUDYUHASRRCCVHB*N*H* (линейная последовательность) (SEQ ID NO: 1402)

где в каждой из вышеуказанных формул (Ic)-(Ih) или (IIc)-(IIh): N, C, G, A, T и U являются такими, как определено выше; каждый U может быть заменен T;

каждый (высоко) консервативный G или C в элементах стебля 1 и 2 может быть заменен соответствующим комплементарным нуклеотидным основанием C или G, при условии, что его комплементарный нуклеотид в соответствующем стебле одновременно заменен его комплементарным нуклеотидом; и/или

G, A, T, U, C, R, Y, М, K, S, W, H, B, V, D и N являются нуклеотидными основаниями, как определено ниже:

Сокращение Нуклеотидные основания Примечание
G G Гуанин
A A Аденин
T T Тимин
U U Урацил
C C Цитозин
R G или A Пурин
Y T/U или C Пиримидин
M A или C Амино
K G или T/U Кето
S G или C Сильное (3H связи)
W A или T/U Слабое (2H связи)

H A или C или T/U Не G
B G или T/U или C Не A
V G или C или A Не T/U
D G или A или T/U Не C
N G или C или T/U или A Любое основание
* Присутствует или нет Основание может присутствовать или нет

В данном контексте особенно предпочтительно, что последовательность стебель-петли гистона согласно по меньшей мере одной из формул (I) или (Ia)-(Ih) или (II) или (IIa)-(IIh) настоящего изобретения выбрана из природной последовательности стебель-петли гистона, более предпочтительно из последовательностей стебель-петли гистона простейшего или многоклеточного, и еще более предпочтительно из позвоночного, и наиболее предпочтительно из последовательностей стебель-петли гистона млекопитающего, в особенности из последовательностей стебель-петли гистона человека.

Также предпочтительно последовательность стебель-петли гистона, согласно по меньшей мере одной из определенных формул (I) или (Ia)-(Ih) или (II) или (IIa)-(IIh) настоящего изобретения, является последовательностью стебель-петли гистона, включающей в каждом нуклеотидном положении наиболее часто встречаемый нуклеотид, или же наиболее часто встречаемый или второй по частоте встречаемости нуклеотид природных последовательностей стебель-петли гистона в многоклеточных и простейших (Фиг. 1), простейших (Фиг. 2), многоклеточных (Фиг. 3), позвоночных (Фиг. 4) и человека (Фиг. 5), как показано на Фигурах 1-5. В этой связи особенно предпочтительно, что по меньшей мере 80%, предпочтительно по меньшей мере 85% или, наиболее предпочтительно, по меньшей мере 90% всех нуклеотидов соответствуют наиболее часто встречаемому нуклеотиду природных последовательностей стебель-петли гистона.

Также предпочтительно последовательность стебель-петли гистона согласно по меньшей мере одной из определенных формул (I) или (Ia)-(Ih) настоящего изобретения может быть выбрана из следующих последовательностей стебель-петли гистона или соответствующих последовательностей РНК (без бордерных элементов стебля), представляющих последовательности стебель-петли гистона, полученные согласно Примеру 1:

VGYYYYHHTHRVVRCB (SEQ ID NO: 1403 согласно формуле (Ic))

SGYYYTTYTMARRRCS (SEQ ID NO: 1404 согласно формуле (Ic))

SGYYCTTTTMAGRRCS (SEQ ID NO: 1405 согласно формуле (Ic))

DGNNNBNNTHVNNNCH (SEQ ID NO: 1406 согласно формуле (Ie))

RGNNNYHBTHRDNNCY (SEQ ID NO: 1407 согласно формуле (Ie))

RGNDBYHYTHRDHNCY (SEQ ID NO: 1408 согласно формуле (Ie))

VGYYYTYHTHRVRRCB (SEQ ID NO: 1409 согласно формуле (If))

SGYYCTTYTMAGRRCS (SEQ ID NO: 1410 согласно формуле (If))

SGYYCTTTTMAGRRCS (SEQ ID NO: 1411 согласно формуле (If))

GGYYCTTYTHAGRRCC (SEQ ID NO: 1412 согласно формуле (Ig))

GGCYCTTYTMAGRGCC (SEQ ID NO: 1413 согласно формуле (Ig))

GGCTCTTTTMAGRGCC (SEQ ID NO: 1414 согласно формуле (Ig))

DGHYCTDYTHASRRCC (SEQ ID NO: 1415 согласно формуле (Ih))

GGCYCTTTTHAGRGCC (SEQ ID NO: 1416 согласно формуле (Ih))

GGCYCTTTTMAGRGCC (SEQ ID NO: 1417 согласно формуле (Ih))

Кроме того, в данном контексте, следующие последовательности стебель-петли гистона (с бордерными элементами стебля), полученные согласно Примеру 1, согласно одной из определенных формул (II) или (IIa)-(IIh) и соответствующие последовательности РНК являются наиболее предпочтительными:

H*H*HHVVGYYYYHHTHRVVRCBVHH*N*N* (SEQ ID NO: 1418 согласно формуле (IIc))

M*H*MHMSGYYYTTYTMARRRCSMCH*H*H* (SEQ ID NO: 1419 согласно формуле (IIc))

M*M*MMMSGYYCTTTTMAGRRCSACH*M*H* (SEQ ID NO: 1420 согласно формуле (IIc))

N*N*NNNDGNNNBNNTHVNNNCHNHN*N*N* (SEQ ID NO: 1421 согласно формуле (IIc))

N*N*HHNRGNNNYHBTHRDNNCYDHH*N*N* (SEQ ID NO: 1422 согласно формуле (IIe))

N*H*HHVRGNDBYHYTHRDHNCYRHH*H*H* (SEQ ID NO: 1423 согласно формуле (IIe))

H*H*MHMVGYYYTYHTHRVRRCBVMH*H*N* (SEQ ID NO: 1424 согласно формуле (IIf))

M*M*MMMSGYYCTTYTMAGRRCSMCH*H*H* (SEQ ID NO: 1425 согласно формуле (IIf))

M*M*MMMSGYYCTTTTMAGRRCSACH*M*H* (SEQ ID NO: 1426 согласно формуле (IIf))

H*H*MAMGGYYCTTYTHAGRRCCVHN*N*M* (SEQ ID NO: 1427 согласно формуле (IIg))

H*H*AAMGGCYCTTYTMAGRGCCVCH*H*M* (SEQ ID NO: 1428 согласно формуле (IIg))

M*M*AAMGGCTCTTTTMAGRGCCMCY*M*M* (SEQ ID NO: 1429 согласно формуле (IIg))

N*H*AAHDGHYCTDYTHASRRCCVHB*N*H* (SEQ ID NO: 1430 согласно формуле (IIh))

H*H*AAMGGCYCTTTTHAGRGCCVMY*N*M* (SEQ ID NO: 1431 согласно формуле (IIh))

H*M*AAAGGCYCTTTTMAGRGCCRMY*H*M* (SEQ ID NO: 1432 согласно формуле (IIh))

Наиболее предпочтительной последовательностью стебель-петли гистона является последовательность согласно SEQ ID NO: 1433 (CAAAGGCTCTTTTCAGAGCCACCA) или соответствующая последовательность РНК.

Таким образом, в особенно предпочтительном варианте осуществления искусственная молекула нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению включает: (a.) по меньшей мере один 5'UTR элемент, как описано выше; (b.) по меньшей мере одну открытую рамку считывания; и (c.) по меньшей мере одну стебель-петлю гистона, которая включает или состоит из последовательности, обладающей идентичностью последовательности по меньшей мере приблизительно 75%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 80%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 85%, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 90%, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 95% с последовательностью согласно SEQ ID NO: 1433 или соответствующей последовательностью РНК, где предпочтительно положения 6, 13 и 20 последовательности, обладающей идентичностью последовательности по меньшей мере приблизительно 75%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 80%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 85%, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 90%, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 95% с последовательностью согласно SEQ ID NO: 1433 или соответствующей последовательностью РНК, являются консервативными, то есть идентичны нуклеотидам в положениях 6, 13 и 20 SEQ ID NO: 1433.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления, искусственная молекула нуклеиновой кислоты согласно изобретению включает или кодирует по меньшей мере одну последовательность стебель-петли гистона, обладающую по меньшей мере приблизительно 80%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 85%, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 90%, или еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 95% идентичностью последовательности не со 100% консервативных нуклеотидов в последовательностях стебель-петли гистона согласно по меньшей мере одной из определенных формул (I) или (Ia)-(Ih) или (II) или (IIa)-(IIh), или с природной последовательностью стебель-петли гистона.

Кроме того, искусственная молекула нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению может включать больше одной стебель-петли гистона, как описано в настоящей заявке. Например, искусственная молекула нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению может включать одну, две, три, четыре или больше стебель-петель гистона, где отдельные стебель-петли гистона могут быть одинаковыми или различными. Например, искусственная молекула нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению может включать две стебель-петли гистона, где каждая последовательность стебель-петли гистона может быть выбрана из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1391-1433.

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предложена искусственная молекула нуклеиновой кислоты, включающая:

a. по меньшей мере один элемент 5'-нетранслируемой области (5'UTR элемент), который включает или состоит из последовательности нуклеиновой кислоты, которая получена из 5'UTR TOP-гена или которая получена из варианта 5'UTR TOP-гена, как описано выше;

b. по меньшей мере одну открытую рамку считывания (ORF); и

c. по меньшей мере одну стебель-петлю гистона, где предпочтительно последовательность стебель-петли гистона выбрана из группы, состоящей из последовательностей согласно формулам (I) или (Ia)-(Ih) или (II) или (IIa)-(IIh), таких как последовательности, выбранные из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1391-1433, предпочтительно из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1403-1433.

Таким образом, например, искусственная молекула нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению может включать по меньшей мере один 5'UTR элемент, который получен из 5'UTR последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-1363, SEQ ID NO: 1435, SEQ ID NO: 1461 или SEQ ID NO: 1462, из их гомолога, из их варианта или из соответствующей последовательности РНК, например, 5'UTR элемент, который включает или состоит из последовательности нуклеиновой кислоты, которая обладает идентичностью по меньшей мере приблизительно 40%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 50%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 60%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 70%, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 80%, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 90%, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 95%, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 99% с последовательностью нуклеиновой кислоты, тянущейся от нуклеотидного положения 5 до нуклеотидного положения, примыкающего непосредственно 5' к старт-кодону (расположенному на 3'-конце последовательностей), например, до нуклеотидного положения, примыкающего непосредственно 5' к ATG последовательности в последовательности нуклеиновой кислоты, выбранной из SEQ ID NO: 1-1363, SEQ ID NO: 1435, SEQ ID NO: 1461 или SEQ ID NO: 1462, или в соответствующей последовательности РНК, или по меньшей мере один 5'UTR элемент, который включает или состоит из фрагмента последовательности нуклеиновой кислоты, которая обладает идентичностью по меньшей мере приблизительно 40%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 50%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 60%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 70%, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 80%, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 90%, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 95%, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 99% с последовательностью нуклеиновой кислоты, тянущейся от нуклеотидного положения 5 до нуклеотидного положения, примыкающего непосредственно 5' к старт-кодону (расположенному на 3'-конце последовательностей), например, до нуклеотидного положения, примыкающего непосредственно 5' к ATG последовательности в последовательности нуклеиновой кислоты, выбранной из SEQ ID NO: 1-1363, SEQ ID NO: 1435, SEQ ID NO: 1461 или SEQ ID NO: 1462, или в соответствующей последовательности РНК, предпочтительно без 5'TOP мотива, где фрагмент предпочтительно является таким, как описано выше, то есть является непрерывным отрезком нуклеотидов, представляющих по меньшей мере 20% и т.д. полноразмерного 5'UTR, из которого получен фрагмент, (b.) по меньшей мере одну открытую рамку считывания, и (c.) по меньшей мере одну последовательность стебель-петли гистона, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1391-1433, предпочтительно из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1403-1433, где предпочтительно по меньшей мере одна стебель-петля гистона включает или состоит из последовательности, обладающей идентичностью последовательности по меньшей мере приблизительно 75%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 80%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 85%, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 90%, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 95% с последовательностью согласно SEQ ID NO: 1433 или соответствующей последовательностью РНК, где предпочтительно положения 6, 13 и 20 последовательности, обладающей идентичностью последовательности по меньшей мере приблизительно 75%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 80%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 85%, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 90%, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 95% с последовательностью согласно SEQ ID NO: 1433 или соответствующей последовательностью РНК, являются консервативными, то есть идентичны нуклеотидам в положениях 6, 13 и 20 SEQ ID NO: 1433.

Кроме того, например, искусственная молекула нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению может включать по меньшей мере один 5'UTR элемент, который включает или состоит из последовательности нуклеиновой кислоты, которая получена из 5'UTR TOP-гена, кодирующего рибосомный белок, или из варианта 5'UTR TOP-гена, кодирующего рибосомный белок, который, например, включает или состоит из последовательности нуклеиновой кислоты, которая получена из 5'UTR последовательности нуклеиновой кислоты согласно любой из SEQ ID NO: 170, 232, 244, 259, 1284, 1285, 1286, 1287, 1288, 1289, 1290, 1291, 1292, 1293, 1294, 1295, 1296, 1297, 1298, 1299, 1300, 1301, 1302, 1303, 1304, 1305, 1306, 1307, 1308, 1309, 1310, 1311, 1312, 1313, 1314, 1315, 1316, 1317, 1318, 1319, 1320, 1321, 1322, 1323, 1324, 1325, 1326, 1327, 1328, 1329, 1330, 1331, 1332, 1333, 1334, 1335, 1336, 1337, 1338, 1339, 1340, 1341, 1342, 1343, 1344, 1346, 1347, 1348, 1349, 1350, 1351, 1352, 1353, 1354, 1355, 1356, 1357, 1358, 1359 или 1360; соответствующей последовательности РНК, ее гомолога или ее варианта, как описано в настоящей заявке, и по меньшей мере одну последовательность стебель-петли гистона, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1391-1433, предпочтительно из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1403-1433, где предпочтительно по меньшей мере одна стебель-петля гистона включает или состоит из последовательности, обладающей идентичностью последовательности по меньшей мере приблизительно 75%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 80%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 85%, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 90%, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 95% с последовательностью согласно SEQ ID NO: 1433 или соответствующей последовательностью РНК, где предпочтительно положения 6, 13 и 20 последовательности, обладающей идентичностью последовательности по меньшей мере приблизительно 75%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 80%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 85%, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 90%, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 95% с последовательностью согласно SEQ ID NO: 1433 или соответствующей последовательностью РНК, являются консервативными, то есть идентичны нуклеотидам в положениях 6, 13 и 20 SEQ ID NO: 1433.

В другом варианте осуществления искусственная молекула нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению может включать по меньшей мере один 5'UTR элемент, который включает или состоит из последовательности нуклеиновой кислоты, которая получена из 5'UTR TOP-гена, кодирующего рибосомный Большой белок, или от варианта 5'UTR TOP-гена, кодирующего рибосомный Большой белок, например, который включает или состоит из последовательности нуклеиновой кислоты, которая получена из 5'UTR последовательности нуклеиновой кислоты согласно любой из SEQ ID NO: 67, 259, 1284-1318, 1344, 1346, 1348-1354, 1357, 1461 и 1462, соответствующей последовательности РНК, их гомолога или их варианта, как описано в настоящей заявке, и по меньшей мере одну последовательность стебель-петли гистона, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1391-1433, предпочтительно из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1403-1433, где предпочтительно по меньшей мере одна стебель-петля гистона включает или состоит из последовательности, обладающей идентичностью последовательности по меньшей мере приблизительно 75%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 80%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 85%, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 90%, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 95% с последовательностью согласно SEQ ID NO: 1433 или соответствующей последовательностью РНК, где предпочтительно положения 6, 13 и 20 последовательности, обладающей идентичностью последовательности по меньшей мере приблизительно 75%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 80%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 85%, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 90%, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 95% с последовательностью согласно SEQ ID NO: 1433 или соответствующей последовательностью РНК, являются консервативными, то есть идентичны нуклеотидам в положениях 6, 13 и 20 SEQ ID NO: 1433.

В качестве предпочтительного примера, искусственная молекула нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению может включать 5'UTR элемент, который включает или состоит из последовательности нуклеиновой кислоты, которая обладает идентичностью по меньшей мере приблизительно 90%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 95%, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 99% с последовательностью нуклеиновой кислоты согласно SEQ ID NO: 1368 или SEQ ID NO: 1452-1460, и последовательность стебель-петли гистона, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1403-1433, например, согласно SEQ ID NO: 1433, или где стебель-петля гистона включает или состоит из последовательности, обладающей идентичностью последовательности приблизительно 90%, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 95% с последовательностью согласно SEQ ID NO: 1433 или соответствующей последовательностью РНК, где положения 6, 13 и 20 последовательности, обладающей идентичностью последовательности по меньшей мере приблизительно 90%, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 95% с последовательностью согласно SEQ ID NO: 1433 или соответствующей последовательностью РНК, являются консервативными, то есть идентичны нуклеотидам в положениях 6, 13 и 20 SEQ ID NO: 1433.

В некоторых вариантах осуществления последовательность стебель-петли гистона согласно компоненту (c.) не получена из гена гистона мыши, например, из гена гистона мыши H2A614. В одном варианте осуществления искусственная молекула нуклеиновой кислоты согласно изобретению не содержит ни последовательность стебель-петли гистона мыши, ни ген гистона мыши H2A614. Кроме того, в одном варианте осуществления искусственная молекула нуклеиновой кислоты согласно изобретению не содержит сигнал процессинга стебель-петли, более конкретно сигнал процессинга гистона мыши и, наиболее конкретно, не содержит сигнал процессинга стебель-петли гистона мыши H2kA614. Кроме того, в одном варианте осуществления молекула нуклеиновой кислоты согласно изобретению может содержать по меньшей мере один ген гистона млекопитающего. Однако в одном варианте осуществления по меньшей мере один ген гистона млекопитающего не является SEQ ID NO: 7 из WO 01/12824.

Предпочтительно искусственная молекула нуклеиновой кислоты согласно изобретению не включает ни одного нижестоящего элемента гистона (HDE).

Термин ʺнижестоящий элемент гистона (HDE)ʺ относится к богатому пуринами полинуклеотидному отрезку длиной приблизительно 15-20 нуклеотидов, расположенному 3' (после) относительно природной стебель-петели, который представляет собой сайт связывания для U7 мяРНК, участвующей в процессинге гистоновой пре-мРНК в зрелую гистоновую мРНК. Например, у морских ежей HDE имеет последовательность CAAGAAAGA (Dominski, Z. and W. F. Marzluff (2007), Gene 396(2):373-90).

Предпочтительно искусственная молекула нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению дополнительно включает поли(A)-последовательность или поли(A)-сигнал.

Таким образом, наиболее предпочтительно искусственная молекула нуклеиновой кислоты согласно изобретению включает или кодирует: (a.) по меньшей мере один 5'UTR элемент, как описано выше, (b.) по меньшей мере одну открытую рамку считывания, предпочтительно кодирующую пептид или белок; (c.) по меньшей мере одну стебель-петлю гистона, описанную в настоящей заявке, и (d.) поли(A)-последовательность или сигнал полиаденилирования.

Сигнал полиаденилирования определен в настоящей заявке как сигнал, который вызывает полиаденилирование (транскрибированной) мРНК специфическими белковыми факторами (например, фактором специфичности расщепления и полиаденилирования (CPSF), фактором стимуляции расщепления (CstF), факторами расщепления I и II (CF I и CF II), поли(A)-полимеразой (PAP)).

Предпочтительно сигнал полиаденилирования включает консенсусную последовательность NN(U/T)ANA, в которой N = A или U, предпочтительно AA(U/T)AAA или A(U/T)(U/T)AAA. Такую консенсусную последовательность может узнавать большинство клеточных систем животных и бактерий, например с участием факторов полиаденилирования, таких как фактор специфичности расщепления/полиаденилирования (CPSF), действующий совместно с CstF, PAP, PAB2, CFI и/или CFII. Сигнал полиаденилирования предпочтительно расположен в искусственной молекуле нуклеиновой кислоты таким образом, что описанные выше клеточные аппараты способны производить полиаденилирование искусственной молекулы нуклеиновой кислоты. Например, сигнал полиаденилирования может быть расположен меньше чем за приблизительно 50 нуклеотидов, более предпочтительно меньше чем за приблизительно 30 нуклеотидов, наиболее предпочтительно меньше чем за приблизительно 25 нуклеотидов, например, за 21 нуклеотид, слева от 3'-конца искусственной молекулы нуклеиновой кислоты.

Дополнительно или альтернативно к сигналу полиаденилирования, в некоторых вариантах осуществления искусственная молекула нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению может дополнительно включать поли(A)-последовательность. Длина поли(A)-последовательности может изменяться. Например, поли(A)-последовательность может иметь длину от приблизительно 20 аденин-нуклеотидов до приблизительно 400 аденин-нуклеотидов, например, от приблизительно 20 аденин-нуклеотидов до приблизительно 300 аденин-нуклеотидов, предпочтительно от приблизительно 40 до приблизительно 200 аденин-нуклеотидов, более предпочтительно от приблизительно 50 до приблизительно 100 аденин-нуклеотидов, например, приблизительно 60, 70, 80, 90 или 100 аденин-нуклеотидов. Термин приблизительно относится к отклонению порядка ±10%.

Поли(A)-последовательность предпочтительно расположена 3' относительно ORF. Например, поли(A)-последовательность может быть присоединена к 3'-концу ORF напрямую или через линкер, например, через отрезок нуклеотидов, такой как отрезок из 2, 4, 6, 8, 10, 20 и т.д. нуклеотидов, например, через линкер длиной 1-50, предпочтительно 1-20 нуклеотидов, например, включающий один или более сайтов рестрикции, или поли(A)-последовательность может быть расположена в пределах или между, или после других структур, расположенных 3' к ORF, например, между 3'UTR элементом и поли(C)-последовательностью или после 3'UTR элемента и/или поли(C)-последовательности, или поли(A)-последовательность может быть расположена на 3'-конце искусственной молекулы нуклеиновой кислоты. Термин «расположен на 3'-конце» также включает варианты осуществления, где после поли(A)-последовательности в 3'-направлении следуют несколько нуклеотидов, которые остаются, например, после расщепления рестриктазой.

Наиболее предпочтительно искусственная молекула нуклеиновой кислоты согласно изобретению включает в 5'-3'-направлении или кодирует в 5'-3'-направлении:

(a.) по меньшей мере один 5'UTR элемент, полученный из TOP-гена, как описано в настоящей заявке;

(b.) по меньшей мере одну открытую рамку считывания, предпочтительно кодирующую пептид или белок;

(c.) по меньшей мере одну стебель-петлю гистона, необязательно без нижестоящего элемента гистона 3' относительно стебель-петли гистона, как описано в настоящей заявке; и

(d.) поли(A)-последовательность и/или сигнал полиаденилирования.

В другом особенно предпочтительном варианте осуществления молекула нуклеиновой кислоты согласно изобретению включает в 5'-3'-направлении или кодирует в 5'-3'-направлении:

(a.) по меньшей мере один 5'UTR элемент, полученный из TOP-гена, как описано выше;

(b.) по меньшей мере одну открытую рамку считывания, предпочтительно кодирующую пептид или белок;

(d.) поли(A)-последовательность; и

(c.) по меньшей мере одну стебель-петлю гистона, как описано в настоящей заявке.

Таким образом, поли(A)-последовательность и стебель-петля гистона искусственной молекулы нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению могут быть расположены в любом требуемом порядке от 5' к 3'. В частности, поли(A)-последовательность может быть расположена как 5', так и 3' относительно стебель-петли гистона.

Таким образом, в одном варианте осуществления искусственная молекула нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению включает:

(a.) по меньшей мере один элемент 5'-нетранслируемой области (5'UTR элемент), который включает или состоит из последовательности нуклеиновой кислоты, которая получена из 5'UTR TOP-гена или которая получена из варианта 5'UTR TOP-гена;

(b.) по меньшей мере одну открытую рамку считывания (ORF);

(c.) стебель-петлю гистона; и

(d.) поли(A)-последовательность и/или сигнал полиаденилирования, где поли(A)-последовательность расположена 5' или 3' относительно стебель-петли гистона.

В другом предпочтительном варианте осуществления искусственная молекула нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению дополнительно включает поли(C)-последовательность. Поли(C)-последовательность в рамках настоящего изобретения предпочтительно состоит из приблизительно 10 до приблизительно 200 цитидин-нуклеотидов, более предпочтительно из приблизительно 10 до приблизительно 100 цитидин-нуклеотидов, более предпочтительно приблизительно 10 до приблизительно 50 цитидин-нуклеотидов, еще более предпочтительно приблизительно 20 до приблизительно 40 цитидин-нуклеотидов, например, приблизительно 20, приблизительно 25, приблизительно 30, приблизительно 35, приблизительно 40, предпочтительно приблизительно 30 цитидин-нуклеотидов. Поли(C)-последовательность предпочтительно расположена 3' относительно ORF искусственной молекулы нуклеиновой кислоты. Например, поли(C)-последовательность может быть присоединена к 3'-концу ORF напрямую или через линкер, отрезок нуклеотидов длиной, например, 2, 4, 6, 8, 10, 20 и т.д. нуклеотидов, например, через линкер из 1-50, предпочтительно 1-20 нуклеотидов, например, включающий один или более сайтов рестрикции, или поли(C)-последовательность может быть расположена в пределах, между или после любых других структур, расположенных 3' относительно ORF. Например, поли(C)-последовательность может быть частью 3'UTR элемента или может быть расположена между поли(A)-последовательность и стебель-петлей гистона, или поли(C)-последовательность может быть расположена на 3'-конце искусственной молекулы нуклеиновой кислоты. Термин «расположен на 3'-конце» также включает варианты осуществления, где после поли(C)-последовательности в 3'-направлении следует несколько нуклеотидов, которые остаются, например, после расщепления рестриктазой. В наиболее предпочтительном варианте осуществления поли(C)-последовательность расположена между поли(A)-последовательностью и стебель-петлей гистона.

В особенно предпочтительном варианте осуществления поли(C)-последовательность расположена 5' относительно стебель-петли гистона.

Таким образом, в наиболее предпочтительном варианте осуществления искусственная молекула нуклеиновой кислоты согласно настоящей заявке включает структуру: 5'-[ORF]-[необязательный линкер]-[3'UTR элемент]-[необязательный линкер]-[поли(A)-последовательность]-[необязательный линкер]-[поли(C)-последовательность]-[необязательный линкер]-[стебель-петля гистона]-3', где необязательные линкеры могут, независимо друг от друга, присутствовать или отсутствовать и могут быть отрезком из 1-50 нуклеотидов, например, включающим один или более сайтов рестрикции.

В другом варианте осуществления искусственная молекула нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению дополнительно включает 3'UTR элемент. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления искусственная молекула нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению может включать по меньшей мере один 5'UTR элемент, как описано выше, по меньшей мере одну открытую рамку считывания, по меньшей мере одну стебель-петлю гистона, как описано в настоящей заявке, и по меньшей мере один 3'UTR элемент, как описано в настоящей заявке. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления искусственная молекула нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению может включать по меньшей мере один 5'UTR элемент, как описано выше, по меньшей мере одну открытую рамку считывания, по меньшей мере одну стебель-петлю гистона, как описано в настоящей заявке, по меньшей мере один 3'UTR элемент, как описано в настоящей заявке, и поли(A)-последовательность и/или сигнал полиаденилирования, как описано в настоящей заявке. В некоторых вариантах осуществления стебель-петля гистона может быть частью 3'UTR элемента.

Термин «3'UTR элемент» относится к последовательности нуклеиновой кислоты, которая включает или состоит из последовательности нуклеиновой кислоты, которая получена из 3'UTR или из варианта 3'UTR. 3'UTR элемент в рамках настоящего изобретения может представлять собой 3'UTR мРНК, например, в случае, когда искусственная молекула нуклеиновой кислоты является молекулой мРНК, или он может представлять собой последовательность в конструкции нуклеиновой кислоты, такой как векторная конструкция, которая при транскрипции представляет собой 3'UTR продукта транскрипции, такого как мРНК. Таким образом, в рамках настоящего изобретения 3'UTR элемент предпочтительно может быть 3'UTR мРНК, предпочтительно искусственной мРНК, или он может быть матрицей транскрипции для 3'UTR мРНК. Таким образом, 3'UTR элемент предпочтительно является последовательностью нуклеиновой кислоты, которая соответствует 3'UTR мРНК, предпочтительно 3'UTR искусственной мРНК, такой как мРНК, полученной при транскрипции генно-инженерной векторной конструкции. Предпочтительно 3'UTR элемент выполняет функцию 3'UTR или кодирует последовательность, которая выполняет функцию 3'UTR. Термин «3UTR элемент», кроме того, относится к фрагменту или части 3'UTR искусственной последовательности нуклеиновой кислоты, такой как искусственная мРНК, или которая кодирует часть или фрагмент 3'UTR искусственной молекулы нуклеиновой кислоты. Это означает, что 3'UTR элемент в рамках настоящего изобретения может содержаться в 3'UTR искусственной последовательности нуклеиновой кислоты, такой как искусственная мРНК, или которая кодирует 3'UTR искусственной молекулы нуклеиновой кислоты.

В рамках настоящего изобретения 3'UTR элемент может быть получен из любого 3'UTR гена или его варианта, например, из 3'UTR, которая обычно связана с ORF искусственной молекулы нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению, или из любой другой 3'UTR природного гена или его варианта.

Предпочтительно 3'UTR элемент функционально связан с ORF. Это предпочтительно означает, что 3'UTR элемент связан с ORF таким образом, что он может проявлять свою функцию, например, функцию стабилизации в отношении экспрессии ORF или функцию стабилизации в отношении искусственной молекулы нуклеиновой кислоты. Предпочтительно ORF и 3'UTR элемент связаны в 5'→3' направлении. Таким образом, искусственная молекула нуклеиновой кислоты предпочтительно включает структуру 5'-ORF-(необязательный)линкер-3'UTR элемент-3', где линкер может присутствовать или отсутствовать. Например, линкер может быть одним или более нуклеотидами, таким как отрезок из 1-50 или 1-20 нуклеотидов, например, включающий или состоящий из одного или более сайтов узнавания рестриктазы (сайтов рестрикции).

Предпочтительно по меньшей мере один 5'UTR элемент и по меньшей мере один 3'UTR элемент функционально связаны с ORF. Это предпочтительно означает, что 5'UTR элемент и 3'UTR элемент связаны с ORF таким образом, что они могут проявлять свою функцию, предпочтительно аддитивно, более предпочтительно синергически, такую как функцию стабилизации в отношении экспрессии ORF, функцию увеличения продукции белка, кодируемого ORF, или функцию стабилизации в отношении искусственной молекулы нуклеиновой кислоты. Предпочтительно 5'UTR элемент, ORF и 3'UTR элемент соединены в 5'→3' направлении. Таким образом, искусственная молекула нуклеиновой кислоты предпочтительно включает структуру 5'-5'UTR элемент-(необязательный)линкер-ORF-(необязательный)линкер-3'UTR элемент-3', где линкер может присутствовать или отсутствовать. Например, линкер может быть одним или более нуклеотидами, таким как отрезок из 1-50 или 1-20 нуклеотидов, например, включающий или состоящий из одного или более сайтов узнавания рестриктазы (сайтов рестрикции).

В наиболее предпочтительном варианте осуществления 5'UTR элемент и 3'UTR элемент являются гетерологичными, например, 5'UTR и 3'UTR предпочтительно получены из различных генов одного и того же или различных биологических видов. Предпочтительно, 3'UTR не получен из TOP-гена, из которого получен 5'UTR.

В предпочтительном варианте осуществления 3'UTR элемент выбран так, что он проявляет по меньшей мере аддитивную, предпочтительно синергическую, функцию в сочетании с 5'UTR элементом в отношении продукции белка с ORF искусственной молекулы нуклеиновой кислоты. Предпочтительно 3'UTR элемент и 5'UTR элемент повышают продукцию белка, по меньшей мере, аддитивно, предпочтительно синергически. Таким образом, количество белка, кодируемого ORF, такого как репортерный белок, например, люцифераза, в некоторой точке времени после инициирования экспрессии ORF, например, после трансфекции тестовой клетки или линии клеток, предпочтительно является, по меньшей мере, такой же, предпочтительно выше, чем можно было бы ожидать, если бы эффекты увеличения продукции белка 3'UTR элемента и 5'UTR элемента были бы всего лишь аддитивными. Аддитивный, предпочтительно синергический, эффект может быть, например, определен с помощью следующего анализа. Получают четыре искусственных молекулы нуклеиновых кислот, например, мРНК, включающие ORF, кодирующую, например, репортерный белок, такой как люциферазу, которые: (i) не содержат UTR элементов (E0), (ii) содержат 5'UTR элемент, полученный из 5'UTR TOP-гена или его варианта (E1), (iii) содержат тестовый 3'UTR элемент (E2) и (iv) содержат 5'UTR элемент и тестовый 3'UTR элемент (E1E2). Экспрессию ORF, содержащейся в искусственных молекулах нуклеиновых кислот, инициируют, например, при трансфекции тестовой линии клеток, такой как линия клеток млекопитающих, например, клеток HELA, или первичных клеток, например, клеток HDF. Образцы отбирают в определенные точки времени после инициирования экспрессии, например, через 6 часов, 24 часа, 48 часов и/или 72 часа, и количество белка, полученного при экспрессии ORF, содержащейся в искусственных молекулах нуклеиновых кислот, измеряют, например, с помощью анализа ELISA или люциферазного теста, в зависимости от типа белка, кодируемого ORF. Предсказанное количество белка в некоторой точке времени после инициирования экспрессии, полученной с конструкцией E1E2, если эффекты 3'UTR элемента и 5'UTR элемента были полностью аддитивными (PPA), может быть вычислено следующим образом:

E0 - количество белка, полученное для конструкции E0 (без UTR), E1 - количество белка, полученное для конструкции E1, E2 - количество белка, полученное для конструкции E2, и x - точка времени после инициирования экспрессии. Эффект увеличения продукции белка аддитивный, если E1E2X=PPAX, и синергический, в рамках настоящего изобретения, если E1E2X>PPAX, где E1E2X - количество белка, полученного от конструкции E1E2 в момент времени x. Предпочтительно, E1E2 по меньшей мере в 1,0, более предпочтительно по меньшей мере в 1,1, более предпочтительно по меньшей мере в 1,3, более предпочтительно по меньшей мере в 1,5, еще более предпочтительно по меньшей мере в 1,75 раза превышает PPA в данной точке времени после инициирования экспрессии, например, через 24 часа, через 48 часов или через 72 часа после инициирования экспрессии.

Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предложена искусственная молекула нуклеиновой кислоты, включающая: (a.) по меньшей мере один 5'UTR элемент, который включает или состоит из последовательности нуклеиновой кислоты, которая получена из 5'UTR TOP-гена или которая получена из варианта 5'UTR TOP-гена; (b.) по меньшей мере одну открытую рамку считывания (ORF); (c.) по меньшей мере одну стебель-петлю гистона и по меньшей мере один 3'UTR элемент, где 3'UTR элемент и 5'UTR элемент действуют, по меньшей мере, аддитивно, предпочтительно синергически, увеличивая продукцию белка с ORF, где предпочтительно E1E2≥PPA, предпочтительно E1E2 по меньшей мере в 1,0 раз, более предпочтительно E1E2 по меньшей мере в 1,1 раза превышает PPA, более предпочтительно E1E2 по меньшей мере в 1,3 раза превышает PPA, еще более предпочтительно E1E2 по меньшей мере в 1,5 раза превышает PPA, в данной точке времени после инициирования экспрессии ORF, например, через 24 часа, предпочтительно через 48 часов после инициирования экспрессии, где E1E2 и PPA являются такими, как описано выше.

Кроме того, предпочтительно, что 3'UTR элемент и 5'UTR элемент производят по меньшей мере аддитивный, предпочтительно синергический, эффект в отношении полной продукции белка с искусственной молекулы нуклеиновой кислоты в некоторый промежуток времени, например, в течение 24 часов, 48 часов или 72 часов после инициирования экспрессии. Аддитивный, предпочтительно синергический, эффект может быть определен, как описано выше, с тем различием, что площадь под кривой (AUC) для количества белка в течение времени предсказана для E1E2, если эффекты полностью аддитивные, по сравнению с фактической AUC, измеренной для E1E2.

В предпочтительном варианте осуществления 3'UTR элемент включает или состоит из последовательности нуклеиновой кислоты, которая получена из 3'UTR стабильной мРНК или из варианта 3'UTR стабильной мРНК. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления 3'UTR элемент включает или состоит из последовательности, которая получена из гена, дающего стабильную мРНК, или из варианта 3'UTR гена, дающего стабильную мРНК. Термин «стабильная мРНК» предпочтительно относится к молекулам мРНК, которые демонстрируют более длительный полупериод существования в клетках млекопитающих по сравнению со средним полупериодом существования молекул мРНК в клетках млекопитающих. Предпочтительно, стабильная мРНК в рамках настоящей заявки относится к мРНК, которая демонстрирует длительность полупериода существования более 5 часов, предпочтительно более 8 часов, в клетке млекопитающего, например, в линии клеток млекопитающего, например, в клетках HELA, или в первичных клетках, например, в клетках HDF, предпочтительно определенную при использовании ингибитора транскрипции, такого как дактиномицин.

Например, полупериод существования мРНК в клетках млекопитающих, таких как клетки HELA или HDF, может быть определен при культивировании клеток в присутствии ингибитора транскрипции, например, дактиномицина, 5,6-дихлор-1-β-D-рибофуранозилбензимидазола (DRB) или α-аманитина, с последующим сбором клеток в различные моменты времени после ингибирования транскрипции и определением количества мРНК, присутствующей в образцах клеток, с помощью методов, известных специалисту в данной области, например, с помощью количественной ПЦР-РВ. Полупериод существования конкретной мРНК может быть вычислен по количествам конкретной мРНК, измеряемым в различные моменты времени после ингибирования транскрипции. В альтернативе для определения полупериода существования мРНК в клетках млекопитающих могут использоваться пульс-чейз методы, например, с использованием радиоактивно-меченных нуклеотидов или конструкций, содержащих индуцируемые промоторы.

Наиболее предпочтительно на повышенную стабильность стабильной мРНК в рамках настоящего изобретения влияет 3'UTR. Таким образом, предпочтительно, 3'UTR элемент включает или состоит из последовательности нуклеиновой кислоты, которая получена из 3'UTR стабильной мРНК, которая демонстрирует длительность полупериода существования более 5 часов, предпочтительно более 8 часов, в клетке млекопитающего, например, в линии клеток млекопитающих, например, в клетках HELA, или в первичных клетках млекопитающих, таких как клетки HDF, предпочтительно определенную при использовании ингибитора транскрипции, такого как дактиномицин, где на повышенную стабильность указанной стабильной мРНК влияет 3'UTR. Способность 3'UTR увеличивать стабильность может быть проверена, как описано в настоящей заявке, например, при использовании репортерной открытой рамки считывания, такой как открытая рамка считывания, кодирующая люциферазу. В альтернативе, может быть получена искусственная конструкция, кодирующая тестовую стабильную мРНК, в которой 3'UTR стабильной мРНК заменена референсной 3'UTR, такой как 3'UTR короткоживущей мРНК, например, 3'UTR Myc. Стабильность стабильной мРНК дикого типа и 3'UTR-модифицированной мРНК может быть определена, как описано выше. В случае, если 3'UTR-модифицированная мРНК демонстрирует более короткий полупериод существования, чем стабильная мРНК дикого типа, можно сделать вывод, что эффект повышения стабильности проявляет 3'UTR стабильной мРНК.

В наиболее предпочтительном варианте осуществления 3'UTR элемент включает или состоит из последовательности нуклеиновой кислоты, которая получена из 3'UTR гена, выбранного из группы, состоящей из гена альбумина, гена α-глобина, гена β-глобина, гена тирозингидроксилазы, гена липоксигеназы и гена коллагена-альфа, такого как ген коллагена-альфа 1 (I), или из варианта 3'UTR гена, выбранного из группы, состоящей из гена альбумина, гена α-глобина, гена β-глобина, гена тирозингидроксилазы, гена липоксигеназы и гена коллагена-альфа, такого как ген коллагена-альфа 1 (I). В наиболее предпочтительном варианте осуществления 3'UTR элемент включает или состоит из последовательности нуклеиновой кислоты, которая получена из 3'UTR гена альбумина, предпочтительно гена альбумина позвоночного, более предпочтительно гена альбумина млекопитающего, наиболее предпочтительно гена альбумина человека. В другом особенно предпочтительном варианте осуществления 3'UTR элемент включает или состоит из последовательности нуклеиновой кислоты, которая получена из 3'UTR гена α-глобина, предпочтительно гена α-глобина позвоночного, более предпочтительно гена α-глобина млекопитающего, наиболее предпочтительно гена α-глобина человека. Например, 3'UTR элемент может включать или состоять из центральной, «α-комплекс-связывающей» части 3'UTR гена α-глобина, такого как ген α-глобина человека.

Предпочтительно, по меньшей мере один 3'UTR элемент включает или состоит из последовательности нуклеиновой кислоты, которая получена из 3'UTR гена альбумина позвоночного, гена α-глобина позвоночного, гена β-глобина позвоночного, гена тирозингидроксилазы позвоночного, гена липоксигеназы позвоночного и гена коллагена-альфа позвоночного, такого как ген коллагена-альфа 1 (I) позвоночного, или их варианта, предпочтительно из 3'UTR гена альбумина млекопитающего, гена α-глобина млекопитающего, гена β-глобина млекопитающего, гена тирозингидроксилазы млекопитающего, гена липоксигеназы млекопитающего и гена коллагена-альфа млекопитающего, такого как ген коллагена-альфа 1 (I) млекопитающего, или их варианта, более предпочтительно из 3'UTR гена альбумина человека, гена α-глобина человека, гена β-глобина человека, гена тирозингидроксилазы человека, гена липоксигеназы человека и гена коллагена-альфа человека, такого как ген коллагена-альфа 1 (1) человека, или их варианта, еще более предпочтительно из 3'UTR гена альбумина человека под регистрационным номером GenBank NM_000477.5 или его варианта. В предпочтительном варианте осуществления 3'UTR элемент не получен из 3'UTR гена альбумина Xenopus. Предпочтительно 3'UTR элемент не включает поли(A)-ограничивающий элемент B (PLEB) 3'UTR из гена альбумина Xenopus. Предпочтительно 3'UTR элемент не состоит из PLEB 3'UTR из гена альбумина Xenopus.

В одном варианте осуществления 3'UTR элемент и по меньшей мере одна открытая рамка считывания являются гетерологичными, например, 3'UTR элемент и ORF предпочтительно получены из различных генов одного и того же или различных биологических видов. Предпочтительно ORF не кодирует белок α-глобин, если 3'UTR элемент получен из гена α-глобина. Предпочтительно ORF не кодирует белок β-глобин, если 3'UTR элемент получен из гена β-глобина. Предпочтительно ORF не кодирует белок альбумин, если 3'UTR элемент получен из гена альбумина. Предпочтительно ORF не кодирует белок тирозингидроксилазу, если 3'UTR элемент получен из гена тирозингидроксилазы. Предпочтительно ORF не кодирует белок липоксигеназу, если 3'UTR элемент получен из гена липоксигеназы. Предпочтительно ORF не кодирует белок коллаген-альфа, если 3'UTR элемент получен из гена коллагена-альфа.

В одном варианте осуществления искусственная молекула нуклеиновой кислоты может состоять по меньшей мере из двух частей последовательности, которые могут быть получены из двух различных генов, 5'UTR элемента, который может быть получен из TOP-гена и открытой рамки считывания, и 3'UTR, которая может быть получена из гена, кодирующего целевой белковый продукт. Более предпочтительно, искусственная молекула нуклеиновой кислоты состоит из трех частей последовательности, которые могут быть получены из трех различных генов: 5'UTR элемент, который может быть получен из TOP-гена, открытая рамка считывания, которая может быть получена из гена, кодирующего целевой продукт гена, и 3'UTR элемент, который может быть получен из гена, который относится к мРНК с увеличенной продолжительностью полупериода существования, например, 3'UTR элемент, как определено и описано ниже.

В некоторых вариантах осуществления 3'UTR элемент состоит из стебель-петли гистона. В некоторых вариантах осуществления 3'UTR элемент искусственной молекулы нуклеиновой кислоты может включать стебель-петлю гистона в дополнение к последовательности нуклеиновой кислоты, полученной из 3'UTR гена, такого как гена, дающего стабильную мРНК, такого как ген альбумина, ген α-глобина, ген β-глобина, ген тирозингидроксилазы, ген липоксигеназы или ген коллагена-альфа, такой как ген коллагена-альфа 1 (I), как описано выше. Такая искусственная молекула нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению, например, может включать в 5'-3'-направлении 5'UTR элемент, ORF, 3'UTR элемент, предпочтительно включающий сигнал полиаденилирования, стебель-петлю гистона и дополнительную поли(A)-последовательность. Она также может включать в 5'-3'-направлении 5'UTR элемент, как описано выше, ORF, 3'UTR элемент, например, включающий сигнал полиаденилирования, поли(A)-последовательность и стебель-петлю гистона.

Термин «последовательность нуклеиновой кислоты, которая получена из 3'UTR […] гена» предпочтительно относится к последовательности нуклеиновой кислоты, которая основана на 3'UTR последовательности […] гена или на ее части, например, на 3'UTR из гена альбумина, гена α-глобина, гена β-глобина, гена тирозингидроксилазы, гена липоксигеназы или гена коллагена-альфа, такого как ген коллагена-альфа 1 (I), предпочтительно гена альбумина или гена α-глобина или их части. Данный термин включает последовательности, соответствующие всей последовательности 3'UTR, то есть полноразмерной последовательности 3'UTR гена, и последовательности, соответствующие фрагменту последовательности 3'UTR гена, такого как ген альбумина, ген α-глобина, ген β-глобина, ген тирозингидроксилазы, ген липоксигеназы или ген коллагена-альфа, такой как ген коллагена-альфа 1 (I), предпочтительно ген альбумина или α-глобина. Фрагмент в данном контексте предпочтительно состоит из непрерывного отрезка нуклеотидов, соответствующего непрерывному отрезку нуклеотидов в полноразмерной 3'UTR, который представляет по меньшей мере 20%, предпочтительно по меньшей мере 30%, более предпочтительно по меньшей мере 40%, более предпочтительно по меньшей мере 50%, еще более предпочтительно по меньшей мере 60%, еще более предпочтительно по меньшей мере 70%, еще более предпочтительно по меньшей мере 80% и, наиболее предпочтительно, по меньшей мере 90% от полноразмерной 3'UTR. Такой фрагмент в рамках настоящего изобретения предпочтительно является функциональным фрагментом, как описано в настоящей заявке. Термин «3'UTR […] гена» предпочтительно относится к 3'UTR природного гена, такого как природный ген альбумина, ген α-глобина, ген β-глобина, ген тирозингидроксилазы, ген липоксигеназы или ген коллагена-альфа, такой как ген коллагена-альфа 1 (I), предпочтительно природный ген альбумина или α-глобина.

Термины «вариант 3'UTR […] гена» и «его вариант», применительно к 3'UTR, относятся к варианту 3'UTR природного гена, такого как природный ген альбумина, природный ген α-глобина, природный ген β-глобина, природный ген тирозингидроксилазы, природный ген липоксигеназы или природный ген коллагена-альфа, такой как ген коллагена-альфа 1 (I), предпочтительно к варианту 3'UTR гена альбумина позвоночного, гена α-глобина позвоночного, гена β-глобина позвоночного, гена тирозингидроксилазы позвоночного, гена липоксигеназы позвоночного и гена коллагена-альфа позвоночного, такого как ген коллагена-альфа 1 (I) позвоночного, предпочтительно к варианту 3'UTR гена альбумина млекопитающего, гена α-глобина млекопитающего, гена β-глобина млекопитающего, гена тирозингидроксилазы млекопитающего, гена липоксигеназы млекопитающего и гена коллагена-альфа млекопитающего, такого как ген коллагена-альфа 1 (I) млекопитающего, или к варианту 3'UTR гена альбумина человека, гена α-глобина человека, гена β-глобина человека, гена тирозингидроксилазы человека, гена липоксигеназы человека и гена коллагена-альфа человека, такого как ген коллагена-альфа 1 (I) человека. Такой вариант может быть модифицированным 3'UTR геном. Например, вариант 3'UTR может иметь одну или более нуклеотидных делеций, вставок, дополнений и/или замен по сравнению с природным 3'UTR, из которого получен вариант. Предпочтительно вариант 3'UTR по меньшей мере на 40%, предпочтительно по меньшей мере на 50%, более предпочтительно по меньшей мере на 60%, более предпочтительно по меньшей мере на 70%, еще более предпочтительно по меньшей мере на 80%, еще более предпочтительно по меньшей мере на 90%, наиболее предпочтительно по меньшей мере на 95% идентичен природному 3'UTR, из которого получен вариант. Предпочтительно вариант является функциональным вариантом, как описано в настоящей заявке.

Термин ʺпоследовательность нуклеиновой кислоты, которая получена из варианта 3'UTR […] генаʺ предпочтительно относится к последовательности нуклеиновой кислоты, которая основана на варианте последовательности 3'UTR гена, например, на варианте 3'UTR гена альбумина, гена α-глобина, гена β-глобина, гена тирозингидроксилазы, гена липоксигеназы или гена коллагена-альфа, такого как ген коллагена-альфа 1 (I), или на их части, как описано выше. Данный термин включает последовательности, соответствующие всей последовательности варианта 3'UTR гена, то есть полноразмерной последовательности варианта 3'UTR гена, и последовательности, соответствующие фрагменту последовательности варианта 3'UTR гена. Фрагмент в данном контексте предпочтительно состоит из непрерывного отрезка нуклеотидов, соответствующего непрерывному отрезку нуклеотидов в полноразмерном варианте 3'UTR, который представляет по меньшей мере 20%, предпочтительно по меньшей мере 30%, более предпочтительно по меньшей мере 40%, более предпочтительно по меньшей мере 50%, еще более предпочтительно по меньшей мере 60%, еще более предпочтительно по меньшей мере 70%, еще более предпочтительно по меньшей мере 80% и, наиболее предпочтительно, по меньшей мере 90% от полноразмерного варианта 3'UTR. Такой фрагмент варианта в рамках настоящего изобретения предпочтительно является функциональным фрагментом варианта, как описано в настоящей заявке.

Термины «функциональный вариант», «функциональный фрагмент» и «функциональный фрагмент варианта» в рамках настоящего изобретения означают, что фрагмент 5'UTR или 3'UTR, вариант 5'UTR или 3'UTR, или фрагмент варианта 5'UTR или 3'UTR гена выполняют по меньшей мере одну, предпочтительно больше чем одну, функцию природных 5'UTR или 3'UTR гена, из которого получены вариант, фрагмент или фрагмент варианта. Такая функция может заключаться, например, в стабилизации мРНК и/или стабилизации и/или в увеличении продолжительности продукции белка с мРНК и/или увеличении продукции белка с мРНК, предпочтительно в клетке млекопитающего, например, в клетке человека. Наиболее предпочтительно вариант, фрагмент и фрагмент варианта в рамках настоящего изобретения выполняют функцию стабилизации мРНК, предпочтительно в клетке млекопитающего, например, в клетке человека, по сравнению с мРНК, включающий референсную 5'UTR или без 5'UTR и/или 3'UTR, и/или функцию стабилизации и/или увеличения продолжительности продукции белка с мРНК, предпочтительно в клетке млекопитающего, например, в клетке человека, по сравнению с мРНК, включающий референсную 5'UTR или без 5'UTR и/или 3'UTR, и/или функцию увеличения продукции белка с мРНК, предпочтительно в клетке млекопитающего, например, в клетке человека, по сравнению с мРНК, включающий референсную 5'UTR или без 5'UTR и/или 3'UTR. Референсная 5'UTR может представлять собой, например, 5'UTR, существующую в природе в комбинации с ORF. Кроме того, функциональный вариант, функциональный фрагмент или функциональный фрагмент варианта 5'UTR или 3'UTR гена предпочтительно не вызывают существенного снижения эффективности трансляции мРНК, которая включает такой вариант 5'UTR и/или такой вариант 3'UTR, по сравнению с 5'UTR и/или 3'UTR дикого типа, из которых получен вариант. Особенно предпочтительной функцией «функционального фрагмента», «функционального варианта» или «функционального фрагмента варианта» 3'UTR гена, такого как ген альбумина, ген α-глобина, ген β-глобина, ген тирозингидроксилазы, ген липоксигеназы или ген коллагена-альфа, такой как ген коллагена-альфа 1 (I), в рамках настоящего изобретения, является стабилизация и/или увеличение продолжительности продукции белка при экспрессии мРНК, несущей функциональный фрагмент, функциональный вариант или функциональный фрагмент варианта, как описано выше. Наиболее предпочтительной функцией «функционального фрагмента», «функционального варианта» или «функционального фрагмента варианта» 5'UTR в рамках настоящего изобретения является функция увеличения продукции белка.

Предпочтительно эффективность одной или большего количества функций, проявляемых функциональным вариантом, функциональным фрагментом или функциональным фрагментом варианта, таких как эффективность стабилизации продукции мРНК и/или белка, и/или эффективность увеличения продукции белка, составляет по меньшей мере 40%, более предпочтительно по меньшей мере 50%, более предпочтительно по меньшей мере 60%, еще более предпочтительно по меньшей мере 70%, еще более предпочтительно по меньшей мере 80%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 90% от эффективности стабилизации продукции мРНК и/или белка, и/или эффективности увеличения продукции белка, которую демонстрирует природный 5'UTR и/или 3'UTR, из которых получен вариант, фрагмент или фрагмент варианта.

В рамках настоящего изобретения фрагмент или часть 3'UTR гена, такого как ген альбумина, ген α-глобина, ген β-глобина, ген тирозингидроксилазы, ген липоксигеназы или ген коллагена-альфа, такой как ген коллагена-альфа 1 (I), или их вариант, предпочтительно имеет длину по меньшей мере приблизительно 40 нуклеотидов, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 50 нуклеотидов, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 75 нуклеотидов, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 100 нуклеотидов, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 125 нуклеотидов, наиболее предпочтительно по меньшей мере приблизительно 150 нуклеотидов. Предпочтительно такой фрагмент 3'UTR гена или варианта 3'UTR гена является функциональным фрагментом, как описано выше.

В рамках настоящего изобретения фрагмент или часть 5'UTR TOP-гена или его варианта предпочтительно имеет длину по меньшей мере приблизительно 20 нуклеотидов, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 30 нуклеотидов, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 50 нуклеотидов. Предпочтительно такой фрагмент 5'UTR TOP-гена или варианта 5'UTR TOP-гена является функциональным фрагментом, как описано выше.

В некоторых вариантах осуществления 3'UTR элемент искусственной молекулы нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению включает или состоит из «функционального фрагмента», «функционального варианта» или «функционального фрагмента варианта» 3'UTR гена, такого как ген альбумина, ген α-глобина, ген β-глобина, ген тирозингидроксилазы, ген липоксигеназы или ген коллагена-альфа, такой как ген коллагена-альфа 1 (I), или их вариант.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один 5'UTR элемент искусственной молекулы нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению включает или состоит из «функционального фрагмента», «функционального варианта» или «функционального фрагмента варианта» 5'UTR TOP-гена.

Предпочтительно 3'UTR элемент искусственной молекулы нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению повышает стабильность искусственной молекулы нуклеиновой кислоты, например, повышает стабильность мРНК согласно настоящему изобретению, по сравнению с соответствующей мРНК (референсной мРНК), не имеющей 3'UTR элемента. Предпочтительно по меньшей мере один 3'UTR элемент искусственной молекулы нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению повышает стабильность продукции белка с искусственной молекулы нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению, например, с мРНК согласно настоящему изобретению, по сравнению с соответствующей мРНК без 3'UTR элемента. Предпочтительно по меньшей мере один 3'UTR элемент искусственной молекулы нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению увеличивает продолжительность продукции белка с искусственной молекулы нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению, например, с мРНК согласно настоящему изобретению, по сравнению с соответствующей мРНК без 3'UTR элемента. Предпочтительно по меньшей мере один 3'UTR элемент искусственной молекулы нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению увеличивает продукцию белка с искусственной молекулы нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению, например, с мРНК согласно настоящему изобретению, по сравнению с соответствующей мРНК без 3'UTR элемента. Предпочтительно по меньшей мере один 3'UTR элемент искусственной молекулы нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению не оказывает отрицательного влияния на эффективность трансляции мРНК по сравнению с эффективностью трансляции соответствующей мРНК без 3'UTR элемента. Термин «соответствующая мРНК» в данном контексте означает, что за исключением другой 3'UTR, референсная мРНК сопоставима, предпочтительно идентична, мРНК, включающей 3'UTR элемент.

Предпочтительно по меньшей мере один 5'UTR элемент искусственной молекулы нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению повышает стабильность искусственной молекулы нуклеиновой кислоты, например, повышает стабильность мРНК согласно настоящему изобретению по сравнению с соответствующей мРНК (референсной мРНК), не имеющей 5'UTR элемента или включающей референсный 5'UTR элемент, например, 5'UTR, которая в естественном виде существует в комбинации с ORF. Предпочтительно по меньшей мере один 5'UTR элемент искусственной молекулы нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению увеличивает продукцию белка с искусственной молекулы нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению, например, с мРНК согласно настоящему изобретению по сравнению с соответствующей мРНК без 5'UTR элемента или включающей референсный 5'UTR элемент, например, 5'UTR, которая в естественном виде существует в комбинации с ORF. Термин «соответствующая мРНК» в данном контексте означает, что за исключением другой 5'UTR, референсная мРНК сопоставима, предпочтительно идентична, мРНК, включающей 5'UTR элемент согласно изобретению.

Предпочтительно стебель-петля гистона искусственной молекулы нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению повышает стабильность искусственной молекулы нуклеиновой кислоты, например, повышает стабильность мРНК согласно настоящему изобретению по сравнению с соответствующей мРНК (референсной мРНК), которая не содержит стебель-петлю гистона. Предпочтительно стебель-петля гистона искусственной молекулы нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению увеличивает продукцию белка с искусственной молекулы нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению, например, с мРНК согласно настоящему изобретению по сравнению с соответствующей мРНК без в стебель-петли гистона. Термин «соответствующая мРНК» в данном контексте означает, что за исключением стебель-петли гистона, референсная мРНК сопоставима, предпочтительно идентична, мРНК, включающей стебель-петлю гистона.

Предпочтительно по меньшей мере один 5'UTR элемент и по меньшей мере один 3'UTR элемент действуют синергически, увеличивая продукцию белка с искусственной молекулы нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению, например, с мРНК согласно настоящему изобретению, как описано выше.

Предпочтительно по меньшей мере один 5'UTR элемент и стебель-петля гистона действует синергически, увеличивая продукцию белка с искусственной молекулы нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению, например, с мРНК согласно настоящему изобретению, как описано выше.

Термин «стабилизирует и/или увеличивает продолжительность продукции белка с мРНК» предпочтительно означает, что продукция белка с мРНК стабилизируется и/или продлевается по сравнению с продукцией белка с референсной мРНК, например, не содержащей 3'UTR элемент.

«Стабилизированная экспрессия белка» в данном контексте предпочтительно означает, что с искусственной молекулы нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению идет более однородная продукция белка в течение заданного периода времени, например, продолжительностью более 24 часов, более предпочтительно более 48 часов, еще более предпочтительно более 72 часов, по сравнению с референсной молекулой нуклеиновой кислоты, например, не содержащей 3'UTR элемент. Таким образом, уровень продукции белка, например, в системе млекопитающего, с искусственной молекулы нуклеиновой кислоты, включающей 3'UTR элемент согласно настоящему изобретению, например, с мРНК согласно настоящему изобретению, предпочтительно не падает до степени, наблюдаемой в случае референсной молекулы нуклеиновой кислоты. Например, количество белка (кодируемого ORF), наблюдаемое через 6 часов после инициирования экспрессии, например, через 6 часов после трансфекции искусственной молекулы нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению в клетку, такую как клетка млекопитающего, можно сравнить с количеством белка, наблюдаемым через 48 часов после инициирования экспрессии, например, через 48 часов после трансфекции. Таким образом, отношение количества белка, кодируемого ORF, такого как репортерный белок, например, люцифераза, наблюдаемого через 48 часов после инициирования экспрессии, например, через 48 часов после трансфекции, к количеству белка, наблюдаемому через 6 часов после инициирования экспрессии, например, через 6 часов после трансфекции, предпочтительно превышает 0,4, предпочтительно превышает 0,5, более предпочтительно превышает 0,6, еще более предпочтительно превышает 0,7, например, находится в пределах от приблизительно 0,4 до приблизительно 4, предпочтительно в пределах от приблизительно 0,65 до приблизительно 3, более предпочтительно в пределах от приблизительно 0,7 до 2 для молекулы нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению. Таким образом, в одном варианте осуществления настоящего изобретения предложена искусственная молекула нуклеиновой кислоты, как описано выше, где отношение количества (репортерного) белка, наблюдаемого через 48 часов после инициирования экспрессии, к количеству (репортерного) белка, наблюдаемому через 6 часов после инициирования экспрессии, предпочтительно в системе экспрессии млекопитающего, например, в клетках млекопитающего, предпочтительно составляет от приблизительно 0,4 до 4, предпочтительно от приблизительно 0,65 до приблизительно 3, более предпочтительно от приблизительно 0,7 до 2.

«Повышенная экспрессия белка» в рамках настоящего изобретения может относиться к повышенной экспрессии белка в одной точке времени после инициирования экспрессии по сравнению с референсной молекулой или с повышенной продукцией суммарного белка в пределах некоторого периода времени после инициирования экспрессии. Таким образом, уровень белка, наблюдаемый в некоторой точке времени после инициирования экспрессии, например после трансфекции, искусственной молекулы нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению, например, после трансфекции мРНК согласно настоящему изобретению, например, через 24, 48 или 72 часа после трансфекции, или суммарного белка, продуцируемого в пределах промежутка времени продолжительностью, например, 24, 48 или 72 часа, предпочтительно превышает уровень белка, наблюдаемый в той же точке времени после инициирования экспрессии, например, после трансфекции, или превышает уровень суммарного белка, продуцируемого в пределах того же промежутка времени, для референсной молекулы нуклеиновой кислоты, такой как референсная мРНК, включающая референсный 5'UTR элемент или не содержащая 5'UTR элемент и/или 3'UTR элемент, и/или стебель-петлю гистона. Как изложено выше, наиболее предпочтительной функцией 5'UTR элемента и стебель-петли гистона является увеличение продукции белка с искусственной молекулы нуклеиновой кислоты. Предпочтительно увеличение продукции белка, которое вызывает 5'UTR элемент и стебель-петля гистона, по сравнению с референсной молекулой нуклеиновой кислоты, не содержащей такого 5'UTR элемента и стебель-петли гистона, в данной точке времени после инициирования экспрессии по меньшей мере в 1,5 раза, более предпочтительно по меньшей мере в 2 раза, более предпочтительно по меньшей мере в 3 раза, более предпочтительно по меньшей мере в 4 раза, более предпочтительно по меньшей мере в 5 раз, еще более предпочтительно по меньшей мере в 10 раз, еще более предпочтительно по меньшей мере в 15 раз превышает продукцию белка, наблюдаемую в случае референсной молекулы нуклеиновой кислоты, не содержащей 5'UTR элемент и стебель-петлю гистона. То же предпочтительно справедливо для суммарной продукции белка в течение данного периода времени, например, в течение 24, 48 или 72 часов после инициирования экспрессии.

Указанное увеличение стабильности искусственной молекулы нуклеиновой кислоты, указанное увеличение стабильности продукции белка, указанное увеличение продолжительности продукции белка и/или указанное увеличение продукции белка предпочтительно определяют путем сравнения с соответствующей референсной молекулой нуклеиновой кислоты, не содержащей 5'UTR элемент и/или 3'UTR элемент, и/или стебель-петлю гистона, например, мРНК без 5'UTR элемента и/или 3'UTR элемента, и/или стебель-петли гистона, или с референсной молекулой нуклеиновой кислоты, включающей референсный 5'UTR элемент и/или референсный 3'UTR, элемент, такой как 3'UTR и/или 5'UTR, которые в естественном виде существуют вместе с ORF, или 5'UTR и/или 3'UTR референсного гена.

Эффект стабилизации продукции мРНК и/или белка и эффективность, и/или эффект увеличения продукции белка и эффективность вариантов, фрагментов и/или фрагментов вариантов 3'UTR гена альбумина, а также эффект стабилизации продукции мРНК и/или белка и эффективность, и/или эффект увеличения продукции белка и эффективность 3'UTR элемента, по меньшей мере одного 5'UTR элемента или стебель-петли гистона искусственной молекулы нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению могут быть определены любым подходящим для этой цели методом, известным квалифицированному специалисту. Например, могут быть получены искусственные молекулы мРНК, содержащие кодирующую последовательность репортерного белка, такого как люцифераза, и не содержащие 3'UTR и/или не содержащие 5'UTR, и/или не содержащие стебель-петли гистона, содержащие 5'UTR, полученную из TOP-гена, и/или 3'UTR, полученную из гена, как описано выше, и/или стебель-петлю гистона, как описано выше, 5'UTR, полученную из референсного гена, и/или 3'UTR, полученную из референсного гена (то есть референсную 3'UTR или референсную 5'UTR, такую как 5'UTR или 3'UTR, которые в естественном виде существую вместе с ORF), в качестве 3'UTR, варианта 3'UTR гена, как описано выше, в качестве 3'UTR, фрагмента 3'UTR гена, как описано выше, или в качестве 3'UTR, фрагмента варианта 3'UTR гена, как описано выше, в качестве 5'UTR, варианта 5'UTR TOP-гена, в качестве 5'UTR, фрагмента 5'UTR TOP-гена, или в качестве 5'UTR, фрагмента варианта 5'UTR TOP-гена. Такие мРНК могут быть получены, например, при in vitro транскрипции соответствующих векторов, таких как плазмидные векторы, например, включающие T7 промотр и последовательность, кодирующую соответствующие последовательности мРНК. Полученные молекулы мРНК могут быть трансфицированы в клетки любым методом трансфекции, подходящим для трансфекции мРНК, например, они могут быть введены в клетки млекопитающих, такие как клетки HELA или HDF, с помощью электропорации, и образцы могут быть проанализированы в определенные точки времени после трансфекции, например, через 6 часов, 24 часов, 48 часов и 72 часа после трансфекции. Указанные образцы могут быть проанализированы на количество мРНК и/или количество белка методами, известными квалифицированному специалисту. Например, количества репортерной мРНК, присутствующей в клетках на момент взятия образца, могут быть определены с помощью методов количественной ПЦР. Количества репортерного белка, кодируемого соответствующими мРНК, могут быть определены, например, с помощью анализов ELISA или репортерных анализов, таких как люциферазный тест, в зависимости от используемого репортерного белка. Эффект стабилизации экспрессии белка и/или увеличения продолжительности экспрессии белка может быть, например, проанализирован путем определения отношения уровня белка, наблюдаемого через 48 часов после трансфекции, и уровня белка, наблюдаемого через 6 часов после трансфекции. Чем ближе указанное значение к 1, тем стабильнее экспрессия белка в пределах данного периода времени. Указанное значение также может быть выше 1, если уровень белка выше в более поздний момент времени. Такие измерения могут быть, конечно, также выполнены через 72 часа или позднее, при этом отношение уровня белка, наблюдаемого через 72 часа после трансфекции, и уровня белка, наблюдаемого через 6 часов после трансфекции, может быть определено для определения стабильности экспрессии белка.

Предпочтительно 3'UTR элемент искусственной молекулы нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению включает или состоит из последовательности нуклеиновой кислоты, которая обладает идентичностью по меньшей мере приблизительно 40%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 50%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 60%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 70%, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 80%, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 90%, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 95%, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 99%, наиболее предпочтительно 100% с последовательностью нуклеиновой кислоты, выбранной из SEQ ID NO: 1369-1377 и 1434 и соответствующих последовательностей РНК, где варианты последовательностей согласно SEQ ID NO: 1369-1377 и 1434, предпочтительно являются функциональные варианты, как описано выше. Особенно предпочтительны SEQ ID NO: 1369, 1371 и 1434, их варианты и соответствующие последовательности РНК.

3'UTR элемент искусственной молекулы нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению также может включать или состоять из фрагмента последовательности нуклеиновой кислоты, которая обладает идентичностью по меньшей мере приблизительно 40%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 50%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 60%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 70%, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 80%, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 90%, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 95%, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 99%, наиболее предпочтительно 100% с последовательностью нуклеиновой кислоты согласно SEQ ID NO: 1369-1377 и 1434 и соответствующими последовательностями РНК, где фрагмент предпочтительно является функциональным фрагментом или функциональным фрагментом варианта, как описано выше. Предпочтительно фрагмент является таким, как описано выше, то есть является непрерывным отрезком нуклеотидов, представляющих по меньшей мере 20% и т.д. полноразмерной 3'UTR, из которой получен фрагмент. Такой фрагмент предпочтительно имеет длину по меньшей мере приблизительно 40 нуклеотидов, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 50 нуклеотидов, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 75 нуклеотидов, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 100 нуклеотидов, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 125 нуклеотидов, наиболее предпочтительно по меньшей мере приблизительно 150 нуклеотидов.

Например, такой фрагмент может иметь последовательность нуклеиновой кислоты согласно SEQ ID NO: 1378-1390, такую как:

AAAAGCATCT CAGCCTACCA TGAGAATAAG AGAAAGAAAA TGAAGATCAA AAGCTTATTC ATCTGTTTTT CTTTTTCGTT GGTGTAAAGC CAACACCCTG TCTAAAAAAC ATAAATTTCT TTAATCATTT TGCCTCTTTT CTCTGTGCTT CAATT (SEQ ID NO: 1378)

CATCACATTT AAAAGCATCT CAGCCTACCA TGAGAATAAG AGAAAGAAAA TGAAGATCAA AAGCTTATTC ATCTGTTTTT CTTTTTCGTT GGTGTAAAGC CAACACCCTG (SEQ ID NO: 1379)

AAAAGCATCT CAGCCTACCA TGAGAATAAG AGAAAGAAAA TGAAGATCAA AAGCTTATTC ATCTGTTTTT CTTTTTCGTT GGTGTAAAGC CAACACCCTG TCTAAAAAAC (SEQ ID NO: 1380)

CAGCCTACCA TGAGAATAAG AGAAAGAAAA TGAAGATCAA AAGCTTATTC ATCTGTTTTT CTTTTTCGTT GGTGTAAAGC CAACACCCTG TCTAAAAAAC ATAAATTTCT (SEQ ID NO: 1381)

TGAGAATAAG AGAAAGAAAA TGAAGATCAA AAGCTTATTC ATCTGTTTTT CTTTTTCGTT GGTGTAAAGC CAACACCCTG TCTAAAAAAC ATAAATTTCT TTAATCATTT (SEQ ID NO: 1382)

AGAAAGAAAA TGAAGATCAA AAGCTTATTC ATCTGTTTTT CTTTTTCGTT GGTGTAAAGC CAACACCCTG TCTAAAAAAC ATAAATTTCT TTAATCATTT TGCCTCTTTT (SEQ ID NO: 1383)

TGAAGATCAA AAGCTTATTC ATCTGTTTTT CTTTTTCGTT GGTGTAAAGC CAACACCCTG TCTAAAAAAC ATAAATTTCT TTAATCATTT TGCCTCTTTT CTCTGTGCTT (SEQ ID NO: 1384)

AAGCTTATTC ATCTGTTTTT CTTTTTCGTT GGTGTAAAGC CAACACCCTG TCTAAAAAAC ATAAATTTCT TTAATCATTT TGCCTCTTTT CTCTGTGCTT CAATTAATAA (SEQ ID NO: 1385)

ATCTGTTTTT CTTTTTCGTT GGTGTAAAGC CAACACCCTG TCTAAAAAAC ATAAATTTCT TTAATCATTT TGCCTCTTTT CTCTGTGCTT CAATTAATAA AAAATGGAAA (SEQ ID NO: 1386)

CAGCCTACCA TGAGAATAAG AGAAAGAAAA TGAAGATCAA AAGCTTATTC ATCTGTTTTT CTTTTTCGTT GGTGTAAAGC CAACACCCTG TCTAAAAAAC ATAAATTTCT TTAATCATTT TGCCTCTTTT CTCTGTGCTT CAATTAATAA (SEQ ID NO: 1387)

TGAAGATCAA AAGCTTATTC ATCTGTTTTT CTTTTTCGTT GGTGTAAAGC CAACACCCTG TCTAAAAAAC ATAAATTTCT TTAATCATTT TGCCTCTTTT CTCTGTGCTT CAATTAATAA (SEQ ID NO: 1388)

CTTTTTCGTT GGTGTAAAGC CAACACCCTG TCTAAAAAAC ATAAATTTCT TTAATCATTT TGCCTCTTTT CTCTGTGCTT CAATTAATAA (SEQ ID NO: 1389)

AAGCTTATTC ATCTGTTTTT CTTTTTCGTT GGTGTAAAGC CAACACCCTG TCTAAAAAAC (SEQ ID NO: 1390)

или соответствующую последовательность РНК, или последовательность нуклеиновой кислоты, которая по меньшей мере на 40%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 50%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 60%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 70%, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 80%, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 90%, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 95%, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99% идентична указанным последовательностям нуклеиновой кислоты или соответствующей последовательности РНК. Таким образом, по меньшей мере один 3'UTR элемент искусственной молекулы нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению может включать или состоять из фрагмента нуклеиновой кислоты, как описано выше. Очевидно, тимидин-нуклеотиды, содержащиеся во фрагментах согласно SEQ ID NO: 1378-1390, могут быть заменены уридин-нуклеотидами.

Предпочтительно указанные варианты, фрагменты или фрагменты вариантов являются функциональными вариантами, функциональными фрагментами или функциональными фрагментами вариантов, как описано выше, которые проявляют по меньшей мере одну функцию последовательности нуклеиновой кислоты согласно SEQ ID NO: 1369-1377 и 1434, такую как стабилизация искусственной молекулы нуклеиновой кислоты согласно изобретению, стабилизация и/или увеличение продолжительности экспрессии белка с искусственной молекулы нуклеиновой кислоты согласно изобретению, и/или увеличение продукции белка, предпочтительно с эффективностью по меньшей мере 40%, более предпочтительно по меньшей мере 50%, более предпочтительно по меньшей мере 60%, еще более предпочтительно по меньшей мере 70%, еще более предпочтительно по меньшей мере 80%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 90% от эффективности стабилизации и/или эффективности увеличения продукции белка, которую демонстрирует последовательность нуклеиновой кислоты согласно SEQ ID NO: 1369-1377 и 1434. Предпочтительно варианты, фрагменты или фрагменты вариантов являются функциональными вариантами, функциональными фрагментами или функциональными фрагментами вариантов, которые проявляют функцию действия синергически с 5'UTR элементом, увеличивая продукцию белка с искусственной молекулы нуклеиновой кислоты.

Предпочтительно 3'UTR элемент искусственной молекулы нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению имеет длину по меньшей мере приблизительно 40 нуклеотидов, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 50 нуклеотидов, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 75 нуклеотидов, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 100 нуклеотидов, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 125 нуклеотидов, наиболее предпочтительно по меньшей мере приблизительно 150 нуклеотидов. Например, 3'UTR может иметь длину от приблизительно 50 до приблизительно 300 нуклеотидов, предпочтительно от приблизительно 100 до приблизительно 250 нуклеотидов, более предпочтительно от приблизительно 150 до приблизительно 200 нуклеотидов.

Кроме того, искусственная молекула нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению может включать больше одного 3'UTR элемента, как описано выше. Например, искусственная молекула нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению может включать один, два, три, четыре или более 3'UTR элементов, где отдельные 3'UTR элементы могут быть одинаковыми или различными. Например, искусственная молекула нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению может включать два по существу идентичных 3'UTR элемента, как описано выше, например, два 3'UTR элемента, включающих или состоящих из последовательности нуклеиновой кислоты, которая получена из 3'UTR гена альбумина или гена α-глобина, или из варианта 3'UTR гена альбумина или гена α-глобина, такой как последовательность нуклеиновой кислоты согласно SEQ ID NO: 1369, 1371, 1376 или 1434, их функциональные варианты, их функциональные фрагменты или их функциональные фрагменты вариантов, как описано выше.

В предпочтительном варианте осуществления искусственная молекула нуклеиновой кислоты включает: (a.) по меньшей мере один 5'UTR элемент, который включает или состоит из последовательности нуклеиновой кислоты, которая получена из 5'UTR TOP-гена, кодирующего рибосомный белок, как описано выше, например, кодирующего рибосомный Большой белок, или из ее варианта, (b.) по меньшей мере одну открытую рамку считывания, (c.) по меньшей мере одну стебель-петлю гистона, как описано в настоящей заявке, например, по меньшей мере одну стебель-петлю гистона согласно SEQ ID NO: 1391-1433, необязательно (d.) поли(A)-последовательность или поли(A)-сигнал, необязательно (e.) поли(C)-последовательность и необязательно (f.) по меньшей мере один 3'UTR элемент, предпочтительно полученный из гена, дающего стабильную мРНК, например, который включает или состоит из последовательности нуклеиновой кислоты, которая получена из 3'UTR гена альбумина или гена α-глобина, такой как последовательность, выбранная из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1369, 1371 и 1434, или их вариант, как описано в настоящей заявке.

Предпочтительно последовательность элементов искусственной молекулы нуклеиновой кислоты в 5'-3'-направлении является следующей: 5'-[по меньшей мере одна 5'UTR]-[ORF]-[необязательная по меньшей мере одна 3'UTR]-[необязательная поли(A)-последовательность]-[необязательная поли(C)-последовательность]-[по меньшей мере одна стебель-петля гистона]-3'.

В особенно предпочтительном варианте осуществления искусственная молекула нуклеиновой кислоты включает: (a.) по меньшей мере один 5'UTR элемент, который включает или состоит из последовательности нуклеиновой кислоты, которая получена из 5'UTR гена рибосомного белка Большого 32 (RPL32), гена рибосомного белка Большого 35 (RPL35), рибосомного белка Большого 21 (RPL21), гена АТФ-синтазы, H+-транспортирующей, митохондриального комплекса F1, альфа-субъединицы 1, сердечной мышцы (ATP5A1), гена гидроксистероид-(17-бета)-дегидрогеназы 4 (HSD1 7B4), гена андроген-индуцированного 1 (AIG1), гена цитохром c оксидазы, субъединицы VIc (COX6C) или гена N-ацилсфингозинамидогидролазы (кислой церамидазы) 1 (ASAH1), или из их варианта, предпочтительно из гена рибосомного белка Большого 32 (RPL32) позвоночного, гена рибосомного белка Большого 35 (RPL35) позвоночного, гена рибосомного белка Большого 21 (RPL21) позвоночного, гена АТФ-синтазы, H+-транспортирующей, митохондриального комплекса F1, альфа-субъединицы 1, сердечной мышцы (ATP5A1) позвоночного, гена гидроксистероид-(17-бета)-дегидрогеназы 4 (HSD17B4) позвоночного, гена андроген-индуцированного 1 (AIG1) позвоночного, гена цитохром c оксидазы, субъединицы VIc (COX6C) позвоночного или гена N-ацилсфингозинамидогидролазы (кислой церамидазы) 1 (ASAH1) позвоночного, или из их варианта, более предпочтительно из гена рибосомного белка Большого 32 (RPL32) млекопитающего, гена рибосомного белка Большого 35 (RPL35) млекопитающего, гена рибосомного белка Большого 21 (RPL21) млекопитающего, гена АТФ-синтазы, H+-транспортирующей, митохондриального F1 комплекса, альфа-субъединицы 1, сердечной мышцы (ATP5A1) млекопитающего, гена гидроксистероид-(17-бета)-дегидрогеназы 4 (HSD17B4) млекопитающего, гена андроген-индуцированного 1 (AIG1) млекопитающего, гена цитохром c оксидазы, субъединицы VIc (COX6C) млекопитающего или гена N-ацилсфингозинамидогидролазы (кислой церамидазы) 1 (ASAH1) млекопитающего, или из их варианта, наиболее предпочтительно из гена рибосомного белка Большого 32 (RPL32) человека, гена рибосомного белка Большого 35 (RPL35) человека, гена рибосомного белка Большого 21 (RPL21) человека, гена АТФ-синтазы, H+-транспортирующей, митохондриального комплекса F1, альфа-субъединицы 1, сердечной мышцы (ATP5A1) человека, гена гидроксистероид-(17-бета)-дегидрогеназы 4 (HSD17B4) человека, гена андроген-индуцированного 1 (AIG1) человека, гена цитохром c оксидазы, субъединицы VIc (COX6C) человека или N-ацилсфингозин-амидогидролазы (кислой церамидазы) 1 (ASAH1) человека, или из их варианта, где предпочтительно 5'UTR элемент не включает 5'TOP указанного гена, например, последовательность согласно SEQ ID NO: 1368 или SEQ ID NO: 1452-1460, или их вариант, (b.) по меньшей мере одну открытую рамку считывания, (c.) по меньшей мере одну стебель-петлю гистона, например, по меньшей мере одну стебель-петлю гистона согласно SEQ ID NO: 1391-1433, необязательно (d.) поли(A)-последовательность и/или поли(A)-сигнал, необязательно (e.) поли(C)-последовательность и необязательно (f.) по меньшей мере один 3'UTR элемент, который включает или состоит из последовательности нуклеиновой кислоты, которая получена из гена альбумина или гена α-глобина, такой как последовательность, выбранная из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1369, 1371 и 1434, или их варианта, как описано в настоящей заявке.

В особенно предпочтительном варианте осуществления искусственная молекула нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению включает:

(a.) по меньшей мере один 5'UTR элемент, который включает или состоит из последовательности нуклеиновой кислоты, которая обладает идентичностью по меньшей мере приблизительно 40%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 50%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 60%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 70%, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 80%, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 90%, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 95%, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 99% с последовательностью нуклеиновой кислоты согласно SEQ ID NO: 1368 или SEQ ID NO: 1452-1460, или соответствующей последовательности РНК,

(b.) по меньшей мере одну открытую рамку считывания,

(c.) по меньшей мере одну стебель-петлю гистона, как описано в настоящей заявке, такую как последовательность стебель-петли гистона согласно любой из SEQ ID NO: 1391-1433, предпочтительно последовательность стебель-петли гистона, обладающую идентичностью последовательности по меньшей мере приблизительно 75%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 80%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 85%, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 90%, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 95% с последовательностью согласно SEQ ID NO: 1433 или соответствующей последовательностью РНК, где предпочтительно положения 6, 13 и 20 в последовательности, обладающей идентичностью последовательности по меньшей мере приблизительно 75%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 80%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 85%, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 90%, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 95% с последовательностью согласно SEQ ID NO: 1433 или соответствующей последовательностью РНК, являются консервативными, то есть идентичны нуклеотидам в положениях 6, 13 и 20 SEQ ID NO: 1433,

(d.) необязательно, поли(A)-последовательность или поли(A)-сигнал, как описано в настоящей заявке,

(e.) необязательно, поли(C)-последовательность, и

(f.) необязательно, 3'UTR элемент, предпочтительно 3'UTR элемент, который получен из гена, дающего стабильную мРНК, такой как 3'UTR элемент, который включает или состоит из последовательности нуклеиновой кислоты, которая обладает идентичностью по меньшей мере приблизительно 40%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 50%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 60%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 70%, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 80%, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 90%, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 95%, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 99%, наиболее предпочтительно 100% с последовательностью нуклеиновой кислоты согласно SEQ ID NO: 1369, 1371 или 1434, или соответствующей последовательностью РНК.

Таким образом, в наиболее предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предложена искусственная молекула нуклеиновой кислоты, включающая 5'UTR элемент, который включает или состоит из последовательности нуклеиновой кислоты, которая обладает идентичностью по меньшей мере приблизительно 90% с последовательностью нуклеиновой кислоты согласно SEQ ID NO: 1368 или SEQ ID NO: 1452-1460, или соответствующей последовательностью РНК, стебель-петлю гистона, включающую последовательность, которая обладает идентичностью по меньшей мере приблизительно 90% с последовательностью согласно SEQ ID NO: 1434 или соответствующей последовательностью РНК, необязательно поли(A)-последовательность и/или поли(A)-сигнал, как описано в настоящей заявке, необязательно поли(C)-последовательность и необязательно 3'UTR элемент, который включает или состоит из последовательности нуклеиновой кислоты, которая обладает идентичностью по меньшей мере приблизительно 90% с последовательностью нуклеиновой кислоты согласно SEQ ID NO: 1369, 1371 или 1434.

Предпочтительно искусственная молекула нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению не содержит один или два или по меньшей мере один, или все кроме одного, или все компоненты группы, состоящей из: последовательности, кодирующей рибозим (предпочтительно аутосплайсирующий рибозим), вирусной последовательности нуклеиновой кислоты, сигнала процессинга стебель-петли гистона, в особенности сигнала процессинга стебель-петли гистона, полученного из гена гистона H2A614 мыши, ген Neo, последовательность инактивированного промотора и последовательность инактивированного энхансера. Еще более предпочтительно, нуклеиновая кислота согласно изобретению не содержит рибозим, предпочтительно аутосплайсирующий рибозим, и одно из группы, состоящей из следующего: ген Neo, последовательность инактивированного промотора, последовательность инактивированного энхансера, сигнал процессинга стебель-петли гистона, в частности последовательность процессинга стебель-петли гистона, полученную из гена гистона H2A614 мыши. Таким образом, нуклеиновая кислота в предпочтительном варианте может не содержать ни рибозима, предпочтительно аутосплайсирующего рибозима, ни гена Neo, или, в альтернативе, ни рибозима, предпочтительно аутосплайсирующего рибозима, ни какого-либо гена устойчивости (например, применяемого для отбора). В другом предпочтительном способе молекула нуклеиновой кислоты изобретения может не содержать ни рибозима, предпочтительно аутосплайсирующего рибозима, ни сигнала процессинга стебель-петли гистона, в частности сигнала процессинга стебель-петли гистона, полученного из гена гистона H2A614 мыши.

Кроме того, искусственная молекула нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению предпочтительно не включает интрон.

Искусственная молекула нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению может представлять собой РНК, такую как мРНК, ДНК, такую как векторная ДНК, или может быть модифицированной молекулой РНК или ДНК. Она может быть представлена в виде духцепочечной молекулы, имеющей смысловую цепь и антисмысловую цепь, например, в виде молекулы ДНК, имеющей смысловую цепь и антисмысловую цепь.

В изобретении также предложена искусственная молекула нуклеиновой кислоты, которая является молекулой мРНК, включающей 5'UTR элемент, открытую рамку считывания, стебель-петлю гистона, как описано в настоящей заявке, необязательный 3'UTR элемент, как описано в настоящей заявке, и необязательную поли(A)-последовательность.

Искусственная молекула нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению может дополнительно включать 5'-кэп. Необязательный 5'-кэп предпочтительно присоединен к 5'-области 5'UTR элемента.

В изобретении предложена искусственная молекула нуклеиновой кислоты, которая может быть матрицей для молекулы РНК, предпочтительно для молекулы мРНК, которая стабилизирована и оптимизирована в отношении эффективности трансляции. Другими словами, искусственная молекула нуклеиновой кислоты может представлять собой ДНК или РНК, которая может использоваться для получения мРНК. Получаемая мРНК может быть, в свою очередь, транслирована для продукции целевого пептида или белка, кодируемого открытой рамкой считывания. Если искусственная молекула нуклеиновой кислоты представляет собой ДНК, она может, например, использоваться в качестве двухцепочечной формы хранения для длительной и повторной in vitro или in vivo продукции мРНК.

Потенциальные системы транскрипции представляют собой системы in vitro транскрипции или клеточные системы транскрипции и т.д. Таким образом, транскрипция искусственной молекулы нуклеиновой кислоты согласно изобретению, например, транскрипция искусственной молекулы нуклеиновой кислоты, включающей 5'UTR элемент, открытую рамку считывания, стебель-петлю гистона, 3'UTR элемент и сигнал полиаденилирования, может давать молекулу мРНК, включающую 5'UTR элемент, открытую рамку считывания, стебель-петлю гистона, 3'UTR элемент и поли(A)-последовательность.

Например, искусственная молекула нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению может включать последовательность нуклеиновой кислоты, соответствующую последовательности ДНК:

CATCACATTT AAAAGCATCT CAGCCTACCA TGAGAATAAG AGAAAGAAAA TGAAGATCAA AAGCTTATTC ATCTGTTTTT CTTTTTCGTT GGTGTAAAGC CAACACCCTG TCTAAAAAAC ATAAATTTCT TTAATCATTT TGCCTCTTTT CTCTGTGCTT CAATTAATAA AAAATGGAAA GAATCTAGAT CTAAAAAAAA AAAAAAAAAA AAAAAAAAAA AAAAAAAAAA AAAAAAAAAA AAAAAAAAAA AAAAAA (SEQ ID NO: 1377).

Транскрипция такой последовательности может приводить к получению искусственной молекулы нуклеиновой кислоты, включающей соответствующую последовательность РНК.

Такая искусственная молекула РНК может быть также получена in vitro с помощью стандартных методов химического синтеза без необходимости транскрипции с ДНК-предшественника.

В особенно предпочтительном варианте осуществления искусственная молекула нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению является молекулой РНК, предпочтительно молекулой мРНК, включающей в 5'-3'-направлении 5'UTR элемент, как описано выше, открытую рамку считывания, необязательный 3'UTR элемент, как описано выше, необязательную поли(A)-последовательность, необязательную поли(C)-последовательность и стебель-петлю гистона, как описано в настоящей заявке.

В некоторых вариантах осуществления искусственная молекула нуклеиновой кислоты включает дополнительные элементы, такие как IRES-мотив. Последовательность участка внутренней посадки рибосомы (IRES) или IRES-мотив может разделять несколько открытых рамок считывания, например, если искусственная молекула нуклеиновой кислоты кодирует два или более пептидов или белков. Последовательность IRES может быть особенно полезна, если мРНК является би- или мультицистронной РНК.

Кроме того, искусственная молекула нуклеиновой кислоты может включать дополнительные 5'-элементы, такие как последовательности энхансера или промотора. Промотор может направлять и/или регулировать транскрипцию искусственной молекулы нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению, например, искусственной молекулы ДНК согласно настоящему изобретению.

В предпочтительных вариантах осуществления изобретения предложены искусственные молекулы нуклеиновой кислоты, предпочтительно молекулы мРНК, включающие в 5'-3'-направлении по меньшей мере одну из следующих структур:

5'-кэп-5'UTR элемент-ORF-3'UTR элемент-стебель-петля гистона-поли(A)-последовательность

5'-кэп-5'UTR элемент-ORF-3'UTR элемент-поли(A)-последовательность-стебель-петля гистона

5'-кэп-5'UTR элемент-ORF-IRES-ORF-3'UTR элемент-стебель-петля гистона-поли(A)-последовательность

5'-кэп-5'UTR элемент-ORF-IRES-ORF-3'UTR элемент-поли(A)-последовательность-стебель-петля гистона

5'-кэп-5'UTR элемент-ORF-3'UTR элемент-поли(A)-последовательность-поли(C)-последовательность-стебель-петля гистона

5'-кэп-5'UTR элемент-ORF-IRES-ORF-3'UTR элемент-поли(A)-последовательность-поли(C)-последовательность-стебель-петля гистона

5'-кэп-5'UTR элемент-ORF-IRES-ORF-3'UTR элемент-стебель-петля гистона-поли(A)-последовательность-поли(C)-последовательность

Более предпочтительно искусственная молекула нуклеиновой кислоты согласно изобретению включает или кодирует: (a.) 5'UTR-элемент; (b.) открытую рамку считывания, предпочтительно кодирующую пептид или белок; (c.) по меньшей мере одну стебель-петлю гистона, необязательно (d.) поли(A)-последовательность и/или сигнал полиаденилирования; (e.) необязательно поли(C)-последовательность; и (f.) необязательно 3'UTR элемент, предпочтительно для повышения уровня экспрессии кодируемого белка, где кодируемый белок предпочтительно не является гистоновым белком, не является репортерным белком и/или не является маркерным или селективным белком, как определено выше. Элементы (c.)-(f.) искусственной молекулы нуклеиновой кислоты согласно изобретению могут присутствовать в искусственной молекуле нуклеиновой кислоты согласно изобретению в любой последовательности, то есть элементы (a.), (b.), (c.), (d.), (e.) и (f.) могут, например, присутствовать в последовательности (a.), (b.), (c.), (d.), (e.) и (f.) или (a.), (b.), (d.), (c.), (e.) и (f.), или (a.), (b.), (c.), (d.), (f.) и (e.), или (a.), (b.), (d.), (c.), (f.) и (e.), или (a.), (b.), (e.), (d.), (c.) и (f.), или (a.), (b.), (e.), (d.), (f.) и (c.), или (a.), (b.), (c.), (f.), (e.) и (d.), и т.д., где также могут содержаться дополнительные элементы, как описано в настоящей заявке, такие как 5'-кэп структура, стабилизирующие последовательности, последовательности IRES и т.д. Каждый из элементов (a.)-(f.) в искусственной молекуле нуклеиновой кислоты согласно изобретению, в частности b), может присутствовать в ди- или мультицистронных конструкциях и/или каждый из элементов (a.), (c.) и (f.) может также повторяться по меньшей мере один раз, предпочтительно два раза или больше в искусственной молекуле нуклеиновой кислоты согласно изобретению. В качестве примера, искусственная молекула нуклеиновой кислоты согласно изобретению может включать элементы своей последовательности (a.), (b.), (c.) и, необязательно, (d.), например, в следующем порядке. Во всех случаях искусственная молекула нуклеиновой кислоты может дополнительно включать один или более необязательных 3'UTR элементов и/или поли(C)-последовательностей, как определено в настоящем описании:

5'UTR-ORF-стебель-петля гистона-3'; или

5'UTR-ORF-ORF-стебель-петля гистона-3'; или

5' UTR-ORF-IRES-ORF-стебель-петля гистона-3'; или

5' UTR-ORF-стебель-петля гистона-поли(A)-последовательность-3'; или

5'UTR-ORF-стебель-петля гистона-сигнал полиаденилирования-3'; или

5'UTR-ORF-ORF-стебель-петля гистона-сигнал полиаденилирования-3'; или

5'UTR-ORF-стебель-петля гистона-стебель-петля гистона-3'; или

5'UTR-ORF-стебель-петля гистона-стебель-петля гистона-поли(A)-последовательность-3'; или

5'UTR-ORF-стебель-петля гистона-стебель-петля гистона-сигнал полиаденилирования-3'; или

5'UTR-ORF-стебель-петля гистона-поли(A)-последовательность-стебель-петля гистона-3'; или

5'UTR-ORF-поли(A)-последовательность-стебель-петля гистона-3'; или

5'UTR-ORF-поли(A)-последовательность-стебель-петля гистона-стебель-петля гистона-3'; и т.д.

Предпочтительно, вышеуказанные последовательности включают поли(C)-последовательность. Предпочтительно, эта поли(C)-последовательность расположена 5' относительно стебель-петли гистона, предпочтительно, между поли(A)-последовательностью и последовательностью стебель-петли гистона.

В этой связи особенно предпочтительно, что искусственная молекула нуклеиновой кислоты согласно изобретению включает или кодирует: a) 5'UTR элемент, b) открытую рамку считывания, предпочтительно кодирующую пептид или белок; c) по меньшей мере одну стебель-петлю гистона, и d) поли(A)-последовательность или последовательность полиаденилирования; предпочтительно для повышения уровня экспрессии кодируемого белка, где кодируемый белок предпочтительно не является каким-либо гистоновым белком, не является репортерным белком (например, люциферазой, GFP, EGFP, β-галактозидазу, в особенности EGFP) и/или не является маркерным или селективным белком (например, альфа-глобином, галактокиназой и ксантин:гуанин-фосфорибозилтрансферазой (GPT).

Открытая рамка считывания искусственной молекулы нуклеиновой кислоты специально не ограничена. Например, открытая рамка считывания может кодировать белок или пептид, который может использоваться для терапии заболевания. Конкретный выбор белка или пептида зависит от заболевания, которое подвергают лечению, и не является объектом изобретения. Таким образом, искусственная молекула нуклеиновой кислоты может быть предназначена для применения в лечении заболевания, которое поддается лечению белком или пептидом, который кодируется открытой рамкой считывания. Открытая рамка считывания также может кодировать белок или пептид, который может применяться в качестве антигена для вакцинации. Опять же конкретный выбор белка или пептида зависит от заболевания или инфекции, которую нужно предотвратить. Таким образом, искусственная молекула нуклеиновой кислоты может быть предназначена для применения в предотвращении заболевания посредством индукции специфичного иммунного ответа.

Впрочем, кодируемый белок предпочтительно не является гистоновым белком. В рамках настоящего изобретения такой гистоновый белок, как правило, является сильно щелочным белком, обнаруживаемым в ядрах эукариотических клеток, который упаковывает и упорядочивает ДНК в структурные единицы, называемые нуклеосомами. Гистоновые белки являются главными компонентами белка хроматина, они действуют как катушки, на которые намотана ДНК, и участвуют в регуляции генов. Без гистонов раскрученная ДНК в хромосомах была бы слишком длинной (у человеческой ДНК отношение длины к ширине превышает 10 миллионов к одному). Например, каждая человеческая клетка содержит приблизительно 1,8 метра ДНК, а намотанная на гистонах ДНК содержит приблизительно 90 миллиметров хроматина, что при дупликации и конденсации в ходе митоза приводит к хромосомам размером приблизительно 120 микронов. Более предпочтительно, в рамках настоящего изобретения, такой гистоновый белок обычно определяется как высококонсервативный белок, выбранный из одного из следующих пяти главных классов гистонов: H1/H5, H2A, H2B, H3 и H4”, предпочтительно выбранный из гистона млекопитающего, более предпочтительно из гистонов или гистоновых белков человека. Такие гистоны или гистоновые белки, как правило, подразделяются на два суперкласса, определяемых как коровые гистоны, которые включают гистоны H2A, H2B, H3 и H4, и линкерные гистоны, которые включают гистоны H1 и H5.

В этой связи линкерные гистоны предпочтительно исключаются из объема защиты рассматриваемого изобретения, предпочтительно линкерные гистоны млекопитающих, более предпочтительно линкерные гистоны человека обычно выбраны из H1, в том числе H1F, в частности H1F0, H1FNT, H1FOO, H1FX и H1H1, в особенности включая HIST1H1A, HIST1H1B, HIST1H1C, HIST1H1D, HIST1H1E, HIST1H1T.

Кроме того, в некоторых вариантах осуществления коровые гистоны, которые предпочтительно исключены из объема защиты рассматриваемого изобретения, предпочтительно коровые гистоны млекопитающих, более предпочтительно коровые гистоны человека, обычно выбраны из H2A, в том числе H2AF, в частности H2AFB1, H2AFB2, H2AFB3, H2AFJ, H2AFV, H2AFX, H2AFY, H2AFY2, H2AFZ, и H2A1, в особенности включая HIST1H2AA, HIST1H2AB, HIST1H2AC, HIST1H2AD, HIST1H2AE, HIST1H2AG, HIST1H2AI, HIST1H2AJ, HIST1H2AK, HIST1H2AL, HIST1H2AM, и H2A2, в особенности включая HIST2H2AA3, HIST2H2AC; H2B, в том числе H2BF, в частности H2BFM, H2BFO, H2BFS, H2BFWTH2B1, в особенности включая HIST1H2BA, HIST1H2BB, HIST1H2BC, HIST1H2BD, HIST1H2BE, HIST1H2BF, HIST1H2BG, HIST1H2BH, HIST1H2BI, HIST1H2BJ, HIST1H2BK, HIST1H2BL, HIST1H2BM, H1ST1H2BN, HIST1H2BO, и H2B2, в особенности включая HIST2H2BE; H3, в том числе H3A1, в частности HIST1H3A, HIST1H3B, HIST1H3C, HIST1H3D, HIST1H3E, HIST1H3F, HIST1H3G, HIST1H3H, HIST1H3I, HIST1H3J, и H3A2, в особенности включая HIST2H3C, и H3A3, в особенности включая HIST3H3; H4, в том числе H41, в особенности включая HIST1H4A, HIST1H4B, HIST1H4C, HIST1H4D, HIST1H4E, HIST1H4F, HIST1H4G, HIST1H4H, HIST1H4I, HIST1H4J, HIST1H4K, HIST1H4L, и H44, в особенности включая HIST4H4, и H5.

Предпочтительно белок, кодируемый открытой рамкой считывания, не является репортерным белком (например, люциферазой, зеленым флуоресцентным белком (GFP), усиленным зеленым флуоресцентным белком (EGFP), β-галактозидазой) и не является маркерным или селективным белком (например, альфа-глобином, галактокиназой и ксантин:гуанин-фосфорибозилтрансфе-разой (GPT)). Предпочтительно искусственная молекула нуклеиновой кислоты изобретения не содержит последовательность (бактериального) гена Neo (гена устойчивости к неомицину).

Предпочтительно ORF не кодирует белок, выбранный из группы, состоящей из белков альбуминов, белков α-глобинов, белков β-глобинов, белков тирозингидроксилаз, белков липоксигеназ и коллаген-альфа белков.

В предпочтительном варианте осуществления открытая рамка считывания не кодирует альбумин человека, при условии, что 3'UTR элемент идентичен 3'UTR альбумина человека. В некотором другом варианте осуществления предпочтительно, что открытая рамка считывания не кодирует альбумин человека согласно регистрационному номеру GenBank NM_000477.5, при условии, что 3'UTR элемент идентичен 3'UTR альбумина человека. В некоторых других вариантах осуществления предпочтительно, что открытая рамка считывания не кодирует альбумин человека или его варианты, при условии, что 3'UTR элемент является последовательностью, которая идентична SEQ ID NO: 1369 или соответствующей последовательности РНК.

Кроме того, в некоторых вариантах осуществления предпочтительно, что открытая рамка считывания не кодирует репортерный белок, выбранный из группы, состоящей из белков α-глобинов, белков люцифераз, белков GFP или их вариантов, например, вариантов, демонстрирующих по меньшей мере 70% идентичность последовательности с последовательностью белка α-глобина, белка люциферазы или белка GFP.

Предпочтительно искусственная молекула нуклеиновой кислоты, предпочтительно открытая рамка считывания, является по меньшей мере частично G/C модифицированной. Таким образом, искусственная молекула нуклеиновой кислоты согласно изобретению может быть термодинамически стабилизирована посредством модификации G (гуанозин)/C (цитидин) состава молекулы. Содержание G/C в открытой рамке считывания искусственной молекулы нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению может быть увеличено по сравнению с содержанием G/C в открытой рамке считывания соответствующей последовательности дикого типа, предпочтительно при использовании вырожденности генетического кода. Таким образом, кодируемая аминокислотная последовательность молекулы нуклеиновой кислоты предпочтительно не изменена путем G/C модификации по сравнению с кодируемой аминокислотной последовательностью конкретной последовательности дикого типа. Кодоны кодирующей последовательности или целой молекулы нуклеиновой кислоты, например, мРНК, могут поэтому отличаться по сравнению с кодирующей последовательностью дикого типа, при этом они включают увеличенное количество G/C нуклеотидов, тогда как транслируемая аминокислотная последовательность сохраняется. Что касается того, что несколько кодонов кодируют одну и ту же аминокислоту (так называемая вырожденность генетического кода), могут быть определены наиболее подходящие кодоны, которые обеспечивают более высокую стабильность (так называемое использование альтернативных кодонов).

В зависимости от аминокислоты, кодируемой кодирующей областью молекулы нуклеиновой кислоты согласно изобретению, как определено в настоящем описании, существуют различные возможности для модификации последовательности нуклеиновой кислоты, например, открытой рамки считывания, по сравнению с ее кодирующей областью дикого типа. В случае аминокислот, которые кодируются кодонами, которые содержат исключительно G или C нуклеотиды, никакая модификация кодонов не требуется. Таким образом, кодоны Pro (CCC или CCG), Arg (CGC или CGG), Ala (GCC или GCG) и Gly (GGC или GGG) не требуют модификации, так как A или U/T не присутствуют.

Напротив, кодоны, которые содержат A и/или U/T нуклеотиды, могут быть изменены путем замены другими кодонами, которые кодируют тех же аминокислоты, но не содержат A и/или U/T. Например:

кодоны Pro могут быть изменены с CC(U/T) или CCA на CCC или CCG;

кодоны Arg могут быть изменены c CG(U/T) или CGA, или AGA, или AGG на CGC или CGG;

кодоны Ala могут быть изменены с GC(U/T) или GCA на GCC или GCG;

кодоны Gly могут быть изменены с GG(U/T) или GGA на GGC или GGG.

В других случаях, несмотря на то, что нуклеотиды A или (U/T) не могут быть исключены из кодонов, возможно уменьшить содержание A и (U/T) при использовании кодонов, которые содержат меньшее количество нуклеотидов A и/или (U/T). Их примеры следующие:

Кодоны Phe могут быть изменены с (U/T)(U/T)(U/T) на (U/T)(U/T)C;

кодоны Leu могут быть изменены с (U/T)(U/T)A, (U/T)(U/T)G, C(U/T)(U/T) или C(U/T)А на C(U/T)C или C(U/T)G;

кодоны Ser могут быть изменены с (U/T)C(U/T) или (U/T)CA, или AG(U/T) на (U/T)CC, (U/T)CC или AGC;

кодон Tyr может быть изменен с (U/T)A(U/T) на (U/T)AC;

кодон Cys может быть изменен с (U/T)G(U/T) на (U/T)GC;

кодон His может быть изменен с CA(U/T) на CAC;

кодон Gln может быть изменен с CAA на CAG;

кодоны Ile могут быть изменены с A(U/T)(U/T) или A(U/T)A на A (U/T)C;

кодоны Thr могут быть изменены с AC(U/T) или ACA на ACC или ACG;

кодон Asn может быть изменен с AA(U/T) на AAC;

кодон Lys может быть изменен с AAA на AAG;

кодоны Val могут быть изменены с G(U/T)(U/T) или G(U/T)A на G(U/T)C или G(U/T)G;

кодон Asp может быть изменен с GA(U/T) на GAC;

кодон Glu может быть изменен от GAA на GAG;

стоп-кодон (U/T)AA может быть заменен на (U/T)АG или (U/T)GA.

С другой стороны, в случае кодонов Met (A(U/T)G) и Trp ((U/T)GG), возможности модификации последовательности, которая не ведет к изменению кодируемой аминокислотной последовательности, нет.

Перечисленные выше замены могут использоваться индивидуально или во всех возможных комбинациях для увеличения содержания G/C в открытой рамке считывания последовательности нуклеиновой кислоты согласно изобретению, как определено в настоящем описании, по сравнению с ее конкретной открытой рамкой считывания дикого типа (то есть исходной последовательностью). Таким образом, например, все кодоны Thr, присутствующие в последовательности дикого типа, могут быть заменены на ACC (или ACG).

Предпочтительно содержание G/C в открытой рамке считывания искусственной молекулы нуклеиновой кислоты согласно изобретению, как определено в настоящем описании, увеличено по меньшей мере на 7%, более предпочтительно по меньшей мере на 15%, наиболее предпочтительно по меньшей мере на 20%, по сравнению с содержанием G/C в кодирующей области дикого типа. Согласно определенному варианту осуществления по меньшей мере 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, более предпочтительно по меньшей мере 70%, еще более предпочтительно по меньшей мере 80% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 90%, 95% или даже 100% заменяемых кодонов в открытой рамке считывания искусственной молекулы нуклеиновой кислоты согласно изобретению или ее фрагмента, варианта или производного заменены с увеличением, таким образом, содержания G/C в указанной открытой рамке считывания.

В этой связи особенно предпочтительно увеличить содержание G/C открытой рамки считывания последовательности нуклеиновой кислоты согласно изобретению, как определено в настоящем описании, до максимума (то есть 100% заменяемых кодонов), по сравнению с открытой рамкой считывания дикого типа.

Кроме того, открытая рамка считывания предпочтительно, по меньшей мере частично, является кодон-оптимизированной. Оптимизация по кодонам основана на открытии, согласно которому эффективность трансляции может определяться различной частотой присутствия транспортных РНК (тРНК) в клетках. Таким образом, если в кодирующей области искусственной молекулы нуклеиновой кислоты согласно изобретению, как определено в настоящем описании, в повышенной степени присутствуют так называемые «редкие кодоны», трансляция соответствующей измененной последовательности нуклеиновой кислоты является менее эффективной, чем в том случае, когда присутствует кодоны, которые кодируют относительно «распространенные» тРНК.

Таким образом, открытая рамка считывания последовательности нуклеиновой кислоты согласно изобретению предпочтительно изменена по сравнению с соответствующей кодирующей областью дикого типа таким образом, что по меньшей мере один кодон последовательности дикого типа, которая кодирует тРНК, которая является относительно редкой в клетке, меняют на кодон, который кодирует тРНК, которая сравнительно часто присутствует в клетке и несет ту же аминокислоту, что и относительно редкий тРНК. При такой модификации открытая рамка считывания искусственной молекулы нуклеиновой кислоты согласно изобретению, как определено в настоящем описании, изменяется так, что кодонами, для которых доступны часто встречающиеся тРНК, могут быть заменены кодоны, которые соответствуют редким тРНК. Другими словами, согласно изобретению, при таких модификациях все кодоны открытой рамки считывания дикого типа, которые кодируют редкую тРНК, можно заменить кодоном, который кодирует тРНК, которая более распространена в клетке и которая несет ту же аминокислоту, что и редкая тРНК. Такие тРНК, которые относительно часто присутствуют в клетке, и те, которые, напротив, присутствуют относительно редко, известны специалисту, квалифицированному в данной области; см., например, Akashi, Curr. Opin. Genet. Dev. 2001, 11(6):660-666. Таким образом, открытая рамка считывания предпочтительно является кодон-оптимизированной, предпочтительно по отношению к системе, в которой молекулу нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению предполагают экспрессировать, предпочтительно по отношению к системе, в которой молекула нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению должна транслироваться. Предпочтительно использование кодонов в открытой рамке считывания является кодон-оптимизированным согласно использованию кодонов у млекопитающих, более предпочтительно согласно использованию кодонов у человека. Предпочтительно открытая рамка считывания является кодон-оптимизированной и изменен ее G/C состав.

Для дополнительного повышения устойчивости к деградации, например, устойчивости к in vivo деградации под действием экзо- или эндонуклеазы, и/или для дополнительного повышения продукции белка с искусственной молекулы нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению, искусственная молекула нуклеиновой кислоты может дополнительно включать такие модификации, как модификации основной цепи, модификации сахаров и/или модификации оснований, например, липидные модификации или подобные. Предпочтительно указанные модификации не нарушают транскрипцию и/или трансляцию искусственной молекулы нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению в существенной степени.

Аналоги нуклеотидов/модификации, которые могут использоваться в рамках настоящего изобретения, могут быть выбраны, например, из следующих: 2-амино-6-хлорпуринрибозид-5'-трифосфат, 2-аминоаденозин-5'-трифосфат, 2-тиоцитидин-5'-трифосфат, 2-тиоуридин-5'-трифосфат, 4-тиоуридин-5'-трифосфат, 5-аминоаллилцитидин-5'-трифосфат, 5-аминоаллилуридин-5'-трифосфат, 5-бромцитидин-5'-трифосфат, 5-бромуридин-5'-трифосфат, 5-иодцитидин-5'-трифосфат, 5-иодуридин-5'-трифосфат, 5-метилцитидин-5'-трифосфат, 5-метилуридин-5'-трифосфат, 6-азацитидин-5'-трифосфат, 6-азауридин-5'-трифосфат, 6-хлорпуринрибозид-5'-трифосфат, 7-деазааденозин-5'-трифосфат, 7-деазагуанозин-5'-трифосфат, 8-азааденозин-5'-трифосфат, 8-азидоаденозин-5'-трифосфат, бензимидазол-рибозид-5'-трифосфат, N1-метиладенозин-5'-трифосфат, N1-метилгуанозин-5'-трифосфат, N6-метиладенозин-5'-трифосфат, O6-метилгуанозин-5'-трифосфат, псевдоуридин-5'-трифосфат или пуромицин-5'-трифосфат, ксантозин-5'-трифосфат. Особое предпочтение отдается нуклеотидам при модификациях оснований, выбранных из группы нуклеотидов с измененными основаниями, состоящей из 5-метилцитидин-5'-трифосфата, 7-деазагуанозин-5'-трифосфата, 5-бромцитидин-5'-трифосфата и псевдоуридин-5'-трифосфата.

Кроме того, липид-модифицированные искусственные молекулы нуклеиновой кислоты обычно могут включать по меньшей мере один линкер, который ковалентно связан с искусственной молекулой нуклеиновой кислоты и по меньшей мере одним липидом, который ковалентно связан с указанным линкером. В альтернативе, липид-модифицированная искусственная молекула нуклеиновой кислоты может включать по меньшей мере одну искусственную молекулу нуклеиновой кислоты, как определено в настоящем описании, и по меньшей мере один, предпочтительно бифункциональный, липид, который ковалентно связан, предпочтительно без линкера, с указанной искусственной молекулой нуклеиновой кислоты. Согласно третьему альтернативному варианту, липид-модифицированная искусственная молекула нуклеиновой кислоты может включать искусственную молекулу нуклеиновой кислоты, как определено в настоящем описании, по меньшей мере один линкер, который ковалентно связан с указанной искусственной молекулой нуклеиновой кислоты, по меньшей мере один липид, который ковалентно связан с указанным линкером, и дополнительно, по меньшей мере один, предпочтительно бифункциональный, липид, который ковалентно связан, предпочтительно без линкера, с искусственной молекулой нуклеиновой кислоты.

В другом аспекте настоящего изобретения предложен вектор, включающий:

(a.) по меньшей мере один элемент 5'-нетранслируемой области (5'UTR элемент), который включает или состоит из последовательности нуклеиновой кислоты, которая получена из 5'UTR TOP-гена или которая получена из варианта 5'UTR TOP-гена;

(b.) по меньшей мере одну открытую рамку считывания и/или по меньшей мере один сайт клонирования; и

(c.) необязательно, по меньшей мере одну стебель-петлю гистона.

Сайт клонирования может подходить для встраивания открытой рамки считывания, то есть открытая рамка считывания, кодирующая экспрессируемый белок или пептид, может быть клонирована в вектор через сайт клонирования.

По меньшей мере один 5'UTR элемент, по меньшей мере одна ORF и по меньшей мере одна необязательная стебель-петля гистона являются такими, как описано в настоящей заявке в отношении искусственной молекулы нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению. Сайт клонирования может быть любой последовательностью, которая пригодна для встраивания открытой рамки считывания или последовательности, включающей открытую рамку считывания, таким как один или более сайтов рестрикции.

Таким образом, вектор, включающий сайт клонирования, предпочтительно подходит для встраивания открытой рамки считывания в вектор. Предпочтительно он может быть подходящим для встраивания открытой рамки считывания между 5'UTR элементом и требуемой 3' структурой, такой как стебель-петля гистона, поли(A)-последовательность, сигнал полиаденилирования и/или 3'UTR элемент, более предпочтительно он подходит для встраивания 5' относительно 3' структуры и 3' относительно 5'UTR элемента. Например, 3'-структуры могут включить стебель-петлю гистона, поли(A)-последовательность или сигнал полиаденилирования, и/или 3'UTR элемент, как описано выше. Таким образом, стебель-петля гистона, поли(A)-последовательность и/или сигнал полиаденилирования и 3'UTR элемент могут присутствовать в любом порядке, который может быть необходим. Предпочтительно сайт клонирования или ORF расположены 5' относительно 3'UTR структуры, предпочтительно в непосредственной близости к 5'-концу стебель-петли гистона, поли(A)-последовательности, сигнала полиаденилирования и/или 3'UTR элемента, как описано выше. Например, сайт клонирования или ORF могут быть непосредственно соединены с 5'-концом стебель-петли гистона, поли(A)-последовательности, сигнала полиаденилирования и/или 3'UTR элемента, или они могут быть соединены через отрезок нуклеотидов, например, отрезок из 2, 4, 6, 8, 10, 20 и т.д. нуклеотидов, как описано выше для искусственной молекулы нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению. Предпочтительно сайт клонирования или ORF расположены 3' относительно 5'UTR элемента, предпочтительно в непосредственной близости к 3'-концу 5'UTR элемента. Например, сайт клонирования или ORF могут быть непосредственно соединены с 3'-концом 5'UTR элемента, или они могут быть связаны через отрезок нуклеотидов, такой как отрезок из 2, 4, 6, 8, 10, 20 и т.д. нуклеотидов, как описано выше для искусственной молекулы нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению.

Предпочтительно вектор согласно настоящему изобретению является подходящим для продукции искусственной молекулы нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению, предпочтительно для продукции искусственной мРНК согласно настоящему изобретению, например, при необязательном встраивании открытой рамки считывания или последовательности, включающей открытую рамку считывания в вектор и транскрибировании вектора. Таким образом, вектор предпочтительно включает элементы, необходимые для транскрипции, такие как промотор, например промотор РНК-полимеразы. Предпочтительно вектор подходит для транскрипции при использовании эукариотических, прокариотических, вирусных или фаговых систем транскрипции, таких как эукариотические клетки, прокариотические клетки или эукариотические, прокариотические, вирусные или фаговые системы in vitro транскрипции. Таким образом, например, вектор может включать последовательность промотора, которую узнает полимераза, такая как РНК-полимераза, например, эукариотическая, прокариотическая, вирусная или фаговая РНК-полимераза. В предпочтительном варианте осуществления вектор включает промотор РНК-полимеразы фага, такого как SP6 или T7, предпочтительно T7 промотор. Предпочтительно вектор подходит для in vitro транскрипции с использованием системы in vitro транскрипции на основе фага, такой как система in vitro транскрипции на основе РНК-полимеразы T7. Вектор может дополнительно включать поли(A)-последовательность и/или сигнал полиаденилирования, и/или поли(C)-последовательность, как описано выше для искусственной молекулы нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению.

Вектор может быть РНК-вектором или ДНК-вектором. Предпочтительно, вектор является ДНК-вектором. Вектор может быть любым вектором, известным квалифицированному специалисту, таким как вирусный вектор или плазмидный вектор. Предпочтительно вектор является плазмидным вектором, предпочтительно ДНК-плазмидным вектором.

В предпочтительном варианте осуществления вектор согласно настоящему изобретению включает или кодирует искусственную молекулу нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению.

Предпочтительно вектор согласно настоящему изобретению включает последовательность согласно SEQ ID NO: 1-1363, SEQ ID NO: 1435, SEQ ID NO: 1461, SEQ ID NO: 1462 или последовательность согласно SEQ ID NO: 1368 или 1452-1460, их фрагмент, как описано выше, или соответствующую последовательность РНК, или последовательность, обладающую идентичностью по меньшей мере приблизительно 40%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 50%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 60%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 70%, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 80%, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 90%, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 95%, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 99% с последовательностью согласно любой из SEQ ID NO: 1-1363, SEQ ID NO: 1435, SEQ ID NO: 1461, SEQ ID NO: 1462 или с последовательностью согласно SEQ ID NO: 1368 или 1452-1460, их фрагментом, как описано выше, предпочтительно функциональным фрагментом, или соответствующей последовательностью РНК.

Предпочтительно вектор согласно настоящему изобретению включает последовательность согласно любой из SEQ ID NO: 1369-1390 и 1434, ее фрагмент, как описано выше или соответствующую последовательность РНК, или последовательность, обладающую идентичностью по меньшей мере приблизительно 40%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 50%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 60%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 70%, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 80%, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 90%, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 95%, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 99% с последовательностью согласно любой из SEQ ID NO: 1369-1390 и 1434 или ее фрагментом, как описано выше, предпочтительно функциональным фрагментом, или соответствующей последовательностью РНК.

Предпочтительно вектор согласно настоящему изобретению включает последовательность согласно любой из SEQ ID NO: 1391-1433 или соответствующую последовательность РНК, или последовательность, обладающую идентичностью по меньшей мере приблизительно 75%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 80%, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 85%, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 90%, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 95% с последовательностью согласно SEQ ID NO: 1433, как описано выше, или соответствующей последовательностью РНК.

Предпочтительно вектор представляет собой кольцевую молекулу. Предпочтительно вектор является двухцепочечной молекулой, такой как двойная двухцепочечная молекула ДНК. Такая кольцевая, предпочтительно двухцепочечная молекула ДНК может удобно использоваться в качестве формы для хранения искусственной молекулы нуклеиновой кислоты согласно изобретению. Кроме того, она может использоваться для трансфекции клеток, например, культивируемых клеток. Также он может использоваться для in vitro транскрипции с целью получения искусственной молекулы РНК согласно изобретению.

Предпочтительно вектор, предпочтительно кольцевой вектор, может быть линеаризован, например, при расщеплении рестриктазой. В предпочтительном варианте осуществления вектор включает сайт расщепления, такой как сайт рестрикции, предпочтительно уникальный сайт расщепления, расположенный непосредственно 3' относительно открытой рамки считывания или, в случае присутствия, относительно стебель-петли гистона, или, в случае присутствия, относительно поли(A)-последовательности или сигнала полиаденилирования, или, в случае присутствия, относительно 3'UTR элемента, или, в случае присутствия, относительно поли(C)-последовательности. Таким образом, предпочтительно, продукт, получаемый при линеаризации вектора, заканчивается на 3'конце 3'-концом открытой рамки считывания или, в случае присутствия, 3'-концом стебель-петли гистона, или, в случае присутствия, 3'-концом поли(A)-последовательности или 3'-концом сигнала полиаденилирования, или, в случае присутствия, 3'-концом 3'UTR элемента, плюс некоторые дополнительные нуклеотиды, например остающиеся от сайта рестрикции после расщепления.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к клетке, включающей искусственную молекулу нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению или вектор согласно настоящему изобретению. Клетка может быть любой клеткой, такой как клетка бактерии, клетка насекомого, клетка растения, клетка позвоночного, например, клетка млекопитающего. Такая клетка может использоваться, например, для репликации вектора настоящего изобретения, например, в бактериальной клетке. Кроме того, клетка может использоваться для транскрибирования искусственной молекулы нуклеиновой кислоты или вектора согласно настоящему изобретению и/или для трансляции открытой рамки считывания искусственной молекулы нуклеиновой кислоты или вектора согласно настоящему изобретению. Например, клетка может использоваться для продукции рекомбинантного белка.

Клетки согласно настоящему изобретению, например, могут быть получены с помощью стандартных методов переноса нуклеиновой кислоты, таких как стандартные методы трансфекции. Например, искусственная молекула нуклеиновой кислоты или вектор согласно настоящему изобретению могут быть перенесены в клетку с помощью электропорации, липофекции, например, основанной на катионных липидах и/или липосомах, осаждения фосфатом кальция, трансфекции на основе наночастиц, трансфекции на основе вирусов или на основе катионных полимеров, таких как DEAE-декстран или полиэтиленимин и т.д.

Предпочтительно клетка является клеткой млекопитающего, такой как клетка человека, домашнего животного, лабораторного животного, например, клеткой мыши или крысы. Предпочтительно клетка является человеческой клеткой. Клетка может быть клеткой стабильной линии клеток, таких как клетки CHO, BHK, 293T, COS-7, HELA, HEK и т.д., или клетка может быть первичной клеткой, такой как клетка HDF, предпочтительно клеткой, выделенной из организма. В предпочтительном варианте осуществления клетка является выделенной клеткой млекопитающего, предпочтительно человека. Например, клетка может быть иммунной клеткой, такой как дендритная клетка, раковая или опухолевая клетка, или любой соматической клеткой и т.д., предпочтительно млекопитающего, предпочтительно человека.

В другом аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, включающая искусственную молекулу нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению, вектор согласно настоящему изобретению или клетку согласно настоящему изобретению. Фармацевтическая композиция согласно изобретению может применяться, например, в качестве вакцины, например, для генетической вакцинации. Таким образом, ORF может, например, кодировать антиген, который вводят пациенту для вакцинации. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению является вакциной. Кроме того, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может применяться, например, для генотерапии.

Предпочтительно фармацевтическая композиция дополнительно включает одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, носителей, наполнителей и/или разбавителей. В рамках настоящего изобретения фармацевтически приемлемый носитель обычно включает жидкую или не жидкую основу для фармацевтической композиции изобретения. В одном варианте осуществления, фармацевтическая композиция представлена в жидкой форме. В этой связи, предпочтительно, носитель основан на воде, такой как апирогенная вода, изотонический солевой раствор или буферные (водные) растворы, например, фосфатный, цитратный и т.д. буферные растворы. Буфер может быть гипертоническим, изотоническим или гипотоническим в отношении определенной стандартной среды, то есть буфер может иметь более высокое, идентичное или более низкое содержание соли в отношении определенной стандартной среды, в которой предпочтительно могут использоваться такие концентрации вышеуказанных солей, которые не вызывают повреждения клеток млекопитающих вследствие осмоса или других эффектов концентрации. Стандартные среды, например, являются жидкостями, присутствующими в in vivo методах, такими как кровь, лимфа, цитозольные жидкости или другие жидкости тела, или, например, жидкостями, которые могут использоваться в качестве стандартных сред в in vitro методах, такими как стандартные буферы или жидкости. Такие стандартные буферы или жидкости известны квалифицированному специалисту. Раствор Рингера с лактатом наиболее предпочтителен в качестве жидкой основы.

Один или более совместимых твердых или жидких наполнителей или разбавителей, или инкапсулирующих соединений, подходящих для введения пациенту, также могут использоваться для фармацевтической композиции согласно изобретению. Термин «совместимый», при использовании в настоящем описании, предпочтительно означает, что эти компоненты фармацевтической композиции согласно изобретению могут быть смешаны с нуклеиновой кислотой, вектором или клетками согласно изобретению, как определено в настоящем описании, таким образом, что не происходит никакого взаимодействия, которое могло бы существенно уменьшить фармацевтическую эффективность фармацевтической композиции согласно изобретению в условиях обычного применения.

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению необязательно может дополнительно включать один или более дополнительных фармацевтически активных компонентов. Фармацевтически активный компонент, в данном контексте, представляет собой соединение, которое проявляет терапевтическое действие, обеспечивая излечение, уменьшение тяжести или предотвращение конкретного симптома или заболевания. Такие соединения включают, не подразумевая никакого ограничения, пептиды или белки, нуклеиновые кислоты, (терапевтически активные) низкомолекулярные органические или неорганические соединения (молекулярная масса менее 5000, предпочтительно менее 1000), сахара, антигены или антитела, терапевтические агенты, уже известные в предшествующем уровне техники, антигенные клетки, антигенные клеточные фрагменты, клеточные фракции, компоненты клеточных стенок (например, полисахариды), модифицированные, аттенуированные или деактивированные (например, химически или облучением) патогены (вирусы, бактерии и т.д.).

Кроме того, фармацевтическая композиция согласно изобретению может включать носитель для искусственной молекулы нуклеиновой кислоты или вектора. Такой носитель может подходить для содействия растворению в физиологических приемлемых жидкостях, транспорту и поглощению клетками фармацевтически активной искусственной молекулы нуклеиновой кислоты или вектора. Таким образом, такой носитель может быть компонентом, который может быть подходящим для депо и доставки искусственной молекулы нуклеиновой кислоты или вектора согласно изобретению. Такие компоненты могут быть, например, катионными или поликатионными носителями или соединениями, которые могут служить в качестве агента трансфекции или комплексообразователя.

Особенно предпочтительные агенты трансфекции или комплексообразователи, в данном контексте, являются катионными или поликатионными соединениями, включающими протамин, нуклеолин, спермин или спермидин, или другие катионные пептиды или белки, такие как поли-L-лизин (PLL), полиаргинин, основные полипептиды, проникающие в клетку пептиды (CPP), включая HIV-связывающие пептиды, HIV-1 Tat (ВИЧ), Tat-производные пептиды, пенетратин, VP22-производные пептиды или их аналоги, HSV VP22 (Herpes simplex), MAP, KALA или домены белковой трансдукции (PTD), PpT620, богатые пролином пептиды, богатые аргинином пептиды, богатые лизином пептиды, MPG-пептид(ы), Pep-1, L-олигомеры, кальцитониновый пептид(ы), Antennapedia-производные пептиды (в особенности из Drosophila antennapedia), pAntp, plsl, FGF, лактоферрин, транспортин, буфорин-2, Bac715-24, SynB, SynB (1), pVEC, hCT-производные пептиды, SAP или гистоны.

Кроме того, такие катионные или поликатионные соединения или носители могут быть катионными или поликатионными пептидами или белками, которые предпочтительно включают или дополнительно модифицированы с целью включения по меньшей мере одной группы -SH. Предпочтительно катионный или поликатионный носитель выбран из катионных пептидов, имеющих следующую общую формулу (III):

{(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)x}; формула (III)

в которой l+m+n+o+x=3-100, и l, m, n или o, независимо друг от друга, являются любым числом, выбранным из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 1 7, 18, 19, 20, 21-30, 31-40, 41-50, 51-60, 61-70, 71-80, 81-90 и 91-100 при условии, что общее содержание Arg (Аргинина), Lys (Лизина), His (Гистидина) и Orn (Орнитина) составляет по меньшей мере 10% всех аминокислот олигопептида; и Xaa является любой аминокислотой, выбранной из нативных (= природных) или ненативных аминокислот кроме Arg, Lys, His или Orn; и x является любым числом, выбранным из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21-30, 31-40, 41-50, 51-60, 61-70, 71-80, 81-90, при условии, что общее содержание Xaa не превышает 90% всех аминокислот олигопептида. Любая из аминокислот Arg, Lys, His, Orn и Xaa может быть помещена в любое положение пептида. В этой связи катионные пептиды или белки длиной в пределах 7-30 аминокислот являются наиболее предпочтительными.

Кроме того, катионный или поликатионный пептид или белок, при его определении согласно показанной выше формуле {(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)x} (формула (III)), и который включает или дополнительно модифицирован с целью включения по меньшей мере одной группы -SH, может быть, без ограничения этим, выбран из подформулы (IIIa):

{(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa')x(Cys)y} подформула (IIIa)

в которой (Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o и x являются такими, как определено в настоящем описании, Xaa' является любой аминокислотой, выбранной из нативных (= природных) или ненативных аминокислот кроме Arg, Lys, His, Orn или Cys, и y является любым числом, выбранным из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21-30, 31-40, 41-50, 51-60, 61-70, 71-80 и 81-90, при условии, что общее содержание Arg (Аргинина), Lys (Лизина), His (Гистидина) и Orn (Орнитина) составляет по меньшей мере 10% всех аминокислот олигопептида. Кроме того, катионный или поликатионный пептид может быть выбран из подформулы (IIIb):

Cys1{(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)x}Cys2 подформула (IIIb)

где эмпирическая формула {(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)x} (формула (III)) является такой, как определено в настоящем описании, и формирует внутреннюю часть аминокислотной последовательности согласно (полуэмпирической) формуле (III), и где Cys1 и Cys2 представляют собой цистеины, ближайшие к или расположенные на концах (Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)x.

Другие предпочтительные катионные или поликатионные соединения, которые могут использоваться в качестве агента трансфекции или комплексообразователя, могут включать катионные полисахариды, например, хитозан, полибрен, катионные полимеры, например, полиэтиленимин (PEI), катионные липиды, например, DOTMA: хлорид [1-(2,3-сиолеилокси)пропил)]-N,N,N-триметиламмония, DMRIE, ди-С14-амидин, DOTIM, SAINT, DC-Chol, BGTC, СТАР, DOPC, DODAP, DOPE: диолеилфосфатидилэтаноламин, DOSPA, DODAB, DOIC, DMEPC, DOGS: диоктадециламидоглицилспермин, DIMRI: бромид димиристооксипропилдиметилгидроксиэтиламмония, DOTAP: диолеоилокси-3-(триметиламмоний)пропан, DC-6-14: хлорид O,O-дитетрадеканоил-N-(α-триметиламмонийацетил)диэтаноламина, CLIP1: хлорид рац[(2,3-диоктадецилоксипропил)(2-гидроксиэтил)]диметиламмония, CLIP6: рац[2(2,3-дигексадецилоксипропилоксиметил-окси)этил]триметиламмоний, CLIP9: рац[2(2,3-дигексадецилоксипропилоксисукцинилокси)этил]триметиламмоний, олигофектамин, или катионные или поликатионные полимеры, например, модифицированные полиаминокислоты, такие как полимеры β-аминокислот или обращенные полиамиды и т.п., модифицированные полиэтилены, такие как PVP (поли(N-этил-4-винилпириднийбромид)) и т.п., модифицированные акрилаты, такие как ПДМАЭМА (поли(диметиламиноэтилметилакрилат)) и т.п., модифицированные амидоамины, такие как ПАМАМ (поли(амидоамин)) и т.п., модифицированные сложные полибетааминоэфиры (ПБАЭ), такие как сополимеры модифицированного по диамино-концу 1,4-бутандиолдиакрилата и 5-амино-1-пентанола и т.п., дендримеры, такие как дендримеры полипропиламина, или дендримеры на основе ПАМАМ и т.п., полиимин(ы), такие как ПЭИ: полиэтиленимин, полипропиленимин и т.п., полиаллиламин, полимеры на основе полисахаридных цепей, такие как полимеры на основе циклодекстрина, полимеры на основе декстрана, хитозан и т.п., полимеры на основе полисиланов, такие как сополимеры PMOXA-PDMS и т.п., блокполимеры, включающие комбинацию одного или более катионных блоков (например, выбранных из катионного полимера, как описано выше) и одного или более гидрофильных или гидрофобных блоков (например, полиэтиленгликоль) и т.п.

В этой связи особенно предпочтительно, что искусственная молекула нуклеиновой кислоты согласно изобретению или вектор согласно изобретению находятся в форме комплекса, по меньшей мере частичного, с катионным или поликатионным соединением, предпочтительно катионными белками или пептидами. «Частично» означает, что только часть искусственной молекулы нуклеиновой кислоты согласно изобретению или вектора согласно изобретению образуют комплекс с катионным или поликатионным соединением, а остальная часть искусственной молекулы нуклеиновой кислоты согласно изобретению или вектора согласно изобретению находится в несвязанной в комплекс («свободной») форме. Предпочтительно отношение связанной в комплексе нуклеиновой кислоты:свободной нуклеиновой кислоты выбрано из диапазона от приблизительно 5:1 (в/в) до приблизительно 1:10 (в/в), более предпочтительно из диапазона от приблизительно 4:1 (в/в) до приблизительно 1:8 (в/в), еще более предпочтительно из диапазона от приблизительно 3:1 (в/в) до приблизительно 1:5 (в/в) или 1:3 (в/в), и наиболее предпочтительно отношение связанной в комплексе нуклеиновой кислоты к свободной нуклеиновой кислоте выбрано из отношения приблизительно 1:1 (в/в).

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению необязательно может дополнительно включать один или более адъювантов, например, адъюванты для стимуляции врожденной иммунной системы или для увеличения клеточного поглощения искусственной молекулы нуклеиновой кислоты или вектора. В этой связи адъювант можно понимать, как любое соединение, которое подходит для инициирования или усиления иммунного ответа врожденной иммунной системы, то есть неспецифического иммунного ответа. Другими словами, при введении фармацевтической композиции согласно изобретению, она предпочтительно вызывает врожденный иммунный ответ, обусловленный присутствием адъюванта, который необязательно содержится в ней. Предпочтительно такой адъювант может быть адъювантом, поддерживающим индукцию врожденного иммунного ответа у млекопитающего. Такой адъювант может являться, например, иммуностимулирующей нуклеиновой кислотой, то есть нуклеиновой кислотой, которая может связываться с Toll-подобным рецептором и т.п., предпочтительно иммуностимулирующей РНК.

Такие адъюванты, предпочтительно такие иммуностимулирующие нуклеиновые кислоты, могут вызывать врожденный, то есть неспецифический, иммунный ответ, который может поддерживать специфический, то есть адаптивный, иммунный ответ против пептида или белка, то есть антигена, кодируемого искусственной молекулой нуклеиновой кислоты фармацевтической композиции, предпочтительно вакцины.

Фармацевтическая композиция согласно изобретению также может дополнительно включать другое соединение, которое, как известно, является иммуностимулирующим благодаря своей аффинности связывания (как лиганда) с Toll-подобными рецепторами человека TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, или благодаря своей аффинности связывания (как лиганда) с Toll-подобными рецепторами мыши TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12 или TLR13.

Другими добавками, которые могут быть включены в фармацевтическую композицию согласно изобретению, являются например, эмульгаторы, такие как, например, Tween®; смачивающие вещества, такие как, например, лаурилсульфат натрия; красящие вещества; вкусовые добавки, фармацевтические носители; таблетирующие вещества; стабилизаторы; антиоксиданты; консерванты и т.д.

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению предпочтительно включает «безопасное и эффективное количество» компонентов фармацевтической композиции, в частности последовательности нуклеиновой кислоты согласно изобретению, вектора и/или клеток, как определено в настоящем описании. При использовании в настоящем описании, «безопасное и эффективное количество» означает количество, достаточное, чтобы вызвать значительное положительное изменения болезни или нарушения, как определено в настоящем описании. В то же время тем не менее «безопасное и эффективное количество» предпочтительно не вызывает тяжелых побочных эффектов и обеспечивает разумное отношение между выгодой и риском. Определение таких пределов обычно находится в рамках квалифицированного врачебного мнения.

В другом аспекте настоящего изобретения предложена искусственная молекула нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению, вектор согласно настоящему изобретению, клетка согласно настоящему изобретению или фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению для применения в качестве лекарственного средства, например, в качестве вакцины (в генетической вакцинации) или в генотерапии.

Искусственная молекула нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению, вектор согласно настоящему изобретению, клетка согласно настоящему изобретению или фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению особенно подходят для любого медицинского применения, в котором используется терапевтическое действие или эффект пептидов, полипептидов или белков, или где необходимо добавление определенного пептида или белка. Таким образом, в настоящем изобретении предложена искусственная молекула нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению, вектор согласно настоящему изобретению, клетка согласно настоящему изобретению или фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению для применения в лечении или предотвращении заболеваний или нарушений, поддающихся лечению при терапевтическом воздействии или действии пептидов, полипептидов или белков, или поддающихся лечению путем добавления определенного пептида, полипептида или белка. Например, искусственная молекула нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению, вектор согласно настоящему изобретению, клетка согласно настоящему изобретению или фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может применяться для лечения или предотвращения генетических заболеваний, аутоиммунных заболеваний, раковых или связанных с опухолями заболеваний, инфекционных заболеваний, хронических заболеваний или подобного, например, посредством генетической вакцинации или генотерапии.

В частности, такие терапевтические воздействия, при которых выгодно стабильное, пролонгированное и/или увеличенное присутствие терапевтических пептидов, полипептидов или белков в организме проходящего лечение пациента, являются наиболее подходящими при медицинском применении в рамках настоящего изобретения, поскольку 5'UTR элемент, в особенности в комбинации со стебель-петлей гистона, обеспечивает повышенную экспрессию белка с ORF молекулы нуклеиновой кислоты согласно изобретению. Таким образом, наиболее подходящим медицинским применением искусственной молекулы нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению, вектора согласно настоящему изобретению, клетки согласно настоящему изобретению или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению является вакцинация, например против инфекций или опухолей. Таким образом, в настоящем изобретении предложена искусственная молекула нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению, вектор согласно настоящему изобретению, клетка согласно настоящему изобретению или фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению для вакцинации субъекта, предпочтительно млекопитающего, более предпочтительно человека. Предпочтительной вакцинацией является вакцинация против инфекционных заболеваний, таких как бактериальные, протозойные или вирусные инфекции, и противоопухолевая вакцинация. Такая вакцинация может быть профилактической или терапевтической.

ORF может быть выбрана в зависимости от заболевания, подвергаемого лечению или профилактике. Например, открытая рамка считывания может кодировать белок, который требуется получить пациенту, страдающему полным отсутствием или, по меньшей мере, частичной потерей функции белка, такому как пациент, страдающему генетическим заболеванием. Дополнительно, открытая рамка считывания может быть выбрана из ORF, кодирующего пептид или белок, который благоприятно влияет на течение заболевания или состояние пациента. Кроме того, открытая рамка считывания может кодировать пептид или белок, который производит даунрегуляцию патологической избыточной продукции природного пептида или белка или вызывает элиминацию клеток, патологически экспрессирующих белок или пептид. Такое отсутствие, потеря функции или избыточная продукция могут возникать, например, вследствие опухоли и неоплазии, аутоиммунных заболеваний, аллергий, инфекций, хронических заболеваний или подобного. Кроме того, открытая рамка считывания может кодировать антиген или иммуноген, например, эпитоп патогена или антиген опухоли. Таким образом, в предпочтительных вариантах осуществления искусственная молекула нуклеиновой кислоты или вектор согласно настоящему изобретению включает ORF, кодирующую аминокислотную последовательность, включающую или состоящую из антигена или иммуногена, например, эпитопа патогена или опухолеассоциированного антигена, 5'UTR элемент, как описано выше, предпочтительно стебель-петлю гистона, как описано в настоящей заявке, и другие необязательные компоненты, такие как 3'UTR элемент и/или поли(A)-последовательность, и/или поли(C)-последовательность и т.д., как описано в настоящей заявке.

В контексте медицинского применения, в частности, в контексте вакцинации, предпочтительно, что искусственная молекула нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению представляет собой РНК, предпочтительно мРНК, поскольку ДНК несет риск индукции иммунного ответа против ДНК и имеет тенденцию вставки в геномную ДНК. Впрочем, в некоторых вариантах осуществления, например, если вирусный носитель для доставки, такой как аденовирусный носитель для доставки, используется для доставки искусственной молекулы нуклеиновой кислоты или вектора согласно настоящему изобретению, например, в контексте генной терапии, может быть желательно, чтобы искусственная молекула нуклеиновой кислоты или вектор являлись молекулой ДНК.

Искусственная молекула нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению, вектор согласно настоящему изобретению, клетка согласно настоящему изобретению или фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению могут быть введены перорально, парентерально, при вдыхании спрея, наружно, ректально, назально, буккально, вагинально или с помощью имлантируемого резервуара. Термин ʺпарентеральныйʺ, при использовании в настоящем описании, включает методы подкожной, внутривенной, внутримышечной, внутрисуставной, внутрисиновиальной, интрастернальной, интратекальной, внутрипеченочной, внутриочаговой, внутричерепной, трансдермальной, внутрикожной, внутрилегочной, внутрибрюшинной, внутрисердечной, внутриартериальной и подъязычной инъекции или инфузии.

Предпочтительно искусственную молекулу нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению, вектор согласно настоящему изобретению, клетку согласно настоящему изобретению или фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению вводят парентерально, например, парентеральной инъекцией, более предпочтительно методами подкожной, внутривенной, внутримышечной, внутрисуставной, внутрисиновиальной, интрастернальной, интратекальной, внутрипеченочной, внутриочаговой, внутричерепной, трансдермальной, внутрикожной, внутрилегочной, внутрибрюшинной, внутрисердечной, внутриартериальной, подъязычной инъекции или инфузии. Наиболее предпочтительной является внутрикожная и внутримышечная инъекция. Стерильные инъекционные формы фармацевтической композиции согласно изобретению могут быть водной или масляной суспензией. Такие суспензии могут быть приготовлены согласно методам, известным в уровне техники, при использовании подходящих диспергирующих или смачивающих веществ и суспендирующих веществ.

Искусственную молекулу нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению, вектор согласно настоящему изобретению, клетку согласно настоящему изобретению или фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению можно также вводить перорально в любой приемлемой для приема внутрь лекарственной форме, в том числе, без ограничения, в капсулах, таблетках, водных суспензиях или растворах.

Искусственную молекулу нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению, вектор согласно настоящему изобретению, клетку согласно настоящему изобретению или фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению также можно применять наружно, в особенности когда цель терапии включает области или органы, легко доступные при наружном применении, например, в случае заболеваний кожи или любой другой доступной эпителиальной ткани. Подходящие формы для наружного применения можно легко изготовить для каждой из указанных областей или органов. В случае наружного применения, искусственная молекула нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению, вектор согласно настоящему изобретению, клетка согласно настоящему изобретению или фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению могут быть включены в подходящую мазь, суспендированы или растворены в одном или более носителях.

В одном варианте осуществления применение в качестве лекарственного средства включает этап трансфекции клеток млекопитающих, предпочтительно in vitro трансфекцию клеток млекопитающих, более предпочтительно in vitro трансфекцию выделенных клеток субъекта, который будет получать лекарственное средство. Если применение включает in vitro трансфекцию выделенных клеток, применение в качестве лекарственного средства может дополнительно включить (повторное) введение трансфицированных клеток пациенту. Применение искусственных молекул нуклеиновой кислоты или вектора согласно настоящему изобретению в качестве лекарственного средства может дополнительно включить этап отбора успешно трансфицированных выделенных клеток. Таким образом, может быть выгодно, если вектор дополнительно включает селективный маркер. Кроме того, применение в качестве лекарственного средства может включать in vitro трансфекцию выделенных клеток и очистку продукта экспрессии, то есть кодируемого пептида или белка, из указанных клеток. Этот очищенный пептид или белок можно впоследствии вводить субъекту, нуждающемуся в этом.

В настоящем изобретении также предложен способ лечения или предотвращения заболевания или нарушения, как описано выше, включающий введение искусственной молекулой нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению, вектора согласно настоящему изобретению, клетки согласно настоящему изобретению или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению субъекту, нуждающемуся в этом.

Кроме того, в настоящем изобретении предложен способ лечения или предотвращения заболевания или нарушения, включающий трансфекцию клетки искусственной молекулой нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению или вектором согласно настоящему изобретению. Указанная трансфекция может быть выполнена in vitro или in vivo. В предпочтительном варианте осуществления трансфекцию клетки выполняют in vitro и вводят трансфицированную клетку субъекту, нуждающемуся в этом, предпочтительно пациенту. Предпочтительно клетка, которую требуется трансфицировать in vitro, является выделенной клеткой субъекта, предпочтительно пациента. Таким образом, в настоящем изобретении предложен способ лечения, включающий этапы выделения клетки у субъекта, предпочтительно у пациента, трансфекцию выделенной клетки искусственной молекулой нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению или вектором согласно настоящему изобретению, и введение трансфицированной клетки субъекту, предпочтительно пациенту.

Способ лечения рассмотрения или предотвращения нарушения согласно настоящему изобретению предпочтительно является способом вакцинации и/или способом генотерапии, как описано выше.

Как описано выше, 5'UTR элемент, предпочтительно стебель-петля гистона, и, необязательно, поли(A)-последовательность и/или 3'UTR элемент способны увеличивать продукцию белка с искусственной молекулы нуклеиновой кислоты, такой как мРНК или вектор, включающие указанные элементы и ORF, предпочтительно, по меньшей мере, аддитивно, предпочтительно синергически. Таким образом, в другом аспекте настоящее изобретение относится к способу увеличения продукции белка с искусственной молекулы нуклеиновой кислоты, включающему этап соединения искусственной молекулы нуклеиновой кислоты, предпочтительно ORF, содержащейся в искусственной молекулы нуклеиновой кислоты, с (i) по меньшей мере одним элементом 5'-нетранслируемой области (5'UTR элементом), который включает или состоит из последовательности нуклеиновой кислоты, которая получена из 5'UTR TOP-гена или которая получена из варианта 5'UTR TOP-гена, как описано выше, предпочтительно (ii) по меньшей мере с одной стебель-петлей гистона, как описано в настоящей заявке, и необязательно с одним или более другими элементами, такими как поли(A)-последовательность и/или сигнал полиаденилирования, и/или поли(C)-последовательность, и/или 3'UTR элемент, который включает или состоит из последовательности нуклеиновой кислоты, полученной из 3'UTR гена хордового, предпочтительно гена позвоночного, более предпочтительно гена млекопитающего, наиболее предпочтительно гена человека, или из варианта 3'UTR хордового гена, предпочтительно гена позвоночного, более предпочтительно гена млекопитающего, наиболее предпочтительно гена человека, как описано выше.

Соединение искусственной молекулы нуклеиновой кислоты или вектора с 5'UTR элементами и предпочтительно стебель-петлей гистона, а также другими необязательными элементами, в рамках настоящего изобретения предпочтительно означает функциональное соединение или функциональное комбинирование искусственной молекулы нуклеиновой кислоты, например, включающей ORF, такую как мРНК или вектор, с 5'UTR элементом и необязательно стебель-петлей гистона и/или поли(A)-последовательностью, и/или 3'UTR элементом. Это означает, что искусственная молекула нуклеиновой кислоты, предпочтительно ORF, содержащаяся в искусственной молекуле нуклеиновой кислоты, 5'UTR элемент и предпочтительно стебель-петля гистона и другие необязательные элементы, такие как поли(A)-последовательность и/или 3'UTR элемент, как описано выше, соединены или связаны таким образом, что проявляется функция 5'UTR элемента и стебель-петли гистона и других необязательных элементов, например, функция увеличения продукции белка. Как правило, это означает, что 5'UTR элемент и стебель-петля гистона и, необязательно, поли(A)-последовательность и/или 3'UTR элемент включены в искусственную молекулу нуклеиновой кислоты, предпочтительно в молекулу мРНК или вектор, таким образом, что открытая рамка считывания помещена между 5'UTR элементом и необязательной стебель-петлей гистона и необязательной поли(A)-последовательностью, и/или необязательным 3'UTR элементом.

Продуктом указанного способа предпочтительно является искусственная молекула нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению или вектор согласно настоящему изобретению. Таким образом, например, природа и последовательность элементов, таких как 5'UTR элемент, стебель-петля гистона, поли(A)-последовательность, сигнал полиаденилирования, поли(C)-последовательность и 3'UTR элемент, являются такими, как описаны выше для искусственной молекулы нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению или вектора согласно настоящему изобретению.

В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение по меньшей мере одного элемента 5'-нетранслируемой области (5'UTR элемента), который включает или состоит из последовательности нуклеиновой кислоты, которая получена из 5'UTR TOP-гена или которая получена из варианта 5'UTR TOP-гена, как описано выше, предпочтительно по меньшей мере одной стебель-петли гистона и, необязательно, других элементов, таких как поли(A)-последовательность и/или сигнал полиаденилирования, и/или поли(C)-сигнал, и/или 3'UTR элемента, который включает или состоит из последовательности нуклеиновой кислоты, полученной из 3'UTR гена хордового, предпочтительно гена позвоночного, более предпочтительно гена млекопитающего, наиболее предпочтительно гена человека, или из варианта 3'UTR гена хордового, предпочтительно гена позвоночного, более предпочтительно гена млекопитающего, наиболее предпочтительно гена человека, как описано выше, для увеличения продукции белка с искусственной молекулы нуклеиновой кислоты, такой как мРНК или вектор.

Применение согласно настоящему изобретению предпочтительно включает объединение искусственной молекулы нуклеиновой кислоты с 5'UTR элементом, предпочтительно стебель-петлей гистона и другими необязательными элементами, такими как поли(A)-последовательность или 3'UTR элемент и т.д., как описано выше.

Соединения и компоненты фармацевтической композиции согласно изобретению могут быть также изготовлены и выпущены в продажу отдельно друг от друга. Таким образом, изобретение также относится к набору или набору элементов, включающим искусственную молекулу нуклеиновой кислоты согласно изобретению, вектор согласно настоящему изобретению, клетку согласно изобретению и/или фармацевтическую композицию согласно изобретению. Предпочтительно такой набор или набор элементов могут дополнительно включать инструкции по применению, клетки для трансфекции, адъювант, средство для введения фармацевтической композиции, фармацевтически приемлемый носитель и/или фармацевтически приемлемый раствор для растворения или разведения искусственной молекулы нуклеиновой кислоты, вектора, клеток или фармацевтической композиции.

Следующие Фигуры, Последовательности и Примеры предназначены для дополнительной иллюстрации изобретения. Они не предназначены для ограничения объема изобретения.

Фигура 1: показана консенсусная последовательность стебель-петли гистона, полученная из последовательностей стебель-петли многоклеточных и простейших (по сообщению Davila Lopez, M., & Samuelsson, T. (2008), RNA (New York, N.Y.), 14(1), 1-10. doi:10.1261/rna.782308). Выравнивали 4001 последовательность стебель-петли гистона из многоклеточных и простейших, для каждого положения в последовательности стебель-петли указано количество присутствующих нуклеотидов. Полученная консенсусная последовательность, представляющая все присутствующие нуклеотиды в проанализированных последовательностях, приведена с использованием однобуквенного кода нуклеотидов. В дополнение к консенсусной последовательности, показаны последовательности, представляющие по меньшей мере 99%, 95% и 90% нуклеотидов, присутствующих в проанализированных последовательностях.

Фигура 2: показана консенсусная последовательность стебель-петли гистона, полученная из последовательностей стебель-петли простейших (по сообщению Davila Lopez, M., & Samuelsson, T. (2008), RNA (New York, N.Y.), 14(1), 1-10. doi:10.1261/rna.782308). Выравнивали 131 последовательность стебель-петли гистона из простейших, для каждого положения в последовательности стебель-петли указано количество присутствующих нуклеотидов. Полученная консенсусная последовательность, представляющая все присутствующие нуклеотиды в проанализированных последовательностях, приведена с использованием однобуквенного кода нуклеотидов. В дополнение к консенсусной последовательности, показаны последовательности, представляющие по меньшей мере 99%, 95% и 90% нуклеотидов, присутствующих в проанализированных последовательностях.

Фигура 3: показана консенсусная последовательность стебель-петли гистона, полученная из последовательностей стебель-петли многоклеточных (по сообщению Davila Lopez, M., & Samuelsson, T. (2008), RNA (New York, N.Y.), 14(1), 1-10. doi:10.1261/rna.782308). Выравнивали 3870 последовательностей стебель-петли гистона многоклеточных, для каждого положения в последовательности стебель-петли указано количество присутствующих нуклеотидов. Полученная консенсусная последовательность, представляющая все присутствующие нуклеотиды в проанализированных последовательностях, приведена с использованием однобуквенного кода нуклеотидов. В дополнение к консенсусной последовательности, показаны последовательности, представляющие по меньшей мере 99%, 95% и 90% нуклеотидов, присутствующих в проанализированных последовательностях.

Фигура 4: показана консенсусная последовательность стебель-петли гистона, полученная из последовательностей стебель-петли позвоночных (по сообщению Davila Lopez, M., & Samuelsson, T. (2008), RNA (New York, N.Y.), 14(1), 1-10. doi:10.1261/rna.782308). Выравнивали 1333 последовательности стебель-петли гистона позвоночных, для каждого положения в последовательности стебель-петли указано количество присутствующих нуклеотидов. Полученная консенсусная последовательность, представляющая все присутствующие нуклеотиды в проанализированных последовательностях, приведена с использованием однобуквенного кода нуклеотидов. В дополнение к консенсусной последовательности, показаны последовательности, представляющие по меньшей мере 99%, 95% и 90% нуклеотидов, присутствующих в проанализированных последовательностях.

Фигура 5: показана консенсусная последовательность стебель-петли гистона, полученная из последовательностей стебель-петли человека (Homo sapiens) (по сообщению Davila Lopez, M., & Samuelsson, T. (2008), RNA (New York, N.Y.), 14(1), 1-10. doi:10.1261/rna.782308). Выравнивали 84 последовательности стебель-петли гистона человека, для каждого положения в последовательности стебель-петли указано количество присутствующих нуклеотидов. Полученная консенсусная последовательность, представляющая все присутствующие нуклеотиды в проанализированных последовательностях, приведена с использованием однобуквенного кода нуклеотидов. В дополнение к консенсусной последовательности, показаны последовательности, представляющие по меньшей мере 99%, 95% и 90% нуклеотидов, присутствующих в проанализированных последовательностях.

Фигура 6: показана нуклеотидная последовательность молекулы нуклеиновой кислоты PpLuc(GC)-ag-A64, кодирующей люциферазу Photinus pyralis. Эта искусственная конструкция не содержит 5'UTR элемент или стебель-петлю гистона. Кодирующая область PpLuc(GC) показана курсивом. Последовательность, изображенная на Фигуре 6, соответствует SEQ ID NO: 1364.

Фигура 7: показана нуклеотидная последовательность RPL32 - PpLuc(GC)-ag-A64-C30-гистон SL. 5'UTR рибосомного белка Большого 32 человека, без 5'-концевого олигопиримидинового тракта, встраивали 5' (перед) ORF. Гистон SL был присоединен 3' (после) A64 поли(A). Кодирующая область PpLuc(GC) показана курсивом. Последовательность 5'UTR элемента и последовательность стебель-петли гистона подчеркнуты. Последовательность, изображенная на Фигуре 7, соответствует SEQ ID NO: 1365.

Фигура 8: показано, что комбинация 5'UTR элемента, полученного из 5'UTR TOP-гена RPL32, и стебель-петли гистона сильно увеличивает продукцию белка с мРНК. Исследовали эффект комбинации 5'UTR элемента и стебель-петли гистона в отношении экспрессии люциферазы с мРНК. С этой целью различные мРНК трансфицировали в фибробласты кожи человека (HDF) посредством липофекции. Уровни люциферазы измеряли через 24 часа после трансфекции. Люцифераза, которая четко экспрессировалась с мРНК, не имела ни 5'UTR элемента, ни гистона SL. Впрочем, неожиданно, комбинация 5'UTR элемента и гистона SL сильно повышала уровень люциферазы. Величина повышения уровня люциферазы вследствие объединения 5'UTR элемента и гистона SL в одной мРНК указывает, что они действуют синергически. Данные представлены на диаграмме как среднее значение RLU±SD (относительные световые единицы ± стандартное отклонение) для дублированных трансфекций. RLU приведены в Примере 5.1.

Фигура 9: показана нуклеотидная последовательность PpLuc(GC)-ag-A64-гистон SL. Гистон SL был присоединен 3' к A64 поли(A). Кодирующая область PpLuc(GC) показана курсивом. Последовательность стебель-петли гистона подчеркнута. Последовательность, изображенная на Фигуре 9, соответствует SEQ ID NO: 1464.

Фигура 10: показана нуклеотидная последовательность rpl32 - PpLuc(GC)-ag-A64. 5'UTR рибосомного белка Большого 32 человека без 5'-концевого олигопиримидинового тракта встраивали 5' относительно ORF. Кодирующая область PpLuc(GC) показана курсивом. Последовательность 5'UTR элемента подчеркнута. Последовательность, изображенная на Фигуре 10, соответствует SEQ ID NO: 1463.

Фигура 11: показана нуклеотидная последовательность rpl32-PpLuc(GC)-ag-A64-гистон SL. 5'UTR человеческого рибосомного белка Большого 32 без 5'-концевого олигопиримидинового тракта встраивали 5' относительно ORF. Гистон SL был присоединен 3' A64 поли(A). Кодирующая область PpLuc(GC) показана курсивом. Последовательность 5'UTR элемента и последовательность стебель-петли гистона подчеркнуты. Последовательность, изображенная на Фигуре 11, соответствует SEQ ID NO: 1480.

Фигура 12 - графическое представление эффекта 5'UTR элемента, полученного из 5'UTR TOP-гена RPL32, стебель-петли гистона и комбинации 5'UTR элемента и стебель-петли гистона в отношении экспрессии люциферазы с мРНК. Различные мРНК трансфицировали в кожные фибробласты человека (HDF) посредством липофекции. Уровни люциферазы измеряли через 8, 24 и 48 часов после трансфекции. И стебель-петля гистона, и 5'UTR элемент увеличивали уровни люциферазы по сравнению с мРНК без обоих указанных элементов. Неожиданно, комбинация 5'UTR элемента и стебель-петли гистона более сильно увеличивает уровень люциферазы, намного выше уровня, наблюдаемого с любым из отдельных элементов, действуя, таким образом, синергически. Данные представлены в виде графика как среднее RLU±SEM (относительные световые единицы ± стандартная ошибка) для тройных трансфекций. RLU приведены в Примере 5.2.

Фигура 13: показана нуклеотидная последовательность rpl32-PpLuc(GC)-альбумин7-A64-C30-гистон SL. 3'UTR элемент альбумина7 заменил 3'UTR элемент альфа-глобина в конструкции, показанной на Фигуре 7 (которая содержит 5'UTR элемент rpl32). Последовательность 5'UTR элемента подчеркнута. Последовательность, изображенная на Фигуре 13, соответствует SEQ ID NO: 1481.

Фигура 14: показана нуклеотидная последовательность rpl35-PpLuc(GC)-альбумин7-A64-C30-гистон SL. 5'UTR человеческого рибосомного белка Большой 35 без 5'-концевого олигопиримидинового тракта заменила 5'UTR элемент rpl32 в конструкции, показанной на Фигуре 13. Последовательность 5'UTR элемента подчеркнута. Последовательность, изображенная на Фигуре 14, соответствует SEQ ID NO: 1436.

Фигура 15: показана нуклеотидная последовательность rpl21-PpLuc(GC)-альбумин7-A64-C30-гистон SL. 5'UTR человеческого рибосомного белка Большой 21 без 5'-концевого олигопиримидинового тракта заменила 5'UTR элемент rpl32 в конструкции, показанной на Фигуре 13. Последовательность 5'UTR элемента подчеркнута. Последовательность, изображенная на Фигуре 15, соответствует SEQ ID NO: 1437.

Фигура 16: показана нуклеотидная последовательность atp5a1-PpLuc(GC)-альбумин7-A64-C30-гистон SL. 5'UTR человеческой АТФ-синтазы, H+-транспортирующей, митохондриального комплекса F1, альфа-субъединицы 1 без 5'-концевого олигопиримидинового тракта заменила rpl32 5'UTR элемент в конструкции, показанной на Фигуре 13. Последовательность 5'UTR элемента подчеркнута. Последовательность, изображенная на Фигуре 16, соответствует SEQ ID NO: 1438.

Фигура 17: показана нуклеотидная последовательность HSD17B4-PpLuc(GC)-альбумин7-A64-C30-гистон SL. 5'UTR человеческой гидроксистероид-(17-бета)-дегидрогеназы 4 без 5'-концевого олигопиримидинового тракта заменила rpl32 5'UTR элемент в конструкции, показанной на Фигуре 13. Последовательность 5'UTR элемента подчеркнута. Последовательность, изображенная на Фигуре 17, соответствует SEQ ID NO: 1439.

Фигура 18: показана нуклеотидная последовательность AIG1-PpLuc(GC)-альбумин7-A64-C30-гистон SL. 5'UTR человеческого андроген-индуцированного 1 без 5'-концевого олигопиримидинового тракта заменила rpl32 5'UTR элемент в конструкции, показанной на Фигуре 13. Последовательность 5'UTR элемента подчеркнута. Последовательность, изображенная на Фигуре 18, соответствует SEQ ID NO: 1440.

Фигура 19: показана нуклеотидная последовательность COX6C-PpLuc(GC)-альбумин7-A64-C30-гистон SL. 5'UTR человеческого цитохрома c оксидазы, субъединицы VIc без 5'-концевого олигопиримидинового тракта заменила rpl32 5'UTR элемент в конструкции, показанной на Фигуре 13. Последовательность 5'UTR элемента подчеркнута. Последовательность, изображенная на Фигуре 19, соответствует SEQ ID NO: 1441.

Фигура 20: показана нуклеотидная последовательность ASAH1-PpLuc(GC)-альбумин7-A64-C30-гистон SL. 5'UTR человека N-ацилсфингозинамидогидролазы (кислой церамидазы) 1 без 5'-концевого олигопиримидинового тракта заменила rpl32 5'UTR элемент в конструкции, показанной на Фигуре 13. Последовательность 5'UTR элемента подчеркнута. Последовательность, изображенная на Фигуре 20, соответствует SEQ ID NO: 1442.

Фигура 21 - графическое представление эффекта 5'UTR элемента, полученного из TOP-генов RPL32, RPL35, RPL21, ATP5A1, HSD17B4, AIG1, COX6C и ASAH1, в отношении экспрессии люциферазы с мРНК. мРНК трансфицировали в фибробласты кожи человека (HDF) посредством липофекции. Уровни люциферазы измеряли через 24, 48, и 72 часа после трансфекции. 5'UTR элементы сильно увеличивают уровни люциферазы по сравнению с мРНК без 5'UTR элемента. Данные изображены в виде графика как среднее RLU±SEM (относительные световые единицы ± стандартная ошибка) для тройных трансфекций. RLU приведены в Примере 5.3.

Фигура 22: показана нуклеотидная последовательность rpl35 - PpLuc(GC)-ag-A64. 5'UTR человеческого рибосомного белка Большого 35 без 5'-концевого олигопиримидинового тракта заменила rpl32 5'UTR элемент в конструкции, показанной на Фигуре 10. Кодирующая область PpLuc(GC) показана курсивом. Последовательность 5'UTR элемента подчеркнута. Последовательность, изображенная на Фигуре 22, соответствует SEQ ID NO: 1466.

Фигура 23: показана нуклеотидная последовательность rpl21 - PpLuc(GC)-ag-A64. 5'UTR человеческого рибосомного белка Большого 21 без 5'-концевого олигопиримидинового тракта заменила rpl32 5'UTR элемент в конструкции, показанной на Фигуре 10. Кодирующая область PpLuc(GC) показана курсивом. Последовательность 5'UTR элемента подчеркнута. Последовательность, изображенная на Фигуре 23, соответствует SEQ ID NO: 1467.

Фигура 24: показана нуклеотидная последовательность atp5a1 - PpLuc(GC)-ag-A64. 5'UTR человеческой АТФ-синтазы, H+-транспортирующая, митохондриального комплекса F1, альфа-субъединицы 1 без 5'-концевого олигопиримидинового тракта заменила rpl32 5'UTR элемент в конструкции, показанной на Фигуре 10. Кодирующая область PpLuc(GC) показана курсивом. Последовательность 5'UTR элемента подчеркнута. Последовательность, изображенная на Фигуре 24, соответствует SEQ ID NO: 1468.

Фигура 25: показана нуклеотидная последовательность HSD1 7B4-PpLuc(GC)-ag-A64. 5'UTR человеческой гидроксистероид-(17-бета)-дегидрогеназы 4 без 5'-концевого олигопиримидинового тракта заменила rpl32 5'UTR элемент в конструкции, показанной на Фигуре 10. Кодирующая область PpLuc(GC) показана курсивом. Последовательность 5'UTR элемента подчеркнута. Последовательность, изображенная на Фигуре 25, соответствует SEQ ID NO: 1469.

Фигура 26: показана нуклеотидная последовательность AIG1 - PpLuc(GC)-ag-A64. 5'UTR человеческого андроген-индуцированного 1 без 5'-концевого олигопиримидинового тракта заменила rpl32 5'UTR элемент в конструкции, показанной на Фигуре 10. Кодирующая область PpLuc(GC) показана курсивом. Последовательность 5'UTR элемента подчеркнута. Последовательность, изображенная на Фигуре 26, соответствует SEQ ID NO: 1470.

Фигура 27: показана нуклеотидная последовательность COX6C-PpLuc(GC)-ag-A64. 5'UTR человеческой цитохром c оксидазы, субъединицы VIc без 5'-концевого олигопиримидинового тракта заменила rpl32 5'UTR элемент в конструкции, показанной на Фигуре 10. Кодирующая область PpLuc(GC) показана курсивом. Последовательность 5'UTR элемента подчеркнута. Последовательность, изображенная на Фигуре 27, соответствует SEQ ID NO: 1471.

Фигура 28: показана нуклеотидная последовательность ASAH1 - PpLuc(GC)-ag-A64. 5'UTR человеческой N-ацилсфингозинамидогидролазы (кислой церамидазы) 1 без 5'-концевого олигопиримидинового тракта заменила rpl32 5'UTR элемент в конструкции, показанной на Фигуре 10. Кодирующая область PpLuc(GC) показана курсивом. Последовательность 5'UTR элемента подчеркнута. Последовательность, изображенная на Фигуре 28, соответствует SEQ ID NO: 1472.

Фигура 29: показана нуклеотидная последовательность rpl35-PpLuc(GC)-ag-A64-гистон SL. 5'UTR человеческого рибосомного белка Большого 35 без 5'-концевого олигопиримидинового тракта заменила rpl32 5'UTR элемент в конструкции, показанной на Фигуре 11. Кодирующая область PpLuc(GC) показана курсивом. Последовательность 5'UTR элемента и последовательность стебель-петли гистона подчеркнуты. Последовательность, изображенная на Фигуре 29, соответствует SEQ ID NO: 1473.

Фигура 30: показана нуклеотидная последовательность rpl21-PpLuc(GC)-ag-A64-гистон SL. 5'UTR человеческого рибосомного белка Большого 21 без 5'-концевого олигопиримидинового тракта заменила rpl32 5'UTR элемент в конструкции, показанной на Фигуре 11. Кодирующая область PpLuc(GC) показана курсивом. Последовательность 5'UTR элемента и последовательность стебель-петли гистона подчеркнуты. Последовательность, изображенная на Фигуре 30, соответствует SEQ ID NO: 1474.

Фигура 31: показана нуклеотидная последовательность atp5a1-PpLuc(GC)-ag-A64-гистон SL. 5'UTR человеческой АТФ-синтазы, H+-транспортирующей, митохондриального комплекса F1, альфа-субъединицы 1 без 5'-концевого олигопиримидинового тракта заменила rpl32 5'UTR элемент в конструкции, показанной на Фигуре 11. Кодирующая область PpLuc(GC) показана курсивом. Последовательность 5'UTR элемента и последовательность стебель-петли гистона подчеркнуты. Последовательность, изображенная на Фигуре 31, соответствует SEQ ID NO: 1475.

Фигура 32: показана нуклеотидная последовательность HSD17B4-PpLuc(GC)-ag-A64-гистон SL. 5'UTR человеческой гидроксистероид-(17-бета)-дегидрогеназы 4 без 5'-концевого олигопиримидинового тракта заменила rpl32 5'UTR элемент в конструкции, показанной на Фигуре 11. Кодирующая область PpLuc(GC) показана курсивом. Последовательность 5'UTR элемента и последовательность стебель-петли гистона подчеркнуты. Последовательность, изображенная на Фигуре 32, соответствует SEQ ID NO: 1476.

Фигура 33: показана нуклеотидная последовательность AIG1-PpLuc(GC)-ag-A64-гистон SL. 5'UTR человеческого андроген-индуцированного 1 без 5'-концевого олигопиримидинового тракта заменила rpl32 5'UTR элемент в конструкции, показанной на Фигуре 11. Кодирующая область PpLuc(GC) показана курсивом. Последовательность 5'UTR элемента и последовательность стебель-петли гистона подчеркнуты. Последовательность, изображенная на Фигуре 33, соответствует SEQ ID NO: 1477.

Фигура 34: показана нуклеотидная последовательность COX6C-PpLuc(GC)-ag-A64-гистон SL. 5'UTR человеческой цитохром c оксидазы, субъединицы VIc без 5'-концевого олигопиримидинового тракта заменила rpl32 5'UTR элемент в конструкции, показанной на Фигуре 11. Кодирующая область PpLuc(GC) показана курсивом. Последовательность 5'UTR элемента и последовательность стебель-петли гистона подчеркнуты. Последовательность, изображенная на Фигуре 34, соответствует SEQ ID NO: 1478.

Фигура 35: показана нуклеотидная последовательность ASAH1-PpLuc(GC)-ag-A64-гистон SL. 5'UTR человеческой N-ацилсфингозин-амидогидролазы (кислой церамидазы) 1 без 5'-концевого олигопиримидинового тракта заменила rpl32 5'UTR элемент в конструкции, показанной на Фигуре 11. Кодирующая область PpLuc(GC) показана курсивом. Последовательность 5'UTR элемента и последовательность стебель-петли гистона подчеркнуты. Последовательность, изображенная на Фигуре 35, соответствует SEQ ID NO: 1479.

Фигура 36 - графическое представление эффекта 5'UTR элементов, полученных из 5'UTR областей TOP-генов RPL35, RPL21, ATP5A1, HSD17B4, AIG1, COX6C и ASAH1, стебель-петли гистона и комбинации 5'UTR элементов и стебель-петли гистона в отношении экспрессии люциферазы с мРНК. Различные мРНК трансфицировали в фибробласты кожи человека (HDF) посредством липофекции. Уровни люциферазы измеряли через 8, 24 и 48 часов после трансфекции. И стебель-петля гистона, и 5'UTR элементы повышали уровни люциферазы по сравнению с мРНК, не содержащей обоих указанных элементов. Неожиданно, комбинация 5'UTR элементов и стебель-петли гистона более сильно увеличивает уровень люциферазы, намного выше уровня, наблюдаемого с любым из отдельных элементов, действуя, таким образом, синергически. Данные представлены в виде графика как среднее RLU±SEM (относительные световые единицы ± стандартная ошибка) для тройных трансфекций. Синергия между 5'UTR элементами и стебель-петлей гистона приведены в примере 5.4.

Фигура 37: показана нуклеотидная последовательность mrpl21-PpLuc(GC)-альбумин7-A64-C30-гистон SL. 5'UTR мышиного рибосомного белка Большого 21 без 5'-концевого олигопиримидинового тракта заменила rpl32 5'UTR элемент в конструкции, показанной на Фигуре 13. Последовательность 5'UTR элемента подчеркнута. Последовательность, изображенная на Фигуре 36, соответствует SEQ ID NO: 1443.

Фигура 38: показана нуклеотидная последовательность mrpl35A-PpLuc(GC)-альбумин7-A64-C30-гистон SL. 5'UTR мышиного рибосомного белка Большого 35A без 5'-концевого олигопиримидинового тракта заменила rpl32 5'UTR элемент в конструкции, показанной на Фигуре 13. Последовательность 5'UTR элемента подчеркнута. Последовательность, изображенная на Фигуре 37, соответствует SEQ ID NO: 1444.

Фигура 39 - графическое представление эффекта 5'UTR элементов, полученных из 5'UTR областей TOP-генов мыши в отношении экспрессии люциферазы с мРНК. мРНК, содержащие мышиный или человеческий 5'UTR элемент, трансфицировали в фибробласты кожи человека (HDF) посредством липофекции. Уровни люциферазы измеряли через 24, 48 и 72 часа после трансфекции. Мышиные 5'UTR элементы сильно увеличивают уровни люциферазы по сравнению с мРНК, не содержащей 5'UTR элемента, так же, как и человеческий 5'UTR элемент. Данные представлены в виде графика как среднее RLU±SEM (относительные световые единицы ± стандартная ошибка) для тройных трансфекций. RLU приведены в Примере 5.5.

SEQ ID NO: 1-1363. 1435 и 1461-1462 последовательности, включающие 5'UTR области TOP-генов

SEQ ID NO: 1364 PpLuc(GC)-ag-A64 (Фиг. 6)

SEQ ID NO: 1365 RPL32-PpLuc(GC)-ag-A64-C30-гистон SL (Фиг. 7)

SEQ ID NO: 1366 фрагмент 5'UTR человеческого рибосомного белка Большого 32

SEQ ID NO: 1367 фрагмент 5'UTR человеческого рибосомного белка Большого 32

SEQ ID NO: 1368 5'UTR человеческого рибосомного белка Большого 32 без 5'-концевого олигопиримидинового тракта

SEQ ID NO: 1369 3'UTR человеческого альбумина

SEQ ID NO: 1370 3'UTR гемоглобина, альфа 1 (HBA1) Homo sapiens

SEQ ID NO: 1371 3'UTR гемоглобина, альфа 2 (HBA2) Homo sapiens

SEQ ID NO: 1372 3'UTR гемоглобина, бета (HBB) Homo sapiens

SEQ ID NO: 1373 3'UTR тирозингидроксилазы (TH) Homo sapiens

SEQ ID NO: 1374 3'UTR арахидонат-15-липоксигеназы (ALOX15) Homo sapiens

SEQ ID NO: 1375 3'UTR коллагена, типа I, альфа 1 (COL1A1) Homo sapiens

SEQ ID NO: 1376 3'UTR альбумина7

SEQ ID NO: 1377 3'UTR человеческого альбумина + поли(A)-последовательность

SEQ ID NO: 1378 фрагмент 1 3'UTR человеческого альбумина

SEQ ID NO: 1379 фрагмент 2 3'UTR человеческого альбумина

SEQ ID NO: 1380 фрагмент 3 3'UTR человеческого альбумина

SEQ ID NO: 1381 фрагмент 4 3'UTR человеческого альбумина

SEQ ID NO: 1382 фрагмент 5 3'UTR человеческого альбумина

SEQ ID NO: 1383 фрагмент 6 3'UTR человеческого альбумина

SEQ ID NO: 1384 фрагмент 7 3'UTR человеческого альбумина

SEQ ID NO: 1385 фрагмент 8 3'UTR человеческого альбумина

SEQ ID NO: 1386 фрагмент 9 3'UTR человеческого альбумина

SEQ ID NO: 1387 фрагмент 10 3'UTR человеческого альбумина

SEQ ID NO: 1388 фрагмент 11 3'UTR человеческого альбумина

SEQ ID NO: 1389 фрагмент 12 3'UTR человеческого альбумина

SEQ ID NO: 1390 фрагмент 13 3'UTR человеческого альбумина

SEQ ID NO: 1391 последовательность согласно формуле (Ic)

SEQ ID NO: 1392 последовательность согласно формуле (IIc)

SEQ ID NO: 1393 последовательность согласно формуле (Id):

SEQ ID NO: 1394 последовательность согласно формуле (IId)

SEQ ID NO: 1395 последовательность согласно формуле (Ie)

SEQ ID NO: 1396 последовательность согласно формуле (IIc)

SEQ ID NO: 1397 последовательность согласно формуле (If)

SEQ ID NO: 1398 последовательность согласно формуле (IIf)

SEQ ID NO: 1399 последовательность согласно формуле (Ig)

SEQ ID NO: 1400 последовательность согласно формуле (IIg)

SEQ ID NO: 1401 последовательность согласно формуле (Ih)

SEQ ID NO: 1402 последовательность согласно формуле (IIh)

SEQ ID NO: 1403 последовательность согласно формуле (Ic)

SEQ ID NO: 1404 последовательность согласно формуле (Ic)

SEQ ID NO: 1405 последовательность согласно формуле (Ic)

SEQ ID NO: 1406 последовательность согласно формуле (Ie)

SEQ ID NO: 1407 последовательность согласно формуле (Ie)

SEQ ID NO: 1408 последовательность согласно формуле (Ie)

SEQ ID NO: 1409 последовательность согласно формуле (If)

SEQ ID NO: 1410 последовательность согласно формуле (If)

SEQ ID NO: 1411 последовательность согласно формуле (If)

SEQ ID NO: 1412 последовательность согласно формуле (Ig)

SEQ ID NO: 1413 последовательность согласно формуле (Ig)

SEQ ID NO: 1414 последовательность согласно формуле (Ig)

SEQ ID NO: 1415 последовательность согласно формуле (Ih)

SEQ ID NO: 1416 последовательность согласно формуле (Ih)

SEQ ID NO: 1417 последовательность согласно формуле (Ih)

SEQ ID NO: 1418 последовательность согласно формуле (IIc)

SEQ ID NO: 1419 последовательность согласно формуле (IIc)

SEQ ID NO: 1420 последовательность согласно формуле (IIc)

SEQ ID NO: 1421 последовательность согласно формуле (IIe)

SEQ ID NO: 1422 последовательность согласно формуле (IIe)

SEQ ID NO: 1423 последовательность согласно формуле (IIe)

SEQ ID NO: 1424 последовательность согласно формуле (IIf)

SEQ ID NO: 1425 последовательность согласно формуле (IIf)

SEQ ID NO: 1426 последовательность согласно формуле (IIf)

SEQ ID NO: 1427 последовательность согласно формуле (IIg)

SEQ ID NO: 1428 последовательность согласно формуле (IIg)

SEQ ID NO: 1429 последовательность согласно формуле (IIg)

SEQ ID NO: 1430 последовательность согласно формуле (IIh)

SEQ ID NO: 1431 последовательность согласно формуле (IIh)

SEQ ID NO: 1432 последовательность согласно формуле (IIh)

SEQ ID NO: 1433 пример последовательности стебель-петли гистона

SEQ ID NO: 1434 Центр, α-комплекс-связывающая часть 3'UTR гена α-глобина

SEQ ID NO: 1435 АТФ-синтаза, липид-связывающий белок, митохондриальный (atp5g2)

SEQ ID NO: 1436 RPL35-PpLuc(GC)-альбумин7-A64-C30-гистон SL (Фиг. 14)

SEQ ID NO: 1437 RPL21-PpLuc(GC)-альбумин7-A64-C30-гистон SL (Фиг. 15)

SEQ ID NO: 1438 ATP5A1-PpLuc(GC)-альбумин7-A64-C30-гистон SL (Фиг. 16)

SEQ ID NO: 1439 HSD17B4-PpLuc(GC)-альбумин7-A64-C30-гистон SL (Фиг. 1 7)

SEQ ID NO: 1440 AIG1-PpLuc(GC)-альбумин7-A64-C30-гистон SL (Фиг. 18)

SEQ ID NO: 1441 COX6C-PpLuc(GC)-альбумин7-A64-C30-гистон SL (Фиг. 19)

SEQ ID NO: 1442 ASAH1-PpLuc(GC)-альбумин7-A64-C30-гистон SL (Фиг. 20)

SEQ ID NO: 1443 mRPL21-PpLuc(GC)-альбумин7-A64-C30-гистон SL (Фиг. 37)

SEQ ID NO: 1444 mRPL35A-PpLuc(GC)-альбумин7-A64-C30-гистон SL (Фиг. 38)

SEQ ID NO: 1445 RPL35-PpLuc(GC)-A64-C30-гистон SL

SEQ ID NO: 1446 RPL21-PpLuc(GC)-A64-C30-гистон SL

SEQ ID NO: 1447 ATP5A1-PpLuc(GC)-A64-C30-гистон SL

SEQ ID NO: 1448 HSD1 7B4-PpLuc(GC)-A64-C30-гистон SL

SEQ ID NO: 1449 AIG1-PpLuc(GC)-A64-C30-гистон SL

SEQ ID NO: 1450 COX6C-PpLuc(GC)-A64-C30-гистон SL

SEQ ID NO: 1451 ASAH1-PpLuc(GC)-A64-C30-гистон SL

SEQ ID NO: 1452 5'UTR человеческого рибосомного белка Большого 35 (RPL35) без 5'-концевого олигопиримидинового тракта

SEQ ID NO: 1453 5'UTR человеческого рибосомного белка Большого 21 (RPL21) без 5'-концевого олигопиримидинового тракта

SEQ ID NO: 1454 5'UTR человеческой АТФ-синтазы, H+-транспортирующей, митохондриального комплекса F1, альфа-субъединицы 1, сердечной мышцы (ATP5A1), без 5'-концевого олигопиримидинового тракта

SEQ ID NO: 1455 5'UTR человеческой гидроксистероид-(17-бета)-дегидрогеназы 4 (HSD17B4) без 5'-концевого олигопиримидинового тракта

SEQ ID NO: 1456 5'UTR человеческого андроген-индуцированного 1 (AIG1) без 5'-концевого олигопиримидинового тракта

SEQ ID NO: 1457 5'UTR человеческой цитохром c оксидазы, субъединицы VIc (COX6C) без 5'-концевого олигопиримидинового тракта

SEQ ID NO: 1458 5'UTR человеческой N-ацилсфингозинамидогидролазы (кислой церамидазы) 1 (ASAH1) без 5'-концевого олигопиримидинового тракта

SEQ ID NO: 1459 5'UTR мышиного рибосомного белка Большого 21 (mRPL21) без 5'-концевого олигопиримидинового тракта

SEQ ID NO: 1460 5'UTR мышиного рибосомного белка Большого 35A (mRPL35A) без 5'-концевого олигопиримидинового тракта

SEQ ID NO: 1461 мышиный рибосомный белок Большой 21 (mRPL21)

SEQ ID NO: 1462 мышиный рибосомный белок Большой 35A (mRPL35A)

SEQ ID NO: 1463 RPL32-PpLuc(GC)-ag-A64 (Фиг. 10)

SEQ ID NO: 1464 PpLuc(GC)-ag-A64-гистон SL (Фиг. 9)

SEQ ID NO: 1465 PpLuc(GC)-альбумин7-A64-C30-гистон SL

SEQ ID NO: 1466 RPL35-PpLuc(GC)-ag-A64 (Фиг. 22)

SEQ ID NO: 1467 RPL21-PpLuc(GC)-ag-A64 (Фиг. 23)

SEQ ID NO: 1468 atp5a1-PpLuc(GC)-ag-A64 (Фиг. 24)

SEQ ID NO: 1469 HSD17B4-PpLuc(GC)-ag-A64 (Фиг. 25)

SEQ ID NO: 1470 AIG1-PpLuc(GC)-ag-A64 (Фиг. 26)

SEQ ID NO: 1471 COX6C-PpLuc(GC)-ag-A64 (Фиг. 27)

SEQ ID NO: 1472 ASAH1-PpLuc(GC)-ag-A64 (Фиг. 28)

SEQ ID NO: 1473 RPL35-PpLuc(GC)-ag-A64-гистон SL (Фиг. 29)

SEQ ID NO: 1474 RPL21-PpLuc(GC)-ag-A64-гистон SL (Фиг. 30)

SEQ ID NO: 1475 atp5a1-PpLuc(GC)-ag-A64-гистон SL (Фиг. 31)

SEQ ID NO: 1476 HSD17B4-PpLuc(GC)-ag-A64-гистон SL (Фиг. 32)

SEQ ID NO: 1477 AIG1-PpLuc(GC)-ag-A64-гистон SL (Фиг. 33)

SEQ ID NO: 1478 COX6C-PpLuc(GC)-ag-A64-гистон SL (Фиг. 34)

SEQ ID NO: 1479 ASAH1-PpLuc(GC)-ag-A64-гистон SL (Фиг. 35)

SEQ ID NO: 1480 RPL32-PpLuc(GC)-ag-A64-гистон SL (Фиг. 11)

SEQ ID NO: 1481 RPL32-PpLuc(GC)-альбумин7-A64-C30-гистон SL (Фиг. 13)

Примеры

1. Получение ДНК матриц

Сконструировали вектор для in vitro транскрипции, содержащий T7 промотор, затем GC-обогащенную последовательность, кодирующую люциферазу Photinus pyralis (PpLuc(GC)), и A64 поли(A)-последовательность. После поли(A)-последовательности расположен сайт рестрикции, используемый для линеаризации вектора перед in vitro транскрипцией. мРНК, полученную из этого вектора соответственно путем in vitro транскрипции, обозначили как «PpLuc(GC)-A64».

Этот вектор был изменен с целью включения нетранслируемых последовательностей 5' или 3' относительно открытой рамки считывания. В результате были получены векторы, включающие следующие последовательности, кодирующие мРНК:

SEQ ID NO: 1364 PpLuc(GC)-ag-A64 (Фиг. 6)

SEQ ID NO: 1365 RPL32-PpLuc(GC)-ag-A64-C30-гистон SL (Фиг. 7):

SEQ ID NO: 1436 RPL35-PpLuc(GC)-альбумин7-A64-C30-гистон SL (Фиг. 14)

SEQ ID NO: 1437 RPL21-PpLuc(GC)-альбумин7-A64-C30-гистон SL (Фиг. 15)

SEQ ID NO: 1438 ATP5A1-PpLuc(GC)-альбумин7-A64-C30-гистон SL (Фиг. 16)

SEQ ID NO: 1439 HSD17B4-PpLuc(GC)-альбумин7-A64-C30-гистон SL (Фиг. 17)

SEQ ID NO: 1440 AIG1-PpLuc(GC)-альбумин7-A64-C30-гистон SL (Фиг. 18)

SEQ ID NO: 1441 COX6C-PpLuc(GC)-альбумин7-A64-C30-гистон SL (Фиг. 19)

SEQ ID NO: 1442 ASAH1-PpLuc(GC)-альбумин7-A64-C30-гистон SL (Фиг. 20)

SEQ ID NO: 1443 mRPL21-PpLuc(GC)-альбумин7-A64-C30-гистон SL (Фиг. 37)

SEQ ID NO: 1444 mRPL35A-PpLuc(GC)-альбумин7-A64-C30-гистон SL (Фиг. 38)

SEQ ID NO: 1445 RPL35-PpLuc(GC)-A64-C30-гистон SL

SEQ ID NO: 1446 RPL21-PpLuc(GC)-A64-C30-гистон SL

SEQ ID NO: 1447 ATP5A1-PpLuc(GC)-A64-C30-гистон SL

SEQ ID NO: 1448 HSD17B4-PpLuc(GC)-A64-C30-гистон SL

SEQ ID NO: 1449 AIG1-PpLuc(GC)-A64-C30-гистон SL

SEQ ID NO: 1450 COX6C-PpLuc(GC)-A64-C30-гистон SL

SEQ ID NO: 1451 ASAH1-PpLuc(GC)-A64-C30-гистон SL

SEQ ID NO: 1463 RPL32-PpLuc(GC)-ag-A64 (Фиг. 10)

SEQ ID NO: 1464 PpLuc(GC)-ag-A64 - гистон SL (Фиг. 9)

SEQ ID NO: 1465 PpLuc(GC)-альбумин7-A64-C30-гистон SL

SEQ ID NO: 1466 RPL35-PpLuc(GC)-ag-A64 (Фиг. 22)

SEQ ID NO: 1467 RPL21-PpLuc(GC)-ag-A64 (Фиг. 23)

SEQ ID NO: 1468 atp5a1-PpLuc(GC)-ag-A64 (Фиг. 24)

SEQ ID NO: 1469 HSD1 7B4-PpLuc(GC)-ag-A64 (Фиг. 25)

SEQ ID NO: 1470 AIG1-PpLuc(GC)-ag-A64 (Фиг. 26)

SEQ ID NO: 1471 COX6C-PpLuc(GC)-ag-A64 (Фиг. 27)

SEQ ID NO: 1472 ASAH1-PpLuc(GC)-ag-A64 (Фиг. 28)

SEQ ID NO: 1473 RPL35-PpLuc(GC)-ag-A64-гистон SL (Фиг. 29)

SEQ ID NO: 1474 RPL21-PpLuc(GC)-ag-A64-гистон SL (Фиг. 30)

SEQ ID NO: 1475 atp5a1-PpLuc(GC)-ag-A64-гистон SL (Фиг. 31)

SEQ ID NO: 1476 HSD17B4-PpLuc(GC)-ag-A64-гистон SL (Фиг. 32)

SEQ ID NO: 1477 AIG1-PpLuc(GC)-ag-A64-гистон SL (Фиг. 33)

SEQ ID NO: 1478 COX6C-PpLuc(GC)-ag-A64-гистон SL (Фиг. 34)

SEQ ID NO: 1479 ASAH1-PpLuc(GC)-ag-A64-гистон SL (Фиг. 35)

SEQ ID NO: 1480 RPL32-PpLuc(GC)-ag-A64-гистон SL (Фиг. 11)

SEQ ID NO: 1481 RPL32-PpLuc(GC)-альбумин7-A64-C30-гистон SL (Фиг. 13)

2. In vitro транскрипция

ДНК матрицу согласно Примеру 1 линеаризовали и транскрибировали in vitro с использованием T7-полимеразы. Затем ДНК матрицу расщепляли ДНКазой. мРНК транскрипты содержали 5'-кэп структуру, полученную при добавлении избытка N7-метил-гуанозин-5'-трифосфат-5'-гуанозина к реакции транскрипции. мРНК, полученную таким образом, очищали и ресуспендировали в воде.

3. Экспрессия люциферазы посредством липофекции мРНК

Фибробласты кожи человека (HDF) сеяли в 24-луночные планшеты при плотности 5×104 клеток в лунке. На следующий день клетки промывали в opti-MEM и затем трансфицировали при 50 нг на лунку комплекса Lipofectamine2000-мРНК, кодирующей PpLuc, в opti-MEM. В качестве контроля, мРНК не кодирующую PpLuc, подвергали липофекции отдельно. мРНК, кодирующую люциферазу Renilla reniformis (RrLuc), трансфицировали вместе с PpLuc мРНК, чтобы контролировать эффективность трансфекции (20 нг RrLuc мРНК в лунке). Через 90 минут после начала трансфекции, opti-MEM меняли средой. Через 24, 48, 72 часа после трансфекции, среду отбирали и лизировали клетки в 200 мкл лизисного буфера (25 мМ Трис, pH 7,5 (HCl), 2 мМ ЭДТА, 10% глицерина, 1% Тритона X-100, 2 мМ DTT, 1 мМ PMSF). Лизаты хранили при -20°C до измерения люциферазной активности.

В альтернативе, HDF сеяли в 96-луночные планшеты за один - три дня до трансфекции при плотности 104 клеток в лунке. Непосредственно перед липофекцией, клетки промывали в opti-MEM. Клетки подвергали липофекции 25 нг мРНК, кодирующей PpLuc в лунке, в комплексе с Lipofectamine2000. В некоторых экспериментах, мРНК, кодирующую люциферазу Renilla reniformis (RrLuc), трансфицировали вместе с PpLuc мРНК для контроля эффективности трансфекции (2,5 нг RrLuc мРНК в лунке). Через 90 минут после начала трансфекции, opti-MEM меняли на среду. В различные точки времени после трансфекции среду отбирали и клетки лизировали в 100 мкл лизисного буфера (Passive Lysis Buffer, Promega). Лизаты хранили при -80°C до измерения люциферазной активности.

4. Измерение люциферазы

Активность люциферазы измеряли в относительных световых единицах (RLU) в сканере для микропланшетов BioTek SynergyHT. Активность PpLuc измеряли в течение 15 секунд, используя 50 мкл лизата и 200 мкл люциферинового буфера (75 мкМ люциферина, 25 мм глицилглицина, pH 7,8 (NaOH), 15 мМ MgSO4, 2 мМ АТФ). Активность RrLuc измеряли в течение 15 секунд, используя 50 мкл лизата и 200 мкл целентеразинового буфера (40 мкМ целентеразина в фосфатно-солевом буфере с доведенной до 500 мМ концентрацией NaCl).

В альтернативе, люциферазную активность измеряли в относительных световых единицах (RLU) в сканере для микропланшетов Hidex Chameleon. Активность PpLuc измеряли в течение 2 секунд, используя 20 мкл лизата и 50 мкл люциферинового буфера (Beetle-Juice, PJK GmbH). Активность RrLuc измеряли в течение 2 секунд, используя 20 мкл лизата и 50 мкл целентеразинового буфера (Renilla-Juice, PJK GmbH).

Результаты

5.1 Комбинация 5'UTR элементов, полученных из 5'UTR областей TOP-генов, и стебель-петли гистона сильно повышает экспрессию белка.

С целью исследования влияния комбинации 5'UTR элемента, полученного из 5'UTR TOP-гена, и стебель-петли гистона (гистон SL) на экспрессию белка с мРНК, синтезировали молекулы мРНК с различными UTR областями: либо мРНК, не содержащие ни 5'UTR элемента, ни гистона SL, либо содержащие и 5'UTR элемент, и гистон SL. Кодирующие люциферазу мРНК или контрольную мРНК трансфицировали в фибробласты кожи человека (HDF). Уровни люциферазы измеряли через 24 часа трансфекции (см. следующую Таблицу 1 и Фигуру 8).

ТАБЛИЦА 1
МРНК RLU ЧЕРЕЗ 24 ЧАСА
КОНТРОЛЬНАЯ РНК 588
PPLUC(GC)-AG-A64 12246
RPL32-PPLUC(GC)-AG-A64-C30-ГИСТОН SL 319840

Люцифераза четко экспрессировалась с мРНК, не содержащей ни 5'UTR элемента, ни гистона SL. Впрочем, неожиданно, комбинация 5'UTR элемента и гистона SL сильно повышала уровень люциферазы. Величина повышения уровня люциферазы вследствие объединения 5'UTR элемента и гистона SL в одной мРНК указывает, что они действуют синергически.

5.2 Комбинация 5'UTR элементов, полученных из 5'UTR областей TOP-генов, и стебель-петли гистона синергически повышает экспрессию белка с мРНК.

С целью исследования влияния комбинации 5'UTR элемента, полученного из 5'UTR TOP-гена, и стебель-петли гистона на экспрессию белка с мРНК, синтезировали молекулы мРНК с различными UTR областями: мРНК, не содержащие ни 5'UTR элемента, ни стебель-петли гистона, или содержащие либо 5'UTR элемент, либо стебель-петлю гистона, или содержащие и 5'UTR элемент, и стебель-петлю гистона. Кодирующие люциферазу мРНК трансфицировали в фибробласты кожи человека (HDF). Уровни люциферазы измеряли через 8, 24 и 48 часов после трансфекции (см. следующую Таблицу 2 и Фигуру 12).

ТАБЛИЦА 2
МРНК RLU ЧЕРЕЗ 8 ЧАСОВ RLU ЧЕРЕЗ 24 ЧАСА RLU ЧЕРЕЗ 48 ЧАСОВ
PPLUC(GC)-AG-A64 13110 25861 14362
PPLUC(GC)-AG-A64-ГИСТОН SL 88640 97013 57026
RPL32-PPLUC(GC)-AG-A64 155654 212245 102528
RPL32-PPLUC(GC)-AG-A64-ГИСТОН SL 301384 425825 161974

Люцифераза четко экспрессировалась с мРНК, не содержащей ни 5'UTR элемент, ни стебель-петлю гистона. И стебель-петля гистона, и 5'UTR элемент повышали уровни люциферазы по сравнению с мРНК, не содержащей обоих указанных элементов. Впрочем, неожиданно, комбинация 5'UTR элемента и стебель-петли гистона более сильно повышала уровень люциферазы, намного выше уровня, наблюдаемого с любым из отдельных элементов. Величина повышения уровня люциферазы вследствие объединения 5'UTR элемента и стебель-петли гистона в одной мРНК демонстрирует, что они действуют синергически.

Синергию между 5'UTR элементом и стебель-петлей гистона определяли количественно путем деления сигнала от мРНК, включающей одновременно оба элемента, на сумму сигнала от мРНК, не содержащей обоих элементов, плюс повышение сигнала, вызываемое 5'UTR элементом, плюс повышение сигнала, вызываемое стебель-петлей гистона. Это вычисление выполняли для трех точек времени отдельно и для суммарной экспрессии белка с 0 до 48 часов, вычисленной по площади под кривой (AUC) (см. следующую Таблицу 3).

Таблица 3
8 ч
rpl32 гистонSL RLU Δ RLU RLU расчетное (аддитивное) Синергия
- - 13110
- + 88640 75530
+ - 155654 142544
+ + 301384 231184 1,30
24 ч
rpl32 гистонSL RLU Δ RLU RLU расчетное (аддитивное) Синергия
- - 25861
- + 97013 71152
+ - 212245 186384
+ + 425825 283397 1,50
48 ч
rpl32 гистонSL RLU Δ RLU RLU расчетное (аддитивное) Синергия
- - 14362
- + 57026 42664
+ - 102528 88166
+ + 161974 145192 1,12
AUC 0-48 часов

rpl32 гистонSL RLU Δ RLU RLU расчетное (аддитивное) Синергия
- - 846881
- + 3688000 2841119
+ - 7343000 6496119
+ + 14080000 10184119 1,38

Синергия, вычисленная таким образом, определяет, насколько уровень люциферазы с мРНК, содержащей комбинацию 5'UTR элемента и стебель-петли гистона, превышает уровень, ожидаемый в том случае, если эффекты 5'UTR элемента и стебель-петли гистона были бы лишь аддитивными. Этот результат подтверждает, что комбинация 5'UTR элемента и стебель-петли гистона производит заметное синергическое повышение экспрессии белка.

5.3 5'UTR элементы, полученные из 5'UTR областей TOP-генов, повышают экспрессию белка с мРНК.

С целью исследования влияния 5'UTR элементов, полученных из 5'UTR областей TOP-генов, на экспрессию белка с мРНК, синтезировали молекулы мРНК с одним из различных 5'UTR элементов. Кроме того, мРНК содержали 3'UTR элемент альбумина7. Кодирующие люциферазу мРНК трансфицировали в фибробласты кожи человека (HDF). Уровни люциферазы измеряли через 24, 48 и 72 часа после трансфекции (см. следующую Таблицу 4 и Фигуру 21).

Таблица 4
5'UTR RLU через 24 часа RLU через 48 часов RLU через 72 часа
нет 114277 121852 68235
rpl32 332236 286792 114148
rpl35 495917 234070 96993
rpl21 563314 352241 156605
atp5a1 1000253 538287 187159

HSD17B4 1179847 636877 299337
AIG1 620315 446621 167846
COX6C 592190 806065 173743
ASAH1 820413 529901 198429

Люцифераза четко экспрессировалась с мРНК без 5'UTR элемента. Впрочем, неожиданно, все 5'UTR элементы сильно повышали уровень люциферазы.

5.4 Комбинация 5'UTR элементов, полученных из 5'UTR областей TOP-генов, и стебель-петли гистона синергически повышают экспрессию белка с мРНК.

С целью исследования влияния комбинации 5'UTR элементов, полученных из 5'UTR областей TOP-генов, и стебель-петли гистона на экспрессию белка с мРНК, синтезировали молекулы мРНК с различными UTR областями: мРНК, либо не содержащие ни 5'UTR элемента, ни стебель-петли гистона, либо содержащие стебель-петлю гистона, либо содержащие один из различных 5'UTR элементов, полученных из 5'UTR областей TOP-генов, либо содержащие и один из различных 5'UTR элементов, и стебель-петлю гистона. Кроме того, мРНК содержала 3'UTR элемент альфа-глобина. Кодирующие люциферазу мРНК, трансфицировали в фибробласты кожи человека (HDF). Уровни люциферазы измеряли через 8, 24 и 48 часов после трансфекции (см. Фигуру 36). Люцифераза четко экспрессировалась с мРНК, не содержащей ни 5'UTR элемента, ни стебель-петли гистона. Стебель-петля гистона повышала уровень люциферазы. Все 5'UTR элементы также повышали уровень люциферазы. Впрочем, неожиданно, комбинации 5'UTR элемента и стебель-петли гистона более сильно повышали уровень люциферазы, намного выше уровня, наблюдаемого с любым из отдельных элементов. Величина повышения уровня люциферазы вследствие объединения 5'UTR элемента и стебель-петли гистона в одной мРНК демонстрирует, что они действуют синергически.

Синергию между 5'UTR элементом и стебель-петлей гистона определяли количественно путем деления сигнала от мРНК, соедржащей комбинацию обоих элементов, на сумму сигнала от мРНК, не содержащей оба элемента, плюс повышение сигнала, произведенное 5'UTR элементом, плюс повышение сигнала, произведенное стебель-петлей гистона. Это вычисление выполняли для суммарной экспрессии белка с 0 до 48 часов, вычисленной по площади под кривой (AUC) (см. следующую Таблицу 5).

Таблица 5
TOP 5'UTR Синергия со стебель-петлей гистона
S5L 2,50
2lL 3,25
atp5al 3,00
HSD17B4 3,55
AIGl 1,52
COX6C 3,19

Синергия, вычисленная таким образом, указывает, насколько уровень люциферазы с мРНК, содержащей комбинацию 5'UTR элемента и стебель-петли гистона, превышает уровень, ожидаемый в том случае, если эффекты 5'UTR элемента и стебель-петли гистона были бы лишь аддитивными. Уровень люциферазы с мРНК, содержащей комбинацию 5'UTR элемента и стебель-петли гистона, был до более чем в три раза выше, чем если бы их эффекты были лишь аддитивными. Этот результат подтверждает, что комбинация 5'UTR элемента и стебель-петли гистона производит заметное синергическое повышение экспрессии белка.

5.5 5'UTR элементы, полученные из 5'UTR областей TOP-генов мыши, повышают экспрессию белка с мРНК.

С целью исследования влияния TOP 5'UTR элементов, полученных из 5'UTR областей TOP-генов мыши, на экспрессию белка с мРНК, синтезировали мРНК с двумя различными 5'UTR элементами мыши. Кроме того, мРНК содержали 3'UTR элемент альбумина7. Кодирующие люциферазу мРНК трансфицировали в фибробласты кожи человека (HDF). Для сравнения трансфицировали мРНК, содержащую 5'UTR элемент rpl32 человека. Уровни люциферазы измеряли через 24, 48 и 72 часа после трансфекции (см. следующую Таблицу 6 и Фигуру 39).

Таблица 6
5'UTR RLU через 24 часа RLU через 48 часов RLU через 72 часа
нет 114277 121852 68235
rpl32 332236 286792 114148
mrpl21 798233 351894 139249
mrpl35A 838609 466236 174949

Люцифераза четко экспрессировалась с мРНК без 5'UTR элемента. Оба 5'UTR элемента мыши сильно повышали уровень люциферазы, аналогично 5'UTR элементу человека.

Последовательности:

Homo sapiens альфа-2-макроглобулин (A2M): gctccttctttctgcaacatg (Seq ID No: 1)

Homo sapiens ацил-КоА дегидрогеназа, C-4-C-12 нормальная цепь (ACADM): ggctctctttccgcgctgcggtcagcctcggcgtcccacagagagggccagaggtggaaacgcagaaaaccaaaccaggactatcagagattgcccggagaggggatg (Seq ID No: 2)

Homo sapiens арилсульфатаза E (хондродисплазия пятнистая 1) (ARSE): cttcctcttcttgatcggggattcaggaaggagcccaggagcagaggaagtagagagagagacaacatg (Seq ID No: 3)

Homo sapiens Брутона aгаммаглобулинемия, тирозинкиназа (BTK): tgtccttcctctctggactgtaagaatatgtctccagggccagtgtctgctgcgatcgagtcccaccttccaagtcctggcatctcaatgcatctgggaagctacctgcattaagtcaggactgagcacacaggtgaactccagaaagaagaagctatg (Seq ID No: 4)

Homo sapiens компонент комплемента 2 (C2): tgaccttttccctcccgcggctctctacctctcgccgcccctagggaggacaccatg (Seq ID No: 5)

Homo sapiens циклин-зависимая киназа 4 (CDK4): gggcctctctagcttgcggcctgtgtctatggtcgggccctctgcgtccagctgctccggaccgagctcgggtgtatggggccgtaggaaccggctccggggccccgataacgggccgcccccacagcaccccgggctggcgtgagggtctcccttgatctgagaatg (Seq ID No: 6)

Homo sapiens цитохром P450, семейство 17, субсемейство A, полипептид 1 (CYP17A1): agctcttctactccactgctgtctatcttgcctgccggcacccagccaccatg (Seq ID No: 7)

Homo sapiens эндоглин (ENG): cttcctctacccggttggcaggcggcctggcccagccccttctctaaggaagcgcatttcctgcctccctgggccggccgggctggatg (Seq ID No: 8)

Homo sapiens эксцизионной репарации недостаточность, перекрестно комплементарная с грызунами, группа комплементации 3 (ERCC3): tcttctctctgctgctgtagctgccatg (Seq ID No: 9)

Homo sapiens эксцизионной репарации недостаточность, перекрестно комплементарная с грызунами, группа комплементации 5 (ERCC5): ctgtctttcttccgggaggcggtgacagctgctgagacgtgttgcagccagagtctctccgctttaatgcgctcccattagtgccgtcccccactggaaaaccgtggcttctgtattatttgccatctttgttgtgtaggagcagggagggcttcctcccggggtcctaggcggcggtgcagtccgtcgtagaagaattagagtagaagttgtcggggtccgctcttaggacgcagccgcctcatg (Seq ID No: 10)

Homo sapiens ферритин, легкий полипептид (FTL): cgtcccctcgcagttcggcggtcccgcgggtctgtctcttgcttcaacagtgtttggacggaacagatccggggactctcttccagcctccgaccgccctccgatttcctctccgcttgcaacctccgggaccatcttctcggccatctcctgcttctgggacctgccagcaccgtttttgtggttagctccttcttgccaaccaaccatg (Seq ID No: 11)

Homo sapiens галактозилцерамидаза (GALC): ccgcctccctgggcgccggagtcatgtgacccacacaatg (Seq ID No: 12)

Homo sapiens промежутка между клетками белок-соединитель, альфа 1, 43 кДа (GJA1): ttttctttcattagggggaaggcgtgaggaaagtaccaaacagcagcggagttttaaactttaaatagacaggtctgagtgcctgaacttgccttttcattttacttcatcctccaaggagttcaatcacttggcgtgacttcactacttttaagcaaaagagtggtgcccaggcaacatg (Seq ID No: 13)

Homo sapiens промежутка между клетками белок-соединитель, бета 1, 32 кДа (GJB1): cattctctgggaaagggcagcagcagccaggtgtggcagtgacagggaggtgtgaatgaggcaggatg (Seq ID No: 14)

Homo sapiens глюкозо-6-фосфат изомераза (GPI): cgctccttcctcctcggctcgcgtctcactcagtgtaccttctagtcccgccatg (Seq ID No: 15)

Homo sapiens гидроксиацил-КоА дегидрогеназа/3-кетоацил-КоА тиолаза/еноил-КоА гидратаза (трифункциональный белок), альфа-субъединица (HADHA): ctgtcctcttcagctcaagatg (Seq ID No: 16)

Homo sapiens гидроксиацил-КоА дегидрогеназа/3-кетоацил-КоА тиолаза/еноил-КоА гидратаза (трифункциональный белок), бета-субъединица (HADHB): gggccctttctgggcaggacccgccccttggtcccgcagagccttggtacttggacctgaaccttgctccgagagggagtcctcgcggacgtcagccaagattccagaatg (Seq ID No: 17)

Homo sapiens комплемента фактор H (CFH): cttccttttgcagcaagttctttcctgcactaatcacaattcttggaagaggagaactggacgttgtgaacagagttagctggtaaatgtcctcttaaaagatccaaaaaatg (Seq ID No: 18)

Homo sapiens саркогликан, гамма (35 кДа дистрофин-ассоциированный гликопротеин) (SGCG): agccctttctccagggacagttgctgaagcttcatcctttgctctcattctgtaagtcatagaaaagtttgaaacattctgtctgtggtagagctcgggccagctgtagttcattcgccagtgtgcttttcttaatatctaagatg (Seq ID No: 19)

Homo sapiens липаза A, лизосомальная кислая, холестеролэстераза (LIPA): ggtcccctatccgcaccccggcccctgagagctggcactgcgactcgagacagcggcccggcaggacagctccagaatg (Seq ID No: 20)

Homo sapiens липопротеинлипаза (LPL): ccccctcttcctcctcctcaagggaaagctgcccacttctagctgccctgccatcccctttaaagggcgacttgctcagcgccaaaccgcggctccagccctctccagcctccggctcagccggctcatcagtcggtccgcgccttgcagctcctccagagggacgcgccccgagatg (Seq ID No: 21)

Homo sapiens mutL гомолог 1, рак толстой кишки, неполипозный тип 2 (E. coli) (MLH1): ggctcttctggcgccaaaatg (Seq ID No: 22)

Homo sapiens Ниманна-Пика болезнь, тип C1 (NPC1): cttccttcctgaccggcgcgcgcagcctgctgccgcggtcagcgcctgctcctgctcctccgctcctcctgcgcggggtgctgaaacagcccggggaagtagagccgcctccggggagcccaaccagccgaacgccgccggcgtcagcagccttgcgcggccacagcatg (Seq ID No: 23)

Homo sapiens пероксисомального биогенеза фактор 12 (PEX12): gcgcctctcttccgccaggcatcccagaggtcctggtggtttcatttccgggtgcggcttctgtcataaagcggagacctcccttcaaacgtggcgtcgtgggttgtttgcgcctcgcctggggtcagcgagcaaggacgggcgcgggcggggatactcaaagccaacagctggagtcagcccttgtgtcccgggctcacagtggcacgactgaatcctcagagtcggctggcttttgagctctcacgattggggaggagggggcgtttctggttcgcagctccagaggattgcgttccttcccccatacctgtcccccacagtcacgctctgccctgacgtgcagcatttgacaagttaccccctcgccacatactacttccacccacgtccgagttaactttgttcttaaccttcttgagactaccctcggcctccaggtctttttttcccagttcatttttgcccataagattgagtttcgagtttcagatatcatgcagaaagtttacctttaagactgagcacccatctgatactcttcctcccgaaaaagttcatgctcacgagagagtttgtgggaaaagtgaaagccagtacacgcaggaaactatg (Seq ID No: 24)

Homo sapiens пероксисомального биогенеза фактор 6 (PEX6): cgctccttcaccctcctcgttggtgtcctgtcaccatg (Seq ID No: 25)

Homo sapiens фосфофруктокиназа, мышца (PFKM): gagccttcttgtcagcatctgttagtggaggttgggaagcctctcctccttccccctccctctttgcctccacctggctcctccccatgttcgtccatcacccctcccccctttcccaaggacaatctgcaagaaagcagcggcggaggagagctaagactaaaagagtggatcatg (Seq ID No: 26)

Homo sapiens ингибитор серпинпептидазы, клад A (альфа-1 антипротеиназа, антитрипсин), член 1 (SERPINA1): ctgtctcctcagcttcaggcaccaccactgacctgggacagtgaatcgacaatg (Seq ID No: 27)

Homo sapiens фосфатазы и тензина гомолог (PTEN): agttctctcctctcggaagctgcagccatgatggaagtttgagagttgagccgctgtgaggcgaggccgggctcaggcgagggagatgagagacggcggcggccgcggcccggagcccctctcagcgcctgtgagcagccgcgggggcagcgccctcggggagccggccggcctgcggcggcggcagcggcggcgtttctcgcctcctcttcgtcttttctaaccgtgcagcctcttcctcggcttctcctgaaagggaaggtggaagccgtgggctcgggcgggagccggctgaggcgcggcggcggcggcggcacctcccgctcctggagcgggggggagaagcggcggcggcggcggccgcggcggctgcagctccagggagggggtctgagtcgcctgtcaccatttccagggctgggaacgccggagagttggtctctccccttctactgcctccaacacggcggcggcggcggcggcacatccagggacccgggccggttttaaacctcccgtccgccgccgccgcaccccccgtggcccgggctccggaggccgccggcggaggcagccgttcggaggattattcgtcttctccccattccgctgccgccgctgccaggcctctggctgctgaggagaagcaggcccagtcgctgcaaccatccagcagccgccgcagcagccattacccggctgcggtccagagccaagcggcggcagagcgaggggcatcagctaccgccaagtccagagccatttccatcctgcagaagaagccccgccaccagcagcttctgccatctctctcctcctttttcttcagccacaggctcccagacatg (Seq ID No: 28)

Homo sapiens переносчик растворенных веществ семейство 3 (цистин, переносчики двухосновных и нейтральных аминокислот, активатор цистина, транспорт двухосновных и нейтральных аминокислот), член 1 (SLC3A1): cctcccttactgcaggaaggcactccgaagacataagtcggtgagacatg (Seq ID No: 29)

Homo sapiens альдегид-дегидрогеназа семейство 3, член A2 (ALDH3A2): ccgcctcccactccccagcgcccccggaccgtgcagttctctgcaggaccaggccatg (Seq ID No: 30)

Homo sapiens блеомицин гидролаза (BLMH): gtttctcccagcctcagcctccccgccgccgccgccgccgccgccgccgagccggtttcctttttccggcgctccgggtgcgagagacaggtcgggccccctaggcagcgagccgcagcgcaatcccggcgctcgcccaaggaccctggaagctaccgttaccccgccgggcagcgtgggcgccatg (Seq ID No: 31)

Homo sapiens катепсин K (CTSK): cctcctcctcttacccaaattttccagccgatcactggagctgacttccgcaatcccgatggaataaatctagcacccctgatggtgtgcccacactttgctgccgaaacgaagccagacaacagatttccatcagcaggatg (Seq ID No: 32)

Homo sapiens GM2 ганглиозид активатор (GM2A): gcttctttgcgtaaccaatactggaaggcatttaaaggcacctctgccgccacagaccttgcagttaactccgccctgacccacccttcccgatg (Seq ID No: 33)

Homo sapiens гидроксистероид(17-бета)дегидрогеназа 4 (HSD17B4): ccgcctcctcctgtcccgcagtcggcgtccagcggctctgcttgttcgtgtgtgtgtcgttgcaggccttattcatg (Seq ID No: 34)

Homo sapiens нейтрофил цитозольный фактор 2 (NCF2): ctctctctgcttctttccttttctctctcatggtagggttatgagtcagttgccaaaaggtggggacatttcctgatgcatttgcaacactgagaagttatcttaagggaggctgggccccattctactcatctggcccagaaagtgaacaccttgggggccactaaggcagccctgctaggggagacgctccaacctgtcttctctctgtctcctggcagctctcttggcctcctagtttctacctaatcatg (Seq ID No: 35)

Homo sapiens 3-оксокислота-КоА трансфераза 1 (OXCT1): cagcctcctcctgcctcaccgcccgaagatg (Seq ID No: 36)

Homo sapiens сульфитоксидаза (SUOX): ccgccccttctcgagaactcgcagagctgggctggtaaaattgcagtgctgaagacactggacccgcaaaaggctgtccctcccaaacctgggattctgggctcactgagttcacctgcgagtcagccctacctgcactgctctggtctagtacaaacaggctgctggcattgagggacggagtctccaactcctggcctctagcagtcctcctgtgtaggtctcccaaagtgctagtgtgtccggaattggtgggttcttggtctcactgacttcaagaatgaagccgcggaccctcgcagtctgctacaatg (Seq ID No: 37)

Homo sapiens альбумин (ALB): ttttctcttctgtcaaccccacacgcctttggcacaatg (Seq ID No: 38)

Homo sapiens арилсульфатаза A (ARSA): ctccctctagcgccttccccccggcccgactccgctggtcagcgccaagtgacttacgcccccgaccctgagcccggaccgctaggcgaggaggatcagatctccgctcgagaatctgaaggtgccctggtcctggaggagttccgtcccagcccgcggtctcccggtactgtcgggccccggccctctggagcttcaggaggcggccgtcagggtcggggagtatttgggtccggggtctcagggaagggcggcgcctgggtctgcggtatcggaaagagcctgctggagccaagtagccctccctctcttgggacagacccctcggtcccatg (Seq ID No: 39)

Homo sapiens эластин (ELN): ctccctccctctttccctcacagccgacgaggcaacaattaggctttggggataaaacgaggtgcggagagcgggctggggcatttctccccgagatg (Seq ID No: 40)

Homo sapiens гемоглобин, альфа 2 (HBA2): cactcttctggtccccacagactcagagagaacccaccatg (Seq ID No: 41)

Homo sapiens гексозаминидаза B (бета полипептид) (HEXB): cttcctctgatccgggccgggcgggaagtcgggtcccgaggctccggctcggcagaccgggcggaaagcagccgagcggccatg (Seq ID No: 42)

Homo sapiens маннозидаза, альфа, класс 2B, член 1 (MAN2B1): cggcctttccagggccggggaaccccaggaggaagctgctgagccatg (Seq ID No: 43)

Homo sapiens рекомбинация активирующий ген 2 (RAG2): cactctctttacagtcagccttctgcttgccacagtcatagtgggcagtcagtgaatcttccccaagtgctgacaattaatacctggtttagcggcaaagattcagagaggcgtgagcagcccctctggccttcagacaaaaatctacgtaccatcagaaactatg (Seq ID No: 44)

Homo sapiens CD53 молекула (CD53): tctccttttacacaaatagccccggatatctgtgttaccagccttgtctcggccacctcaaggataatcactaaattctgccgaaaggactgaggaacggtgcctggaaaagggcaagaatatcacggcatg (Seq ID No: 45)

Homo sapiens Fc фрагмент IgG, низкоафинный IIIa, рецептор (CD16a) (FCGR3A): tggtccctttagggctccggatatctttggtgacttgtccactccagtgtggcatcatg (Seq ID No: 46)

Homo sapiens интерлейкин 1, бета (IL1B): aaacctcttcgaggcacaaggcacaacaggctgctctgggattctcttcagccaatcttcattgctcaagtgtctgaagcagccatg (Seq ID No: 47)

Homo sapiens CD4 молекула (CD4): ctgtctctcttcatttaagcacgactctgcagaaggaacaaagcaccctccccactgggctcctggttgcagagctccaagtcctcacacagatacgcctgtttgagaagcagcgggcaagaaagacgcaagcccagaggccctgccatttctgtgggctcaggtccctactggctcaggcccctgcctccctcggcaaggccacaatg (Seq ID No: 48)

Homo sapiens ингибитор серпин пептидазы, клад A (альфа-1 антипротеиназа, антитрипсин), член 5 (SERPINA5): agccctctgccctttctgagcccgagggactgccacctccactgtgtgcacactcagctacgggacacatttcaggtatccaaggcagcagaggtgagtgggtcccccgagctctgtgaccttatgctccacactaactctggcagagcctccgtttcctcatagaacaaagaacagccaccatg (Seq ID No: 49)

Homo sapiens витронектин (VTN): tgccctccttccctgtctctgcctctccctcccttcctcaggcatcagagcggagacttcagggagaccagagcccagcttgccaggcactgagctagaagccctgccatg (Seq ID No: 50)

Homo sapiens альдегиддегидрогеназа семейство 9, член A1 (ALDH9A1): ccgcccctcccgcggccccgcccctcccgcggcccgtcagcctctgccgcggagctgcgtccgccactcatg (Seq ID No: 51)

Homo sapiens аннексин Al (ANXA1): cttcctttaaaatcctataaaatcagaagcccaagtctccactgccagtgtgaaatcttcagagaagaatttctctttagttctttgcaagaaggtagagataaagacactttttcaaaaatg (Seq ID No: 52)

Homo sapiens АТФаза, Na+/K+ транспортирующая, альфа 1 полипептид (ATP1A1): ttttctctctgattctccagcgacaggacccggcgccgggcactgagcaccgccaccatg (Seq ID No: 53)

Homo sapiens АТФаза, Na+/K+ транспортирующая, альфа 2 полипептид (ATP1A2): ctttctctgtctgccagggtctccgactgtcccagacgggctggtgtgggcttgggatcctcctggtgacctctcccgctaaggtccctcagccactctgccccaagatg (Seq ID No: 54)

Homo sapiens кальциевый канал, потенциал-зависимый, бета 3 субъединица (CACNB3): ccctccttcgcgctctctcgctccctgccgccgcccgcagggctgcggggctcggtggcatctcccgggcgcggcccgcagtccttgcccctgcctccgggccgctcccgcccccggcgccgctcgctcccccgacccggactcccccatg (Seq ID No: 55)

Homo sapiens холинэргический рецептор, никотиновый, альфа 7 (нейрональный) (CHРНК7): gtgcctctgtggccgcaggcgcaggcccgggcgacagccgagacgtggagcgcgccggctcgctgcagctccgggactcaacatg (Seq ID No: 56)

Homo sapiens цитохром P450, семейство 51, субсемейство A, полипептид 1 (CYP51A1): gcttctctcgttccgtcgattgggaggagcggtggcgacctcggccttcagtgtttccgacggagtgaatg (Seq ID No: 57)

Homo sapiens глутамат декарбоксилаза 1 (мозг, 67 кДа) (GAD1): atctctctcttctcctggcgctcgcgtgcgagagggaactagcgagaacgaggaagcagctggaggtgacgccgggcagattacgcctgtcagggccgagccgagcggatcgctgggcgctgtgcagaggaaaggcgggagtgcccggctcgctgtcgcagagccgagcctgtttctgcgccggaccagtcgaggactctggacagtagaggccccgggacgaccgagctgatg (Seq ID No: 58)

Homo sapiens гамма-глутамилкарбоксилаза (GGCX): aattctcctggcggcctccgttcagacgcggcagctgtgacccacctgcctcctccgcagagcaatg (Seq ID No: 59)

Homo sapiens глутамата рецептор, метаботропный 3 (GRM3): tcccctctttccccaacctcctccctctcttctactccacccctccgttttcccactccccactgactcggatgcctggatgttctgccaccgggcagtggtccagcgtgcagccgggagggggcaggggcagggggcactgtgacaggaagctgcgcgcacaagttggccatttcgagggcaaaataagttctcccttggatttggaaaggacaaagccagtaagctacctcttttgtgtcggatgaggaggaccaaccatgagccagagcccgggtgcaggctcaccgccgccgctgccaccgcggtcagctccagttcctgccaggagttgtcggtgcgaggaattttgtgacaggctctgttagtctgttcctcccttatttgaaggacaggccaaagatccagtttggaaatgagagaggactagcatgacacattggctccaccattgatatctcccagaggtacagaaacaggattcatgaagatg (Seq ID No: 60)

Homo sapiens гуанилатциклаза 1, растворимая, альфа 3 (GUCY1A3): ggttcctttggggtgatcaaagagggagacacagacacagagagacaaaggcaaggaggactgtctgggagccacgcgggcgatacagtttccgaggcacgccgcgtcccgcctagcctgttgaacaggtagacatgagcgacccaagctgcggatttgcgaggcgcgccctggagctgctagagatccggaagcacagccccgaggtgtgcgaagccaccaagtcaagttcctaacgagtcttcagaggaggcagcaggaagctcagagagctgcaaagcaaccgtgcccatctgtcaagacattcctgagaagaacatacaagaaagtcttcctcaaagaaaaaccagtcggagccgagtctatcttcacactttggcagagagtatttgcaaactgattttcccagagtttgaacggctgaatgttgcacttcagagaacattggcaaagcacaaaataaaagaaagcaggaaatctttggaaagagaagactttgaaaaaacaattgcagagcaagcagttgcagcaggagttccagtggaggttatcaaagaatctcttggtgaagaggtttttaaaatatgttacgaggaagatgaaaacatccttggggtggttggaggcacccttaaagattttttaaacagcttcagtacccttctgaaacagagcagccattgccaagaagcaggaaaaaggggcaggcttgaggacgcctccattctatgcctggataaggaggatgattttctacatgtttactacttcttccctaagagaaccacctccctgattcttcccggcatcataaaggcagctgctcacgtattatatgaaacggaagtggaagtgtcgttaatg (Seq ID No: 61)

Homo sapiens 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА редуктаза (HMGCR): ggctccttccgctccgcgactgcgttaactggagccaggctgagcgtcggcgccggggttcggtggcctctagtgagatctggaggatccaaggattctgtagctacaatg (Seq ID No: 62)

Homo sapiens IMP (инозин-5'-монофосфат)дегидрогеназа 2 (IMPDH2): aggtctctgcggcgcggtcctcggagacacgcggcggtgtcctgtgttggccatg (Seq ID No: 63)

Homo sapiens лейкотриен A4 гидролаза (LTA4H): acttcctttcccggcgtgcaccgcgaatccctcctcctcttctttacctctctccctcctcctcaggttctctatcgacgagtctggtagctgagcgttgggctgtaggtcgctgtgctgtgtgatcccccagagccatg (Seq ID No: 64)

Homo sapiens нейропептид Y рецептор Y1 (NPY1R): ccttctttaataagcaggagcgaaaaagacaaattccaaagaggattgttcagttcaagggaatgaagaattcagaataattttggtaaatggattccaatatggggaataagaataagctgaacagttgacctgctttgaagaaacatactgtccatttgtctaaaataatctataacaaccaaaccaatcaaaatg (Seq ID No: 65)

Homo sapiens пируват дегидрогеназа (липоамид) бета (PDHB): cggcccctctgttgtcgtttggcagcggatagaggacacgaccaagatg (Seq ID No: 66)

Homo sapiens рибосомный белок L36a-подобный (RPL36AL): cttccctttcctgttaggcgagagctgcgaaaggcgagagctgcgaagggccaggtgtcgggcgctgtttctcgttttcatcatatagacaaaacagccctgctgcaaagatg (Seq ID No: 67)

Homo sapiens АТФаза, Ca++ транспортирующая, тип 2C, член 1 (ATP2C1): gcttcttctcacgccgggagcaggctcccgcctcgcaccgctgccccgcgagcagctcctcttctcccgaggcgcgcggggcgcccccgcgagccccgcggctgagaccccgcagcctggaggagggctgtccggggctttggatgctgctgctaggggtggtgggagcagccgtgggacgcgtggccgggagcgggggtgacagcctgggattccgggggcttctcttccttgtcctcctcctctcctctctattcccagtgtggccgtggctgacactaaagactttgtagccatcaacccgagtgcagtttcgatggaaaatg (Seq ID No: 68)

Homo sapiens УДФ-глюкоза-пирофосфорилаза 2 (UGP2): ccgcctctttcattgaagaaatttaagttcgtgtggttttaccttttccgggagtctccagctggccctcatttgtgtccggagctcaggagttcccaaaccgactcagtcgcaccaagtttccgtcttttggaattggggaaggagtttctttctttcttttcttttttcttgagccagttttaatcgctttgaataaatactcccttaagtagttaaatataggaggagaaagaatacatcggttgttaaagcaggagaggaagagagacctgccctgtagcgtgactcctctagaaaaaaaaaaaaaaagccggagtattttactaagcccctaaaatg (Seq ID No: 69)

Homo sapiens АТФаза, Na+/K+ транспортирующая, бета 1 полипептид (ATP1B1): cctcctcctgctcctgccttggctcctccgccgcgcgtctcgcactccgagagccgcagcggcagcggcgcgtcctgcctgcagagagccaggccggagaagccgagcggcgcagaggacgccagggcgcgcgccgcagccacccaccctccggaccgcggcagctgctgacccgccatcgccatg (Seq ID No: 70)

Homo sapiens гликопротеин M6B (GPM6B): ctgtctttatggaccagtaggcagagcgaaattgacgctgacaagacttttgcatcttggaagggactgtaatctactgtagtgaagaacagagcctctcaatcagacgggtgtaaataagagacggaggggagtccaaaagaaaaggaagaggaggaaaaacaagtgtgtgttggggggaacagggggaaaagcatttttggtggatggtatg (Seq ID No: 71)

Homo sapiens гомолог wntless (Drosophila) (WLS): gctcctttaagcgtccacaggcggcggagcggccacaatcacagctccgggcattgggggaacccgagccggctgcgccgggggaatccgtgcgggcgccttccgtcccggtcccatcctcgccgcgctccagcacctctgaagttttgcagcgcccagaaaggaggcgaggaaggagggagtgtgtgagaggagggagcaaaaagctcaccctaaaacatttatttcaaggagaaaagaaaaagggggggcgcaaaaatg (Seq ID No: 72)

Homo sapiens флавин-содержащая монооксигеназа 3 (FMO3): ttttctctttcaaactgcccagacggttggacaggacgtagacacacagaagaaaagaagacaaagaacgggtaggaaaattaaaaaggttaccatg (Seq ID No: 73)

Homo sapiens множественный C2 домен, трансмембранный 1 (MCTP1): cagcctcttttgccggtattcagtgaagaaagcaagtctaaatatgcagttctctcactggagtgaaagatgttttgttcatttctaatcaactatg (Seq ID No: 74)

Homo sapiens поддержание структуры хромосом 4 (SMC4): ccgcctctcggcgagcccgccctcttctgaagaggcgtttctggaccactgagccccgcctcccactgtgagcggaaccctaccgtttttaaaaaaatctttttcaaaacttgccaggttgtctttccaaatatttttaataatagtgctgctgctgtagaccacagagaaaagaatccctcgctcttccttttcacttagtagaaacttctaccgcgtaggtcccgccaggagttcgcgcatgcgcaggagcgacaataagatggcggtgataatcgccgcactttttttcaaattagtggatcccagaaatcattgcgcgcatttgtaacgaatttccgttcgagtttgtattttaggcgccattttcgagtgaaggacccggagccgaaacaccggtaggagcggggaggtgggtactacacaaccgtctccagccttggtctgagtggactgtcctgcagcgaccatg (Seq ID No: 75)

Homo sapiens GLE1 РНК-экспорт медиатор гомолог (дрожжи) (GLE1): tggccttcccggcggctgattcgagggcttgtttggtcagaaggggggcgtcagagaagctgccccttagccaaccatg (Seq ID No: 76)

Homo sapiens трехкомпонентный мотив содержащий 6 (TRIM6): gagtctttcggcctgggtggaggacgcggctgcttcaagtccttggctctgatccaggccacagattccaggattctacaggcaggaaacatcttagaaatcagggttgggcaggcaggagccaggagagtagctacaatg (Seq ID No: 77)

Homo sapiens экотропного вируса сайт интеграции 2A (EVT2A): tatccttttttactgcagatttactttaaggctcatattctccaagtctattctgctttaaaaagaagacaagaaaagaagtggtttatcaaaatcacgttataatcagattttgaccaagcattttgtaagtatacaaatgtcagccaatgacatataacaaccatttcttataaaaccttgatgttcaaaagcctgactagcagtggcatccatg (Seq ID No: 78)

Homo sapiens гетерогенный ядерный рибонуклеопротеин L (HNRNPL): tgctcttttcgatccgggacggccggtcaggctcgccgccgagctggagaactacgatgacccgcacaaaacccctgcctccccagttgtccacatcaggggcctgattgacggtgtggtggaagcagaccttgtggaggccttgcaggagtttggacccatcagctatgtggtggtaatg (Seq ID No: 79)

Homo sapiens митохондриальный фактор инициации трансляции 2 (MTIF2): cattcttccgggtccagaaggtgatctccgcccgtgctcagaatccaggggcccggggctgtagattccttgacaaggatatcctagcggcgaaacaacaccgtactgggagtcagaacgtctgggttctagtcttgactgccattaactagcggtatgacattggagaagcttttttgacccttctggatttccgtttccttttctgtaaaatgaggagcttggaagatccggaaaatgaggcccataggaaacaagtgacttgctgagtccagataacactgactgtcagagagaaacatg (Seq ID No: 80)

Homo sapiens ядерный фактор каппа легкого полипептида гена усилитель в B-клетках ингибитор, зета (NFKBIZ): tggcctcctcttgccacgaggtcagacggcgagttcttagagaaaaaggctgcttagctgctgcttatcatgtaacctcaaaaggaaactgatcgtctttctcatgctgtcacgtacttgggttattatcgctgattacagctggaaacaattgatttgctcttacgtatttgtgtgacttgactcttcaaacacaaaggttaacaggaagatctcgagggccctggctgaacttcaccttttggctttcttggcctgatgctgaactctcgaggttgagccccatatg (Seq ID No: 81)

Homo sapiens v-erb-b2 вируса эритробластного лейкоза онкогена гомолог 3 (птичий) (ERBB3): atccctccccggactccggctccggctccgattgcaatttgcaacctccgctgccgtcgccgcagcagccaccaattcgccagcggttcaggtggctcttgcctcgatgtcctagcctaggggcccccgggccggacttggctgggctcccttcaccctctgcggagtcatg (Seq ID No: 82)

Homo sapiens подопланин (PDPN): ccgcctcctcgggagagataaatg (Seq ID No: 83)

Homo sapiens рибонуклеотид редуктаза M1 (RRM1): gcgcccctttgtgcgtcacgggtggcgggcgcgggaaggggatttggattgttgcgcctctgctctgaagaaagtgctgtctggctccaactccagttctttcccctgagcagcgcctggaacctaacccttcccactctgtcaccttctcgatcccgccggcgctttagagccgcagtccagtcttggatccttcagagcctcagccactagctgcgatg (Seq ID No: 84)

Homo sapiens переносчик растворенных веществ семейство 2 (облегченный переносчик глюкозы), член 4 (SLC2A4): gcgtcttttcccccagccccgctccaccagatccgcgggagccccactgctctccgggtccttggcttgtggctgtgggtcccatcgggcccgccctcgcacgtcactccgggacccccgcggcctccgcaggttctgcgctccaggccggagtcagagactccaggatcggttctttcatcttcgccgcccctgcgcgtccagctcttctaagacgagatg (Seq ID No: 85)

Homo sapiens стероид-5-альфа-редуктаза, альфа полипептид 1 (3-оксо-5 альфа-стероид дельта-4-дегидрогеназа альфа 1) (SRD5A1): aaccctttctgcagagtcccggcagtgcgggactccggtagccgcccctccggtagccgcccctcctgcccccgcgccgccgccctatatgttgcccgccgcggcctctggggcatggagcacgctgcccagccctggcgatg (Seq ID No: 86)

Homo sapiens тромбоксан A синтаза 1 (тромбоцит) (TBXAS1): gttcccttttctacctgcagagcacggttcccataagggcggcgagatcagcctcctgtctcatctggaagaccaccactctggggtctcagaggaatg (Seq ID No: 87)

Homo sapiens транскетолаза (TKT): ctatctctgtgtgtccgcgtgtgcgcccggtccccgcctgccgcaccatg (Seq ID No: 88)

Homo sapiens суперсемейства рецепторов фактора некроза опухолей, член 1A (TNFRSF1A): cctcctcctccagctcttcctgtcccgctgttgcaacactgcctcactcttcccctcccaccttctctcccctcctctctgctttaattttctcagaattctctggactgaggctccagttctggcctttggggttcaagatcactgggaccaggccgtgatctctatgcccgagtctcaaccctcaactgtcaccccaaggcacttgggacgtcctggacagaccgagtcccgggaagccccagcactgccgctgccacactgccctgagcccaaatgggggagtgagaggccatagctgtctggcatg (Seq ID No: 89)

Homo sapiens тубулин, бета 2A класс IIa (TUBB2A): aggtctctgcgcagcccagcccgccggtccacgccgcgcaccgctccgagggccagcgccacccgctccgcagccggcaccatg (Seq ID No: 90)

Homo sapiens актин, бета (ACTB): tcgcctttgccgatccgccgcccgtccacacccgccgccagctcaccatg (Seq ID No: 91)

Homo sapiens аденилосукцинатсинтаза (ADSS): ggctccttcttcctctgcatgtggctggcggccgcagagcagttcagttcgctcactcctcgccggccgcctctccttcgggctctcctcgcgtcactggagccatg (Seq ID No: 92)

Homo sapiens аланил (мембранная) аминопептидаза (ANPEP): cgttctctgcctggcctgaggctccctgagccgcctccccaccatcaccatg (Seq ID No: 93)

Homo sapiens зернистый филамент структурный белок 1, филенсин (BFSP1): gcctcctttctttctcagcccagacctggccctctggagagggttttggagtcctgggtaggcagggtacctcaggcagcaggcagcacaccttggatgtgagctgaatggattttcaaatttcacagaaggagcctccatgctggagaaagtatgtatg (Seq ID No: 94)

Homo sapiens основной фактор транскрипции 3 (BTF3): cggcctccctttagctgccatcttgcgtccccgcgtgtgtgcgcctaatctcaggtggtccacccgagaccccttgagcaccaaccctagtcccccgcgcggccccttattcgctccgacaagatg (Seq ID No: 95)

Homo sapiens компонент комплемента 1, субкомпонент q связывающий белок (C1QBP): ttgtcctttgcatctgcacgtgttcgcagtcgtttccgcgatg (Seq ID No: 96)

Homo sapiens кальсеквестрин 1 (быстросокращающийся, скелетная мышца) (CASQ1): tttcctttcttaatatggcgatgagctcttaggccagtgtggggaccggggctgaggtgccctggacactggaggagggggagggaaggagcccctgggagcctggggtagaagtgtaggaggtgggaggattccggcccgcatggagctgtcctggcctcagaaggttatccgtctctcctgccaaccatggagacatatttagacaggaccaggtggggactgaggggtgccaatttcagggggcagctccggttccctccccgccccctgctcctattcctccacctgaccctttttcccttggctctgtcggcagtttctccaggacccagcagtgccctctgtccactgctctgggccattccccaatcccccctcccacttgagcccctaactcagaatctgggacccaggggcccctccctaccccagctaacctcttctggaccaggagagccaacccagatcccactacctccatg (Seq ID No: 97)

Homo sapiens кавеолин 3 (CAV3): gtctctctgcccctctctgccccaagtattttcagccccagccggccacacagctcggatctcctcctgtggatccccccagctctgcgatg (Seq ID No: 98)

Homo sapiens ингибитор серпин пептидазы, клад H (белок теплового шока 47), член 1, (коллаген-связывающий белок 1) (SERPINH1): aggtctttggctttttttggcggagctggggcgccctccggaagcgtttccaactttccagaagtttctcgggacgggcaggagggggtggggactgccatatatagatcccgggagcaggggagcgggctaagagtagaatcgtgtcgcggctcgagagcgagagtcacgtcccggcgctagcccagcccgacccaggcccaccgtggtgcacgcaaaccacttcctggccatg (Seq ID No: 99)

Homo sapiens CD68 молекула (CD68): tttcctcctttccaagagagggctgagggagcagggttgagcaactggtgcagacagcctagctggactttgggtgaggcggttcagccatg (Seq ID No: 100)

Homo sapiens цикл деления клетки 20 гомолог (S. cerevisiae) (CDC20): gggtccctttctgtcccctgagcaccgtcgcctcctttcctccagggctccgtaggcaccaactgcaaggacccctccccctgcgggcgctcccatg (Seq ID No: 101)

Homo sapiens кадгерин 13, H-кадгерин (сердце) (CDH13): gagcctctcctcaaagcctggctcccacggaaaatatgctcagtgcagccgcgtgcatgaatgaaaacgccgccgggcgcttctagtcggacaaaatg (Seq ID No: 102)

Homo sapiens регулятор конденсации хромосом (RCC1) и BTB (POZ) домен-содержащий белок 2 (RCBTB2): cgctcccttcgtttccgtctcggccgggcacccgagcgcatcccgccgaggccgggccgtttcagggggaggcgccaactcatcgcggcgccgggcccctgaccgtgcagtaaccgctacccaggaggcggagcggacaaggctccggcctgcgaggagtcacattaactttgctctagaagacaactttacaaggatctaaaaggaacaggattaaagatgactgaatactgggttccagaaatttaaaacaatcagcttagcaaatcatatattcttctgtggagctgagaattgatgtccgctcttccccgtgatttggaactttccaatcccagagaaaagttgacaaagggactgcccaggactgagtccatatg (Seq ID No: 103)

Homo sapiens холод-индуцируемый РНК-связывающий белок (CIRBP): ccccccctcactcgcgcgttaggaggctcgggtcgttgtggtgcgctgtcttcccgcttgcgtcagggacctgcccgactcagtggccgccatg (Seq ID No: 104)

Homo sapiens LIM домен связывающий 2 (LDB2): cctcctctcctctccctctcctctcctgctatagagggctccgacagcagttcccagccagcgtgttcagcctgcctgcctgcctgcctctgtgtgtgtgtgagcgtgtgtgcgtgcgtctactttgtactgggaagaacacagcccatgtgctctgcatggacgttactgatactctgtttagcttgattttcgaaaagcaggcaagatg (Seq ID No: 105)

Homo sapiens хлоридный канал, нуклеотид-чувствительный, 1A (CLNS1A): ctgcctcttccagggcgggcggtgtggtgcacgcattgctgtgctccaactccctcagggcctgtgttgccgcactctgctgctatg (Seq ID No: 106)

Homo sapiens белок-медиатор ответа коллапсина 1 (CRMP1): cctcctccttctcccgccctcctcgccgatccgggcggtgctggcagccggagcggcggcgggcgggccgagcagccggggcagccgcgcgtgggcatccacgggcgccgagcctccgtccgtgtctctatccctcccgggcctttgtcagcgcgcccgctgggagcggggccgagagcgccggttccagtcagacagccccgcaggtcagcggccgggccgagggcgccagagggggccatg (Seq ID No: 107)

Homo sapiens катенин (кадгерин-ассоциированный белок), дельта 1 (CTNND1):

ttgcctttggctgggtgcaacttccattttaggtgttggatctgagggggaaaaaaaagagagagggagagagagagaaagaagagcaggaaagatcccgaaaggaggaagaggtggcgaaaaatcaactgccctgctggatttgtctttctcagcaccttggcgaagccttgggtttctttcttaaaggactgatttttagaactccacatttgaggtgtgtggcttttgaagaaaatgtatgtactgacgggaaaaggaggataagcaagtcgaatttttgtcttacgctctctccttcctgcttcctccttgctgtggtggctgggatgcttcttccatgattttttgaatctagactgggctgttctctgtgttaaaccaatcagttgcgaccttctcttaacagtgtgaagtgagggggtctctctccctccttctccttcctctgtgattcaccttcctttttaccctgccctgcggcggctccgccccttaccttcatg (Seq ID No: 108)

Homo sapiens диацилглицеролкиназа, альфа 80 кДа (DGKA): ccgtcccctccagcccagctcgggctccagctccagcgccggcgcttcagctgcgaccgcgagccctctcaagcaagatataacttccccaagtcacacagtggtatcagagctaagaatgggacccagatatgactgatctagttctgttccaaaaccgtgctgtattatattaacgcctaccctctgaagaggtccaagcaacggaagtactactacgaagctgcctttctggccatccttgagaaaaatagacagatgagttcctgccagtgagtccctaggcctccatctctctcccttgctgtaccaccttcaccaccatccatgcgaccccaagagccttaatgactctagaagagactccaggcaggggaagctgaaaggacctttcactccctacttttggccagggccttctgtgccacctgccaagaccagcaggcctaccctctgaagaggtccaagcaacggaagtactactacgaagctgcctttctggccatccttgagaaaaatagacagatg (Seq ID No: 109)

Homo sapiens аспартил-тРНК-синтетаза (DARS): cgatctttctggagccgcacctccacgcggagtccgagcgcgtgtgctgagaccccagggtcgggagggcggagactgggagggagggagaagcccctttggcctgccttacggaagcctgcgagggagggtggtgtccactgcccagttccgtgtcccgatg (Seq ID No: 110)

Homo sapiens динеин, цитоплазматический 1, промежуточная цепь 2 (DYNC1I2): agttcttctcgatcgtgtcagtttgtaaggcgagggcggaagttggattcctggcctgagaatattaggcgtagttttccagtttttggcaaagcggaaatacttaaggcccctgggttgactgggttctttgttttatctaccggcttctgctttacgacaggtcacaaacatg (Seq ID No: 111)

Homo sapiens обеспечитель цитокинеза 1 (DOCK1): tttcctccccatcctgtcgcggctcgaaaggaatggaaaatggcggcctagacgcggagtttcctgcccgacccgcggcggctccggcggcgccatg (Seq ID No: 112)

Homo sapiens дигидропиримидиназа-подобный 2 (DPYSL2): ctctctcttttttttccgccctagctggggctgtgttggaggagaggaagaaagagagacagaggattgcattcatccgttacgttcttgaaatttcctaatagcaagaccagcgaagcggttgcacccttttcaatcttgcaaaggaaaaaaacaaaacaaaacaaaaaaaacccaagtccccttcccggcagtttttgccttaaagctgccctcttgaaattaattttttcccaggagagagatg (Seq ID No: 113)

Homo sapiens регулируемый развитием ГТФ-связывающий белок 2 (DRG2): tgttctctttggcttccgggcgcacgctactctgtcgccgccgtcagaccggaattgccggtgccgccgccaccgctgtctgtgcgcccacctctgctgctaccatg (Seq ID No: 114)

Homo sapiens эукариотический трансляции элонгации фактор 1 альфа 1 (EEF1A1): cgttctttttcgcaacgggtttgccgccagaacacaggtgtcgtgaaaactacccctaaaagccaaaatg (Seq ID No: 115)

Homo sapiens эукариотический трансляции элонгации фактор 1 гамма (EEF1G): tctcctctttccccctcccttctctcccgggcggcttactttgcggcagcgccgagaaccccaccccctttctttgcggaatcaccatg (Seq ID No: 116)

Homo sapiens эукариотический фактор инициации трансляции 2, субъединица 3 гамма, 52 кДа (EIF2S3): atttccttcctcttttggcaacatggcgggc (Seq ID No: 117)

Homo sapiens эукариотический фактор инициации трансляции 4B (EIF4B): gggtcttttgcgttctctttccctctcccaacatg (Seq ID No: 118)

Homo sapiens эукариотический фактор инициации трансляции 4 гамма, 2 (EIF4G2): tattcttttgaagattcttcgttgtcaagccgccaaagtg (Seq ID No: 119)

Homo sapiens эпителиальный мембранный белок 1 (EMP1): cttcccctcagtgcggtcacatacttccagaagagcggaccagggctgctgccagcacctgccactcagagcgcctctgtcgctgggacccttcagaactctctttgctcacaagttaccaaaaaaaaaagagccaacatg (Seq ID No: 120)

Homo sapiens фибриллярин (FBL): cgctcttttccacgtgcgaaagccccggactcgtggagttgtgaacgccgcggactccggagccgcacaaaccagggctcgccatg (Seq ID No: 121)

Homo sapiens экзостозы (множественные)-подобный 2 (EXTL2): ctgtcccttgctccaggcgctcactttgcgggcggcactttttccaggttgttaatccagctaatggagaaggatagatgcacgctacttggtttagaaaaaaaaacaaaaatgagcaaacgagacgccccttccgttttatgataactaagctgcagggaaataaatcggctggccctactgcaatctactgcactcgagaaacatcacagaaaattctttgatttatcttaatagtgacaagtgagcctgcttctgtcaattactgaagctataaggagattttttaaaaattaaacttcaacacaatg (Seq ID No: 122)

Homo sapiens переносчик растворенных веществ семейство 37 (глюкозофосфатов переносчик), член 4 (SLC37A4): ccgcctctgttcaggacactgggtccccttggagcctccccaggcttaatgattgtccagaaggcggctataaagggagcctgggaggctgggtggaggagggagcagaaaaaacccaactcagcagatctgggaactgtgagagcggcaagcaggaactgtggtcagaggctgtgcgtcttggctggtagggcctgctcttttctaccatg (Seq ID No: 123)

Homo sapiens ингибитор диссоциации ГДФ 2 (GDI2): agccctcccctcctcgctccctcccctcctctccccgcccagttcttctcttcccgtctgaggtggcggtcggtctcgccttgtcgccagctccattttcctctctttctcttcccctttccttcgcgcccaagagcgcctcccagcctcgtagggtggtcacggagcccctgcgccttttccttgctcgggtcctgcgtccgcgcctgccccgccatg (Seq ID No: 124)

Homo sapiens УДФ-Gal:бетаGlcNAc бета 1,4-галактозилтрансфераза, полипептид 1 (B4GALT1): cacccttcttaaagcggcggcgggaagatg (Seq ID No: 125)

Homo sapiens ГДФ-манноза 4,6-дегидратаза (GMDS): ggccctccctgcacggcctcccgtgcgcccctgtcagactgtggcggccggtcgcgcggtgcgctctccctccctgcccgcagcctggagaggcgcttcgtgctgcacacccccgcgttcctgccggcaccgcgcctgccctctgccgcgctccgccctgccgccgaccgcacgcccgccgcgggacatg (Seq ID No: 126)

Homo sapiens гистон деацетилаза 2 (HDAC2): ggccccctcctcgcgagttggtgccgctgccacctccgattccgagctttcggcacctctgccgggtggtaccgagccttcccggcgccccctcctctcctcccaccggcctgcccttccccgcgggactatcgcccccacgtttccctcagcccttttctctcccggccgagccgcggcggcagcagcagcagcagcagcagcaggaggaggagcccggtggcggcggtggccggggagcccatg (Seq ID No: 127)

Homo sapiens протеин-аргининметилтрансфераза 2 (PRMT2): gggccttcccggctgacggcctgcgtgcactgcgcttgcgcgggttgagggcggtggctcaggctcctggaaaggaccgtccacccctccgcgctggcggtgtggacgcggaactcagcggagaaacgcgattgagagcagtgtgtggattacactatcactggaaaaatacgaattgagaagaaggaaaagactggaagatgcagaccttggttcctgttagtggaaacactgtaaggtcccagaaatggaaaagaaaatgaaataaatcagcagttatgaggcagagcctaagagaactatg (Seq ID No: 128)

Homo sapiens иммуноглобулин (CD7 9A) связывающий белок 1 (IGBP1): gttcctctctccccaagatg (Seq ID No: 129)

Homo sapiens эукариотический фактор инициации трансляции 3, субъединица E (EIF3E): actcccttttctttggcaagatg (Seq ID No: 130)

Homo sapiens молекула адгезии активированных лейкоцитов (ALCAM): gtccctctactcagagcagcccggagaccgctgccgccgctgccgctgctaccaccgctgccacctgaggagacccgccgcccccccgtcgccgcctcctgcgagtccttcttagcacctggcgtttcatgcacattgccactgccattattattatcattccaatacaaggaaaataaaagaagataccagcgaaaagaaccgcttacacctttccgaattactcaagtgtctcctggaaacagagggtcgttgtccccggaggagcagccgaagggcccgtgggctggtgttgaccgggagggaggaggagttgggggcattgcgtggtggaaagttgcgtgcggcagagaaccgaaggtgcagcgccacagcccaggggacggtgtgtctgggagaagacgctgcccctgcgtcgggacccgccagcgcgcgggcaccgcggggcccgggacgacgccccctcctgcggcgtggactccgtcagtggcccaccaagaaggaggaggaatatg (Seq ID No: 131)

Homo sapiens ацилоксиацилгидролаза (нейтрофил) (AOAH): ttttctttatcctgcagtctttacctcagcagaaccgcacaccacagactccctccagctctttgtgtgtggctctctcagggtccaacaagagcaagctgtgggtctgtgagtgtttatgtgtgcttttattcacttcacacttattgaaaagtgtgtatgtgagagggtggggtgtgtgtgtcaaagagagtgaggaagagaaggagagagagatcaattgattctgcagcctcagctccagcatccctcagttgggagcttccaaagccgggtgatcacttggggtgcatagctcggagatg (Seq ID No: 132)

Homo sapiens фактор АДФ-рибозилирования фактор 1 (ARF1): ccgccccttacccggcgtgccccgcgcccggaggcgctgacgtggccgccgtcagagccgccatcttgtgggagcaaaaccaacgcctggctcggagcagcagcctctgaggtgtccctggccagtgtccttccacctgtccacaagcatg (Seq ID No: 133)

Homo sapiens АДФ-рибозилирования фактор 6 (ARF6): gcgccttttccggcagcggcggcggcagaactgggaggaggagttggaggccggagggagcccgcgctcggggcggcggctggaggcagcgcaccgagttcccgcgaggatccatgacctgacggggccccggagccgcgctgcctctcgggtgtcctgggtcggtggggagcccagtgctcgcaggccggcgggcgggccggagggctgcagtctccctcgcggtgagaggaaggcggaggagcgggaaccgcggcggcgctcgcgcggcgcctgcggggggaagggcagttccgggccgggccgcgcctcagcagggcggcggctcccagcgcagtctcagggcccgggtggcggcggcgactggagaaatcaagttgtgcggtcggtgatgcccgagtgagcggggggcctgggcctctgcccttaggaggcaactcccacgcaggccgcaaaggcgctctcgcggccgagaggcttcgtttcggtttcgcggcggcggcggcgttgttggctgaggggacccgggacacctgaatgcccccggccccggctcctccgacgcgatg (Seq ID No: 134)

Homo sapiens семейство гомологов ras член A (RHOA): cgccctcccgccgccgcccgccctcgctctctcgcgctaccctcccgccgcccgcggtcctccgtcggttctctcgttagtccacggtctggtcttcagctacccgccttcgtctccgagtttgcgactcgcggaccggcgtccccggcgcgaagaggctggactcggattcgttgcctgagcaatg (Seq ID No: 135)

Homo sapiens семейство гомологов ras член G (RHOG): cggcctcccgctctcacttccttctcgagcccggagccgctgccgccgcccccagctcccccgcctcggggagggcaccaggtcactgcagccagaggggtccagaagagagaggaggcactgcctccactacagcaactgcacccacgatg (Seq ID No: 136)

Homo sapiens АТФ-синтаза, H+-транспортирующая, митохондриальный комплекс F1, субъединица O (ATP50): ctctcttcccactcgggtttgacctacagccgcccgggagaagatg (Seq ID No: 137)

Homo sapiens B-лимфоидная тирозинкиназа (BLK): ccacctctgtctgctgccggcagaaagccacaagccatgaaaactgattgagatgagaagaattcatctgggactggcttttgctttaggatggtgttggaagttgctcgttgtcgctaggagcctgctccactgtaagggtgtcaggatctgaagagctatggtgaaacaccactgaagcattgccaaggatg (Seq ID No: 138)

Homo sapiens B-клеток транслокации ген 1, антипролиферативный (BTG1):

gcatctcttcgcctctcggagctggaaatgcagctattgagatcttcgaatgctgcggagctggaggcggaggcagctggggaggtccgagcgatgtgaccaggccgccatcgctcgtctcttcctctctcctgccgcctcctgtctcgaaaataacttttttagtctaaagaaagaaagacaaaagtagtcgtccgcccctcacgccctctcttcctctcagccttccgcccggtgaggaagcccggggtggctgctccgccgtcggggccgcgccgccgagccccagccgccccgggccgcccccgcacgccgcccccatg (Seq ID No: 139)

Homo sapiens кальций модулирующий лиганд (CAMLG): cggcctctagtcatcgccctcgcagcggcggccaacatcaccgccactgccacccctcccagactgtggacgggaggatg (Seq ID No: 140)

Homo sapiens кальнексин (CANX): aggcctcttggttctgcggcacgtgacggtcgggccgcctccgcctctctctttactgcggcgcggggcaaggtgtgcgggcgggaaggggcacgggcacccccgcggtccccgggaggctagagatcatg (Seq ID No: 141)

Homo sapiens кальпаин 2, (m/II) большая субъединица (CAPN2): cgacctttctctgcgcagtacggccgccgggaccgcagcatg (Seq ID No: 142)

Homo sapiens кавеолин 1, белок кавеол, 22 кДа (CAV1): gcgcctttttttccccccatacaatacaagatcttccttcctcagttcccttaaagcacagcccagggaaacctcctcacagttttcatccagccacgggccagcatg (Seq ID No: 143)

Homo sapiens CD1d молекула (CD1D): cgacctctttgcagctcgcacagctaagggcgagggcgcccttcggcagaagcagcaaaccgccggcaagcccagcgaggagggctgccggggtctgggcttgggaattggctggcacccagcggaaagggacgtgagctgagcggcgggggagaagagtgcgcaggtcagagggcggcgcgcagcggcgctccgcgaggtccccacgccgggcgatatg (Seq ID No: 144)

Homo sapiens CD22 молекула (CD22): tctccttttgctctcagatgctgccagggtccctgaagagggaagacacgcggaaacaggcttgcacccagacacgacaccatg (Seq ID No: 145)

Homo sapiens CD37 молекула (CD37): cttcctcttttggggttcttcctttctctctcagctctccgtctctctttctctctcagcctctttctttctccctgtctcccccactgtcagcacctcttctgtgtggtgagtggaccgcttaccccactaggtgaagatg (Seq ID No: 146)

Homo sapiens CD38 молекула (CD38): gcctctctcttgctgcctagcctcctgccggcctcatcttcgcccagccaaccccgcctggagccctatg (Seq ID No: 147)

Homo sapiens CD48 молекула (CD48): cggcctttttctagccaggctctcaactgtctcctgcgttgctgggaagttctggaaggaagcatg (Seq ID No: 148)

Homo sapiens хромогранин B (секреотогранин 1) (CHGB): cttcctttccgcacaggggccgccgagcggggccatg (Seq ID No: 149)

Homo sapiens хлоридный канал, потенциал-чувствительный 3 (CLCN3): ttccccttccgtgggtcagggccggtccggtccggaacctgcagcccctttcccagtgttctagttcgcccgtgacccggaataatgagcaaggagggtgtggtgggttgaaagccatcctactttactcccgagttagagcatggattcagttttagtcttaagggggaagtgagattggagatttttatttttaattttgggcagaagcaggttgactctagggatctccagagcgagaggatttaacttcatgttgctcccgtgtttgaaggaggacaataaaagtcccaccgggcaaaattttcgtaacctctgcggtagaaaacgtcaggtatcttttaaatcgcgatagttttcgctgtgtcaggctttcttcggtggagctccgagggtagctaggttctaggtttgaaacagatgcagaatccaaaggcagcgcaaaaaacagccaccgattttgctatgtctctgagctgcgagataatcagacagctaaatg (Seq ID No: 150)

Homo sapiens колипаза, панкреатическая (CLPS): ttccccttccgtgggtcagggccggtccggtccggaacctgcagcccctttcccagtgttctagttcgcccgtgacccggaataatgagcaaggagggtgtggtgggttgaaagccatcctactttactcccgagttagagcatggattcagttttagtcttaagggggaagtgagattggagatttttatttttaattttgggcagaagcaggttgactctagggatctccagagcgagaggatttaacttcatgttgctcccgtgtttgaaggaggacaataaaagtcccaccgggcaaaattttcgtaacctctgcggtagaaaacgtcaggtatcttttaaatcgcgatagttttcgctgtgtcaggctttcttcggtggagctccgagggtagctaggttctaggtttgaaacagatgcagaatccaaaggcagcgcaaaaaacagccaccgattttgctatgtctctgagctgcgagataatcagacagctaaatg (Seq ID No: 151)

Homo sapiens цитохром c оксидаза субъединица IV изоформа 1 (COX4I1): ctacccttttccgctccacggtgacctccgtgcggccgggtgcgggcggagtcttcctcgatcccgtggtgctccgcggcgcggccttgctctcttccggtcgcgggacaccgggtgtagagggcggtcgcggcgggcagtggcggcagaatg (Seq ID No: 152)

Homo sapiens цитохром c оксидаза субъединица VIIc (COX7C): ctttcttttcagtccttgcgcaccggggaacaaggtcgtgaaaaaaaaggtcttggtgaggtgccgccatttcatctgtcctcattctctgcgcctttcgcagagcttccagcagcggtatg (Seq ID No: 153)

Homo sapiens фактор активации транскрипции фактор 2 (ATF2): cagccttttcctccaggggtgctttgtaaacacggctgtgctcagggctcgcgggtgaccgaaaggatcatgaactagtgacctggaaagggtactagatggaaacttgagaaaggactgcttattgataacagctaaggtattcctggaagcagagtaaataaagctcatggcccaccagctagaaagtattcttgccatgagaaaaagaatgtgataagttattcaacttatg (Seq ID No: 154)

Homo sapiens казеинкиназа 1, альфа 1 (CSNK1A1): agatccctttcccagagtgctctgcgccgtgaagaagcggctcccggggactgggggcattttgtgttggctggagctggagtaacaagatggcgtcgtccgcggagtgacaggggtccctctgggccggagccggcggcagtggtggcagcggtatcgccgccctagctcaccgcgccccttttccagcccgcgacgtcgccgcgcaagcgaggcagcggcggccgccgagaaacaagtggcccagcctggtaaccgccgagaagcccttcacaaactgcggcctggcaaaaagaaacctgactgagcggcggtgatcaggttcccctctgctgattctgggccccgaaccccggtaaaggcctccgtgttccgtttcctgccgccctcctccgtagccttgcctagtgtaggagccccgaggcctccgtcctcttcccagaggtgtcggggcttggccccagcctccatcttcgtctctcaggatg (Seq ID No: 155)

Homo sapiens катенин (кадгерин-ассоциированный белок), бета 1, 88 кДа (CTNNB1): aagcctctcggtctgtggcagcagcgttggcccggccccgggagcggagagcgaggggaggcggagacggaggaaggtctgaggagcagcttcagtccccgccgagccgccaccgcaggtcgaggacggtcggactcccgcggcgggaggagcctgttcccctgagggtatttgaagtataccatacaactgttttgaaaatccagcgtggacaatg (Seq ID No: 156)

Homo sapiens дЦМФ деаминаза (DCTD): ccgcctcctcccccgacttccttccctgagcacggcggcggcggggacgagcaccggcctgcgcgcggagccggcaccggatgacccaacatg (Seq ID No: 157)

Homo sapiens повреждение-специфический ДНК-связывающий белок 1, 127 кДа (DDB1): ctgtcttttcgcttgtgtccctctttctagtgtcgcgctcgagtcccgacgggccgctccaagcctcgacatg (Seq ID No: 158)

Homo sapiens десмин (DES): ctgtctcccctcgccgcatccactctccggccggccgcctgcccgccgcctcctccgtgcgcccgccagcctcgcccgcgccgtcaccatg (Seq ID No: 159)

Homo sapiens дезоксигипузинсинтаза (DHPS): cgttccctacttcctgtgctcttgcggagacgcgcgcgtcggggtttaacgcgtttctgggccgccgtaagcccggcctaggggcagctttgactcgagagccggctataggcgcatg (Seq ID No: 160)

Homo sapiens дигидролипоамид S-ацетилтрансфераза (DLAT): caccctttcggatgcctcccctagaaccctaccactttccacccctttccgtctgttatttctcccaaacttgcgcccgcacaggcccctctggaacactcctgccccgtagtgcccctcgtccccgctccgtagagaaagagcgtgcgtgccgcgcatttctggcctggggagcgggtggagtaaacctgcgggaaccattttacgacaacgtgcggctgtgcggtgtggctgacggcaacgccgctgctcttggagaggtcactccggagacggcgttggttttggggtgtggggggttggtggcactatg (Seq ID No: 161)

Homo sapiens даун-регулятор транскрипции 1, TBP-связывающий (негативный кофактор 2) (DR1): ccttccctggcatctggagggaccaccgttgccgcgtcttcggcttccacgatctgcgttcgggctacgcggccacggcggcagccactgcgactcccactgtgcctggctctgtccatattagttcccaggcggccgtcgccgttccagcagcggcagcggcagcggcagcggcggacatgttgtgaggcggcggcgcgggtgtctgaaggatggtttggccgaggcggcggcaacggctgctggcggcggcggcagcggcagcggggcctcgggctctatagagccgagcccgctgggtacccgcccggtaccgcggcgaggccagtgcccctggatcttgcctctgctccgacgccgttggggaccagttaggcgacagcgcccgcccctctgaggagacacgaaggtggttccccagccgctcaaatttccggaccaccgcgctttcccctcctcagcctgggctgtgctctctctagaatcctcgggcccccactttcttcccaaactcatcctaaatctctcacacacgcgagtgttcccagccctcaagccagctgctcctccgttcattttctgcaccctcttcgcaaagcaccccccgggatcactctccgagggcgactttttgagaaatctcggtggagtagtggaccagagctggggagtttttaaaagccggggcgcgagaaacaggaaggtactatg (Seq ID No: 162)

Homo sapiens рецептор эндотелина тип A (EDNRA): ttttctttttcgtgcgagccctcgcgcgcgcgtacagtcatcccgctggtctgacgattgtggagaggcggtggagaggcttcatccatcccacccggtcgtcgccggggattggggtcccagcgagacctccccgggagaagcagtgcccaggaggttttctgaagccggggaagctgtgcagccgaagccgccgccgcgccggagcccgggacaccggccaccctccgcgccacccaccctcgccggctccggcttcctctggcccaggcgccgcgcggacccggcagctgtctgcgcacgccgagctccacggtgaaaaaaaagtgaaggtgtaaaagcagcacaagtgcaataagagatatttcctcaaatttgcctcaagatg (Seq ID No: 163)

Homo sapiens эукариотический фактор элонгации трансляции 1 альфа 2 (EEF1A2): cagtccctctggctgagacctcggctccggaatcactgcagcccccctcgccctgagccagagcaccccgggtcccgccagcccctcacactcccagcaaaatg (Seq ID No: 164)

Homo sapiens эукариотический фактор элонгации трансляции 2 (EEF2): cgttctcttccgccgtcgtcgccgccatcctcggcgcgactcgcttctttcggttctacctgggagaatccaccgccatccgccaccatg (Seq ID No: 165)

Homo sapiens эукариотический фактор элонгации трансляции 4A2 (EIF4A2): ctgtcttttcagtcgggcgctgagtggtttttcggatcatg (Seq ID No: 166)

Homo sapiens egf-подобный модуль-содержащий, муцин-подобный, гормон рецептор-подобный 1 (EMR1): gtttcttttctttgaatgacagaactacagcataatg (Seq ID No: 167)

Homo sapiens енолаза 2 (гамма, нейрональная) (ENO2): gcgcctcctccgcccgccgcccgggagccgcagccgccgccgccactgccactcccgctctctcagcgccgccgtcgccaccgccaccgccaccgccactaccaccgtctgagtctgcagtcccgagatcccagccatcatg (Seq ID No: 168)

Homo sapiens эстераза D (ESD): ccgccttttacttcggcccgcttcttctggtcactccgccaccgtagaatcgcctaccatttggtgcaagcaaaaagcaatcagcaattggacaggaaaagaatg (Seq ID No: 169)

Homo sapiens вирус саркомы мышей Финкеля-Бискик-Рейли (FBR-MuSV) повсеместно экспрессируемый (FAU): cttcctctttctcgactccatcttcgcggtagctgggaccgccgttcagtcgccaatatg (Seq ID No: 170)

Homo sapiens интеграция вирус лейкоза Френда 1 (FLU): ctgtctctttcgctccgctacaacaacaaacgtgcacaggggagtgagggcagggcgctcgcagggggcacgcagggagggcccagggcgccagggaggccgcgccgggctaatccgaaggggctgcgaggtcaggctgtaaccgggtcaatgtgtggaatattggggggctcggctgcagacttggccaaatg (Seq ID No: 171)

Homo sapiens фибромодулин (FMOD): gccccttttcacaatatttgattaggaatttggggcgggaccctggtctggcacaggcacgcacactctcagtagactctttcactcctctctctcttcctctctcacacgttctccaacccaaggaggccagacagagggacgtggtcactctctgaaaagttcaacttgagagacaaaatg (Seq ID No: 172)

Homo sapiens ферритин, тяжелый полипептид 1 (FTH1): cgttcttcgccgagagtcgtcggggtttcctgcttcaacagtgcttggacggaacccggcgctcgttccccaccccggccggccgcccatagccagccctccgtcacctcttcaccgcaccctcggactgccccaaggcccccgccgccgctccagcgccgcgcagccaccgccgccgccgccgcctctccttagtcgccgccatg (Seq ID No: 173)

Homo sapiens глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа (GAPDH): cgctctctgctcctcctgttcgacagtcagccgcatcttcttttgcgtcgccagccgagccacatcgctcagacaccatg (Seq ID No: 174)

Homo sapiens глицил-тРНК синтетаза (GARS): caccctctctggacagcccagggccgcaggctcatg (Seq ID No: 175)

Homo sapiens глутамат-оксалоацетат трансаминаза 2, митохондриальная (аспартатаминотрансфераза 2) (GOT2): ctgtccttaccttcagcaggagccggttccctgtgtgtgtgtccgctcgccctctgctccgtcctgcggctgcccactgccctcctacggtccaccatg (Seq ID No: 176)

Homo sapiens общей транскрипции фактор IIF, полипептид 1, 74 кДа (GTF2F1): gcgcctcttccggttaccttttcccagcgccagaggcgcctagggttggggtcctcgctcaggcacagagacccgacaccgagcggcggcttccccgggatcgagggacgcgcacgccagaggagacgaaaggaacccgggtcggaccagatcggaaccactgaccattgcccatg (Seq ID No: 177)

Homo sapiens гликогенсинтаза 1 (мышца) (GYS1): cggcctccttctgcctaggtcccaacgcttcggggcaggggtgcggtcttgcaataggaagccgagcgtcttgcaagcttcccgtcgggcaccagctactcggccccgcaccctacctggtgcattccctagacacctccggggtccctacctggagatccccggagccccccttcctgcgccagccatg (Seq ID No: 178)

Homo sapiens главный комплекс гистосовместимости, класс I, C (HLA-C): cattctccccagaggccgagatg (Seq ID No: 179)

Homo sapiens главный комплекс гистосовместимости, класс II, DP бета 1 (HLA-DPB1): gctccctttagcgagtccttcttttcctgactgcagctcttttcattttgccatccttttccagctccatg (Seq ID No: 180)

Homo sapiens 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА синтаза 1 (растворимая) (HMGCS1): ctgtcctttcgtggctcactccctttcctctgctgccgctcggtcacgcttgctctttcaccatg (Seq ID No: 181)

Homo sapiens гиппокальцин (HPCA): ccgccttccctgcgcagtcggtgtctccgcgtcgctgggtgggacttggctcggcggccatg (Seq ID No: 182)

Homo sapiens гидроксистероид(17-бета)дегидрогеназа 2 (HSD17B2): ctcccttcttgactctctgttcacagaactcaggctgcctccagccagcctttgcccgctagactcactggccctgagcacttgaaggtgcagcaagtcactgagaatg (Seq ID No: 183)

Homo sapiens теплового шока 60 кДа белок 1 (шаперонин) (HSPD1): ctgtccctcactcgccgccgacgacctgtctcgccgagcgcacgccttgccgccgccccgcagaaatg (Seq ID No: 184)

Homo sapiens межклеточной адгезии молекула 3 (ICAM3): ccgccttttcccctgcctgcccttcgggcacctcaggaaggcaccttcctctgtcagaatg (Seq ID No: 185)

Homo sapiens инозитолполифосфат-1-фосфатаза (INPP1): cgtcctctggccgcgcctgcggccgcacgcccagcgcccctcgcctaacctcgcgcccgggccgcgcctcctcctcctcctgctccccgccgcttccgtttctcgagggaaaggctgctgcctcctgctctgtcctcatccccggcttagctgacggcccagagggtgggtgccaattccaccagcagctgcaactgaaaagcaaggttcagaaatg (Seq ID No: 186)

Homo sapiens интерферона регуляторный фактор 2 (IRF2): gtttcctctccttgttttgctttcgatctggactgttctcaggcaagccggggagtaacttttagttttgctcctgcgattattcaactgacgggctttcatttccatttcacataccctagcaacacttataccttgcggaattgtattggtagcgtgaaaaaagcacactgagagggcaccatg (Seq ID No: 187)

Homo sapiens интер-альфа-трипсин ингибитор, тяжелая цепь 2 ITIH2):

ttttcttcttttttcttctttcttaaagcgaactgtactcctctgctgttcctttgaacttggttcagtaggaagaagtgatatcctccccagaccatctgctttggggagcttggcaaaactgtccagcaaaatg (Seq ID No: 188)

Homo sapiens кариоферин (импортин) бета 1 (KPNB1): ccgccttcctccctccctcgctccctccctgcgcgccgcctctcactcacagcctcccttccttctttctccctccgcctcccgagcaccagcgcgctctgagctgcccccagggtccctcccccgccgccagcagcccatttggagggaggaagtaagggaagaggagaggaaggggagccggaccgactacccagacagagccggtgaatgggtttgtggtgacccccgccccccaccccaccctcccttcccacccgacccccaacccccatccccagttcgagccgccgcccgaaaggccgggccgtcgtcttaggaggagtcgccgccgccgccacctccgccatg (Seq ID No: 189)

Homo sapiens кариоферин альфа 3 (импортин альфа 4) (KPNA3): ctctccccctcctccccctcccgctccaagattcgccgccgccgccgccgcagccgcaggagtagccgccgccggagccgcgcgcagccatg (Seq ID No: 190)

Homo sapiens кератин 19 (KRT19): gctcctcccgcgaatcgcagcttctgagaccagggttgctccgtccgtgctccgcctcgccatg (Seq ID No: 191)

Homo sapiens ламинин, бета 1 (LAMB1): attcccttctttgggctcgggggctcccggagcagggcgagagctcgcgtcgccggaaaggaagacgggaagaaagggcaggcggctcggcgggcgtcttctccactcctctgccgcgtccccgtggctgcagggagccggcatg (Seq ID No: 192)

Homo sapiens рибосомный белок SA (RPSA): ctgtcttttccgtgctacctgcagaggggtccatacggcgttgttctggattcccgtcgtaacttaaagggaaattttcacaatg (Seq ID No: 193)

Homo sapiens лимфоцит цитозольный белок 1 (L-пластин) (LCP1): ttttctttcctggctgatgatttgtcattctagtcacttcctgccttgtgaccacacacccaggcttgacaaagctgttctgcagatcagaaagaaggggttcctggtcatacaccagtactaccaaggacagcttttttcctgcaagatctgttacctaaagcaataaaaaatg (Seq ID No: 194)

Homo sapiens лектин, галактозид-связывающий, растворимый 1 (LGALS1): ccatctctctcgggtggagtcttctgacagctggtgcgcctgcccgggaacatcctcctggactcaatcatg (Seq ID No: 195)

Homo sapiens SH2 домен содержащий 1A (SH2D1A): ttctctcttttttgcacatctggctgaactgggagtcaggtggttgacttgtgcctggctgcagtagcagcggcatctcccttgcacagttctcctcctcggcctgcccaagagtccaccaggccatg (Seq ID No: 196)

Homo sapiens маннозидаза, альфа, класс 2A, член 1 (MAN2A1): tgttcctttcccctccgcttctctgacctagctgcgcggccccggcccgggagctgccgaacccgcgcctcccctgggtgaggaggacacgcctgccctcgtcgagaaaacttttcctgccgactcagttggggcggcggtggcaggaagtgcgggcagcgacctctcctccgcctgccccgcgcgccctgccggaggtcggcgctgagcttgcgatcaagtttgtgggggccccccttcccagttgccggcgagtctcgcctcgagaggggcgcccgaccccggggagggcggcaggccagggcgaaggccaagggcgtgtggtggcgccggagactaggtgcggagcaaggcggggactcgcacccgcatccgagagcgcggaggtcgcgcagcccgggagaagggagcctccggcggctgcttcctagagtccacagtgcgctgtctcctttggctgaggagagtgtcctggccccgagtctatcgaggaaaatg (Seq ID No: 197)

Homo sapiens миелин основный белок (MBP): ccgcctcttttcccgagatgccccggggagggaggacaacaccttcaaagacaggccctctgagtccgacgagctccagaccatccaagaagacagtgcagccacctccgagagcctggatgtgatg (Seq ID No: 198)

Homo sapiens меланокортина 1 рецептор (рецептор альфа-меланоцит-стимулирующего гормона) (MC1R): cattcttcccaggacctcagcgcagccctggcccaggaaggcaggagacagaggccaggacggtccagaggtgtcgaaatgtcctggggacctgagcagcagccaccagggaagaggcagggagggagctgaggaccaggcttggttgtgagaatccctgagcccaggcggtagatgccaggaggtgtctggactggctgggccatgcctgggctgacctgtccagccagggagagggtgtgagggcagatctgggggtgcccagatggaaggaggcaggcatgggggacacccaaggccccctggcagcaccatgaactaagcaggacacctggaggggaagaactgtggggacctggaggcctccaacgactccttcctgcttcctggacaggactatg (Seq ID No: 199)

Homo sapiens маликфермент 1, НАДФ(+)-зависимый, цитозольный (ME1): gggcctttcccagtgcggccgccgccgccacagctgcagtcagcaccgtcaccccagcagcatccgccgcctgcaccgcgcgtgcggcccgccccggcctgaccccgccgccgaacccggcgccagccatg (Seq ID No: 200)

Homo sapiens миоцит энхансер фактор 2C (MEF2C): agctctctgctcgctctgctcgcagtcacagacacttgagcacacgcgtacacccagacatcttcgggctgctattggattgactttgaaggttctgtgtgggtcgccgtggctgcatgtttgaatcaggtggagaagcacttcaacgctggacgaagtaaagattattgttgttattttttttttctctctctctctctcttaagaaaggaaaatatcccaaggactaatctgatcgggtcttccttcatcaggaacgaatgcaggaatttgggaactgagctgtgcaagtgctgaagaaggagatttgtttggaggaaacaggaaagagaaagaaaaggaaggaaaaaatacataatttcagggacgagagagagaagaaaaacggggactatg (Seq ID No: 201)

Homo sapiens маннозил (альфа-1,3-)-гликопротеин бета-1,2-N-ацетилглюкозаминилтрансфераза (MGAT1): agcccttcttggggaagtcagctacccagcagcctgtagtcctcggctacccaccctcaccgcctggggtcccatggtgagacagctgggtgggcatcaggcttctgcagagggccaggccggagggagctgggcgagggagtggggctggctcctggcttgcaccggcctcgtggaatccaggcctcagacctgatcgctggcgaaactggctctgtgcgctggagcccctggtcttctgcgtctgtcctcctcccggccagactttactcctggctcagcgacaggtatttgctatggaagagctgtccctccctcccctcggtgggcctgggtccacctccacctcctcttcaggtccgcaccttcctcccctttaaaacaccagccgggcgcagacccgttctaggcttttccatggtgcttccgccaaagcttgtgaccgagtccttcccgcctagggctggtgggcctcccctgctggtaggtctctcttcgctttctttactcagaactgaagctctcattccccacccaccaaggaaaaacaaaagggaagaagccacagctggccccggcttgctttggcacaggtgtttccccccggccccccgtcgggcaccctggttcctgttctgtccctgccccacgcgaccctggggctcccacccgggctcctcagcctcccctgggttggggtggggggactggctcccagcccttggcctagggtttggtgaacgcctttcctggactgcgggcccacttcaggcgcggctccaggctgggcagctgcgctggagggccgagggcaggggtggggtcgggcgtccaccctcagggttgcgccagggagccggaaagccgactcccgaagttggggtcctgggaaaacttgggtcctgggttgactgagaagcggcggggaaaggaggcgggccaggaggagggggcctggcggacgccggccggggggcggggcgcggcggggctgtcggtcacgcccctcagtccgccccgccccgccccgcctgccggggaagggccacgttgcccgcccggccgtccggccccggcgcgccgcagaaagggctggcgagtcgaaaggcgaggcggccgcggcagcgcttgggacgcgcctgggcaccgggctcgctccctgcgccccggagcaggccaagttcggggccaggacgtcgggaggacctggtgcatggctgcctcctaatcccatagtccagaggaggcatccctaggactgcgggcaagggagccgggcaagcccagggcagccttgaaccgtcccctggcctgccctccccggtgggggccaggatg (Seq ID No: 202)

Homo sapiens митоген-активируемый протеинкиназа киназа киназа 11 (MAP3K11): ctgcctcccgcccccggggccaaagtacaaagggaggaggaagaagggagcggggtcggagccgtcggggccaaaggagacggggccaggaacaggcagtctcggcccaactgcggacgctccctccaccccctgcgcaaaaagacccaaccggagttgaggcgctgcccctgaaggccccaccttacacttggcgggggccggagccaggctcccaggactgctccagaaccgagggaagctcgggtccctccaagctagccatggtgaggcgccggaggccccggggccccacccccccggcctgaccacactgccctgggtgccctcctccagaagcccgagatgcggggggccgggagacaacactcctggctccccagagaggcgtgggtctggggctgagggccagggcccggatgcccaggttccgggactagggccttggcagccagcgggggtggggaccacgggcacccagagaaggtcctccacacatcccagcgccggctcccggccatg (Seq ID No: 203)

Homo sapiens мембранный белок, пальмитоилированный 1, 55 кДа (MPP1): ccgccttctccgcagccccgcaggccccgggccctgtcattcccagcgctgccctgtcttgcgttccagtgttccagcttctgcgagatg (Seq ID No: 204)

Homo sapiens v-myc гомолог онкогена вируса миелоцитоматоза (птичий) (MYC): ggccctttataatgcgagggtctggacggctgaggacccccgagctgtgctgctcgcggccgccaccgccgggccccggccgtccctggctcccctcctgcctcgagaagggcagggcttctcagaggcttggcgggaaaaagaacggagggagggatcgcgctgagtataaaagccggttttcggggctttatctaactcgctgtagtaattccagcgagaggcagagggagcgagcgggcggccggctagggtggaagagccgggcgagcagagctgcgctgcgggcgtcctgggaagggagatccggagcgaatagggggcttcgcctctggcccagccctcccgctgatcccccagccagcggtccgcaacccttgccgcatccacgaaactttgcccatagcagcgggcgggcactttgcactggaacttacaacacccgagcaaggacgcgactctcccgacgcggggaggctattctgcccatttggggacacttccccgccgctgccaggacccgcttctctgaaaggctctccttgcagctgcttagacgctg (Seq ID No: 205)

Homo sapiens ядерный кэп-связывающий белок субъединица 1, 80 кДа (NCBP1): tggcctctcggttccgcggcgcaccggagggcagcatg (Seq ID No: 206)

Homo sapiens гомолог некдина (мышь) (NDN): cttcctctccaggaatccgcggagggagcgcaggctcgaagagctcctggacgcagaggccctgcccttgccagacggcgcagacatg (Seq ID No: 207)

Homo sapiens NADH дегидрогеназа (убихинон) 1 бета субкомплекс, 5, 16 кДа (NDUFB5): ccttcttcctcctgcccgtagtagccatg (Seq ID No: 208)

Homo sapiens NADH дегидрогеназа (убихинон) Fe-S белок 4, 18 кДа (NADH-кофермент Q редуктаза) (NDUFS4): ccgtcctttcatcctggcgtttgcctgcagcaagatg (Seq ID No: 209)

Homo sapiens ядерный фактор каппа легкого полипептида гена энхансер в B-клетках 2 (p49/p100) (NFKB2): tgccccttccccggccaagcccaactccggatctcgctctccaccggatctcacccgccacacccggacaggcggctggaggaggcgggcgtctaaaattctgggaagcagaacctggccggagccactagacagagccgggcctagcccagagacatg (Seq ID No: 210)

Homo sapiens неметастатических клеток 2 белок (NM23B), экспрессируемый в (NME2): gcccctcctccgccgccggctcccgggtgtggtggtcgcaccagctctctgctctcccagcgcagcgccgccgcccggcccctccagcttcccggaccatg (Seq ID No: 211)

Homo sapiens нуклеофосмин (ядрышковый фосфобелок B23, нуматрин) (NPM1): gcgtcctttccctggtgtgattccgtcctgcgcggttgttctctggagcagcgttcttttatctccgtccgccttctctcctacctaagtgcgtgccgccacccgatg (Seq ID No: 212)

Homo sapiens 5'-нуклеотидаза, экто (CD73) (NT5E): cattccttttgtagaaaaacccgtgcctcgaatgaggcgagactcagagaggacccaggcgcggggcggacccctccaattccttcctcgcgcccccgaaagagcggcgcaccagcagccgaactgccggcgcccaggctccctggtccggccgggatgcggccggtacccgctccccgccgggaacaacctctccactcttcctgcagggagctggtgccagccgacagccgcgccagggccgctccgggtaccagggtcggatcgggtgacgtcgcgaacttgcgcctggccgccaagccggcctccaggctgaagaaggacccgccccggccttgacccgggccccgcccctccagccggggcaccgagccccggccctagctgctcgcccctactcgccggcactcgcccggctcgcccgctttcgcacccagttcacgcgccacagctatg (Seq ID No: 213)

Homo sapiens фосфатидилэтаноламин-связывающий белок 1 (PEBP1): gcgtcttcccgagccagtgtgctgagctctccgcgtcgcctctgtcgcccgcgcctggcctaccgcggcactcccggctgcacgctctgcttggcctcgccatg (Seq ID No: 214)

Homo sapiens поли(A)-связывающий белок, цитоплазматический 1 (PABPC1): gcttccccttctccccggcggttagtgctgagagtgcggagtgtgtgctccgggctcggaacacacatttattattaaaaaatccaaaaaaaatctaaaaaaatcttttaaaaaaccccaaaaaaatttacaaaaaatccgcgtctcccccgccggagacttttattttttttcttcctcttttataaaataacccggtgaagcagccgagaccgacccgcccgcccgcggccccgcagcagctccaagaaggaaccaagagaccgaggccttcccgctgcccggacccgacaccgccaccctcgctccccgccggcagccggcagccagcggcagtggatcgaccccgttctgcggccgttgagtagttttcaattccggttgatttttgtccctctgcgcttgctccccgctcccctccccccggctccggcccccagccccggcactcgctctcctcctctcacggaaaggtcgcggcctgtggccctgcgggcagccgtgccgagatg (Seq ID No: 215)

Homo sapiens пробелок конвертаза субтилизин/кексин тип 2 (PCSK2):

cgctctttctctccggtacacacagctccccacattcgcacccctgcccgcgcgccgggccgcctgactgcacggcttcccctccagccagatgctggagaacacacactgattcgctgctttccaagaccctgttcagtctctttctctatacaaagatttttttaaaaactatatataagaattctttatttgcaccctccctccgagtcccctgctccgccagcctgcgcgcctcctagcaccacttttcactcccaaagaaggatg (Seq ID No: 216)

Homo sapiens фосфоглюконатдегидрогеназа (PGD): gggtctttccctcactcgtcctccgcgcgtcgccgctcttcggttctgctctgtccgccgccatg (Seq ID No: 217)

Homo sapiens фосфоглюкомутаза 1 (PGM1): cgctcccctttcccctcccgccggacctgccaggaggtgggctggcgcggagggagggccctgtcccctgtccctttaaggaggagggccaaacgccggcctagagtgcggcgtagcccccacccgccgtgccctcaccccagagcagctgcagcctcagccggccgcccctccgccagccaagtccgccgctctgacccccggcagcaagtcgccaccatg (Seq ID No: 218)

Homo sapiens переносчик растворенных веществ семейство 25 (митохондриальный переносчик; переносчик фосфата), член 3 (SLC25A3): cggcctctgtgagccgcaacctttccaagggagtggttgtgtgatcgccatcttagggagtgagtgtggccgggccttctcctgtggcgggtgtggggagcggagcccagagctcctgtggggccgctgctttggcggtgggcccagccgggagcagcctctttcgaaggccgccgtgacctcttcaagggcgtggagacgggaaggaaaaggccccggttggggttccagggcgccggtaacgttaaccggcgccttgcctgtcctctaaccgtcgctccctcctcccctagaaagatg (Seq ID No: 219)

Homo sapiens pim-1 онкоген (PIM1): cctcccctttactcctggctgcggggcgagccgggcgtctgctgcagcggccgcggtggctgaggaggcccgagaggagtcggtggcagcggcggcggcgggaccggcagcagcagcagcagcagcagcagcagcaaccactagcctcctgccccgcggcgctgccgcacgagccccacgagccgctcaccccgccgttctcagcgctgcccgaccccgctggcgcgccctcccgccgccagtcccggcagcgccctcagttgtcctccgactcgccctcggccttccgcgccagccgcagccacagccgcaacgccacccgcagccacagccacagccacagccccaggcatagccttcggcacagccccggctccggctcctgcggcagctcctctgggcaccgtccctgcgccgacatcctggaggttgggatg (Seq ID No: 220)

Homo sapiens пируваткиназа, мышца (PKM2): ggatctcttcgtctttgcagcgtagcccgagtcggtcagcgccggaggtgagcggtgcaggaggctacgccatcagtccccaccaagggccagtcgcccggctagtgcggaatcccggcgcgccggccggccccgggcacgcaggcagggcggcgcaggatccagggcgtctgggatgcagtggagctcagagagaggagaacggctcctcacgcctggggcctgctcttcagaagtccccagcgccgttccttccagatcaggacctcagcagccatg (Seq ID No: 221)

Homo sapiens плеоморфная аденома ген-подобный 1 (PLAGL1): cggcctcctcggcgcagccatcctcttggctgccgcgggcggcaaagcccacggcatctgccatttgtcattcagcccgtcggtaccgccccgagccttgatttagacacggctggggcgtgctctggcctcactctccgggcgggtgctggacggacggacggacggggcagccgtgctcacagctcagcagcgcggggccttggcgcgcggggcgcttccccgggtcgccgtcatggccgcggaggtggcacgcccgagcggcctcgcctgagctccgggggtcgtcgccccgcagggattgctgtcacgtctaatgtggctgctgcctcgtgtcacatctgaaactcatctgtacctcacttagaaagtggttctgattagacaagacttttcgttgcagtcgacagaaacctaatgggaccattgaagaattccaaacaggtatttgcataggaatcagaggagttaatcttgtctcttctcacaggtttgaatcttcagacaaacttctgggaggactcggtccctgcctcgcagcagatgttccctgtcactcagtaggcatatg (Seq ID No: 222)

Homo sapiens фосфолипаза D2 (PLD2): tgctctcttggctccggaacccccgcgggcgctggctccgtctgccagggatg (Seq ID No: 223)

Homo sapiens протеолипид белок 2 (эпителий толстой кишки-обогащенный) (PLP2): cccccttcccggccagacggcgggcaagacagctgggtgtacagcgtcctcgaaaccacgagcaagtgagcagatcctccgaggcaccagggactccagcccatgccatg (Seq ID No: 224)

Homo sapiens пинин, десмосома-ассоциированный белок (PNN): cagtcctttcgcgcctcggcggcgcggcatagcccggctcggcctgtaaagcagtctcaagcctgccgcagggagaagatg (Seq ID No: 225)

Homo sapiens фосфорибозилпирофосфатамидотрансфераза (PPAT): ggtccttccacgtgctttcggcggcgacatg (Seq ID No: 226)

Homo sapiens протеинфосфатаза 1, каталитическая субъединица, гамма изофермент (PPP1CC): tgttcttctcgtggttccagtggggagagaaggaggaagtagggagcggggtggcaggggggggacccgccgcggctgctgccaccgccgccaccaccgcctctgctcgtggcgtgggaaaggaggtgtgagtcccgggcgcgagccggcggcggcgccgctgcgggagggtcggcggtgggaaggcgatg (Seq ID No: 227)

Homo sapiens протеинфосфатаза 1, регуляторная субъединица 8 (PPP1R8): cggtcttccagtttcccggcgtgcttagggcgcgccaaatgggagggggagacgcaagatg (Seq ID No: 228)

Homo sapiens протеинфосфатаза 6, каталитическая субъединица (PPP6C): cggcctccgccgctgccgccgccgctgctacagccgccgccgccgctgttgccgcggcttgttattcttaaaatg (Seq ID No: 229)

Homo sapiens протеинкиназа C субстрат 80K-H (PRKCSH): ctttctttctgcagcaggaaccgcggctgctggacaagaggggtgcggtggatactgacctttgctccggcctcgtcgtgaagacacagcgcatctccccgctgtaggcttcctcccacagaacccgtttcgggcctcagagcgtctggtgagatg (Seq ID No: 230)

Homo sapiens митоген-активируемая протеинкиназа 6 (MAPK6): cgccccctcttcctcgccctctctcgcgggtcggggttacatggcggcgactgcggcaaagcgagagcctcggagacgccgctgccgccagcacagccggagacctgagccgacactgggggcagtccgcgagccccgcactctctcgatgagtcggagaagtcccgttgtatcagagtaagatggacggtagctttgattgtgattgtggtgagctggagccacctgatcactaacaaaagacatcttctgttaaccaacagccgccagggcttcctgttgaaataaatatatagcaacaaaggaaaaaaagaagcaaaacggaaatagtgcttaccagcaccttagaatgatgctgctcaggaccagtccaacactgaatgtatctgcactgtgaggagaatgttcatagaagcctgttgtgtgcatatttattcacatttttgttaaatgttaaatcgtttagcacggtaatctgagtgcacagtatgtcatttcattccgtttgagtttcttgttttcgttaaatgtctgcagagttgctgcccctttcttgaactatgagtactgcaatctttttaattctcaatatgaatagagctttttgagctttaaatctaaggggaactcgacaggcctgtttggcatatgcaatgaacatcaagaaaccatcttgctgtggaagcataattatttttcttctccctttttgaaagatctttccttttgatgccagttttcttccttgtttacacaagttcaatttgaaaggaaaaggcaatagtaagggtttcaaaatg (Seq ID No: 231)

Homo sapiens фосфорибозилпирофосфатсинтетаза 2 (PRPS2): cctccccttccctacatctagccgccgcgctttcccgctcccgcagcagcagcctcccgcgtcgctgtcgctgttgcctccgccacctcctccgccgccgcgcgcccctcggagttccgcgccccaccatg (Seq ID No: 232)

Homo sapiens фосфорибозилпирофосфатсинтетаза-ассоциированный белок 1 (PRPSAP1): ttgcctctggctctgaggcggcggcgccgggcgctgcgaaggctcggccgctgtagtcagtggtgtggggtgcgcaagggcacggacctcggagctctccccgcttgcgccgagtttctcagcgccttccccacccaaaccggggtctcgcagtcggaagcactcagagtgcagccccgcgcggggccggtcgtaaccgcgccgcgggccggacgatg (Seq ID No: 233)

Homo sapiens протеасома (просома, макропаин) субъединица, бета тип, 5 (PSMB5): agttctttctgcccacactagacatg (Seq ID No: 234)

Homo sapiens протеасома (просома, макропаин) 26S субъединица, не-АТФаза, 13 (PSMD13): tgttcttctgtgccgggggtcttcctgctgtcatg (Seq ID No: 235)

Homo sapiens протеинтирозинфосфатаза, рецепторного типа, N (PTPRN): cagcccctctggcaggctcccgccagcgtcgctgcggctccggcccgggagcgagcgcccggagctcggaaagatg (Seq ID No: 236)

Homo sapiens RAB3A, член семейства онкогенов RAS (RAB3A): ctccctttgcaggacgtcacggaggactgcaggggcctgagccgctgctgccgccgccgccgcgcagccccacatcaacgcaccggggtcctgtcaccgccaccgccaaaaaagtcaccgccgctagggtcgccgttgcatcggtgcagggcaagatg (Seq ID No: 237)

Homo sapiens РНК-связывающий мотив, одноцепочечный взаимодействующий белок 2 (RBMS2): ctctctctctctctctctcgctcgttccctaacattaaagagaaaatg (Seq ID No: 238)

Homo sapiens ретикулокальбин 1, EF-рука кальций-связывающий домен (RCN1): gcgcccctctgctccggctcggggcgggcactggcggagggactggccagtcccctcctccgcgccggccccaaccctgtcgctgccgccgcgctccgagtccccattcccgagctgccgctgttgtcgctcgctcagcgtctccctctcggccgccctctcctcgggacgatg (Seq ID No: 239)

Homo sapiens радиксин (RDX): ccgccttttcccgcggaggcgccgagcggccatattgcggagctgtctgcggtggcggcggcgcctctcgtctcccgcggcccagcgctcgcaccaccgcttctccctccctgtcgcagccgcgccgccgcgcagcgccccagccacacgccggcgggcagaagccgcccgctctccggaaagtgataacagaattcattgaagtggagaatttttaaagaaggtaacaaaaagagaaagaaaatg (Seq ID No: 240)

Homo sapiens репликации фактор C (активатор 1) 1, 145 кДа (RFC1):

tcgccttcttgcacttcgcgggagaagttgttggcgcgaatggatcctgagcctcgataacagattcctcaaccggcccacccgccagccagccagcgccttcatcctggggctgcgatg (Seq ID No: 241)

Homo sapiens RING-цинковый палец белок 4 (RNF4): gcatctttctcgaggagctctcctgggcggctgaagaaggagcttcttctccggagtgcgccggcggtggcgcctgcggacctaactagctccaggttaggccgagctttgcgggaaagcagcggacttgaaaatactggaaatctgtccggatccaaattattttgcaagccagatgagtaaccagagggcatgaaaggttgagaacatttgacttccctgcaaaccttggtatagatcacttccttttctgtaggaaaggaaaggcaccaaagagcacaatg (Seq ID No: 242)

Homo sapiens рибофорин I (RPN1): tgctcttcccggtcatg (Seq ID No: 243)

Homo sapiens рибосомный белок S27a (RPS27A): cgttcttccttttcgatccgccatctgcggtggagccgccaccaaaatg (Seq ID No: 244)

Homo sapiens секретируемый и трансмембранный 1 (SECTM1): cttcctttagcgtgaaccgcgggtgcggtgcctcccgtgaaaataataaattcaccgtcacgcttgttgtgaacgcgggtggttcccgaaacttggaggcttcccgtaaacccagctccttcctcatctgggaggtgggtcccgcgcgggtccgccgcctcctccctggcccctccctctcgtgtctttcattttcctggggctccggggcgcggagaagctgcatcccagaggagcgcgtccaggagcggacccgggagtgtttcaagagccagtgacaaggaccaggggcccaagtcccaccagccatg (Seq ID No: 245)

Homo sapiens малый глутамин-богатый тетратрикопептидный повтор (TPR)-содержащий, альфа (SGTA): ctttcttttgcgcaggcgtcgcgccctggggccggggccgggcggcaccgcggtgcgcaagcgcaaccgtcggtgggtcggggatcggtcgcctgagaggtatcacctcttctgggctcaagatg (Seq ID No: 246)

Homo sapiens SH3 домен связывающий глутаминовая кислота-богатый белок подобный (SH3BGRL): agttctccttccaccttcccccacccttctctgccaaccgctgtttcagcccctagctggattccagccattgctgcagctgctccacagcccttttcaggacccaaacaaccgcagccgctgttcccaggatg (Seq ID No: 247)

Homo sapiens переносчик растворенных веществ семейство 1 (переносчик глутамата/нейтральных аминокислот), член 4 (SLC1A4):

cgccctcctacttccccgtctgcgtccgcgttcgcggctcccgtttgcatcatccccgtctgcgtccgcgttcgcggctcccgtttgcatcatctccagccggcggctgctccagggaggctgggcgcgatcctctccgcccgcggctccaacccgcactctgcgcctctcctcgcctttctcgcacctgctcctgcgccaggcccggagacccccggggcggcttcccagaacctgcggagcacaactggccgaccgacccattcattgggaaccccgtcttttgccagagcccacgtcccctgccacctctagctcggagcggcgtgtagcgccatg (Seq ID No: 248)

Homo sapiens малая ядерная РНК-активирующий комплекс, полипептид 2, 45 кДа (SNAPC2): ctgcctctttctgagcggcatg (Seq ID No: 249)

Homo sapiens сортинг нексин 1 (SNX1): ctatctctcgataaagttgttgttgcggcttccgccgcgggtggaagaagatg (Seq ID No: 250)

Homo sapiens частица узнавания сигнала 54 кДа (SRP54): ctatctctcatctttccgctcttagctgggagtgctccgcctagtcacttttcttaaggtggctcgtcgaggcctgacttcttccccgaaatcacgtccctagacagcctcctattttaccactaactttactcctgcagttattcagcggtaggaaactgaaaccaaaaaccagtgtaagcaagtaaacatctaaactgtttcaggagccgcgtagaaggaacgcggcggtgtgccccggaagcggaagtagattctcctatagaaaggctggactacgcggagtggtgacgtttcctcattgggcggaaggttcgctggcactccgttggtcttccagctggtgggagttgacgacgtggtgctgggcgttgggaccctactttatctagttcgggaagttgggttgtggggtcatacctgtctgtctgctcccagctttcttgggtttcttccgacggcgtggggcctcgctaaggaattcccggcccctcagggccacggctttagcggtgtcttttgcgagttcttcgtaagtacatcttaaagctgtcaagatg (Seq ID No: 251)

Homo sapiens рецептор сигнальной последовательности, бета (транслокон-ассоциированный белок бета (SSR2): cggtctttcggatgctgacgctctcttcctgtctttgtggctccggaaaggcgtttgggatgccaacgatg (Seq ID No: 252)

Homo sapiens переносчик сигнала и активатор транскрипции 6, интерлейкин-4 индуцируемый (STAT6): ttttctttttggtggtggtggtggaaggggggaggtgctagcagggccagccttgaactcgctggacagagctacagacctatggggcctggaagtgcccgctgagaaagggagaagacagcagaggggttgccgaggcaacctccaagtcccagatcatg (Seq ID No: 253)

Homo sapiens супрессор Ty 4 гомолог 1 (S. cerevisiae) (SUPT4H1): tgttcttcccatcggcgaagatg (Seq ID No: 254)

Homo sapiens фактор транскрипции 7 (T-клеточно специфический, HMG-бокс) (TCF7): ggtccttcccctaaaacttggcactgccgatactcccagcccgttccttcccaagtcaggaacttgcaggggaccccttggcaattctttttctctcaagagcagacagccttcagtcccagccgctgccagggctggtgtgtctgacccagctgtggtttttccaggcctgaaggccccggagtgcaccagcggcatg (Seq ID No: 255)

Homo sapiens семейство TEA домена член 4 (TEAD4): cagtctcctccccgaggtgccggtggccccgccgccactccctccggctccctccctcccgccgcggcgcgcatctcattccagccctcattccgcgcattccagcgtcctcctcgcacactcgaggccagggggcgggagggccgcagctccggcgccgccgcgtcccgccaggtgagaggcgcccgcgcccgccgcacccgccggcgccctcacgggccgcgcgccccacgccgccgcagccgaccgctcgcgccgcgtgctcggctgctcttttctttccgccgcccgcgttcccgccttggacctctgcgctccgacgcgctccgtcccgacctctggcttccctccgcgctccggcgctgctcgctgcccctctcccgcttccctcctgtccgccccgcgctcccctcctcgctcccggttgactcactcctccaggaatagggatccccgtgttttcccgtcagtcccattctgggaaaactcctccctccgcgcgctccgctccgctccgctgggcgcaccggggccggtcggcgcggggtgggcttggccccgcggccccgccttcactgcgccgcccgtcggccccggccggagcccggctctgcgcgctgacgccctgtcgtccccgcagaacgatcgccgcggccggaagagttggcgctcggggcggactccttggaactggcttagcgcacccatcccaccttcccgcaccctgggaccggtcggaacgagctgattgcccgctacatcaagctccggacagggaagacccgcaccaggaagcaggtctccagccacatccaggtgctggctcgtcgcaaagctcgcgagatccaggccaagctaaaggaccaggcagctaaggacaaggccctgcagagcatg (Seq ID No: 256)

Homo sapiens G белок-спаренный рецептор 137B (GPR137B): ttttctttcctccagtctcggggctgcaggctgagcgcgatgcgcggagacccccgcgggggcggcggcggccgtgagccccgatg (Seq ID No: 257)

Homo sapiens опухолевый белок, транслокационно-контролируемый 1 (TPT1): cggccttttccgcccgctcccccctccccccgagcgccgctccggctgcaccgcgctcgctccgagtttcaggctcgtgctaagctagcgccgtcgtcgtctcccttcagtcgccatcatg (Seq ID No: 258)

Homo sapiens убиквитин A-52 остаточный рибосомный белок продукт слияния 1 (UBA52): ctatcttctttttcttcagcgaggcggccgagctgacgcaaacatg (Seq ID No: 259)

Homo sapiens убихинол-цитохром c редуктаза кор-белок II (UQCRC2): cggcctccgccaccatcttgctttcctttaatccggcagtgaccgtgtgtcagaacaatcttgaatcatg (Seq ID No: 260)

Homo sapiens убиквитин специфическая пептидаза 1 (USP1): ctgcctttcgtgtctctgcagcgtggagactggaaccggcaatttcaaaggacgccacgttcaatcgcagcgctggcgcgggcggaggctaaaacacgggggtcctgagactgaggaaaacgcgccaagttcccctcggtggcggagtgctaaagaccctagcggttcaggcgttcggcgagcggggccgctgcttgttgcgctcctggctctcccggggcgggcgcagatgggcgccgctcccgggatgtagttggtgttggtgcaagacgggagcgagcggcggtcggggttcccgctcttgggagcggatggtcactcccccgcggggagggcgagccgaccagattttcctggggccggggacccggcgggctcggggcagggactcacctgtcgcacccacactcattcgggttggacttgccggcgtcaccgccgcggacttcgctttgggccatgaccagatataattggtgattacaactttcctctataaattaactcttgacactccttgggatttgaagaaaaaaatg (Seq ID No: 261)

Homo sapiens потенциал-зависимый анионный канал 2 (VDAC2): gtgtctccttcacttcgccctccagctgctggagctgcagcccgaccgcgagcgtgccaagcggcttcagcagctagcggagcggtggcggcggcccccctcaggacaccaccagattcccctcttcccgcggcctcgccatg (Seq ID No: 262)

Homo sapiens виментин (VIM): gcctcttctccgggagccagtccgcgccaccgccgccgcccaggccatcgccaccctccgcagccatg (Seq ID No: 263)

Homo sapiens рецептор липопротеинов очень низкой плотности (VLDLR): ccccctccccgctgctcaccccgctctccggccgccgccggtgcgggtgctccgctaccggctcctctccgttctgtgctctcttctgctctcggctccccaccccctctcccttccctcctctccccttgcctcccctcctctgcagcgcctgcattattttctgcccgcaggctcggcttgcactgctgctgcagcccggggaggtggctgggtgggtggggaggagactgtgcaagttgtaggggagggggtgccctcttcttccccgctcccttcccccgccaactccttcccctccttctccccctttcccctccccgcccccaccttcttcctcctttcggaaggactggtaacttgtcgtgcggagcgaacggcggcggcggcggcggcggcggcaccatccaggcgggcaccatg (Seq ID No: 264)

Homo sapiens семейство wingless-тип MMTV сайт интеграции, член 10B (WNT10B): agtcctttgctcgccggcttgctagctctctcgatcactccctcccttcctccctcccttcctcccggcggccgcggcggcgctggggaagcggtgaagaggagtggcccggccctggaagaatgcggctctgacaaggggacagaacccagcgcagtctccccacggtttaagcagcactagtgaagcccaggcaacccaaccgtgcctgtctcggaccccgcacccaaaccactggaggtcctgatcgatctgcccaccggagcctccgggcttcgacatg (Seq ID No: 265)

Homo sapiens цинковый палец CCHC-типа, белок, связывающий нуклеиновые кислоты (CNBP): cagcctctaccttgcgagccgtcttccccaggcctgcgtccgagtctccgccgctgcgggcccgctccgacgcggaagatctgactgcagccatg (Seq ID No: 266)

Homo sapiens белок цинковый палец 43 (ZNF43): gggcctttgtctctggctgcagttggagctctgcgtctcgtcttcgttcttctgtgtcctctgctgctagaggtccagcctctgtggctctgtgacctgcgggtattgggggatccacagctaagacgccaggaccccccggaagcctagaaatg (Seq ID No: 267)

Homo sapiens белок цинковый палец 74 (ZNF74): cagtccttttgtgggagtccggtctgtccacttgccggtccctcagaccgtcggcggtctctgtccgcttcgggacctgtccgctggtcgctccgcgtccgatggctcctggccgcggaaccttaggcctggccctggtctccgagcgcgggttcgccgggaggagcgtgtggcgggggtgtgccggggcgtgagtgcgccgagcatggggctgagcctggtgtggggagtgggtatctgcggagccggcctgaaccccacctcagccgggcgcggggagggggctccgtgcgtgtgatcgtgcagctgtgagcgcgtggccgccccgcggggctccgctgcaggcccctcagccccaggagcagtactcgctcttcagggcctgccctggatcctggaggctacacagctgcccactcctcctggggaggctgccgtggaggccatg (Seq ID No: 268)

Homo sapiens белок цинковый палец 85 (ZNF85): gggcctttgtctctcgctgcagcctgagctctaggtcttgttttccctgctttgtgttttctgctcgtggacgcccagcctctgtggccctgtggcctgcaggtattgggagatccacagctaagacgccgggaccccctggaagcctagaaatg (Seq ID No: 269)

Homo sapiens белок цинковый палец 91 (ZNF91): gggcctttgtctctcgctgccgccggagtttccaggtctcgacttcactgctctgtgtcctctgctccaggaggcccagcctgtgtggccctgtgacctgcaggtattggagagccacagctaagatg (Seq ID No: 270)

Homo sapiens белок цинковый палец 141 (ZNF141): gggtctttgcgtctggctactaccagaccgcgggttaggggcttcatctctctgcgttctcagttgtgggaggccttggtgattcggccacagcctcagcctccgtcgctctgtgacctgcgggtattggatgattggtagctaagactcccgaatacttcagaagtggggaaatg (Seq ID No: 271)

Homo sapiens белок цинковый палец 205 (ZNF205): tgttctttctagctctgaaatagaaaatg (Seq ID No: 272)

Homo sapiens трансмембранный белок 187 (TMEM187): ctcccttttcggagatttgaatttcccccagcgaggcgagtgaggcgaaatacccgtatggtgatagctggccttttcgcgccaatactgaaaaaggcagaacgttcctccgctggcgccagccaatcagcaggactcctgccttccttcggggcaaggtcgcagcatctgcctcggaaatcacgaaatcacggggcttctttctgctggctcagccgggaggcccagagtgttctgcagaggctgcgtattgaaggctgctctctgaagctccctgccccaggtcacgccgccggttccagatg (Seq ID No: 273)

Homo sapiens гистоновый кластер 2, H2be (HIST2H2BE): acttcttttcttggctaagccgcgtttgtactgtgtcttaccatg (Seq ID No: 274)

Homo sapiens переносчик растворенных веществ семейство 25 (митохондриальный переносчик; переносчик оксоглутарата), член 11 (SLC25A11): ccgcctttgcgctgcgcgcctgcgcccgcgccggcttccagcgggtgtcggacctgagagctggaggggcgtgcgcgcgccctcgctctgttgcgcgcgcggtgtcaccttgggcgcgagcggggccgcgcgcgcacgggacccggagccgagggccattgagtggcgatg (Seq ID No: 275)

Homo sapiens тирозилпротеинсульфотрансфераза 2 (TPST2): cctcccccttccccggctggggcggctggagagccgggagtcgctgggtgcgtggggctgcctcgccgcgtctcgccacgggctctgccagcagacagccttggcacacaggcacaagggctggagcccagagatgagagtgcccaagggagatgtgagcctggcgggctgcccgctaacctgtcgctgaagccccagaagcgggccctcaggccaggcctaccctgcctccggcccagcatg (Seq ID No: 276)

Homo sapiens сорбин и SH3 домен содержащий 2 (SORBS2): aagcctcttttatacatctcttcagggaagagagaagcaatgggcatgttagtatacaatgatcacagccacgcaggcctgcaagctgccttttggacaggctgttgactgccgttccaattagctgattggagaatgtggaatgcagagtgataatgctgcatatctgctatcaggcagcagcaaaggtttttgtcttgggaaggcaagctttccctgcaatattatctcagcagctccctagctgcttaccctgaaaacgagggatccaaacggagggtgttgcactctgctaacgctggtcctgtgcgtggctgtggcatatgagcggcaggtctgaaaaagcaggtgtgtgctgggacgggcactggactggaacgcaggcggacgctctcgggtttacctgcttcctgttaacagattgtgggctcccagggcatatgtctgcacgctgaggccgaggcggagaaggggcttcctgagcgtcccagtacactgacagagacacttggattggacttaatcttaaacctctggagttcaagaccttttaaaaagggctaaataaacaatctctacatgtaaaaggccactgactcctacttcctctgtatagagcaactgttgaactcagctgcctgtaggaaaactgaagactttaataacaaactctccaaggtgaaaatg (Seq ID No: 277)

Homo sapiens G белок-спаренный рецептор 65 (GPR65): gtttctcttcttgacttgatgcaggcacagatttatcaagctcctcagtcaacaaacacatcaccggaagaaatatggaaggaaaggaattttaaaaggaaataccaatctctgtgcaaacaaagccttgtatattcatgtttgcaccaatctactgtgagatttatgaagaaaaacaaattgcggacaactctctatgtacacttacaaatgcctcagttgatgcttgtgggctgtttgtcagcgttctgtgataatgaacacatggacttctgtttattaaattcagttgacccctttagccaattgccaggagcctggatttttacttccaactgctgatatctgtgtaaaaattgatctacatccaccctttaaaagcattgatgaattaattagaactttagacaacaaagaaaaattgaaaaagaattctcagtaaaagcgaattcgatgttcaaaacaaactacaaagagacaagacttctctgtttactttctaagaactaatataattgctaccttaaaaaggaaaaaatg (Seq ID No: 278)

Homo sapiens nipsnap гомолог 1 (C. elegans) (NIPSNAP1): gggccttcctgcaacctttgcggctccaacatg (Seq ID No: 279)

Homo sapiens ингибитор каппа легкого полипептида ген энхансер в B-клетках, киназа комплекс-ассоциированный белок (IKBKAP): gcttctttgcagcgcttcagcgttttcccctggagggcgcctccatccttggaggcctagtgccgtcggagagagagcgggagccgcggacagagacgcgtgcgcaattcggagccgactctgggtgcggactgtgggagctgactctgggtagccggctgcgcgtggctggggaggcgaggccggacgcacctctgtttgggggtcctcagagattaatgattcatcaagggatagttgtacttgtctcgtgggaatcacttcatcatg (Seq ID No: 280)

Homo sapiens COP9 конститутивный фотоморфогенный гомолог субъединица 3 (Arabidopsis) (COPS3): ctgccttcgccgctcgggccgcccgggggaaaacatg (Seq ID No: 281)

Homo sapiens пирин (железо-связывающий ядерный белок) (PIR): ccgcctcctctaggccgccggccgcgaagcgctgagtcacggtgaggctactggacccacactctcttaacctgccctccctgcactcgctcccggcggctcttcgcgtcacccccgccgctaaggctccaggtgccgctaccgcagcgtgagtacctggggctcctgcaggggtccactagccctccatcctctacagctcagcatcagaacactctctttttagactccgatatg (Seq ID No: 282)

Homo sapiens THO комплекс 5 (THOC5): ccttccttacttccggttctctatggtgcgcgggcaagctttgctccgcctccggcagtggcttactcccggtgccaggttcttggagctgtgaggaggaacaaccatg (Seq ID No: 283)

Homo sapiens RuvB-подобный 1 (E. coli) (RUVBL1): gggcctttgcaaaattgccctagtaacggccgcatggtaactcaggcgccgggcgcactgtcctagctgctggttttccacgctggttttagctcccggcgtctgcaaaatg (Seq ID No: 284)

Homo sapiens Kruppel-подобный фактор 7 (повсеместный) (KLF7): tttcctttttagttgactgaaacaaaacaaaacaaaagggccactggatgtctgccttcttggggggtgagccagacagactgacaaacaaacagccccaactgtgttcgggggagggtttcgcctcccgttttgcccggcagcagcagcatg (Seq ID No: 285)

Homo sapiens USO1 докинг-белок везикул гомолог (дрожжи) (USO1): gctccccttttgccttcaaccttcgagccgccacgtaatgccacgtccccgcgcatgcgcatcttggccgctgctggcggctgtttccgggcttagagggctggagtggccgccgagttggaggcggtggtggcagcagtaggagtgtgtagagtgcgggattgggggccaggccctgcggagggcgggggaagttgtcttcttttttttccggaggggccggtaaacctggtggctgaacggcaagatg (Seq ID No: 286)

Homo sapiens unc-5 гомолог C (C. elegans) (UNC5C): cccccttttggcccctgcctttggagaaagtggagtgtggcgcttggttgtcgttatttcttcggactgcttcgcggtgcacggattcagcttctgcccagtggggctttcagctgtttgcgcgtctctctgtccccctcccctccccccggcacacctctgtctacgatg (Seq ID No: 287)

Homo sapiens РНК-терминальная фосфатциклаза домен 1 (RTCD1): gcttcttccgctttctcgtcaggctcctgcgccccaggcatgaaccaaggtttctgaactactgggcgggagccaacgtctcttctttctcccgctctggcggaggctttgtcgctgcgggctgggccccagggtgtcccccatg (Seq ID No: 288)

Homo sapiens эукариотический фактор инициации трансляции 3, субъединица A (EIF3A): ggctccttcctttccgtctctggccggctgggcgcgggcgactgctggcgaggcgcgtgggaccttacgctggttccccttcgtctcctctcccggcccgggccactagagagttcgctgacgccgggtgagctgagcctgccgccaagatg (Seq ID No: 289)

Homo sapiens эукариотический фактор инициации трансляции 3, субъединица D (EIF3D): gtttcctcttttcctggtttctcaagagtgctgctgctaacgcggtccccggcacgcaccatctgttgccatcccggccggccgaggccattgcagattttggaagatg (Seq ID No: 290)

Homo sapiens эукариотический фактор инициации трансляции 3, субъединица F (EIF3F): ccgcctccttctttctcgacaagatg (Seq ID No: 291)

Homo sapiens эукариотический фактор инициации трансляции 3, субъединица G (EIF3G): cgctctctggccgggcttgggctgcgtggagaatactttttgcgatg (Seq ID No: 292)

Homo sapiens эукариотический фактор инициации трансляции 3, субъединица H (EIF3H): gtttctctttcttcctgtctgcttggaaagatg (Seq ID No: 293)

Homo sapiens эукариотический фактор инициации трансляции 3, субъединица I (EIF3I): aaaccttttccggtcttactcacgttgcggccttcctcgcgtcacagccgggatg (Seq ID No: 294)

Homo sapiens эукариотический фактор инициации трансляции 3, субъединица J (EIF3J): ctccctctcacacacgctcacacccggctcgagatg (Seq ID No: 295)

Homo sapiens поли(A)-связывающий белок, цитоплазматический 4 (индуцируемая форма) (PABPC4): ccgcctctctccgccccgggtcgctgccgcctccgccgctttcgggcttcgcagcctgaggaaaaaaagagaaaaagataaaaaaaatctgaaaacgcttcaaaatcctgaaaaaaaaaaaggaaaagaaaaaacgaatcctcggagaacccgcggggaagtcactttcgtacgcttccggcctgccccgcgcccgccgccgcagcgcttggcgtccgtcggtctccgtccgtcggtccgggggtgagccgcccgcccggcccgccgtgccctccccccgctcgggccccgagccccgcgccccgcgcctgccccggcgcaccacgtgtccgtgctgcccttcgccgcccgcccggggctcgccgagtcggcgcccacaaagatttggtttccctctgccccggcggttgtaatcttaaaccgccggagcccgaggcctatatttatagagaaacgcgtgtccccgaggccgccgtgggcagcgtccggtcgcctcttaaaggatttttacccttcggaaggggattccccgtttaatttttttcctactttgattttttgaaatttggagcttcgcaccaggaccgcggagaagtgcaaagtcgcggggagggccgtattgtgcggagagccttttgtctgcggtgctgcggccgtgggagccggcccccgcctcccgtttccgtcccgtctccaagcccgccgactccagctcgtcctcgccgcgccggtgccacctgtgagccgcggcgcgggcccgggctccgaaggcgcccctttgtcctgcggcgggcccgataagaagtcctcctggcggggctcggggtggtggggggcggggagatg (Seq ID No: 296)

Homo sapiens рецептор-взаимодействующий серин-треонинкиназа 2 (RIPK2): agctctttcgcggcgctacggcgttggcaccagtctctagaaaagaagtcagctctggttcggagaagcagcggctggcgtgggccatccggggaatgggcgccctcgtgacctagtgttgcggggcaaaaagggtcttgccggcctcgctcgtgcaggggcgtatctgggcgcctgagcgcggcgtgggagccttgggagccgccgcagcagggggcacacccggaaccggcctgagcgcccgggaccatg (Seq ID No: 297)

Homo sapiens нейропилин 1 (NRP1): ctttcttttctccaagacgggctgaggattgtacagctctaggcggagttggggctcttcggatcgcttagattctcctctttgctgcatttccccccacgtcctcgttctcccgcgtctgcctgcggacccggagaagggagaatg (Seq ID No: 298)

Homo sapiens гуанинмонофосфатсинтетаза (GMPS): tggtcttctctcccgcggcgctggggcccgcgctccgctgctgttgctccattcggcgcttttctggcggctggctcctctccgctgccggctgctcctcgaccaggcctccttctcaacctcagcccgcggcgccgacccttccggcaccctcccgccccgtctcgtactgtcgccgtcaccgccgcggctccggccctggccccgatg (Seq ID No: 299)

Homo sapiens далеко вышестоящий элемент (FUSE) связывающий белок 1 (FUBP1): ttttctttctttcttagctgttagctgagaggaagtctctgaacaggcggcagcggctcttatagtgcaaccatg (Seq ID No: 300)

Homo sapiens эукариотический фактор инициации трансляции 2B, субъединица 5 эпсилон, 82 кДа (EIF2B5): gatcctttttgtcccctactgcgtgcggtggcagcttccttgcggaagtggtgaccgtgagagaagaagatg (Seq ID No: 301)

Homo sapiens эукариотический фактор инициации трансляции 2, субъединица 2 бета, 38 кДа (EIF2S2): gtttcctttcgctgatgcaagagcctagtgcggtggtgggagaggtatcggcaggggcagcgctgccgccggggcctggggctgacccgtctgacttcccgtccgtgccgagcccactcgagccgcagccatg (Seq ID No: 302)

Homo sapiens адаптор-связанный белок комплекс 1, сигма 2 субъединица (AP1S2): cctcccctctccgcctaagcctgccctatgccagccgggtgtcctccccacagcaccacggcttctcttcctcagcacggcgacaggggcttccccttcgccgccgccgccgccgccggccaagctccgccgcgcccgcggcccgcggccgccatg (Seq ID No: 303)

Homo sapiens супрессия туморогенеза 13 (карцинома толстой кишки) (Hsp70-взаимодействующий белок) (ST13): cgcccccttctgcgcggtcacgccgagccagcgcctgggcctggaaccgggccgtagcccccccagtttcgcccaccacctccctaccatg (Seq ID No: 304)

Homo sapiens переносчик растворенных веществ семейство 7 (переносчик катионных аминокислот, y+ система), член 7 (SLC7A7): ctccctttcttaaatgcttggggtgagagagaagagaggctagggtggggcatggaggacacagagagagagagtgctgtgtattccttccccgctactgtcctgtcctcagctaacttgctctgggacagcttccccagggctacagatactgcactcagctgactgtcctttcttctgggcccctggtcccagagcagagctgacaaaggagattcctgagagagcaccttcttatcacagaaagtgctgagccaagagctcctagctgccccttttgcagatgtgaagggccagtgaaccttggacccagatggttgcttaatactcctttccccctccctcactccttcctttgcgggctgcctcacctcctccacccttcttgcttaaatccataggcatttgtctggccttcccttttactgctggctgggaaggaggagcatcagaccacagatcctggaaggcacttctctccctgactgctgctcacactgccgtgagaacctgcttatatccaggaccaaggaggcaatgccaggaagctggtgaagggtttcctctcctccaccatg (Seq ID No: 305)

Homo sapiens парный бокс 2 (PAX2): ctcccttttctcctcaagtcctgaagttgagtttgagaggcgacacggcggcggcggccgcgctgctcccgctcctctgcctccccatg (Seq ID No: 306)

Homo sapiens 5-аминоимидазол-4-карбоксамид рибонуклеотид формилтрансфераза/IMP циклогидролаза (ATIC): agccctcctacctgcgcacgtggtgccgccgctgctgcctcccgctcgccctgaacccagtgcctgcagccatg (Seq ID No: 307)

Homo sapiens АТФ-синтаза, H+-транспортирующая, митохондриальный комплекс F1, альфа субъединица 1, сердечная мышца (ATP5A1): ccttctttgcggctcggccattttgtcccagtcagtccggaggctgcggctgcagaagtaccgcctgcggagtaactgcaaagatg (Seq ID No: 308)

Homo sapiens циклин G1 (CCNG1): cggccccttcggctccgagctgaccctgatcagggccgagttgtctcggcggcgctgccgaggcctccacccaggacagtccccctccccgggcctctctcctcttgcctacgagtcccctctcctcgtaggcctctcggatctgatatcgtggggtgaggtgagcaggcccggggagggtggttaccgctgaggagctgcagtctctgtcaagatg (Seq ID No: 309)

Homo sapiens кадгерин16, KSP-кадгерин (CDH16): agctctcttcttgcttggcagctggaccaagggagccagtcttgggcgctggagggcctgtcctgaccatg (Seq ID No: 310)

Homo sapiens циклин-зависимой киназы ингибитор 1B (p27, Kip1) (CDKN1B): ttttcttcttcgtcagcctcccttccaccgccatattgggccactaaaaaaagggggctcgtcttttcggggtgtttttctccccctcccctgtccccgcttgctcacggctctgcgactccgacgccggcaaggtttggagagcggctgggttcgcgggacccgcgggcttgcacccgcccagactcggacgggctttgccaccctctccgcttgcctggtcccctctcctctccgccctcccgctcgccagtccatttgatcagcggagactcggcggccgggccggggcttccccgcagcccctgcgcgctcctagagctcgggccgtggctcgtcggggtctgtgtcttttggctccgagggcagtcgctgggcttccgagaggggttcgggctgcgtaggggcgctttgttttgttcggttttgtttttttgagagtgcgagagaggcggtcgtgcagacccgggagaaagatg (Seq ID No: 311)

Homo sapiens химерин 2 (CHN2): tctcctcttcttcctttgtgtgtgcgcgagcggagttggggcggagggagaagggggaggtcgctctgtctgtccgtctcccgccgcctctgcccggtctactcgaagtgcggcgggagaggcgggagcccaggagagggtgcgggagctggcggggcggctcggagctgccaggacgccctggtcccagccgcgcacaggggagcgtggacggcagaggggctcggcgggagccgagatccgcccgtcccggctgcccctcggcctccctctgctcccacctaccccctgacacccatagaaaagcgtgcaaaggcgcggagcgggacggaaaccacaaataaatagcggcggcggcagcgcgtcatctggtggagcaggaagtgcaggcagagtccggaggctggtgctttctgcgcgtccccaggactttgccatgggctgggggccgcggaggctgcgagcggccgggcgagggcagcggcggcggcgtccgcaccggggctgagcgagcagcgacgcgaggggcgcgcggagatg (Seq ID No: 312)

Homo sapiens цитратсинтаза (CS): gggcctccttgaggaccccgggctgggcgccgccgccggttcgtctactctttccttcagccgcctcctttcaaccttgtcaacccgtcggcgcggcctctggtgcagcggcggcggctcctgttcctgccgcagctctctccctttcttacctccccaccagatcccggagatcgcccgccatggctttacttactgcggccgcccggctcttgggaaccaaggcacccagtggcaagtactagctgagcatttgggagatgcttgtcttacttggctgttgcttctcctgctgctggggaaaaggaatgcatcttgtcttgttcttgcagcccggcatgccagtgcttcctccacgaatttgaaagacatattggctgacctgatacctaaggagcaggccagaattaagactttcaggcagcaacatggcaagacggtggtgggccaaatcactgtggacatg (Seq ID No: 313)

Homo sapiens катепсин S (CTSS): atttcttttcaagtcaattgaactgaaatctccttgttgctttgaaatcttagaagagagcccactaattcaaggactcttactgtgggagcaactgctggttctatcacaatg (Seq ID No: 314)

Homo sapiens дезоксинуклеотидилтрансфераза, терминальная (DNTT): cagtctccctcccttctggagacaccaccagatgggccagccagaggcagcagcagcctcttcccatg (Seq ID No: 315)

Homo sapiens фосфатаза двойной специфичности 3 (DUSP3): cgctctccgcctcgcttgctcctgccgggcgtgcagggccccgccgccgccatg (Seq ID No: 316)

Homo sapiens фактор коагуляции II (тромбин) рецептор-подобный 2 (F2RL2): catcctttccctgcggaggaccagggcaagtttcctgcctgcacggcacaggagagcaaacttctacagacagaccaaggcttccatttgctgctgacacatggaactgaggtgaaattgtgctccatgattttacagatttcataacgtttaagagacgggactcaggtcatcaaaatg (Seq ID No: 317)

Homo sapiens Fc-фрагмент IgG, рецептор, переносчик, альфа (FCGRT): cgtcctctcagcatg (Seq ID No: 318)

Homo sapiens гуанилат-связывающий белок 2, интерферон-индуцируемый (GBP2): ttacctctttttcttgtctctcgtcaggtctctgacattgacagagcctggacgttggaggaagccccaggacgttggaggggtaaagtaaaagtccacagttaccgtgagagaaaaaagagggagaaagcagtgcagccaaactcggaagaaaagagaggaggaaaaggactcgactttcacattggaacaaccttctttccagtgctaaaggatctctgatctggggaacaacaccctggacatg (Seq ID No: 319)

Homo sapiens G-белок пути супрессор 1 (GPS1): cgctctttctcccttcagcagccagccagctctgtgtcagggtcggggggtgcagaaagtcaggacagaatg (Seq ID No: 320)

Homo sapiens фактор общей транскрипции IIF, полипептид 2, 30 кДа (GTF2F2): gttcctcttttcctcggttcccagtgttctggcaggtaaggaacgccggctcttcgcctctcagcgcggcttgtcctttgttccggacgcccgctcctcagccctgcggctcctggggtcgctgctgcatcccgcacgcctccaccggctgcagacccatg (Seq ID No: 321)

Homo sapiens гликогенин 1 (GYG1): cgctccctcccggtgccggcttctctgagtcaccaacctgaggctgccccggccgcctgcgcacccggcagcaccatg (Seq ID No: 322)

Homo sapiens теплового шока 70 кДа белок 9 (морталин) (HSPA9): agctctttgccgtcggagcgcttgtttgctgcctcgtactcctccatttatccgccatg (Seq ID No: 323)

Homo sapiens железо-чувствительный элемент связывающий белок 2 (IREB2): cttccttctttcctcccttgccagtccgcctgtcttcctccccgtcttccctgcccggcctcccccttcttcccccgctggccccctccccggagggataatatggtctccggcgatg (Seq ID No: 324)

Homo sapiens пререпликационный комплекс, субъединица 1 (ORC1): ccaccttcttttcatttctagtgagacacacgctttggtcctggctttcggcccgtagttgtagaaggagccctgctggtgcaggttagaggtgccgcatcccccggagctctcgaagtggaggcggtaggaaacggagggcttgcggctagccggaggaagctttggagccggaagccatg (Seq ID No: 325)

Homo sapiens RAB1A, член семейства онкогенов RAS (RAB1A): cattcctttctttcgattacccgtggcgcggagagtcagggcggcggctgcggcagcaagggcggcggtggcggcggcggcagctgcagtgacatg (Seq ID No: 326)

Homo sapiens цитогезин 2 (CYTH2): gagtcttttcagcgctgaggactggcgctgaggaggcggcggtggctcccggggcgtttgagcgggctcacccgagcccgcgggccaacgcggatccaggcccgactggcgggaccgccccggattccccgcgggccttcctagccgccatg (Seq ID No: 327)

Homo sapiens COP9 конститутивный фотоморфогенный гомолог субъединица 2 (Arabidopsis) (COPS2): atttctcctccccctcccggccaagatg (Seq ID No: 328)

Homo sapiens переносчик растворенных веществ семейство 9 (sodium/hydrogen exchanger), член 3 регулятор 1 (SLC9A3R1): ggtcctctctcggctcctcgcggctcgcggcggccgacggttcctgggacacctgcttgcttggcccgtccggcggctcagggcttctctgctgcgctcccggttcgctggacgggaagaagggctgggccgtcccgtcccgtccccatcggaaccccaagtcgcgccgctgacccgtcgcagggcgagatg (Seq ID No: 329)

Homo sapiens пептидаза (митохондриальный процессинг) бета (PMPCB): ctaccttccttctagcagaaatg (Seq ID No: 330)

Homo sapiens RAB3D, член семейства онкогенов RAS (RAB3D): cggcccttcctccgccttctgggcggagcccgcgcgggatccgggtggctgcaggctgctggcttctgcggctgcggggtcggggtcgcggccagggccaagccgcagcgagttcacaggcggaacccctgcaggcggcgccccctacgcgaggtcacccctgggaaggagcgcagcccacccggcccctccgcatccgagcaggacgcccgtctcctctccctgaggatttcaggtctccctgtcccaggaggcttgtgccaagatg (Seq ID No: 331)

Homo sapiens АТФ-связывающая кассета, подсемейство B (MDR/TAP): tcttctctcggttcctctttcctcgctcaagatg (Seq ID No: 332)

Homo sapiens N-ацилсфингозинамидогидролаза (кислая церамидаза 1 (ASAH1): ggctcttctttgcctctgctggagtccggggagtggcgttggctgctagagcgatg (Seq ID No: 333)

Homo sapiens цитохром c оксидаза субъединица VIc (COX6C): ttttcctttagtcaggaaggacgttggtgttgaggttagcatacgtatcaaggacagtaactaccatg (Seq ID No: 334)

Homo sapiens COX15 гомолог, цитохром c оксидаза белок сборки (дрожжи) (COX15): gcttctcttttccttggcggaggagggagaccacagagccctgggttgtggaagaggtggctgttccctgtcatcagtatg (Seq ID No: 335)

Homo sapiens c-src тирозинкиназа (CSK): cccccttcccccgcctttcttccctccgcgacccgggccgtgcgtccgtccccctgcctctgcctggcggtccctcctcccctctccttgcacccatacctctttgtaccgcaccccctggggacccctgcgcccctcccctcccccctgaccgcatggaccgtcccgcaggccgctgatgccgcccgcggcgaggtggcccggaccgcagtgccccaagagagctctaatggtaccaagtgacaggttggctttactgtgactcggggacgccagagctcctgagaagatg (Seq ID No: 336)

Homo sapiens версикан (VCAN): gagcctttctggggaagaactccaggcgtgcggacgcaacagccgagaacattaggtgttgtggacaggagctgggaccaagatcttcggccagccccgcatcctcccgcatcttccagcaccgtcccgcaccctccgcatccttccccgggccaccacgcttcctatgtgacccgcctgggcaacgccgaacccagtcgcgcagcgctgcagtgaattttccccccaaactgcaataagccgccttccaaggccaagatg (Seq ID No: 337)

Homo sapiens дистрогликан 1 (дистрофин-ассоциированный гликопротеин 1) (DAG1): gcgcctcttaggcttggcggtggcggcggcggcagcttcgcgccgaatccccggggagcggcggtggcggcgtcctggggccaggaggagcgaacacctgccgcggtcctcccgccggcgctgggctctgtgtgctccgggatggagcaggtgtgcagagggtgagaacccagctctgggaccaagtcacttgcttccttacttagcaagactatcgacttgagcaaacttggacctgggatg (Seq ID No: 338)

Homo sapiens DEAD (Asp-Glu-Ala-Asp) бокс геликаза 5 (DDX5): ccccctcttttggttacagacgtgagggctctttggagacgtaaacatctccgagtggcgagggtgggcggggctgggcttgggaaagggcggggtggcttgcttgaggtgtggaaagaccagaagaaggtgaggtcaagagagtgcagaatgaggcattccaatggtgggtgggccctgacctgagagagtggcgcggggaggggtgaaagcgcggcgatcctggaacgccagcgggcgttgcggcctatgcgcgaggggcggggcgattaggtcatagagcggctcccagcgttccctgcggcgtaggaggcggtccagactataaaagcggctgccggaaagcggccggcacctcattcatttctaccggtctctagtagtgcagcttcggctggtgtcatcggtgtccttcctccgctgccgcccccgcaaggcttcgccgtcatcgaggccatttccagcgacttgtcgcacgcttttctatatacttcgttccccgccaaccgcaaccattgacgccatg (Seq ID No: 339)

Homo sapiens десмоплакин (DSP): gctcctctgcgcccttgccgccctccgagccacagctttcctcccgctcctgcccccggcccgtcgccgtctccgcgctcgcagcggcctcgggagggcccaggtagcgagcagcgacctcgcgagccttccgcactcccgcccggttccccggccgtccgcctatccttggccccctccgctttctccgcgccggcccgcctcgcttatgcctcggcgctgagccgctctcccgattgcccgccgacatg (Seq ID No: 340)

Homo sapiens глутамил-пролил-тРНК синтетаза (EPRS): cttcctttcgcggggtcctccgtagttctggcacgagccaggcgtactgacaggtggaccagcggactggtggagatg (Seq ID No: 341)

Homo sapiens семейство ацил-КоА синтетаз длинной цепи член 4 (ACSL4): gctcctcctcgtcccagcgctagcgggcacgcggttcctttttgcgagctttccgagtgccaggcgccggccggctgcgaagacgcggtgggccgcccctccgattgaaatcacagaagatattcgtgttcttcttaagagaaaaagaggacattttagctttctcagttgaaggcgtactttattgtcggcttccaaagattactaacttttatctgtatcactaagattgaactgccttggctgtactgctattcttactgctgcttctattattgccttcttcagcacaataaggctttcaaaagccaaagaataacaagaaataagcaccattttagaagcctttccactatg (Seq ID No: 342)

Homo sapiens белок активации фибробластов, альфа (FAP): tggtccttttcaacggttttcacagatccagtgacccacgctctgaagacagaattagctaactttcaaaaacatctggaaaaatg (Seq ID No: 343)

Homo sapiens УДФ-N-ацетил-альфа-D-галактозамин:полипептид N-ацетилгалактозаминилтрансфераза 3 (GalNAc-T3) (GALNT3): ctgcctctccaggcaacgcgggaggcccagcgggaaggcaggaggcggcggcggaggaggagctctactgagccgcaactgtggcgacagcaaccggagtcgcagccgccgccacctgcacctggcgcctagcccacgtccagcgcctgcccggccgccgcttcccgccaccctgccctgcccacccgccaggtactaccattaaagataccttcttctcagcaaatctatgataaaaaatataagtaacagaagaagaaataactgttatttgtcaagtgacaagcttttaatgtcagaatg (Seq ID No: 344)

Homo sapiens глипикан 3 (GPC3): acgtctcttgctcctcagggccactgccaggcttgccgagtcctgggactgctctcgctccggctgccactctcccgcgctctcctagctccctgcgaagcaggatg (Seq ID No: 345)

Homo sapiens интерлейкин энхансер-связывающий фактор 2, 45 кДа (ILF2): acgcctcttcagttgtctgctactcagaggaaggggcggttggtgcggcctccattgttcgtgttttaaggcgccatg (Seq ID No: 346)

Homo sapiens белок сборки нуклеосом 1-подобный 1 (NAP1L1): gggtcttttttagcgccatctgctcgcggcgccgcctcctgctcctcccgctgctgctgccgctgccgccctgagtcactgcctgcgcagctccggccgcctggctccccatactagtcgccgatatttggagttcttacaacatg (Seq ID No: 347)

Homo sapiens аспарагинил-тРНК синтетаза (NARS): cgctctctgatgcaacgccggaatcgcggaaaccgccggtgcacgttggagtcataagacggcgtcggtgttgcagtctgtgtccttggaggtgaccagggccactgcaggcatg (Seq ID No: 348)

Homo sapiens NADH дегидрогеназа (убихинон) 1 альфа субкомплекс, 10, 42 кДа (NDUFA10): cgtccccttgggtccttgatcctgagctgaccgggtagccatg (Seq ID No: 349)

Homo sapiens NADH дегидрогеназа (убихинон) Fe-S белок 2, 49 кДа (NADH-кофермент Q редуктаза) (NDUFS2): ttctccttcccgcagtctgcagccggagtaagatg (Seq ID No: 350)

Homo sapiens NADH дегидрогеназа (убихинон) Fe-S белок 5, 15 кДа (NADH-кофермент Q редуктаза) (NDUFS5): catcctttacggcaggcgtccgcgtcgctagctagtcgttctgaagcggcggccagagaagagtcaagggcacgagcatcgggtagccatg (Seq ID No: 351)

Homo sapiens фосфоенолпируваткарбоксикиназа 2 (митохондриальная) (PCK2): ccctcctttttaagcgcctcccgccagcctctgctgtggctcgcttcgccgcgctccctccttccccgccttccatacctccccggctccgctcggttcctggccaccccgcagcccctgcccaggtgccatg (Seq ID No: 352)

Homo sapiens ингибитор серпин пептидазы, клад B (овальбумин), член 6 (SERPINB6): ctcccttcgcgctccggacgggcgacggtagctcgagacccgggactccgcccgcctccccgcgagtatttgaggtccggggcggctccggcgcctctgcccgccgttctgctcgctcgctccccgctctggagtctgccatcatg (Seq ID No: 353)

Homo sapiens Rab геранилгеранилтрансфераза, альфа субъединица (RABGGTA): ttctctcctcagacttcaagggctaccactggacccttcccctgtcttgaaccctgagccggcaccatg (Seq ID No: 354)

Homo sapiens Rab геранилгеранилтрансфераза, бета субъединица (RABGGTB): ctctctcctttccctgttagacatg (Seq ID No: 355)

Homo sapiens малый ядерный рибонуклеопротеин полипептид A (SNRPA): agttctctccgcacgcgggctggagaagcgggtcctacgcacgctttgttgtcgcgctttgcctccgtccttgcccctactcccgccttacctgacttccttttcggaggaagatccttgagcagccgacgttgggacaaaggatttggagaaacccagggctaaagtcacgtttttcctcctttaagacttacctcaacacttcactccatg (Seq ID No: 356)

Homo sapiens стерол-регуляторный элемент-связывающий фактор транскрипции 2 (SREBF2): cgccctttctgtgcggcgcccgggcgcaacgcaaacatggcggcgggtggcacccgtcggtgaggcggtgccgggcgggggttgtcgggtgtcatgggcggtggcgacggcaccgcccccgcgtctccctgagcgggacggcagggggggcttctgcgctgagccgggcgatg (Seq ID No: 357)

Homo sapiens транслин (TSN): ctgccctttggacgcgcgcctcggttccgaacgcagcggacggcgcctcaggcagcgcggcggacagcccgtcctccggcgcgccgcgagcctcggaggaccctagcgacggtcgtggcgtaagaccggggggacgcggcggtagcggcggccgttgcgattgattgcgctggttgcctgcggcgtccacttccttggccgcccttgctacactggctgattgttgtgcagccggcgccatg (Seq ID No: 358)

Homo sapiens анемия Фанкони, группа комплементации G (FANCG): ccaccctttctcgaggctgtggcctccgcgagagccgagcgggccgcaccgccggccgtgcgactgccccagtcagacacgaccccggcttctagcccgcctaagcctgtttggggttgctgactcgtttcctccccgagtttcccgcgggaactaactcttcaagaggaccaaccgcagcccagagcttcgcagacccggccaaccagaggcgaggttgagagcccggcgggccgcggggagagagcgtcccatctgtcctggaaagcctgggcgggtggattgggaccccgagagaagcaggggagctcggcggggtgcagaagtgcccaggcccctccccgctggggttgggagcttgggcaggccagcttcacccttcctaagtccgcttctggtctccgggcccagcctcggccaccatg (Seq ID No: 359)

Homo sapiens DEAD (Asp-Glu-Ala-Asp) бокс полипептид 39B (DDX39B): ttccctccttcgtcgctgttgctgccgccatacgcgctctccctgtttagctcttctgttagaaatagtatctttgttttcctttgctgttcctcaatcccctactcttcaccccttgttttcacctattttgcgagaacccatccagatcccccttcccttcttcccctgccggcccagttatg (Seq ID No: 360)

Homo sapiens RAB11A, член семейства онкогенов RAS (RAB11A): ccgccctttcgctcctcggccgcgcaatg (Seq ID No: 361)

Homo sapiens SPARC-подобный 1 (хевин) (SPARCL1): agctctttcccttttggtttgcaagcactgcctgtaaagccctcgcatgagaggccagcctgctagggaaatccaggaatctgcaacaaaaacgatgacagtctgaaatactctctggtgccaacctccaaattctcgtctgtcacttcagacccccactagttgacagagcagcagaatttcaactccagtagacttgaatatgcctctgggcaaagaagcagagctaacgaggaaagggatttaaagagtttttcttgggtgtttgtcaaacttttattccctgtctgtgtgcagaggggattcaacttcaatttttctgcagtggctctgggtccagccccttacttaaagatctggaaagcatg (Seq ID No: 362)

Homo sapiens циклин B2 (CCNB2): ctcccttttcagtccgcgtccctccctgggccgggctggcactcttgccttccccgtccctcatg (Seq ID No: 363)

Homo sapiens цитохром c оксидаза субъединица VIIa полипептид 2 подобный (COX7A2L): ggtccttctctggggcggtcgcgttggcagcggatgcgggaagccggactctgggcgtcatg (Seq ID No: 364)

Homo sapiens рецептор лизофосфатидной кислоты 2 (LPAR2): cgccctctcagcaacccgcacagggcgcacccggacgctctaccgctcccgccgcagtcgccgggccatgggcctcgagcccgccccgaacccccgcgagcccgccttgtctgcggcgtgactggaggcccagatg (Seq ID No: 365)

Homo sapiens адаптор-связанный белок комплекс 4, mu 1 субъединица (AP4M1): cgttcttttgttccggggccgcagggcggggcaggcccgactttcgccgtcttcttgtctactctccagaacggccatg (Seq ID No: 366)

Homo sapiens деление, не ингибируемое бензимидазолами 3 гомолог (дрожжи) (BUB3): cttcctctccgcctccttcgcctagcctgcgagtgttctgagggaagcaaggaggcggcggcggccgcagcgagtggcgagtagtggaaacgttgcttctgaggggagcccaagatg (Seq ID No: 367)

Homo sapiens DEAD (Asp-Glu-Ala-Asp) бокс геликаза 21 (DDX21): ctacctcttcctctccacgcggttgagaagaccggtcggcctgggcaacctgcgctgaagatg (Seq ID No: 368)

Homo sapiens переносчик растворенных веществ семейство 33 (ацетил-КоА переносчик), член 1 (SLC33A1): tgctctctgccgcattgatagcagcgagagctggaggtgttgggtcgggagaccagccgttcgatcccgccgcaggtaggagctggtttccatcctggcaccacggcacacacctccagcctcgagcccggcgctgctgcccgggggtctccttcaggctctttgacgccgttccagggggcacctatccaggcatcctctgggcctctagccagaggactggctcccggcttcagcactccgggctgcagtaagaagtgcccttatcgctctgagccctgccaccatcccgtgaaccaccgaaaccctggtccagcgcgacagccttggacctgggactggacggatccaaaacgctcagcctcggccccccacagacggggctctgcatcgtctctgatatg (Seq ID No: 369)

Homo sapiens G белок-спаренный рецептор 37 подобный 1 (GPR37L1): tgctcttcctgggctggctgtctcctgctcatccagccatg (Seq ID No: 370)

Homo sapiens гомолог белка, связанного с нейрональной регенерацией (крыса) (NREP): ctgtctttctagcatgttgccctttttcaaccacatttgtgtttcaggtgtagagaggagagagagtgaacagggagcggggcttttgtctgttggtctccctggactgaagagagggagaatagaagcccaagactaagattctcaaaatg (Seq ID No: 371)

Homo sapiens везикула-ассоциированный мембранный белок 3 (целлубревин) (VAMP3): gcttctctgctgaccctctctcgtcgccgctgccgccgccgcagctgccaaaatg (Seq ID No: 372)

Homo sapiens синаптосома-ассоциированный белок, 29 кДа (SNAP29): cctccttctgtttcccagaccgagagccgcgccggcaccatg (Seq ID No: 373)

Homo sapiens LON-пептидаза 1, митохондриальная (LONP1): ccccctcttctccgcgtaggcccagctccctgaagcggctgtttcgagccacgcgcccatcgggtaccgaggcacgcgccgggcgtcacgtgcgtttcgcggcgagcggaaatgacgcgagttgtgtgagccgccagtatggccgggctatg (Seq ID No: 374)

Homo sapiens член семейства кинезина 3B (KIF3B): ctgtctctccccatccggggcagcggggaatggctgagccaggggttcgccgcccccgccgccgccgccgccgccgccgccgccgccgccgcccgctttcggctcgggcctcaggaccgtagcatcctgagacattttgaattgacacttctcaagatttgactggatcagagttcatcatg (Seq ID No: 375)

Homo sapiens трансмембранный 9 суперсемейство член 2 (TM9SF2): cttcctttatctctggcggccttgtagtcgtctccgagactccccacccctccttccctcttgaccccctaggtttgattgccctttccccgaaacaactatcatg (Seq ID No: 376)

Homo sapiens цитозольный железо-серный белок сборки 1 (CIAO1): gagcctctgtcggccgcggaagcctggagtgggcggtacgcagacgcgcgcggtgagacccgctgtctgctcagcggactctgcccgcccccacctccccctgcgtcgggccgacatg (Seq ID No: 377)

Homo sapiens GRB2-связанный адапторный белок 2 (GRAP2): caccctctttcagagtggtacatggaagacagcacaaagtggatccatactctgaaatgcagtaactctgatgcttgaatttgtctcccttcttgccagaaaggattctaataactcggtgtcaaagccaagacataaactcaaccccttctcttccaaaagcttcacgttacagcatg (Seq ID No: 378)

Homo sapiens лейпаксин (LPXN): gtacctttctcggggtgtctgcgtaactgcccagacttgccttggtttggtcagatgacacctcctctgggactggctagccagcgttcatg (Seq ID No: 379)

Homo sapiens SH3-домен связывающий белок 5 (BTK-ассоциированный) (SH3BP5): tttcctctgctccgccgcggccggaggtatccgcatcggcgagctgcgtctcccgggtgtcggccccggcggctccccgaccgtgcccggctgtggcgaggcggctccagcccagcctgtggcagccgcgacccccggggcgctccggagcccactgcgcggcgcgcgtgccggctgcctgcatg (Seq ID No: 380)

Homo sapiens фосфатидилинозитгликан якорный биосинтез, класс B (PIGB): ctttcttccgccttaggaaggtggcggccagggatg (Seq ID No: 381)

Homo sapiens липополисахарид-индуцируемый TNF фактор (LITAF): cggcccttttctcggggcgcccgagaggccagctcagacctcccggctcgacaggcggcgcgggcggcggtgagtgcggcgcggggacgccggggcgcggggaccagcgggagacagcggggggccggtggcgccagcacctgctgggggccccgggcactgagcccttggctggggcctcctgggatgccagggggcgcgggtcgggtcgcgggcatcgaggcgcggcggagggcgtgggggcccggccggggcggggtccggcctcccagcgctggtcccggccgcgtctccggttgggttcagctcctgcgtcccagagtggcccgatcgcgcgtggcggggtcgtccggcccccacccgaacgagcgcccttcgcggcccgccgcgtccccctccccggagaggacggcccctgggctttttagaaaaaggcgcgattctctctagtgactcaggttgagatttccagaaatatcccccgggggttcagaaacaaaaccaaaacaaacaaaaaaaccccaacgaattcccaaatgctatttgccaaacatttgacttctaggggcgcgggtacccgcgtttctctccctgcccccgcgacttcgcgcaagatccgggaaggacacccgaggcccctgggagaccctggggaggtgaaaatcagagagcgaagcgggccgtggcccctaggcctgacccctccccgcggggtaaggcgggcaccccgcgagcgcaggggtcctcttactgctgatggcacccagctctgggcccagacgccgctcaccgtccaccgccggtgctgggtaaaatg (Seq ID No: 382)

Homo sapiens этопозид-индуцируемая 2.4 мРНК (EI24): ccaccccttcggctctgggccccgcctcgtggtgccggctggttcttcgcgctcgcccgacttcccagcggccccgtgcggcccgggcatgcccagtgcgggcgcagcggccccggccctggaagcgccccggcggagctggcctgcggtgggctaggggcagggccggagccgcggcggcggagctgtggatccttcatgatgagagatttggggacacttctctctcctgtgtgtagttgatagtttggtggtgaagagatg (Seq ID No: 383)

Homo sapiens хромосома 14 открытая рамка считывания 2 (C14orf2): tgacctttccgagttggctgcagatttgtggtgcgttctgagccgtctgtcctgcgccaagatg (Seq ID No: 384)

Homo sapiens пероксиредоксин 6 (PRDX6): attcctccgcgcgctgggacaggctgcttcttcgccagaaccaaccggttgcttgctgtcccagcggcgccccctcatcaccgtcgccatg (Seq ID No: 385)

Homo sapiens переносчик растворенных веществ семейство 29 (переносчики нуклеозидов), член 1 (SLC29A1): ctctcttccgcccggcggcccacaccggtcaggcccggcgcgggctgcgctctccagctgtggctatggccccagccccgagatgaggagggagagaactaggggcccgcaggcctgggaatttccgtcccccaccaagtccggatgctcactccaaagtctcagcaggcccctgagggagggagctgtcagccagggaaaaccgagaacaccatcaccatg (Seq ID No: 386)

Homo sapiens гетерогенный ядерный рибонуклеопротеин F (HNRNPF): cgaccttcctgccgggccgggcggtccgaggctgctggagtgccgtgagcaggccgcgggaacgtcgccgtcaccttgtctcggggcctcggcgctgcttcccgccaaaacacgtttaccgcgcgcccgggcctcccaccttgcggaagggaccccaccaccacttggatttctgttgcaggttgagaacaaaaacatgcacctggagtttccccggagccctctgcgtggttgagcttcggtggaatttcggggctcttggctgccagccgcgcttgcctggtagcaacagaaaccagtcctgctcgcctccgtggacatttcattaccatccagaagtgtctcccactgaaggcatccgtggttgtttttaagccacaaaaaagccacacccaagatcacctgacacccaccctgacaagtgtccatg (Seq ID No: 387)

Homo sapiens островковых клеток аутоантиген 1, 69 кДа (ICA1): ccgcccctttccctcgccttcggctgacgctgacgtcggatgagtgatccggagggacgctccgaccgcggccgggaggctcctgggggccggggctccgaggttataatataacttatcctctcatgcttttttcctgccccttctccccaaatcatcaacaatagaagaagaagaaaacatg (Seq ID No: 388)

Homo sapiens PWP2 периодический триптофан белок гомолог (дрожжи) (PWP2): gtgtctctgtgggcggccgccgggttgagctgcggcacacgtgcgacggccgtgatg (Seq ID No: 389)

Homo sapiens глутаминил-тРНК синтетаза (QARS): gtttcttttagtttccggtgtctctgcaatg (Seq ID No: 390)

Homo sapiens стеароил-КоА десатураза (дельта-9-десатураза) (SCD): cggcctctgtctcctccccctcccgcccttacctccacgcgggaccgcccgcgccagtcaactcctcgcactttgcccctgcttggcagcggataaaagggggctgaggaaataccggacacggtcacccgttgccagctctagcctttaaattcccggctcggggacctccacgcaccgcggctagcgccgacaaccagctagcgtgcaaggcgccgcggctcagcgcgtaccggcgggcttcgaaaccgcagtcctccggcgaccccgaactccgctccggagcctcagccccctggaaagtgatcccggcatccgagagccaagatg (Seq ID No: 391)

Homo sapiens синдром задержки умственного развития, сцепленный с ломкой X-хромосомой, аутосомный гомолог 1 (FXR1): cggcctttgcggttccaacatg (Seq ID No: 392)

Homo sapiens мускулин (MSC): tagccttttcaaaaggcgcagcttaccgcggtgcgcgcggattctggacttgggcgccaactcgtagtccacgctccccggggtcagcagaggggcgctcacgctctcgccacccacctcgctttctcaccccgcgcttcccggcctgggtttttagtcttccttggagcgctctctggcctccgcctccgccagggagcggaaggcggagacagcgagactggccaggggggaggaaagaggacgcgtgtgggcaagggggacaacgggatg (Seq ID No: 393)

Homo sapiens РНК-связывающий мотив белок 8A (RBM8A): cgacctttcccctctgcgacagtttcccgaggtacctagtgtctgagcggcacagacgagatctcgatcgaaggcgagatg (Seq ID No: 394)

Homo sapiens гепарансульфат (глюкозамин) 3-O-сульфотрансфераза 1 (HS3ST1): ggtcctctgcgccctggcagccaggagtcgccgccacgaccgccgggtctcagtgggtgcctgcgccttctccccgcccgcctgccccgggccatccagaaacttgctctacccgccgcgggtgctcggcagtgctgcccatggcccagcccaggagcctatttagggcgccggacgggctggacagaggcgcggctcagtaattgaaggcctgaaacgcccatgtgccactgactaggaggcttccctgctgcggcacttcatgacccagcggcgcgcggcccagtgaagccaccgtggtgtccagcatg (Seq ID No: 395)

Homo sapiens переносчик растворенных веществ семейство 12 (переносчики калия/хлорида), член 6 (SLC12A6): ctgtctcttgtaggcagggatcacagtctgaaacgacagcaaggaagaggtaggcagggaaaactaactggaaggaagtttaaatacagaaagagcaaagtattatctaactataacaatg (Seq ID No: 396)

Homo sapiens рецептор апелина (APLNR): cttcctccagggtctggagaacccagaggcagctcctcctgagtgctgggaaggactctgggcatcttcagcccttcttactctctgaggctcaagccagaaattcaggctgcttgcagagtgggtgacagagccacggagctggtgtccctgggaccctctgcccgtcttctctccactccccagcatg (Seq ID No: 397)

Homo sapiens кальпаин 1, (mu/I) большая субъединица (CAPN1): cgctcttcctggttgggccctgccctgagctgccaccgggaagccagcctcagggactgcagcgacccccaaacacccctcccccaggatg (Seq ID No: 398)

Homo sapiens циклин C (CCNC): cttcctttcgccgtcgccgccgcggagcggagtcgagccgagctgatttgatcgaggagcgcggttaccggacgggctgggtctatggtcgctccgcgggccgctccgccggctggtgcttttttatcagggcaagctgtgttccatg (Seq ID No: 399)

Homo sapiens глутаматдегидрогеназа 1 (GLUD1): cttcctccctagtcgcggggagtctgagaaagcgcgcctgtttcgcgaccatcacgcacctcccctccgcttgtggccatg (Seq ID No: 400)

Homo sapiens гуанин-нуклеотид-связывающий белок-подобный 1 (GNL1): cctccttcctcgccgccggggcgccctctcggtgccactggctctcacgtgccagtagcccaccccgcatcatcctctcgcctcgctcctggagggaagtgactatatctcccccgtccgccttccatcgccgccgcggcggtaattctgtcgggcccgcccgctgacgtcacctgctagccccgcctcctctagggtcccgggcccctgcggcgggggctgccccggggggcagtcagttgaggcggcgggagctcggcggagggcgggccaggtgactggtccgggccatg (Seq ID No: 401)

Homo sapiens рецептор лизофосфатидной кислоты 4 (LPAR4): aggcctttttgtgtcctgtttgctaaaggcatgcgggctacagcattcaagagagggagtcgttaacaaagggaaagagataaatgtaaataagctcacatttacagaatgagcggtttgcagtaaaaagctgcggcagcccagagtctgctactttaggctgggctaacctttccctgtaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaatggataaaaatatgcacttccaaagggcgagttgcccatttacatgtttattagctaattatctacaggcatcagcacattctctcatctagcacactctttcttggggaggaaaatatttcctaccggtccatagtgtcagagtggtgaacccctgcagccagcaggcctcctgaaaaaaaagtccatg (Seq ID No: 402)

Homo sapiens Киназа G белок-спаренных рецепторов 5 (GRK5): gctcctctttgcagagggggaaactcttgggctgagagcaggaataatgcggtaggcaaggcgggctgctggctcccccggctccggcagcagcggcggcagcccgagcagcggcagcagcagcggcagcaccccaggcgctgacagccccgccggccggctccgttgctgaccgccgactgtcaatg (Seq ID No: 403)

Homo sapiens глутамат-пируват трансаминаза (аланинаминотрансфераза) (GPT): agccctttctgtccctcccagtgaggccagctgcggtgaagagggtgctctcttgcctggagttccctctgctacggctgccccctcccagccctggcccactaagccagacccagctgtcgccattcccacttctggtcctgccacctcctgagctgccttcccgcctggtctgggtagagtcatg (Seq ID No: 404)

Homo sapiens гидроксиацил-КоА дегидрогеназа (HADH): gggtctcctcgctgtcgccgccgctgccacaccatg (Seq ID No: 405)

Homo sapiens белок, связывающий липопротеины высокой плотности (HDLBP): tcttctcctttaccaagatggcggcttgtccctgtttcgccacagttcctaccttatgagctcggttttcttatgcttataagagtggaacagcaaaagctggcaggctgacagaggcggcctcaggacggaccttctggctactgaccgttttgctgtggttttcccggattgtgtgtaggtgtgagatcaaccatg (Seq ID No: 406)

Homo sapiens гистидин триада нуклеотид-связывающий белок 1 (HINT1): gttcctcccttcttccgagcctctcctctggccgccgcgcgggagagaggccgagatg (Seq ID No: 407)

Homo sapiens теплового шока 70 кДа белок 1A (HSPA1A): ctacctttttcgagagtgactcccgttgtcccaaggcttcccagagcgaacctgtgcggctgcaggcaccggcgcgtcgagtttccggcgtccggaaggaccgagctcttctcgcggatccagtgttccgtttccagcccccaatctcagagcggagccgacagagagcagggaaccggcatg (Seq ID No: 408)

Homo sapiens нуклеолин (NCL): cagtctttcgcctcagtctcgagctctcgctggccttcgggtgtacgtgctccgggatcttcagcacccgcggccgccatcgccgtcgcttggcttcttctggactcatctgcgccacttgtccgcttcacactccgccgccatcatg (Seq ID No: 409)

Homo sapiens ядерный фактор, интерлейкин 3 регулируемый (NFIL3): ccgcccctttctttctcctcgccggcccgagagcaggaacacgataacgaaggaggcccaacttcattcaataaggagcctgacggatttatcccagacggtagaacaaaaggaagaatattgatggattttaaaccagagtttttaaagagcttgagaatacggggaaattaatttgttctcctacacacatagatagggtaaggttgtttctgatg (Seq ID No: 410)

Homo sapiens протеинфосфатаза 1, регуляторная субъединица 3C (PPP1R3C): cagtctctcccagcgaccgccgcgggggcaaggcctggagctgtggttcgaatttgtgcaggcagcgggtgctggcttttagggtccgccgcctctctgcctaatg (Seq ID No: 411)

Homo sapiens протеинтирозинфосфатаза, не рецепторная тип 14 (PTPN14): agttctttccaactttttctcggcggagtgagcgcagcgggcgcagactcgggggcaggttgctgtgcttctccgggctcagccgcctgctctcctggctcaggtcctcggggagccctagacagacatcaagtggccactggcgctccttcccctcccagctgagccatcctccccggcctcctcgggcgggacagccccgtgcttaggtttttctccttttctcccccggtgcgcctctgctcggactctcgcgccgggatcgcggcggaaacctccctcccctttcgcctcctgcggctccttcccttcgcccctcctccgccagtcactggaatcaattccgtggggaatcggctccgccgccgcgaaggacagcctttccgcgcgggactccggggcgccacgggggccatgtaagcagctatcttccagagggccacactgggcatggacacccttttccctgcctggaggagcacaggtgatagtgtaattttccagtcacgaaactgctaaggccatctcaggggcgtgtgcgccaggataggcgggcggcgtccgaggaccacatagccatg (Seq ID No: 412)

Homo sapiens селенопротеин P, плазма, 1 (SEPP1): ctttcttttaagttgataacaatcagctcaggggtttgctctgcttgcaaggtcactgcaagaatgaacattgaactttggactatacctgaggggtgaggtaaacaacaggactataaatatcagagtgtgctgctgtggctttgtggagctgccagagtaaagcaaagagaaaggaagcaggcccgttggaagtggttgtgacaaccccagcaatg (Seq ID No: 413)

Homo sapiens серингидроксиметилтрансфераза 2 (митохондриальная) (SHMT2): agctcttctcgcgcatgcgttctccgaacggtcttcttccgacagcttgctgccctagaccagagttggtggctggacctcctgcgacttccgagttgcgatg (Seq ID No: 414)

Homo sapiens тирозинкиназа с иммуноглобулин-подобным и EGF-подобным доменами 1 (TTE1): tttcctcttcctccccagcaccgacccacactgaccaacacaggctgagcagtcaggcccacagcatctgaccccaggcccagctcgtcctggctggcctgggtcggcctctggagtatg (Seq ID No: 415)

Homo sapiens суперспиральный домен содержащий 6 (CCDC6): cctcctttccccagcccgccgcggccatg (Seq ID No: 416)

Homo sapiens ядерный рецептор коактиватор 4 (NCOA4): ggacctttcgcactcgggtcaggggtaaagcagcctgtcgcttgccgggcagctggtgagtcggtgacctggcctgtgaggagcagtgaggagaatg (Seq ID No: 417)

Homo sapiens фактор сборки хроматина 1, субъединица B (p60) (CHAF1B): gtgcctctgactgtccgggtccctccagcattttgcagctttctcctgtcttgaagaagtagaacggtgcccgagaaacgtttttccccttcgagactcaggaggatgaaagtcatcacttgtgaaatagcctggcacaacaaggagcccgtgtacagcctggacttccagcatg (Seq ID No: 418)

Homo sapiens 3'-фосфоаденозин-5'-фосфосульфатсинтаза 1 (PAPSS1): agccccgccccgctcgctggcctgccctcctcttgctaccctcccggcgcagagaaccccggctgctcagcgcgctccgcggtcatg (Seq ID No: 419)

Homo sapiens Fas-апоптоза ингибиторная молекула 3 (FAIM3): tgccctcctcttgctaccctcccggcgcagagaaccccggctgctcagcgcgctccgcggtcatg (Seq ID No: 420)

Homo sapiens N-ацетилированная альфа-связанная кислая дипептидаза 2 (NAALAD2): cagcctcctgccagcgcgctctctgtttctctgcagccccgaagctcgcgaatgtagcaggcgccccaagctcggtcctcaagaagccatggcggaatccaggggccgtctgtacctttggatgtgcttggctgctgcgctggcatctttcctgatgggatttatggtgggtaagt (Seq ID No: 421)

Homo sapiens abl-лиганд 1 (ABI1): ctgtctctttaacgcgagaggaagcgatgcagaggggtggaaaatg (Seq ID No: 422)

Homo sapiens калиевый потенциалзависимый канал, Isk-родственное семейство, член 3 (KCNE3): cttccttttctgccttctctcctgctttctagctctgggctttcccagctccgaagtcaatactgagatcccagatgtgtccagagacatcctgaagaggctcgggggtggaggagccttagtgtgtccacaaagggactcctgaaactgactgagagccagt (Seq ID No: 423)

Homo sapiens мишень myb1 (курица)-подобный 1 (TOM1L1): ggccctctggcgctaccatg (Seq ID No: 424)

Homo sapiens убиквитин-подобный модификатор активирующий фермент 2 (UBA2): cgcccttcccccacccgcttccggccgcggctcggttctcccgcctccgcctccgccgcggctcgtggttgtcccgccatg (Seq ID No: 425)

Homo sapiens скэвенджер-рецептор класса B, член 2 (SCARB2): ctccctccttgcagttggatccctggcgggtgcggcccggcccggcccgtgagcggcgcacagaatg (Seq ID No: 426)

Homo sapiens инсулин-индуцируемый ген 1 (INSIG1): actcctcctttcccccgccccgcctccgttcggagagccggcgggcgggcgcctctcggccaggaagcgcctcttggacgcgtgtgaccgatg (Seq ID No: 427)

Homo sapiens член семейства кинезина C3 (KIFC3): aggcctcttctgaggctctaggtgccccagtagcagggccttctgcagcaaggccgggaactgctgcaccattggtgtgttttaccttaagggactccaggcagcttccttgctgggaagatattcatttgctggggtggggctgggggtgcagaggtaggaagtgctgtggctagaaggcggcctggccagcgagtaggtggtggagcgagtgagagcgtgtgcgctgtaaacagtgtgagtgcatg (Seq ID No: 428)

Homo sapiens LIM-домен киназа 2 (LIMK2): aggcctcttctgaggctctaggtgccccagtagcagggccttctgcagcaaggccgggaactgctgcaccattggtgtgttttaccttaagggactccaggcagcttccttgctgggaagatattcatttgctggggtggggctgggggtgcagaggtaggaagtgctgtggctagaaggcggcctggccagcgagtaggtggtggagcgagtgagagcgtgtgcgctgtaaacagtgtgagtgcatgtgcgccagcgcgtgcaaggacacggtaagggatgtacatgtattgtctcgtgagtaagagcttgtgtgtgtgttgggatgggaagacacgtactggtatgagagcccgcgtgagaagtgtatgtgtgagtactcgcgtggaagttttgcactcgggtttgaggctgtgcaaaagtacgcatggctcaccaggtgtggggctgtgtgggctgcctcgtgtgtgccagcccgtgtgcaggcctgttttgtgagagccttcagggaacgcatgagcacgtgtgccagtgcgagtgcgggacgcggggaggcgggagagaccgagtgggaggccccgcgaaggagtgggagtgggagtgggagtgccggcgggagacctgcgggggcgcgcccgggctgacgcgtgcgcgccagtgcgcgtgagtgcgggcgcgcgccgccgccccccgccggggtcggagccggttgccatgggaacgcgccgcggcccgagttaatcatttcctgtggaaagtgtgcgggaggggcgcgagcgggctggccgaggaggaggcggcggcgtggagctgcctcctgccggcgggccgggccgggccgagccccgggcgctgcggcgacgcctggatcctgcctccgccaggccggctgcctggtgccccgaggaggctgctgagccccaggccatg (Seq ID No: 429)

Homo sapiens лектин, манноза-связывающий, 1 (LMAN1): cctcctccgcgttccagaatccaagatg (Seq ID No: 430)

Homo sapiens MRE11 мейотическая рекомбинация 11 гомолог A (S. cerevisiae) (MRE11A): cgttctctcccgcggaattcaggtttacggccctgcgggttctcagaggcaagttcagaccgtgttgttttcttttcacggatcctgccctttcttcccgaaaagaagacagccttgggtcgcgattgtggggcttcgaagagtccagcagtgggaatttctagaatttggaatcgagtgcattttctgacatttgagtacagtacccaggggttcttggagaagaacctggtcccagaggagcttgactgaccataaaaatg (Seq ID No: 431)

Homo sapiens растущий полипептид-ассоциированный комплекс, альфа субъединица (NACA): cttccttctgcaacaggcgtgggtcacgctctcgctcggtctttctgccgccatcttggttccgcgttccctgcacagtaagtactttctgtgccgctactgtctatccgcagccatccgcctttctttcgggctaagccgccccggggactgagagttaaggagagttggaggctttactgggccacagggttcctactcgcccctgggcctccggacaaaatggggtctgcggttggtgtcctggcaaaagcagggtagaagggctgcggggcgggcccagaatccgagcctgcagagatgggagcagttgcagtgttgagggcggaagaggagtgcgtcttgttttgggaactgcttcacaggatccagaaaaggaaatg (Seq ID No: 432)

Homo sapiens клаудин 11 (CLDN11): cgcccttcgccgctgagctcgcagcctccggcgcccacctccacctccagtgtcccgcctcgggccgtcgccctccagcggctcgcgagcgtgggagacgtacctgggcaggcactgtccagcccaggcccaggcacagccgtgaggggcgaggcacggggacatcctggcggccaccatg (Seq ID No: 433)

Homo sapiens ретинобластома связывающий белок 4 (RBBP4): ccgcccctcccgcaacgctcgaccccaggattcccccggctcgcctgcccgccatg (Seq ID No: 434)

Homo sapiens семейство ацил-КоА синтетазы средней цепи член 3 (ACSM3): ccctcttctttagactgccacgaggaaaaagcagatgtgagaactcaaggttcagggctgctcttctaagaaacaagtctgccataatctccatctgtgttggaatctgttaactaatgaactggtctctgtgcaaatcctgagtgctaaagcttccaacaagactgatg (Seq ID No: 435)

Homo sapiens синдекан связывающий белок (синтенин) (SDCBP): cgctctcttacactcgggcctcagaagtccgtgccagtgaccggaggcggcggcggcgagcggttccttgtgggctagaagaatcctgcaaaaatg (Seq ID No: 436)

Homo sapiens сывороточная/глюкокортикоид регулируемая киназа 1 (SGK1): agtccttctcattccttgcccccgcccaaggctctcttcaccttccccgcgggggtcctctcgttttctgtctcccaaatgctggcttcccgcctttcctcccccgcttatttacttaattaaggccctggggctgcaccccaccggcagctccttcgggggtgtggccgaagagctccgagggcggggctgaccgagccatattcgggcgtggccggtggtgattggtgagggcggggcctgccgcagggggcggggcctgcaggtttggcccccgcagggagcgcagctggcgccgctgggagctggtggcgcggcgcaggtcccggccgagtgtggcgcagcagtggcggcgcttcccattcgccatgcgccgggggtgggtgcccgaaggttgcatgatggaatttgaacattacttcaagaggttttgtattttggattagttaattgggtttgtcctctgctgactgtttcttcggatgcattttttggtgtgctcttgagggattaaatg (Seq ID No: 437)

Homo sapiens синдром Вольфа-Хиршхорна кандидат 2 (WHSC2): cgtccttccggctctcggctttgccacaaagcttcccgaagacgcggccgctacccggagacgcggtcgccacccagaagcgctctcccgggaagccccgctcgtgggaccgcgccacctgcgccgcctctgcggcccgcagcccgacgggcgccgccatgttggggtcctagcgagggacgcgtaggtgtcttcataagatg (Seq ID No: 438)

Homo sapiens ядерный рецептор субсемейство 1, группа H, член 3 (NR1H3): cagtccttttgcaagagctgctaagagcgctgggtaaggagaggaaggggagagacatggaacttggctggtctgcagggaaatgccactgttttggccgggagtagggggcgggagtggcgggagagggggtggccggctggggaggagccagcctggtggagaagctgccctgtgggcgggggtgaggaggggagggctgtggtcaccaggcaggaaggaggggtggcctgacccctcggcagtccctcccctcagcctttccccaaattgctacttctctggggctccaggtcctgcttgtgctcagctccagctcactggctggccaccgagacttctggacaggaaactgcaccatcctcttctcccagcaagggggctccagagactgcccacccaggaagtctggtggcctggggatttggtgggtctgctccttag (Seq ID No: 439)

Homo sapiens глипикан 6 (GPC6): cctcctttctccttccctcttgcctccagtgactgtctccaggatttctctcttcctatttcaggaggactctcacaggctcccacagcctgtgttaagctgaggtttcccctagatctcgtatatccccaacacatacctccacgcacacacatccccaagaacctcgagctcacaccaacagacacacgcgcgcatacacactcgctctcgcttgtccatctccctcccgggggagccggcgcgcgctcccacctttgccgcacactccggcgagccgagcccgcagcgctccaggattctgcggctcggaactcggattgcagctctgaacccccatggtggttttttaaacacttcttttccttctcttcctcgttttgattgcaccgtttccatctgggggctagaggagcaaggcagcagccttcccagccagcccttgttggcttgccatcgtccatctggcttataaaagtttgctgagcgcagtccagagggctgcgctgctcgtcccctcggctggcagaagggggtgacgctgggcagcggcgaggagcgcgccgctgcctctggcgggctttcggcttgaggggcaaggtgaagagcgcaccggccgtggggtttaccgagctggatttgtatgttgcaccatg (Seq ID No: 440)

Homo sapiens пептидилпролилизомераза F (PPIF): cggccttctgggcgcgcgcgacgtcagtttgagttctgtgttctccccgcccgtgtcccgcccgacccgcgcccgcgatg (Seq ID No: 441)

Homo sapiens ARP1 актин-связанный белок 1 гомолог A, центрактин альфа (дрожжи) (ACTR1A): agttccttccccagaaggagagattcctctgccatg (Seq ID No: 442)

Homo sapiens трехкомпонентный мотив содержащий 28 (TRIM28): ggctctttctgcgagcgggcgcgcgggcgagcggttgtgcttgtgcttgtggcgcgtggtgcgggtttcggcggcggctgaggaagaagcgcgggcggcgccttcgggaggcgagcaggcagcagttggccgtgccgtagcagcgtcccgcgcgcggcgggcagcggcccaggaggcgcgtggcggcgctcggcctcgcggcggcggcggcggcagcggcccagcagttggcggcgagcgcgtctgcgcctgcgcggcgggccccgcgcccctcctccccccctgggcgcccccggcggcgtgtgaatg (Seq ID No: 443)

Homo sapiens аминоадипат-полуальдегидсинтаза (AASS): cggccttccatcccagtttcttctaggaattcggagcctcccctgcagcgactcggaagattcgaggcggcgggggacaagtcggcgccccagagcggacgagtcaccaggtgtcaagatg (Seq ID No: 444)

Homo sapiens cornichon гомолог (Drosophila) (CNIH): ccgcctttctccgctggcaacggcgccgctccccgctcctcctccccagccatg (Seq ID No: 445)

Homo sapiens фосфобелок M-фазы 10 (U3 малый ядрышковый рибонуклеопротеин) (MPHOSPH10): ctcccttcccttgcatgctgcattgtgtcgggagttgctgacagccatg (Seq ID No: 446)

Homo sapiens убиквитин-специфическая пептидаза подобный 1 (USPL1): ccgccttcctagtggagacgcgagtgggggaggagcagtccgaggggaacgtgggttgaacgttgcaactagggtggagatcaagctggaacaggagttccgatcgacccggtaccaagaaggggagtgcccgcggcagggttcattgaaaaaatccttagtgatattgacatgtctcaagtgacataaattagccaatgactcggaatg (Seq ID No: 447)

Homo sapiens переносчик растворенных веществ семейство 23 (переносчики нуклеиновых оснований), член 1 (SLC23A1): tggcctttgtcaagtcatcccctcttctcctcaggaactgctcaaacctgtgccccaaagatg (Seq ID No: 448)

Homo sapiens фактор сплайсинга 3b, субъединица 4, 49 кДа (SF3B4): ggatctctttcgccatg (Seq ID No: 449)

Homo sapiens DnaJ (Hsp40) гомолог, субсемейство A, член 2 (DNAJA2): ctgtctccctcggcctgtgccgccgccgacgccgcttgtgggcccgactccgctctgtctgcttcgccaccttctccccgagcactgcccggccggccgccatg (Seq ID No: 450)

Homo sapiens кальцин (CCIN): catcctctcttccaccctctcttctccctggtcaaccgctctgcaaacaaccatcaatctgatcccacaggcctgagaaagtctgctctccagtacctgctgctgatctgtttcagccgacaagaggcaccatg (Seq ID No: 451)

Homo sapiens маннозидаза, бета A, лизосомальная (MANBA): ctgcctttcgatctctccacatctcggtggcgcgggatctcaagatg (Seq ID No: 452)

Homo sapiens ассоциированный с микротрубочками белок 1B (MAP1B): aatcctttctcctgccgcagtggagaggagcggccggagcgagacacttcgccgaggcacagcagccggcaggatg (Seq ID No: 453)

Homo sapiens малатдегидрогеназа 1, NAD (растворимая) (MDH1): gagccttttctcgctaacaccgctcgccctctccgagtcagttccgcggtagaggtgacctgactctctgaggctcattttgcagttgttgaaattgtccccgcagttttcaatcatg (Seq ID No: 454)

Homo sapiens ассоциированный с микрофибриллами белок 1 (MFAP1): gtttctctatcagtcgcgcagctgtgttcgcggactcaggtggaaggaatttcttctcttcgttgacgttgctggtgttcactgtttggaattagtcaagtttcgggaatcaccgtcgctgccatcaacatg (Seq ID No: 455)

Homo sapiens шаперонин содержащий TCP1, субъединица 3 (гамма) (CCT3): ggttctctctctccagaaggttctgccggttcccccagctctgggtacccggctctgcatcgcgtcgccatg (Seq ID No: 456)

Homo sapiens тубулин, альфа 1a (TUBA1A): caacctctcctcttcgtctccgccatcagctcggcagtcgcgaagcagcaaccatg (Seq ID No: 457)

Homo sapiens CD164 молекула, сиаломуцин (CD164): ctttctcccgaacgccagcgctgaggacacgatg (Seq ID No: 458)

Homo sapiens цистеин-богатый секреторный белок 3 (CRISP3): ctctctctgcaccttccttctgtcaatagatg (Seq ID No: 459)

Homo sapiens SMYD семейство член 5 (SMYD5): cggcctccatgtgcgacgtgttctccttctgcgtgggcgtggcgggccgcgcgcgggtctccgtggaagtccgtttcgtgagcagcgccaaggtgaggtcggggcgggtcctgccgggagcctctccccagtccggccatg (Seq ID No: 460)

Homo sapiens kelch-повтор и BTB (POZ) домен содержащий 10 (KBTBD10): ctgcctttttacagctagacctgtgtgctgcaaggagctaaggccttcagtgtccccttccttacccaggtttctcacagaatg (Seq ID No: 461)

Homo sapiens альдо-кеторедуктаза семейство 1, член A1 (альдегид-редуктаза) (AKR1A1): ccgccccttgcaccgcccacgtggccagcgccacctgcctcattgtgcccaggagttctccaaacccgcgctgcggagtgagtgaccaagttccggccagttcgacctcgaggatccagaggtggagacggtactacctcccagctctgttttccatccccttcaggtccttcctcgggaggcggcgaaggcggtccaccctgcgcgtgatcctttatgcccggcccctgcccctccctccgggtggaacttccccctcaccgccagacttaagctgaggatcgttggatctctggcggggtgcagaactgagcccaggccacagtaccctattcacgctctgtgcttgtgccaaggtttcaagtgatcctcccgcctcagcctgcccaggtgctgagattacatgtatgagccactgcacctggaaaggagccagaaatgtgaagtgctagctgaaggatgagcagcagctagccaggcaaagggggcaatg (Seq ID No: 462)

Homo sapiens TRK-слитый ген (TFG): tgttcttcccccacctgccacgtacagagcccaagttctcgctaggcttgttgggtcagcgcgattggccggggcccgcgcgagcctgcgagcgaggtgcggcggtcgcgaagggcaaccgagggggccgtgaccaccgcctccccgcgacgccccagtccagtggcctcgcgtccgcccattcagcggagacctgcggagaggcggcggccgcggcctccgcaagccgtctttctctagagttgtatatatagaacatcctggagtccaccatg (Seq ID No: 463)

Homo sapiens 3'(2'), 5'-бисфосфатнуклеотидаза 1 (BPNT1): catccttctcaaaagacttattgacagtgccaaagctcggtactggacacaacgagggacctgggtctacgataacgcgcttttgctcctcctgaagtgtctttggtccaacgttgttccagagtgtaccatg (Seq ID No: 464)

Homo sapiens гуанин-нуклеотид-связывающий белок (G-белок): ttttctctctctctttcactgcaaggcggcggcaggagaggttgtggtgctagtttctctaagccatccagtgccatcctcgtcgctgcagcgacacacgctctcgccgccgccatg (Seq ID No: 465)

Homo sapiens главный комплекс гистосовместимости, класс II, DM альфа (HLA-DMA): caccctctcggggagggagttggggaagctgggttggctgggttggtagctcctacctactgtgtggcaagaaggtatg (Seq ID No: 466)

Homo sapiens трансмембранный белок 50B (TMEM50B): tctccttcctgcgcgcgcgcctgaagtcggcgtgggcgtttgaggaagctgggatacagcatttaatgaaaaatttatgcttaagaagtaaaaatg (Seq ID No: 467)

Homo sapiens лактопероксидаза (LPO): cagtctttcctgctaagcctcagcgtctcctccaagccacatcaaaatctttccttctgggcctttcccagaagtgaattcttgctggaaggtataaaagaccagctcctccaagcagagcaactccctggctgccgtgaaaagacaaggcactgggcagtgatg (Seq ID No: 468)

Homo sapiens NEL-подобный 2 (курица) (NELL2): ctgcctttacaacagagggagacgatggactgagctgatccgcaccatg (Seq ID No: 469)

Homo sapiens нуклеобиндин 1 (NUCB1): cgccctctgcggtgaaggagagaccacactgccatg (Seq ID No: 470)

Homo sapiens парный бокс 9 (PAX9): aagcctctttcatcggggcacagacttccttttacttcttccttttgccctctcgcctcctcctcctgggaagaagcggaggcgccggcggtcggccgggatagcaacaggccgggccactgaggcggtgcggaaagtttctgtctgggagtgcggaactggggccgggttggtgtactgctcggagcaatg (Seq ID No: 471)

Homo sapiens циклин-зависимая киназа 16 (CDK16): cgccctttattcttgctcggcctcgccacagagagcaaatcagattggctgggcgacaacctcaaagggcggggctgcacacgttcactacgggaatgaggtagcggtggagggggcagttgggcggggataggccgtcctagctaaggtggtaaaggccaataactcttcaggctgcctctcctcgaaaagtcatcttctcgcgaacctttaaaatgccttcctccccaagcacctcaagggactagaactgagtgcttcatttgtcttttttcctccttgcaaaagtcccgtttgccaccatggggatgtaccaagtgagaccgagtagggggaacgagtggtgattgacgcgccaggttactggccactgctcacctaggcgctagcaaacttctgccaagatcggaactgagtactaaacagcctccacagttctccctggtgccgtctccggcttggcgccgcatcctcctctgggctcgcgatggccgcgtcccctcccgctgcggacgggtcctttggtacatg (Seq ID No: 472)

Homo sapiens ингибитор серпинпептидазы, клад E (нексин, ингибитор активатора плазминогена тип 1), член 2 (SER-PINE2): ctgcctctttccggctgtgaccctcctcgccgccgccgcttggctgcgtcctccgactccccgcgccgccgagaccaggctcccgctccggttgcggccgcaccgccctccgcggccgccccctggggatccagcgagcgcggtcgtccttggtggaaggaaccatg (Seq ID No: 473)

Homo sapiens панкреатическая липаза-связанный белок 1 (PNLIPRP1): aactcctttccccctgctgtgacgtacaggtgaggtaaacagtactgaagtccagggcgtcggtgctcactgctctggcaatgcccggtgagactgaattatgtttaaatttattgtagatg (Seq ID No: 474)

Homo sapiens периферин (PRPH): ggctccttcccagcccccggcctagctctgcgaacggtgactgcccatccttggccgcaatg (Seq ID No: 475)

Homo sapiens RAD21 гомолог (S. pombe) (RAD21): gacccttttcccctccccgggccacccagcccgcccaactcccagcggagagcaaggttttcttctgttttcatagccagccagaacaatg (Seq ID No: 476)

Homo sapiens рецептор сигнальной последовательности, дельта (SSR4): ttttcttttcctctaggcagagaagaggcgatg (Seq ID No: 477)

Homo sapiens ингибитор пути тканевого фактора (ингибитор липопротеин-ассоциированной коагуляции) (TFPI): ctccctctttgctctaacagacagcagcgactttaggctggataatagtcaaattcttacctcgctctttcactgctagtaagatcagattgcgtttctttcagttactcttcaatcgccagtttcttgatctgcttctaaaagaagaagtagagaagataaatcctgtcttcaatacctggaaggaaaaacaaaataacctcaactccgttttgaaaaaaacattccaagaactttcatcagagattttacttagatg (Seq ID No: 478)

Homo sapiens убихинол-цитохром c редуктаза-связывающий белок (UQCRB): gcttctctttctggtcaaaatg (Seq ID No: 479)

Homo sapiens митоген-активируемой протеинкиназы киназы киназа 12 (MAP3K12): ccgccttttgtgctgcggccgcggagcccccgagggcccagtgttcaccatcataccaggggccagaggcgatg (Seq ID No: 480)

Homo sapiens sushi-повтор содержащий белок, X-сцепленный (SRPX): tggtctcttcggtctcctgccgcccccgggaagcgcgctgcgctgccgaggcgagctaagcgcccgctcgccatg (Seq ID No: 481)

Homo sapiens аминопептидаза, пуромицин-чувствительная (NPEPPS): ccccctctccctccctccttgcgggccctcctccccttccctcccctccgcccccttccccgtaggcagcccgcccgccagtccgcccgcaccgcctccttcccagcccctagcgctccggctgggtctctcccccgccccccaggctcccccggtcgctctcctccggcggtcgcccgcgctcggtggatg (Seq ID No: 482)

Homo sapiens фибулин 5 (FBLN5): tcgccttctgcccgggcgctcgcagccgagcgcggccggggaagggctctcctcccagcgccgagcactgggccctggcagacgccccaagattgttgtgaggagtctagccagttggtgagcgctgtaatctgaaccagctgtgtccagactgaggccccatttgcattgtttaacatacttagaaaatgaagtgttcatttttaacattcctcctccaattggtttaatgctgaattactgaagagggctaagcaaaaccaggtgcttgcgctgagggctctgcagtggctgggaggaccccggcgctctccccgtgtcctctccacgactcgctcggcccctctggaataaaacacccgcgagccccgagggcccagaggaggccgacgtgcccgagctcctccgggggtcccgcccgcgagctttcttctcgccttcgcatctcctcctcgcgcgtcttggacatg (Seq ID No: 483)

Homo sapiens лизофосфолипаза I (LYPLA1): cgctcttccttccgcttgcgctgtgagctgaggcggtgtatg (Seq ID No: 484)

Homo sapiens нуклеосомальный связывающий домен 4 группы высокой мобильности (HMGN4): tcgtcttctctgtcttagggctggtgctggccctgcccacgcctagggctccggcgcgtcacgggcctcagctgggattcccgcgcccctcggacggccacgagactcggacatctttccaggaacagcgtgaggaggacagaagcacccaacaggactgctcaagccacctgcgaacactgctgctaccatg (Seq ID No: 485)

Homo sapiens эукариотический фактор инициации трансляции 3, субъединица M (EIF3M): agttcccttttccggtcggcgtggtcttgcgagtggagtgtccgctgtgcccgggcctgcaccatg (Seq ID No: 486)

Homo sapiens Sec23 гомолог A (S. cerevisiae) (SEC23A): cctcctcttgacgtggcagaggcggcgccagccatg (Seq ID No: 487)

Homo sapiens хрящ-ассоциированный белок (CRTAP): cgtcctctttcctttccttctccctccccttttcccttccttcgtcccttccttccttcctttcgccgggcgcgatg (Seq ID No: 488)

Homo sapiens везикулярный амино-транспортный белок 1 гомолог (T. californica) (VAT1): ccgcccctcccgctggatcccgcagccgcggctcttcccgacgcgttccgccttccccagctgtgcactctccatccagctgtgcgctctcgtcgggagtcccagccatg (Seq ID No: 489)

Homo sapiens импортин 7 (IPO7): gcttctctttcctttcgcgccggttgccgctgcggagcgcggcgggtccatgtgcgcagtgagtggcgctattcctggcccagtagcacccgagccccgggtttgaccgagtccgcgctgcgatg (Seq ID No: 490)

Homo sapiens ATG7 аутофагия-связанный 7 гомолог (S. cerevisiae) (ATG7): gctcctttgcgcacgcgcgccgcttcccagtggcaagcgcgggcaggaccgcgttgcgtcatcggggcgcgcgcctcagagagagctgtggttgccggaagttgagcggcggtaagtgagccgcggcgggcgagggtgtagtggggtcttgctgggccggttttggaggcctggagtcaaggggcgagctcgccagggagggcgagggtcacagcaagtctcaggatcctcctctgccagtttctgggtggtccttcctcctccagggactcactgattccggctggcgcccttcgtctgtagccgcgtcccctcagactggttcagtccggggtcttctgacttggaagctcgtgctgatttcctaagtcagcccctcctgtcctcttggtaggcagtgctcagaatcttcagtgttggaacacgggagatgggacatttggattcccagcctggctgtgtctggatttgctgtctctggcacgttccttccccatctaagctgcttttccatctgcaaaatgggaatgataatccgccatttgtttaagtgaggaggttaaataagtttactttctgagaaagaagattctcgattccttggttacagggttagaaactaatg (Seq ID No: 491)

Homo sapiens динактин 2 (p50) (DCTN2): cgctccctttgccgccgccttagcccgggacccgaacccagcctctcccctacccgaacaccggccccggctccaccgaggcccgggtcccccagcccgtctcgccgccgccatg (Seq ID No: 492)

Homo sapiens кислый (лейцин-богатый) ядерный фосфобелок 32 семейство, член B (ANP32B): agcccccttttccctccatggtttctctccgctcccgtgagtaacttggctccgggggctccgctcgcctgcccgcacgccgcccgccacccaggaccgcgccgccggcctccgccgctagcaaacccttccgacggccctcgctgcgcaagccgggacgcctctcccccctccgcccccgccgcggaaagttaagtttgaagaggggggaagaggggaacatg (Seq ID No: 493)

Homo sapiens белок C рецептор, эндотелиальный (PROCR): acttctcttttccctagactgcagccagcggagcccgcagccggcccgagccaggaacccaggtccggagcctcaacttcaggatg (Seq ID No: 494)

Homo sapiens актин-связанный белок 2/3 комплекс, субъединица 1A, 41 кДа (ARPC1A): cgctccctctgggcttccgtcctccgcccgcgcccgacggagcctgttcgcgtcgactgcccagagtccgcgaatcctccgctccgagcccgtccggactcccccgatcccagctttctctcctttgaaaacactaagaataatg (Seq ID No: 495)

Homo sapiens шаперонин содержащий TCP1, субъединица 4 (дельта) (CCT4): aggcccccttctccgcctccgcctcctcccgacgccggcgccgctttctggaaggttcgtgaaggcagtgagggcttaccgttattacactgcggccggccagaatccgggtccatccgtccttcccgagccaacccagacacagcggagtttgccatg (Seq ID No: 496)

Homo sapiens болезнь Ниманна-Пика, тип C2 (NPC2): gcttctttcccgagcttggaacttcgttatccgcgatg (Seq ID No: 497)

Homo sapiens фосфорибозиламиноимидазолкарбоксилаза, фосфорибо-зиламиноимидазолсукцинокарбоксамидсинтетаза (PAICS): acccctcttttctagagttctgcctcgcttcccggcgcggtcgcagccctcagcccacttaggataatg (Seq ID No: 498)

Homo sapiens ST6 (альфа-N-ацетил-нейраминил-2,3-бета-галактозил-1,3)-N-ацетилгалактозаминид альфа-2,6-сиалилтрансфераза 2 (ST6GALNAC2): ctcccttctgcctgggacgtcagcggacggggcgctcgcgggccggggctgtatg (Seq ID No: 499)

Homo sapiens полимераза (РНК) III (ДНК-направленная) полипептид C (62 кДа) (POLR3C): aagccctttccgaggatggcaaaggatctgggaatgcttctccaaagatatgtggatggacgaaataggtctctggtgatactgaggcggggtggggacggggaggcaaagacttggcttcttaggaattggaagaaataagtaaacaatgtttggtagcaatttgtaataaggaagtaatcataaaattaactacgtccgtttctgattgtgtcaactttgtcaaggagtagaagtttaagaattgaatactgtcctgcaaacaacgtaacctcatctcctgtttgacacaccctgttgagaagcagtcctttacctcctaaatttctttttcgaaattatcatttcctttatggactgagaataacactgcctgttcactcccaccgagctgtgaacagtgaccttaattcttccaagcagggaagtgtagaaactaaggtctgtgacagaccgcaaaatcatctcccaatctttaaggaaaatcagaatcacgcataatcccatagagataaatttgatgcatagtcttttcctatgcatacatttttcctttttttttacaataattgaatttttatattttttcagcttgcttctgtcacttaatatattatgagtaattttttttggttttttttgttttggagacagaatctcgcactgtcgcccgggttggagtgcagtggcgcgatctcggctcactgcaacctctgcctcccggcttcaagcgattctcctgtctcagcctccctagtagctgggattacaggcacccgccaccacgcccagctaatttttttgtgtgtttttagtagagaaggggtttcactatattggccaggctggtctcaaactcctgacctcatgatacgcccacctcggtctcccaaagtgctaggattacaggcctgagccaccgcgccagcctattatgaataattttctacatgaatacgcatcgtactaaataactttaaatgttggtgtagtatgccattgtatgggtatggcatcatttattgttagacgttagattgtttccactaagtcggtattataaagagaactaatgacttcattattattagctttttctttctttggacacaatatccaaaaagaaattgttgtttcaaagatatgcaagatttttaaggctttttgatatgtattgtcaaattgccctccagaaagaatacatgaatttacactcagcagctctgcttccagcgtgaaagactttctattgtaccattttggtgttttttccctagctctcagactccccagtacaatg (Seq ID No: 500)

Homo sapiens вируса гриппа NS1A связывающий белок (IVNS1ABP): gtgtctcccggtcgcgcgtggaggtcggtcgctcagagctgctgggcgcagtttctccgcctgctgcttcggcgcggctgtatcggcgagcgagcgagttcccgcgagttctcggtggcgctcccccttcctttcagtctccacggactggcccctcgtccttctacttgaccgctcccgtcttccgccgccttctggcgctttccgttgggccgattcccgcccgcttcctcctgcttcccatcgaagctctagaaatgaatgtttccatctcttcagagatgaaccagattatgatgcatcattatcacagaagaaattcgtgtctatagcttttaaggacttgattacatcattttcaagcctgatagttttggaatcaccattagagcttaagacacacctgccttcatttcaaccacctgtcttcataccctgacgaagtgcaccttttaacactcctttgtccttggattacttaagagttcccagaaatacatttgccaccaacagagtagccaaatttataaggaaaaatg (Seq ID No: 501)

Homo sapiens тиоредоксин-взаимодействующий белок (TXNIP): acccctctttttctccaaaggagtgcttgtggagatcggatcttttctccagcaattgggggaaagaaggctttttctctgaattcgcttagtgtaaccagcggcgtatattttttaggcgccttttcgaaaacctagtagttaatattcatttgtttaaatcttattttatttttaagctcaaactgcttaagaataccttaattccttaaagtgaaataattttttgcaaaggggtttcctcgatttggagctttttttttcttccaccgtcatttctaactcttaaaaccaactcagttccatcatg (Seq ID No: 502)

Homo sapiens сайт интеграции экотропного вируса 2B (EVI2B): ttttcctttcttagccaaatcaccaaaatgtccagttagaacaagaatttagcattctgcaaaagaagttaacagctgagataacgaggaaatattctgaaatg (Seq ID No: 503)

Homo sapiens гуанин-нуклеотид-связывающий белок (G-белок), альфа ингибирующая активность полипептид) 3 (GNAI3): ggttcttctgggcgctaagggagctgacggagagggccaccgcccagcaatagacggtgcctcagcctgccgagccgcagtttccgtggtgtgagtgagtccgggcccgtgtcccctctcccgccgccgccatg (Seq ID No: 504)

Homo sapiens полимераза (ДНК-направленная), eta (POLH): cggcccttcgcagcgggcgcgctgtcagacctcagtctggcggctgcattgctgggcgcgccgctctcgtctgatccctgctggggacggttgcccgggcaggatcctttacgatcccttctcggtttctccgtcgtcacagggaataaatctcgctcgaaactcactggaccgctcctagaaaggcgaaaagatattcaggagcccttccattttccttccagtaggcaccgaacccagcattttcggcaaccgctgctggcagttttgccaggtgtttgttaccttgaaaaatg (Seq ID No: 505)

Homo sapiens переносчик растворенных веществ семейство 2 (облегченный транспорт глюкозы), член 1 (SLC2A1): (cgctctctggcaagaggcaagaggtagcaacagcgagcgtgccggtcgctagtcgcgggtccccgagtgagcacgccagggagcaggagaccaaacgacgggggtcggagtcagagtcgcagtgggagtccccggaccggagcacgagcctgagcgggagagcgccgctcgcacgcccgtcgccacccgcgtacccggcgcagccagagccaccagcgcagcgctgccatg (Seq ID No: 506)

Homo sapiens белок цинковый палец 138 (ZNF138): gggtctttgtctcgctgcagcgggtgctgcaggtctggccttcacttttctgcgtcctcttactcctagaggcccagcctctgtggcgctgtgatctggttattgggagattcacagctaagacgccaggatcccccggaagcctagaaatg (Seq ID No: 507)

Homo sapiens убиквитин-специфическая пептидаза 3 (USP3): ctttctttgacgcaagggctcgagacgcagccgccgtcggccgagcgcccggctagaagcgacaccagacggagcctccggagttcctccgcccccacctcgccgggtcctggagccgcagtcctcccagctgccctcctcgtggccatg (Seq ID No: 508)

Homo sapiens кальциевый канал, потенциал-зависимый, гамма субъединица 3 (CACNG3): ctgtcttttctccagtttgagcgggggtgtcgggagcaggcggagagctttcctgcgaggctgtggaagcagtgaacactcttctcagcggctcgcctcccagcagtgctattttttgccatccgccctcacccccagcacacgcgctcgcacacacacgcacgcacgcacacacacacacacacacactcacacagagacctctctgggtttctttgccttgagtctcccggggctgtgagaagccaggcgcatctcaaaccgagctggcagctccaggctccggagccatgccctgcacggaccctcgtctttaccacgctcctgaggaatgaaaggaacccagggaccctcagaaggcagcagtgatgcggaccaaccccccggagcctgcacccttccgagggccataggcgacccagggaactggagagagctccagaaaggaaatcccagctttcccaaagtccctgtggatgctgacaaaaggagacctgaatttttggaagagcctgtactaggttacccggctgcagagtgattttcccctccggcactgactctccccctccaacccccagccgtccagagtaccatgaagaattatg (Seq ID No: 509)

Homo sapiens гуанин-нуклеотид-связывающий белок (G-белок), бета) 5 (GNB5): ttccctctccgctgcgtccccgcgcgaagatg (Seq ID No: 510)

Homo sapiens шаперонин содержащий TCP1, субъединица 8 (theta) (CCT8): cttcctccgcggtcttccgagcggtcgcgtgaactgcttcctgcaggctggccatg (Seq ID No: 511)

Homo sapiens простагландин E синтаза 3 (цитозольная) (PTGES3): cgctctttccgcgcggtgcattctggggcccgaggtcgagcccgccgctgccgccgtcgcctgagggaagcgagaagaggccgcgaccggagagaaaaagcggagtcgccaccggagagaagtcgactccctagcagcagccgccgccagagaggcccgcccaccagttcgcccgtccccctgccccgttcacaatg (Seq ID No: 512)

Homo sapiens белок цинковый палец 266 (ZNF266): ttttcttcctggtggcgtttgggcttaatacagctttggcgaggtcggatgacgggtgggagccagcggtggaaggggtggcgaaagtaccggtttgccccaggccgccgaggggcctccttagagagaccttgcctgctccgctcgcgtccgccggggccgcgcgggtcctcctggcgccgccaggttcaaaaagccactcgagttgtcactgcgacggccctgggccaggagccgtttcgggatctgtcaaacaacgagttttcgtcgttcgaatcaggttgactggtccttcatccccccaatctcccgtacctggcgagtccagctcgtcgcggcaatgctaagaaaagagtgatatgcaagctgagaccaaaaatatggtatgatttagccatactgaaggggaaggaaataagagctgggcaaagcattctgtgaattggctgactccacttctatggtgagagagaggagtgcatcaaagattactcccagtagagatggtttcagcatgttggccagtctggtctcagactcctgacctcaagtgatccacccacctcggcctcccaaaatgctgggattacaggtataagccactgtgcctggccaaagataccgttaaccctggataaagagaatggaggttacctctgtccgtgtagattcctaagctgtcctggagtgatccttggagtaaaggaaaggtgctttgaagcacattcagccatcagccctgtgggatggcagccactgatttgtcctatggtctttacagggacccagtctgccttcaagaaaagacagaagtagaaagggtggtggctgactgtctgacaaattgttatcaggtatgcaggaagtatatccttctccaaaatatcatacttgcatcaccaggtagacacatttccttctacacagaattatcttcagagcttcttaaagcaaataaagcctgcttcaaggactgagtccctagtcgaattcccggaaggagtggagcctgtcatattgtgtttatctagcatctgctcaagagtgtgctgcagtggagggaaatcagatgacctcccagtctggttgtgttacatacaatcatgtgtaagaagtgccattcaagccgtgtcactggaggggactgacagtgagattcagtgacttttgatgatctggctgtggacttcaccccagaagaatggactttactggacccaactcagagaaacctctacagagatgtgatg (Seq ID No: 513)

Homo sapiens метилентетрагидрофолатдегидрогеназа (НАДФ+-зависимая) 2, метенилтетрагидрофолатциклогидролаза (MTHFD2): gcttccctcccggcgcagtcaccggcgcggtctatg (Seq ID No: 514)

Homo sapiens хемокина (C-C мотив) рецептор 9 (CCR9): cttcctttctcgtgttgttatcgggtagctgcctgctcagaacccacaaagcctgcccctcatcccaggcagagagcaacccagctctttccccagacactgagagctggtggtgcctgctgtcccagggagagttgcatcgccctccacagagcaggcttgcatctgactgacccaccatg (Seq ID No: 515)

Homo sapiens теплового шока 105 кДа/110 кДа белок 1 (HSPH1): cctccccttttgggtcggtagttcagcgccggcgccggtgtgcgagccgcggcagagtgaggcaggcaacccgaggtgcggagcgacctgcggaggctgagccccgctttctcccagggtttcttatcagccagccgccgctgtccccgggggagtaggaggctcctgacaggccgcggctgtctgtgtgtccttctgagtgtcagaggaacggccagaccccgcgggccggagcagaacgcggccagggcagaaagcggcggcaggagaagcaggcagggggccggaggacgcagaccgagacccgaggcggaggcggaccgcgagccggccatg (Seq ID No: 516)

Homo sapiens StAR-связанный домен переноса липидов (START) содержащий 10 (STARD10): tggtcctttcttttatgattcacaaggaatgaccctcttcatcgcctctcctaattcagtcctcacaacagtccttttacaaatgggacaacaggttagaggaagtcaggcagatttccagcatcatagagagtaaaggaccagggaaggatcaggattcaaggactgcacccaggctctgcttccagcttgctgtgtgactttgggtaattttgttcccttagggaactgagctttctcatttgtaaatgcaaacaggctgttgggaggatcaaatgagatccaggggtgaaaacagcttagtttactttcaggaatttacccacgcggtatataaaggcaaaatattattatagtcaggtgattgtagattgaggaacccatttcctcattctgcaaattgcaaacctgagggcccaaagagggacaggggcttgccccaggtctcagcaggctgtgagcaagagctaaagcctaatcctcctgcctttgggcctggagcccttccttgtaccccaggggtcagtgtctttgttggatacaggcttagattgactgactgtaccctgagaacctaggggagtccctgttcccaattcttctcctacccccaccttggcctgatggaggaagaccctgctgtgttgagatgagcaccagagccaagaagctgaggaggatctggagaattctggaggaagaggagagtgttgctggagctgtacagaccctgcttctcaggtcccaggaaggtggcgtcagcatctgcagccgcgtcgacgttgtcggagcctccgcggaggacccaggagagccggactaggaccagggccctgggcctccccacactccccatg (Seq ID No: 517)

Homo sapiens UTP14, U3 малый ядрышковый рибонуклеопротеин, гомолог A (дрожжи) (UTP14A): ctttccttcggcttccgttcttggtccatgtgagagaagctggctgctgaaatg (Seq ID No: 518)

Homo sapiens SUB1 гомолог (S. cerevisiae) (SUB1) : ggttctctgtcagtcgcgagcgaacgaccaagagggtgttcgactgctagagccgagcgaagcgatg (Seq ID No: 519)

Homo sapiens компонент 5 комплекса поддержания минихромосом (MCM5): ccgcctcttgtttttcccgcgaaactcggcggctgagcgtggaggttcttgtctcccctggtttgtgaagtgcggaaaaccagaggcgcagtcatg (Seq ID No: 520)

Homo sapiens РНК-связывающий мотив (RNP1, RRM) белок 3 (RBM3): tactctttatcaatcgtcttccggcgcagccccgtccctgttttttgtgctcctccgagctcgctgttcgtccgggttttttacgttttaatttccaggacttgaactgccatg (Seq ID No: 521)

Homo sapiens KDEL (Lys-Asp-Glu-Leu) эндоплазматический ретикулум белок задержки рецептор 1 (KDELR1): ctccccctctcgctctcctccctcttcccggctccagctccgccgccagctccagcctttgctccccctcccaaagtcccctccccggagcggagcgcacctagggtccctcttccgtccccccagcccagctacccgttcagaccagcagcctcggggggcacccccccgccagcctgcctccctcccgctcagccctgccagggttccccagccatg (Seq ID No: 522)

Homo sapiens StAR-связанный домен переноса липидов (START) содержащий 3 (STARD3): agatcttcttccgctctgaggcgctactgaggccgcggagccggactgcggttggggcgggaagagccggggccgtggctgacatggagcagccctgctgctgaggccgcgccctccccgccctgaggtgggggcccaccaggatg (Seq ID No: 523)

Homo sapiens гетерогенный ядерный рибонуклеопротеин A0 (HNRNPA0): cggcctctttgtgtggtgcccagataggggagcggaggtggcggcggcggcggtagcggtggccttggttgtcttccagtctcctcggctcgccctttagccggcaccgctccccttccctcccccttcctctcttccttccttccctccccttccctttttcccttccccgtcggtgagcggcgggggtggctccagcaacggctgggcccaagctgtgtagaggccttaaccaacgataacggcggcgacggcgaaacctcggagctcgcagggcgggggcaaggcccgggccttggagatg (Seq ID No: 524)

Homo sapiens хромобокс гомолог 1 (CBX1): ggctcttttgttcggctgaggggagggccgttggccggggcctgcggtacgccgcttcagtgagggacgccactgcggccacccggcttgctgccttcctgggcgccactcccccaggcgacccgacgcgacgcgccagcagcgcagcaccgattcctctcgggctcttgggcgctgctctgaggtgaggagcccgctggaggcgggagagctgggggagggggcgcggcggcggcggcggcgggagccctgcgtgagggaacgcgctttcgaggcggaggttaggagcggggagcgcgcccgggtccagcgtcctgcttctccgcttcccgcgctgagctcttcgcctgtcgctgaggcgtcggtgccagctgcgtgaaggatggagagggcggggcgcgaatcctgagccagagactgagtgcttgggggtgggccgagcacttgggggccgctcttcggggcccgggtggtctggaacaatgttgcttggctgggcggctgcgggatagggcggaaggggacaggcttgaggcttggataggcgtgaggaggcgcatacgaccgcacaacccgaggtttgtaactgtattcggaagacgccgggtccggctgggactgccagaggaacctggctttgcaggactacggaggagtaacgtcgagtgaattggaagagggcccagggccgcacaagcagcgtcaccctttacaccagaaagctggcgggcactatg (Seq ID No: 525)

Homo sapiens миелоидный/лимфоидный или смешанной линии лейкоз (trithorax гомолог, Drosophila); транслокация, 11 (MLLT11): cgcccttcttaggaggggctgcattgcagggggagagtgaactgacagactcagtcactgaagagggaaaaggagtgagaagacaaagccgtcaaagccccaacagctttgtatttctccagcccggcgcagaccccggagctcccgaggcactccctccatctttggaacacgccagtaattgattgataacaggaagctatg (Seq ID No: 526)

Homo sapiens интерферон-индуцируемый белок 44-подобный (IFI44L): ttttctttctttcctagagtctctgaagccacagatctcttaagaactttctgtctccaaaccgtggctgctcgataaatcagacagaacagttaatcctcaatttaagcctgatctaacccctagaaacagatatagaacaatg (Seq ID No: 527)

Homo sapiens циклин I (CCNI): acttcttcctcccttcccctctcttcccctccctccccagccttccccgcgagcggacgcggcagcgcctctgtctcgctttttcttatttttcccccctttcccctttctttttttttttttcttttcttttctcccctccccccctttcaccatttcccctcggaggcgctttccccgggcaggggcagagccggtctcaccccccgcctctccccggcccccgccgccctatggcgagagggagccccctcccaacccgggctcgagcggcggcggcctcaggccgggggtcatcatggaactaattcgctgaccgacccagcggccgcagccgtgcgtcccgctcgagcgccagcgcccgcgcccgcgccccccgatccgcttcccctttctccctcctcagttggccgagtcgtcccgcgcgcaccgcctccgcgcgcctatgagaatgaggtggtaacgggcccccggatgaccccgcgtcaccactgtgaggcctacagctctgccggggaggaggaggaggaggaagaggaggagaaggtagctacagcaagctgggtagcaggcagatccaaaggatatcatg (Seq ID No: 528)

Homo sapiens метиониламинопептидаза 2 (METAP2): cattccctcgcgctctctcgggcaacatg (Seq ID No: 529)

Homo sapiens лейкоцитов иммуноглобулин-подобный рецептор, субсемейство B (с TM и ITIM доменами), член 4 (LILRB4): gtctctttgtcctgccggcactgaggactcatccatctgcacagctggggcccctgggaggagacgccatg (Seq ID No: 530)

Homo sapiens дестрин (фактор деполимеризации актина) (DSTN): gggtctctcggtcccgcagccgtgaggaggacggtctgcatactcgctgcccgccggctccctcccccgcgtccctgcgaccgccgcggcgaagatg (Seq ID No: 531)

Homo sapiens эукариотический фактор инициации трансляции 2D (EIF2D): gggcccttttcgcggccgggccccagcatggctgcccccacggctgagggcctggcagctgctgcgccctcgctttcttgacattccctggcttctgtgctctcttccccaggccaccccagcagacatg (Seq ID No: 532)

Homo sapiens гистамин N-метилтрансфераза (HNMT): ctgtctttctcagaaaaccaaatatg (Seq ID No: 533)

Homo sapiens ras-связанный C3 ботулинического токсина субстрат 1 (семейство rho, малый ГТФ-связывающий белок Rac1) (RAC1): gtttctctgcagttttcctcagctttgggtggtggccgctgccgggcatcggcttccagtccgcggagggcgaggcggcgtggacagcggccccggcacccagcgccccgccgcccgcaagccgcgcgcccgtccgccgcgccccgagcccgccgcttcctatctcagcgccctgccgccgccgccgcggcccagcgagcggccctgatgcaggccatcaagtgtgtggtggtgggagacggaaacaagaatctcagtgtaacccgagcaaaatcgcgcgtctcagcgttgcttgtatagagctgtaggtaaaacttgcctactgatcagttacacaaccaatgcatttcctggagaatatatccctactgtctttgacaattattctgccaatgttatg (Seq ID No: 534)

Homo sapiens частица узнавания сигнала 72 кДа (SRP72): tcgtctcctccaagatg (Seq ID No: 535)

Homo sapiens белок цинковый палец 33B (ZNF33B): ccgcctttccttttgtttgtctcacgttttgcgtgggaggcggtcccgggatttcaggggtctaccggctctcttatggcgaatgcaacccgaagagagagtgagctgtatcttcagagttgtctccgtctttccaagaacagaacaaaatg (Seq ID No: 536)

Homo sapiens белок цинковый палец 16 (ZNF16): gcctcctttccaagcgcgacccgttgaggtccttgtcatg (Seq ID No: 537)

Homo sapiens белок цинковый палец 33A (ZNF33A): ccgcctttccttttgtttttctcaggttttgcgtgggaggcggtcccgggatttcaagggtctacgcgcttttctatggcgaatgcaacccgacgagggagtgggctgtatcttcagagttgtctccgtctttccaagaacagaacaaaatg (Seq ID No: 538)

Homo sapiens бутирофилин, субсемейство 3, член A3 (BTN3A3): ctttctttttcctttcttcggaatgagagactcaaccataatagaaagaatggagaactattaaccaccattcttcagtgggctgtgattttcagaggggaatactaagaaatggttttccatactggaacccaaaggtaaagacactcaaggacagacatttttggcagagctgctcactccttgctcagctcagttttctgtgcttggaccctctgggcccatcctggccatg (Seq ID No: 539)

Homo sapiens бутирофилин, субсемейство 2, член A2 (BTN2A2): ctctttgggatgctttgttgtctggtggtgactgtgcccatgggtgagttgtatcggaaaatcgtcatgtgaggatcagaggggaaaagaaaacagaggcctctggtctctgcctgccctgggtgctcatg (Seq ID No: 540)

Homo sapiens nudix (нуклеозид-дифосфат связанная группа X)-типа мотив 21 (NUDT21): acgcctcctcttgcgctgtcctgttaatggcgggcagtagccgctgaggggattgcagataaccgcttcccgcacggggaaagtctaccctgcctgccactttctgctcgccgtcagcgccggagctcgccagcatg (Seq ID No: 541)

Homo sapiens статмин-подобный 2 (STMN2): tgctctttctctagcacggtcccactctgcagactcagtgccttattcagtcttctctctcgctctctccgctgctgtagccggaccctttgccttcgccactgctcagcgtctgcacatccctacaatg (Seq ID No: 542)

Homo sapiens катанин p60 (АТФаза-содержащая) субъединица A 1 (KATNA1): caccctcttccgccgctcccgcccagcgacctcgctcccggggcgacgccccgcgtgcgccagagtcgccgaggtcgtccccggcaccggaagtgaccctggcgggtttgtcttcaaattctcggcgagcaggagccgcgccggcaggtggtgttgacgattgaactgggcagtactggggccgtgagcggagagcaaagtgggctggactgggtcaggccctccttcctcgctgccgggatctccactccgccaatcccctgtgcctggcgttgggcggtttcccgaggagcttgggccgccgcagcttacagttgaacatg (Seq ID No: 543)

Homo sapiens бутирофилин, субсемейство 3, член A2 (BTN3A2): ctttctctttttcctttcttccggatgagaggctaagccataatagaaagaatggagaattattgattgaccgtctttattctgtgggctctgattctccaatgggaataccaagggatggttttccatactggaacccaaaggtaaagacactcaaggacagacatttttggcagagcatagatg (Seq ID No: 544)

Homo sapiens CLK4-ассоциированный серин/аргинин-богатый белок (CLASRP): cggcctttcatttccgcttccggtgcgggccgcgcgcgagcgcagcggtgggaggcggcgaccagccggttgaggccccaggcttggcctcaccacaatg (Seq ID No: 545)

Homo sapiens клатрин, легкая цепь A (CLTA): ctccctcctggcgcttgtcctcctctcccagtcggcaccacagcggtggctgccgggcgtggtgtcggtgggtcggttggtttttgtctcaccgttggtgtccgtgccgttcagttgcccgccatg (Seq ID No: 546)

Homo sapiens NADH дегидрогеназа (убихинон) флавопротеин) 1, 51 кДа (NDUFV1): gcgtctctatcgcgccagttcctcagcctcagtgctatgaaggtgacagcgtgaggtgacccatctggcccgccgcgatg (Seq ID No: 547)

Homo sapiens рецептор сигнальной последовательности, гамма (транслокон-ассоциированный белок гамма) (SSR3): gggcctttgcccgccttggcggccggctctacgttccctgttctcgcctgcagctccgccatg (Seq ID No: 548)

Homo sapiens валосин-содержащий белок (VCP): gcttcccttccgatgattcggctcttctcggctcagtctcagcgaagcgtctgcgaccgtcgtttgagtcgtcgctgccgctgccgctgccactgccactgccacctcgcggatcaggagccagcgttgttcgcccgacgcctcgctgccggtgggaggaagcgagagggaagccgcttgcgggtttgtcgccgctgctcgcccaccgcctggaagagccgagccccggcccagtcggtcgcttgccaccgctcgtagccgttacccgcgggccgccacagccgccggccgggagaggcgcgcgccatg (Seq ID No: 549)

Homo sapiens белок цинковый палец 195 (ZNF195): gggcctttgtcccgacagagctccacttcctgtccccgcggctctgtgtcccctgctagccgtaggtcgtgtgacccgcaggcaccgggagatccagaagtgaaacgccaggctctctggaggccaggagatg (Seq ID No: 550)

Homo sapiens тестис-специфическая киназа 2 (TESK2): cagtctttcgcggcccgggagctcagcagagctaccagctgccctgttggcttcgctggtcggatcgtcctcctggccccgccaaacaggcggggggagcggccccgactgtggggccatggcagtagtctcctcgttcgccgccgccgctagcctagctgagtcgccggcttctgcgctaggggctcccaccgcctccgcaggctaaggagccgctgccaccaacgagctgtgagggttactatgctccctctttgccgccgtctcctcctcttgcccgcgcaggcacccctctggctgctcagtcctgcctcagtgtcaaaccagaagagaagtaaaattcaacaaaaatttatgtgtggagttccttcttaaaagaagaaaaaagtgattatttagactatg (Seq ID No: 551)

Homo sapiens семейство с подобием последовательности 107, член A (FAM107A): agccctccttgctagtctgggacttcccggtggagtgaggaacccagcaacacgctcctgacttcccttcccaaggactcgacctgagaaggacacagcagtctctgaatttcatgctctcctctttgatgtgaagaaaatgaaaagctgaacagttgtggaactgtggatagagttagacaataaggccgccatg (Seq ID No: 552)

Homo sapiens серин/треонин-киназа рецептор ассоциированный белок (STRAP): ccctccctccctttccctccctcgtcgactgttgcttgctggtcgcagactccctgacccctccctcacccctccctaacctcggtgccaccggattgcccttcttttcctgttgcccagcccagccctagtgtcagggcgggggcctggagcagcccgaggcactgcagcagaagagagaaaagacaacgacgaccctcagctcgccagtccggtcgctggcttcgccgccgccatg (Seq ID No: 553)

Homo sapiens митохондриальный рибосомный белок L3 (MRPL3): ctttctttccgtcgcagagagcatcggccggcgaccgttccggcggccattgcgaaaacttccccacggctactgcgtccacgtggcggtggcgtggggactccctgaaagcagagcggcagggcgcccggaagtcgtgagtcgagtcttcccgggctaatccatg (Seq ID No: 554)

Homo sapiens цинковые пальцы и гомеобоксы 1 (ZHX1): ctcccttccccctccgcccccggacggccgctggggcgcgcgcctctcctcgcacccccaccctgagtccccacactccgcggggccaccgagctgctgaggcccctttgcgggcccgccgagcggttccgggtttagggttcacaggtcagagttgactccctgaaaagtgcagccggtttgaaatgcaagatggcggcggcgtggcgctgagaggcgcggcggcccctgcaggagaagacagactgctgctttggacctgttggtaatgatggcctgagctaaacatctaactagaagggatacccttccatttcaaagaacagaatgctaaggaagctgtggcaagtgattggagttgtgcttcaaaaatttcagaaattcagcagtattttatctgccaacaataagctctttacttgattgcaccatgagaaagctgctaatgagacttgttgagcacaaaaatggacttgaagaaccaaaagccattgttttcaaatgaagaacactgaacagttttaagcctcgatgctttttaatcaccactgagcttttcctcataacatcagaatg (Seq ID No: 555)

Homo sapiens кальций-связывающий белок P22 (CHP): ccttccttccctccctccttccctcctgtcgccgtctcttctggcgccgctgctcccggaggagctcccggcacggcgatg (Seq ID No: 556)

Homo sapiens безэкдизонный гомолог (Drosophila) (ECD): ctttctctcaggatttccgctggcttcaggttccggtcaggcgtcgggacagagcctgatccaggcttcggcggccggtggcagctctcgatcagctctcgcagtcggagaggcggctaaggaaaggtgccacagcagagacgcgaaggagaggccctagaaccttttcaaagaagaatg (Seq ID No: 557)

Homo sapiens V-set и иммуноглобулиновый домен содержащий 4 (VSIG4): gagcctctttggtagcaggaggctggaagaaaggacagaagtagctctggctgtgatg (Seq ID No: 558)

Homo sapiens прогибитин 2 (PHB2): tgccctttctttcgccagccttacgggcccgaaccctcgtgtgaagggtgcagtacctaagccggagcggggtagaggcgggccggcacccccttctgacctccagtgccgccggcctcaagatcagacatg (Seq ID No: 559)

Homo sapiens переносчик сигнала и активатор транскрипции 1, 91 кДа (STAT1): ctgccttttctcctgccgggtagtttcgctttcctgcgcagagtctgcggaggggctcggctgcaccggggggatcgcgcctggcagaccccagaccgagcagaggcgacccagcgcgctcgggagaggctgcaccgccgcgcccccgcctagcccttccggatcctgcgcgcagaaaagtttcatttgctgtatgccatcctcgagagctgtctaggttaacgttcgcactctgtgtatataacctcgacagtcttggcacctaacgtgctgtgcgtagctgctcctttggttgaatccccaggcccttgttggggcacaaggtggcaggatg (Seq ID No: 560)

Homo sapiens теплового шока белок 90 кДа альфа (cytosolic), класс B член 1 (HSP90AB1): agctctctcgagtcactccggcgcagtgttgggactgtctgggtatcggaaagcaagcctacgttgctcactattacgtataatccttttcttttcaagatg (Seq ID No: 561)

Homo sapiens предрасположенность к раку кандидат 3 (CASC3): cgttctccgtaagatg (Seq ID No: 562)

Homo sapiens ядерный кэп-связывающий белок субъединица 2, 20 кДа (NCBP2): gcttctctgcactatg (Seq ID No: 563)

Homo sapiens не-POU домен содержащий, октамер-связывающий (NO-NO): cgctcttttctcgggacgggagaggccgtgtagcgtcgccgttactccgaggagataccagtcggtagaggagaagtcgaggttagagggaactgggaggcactttgctgtctgcaatcgaagttgagggtgcaaaaatg (Seq ID No: 564)

Homo sapiens лектин, галактозид-связывающий, растворимый, 9 (LGALS9): atttctttgttaagtcgttccctctacaaaggacttcctagtgggtgtgaaaggcagcggtggccacagaggcggcggagagatg (Seq ID No: 565)

Homo sapiens шаперонин-содержащий TCP1, субъединица 5 (эпсилон) (CCT5): cggtctccgccggttggggggaagtaattccggttgttgcaccatg (Seq ID No: 566)

Homo sapiens галогенкислот дегалогеназа-подобная гидролаза домен содержащий 1 (HDHD1): cttcctcctcgcccccacccagacccagaaggcgccaccatg (Seq ID No: 567)

Homo sapiens глутаматдегидрогеназа 2 (GLUD2): cttccttcctagtcgcggggagtctgagaaagcgcacctgttccgcgaccgtcacgcacccctcctccgcctgccgcgatg (Seq ID No: 568)

Homo sapiens фактор общей транскрипции IIIC, полипептид 3, 102 кДа (GTF3C3): ggttctctgtcccggttcctggggttgcacagacagaccctgtaaacatg (Seq ID No: 569)

Homo sapiens фактор общей транскрипции IIIC, полипептид 5, 63 кДа (GTF3C5): gggtccctcgctggctagtaggagagactggtgcttgccccgcccggtggactaactcgcttaattttaaataaaaagtcgaggacacggcggtcgttttcccgaagacatgggccctcccatgggccatttgctccctggaggccctcgcgtcttgctgagcccggggagttaggatgacgcgagcggtgagggagcccggaacgattccttcgcggaacaattgaggcgaggcctttgggagtactttgtgggacggaccctggcgggccctgccagacgcacagggatg (Seq ID No: 570)

Homo sapiens древний повсеместный белок 1 (AUP1): ccgccttcccaagagcccctgcggccgggcgcgaaaatggcggcggcggcgacggccgggcgctcctgaagcagcagttatg (Seq ID No: 571)

Homo sapiens комплекс белков оболочки, субъединица гамма 2 (COPG2): cggccttcctgcagcctcttccgctcgccggctgcggcgcctgggacggttgcggtgggtctgggcgctgggaagtcgtccaagatg (Seq ID No: 572)

Homo sapiens апоптоз антагонизирующий фактор транскрипции (AATF): cggtctctggcggagtcggggaatcggatcaaggcgagaggatccggcagggaaggagcttcggggccgggggttgggccgcacatttacgtgcgcgaagcggagtggaccgggagctggtgacgatg (Seq ID No: 573)

Homo sapiens комплекс интегратор субъединица 6 (INTS6): tctcctctttctccaccacctcgggccccggtgtccccggccagcactatg (Seq ID No: 574)

Homo sapiens F-бокс и лейцин-богатый повтор белок 4 (FBXL4): tcttccttccgggtcgcgctaggccgggcttgcggcggttgtgccgcatctagagagtcggggagccgcccccgcacccaggccttctcgcgctgcctggtcgctggtgaagcccgcggcgcgcgcctctcccggaccctgcagggtaaaagaatgtcacatgtcagcatttgtacctgaagtcagcatgcaaagttcagggtacctggatgaatgccaacttttgcatttcccatgtgtatcctgtgaccattctatctgggaacatccttcaaagagttcatgcatcttactgaggacacctgaccttttgaagcttcataattcacatctagatg (Seq ID No: 575)

Homo sapiens гуанин-нуклеотид-связывающий белок (G-белок), гамма 3 (GNG3): gctccttctagcatccttcatccttcaggtaccagccatccagacagtgcttgagctgcagaaactgagaccagacctctggcctggccctccccaggggcctcctttcgtatagtcactgcttctgcatcagatactttcagctgcaactccctactgggtggggcacccatttcaggcagaaggttttggtaccctccactgaccctacacccagggctgctactgccgcttgtggcttcaggatg (Seq ID No: 576)

Homo sapiens гистидил-тРНК синтетаза 2, митохондриальная (предполагаемая) (HARS2): aggccttttgttcctgtcccggaaagccggcgtcctgccgcgcgatg (Seq ID No: 577)

Homo sapiens интерлейкин энхансер-связывающий фактор 3, 90 кДа (ILF3): cctcctcctcctcttctcgccattgcagttggacccagcagcccggcgcgcaccgcgtggcttttgggggcagaccccggcgggctgtggcaggagggcggcggcggcggctgcggtcgaagaaggggacgccgacaagagttgaagtattgataacaccaaggaactctatcacaatttgaaaagataagcaaaagtttgatttccagacactacagaagaagtaaaaatg (Seq ID No: 578)

Homo sapiens полимераза I и транскрипт-освобождающий фактор (PTRF): gtttcctctgctctccgctctcgcccgctagctctcctcccttccgctcctgcttctctccgggtctcccgctccagctccagccccacccggccggtcccgcacggctccgggtagccatg (Seq ID No: 579)

Homo sapiens 5'-3' экзорибонуклеаза 2 (XRN2): tgccctctgccgctgctcccgtctctttggttacgctcgtcagccggtcggccgccgcctccagccgtgtgccgctatg (Seq ID No: 580)

Homo sapiens 2-гидроксиацил-КоА лиаза 1 (HACL1): ccgcctcttccttcccgttgtttaaggcagttggttgccctcctgtccgtcagaggtgcagtaccagaggtggcgtgctgccgatttcgcgtttgccttgctggatgattccgcttgtttgccggctgcgtgagtgcttagagcttttcggtggaagatg (Seq ID No: 581)

Homo sapiens белок цинковый палец 346 (ZNF346): ggctctctaccggtgagggtttgcggggaagatg (Seq ID No: 582)

Homo sapiens ассоциированный с микротрубочками белок, RP/EB семейство, член 3 (MAPRE3): cagtctctgtgcgttgaagccggagaccgcggcggcctcagcgaggaccctccgccccggagccgccggccggagccgcagcctctgccgcagcgcccccgccacctgtcccctccccctccgcctccgccggagccgcctcgtgcactctggggtatg (Seq ID No: 583)

Homo sapiens фактор сплайсинга 3b, субъединица 3, 130 кДа (SF3B3): gtgcctttttccgccgcgcgccaccagaatgtccctgtcttgaggtctaatggcggacgccagtatgttggagttggtggtggcttaagttttgaagggaggtagcatccgttggatatccacaccatccttctcgctgcaggctttcttggactccgtactgttggtgtaaccaaggcctggaggtctgggtggctcaggtttcctgcagccatg (Seq ID No: 584)

Homo sapiens спондин 2, белок внеклеточного матрикса (SPON2): ctgcctctcgctggaggccaggccgtgcagcatcgaagacaggaggaactggagcctcattggccggcccggggcgccggcctcgggcttaaataggagctccgggctctggctgggacccgaccgctgccggccgcgctcccgctgctcctgccgggtgatg (Seq ID No: 585)

Homo sapiens переносчик растворенных веществ семейство 13 (симпортеры натрия/сульфата), член 4 (SLC13A4): ttttcttttctgctttgcaggcccaggctcaaggcaaattataagtagggaaccaatttgagggaaagacatgtgaacagagttaaggtaccacgtcctgggagcgaccagcagccccacctgaagtccgcatgcaactctgacaagctcaggtgcttgttttaaggaaaggggctactagagtcttaccaacagcgagcccaggtgggagatgaaacaggtactccccaaaataggtcatccgagggaggaaaactgatggagagcacaatgtgctctgagcgtttttaatgtttttaagcttttaaatgatttcttcaaggccgagcagcagcagcaaaggtgtggcttaaaggattaagggggtttctgctgacacctagaatgaagttactctattactaatcaagccgagaggaggcccactatgcccccgtttatcatcctttcccagttcctttttgctggtcacaaaacgatgctcatcaatcccacctaaagcaggaggccaggagcccagcctcttgtagaaacagcgagggtataactgccctcccgttctgcccccaagacgaaggaggactctcggaagccaagaaaggtttaagaagtctttctggatagagagcagtgcccaggcaggaagcctttcgccggcagagcggggtccaaggacgagctggagaggacagaggcgcgatg (Seq ID No: 586)

Homo sapiens PRP6 пре-мРНК процессинг фактор 6 гомолог (S. cerevisiae) (PRPF6): attcctttccttcctagccttggtcgtcgccgccaccatg (Seq ID No: 587)

Homo sapiens эукариотический фактор инициации трансляции 3, субъединица K (EIF3K): ccacctcttcctgttcccgtccttgaggacgccgtgccgggtcagtgttagcctccagccctggttgtggaaggcgacagaagtcatg (Seq ID No: 588)

Homo sapiens атаксин 10 (ATXN10): ccccctcccccgcggcgccgtctcctcctcccgcctgaggcgagtctgggctcagcctagagctctccggcggcggcgcagcttcagggcagcgcgggctgcagcggcggcggcggttagggctgtgtagggcgaggcctcccccttcctcctcgccatcctactcctccctcctcgtcatcctcccccttcgtcctcctcgccttcctcctcctcgtcaggctcgacccagctgtgagcggcaagatg (Seq ID No: 589)

Homo sapiens секретогранин III (SCG3): cttccttcctcacttcctctgcaggagggagcgagagtaaagctacgccctggcgcgcagtctccgcgtcacaggaacttcagcacccacagggcggacagcgctcccctctacctggagacttgactcccgcgcgccccaaccctgcttatcccttgaccgtcgagtgtcagagatcctgcagccgcccagtcccggcccctctcccgccccacacccaccctcctggctcttcctgtttttactcctccttttcattcataacaaaagctacagctccaggagcccagcgccgggctgtgacccaagccgagcgtggaagaatg (Seq ID No: 590)

Homo sapiens полимераза (ДНК-направленная), mu (POLM): cttccttccgtctcgctcggagtttccctctgcgttcgctccgcgctgctggaggctgtcgtcccaatg (Seq ID No: 591)

Homo sapiens эпсин 1 (EPN1): cctccttctgttgcttcccgtctcctcggcggctcccctcccccgcccggctctccgcgccccttctgggcggcggggcggcggagccgtcggcgtgcggccctccttgcgttcgtgcgtgcgcccgtggcccggcgcacgtcccgcgacaccgaggccgagcggggcagggggctgaccgccatgaccccccagagcccggcgtgagggggccgagatgcggtgacctgccagcacctgccgcagccttcgtccgggagtcgccccatctctccacgcatcggggccctgtgccccttgctgctgcagccgggcaccatg (Seq ID No: 592)

Homo sapiens Sec61 альфа 1 субъединица (S. cerevisiae) (SEC61A1): gtgtctctcggcggagctgctgtgcagtggaacgcgctgggccgcgggcagcgtcgcctcacgcggagcagagctgagctgaagcgggacccggagcccgagcagccgccgccatg (Seq ID No: 593)

Homo sapiens Obg-подобная АТФаза 1 (OLA1): cgttctctcctccttcctccccgcctccagctgccggcaggacctttctctcgctgccgctgggaccccgtgtcatcgcccaggccgagcacgatg (Seq ID No: 594)

Homo sapiens сортинг нексин 12 (SNX12): aggcctctgtcccccaccccctttccccggtcccaggctctccttcggaaagatg (Seq ID No: 595)

Homo sapiens LAG1 гарантия долгожительства гомолог 2 (S. cerevisiae) (LASS2): cggcctttttttcccggctgggctcgggctcagctcgactgggctcggcgggcggcggcggcggcgccggcggctggcggaggagggagggcgagggcgggcgcgggccggcgggcgggcggaagagggaggagaggcgcggggagccaggcctcggggcctcggagcaaccacccgagcagacggagtacacggagcagcggccccggccccgccaacgctgccgccggctactccctcttgatgccctcccctttgcccctcactcaggatg (Seq ID No: 596)

Homo sapiens цитогезин 4 (CYTH4): tcatcttttccccagaggcgtcggaatg (Seq ID No: 597)

Homo sapiens транспортин 2 (TNPO2): aattctctctctttggctccctccttccgcgcgagtctctggagaagccgcagcgcgagttgccgccgctgctgcccggggccgggtaagtgggcctcactcagagcccgaccctcttggccccggcttgcgtcgacccccgccgggcaccgagcctgcgccgcgcgcggcccgggcgtcggggccgcgcccgaccgggaaaggccgggaagccggttgggcccgatcctcctggcagctagaacgggccgggcgggggaggggggaaccgagcagagcttagggggtggggcctcggagccaggccatgtcggggctcctcaagaagagggccagtgggactgctggggtcgggctggaggggatctgattgggggaagcgtctggggactgcttggggcctgattgggggacgtcgcgaggatcggcttgccttgcgccatg (Seq ID No: 598)

Homo sapiens макорин RING-белок цинковый палец 1 (MKRN1): gggcctttgctgtgtgggataaacagtaatg (Seq ID No: 599)

Homo sapiens винкулин (VCL): ctgtctcttcgccggttcccggccccgtggatcctacttctctgtcgcccgcggttcgccgccccgctcgccgccgcgatg (Seq ID No: 600)

Homo sapiens DEAH (Asp-Glu-Ala-His) бокс полипептид 38 (DHX38): cctccttttcctgcccccagactagaggcgggatgtagtctcttaggctaagagtgattggtcacaaggagactcggaagtgtctgatcagagccccagaggaggccttgagagcctgttggcgtaccgttccacacttggatccaggaatcgggcgtgttccaggctgctctctatggtagctttgggcggatagagggggcgcgcaaagtattaagggacaataatggccgctttcaaggtgtggattttggctccttgagcctgtctgagcgaggggtggcagcgccggcgccccagaatccgggacagaagggtcccaagagtcgcgcttggtgagagaaatcccagatcctgtgatg (Seq ID No: 601)

Homo sapiens остеоглицин (OGN): catcctctaagcttttaaatattgcttcgatggtctgaatttttatttccagggaaaaagagagttttgtcccacagtcagcaggccactagtttattaacttccagtcaccttgatttttgctaaaatg (Seq ID No: 602)

Homo sapiens NIN1/RPN12 связывающий белок 1 гомолог (S. cerevisiae) (NOB1): gctcccctctcacgcagccaacatg (Seq ID No: 603)

Homo sapiens nudix (нуклеозид-дифосфат-связанная группа X)-тип мотив 5 (NUDT5): catccttttagcaccgcgagaggcgccggtgtttcgagccgtggcaccggcatcggctgacactgctgcctccagctagttatttcgtcctcttccgttcttcacccctacaccttggaggtgaacttctcacctgagggctgtaaagactcgtttgaaaatg (Seq ID No: 604)

Homo sapiens WD-повтор домен 91 (WDR91): cgtccctcaccgcaccacccctaaagacgctagcgctgcgatg (Seq ID No: 605)

Homo sapiens ядерный фактор транскрипции Y, гамма (NFYC): gggcctctgcattgcccgactccgtaggagcgcgggggcggctcctgctcttcctggactcctgagcagagttgtcgagatg (Seq ID No: 606)

Homo sapiens протеинфосфатаза 2, регуляторная субъединица A, альфа (PPP2R1A): ccgcccttccttcttctcccagcattgccccccccacgtttcagcacagcgctggccgcagtctgacaggaaagggacggagccaagatg (Seq ID No: 607)

Homo sapiens везикула-ассоциированный мембранный белок 2 (синаптобревин 2) (VAMP2): ccatctttccgtcccgggcagccagcgccagtcggagccagcgcgagccgccgccgccatcactgccgctgccaagtcctccacccgctgcccccgccatg (Seq ID No: 608)

Homo sapiens трансмембранный белок 5 (TMEM5): gattctctttccgcccgctccatggcggtggatgcctgactggaagcccgagtgggatg (Seq ID No: 609)

Homo sapiens УДФ-GlcNAc: бетаGal бета-1,3-N-ацетилглюкозаминилтрансфераза 3 (B3GNT3): aactctttcttcggctcgcgagctgagaggagcaggtagaggggcagaggcgggactgtcgtctgggggagccgcccaggaggctcctcaggccgaccccagaccctggctggccaggatg (Seq ID No: 610)

Homo sapiens SEC11 гомолог A (S. cerevisiae) (SEC11A): gcgccctttcccctgccggtgtcctgctcgccgtccccgccatg (Seq ID No: 611)

Homo sapiens RUN и SH3 домен содержащий 1 (RUSC1): ctccctccccgcgccccgtcctctcccgccctacaggccctagcagggcaggcgggaggtgagcgcggccatcccgctcccggagttccgggatcctggagtccgtagttcgtggtccttcgccggtgtccccggagcccagcggctgtggatg (Seq ID No: 612)

Homo sapiens взаимодействующий с арил-гидрокарбоновым рецептором белок-подобный 1 (AIPL1): cctccctttctcctgcagccatg (Seq ID No: 613)

Homo sapiens фактор некроза опухолей, альфа-индуцируемый белок 8 (TNFAIP8): cctccttttctcccgccggctctaacccgcgcttggctaaggtccgcgggaacccgtgagccaccgagagagcagagaactcggcgccgccaaacagcccagctcgcgcttcagcgtcccggcgccgtcgcgccactcctccgatg (Seq ID No: 614)

Homo sapiens стафилококковой нуклеазы и tudor домен содержащий 1 (SND1): gcgtctctttcgctccgtgtcccgctgctgctcctgtgagcgcccggcgagtccgtcccgtccaccgtccgcagctggtagccagcctgcccctcgcctcgactccctttcaccaacaccgacacccacattgacacctccagtccggccagccgctccactcgttgcctttgcatctccacacatg (Seq ID No: 615)

Homo sapiens ДНК сегмент на хромосоме 4 (уникальный) 234 экспрессируемая последовательность (D4S234E): cgccctcttttggtcgccccctccccaacccagcactaaggagcaccctgctctggtctccgccaccacccagcgcctcctggacccatccccccaaacccttgaacgtcctcaggacccccaggtgagcgcggcgcgctgcgggcggggaccctctctgcacctccccgcacccctgggggtcgctctgtccctacggtccccgcctcccctttctcctttctaagcgcctcgcgcccaggccgccgcccggggtggcgcagcccgcagccctcccgctccgggcgccctccgccgctccgagaccccctgggggcgcgtcctctcccgctcccctgttccctcccccggctcagggcgggcgcgtggtcccaggggaggctcccgcccagccccgcactcctttgtgcggccgggcgggcgctgcgtcaaggtggaggcgcggccacacgcgcgcacccacccgcgcgcacccagcccccgggagaggcaggaagggaggcggcggcgcgaggaggagggagcggccgtggagcccaatcgttcgctccccttcccgggtccgcgcgcggcgccgcctccgccattgctgcgagcaggagcaggagacgcggagctcggagcgctcagctgacctgccggagccgggcgtgggctgcagcctcggagctcccggaacgatg (Seq ID No: 616)

Homo sapiens индуцируемый гормоном роста трансмембранный белок (GHITM): acgtcctttcgatgttgcgtcatgcagtgcgccggaggaactgtgctctttgaggccgacgctaggggcccggaagggaaactgcgaggcgaaggtgaccggggaccgagcatttcagatctgctcggtagacctggtgcaccaccaccatg (Seq ID No: 617)

Homo sapiens стресс-ассоциированный белок 1 эндоплазматического ретикулума (SERP1): tttccttcctctttcactccgcgctcacggcggcggccaaagcggcggcgacggcggcgcgagaacgacccggcggccagttctcttcctcctgcgcacctgccccgctcggtcagtcagtcggcggccggcgcccggcttgtgctcagacctcgcgcttgcggcgcccaggcccagcggccgtagctagcgtctggcctgagaacctcggcgctccggcggcgcgggcaccacgagccgagcctcgcagcggctccagaggaggcaggcgagtgagcgagtccgaggggtggccggggcaggtggtggcgccgcgaagatg (Seq ID No: 618)

Homo sapiens взаимодействующий с фактором АДФ-рибозилирования белок 1 (ARFIP1): cggtctcctcacttccggcttcgctgctcttggttctggttctggaggctgggttgagaggtcgccggtccgactgtcctcggcggttggtcagtgtgaatttgtgacagctgcagttgctccccgcccccgagcagccgaggagtctaccatg (Seq ID No: 619)

Homo sapiens суперсемейство рецепторов фактора некроза опухолей, член 21 (TNFRSF21): ccgccccttcggcgccaccacgtgtgtccctgcgcccggtggccaccgactcagtccctcgccgaccagtctgggcagcggaggagggtggttggcagtggctggaagcttcgctatgggaagttgttcctttgctctctcgcgcccagtcctcctccctggttctcctcagccgctgtcggaggagagcacccggagacgcgggctgcagtcgcggcggcttctccccgcctgggcggccgcgccgctgggcaggtgctgagcgcccctagagcctcccttgccgcctccctcctctgcccggccgcagcagtgcacatggggtgttggaggtagatgggctcccggcccgggaggcggcggtggatgcggcgctgggcagaagcagccgccgattccagctgccccgcgcgccccgggcgcccctgcgagtccccggttcagccatg (Seq ID No: 620)

Homo sapiens sushi-повтор содержащий белок, X-сцепленный 2 (SRPX2): ccccctcttctgcagcagacggactgagttcctctaatccctgtgttccttctcccccatctttctaaaacccttctctgagagaggaataactatagcttcagggataatatagctttaaggaaacttttggcagatgtggacgtcgtaacatctgggcagtgttaacagaatcccggaggccgggacagaccaggagccactcgttctaggaatgttaaagtagaaggttttttccaattgatgagaggagcagagaggaaggagaaagaggaggagagagaaaaagggcacaaaataccataaaacagatcccatatttctgcttcccctcacttttagaagttaattgatggctgacttctgaaagtcactttcctttgccctggtacttcaggccatatacatcttttcttgtctccataatcctccctttcaaggatg (Seq ID No: 621)

Homo sapiens HIV-1 Tat-специфический фактор 1 (HTATSF1): acctccctttctctgctcagctccagcgtcatttcggcctcttagttcttctgaaccctgctcctgagctaggtaggaaacatg (Seq ID No: 622)

Homo sapiens мигрирующий комплекс белковых частиц 2 (TRAPPC2): gggtctcttccgcggaaactgacattgcgtttccgttgtcggcctcccactgcaggagccatatattgaagaccatg (Seq ID No: 623)

Homo sapiens УДФ-N-ацетил-альфа-D-галактозамин:полипептид N-ацетилгалактозаминилтрансфераза 5 (GalNAc-T5) (GALNT5): ccaccttttcttgggcttgtaggaaggtggacatgggctcccggagacaagacaagtgatatgttgaactgttcggtggctggaatcaactgctcctggagtgacctaaggccagtgtttatcagaacttagccagggccagccaagcaggcacagatgctctgctatgaaatgccacgcaggcagagactgacaagcggtaggaactgagctttccccttggactgctgcttcctgctgtgttcaggggagggggtcactttctggcaactctgctgctgctgctgctgctgctgctacttcagcttcctctccactcaaggtaagcaggctaagggagggcaggctgctagggaaagctttgtaccatg (Seq ID No: 624)

Homo sapiens трансмембранный белок 97 (TMEM97): tggcccctcttctcacatcagcgggtccaggcccaaccgacagactatg (Seq ID No: 625)

Homo sapiens EH-домен содержащий 2 (EHD2): cgtcctccccgctccgggccccacccggctcagacggctccggacgggaccgcgagcacaggccgctccgcgggcgcttcggatcctcgcgggaccccaccctctcccagcctgcccagcccgctgcagccgccagcgcgccccgtcggcagctctccatctgcacgtctctccgtgaaccccgtgagcggtgtgcagccaccatg (Seq ID No: 626)

Homo sapiens тубулин тирозинлигаза-подобное семейство, член 4 (TTLL4): cgccctcttcttccagactctcggtctgtccgctgggggcgcgcgcggtgtgtggcaggcggcagcggcgctggcggccgagtgcgcttgtcacgcgtggcggtgcgtggttgctaggggcgcctgaggctgccgggtagcccagcaggccgagggaggaagtagcgtggagccggtgccgagccggggcgaagctggatcccctagatagactgtcttcaagctcactgatattttcctctgcttgatccattgtgctgttgagagcctctagtaaatttttcagactgacagacttcaaggatgcagctgctactaccggaggtgtgtggcaccttacctcagcaaggccatgagaccgtgtggccatgatgtgggcccctcatg (Seq ID No: 627)

Homo sapiens основной лейциновой молнии и W2 домены 1 (BZW1): acctctccctcctcctggcgttagttccggtcgcagaggagacaccgccgcagttgccggtacatcggggatttctggctctttcctcttcgccttaaattcgggtgtcttttatg (Seq ID No: 628)

Homo sapiens центросомальный белок 57 кДа (CEP57): ttgccctttctgtgtaagctgtgagcgtaggcggccctgagggggtgtgttgcaggggtttccaagcccagcaccagcacccttgcccttttccatcaggggttcagcctagggtccccgctggtgggcggctcccgagtcttggagaagagcacgagaacctagaccgcccccgaagtgcggagaccccctgggcaggctgaaagatg (Seq ID No: 629)

Homo sapiens семейство с подобием последовательности 115, член A (FAM115A): ctgccctttgcctcctgggcggagaagctgcttcctcctgggaacaaccgcctcccgctcctagcaggttgctactgccccgaacccgcgctgcagggaacagcggggcaaacagtgagtggggttcagcgtagactctggaccaggagaggcccgcggtgaccgaggcctgggccccggaaaccaatagagccatg (Seq ID No: 630)

Homo sapiens ATG13 аутофагия-связанный 13 гомолог (S. cerevisiae) (ATG13): agccctctttcaccccccccccccggccattaccgaagcggatgaaaacaaacactaacgatggcggcgccgggaagcgaccggctgctgggcttaaggcgggagtgaccgcttaaccagtgagggaagcactgaagagcgccagtcgacgtgggtgcgacaactcgcggagtcttaggagcaaaacgtctggggcctgcgagccaggacccttctgaagccttaggtgtctatcggcgacgtgtacggtcactgcagctccggagcgcggaaccctcagccaggaggcgcggctggtcggtcccaggtcccggcctccgtaatgagagcccggaaccactctttgtgccgcagcttcgcagcatcttggactcaagtgattctcctgcctcagcctcctgagtagctgggactacagattcctataggcaatg (Seq ID No: 631)

Homo sapiens сортинг нексин 17 (SNX17): ccgccttcccacatcggatcgcagggctcccaaaatggcgagtgaggctgcggggactcgctgagcagcggagggggagcgtgcagagccgctgcggccctcacagtccggagcccggccgtgccgtgccgtagggaacatg (Seq ID No: 632)

Homo sapiens фитаноил-КоА 2-гидроксилаза взаимодействующий белок (PHYHIP): cgttctttctcccttctctgcctctctctcctccacgctgctttgatttcgctcttgcctctcttcttgcgctgctcagctgggaacatcgtctcaccaggggcagcagcgacgcgctgcacagccagacaggagctggctgcggggcatggaagcagcctccttggcagccgggagaggagcaagcgcacgccactgcccgtgacccaggcgtccggctgctgtcccctgccggggagctcatccacgcagaggtctctccctgtcctccctgcgagcttttcctctgcagagcccagtggagccagtccccacaggagacaaccctgacgggagcatg (Seq ID No: 633)

Homo sapiens транслоказа внешней митохондриальной мембраны 20 гомолог (дрожжи) (TOMM20): cggcctttctgtgttcctggcccgcggccgtcgggtgtgagctgcgccgaccgctctgagggttcgtggcccaccgctccttcgcggtccctgccgccaccgtccacgctcagcgttgtagagaagatg (Seq ID No: 634)

Homo sapiens KIAA0141 (KIAA0141): cggcctttctagccgctgtcccaagggttggtctcgcgctttcggctgcgagctctctgtggtgctggcagcgacatg (Seq ID No: 635)

Homo sapiens взаимодействующий с янус-киназой и микротрубочками белок 2 (JAKMIP2): ctccctcctttaaacagcttctccgggtctcagcatgggcttccagggcagcgattgaggagaccttaccaaggagcaccacacagtagatgctgagacatcgtactccaggataagaaacagtaacatggcagcacctgcttgaaagaaattaaaaaccaacagactccatttagaaaggaacaatg (Seq ID No: 636)

Homo sapiens EPM2A (лафорин) взаимодействующий белок 1 (EPM2AIP1): cctcctctccccttgcggcctttctaacgttggccctgctcttgtggcctcccgcagaatg (Seq ID No: 637)

Homo sapiens центросомальный белок 170 кДа (CEP170): cggtctttgccgttaccgctatgtgtggggcgtgtgtggaataacgttattgcccagcggagctgagggccccggagctcgaccgcagcggcagcgacgacaacagcggcgacgacgacgacgacgaggtggggggaggacggcgtgcgagagactcacgggacgcgacgcgccccgcctcccccgtccggtccctctctccacggtaaggggatgacgtagctttgccaaagacttagaagctaagcagaaaatg (Seq ID No: 638)

Homo sapiens супрессор Ty 7 (S. cerevisiae)-подобный (SUPT7L): aggcctctcgaggtccagacagccgcccagcccgctctgcgacgcagcagtgaatagtgtggtacctccttgtctcggttcaggtccagacctccccgtcttccggctgccctgaacgtcaggcgacctcaggaccctgtgattggcgcctgcgccggcggaccgtgaccgaggaaacccctggagggacttgggcattccttgggctccgtgcctgttcttcgtgctcctttcgggcaaggatctcacattatcagtctttgaccgacacagaatgcctggcatttgataaatgtttgttgaacttgaagagacatatggacaatg (Seq ID No: 639)

Homo sapiens не-SMC конденсин I комплекс, субъединица D2 (NCAPD2): ttttccttttcatttcagcctgactgccggaatcagagccgcgggtgagatccccagccctgtgagcctgtaggagtagaatg (Seq ID No: 640)

Homo sapiens RING-белок цинковый палец 10 (RNF10): ggttctttgagatgctgtttggcgactcgtcgccattcccggagcaggtcggcctcggcccaggggcgagtatccgttgctgtgtcggagacactagtccccgacaccgagacagccagccctctcccctgcctcgcggcgggagagcgtgtccggccggccggccggcggggctcgcgcaacctccctcgcctccccttcccccgcagcctccgccccgccaggcccggcccggactcccgagccccggcctcctcgtcctcggtcgccgctgccgccgggcttaacagccccgtccgccgcttctcttcctagtttgagaagccaaggaaggaaacagggaaaaatgtcgccatgaaggccgagaaccgctgccgccgccgacccccgccggccctgaacgccatgagcctgggtccccgccgcgcccgctccgctccgactgccgtcgccgccgaggcccccgttgatg (Seq ID No: 641)

Homo sapiens PAN2 поли(A)-специфической рибонуклеазы субъединицы гомолог (S. cerevisiae) (PAN2): agcccttcttgattggaagaagcgcctcggaccccggtccttggcgccgtagtggttaggttgagccctaggcgtgggggagaactggggaaactggaatttcccgcggagctgacagcgcttgcgctccccctactcgttctaattccacgcgctccaaaatatccgccatggagaaatcttggccaggatgtccattctaggcccatcggtgctgtcttgctgaaggttgggtcaggcatctaaagggactgtggtaagggagggtgtgacacaggtgtaagctgccatcgtcatcatg (Seq ID No: 642)

Homo sapiens CD302 молекула (CD302): gctcctctccggccgcgcagccgctgccgcccacccgcacccgccgtcatg (Seq ID No: 643)

Homo sapiens NSA2 рибосомы бигенеза гомолог (S. cerevisiae) (NSA2): gactctttcctgtcccggcctgcgtggtgtgggcttgtgggtctttgagacccgaaaattgagagcgttttcgcactccagcggctgctcctggcggctctgcggccgtcaccatg (Seq ID No: 644)

Homo sapiens DIS3 митотический контроль гомолог (S. cerevisiae) (DIS3): acgccttttgctggaagagcgctgctggggttaggattctgcgcggcgaggcaagatg (Seq ID No: 645)

Homo sapiens каспазы рекрутинг-домен семейство, член 8 (CARD8): cctcctctgcgagcgttatttcaaaagaagttgagaaccagagaaaccgacctaaggggattctcccatttggcccgtcctaccctaaagtcaccacctgctgcttttctggagcgcttaccagtgaccaagaggaacagaacacagagcagcctggcagtgtccaagcaacaagcctccgctcctccttcctgcaccctggggctcctgaaactcacatgggtaaaaaagatacagtaaagacataaataccacatttgacaaatg (Seq ID No: 646)

Homo sapiens эпсин 2 (EPN2): ccgcctctcgagcgctgccggtggccgcagcggcgcacccacgccggcccggaggagcagagtgttcatttctgtgtcgggcacagtgctaagtgctgggtgctcactggtgatgaggcagatgaaggttaccaaacttgtggacaggagcctcatatcagagacgtggacctcactgtagcctggtcatggcttccagcttttcgaatctgaggctccaaaggaggaaatgaccattcagggatcttactccagcttgattacggagactgaaccttcatagggtgcgcacttaccaaggacaggaaggtttctctgtttgaagggctttaaacttataacaaagaaaataaaaatg (Seq ID No: 647)

Homo sapiens пиридоксаль-зависимой декарбоксилазы домен содержащий 1 (PDXDC1): ccgcctctcaaccatcaggttcggcagcccgcggcgccgcctggcagctcctcctcttctccgccccgccggccgcgggcgcgggggacgtcagcgctgccagcgtggaaggagctgcggggcgcgggaggaggaagtagagcccgggaccgccaggccaccaccggccgcctcagccatg (Seq ID No: 648)

Homo sapiens никотинамид-нуклеотид-аденилилтрансфераза 2 (NMNAT2): ccttcctttctccctctgcagacacaacgagacacaaaaagagaggcaacccctagaccaccgcgaaggacccatctgcaccatg (Seq ID No: 649)

Homo sapiens митохондриальный рибосомный белок S27 (MRPS27): tgttccttttggtacgctccaagatg (Seq ID No: 650)

Homo sapiens лейцин-богатые повторы и кальпонин гомология (CH) домен содержащий 1 (LRCH1): tcccctccttccagcgcctttcggtggagcactgcggcactcagcccgagctgccgttttcccctcgcggggaacgctgtgacccccccgcaggagcggcggggcggggtgggggggcccgggagaagatg (Seq ID No: 651)

Homo sapiens PAS-домен содержащая серин/треонин-киназа (PASK): gctcctttccgtggtgtgtagccggcttggcgtgaccctcgcctgatccagttgttagagttggaagcttggcagttggcctcccttcttcccatg (Seq ID No: 652)

Homo sapiens мегацефальная лейкоэнцефалопатия с субкорковыми цистами 1 (MLC1): cttcctttcctagttgggttctgacagctccgaggcagtggtttacacaaccaacacgaaacatttctacgatccacccgattcctcccctcattgatattcaggaagcagctctccttcccctgccttcagctcaagtttgctgagcttttgtttcatttgtgaatacttcttgctggaagtccctcacccagagaccagtgctcccaacggcagagcagcgggggagataaagaactggtgacacgtggctgtacattcagcacagctgtggtgtccccaagtgccatg (Seq ID No: 653)

Homo sapiens RRS1 рибосомы бигенеза регулятор гомолог (S. cerevisiae) (RRS1): ctttcttttccggattgggcatcccggcatctgcacgtggttatgctgccggagtttgggccgccactgtaggaaaagtaacttcagctgcagccccaaagcgagtgagccgagccggagccatg (Seq ID No: 654)

Homo sapiens формин-связывающий белок 4 (FNBP4): cgctctctgctcgcgcttgggctcgcgatg (Seq ID No: 655)

Homo sapiens пептидилпролилизомеразы домен и WD повтор содержащий 1 (PPWD1): gcgccttttctgacgatgcgaacaacatg (Seq ID No: 656)

Homo sapiens компонент аппарата сортировки и сборки 50 гомолог (S. cerevisiae) (SAMM50): ccgccttctgccctcagcagcagacgctctgtcccgcccgggcagctctgcgaggcagcggctggagagggaaccatg (Seq ID No: 657)

Homo sapiens семейство Yip1 домена, член 3 (YIPF3): gcttctcctttttgtgttccggccgatcccacctctcctcgaccctggacgtctaccttccggaggcccacatcttgcccactccgcgcgcggggctagcgcgggtttcagcgacgggagccctcaagggacatg (Seq ID No: 658)

Homo sapiens тектонина бета-пропеллерный повтор содержащий 1 (TECPR1): caccctcttgcccggtccccgggagggccggtccgctcctcccggacgccgaggacctaccaccgcgacttcgccccgcccggcgcgggcccaggaccctgatgtcgcttttgaacagcccctgcacctggcagccagcgagctactgtagtaggcattgccgactgtttgcataccggatgggagtgacagtgtaatagaaaaacaagcaagaaaccttttaggtaggactcctaaggctcagaggaagttacctccagccgctgccatg (Seq ID No: 659)

Homo sapiens DDB1 и CUL4 ассоциированный фактор 12 (DCAF12): ccttccctttcccggctcaagtccttcctctctctttcctttctttccgcctatcttttttctgctgccgctccgggtccgggccattttccgggccgggcgcactaaggtgcgcggccccggggcccagtatatgacccgccgtcctgctatccttcgcttcccccgccccatgtggctgcggggccgcggcggcgctgcccactatg (Seq ID No: 660)

Homo sapiens хромосомы 3 открытая рамка считывания 17 (C3orfl7): ccgcctttcgtaagtccccccgcctcgcatg (Seq ID No: 661)

Homo sapiens LETM1-домен содержащий 1 (LETMD1): caacctcttctctcccgcttctctcgctgtgaagatg (Seq ID No: 662)

Homo sapiens хордин-подобный 2 (CHRDL2): ctcccttctgctggaccttccttcgtctctccatctctccctcctttccccgcgttctctttccacctttctcttcttcccaccttagacctcccttcctgccctcctttcctgcccaccgctgcttcctggcccttctccgaccccgctctagcagcagacctcctggggtctgtgggttgatctgtggcccctgtgcctccgtgtccttttcgtctcccttcctcccgactccgctcccggaccagcggcctgaccctggggaaaggatg (Seq ID No: 663)

Homo sapiens CCR4-NOT транскрипции комплекс, субъединица 10 (CNOT10): actcctctagccggaacctgggggcccggagccggggtaggcacagagttgtcctcggaggtccaggacagcggccagcccggcggcgggagtcagggccacgccacctgcagggaagaacccgagtcgaagcgggaagatg (Seq ID No: 664)

Homo sapiens THUMP-домен содержащий 3 (THUMPD3): cttcctcttgcagttgaggccggcgccgagccggacttcaggcggatctcgtggcggagcccatcttgctccctctcccaggcctttacccgctccctaggattcccgggccctgtaggtgggagttgggagacgacagtactgcttttaaagagacagtgttagggatcttggaagcacagccaacatg (Seq ID No: 665)

Homo sapiens nipsnap гомолог 3A (C. elegans) (NIPSNAP3A): gctcctttccactcgggaaaccttcagaggagtctcagaaaggacacggctggctgcttttctcagcgccgaagccgcgccatg (Seq ID No: 666)

Homo sapiens CAP-GLY домен содержащий линкерный белок 3 (CLIP3): gcccctccctctccgcccccaccccctgtcggcgtctgggcctcgtccccttctctctgtctcccttgcctcccccatcacgtcccctgacaccgacaccccattgctcccacagtctccccagtctccactttggtccccagcgctgtctgcccgaggatttgcctgaaggctgcccccaactctgcacccgccccccgagggccaccgaggaccatg (Seq ID No: 667)

Homo sapiens RING-белок цинковый палец 167 (RNF167): cacccttcccgaagtttttctgtcacctgtgttaggctccgtcccctttccgcgttttatccccgtaccagaaaaggatacatttagtgcctcccacccagctccactaaacgggttggatatctcattctttgagttggtgttccttccccggcgcccccatgtagctgggaagtgggacctgggggtggttggacccctgggatcctaaaggaggggcagggagggcgcagaactccgcttctgctccttgctaccaggacgcgcggcctcctcagcctctttcctcccgctgccatg (Seq ID No: 668)

Homo sapiens полимераза (РНК) II (ДНК-направленная) полипептид M (POLR2M): cgttcttccgggaaaatggcgactcccgctcgtgccccggagtcaccgccgtccgcggatccggcgctagtagcggggcctgccgaggaagccgagtgcccgccgccgcgccagcctcagcccgcgcagaatg (Seq ID No: 669)

Homo sapiens дигидроксиацетонкиназа 2 гомолог (S. cerevisiae) (DAK): tcgcctctttccgccagcgcccgcaggacccggatgagagcgcacgcttcggggtctccgggaagtcgcggcgccttcggatgtggcggatgcggccgtgagccggcgggggaggtgctgctgctgcctccactgtactcagacccaggtagcacaggattgtccatcctccagcagctcagtgcaacggtgtgaactcagcctgtttcagagcctccacaccatg (Seq ID No: 670)

Homo sapiens РНК полимераза II ассоциированный белок 1 (RPAP1): cgatctctgcggggcaagatggcggcgcccagacaggcctggagcacggatgaataagagggaacccccacacggagacactgctggagagagtcgtactggggaggcagctggagcagcaagatg (Seq ID No: 671)

Homo sapiens торсин A взаимодействующий белок 1 (TOR1AIP1): cctcctctttggtgcctccagccaggaggcgggagcgatccacagcagctgacccagctcaggcactgcctctctcacagccctcaagacacaccatgggcccagaggcaggtttgctacacagcagcgacgacgcaggcggcggccccagcgactcgcaactgcctccctgaccacagcggccaccgcccaacacccccgagaagccatcgccaccaccggcaggagaacctagggtccataaagccatcttcgcgatcgactaaagctacgtcaacaactatg (Seq ID No: 672)

Homo sapiens SERPINE1 мРНК связывающий белок 1 (SERBP1): ccccctctctcggcccggccatcttgtgggaagagctgaagcaggcgctcttggctcggcgcggcccgctgcaatccgtggaggaacgcgccgccgagccaccatcatg (Seq ID No: 673)

Homo sapiens N-ацетилтрансфераза 9 (GCN5-связанная, предполагаемая) (NAT9): caccctttctgcgggggacgatttcgtcggtggtaggctgctaccatg (Seq ID No: 674)

Homo sapiens рибосомный LI домен содержащий 1 (RSL1D1): gcgcctcttcacgaggtggaaacaagatg (Seq ID No: 675)

Homo sapiens SH3 домен содержащий, Ysc84-подобный 1 (S. cerevisiae) (SH3YL1): cttcctcttcctgggcagcctcgggacggggcgccgcggccgggcgggcagcatg (Seq ID No: 676)

Homo sapiens метилмалоновая ацидурия (дефицит кобаламина) cblD тип, с гомоцистинурией (MMADHC): acttcctttgcctgctcaccgccagcgtaggtgctaccaccgctgccgtcgccgccgccattttgatggcaggaagagtccggttctgggacagctggagacagtggtggtgactgaaataactttaccaaaggaaagctattttgcgaactatcttctccagcggagatg (Seq ID No: 677)

Homo sapiens глиома супрессор опухоли кандидатная область ген 2 (GLTSCR2): agttcttcctttgacaagatg (Seq ID No: 678)

Homo sapiens DDB1 и CUL4 ассоциированный фактор 8 (DCAF8): cagtcttctcgagcacatcgtcgcaaacggggccggaaagcgtggcagcgcaggcgcaagcgcagagagcggaggcggtggtggtggcggccgctggccagttccttcagtgaatctacagacctattttctcaggagctcagcctggccttacttcagtgataaaaggaggaaaggctggctacagcaaacatcattcaagatg (Seq ID No: 679)

Homo sapiens UBX домен белок 1 (UBXN1): ctttcttctcgtcggtgttcccggctgctatagagccgggtgagagagcgagcgcccgtcggcgggtgtcgagggcgggttgcctcgcgctgacccttcccgccctccttctcgtcacacaccaggtccccgcggaagccgcggtgtcggcgccatg (Seq ID No: 680)

Homo sapiens антизим ингибитор 1 (AZIN1): ccgccttctcacactttcaggctctgatcgcggccgcagtttttccttttttcttctgccgtcgccttctctgcctcttctcatcctttctcgctctgctgctctgcagtgtgacgagtccgaatcctcttcccacccagcccgcgcctttcttcttttgcctgcgctgttctatttctccttcggccgccgccgccactgctgcacacagctggtgtcggtgccgcgcttttacccccaagtcgttcccgcagcctatggcccaggccgccttgggtatttctgctcaaggtaaccacatccctctttaaaaattccgccgaaaaagagaagacgctttacccgactctttgggccgttatctcacggcgaactttctgaccaagtatacaactacccagagggcctaggagaagtgctgtatagagagcagttcgacttcaacgctgagccaccttgggaacctagctgatgataggggggttccatctcccaacttgtccatggaggtcttcacttcagaaatccaagactcatattcatccagcttggtgtcaagtgggctgttgctgccagaattatcttgtgattatttgagagatgtatcagtttcttctgaagtacaatcaactgtagaagcctttgtagcagtttgttgcatattctaaggacccagacataggcttggtggcccgtctcttgtctttcctggtttatgactttcggctttgtggaatacggctgagatg (Seq ID No: 681)

Homo sapiens цикл деления клетки 40 гомолог (S. cerevisiae) (CDC40): gcctcttcttcttccgccctggcagggtctccgcagaagatttgttgccgtcatg (Seq ID No: 682)

Homo sapiens статмин-подобный 3 (STMN3): gcgcctctccagcctccgcaggcccaaccgccgccagcaccatg (Seq ID No: 683)

Homo sapiens nudix (нуклеозид дифосфат-связанная группа X)-тип мотив 13 (NUDT13): tttcctcttttgtgctgattcctgaggactaggaaggtgccccgaaaagaattcagagacctgacaatg (Seq ID No: 684)

Homo sapiens модулятор гомеостаза кальция 2 (CALHM2): ctctcttttctggagttagattagtctgaagccgccaccagccccaggcccccgtgcagaagaaaagcgggagggaacggcggaggccgccgctgccctgcaccgccctcctggaggccacttggagagtccggccccgaggaggccatggccacaagtgcccacagctggccccaggttgccagcgtcgctacagcccagaccaaggcagaataatctccggatgagctggtggcaccgctgagcctttggtctcaccagggcttcctgttgctggcaggcggggtggagcggagctgctgggaggctgctggataggagaggggtcacggctgcggaagaggaggttcttcgggacacccgtggatggacacggcaaggaaacaccaggccaaccacagctggggataaaatagcacaaccacaccctgccgtccagcgcctcccagcctgtgccccttcctagtaccaccagcaaccatcaatcccgtctcctcctgcctcctctcctgcaatccaccccgccacgactatcgccatg (Seq ID No: 685)

Homo sapiens NMD3 гомолог (S. cerevisiae) (NMD3): tcttctctgtggcggagacagccaggttggcagctgacgggacagccggggtctattttgttgcgggttttcagcaaatccagggctggtctggaggcgcgaaaacttaaggcatacagaacgatg (Seq ID No: 686)

Homo sapiens АТФаза, H+-транспортирующая, лизосомальная 50/57 кДа, VI субъединица H (АTP6V1H): gcgcctctgtcattctactgcggccgccctggcttccttctacctgtgcggccctcaacgtctccttggtgcgggacccgcttcactttcggctcccggagtctccctccactgctcagacctctggacctgacaggagacgcctacttggctctgacgcggcgccccagcccggctgtgtccccggcgccccggaccaccctccctgccggctttgggtgcgttgtggggtcccgaggattcgcgagatttgttgaaagacattcaagattacgaagtttagatg (Seq ID No: 687)

Homo sapiens DPH5 гомолог (S. cerevisiae) (DPH5): gggccttttctctgcacggagccggcgcttttgcagttgcttctgcggaaaggtggtagttaagaatttgtaaaggccagagaactacctacgattctctcagcggtctctcttctcctcaagtttgaaatg (Seq ID No: 688)

Homo sapiens полимераза (РНК) I полипептид D, 16 кДа (POLR1D): cctcctccctccttccgtcctccgcgccttccgtcggtcggtccttgcttcctgcttcgcctccgcgcctcgcgctatgggacagagcccccgatccgccagcaccacctgaggatccagaaaccgccccagcgatg (Seq ID No: 689)

Homo sapiens HMP19 белок (HMP19): ctgtcctttcagcaccacaagctcgggctgaggagggaggactcctggccgtcctcctcctcttcaaattggcttgaatcttctctgaccccccacgagtgcagcacagtctgggaagaaaggcgtaaggatg (Seq ID No: 690)

Homo sapiens рецептор адипонектина 1 (ADIPOR1): gcgccccttccggcgcggggagggcgctgaagatcggggccgctcggccgcaggccgcctccagcgccgcgggatgtagcgcgggggaccgcggcccccagcagagcccgcctgcccggcttgtctaccatcagagggagatctctgccccctggggctgagagaccccaacctttccccaagctgaagctgcagggtattgaggtaccagccagatg (Seq ID No: 691)

Homo sapiens SH3-домен GRB2-подобный эндофилин B1 (SH3GLB1): ttttcccttgggacccgggtccacacggcggggtcgcccgtccatctccggctcgcccgcggggcccatcgtcgacgttagcggccgttctccgagccgactgacccatccttggcgctgccgccgcgcgcttgttctcctccctcgccccgccttcatcctccccgttcacggaaacgacagctgcggctgcggggctggcgccgcctccctccacctaccacgtctgccctcgccgctctagccctgcgccccagcccggccgcggcacctccgcctcgccgccgctaggtcggccggctccgcccggctgccgcctaggatg (Seq ID No: 692)

Homo sapiens передний глотки дефект 1 гомолог A (C. elegans) (APH1A): gtcccctcttcggcttccgtagaggaagtggcgcggaccttcatttggggtttcggttcccccccttccccttccccggggtctgggggtgacattgcaccgcgcccctcgtggggtcgcgttgccaccccacgcggactccccagctggcgcgcccctcccatttgcctgtcctggtcaggcccccaccccccttcccacctgaccagccatg (Seq ID No: 693)

Homo sapiens РНК-связывающий мотив белок, X-сцепленный 2 (RBMX2): ctgcctttcccgggcgctgattcctgagtgctgagcgcgaacccgaggagatg (Seq ID No: 694)

Homo sapiens семейство с подобием последовательности 82, член B (FAM82B): atctcctttagccccgcccgcctccgtagctgcctgaagtagtgcagggtcagcccgcaagttgcaggtcatg (Seq ID No: 695)

Homo sapiens UTP11-подобный, U3 малый ядрышковый рибонуклеопротеин, (дрожжи) (UTP11L): tgatcttttccaaggctgtacagacatg (Seq ID No: 696)

Homo sapiens хромосома 14 открытая рамка считывания 166 (C14orfl66): cgccctctcgccgcgtcgccggtgcctgcgcctcccgctccacctcgcttcttctctcccggccgaggcccgggggaccagagcgagaagcggggaccatg (Seq ID No: 697)

Homo sapiens трансмембранный emp24 белок транспортный домен содержащий 5 (TMED5): gcttctctttcggagggagtgttcgccgccgccgcggccgccacctggagtttcttcagactccagatttccctgtcaaccacgaggagtccagagaggaaacgcggagcggagacaacagtacctgacgcctctttcagcccgggatcgccccagcagggatg (Seq ID No: 698)

Homo sapiens комплекс белков оболочки, субъединица зета 1 (COPZ1): gtttcttttgcggctccacgtcggcaccagctgcggggcaagat (Seq ID No: 699)

Homo sapiens митохондриальный рибосомный белок S16 (MRPS16): ggttctttctgtgtttgttctctgccctgccaaggccgtagagctggtgcgtgcgggtagcggggctctccgaggagccgcacgccggcggcaccatg (Seq ID No: 700)

Homo sapiens заряженное мультивезикулярное тельце белок 3 (CHMP3): ctacctccttttccgcgggccccgcccaggcggctgcccgtgacctgcctgggcgcggggaactgaaagccggaaggggcaagacgggttcagttcgtcatggggctgtttggaaagacccaggagaagccgcccaaagaactgatatccaaagagaagaagaaaaagtgaaacgatctgtgaaagatgctgccaagaagggccagaaggatgtctgcatagttctggccaaggagatg (Seq ID No: 701)

Homo sapiens РНК-связывающий мотив белок 7 (RBM7): cgaccttttggccaggttagggagggggcgacgctgagatg (Seq ID No: 702)

Homo sapiens эукариотический фактор инициации трансляции 3, субъединица L (EIF3L): cgctctttccggcggtgctcgcaagcgaggcagccatg (Seq ID No: 703)

Homo sapiens белок цинковый палец 706 (ZNF706): ccttcctttccctccggcgtcctctcccggccctctcgcgctgcactgtctctccgacgcaagactgtcccggcccggatatg (Seq ID No: 704)

Homo sapiens андроген-индуцированный 1 (AIG1): cgccctccttgccgcccagccggtccaggcctctggcgaacatg (Seq ID No: 705)

Homo sapiens интерлейкин-1 рецептор-ассоциированная киназа 4 (IRAK4): cgccccttcgcggcgcttcctagttcggctggttcttctgtcgccggcttcagcagcccgcgcccgggcaggaatagaagatg (Seq ID No: 706)

Homo sapiens трансмембранный белок 66 (TMEM66): cgttccttcgccgccgccaggggtagcggtgtagctgcgcagcgtcgcgcgcgctaccgcacccaggttcggcccgtaggcgtctggcagcccggcgccatcttcatcgagcgccatg (Seq ID No: 707)

Homo sapiens карбоксипептидаза Q (CPQ): ccgcctctcggccccgcggcctggccggcaagcagggctgcagtcacggggcggcgcggagggccccagcccagtcaggggtgtggccgccgccaccgtaaggctaggccgcgagcttagtcctgggagccgcctccgtcgccgccgtcagagccgccctatcagattatcttaacaagaaaaccaactggaaaaaaaaatg (Seq ID No: 708)

Homo sapiens гидроксистероид (17-бета)дегидрогеназа 12 (HSD17B12): cgctcttttcattcacgaaggtagtgaggcctagtggaaagccatg (Seq ID No: 709)

Homo sapiens протеинфосфатаза-метилэстераза 1 (PPME1): cctcccctcgatg (Seq ID No: 710)

Homo sapiens семейство HemK метилтрансфераз член 1 (HEMK1): ccccctttccggcaggctactgggctccgcccacacacctcccggcctggttcctaaacgccagctcggagcaatccccttgggctggagccaaatccctgctgtgattttaaggaagaccggcaggtccgggcccccaagggtcaaccccacacacatccccgcactttcctgtatgcaggcctgcgagcgtagagggagtggaattcacagcctccccacccatccgcaggggtctcctgggaggaacccaccagcgataggaacactgaagctgggctacggcgtccgcccgagccttttcttaaaggcgccgaccccggaagcggggcgtccgagggagcgcgcgacgggccacgcacgtccgggcgtccagttcggggcagcttctccggctggtgggtgggtggggcagcctttcaggcagggtggcaaccaactatatctgaggaccagagccattttggggcaccagagcttgtgacctctccatctccacccagctgggtccaggggccactctcagcactcacctcagcagctgacatcataaagcagacttgggaacctggaagcactctggagaacctttccctgagacatg (Seq ID No: 711)

Homo sapiens N(альфа)-ацетилтрансфераза 38, NatC вспомогательная субъединица (NAA38): cgccctttcagttctgcttgctgtcggcaccgctgcgttacccggaaccgccgggccgaacagcatg (Seq ID No: 712)

Homo sapiens расщепления и полиаденилирования специфический фактор 3, 73 кДа (CPSF3): ggttcttccttttttatttaccggtggctgtgcttccaatttaggaagaccccggcgacctgttcctcacccccgcttcgccctcacactttcgggatg (Seq ID No: 713)

Homo sapiens динактин 4 (p62) (DCTN4): tcgcctcctccctccccaagatg (Seq ID No: 714)

Homo sapiens гидроксистероид (17-бета)дегидрогеназа 11 (HSD17B11): gttcctccttgctctcgcccctactctttctggtgttagatcgagctaccctctaaaagcagtttagagtggtaaaaaaaaaaaaaaacacaccaaacgctcgcagccacaaaagggatg (Seq ID No: 715)

Homo sapiens семейство YTH домена, член 2 (YTHDF2): tagtctttccaggtgttagtcgaaacctcgtggtgcgaccctggtcgtcccaaaccccctaggccttaatcctggggcggtgggggcggggaggccgtgagcacggcttccgctcctccaatccgccagagggcgcagcggccggcctctcccttcccggggttcttcgcgccgggccccttccgcgtgggtgagtgaatgtgagagtcagcgctcgcgccgcgcgcgccgcccgcctccgctgttcggcgctctgctttaggcggtggggggcgggcgcgcgcgtaaaagcatagagacgggcattgagctcttgggctagagcgtcgccgagtcggagccggagcctgagccgcgcgctgtgtctccgctgcgtccgccgaggcccccgagtgtcagggacaaaagcctccgcctgctcccgcagccggggctcatctgccgccgccgccgcgctgaggagagttcgccgccgtcgccgcccgtgaggatctgagagccatg (Seq ID No: 716)

Homo sapiens тубулин, эпсилон, 1 (TUBE1): agctctctagcagagcgccgttgctgggggaatgcagaagcggccgcgggctagcaagctcccggagccggcggcgcaccaccatg (Seq ID No: 717)

Homo sapiens убиквитин-взаимодействующий мотив содержащий 1 (UIMC1): cctccttttcttcctcagcgggtccgcggcccgctactctccgggaggggcgcttcccgacgccaaggtaggcctctcccgacgccggggcggcccttcctgatgccggggtgtgtctctcgcgacgcgggggtgggctccggacgccggggctggccttgccgaagtcgggggtgggtccctccggacgccgaagtgggctcgggatgcggggctgggaccctcccgattccggggcggattccggacgccgggaccggccattactggtgccgggttgggcttctccagatgccggggctgggtccttcccaaggttgagacaaaaggatg (Seq ID No: 718)

Homo sapiens TNF рецептор-ассоциированный белок 1 (TRAP1): ccgccccttcccatcgtgtacggtcccgcgtggctgcgcgcggcgctctgggagtacgacatg (Seq ID No: 719)

Homo sapiens цереблон (CRBN): cagcctcctttgcgggtaaacagacatg (Seq ID No: 720)

Homo sapiens рибосомный L24 домен содержащий 1 (RSL24D1): cttcctctcaagcttggcgtttgtttggtggggttacacgcgggttcaacatg (Seq ID No: 721)

Homo sapiens лейцинкарбоксилметилтрансфераза 1 (LCMT1): taccctcttctgttgctttctccctgtggctcgcgccgtcccccgccgcccgtcgaccccgcttccatgtccctggcggacacagctcccaggaacctccacgcccatggccactaggcagagggaatcctctatcacctcctgctgttccacctcgagctgcgacgcagacgacgagggcgtgcgcggcacctgcgaagatg (Seq ID No: 722)

Homo sapiens RAB14, член семейства онкогенов RAS (RAB14): cccccttcttttgtggtccggcccattgcgagggtgacaggaaaccctgtgcagggagcgccgccatcttggaccagcccgaggaagatactgagggagcacaggagcagtcaccgctgccactgctactgccgctactgctgccggcgcgtctgcacctctcggcctgccagtgtacctgccggcgcctcggtcgaccgcccccgccccctctcccgctgcgtccgcactcctgttcctggtcctgacgcccccctcccgcccggaaagctgcccagccaccagcaaccccccagtgccaccatg (Seq ID No: 723)

Homo sapiens Enah/Vasp-подобный (EVL): cttccttttcctgtttggttttaagtaggctataaaaatcaagttgctgtcttcagagggtctgtggtcctctgatcaacataggctggtgggagtacaggactcgcctcctcagggttccctgtgctgccacttttcagccatg (Seq ID No: 724)

Homo sapiens LIM домен и актин связывающий 1 (LIMA1): ctctcttcccctctccctctccctctgccgggtggatgctttctccatgtggcaaggctgtaactgttcacagctgtctgaaacagcagtggaccaggagcagcttggagttttaactttcattttacaaagaacaacatgtttgaatgtttcagcaggcaagttataactggcatctacttcttgttcttctagaacaccgaaaatctctcccagcactttagaaaggggaccctgactgtgttaaagaagaagtgggagaacccagggctgggagcagagtctcacacagactctctacggaacagcagcactgagattaggcacagagcagaccatcctcctgctgaagtgacaagccacgctgcttctggagccaaagctgaccaagaagaacaaatccaccccagatctagactcaggtcacctcctgaagccctcgttcagggtcgatatccccacatcaaggacggtgaggatcttaaagaccactcaacagaaagtaaaaaaatg (Seq ID No: 725)

Homo sapiens убиквитин-укладки модификатор конъюгирующий фермент 1 (UFC1): gtttctcttgcgccctggtccaagatg (Seq ID No: 726)

Homo sapiens комплекс белков оболочки, субъединица бета 1 (COPB1): cacccccttccacgtcagccaaggactctggagccgccgccgccgctgctgcggttcatagccggagtagacggagccgcagtagacggatccgcggctgcaccaaaccactgcccctcggagcctggtagtgggccacaagcccccagtcccagaggcgtggtgggtcgggcagagtcggaagaactggctttctagctggaagatgcggaaggggagcgactaggccgcttgcgtctgggcctggcagaagggaccggattttctggcatccttaaatcttgtgtcaaggattggttataatataaccagaaaccatg (Seq ID No: 727)

Homo sapiens трансмембранный белок 9 (TMEM9): gggtcttttgcggctgcagcgggcttgtaggtgtccggctttgctggcccagcaagcctgataagcatg (Seq ID No: 728)

Homo sapiens shisa гомолог 5 (Xenopus laevis) (SHISA5): ctttctttttctccaaaaggggaggaaattgaaactgagtggcccacgatgggaagaggggaagcccaggggtacaggaggcctctgggtgaaggcagaggctaacatg (Seq ID No: 729)

Homo sapiens трансмембранный белок 69 (TMEM69): gtgcctttccagtggacctgggctgttgttgcggttgttttccttctctccgtgcaacgctggcaagtctcaaagtcgccacagaaacatgcccctgattcagtgcctctgcttagctgtaacatgttaatcagaactacctggcatcttcctgaacaagactttcaataggggccagtatg (Seq ID No: 730)

Homo sapiens kelch повтор и BTB (POZ) домен содержащий 4 (KBTBD4): agatcttcttccgggcggacgtggagccggaagcggaggttccgggctccgggatg (Seq ID No: 731)

Homo sapiens пипеколиновой кислоты оксидаза (PIPOX): cgtcctttagccgggagcctgtctttgcttgcctttgcctttgaggctctgtggctgtggggctgagtggcatcatg (Seq ID No: 732)

Homo sapiens блокированный ранний в транспорте 1 гомолог (S. cerevisiae)-подобный (BET1L): agctctttccccgcgactgcgccacgtctgaggcggctgtggccgcgtcggtgtccgcgtcgaggagccggggcagggcacgatg (Seq ID No: 733)

Homo sapiens белок цинковый палец 581 (ZNF581): ttctctctttcggccggcgccgccagttcctggggcacacccagaggtccccttctcgccgccgcctgcaactgcgagggtagcccggggccgcttggagtcgcccggacctgagaggctgctgcactgggcctcagccag