Способ получения сукцината аллобетулина

Изобретение относится к способу получения сукцината аллобетулина формулы:

ацилированием аллобетулина с очисткой целевого продукта растворением в хлороформе и пропусканием через колонку с оксидом алюминия, в качестве ацилирующего агента используют янтарную кислоту, при этом ацилирование проводят сплавлением аллобетулина с янтарной кислотой при температуре 220-230°С в течение 3-5 минут при мольном соотношении аллобетулина и янтарной кислоты, равном 1:2, причем после очистки кипячением в хлороформе целевой продукт кипятят с активированным углем, а затем пропускают через оксид алюминия. Технический результат изобретения: разработан новый способ получения сукцината аллобетулина, в котором сокращена продолжительность процесса получения, исключены дорогие и токсичные реагенты. 2 пр.

 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицинской химии и касается получения сукцината аллобетулина.

Сукцинат аллобетулина - 19β,28-эпокси-олеанан-3β-сукцинат (I) является сложным эфиром янтарной кислоты и аллобетулина.

Сукцинат аллобетулина (C34H54O5) - биологически активное вещество, представляющее интерес для химико-фармацевтической промышленности [Флехтер О.Б., Медведева Н.И., Карачурина Л.Т., Балтина Л.А., Галин Ф.З., Зарудий Ф.С., Толстиков Г.А. Синтез и фармакологическая активность эфиров бетулина, бетулиновой кислоты и аллобетулина // Химико-фармацевтический журнал. 2005. Т. 39, №8. С. 9-12; US 6642217, опубл. 04.11.2003].

Известно, что сложные эфиры аллобетулина, содержащие остатки органических кислот, получают обработкой аллобетулина ангидридами или хлорангидридами соответствующих кислот в безводном органическом растворителе.

Известен способ получения сукцината аллобетулина ацилированием аллобетулина янтарным ангидридом в присутствии имидазола при кипячении в хлористом метилене в течение 24 ч [US 6642217, опубл. 04.11.2003]. Сукцинат аллобетулина выделяют после добавления к реакционной массе насыщенного раствора бикарбоната натрия, экстракции хлористым метиленом, сушки экстракта безводным сульфатом натрия, отгонки растворителя. Полученный сукцинат аллобетулина затем очищают в процессе его перемешивания в 3%-ной соляной кислоте в течение 12 ч. В результате получают сукцинат аллобетулина с выходом от 78,7% и температурой плавления 258,1-259,5°С.

Недостатками данного способа являются:

- длительность процесса ацилирования (24 ч);

- сложный и длительный процесс очистки сукцината аллобетулина;

- использование дорогих и дефицитных реактивов - имидазола и янтарного ангидрида.

Наиболее близким к предлагаемому способу является способ получения сукцината аллобетулина кипячением аллобетулина с янтарным ангидридом в безводном пиридине в колбе с обратным холодильником в течение 15 ч [Флехтер О.Б., Медведева Н.И., Карачурина Л.Т., Балтина Л.А., Галин Ф.З., Зарудий Ф.С., Толстиков Г.А. Синтез и фармакологическая активность эфиров бетулина, бетулиновой кислоты и аллобетулина // Химико-фармацевтический журнал. 2005. Т. 39, №8. С. 9-12].

Сукцинат аллобетулина выделяют разбавлением реакционной массы холодной водой, подкислением ее 10%-ным раствором соляной кислоты, отделением осадка фильтрованием, промывкой на фильтре водой и сушкой. Очистку полученного сукцината аллобетулина проводят растворением его в хлороформе с последующим пропусканием через слой оксида алюминия толщиной 1 см. В результате после упаривания хлороформа в вакууме получают сукцинат аллобетулина с выходом 95% и температурой плавления 245-248°С.

Недостатками данного способа являются:

- длительность процесса ацилирования (15 ч);

- сложный процесс выделения сукцината аллобетулина;

- использование токсичного пиридина.

Задача изобретения - разработать новый способ получения сукцината аллобетулина, упростив процесс его получения и исключив дорогие и токсичные реагенты.

Технический результат изобретения - разработан новый способ получения сукцината аллобетулина, в котором сокращена продолжительность процесса получения, исключены дорогие и токсичные реагенты.

Технический результат изобретения достигается тем, что в способе получения сукцината аллобетулина ацилированием аллобетулина с очисткой целевого продукта растворением в хлороформе и пропусканием через колонку с оксидом алюминия, согласно изобретению в качестве ацилирующего агента используют янтарную кислоту, при этом ацилирование проводят сплавлением аллобетулина с янтарной кислотой при температуре 220-230°С в течение 3-5 мин при мольном соотношении аллобетулина и янтарной кислоты, равном 1:2, причем после очистки кипячением в хлороформе целевой продукт кипятят с активированным углем, а затем пропускают через оксид алюминия.

Сопоставительный анализ предлагаемого изобретения с прототипом показывает, что отличительными признаками являются:

- использование в качестве ацилирующего агента янтарной кислоты;

- проведение ацилирования методом сплавления аллобетулина с янтарной кислотой при соотношении реагентов 1:2;

- условия ацилирования: температура 220-230°С, продолжительность сплавления 3-5 мин;

- очистка целевого продукта кипячением в хлороформе, затем кипячением с активированным углем.

Благодаря данным отличительным признакам удалось упростить способ получения сукцината аллобетулина, значительно сократив продолжительность процесса, а также исключить дорогие и токсичные реагенты.

Способ поясняется конкретными примерами.

Пример 1. В грушевидную двугорлую кварцевую колбу объемом 50 мл, снабженную термометром, помещают 2,21 г (5 ммоль) аллобетулина, 1,18 г (10 ммоль) янтарной кислоты (мольное соотношение 1:2). Полученную смесь нагревают на масляной бане до расплавления и выдерживают при температуре 220°С в течение 5 мин. Далее, реакционную смесь охлаждают, в колбу добавляют 40-50 мл хлороформа, ставят обратный холодильник и кипятят на водяной бане до полного растворения реакционной массы, затем в горячий раствор добавляют активированный уголь, еще кипятят 5 мин, охлаждают и пропускают через слой оксида алюминия высотой 4 см. Полученный раствор упаривают в вакууме на ротационном испарителе. Выход сукцината аллобетулина составил 2,4 г (89%). Тпл 257-259°С.

Пример 2. Аналогично примеру 1, отличие в температуре и продолжительности процесса.

В небольшую кварцевую пробирку, снабженную термометром, помещают 0,884 г (2 ммоль) аллобетулина и 0,472 г (4 ммоль) янтарной кислоты (мольное соотношение 1:2). Нагревают смесь на песочной бане до расплава реакционной смеси и выдерживают при температуре 230°С в течение 3 мин. Выделение целевого продукта проводят аналогично примеру 1. Выход сукцината аллобетулина составил 0,94 г (87%). Тпл 256-258°С.

Структурная формула, состав и чистота сукцината аллобетулина подтверждены с использованием физико-химических методов: элементного анализа, тонкослойной хроматографии, ИК- и ЯМР-спектроскопии.

Таким образом, предложен новый способ получения сукцината аллобетулина, в котором сокращена продолжительность процесса получения, исключены дорогие и токсичные реагенты.

Способ получения сукцината аллобетулина формулы:

ацилированием аллобетулина с очисткой целевого продукта растворением в хлороформе и пропусканием через колонку с оксидом алюминия, отличающийся тем, что в качестве ацилирующего агента используют янтарную кислоту, при этом ацилирование проводят сплавлением аллобетулина с янтарной кислотой при температуре 220-230°С в течение 3-5 минут при мольном соотношении аллобетулина и янтарной кислоты, равном 1:2, причем после очистки кипячением в хлороформе целевой продукт кипятят с активированным углем, а затем пропускают через оксид алюминия.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу выделения фитостеринов из таллового пека, который заключается в омылении таллового пека щелочью в многоатомном спирте, экстракции из щелочно-спиртового раствора неомыленных веществ с помощью углеводородного растворителя с последующим удалением растворителя путем перегонки, концентрировании фитостеринов, при этом в качестве углеводородного растворителя используют смесь парафиновых углеводородов с числом углеродных атомов от 8 до 17, после проведения экстракции из экстрактного раствора выделяют бетулин путем кристаллизации при температуре от 50 до 83°C, а фитостерины в последующем концентрируют путем ректификации.

Изобретение относится к способу получения 17α-ацетокси-3β-бутаноилокси-6-метил-прегна-4,6-диен-20-она, включающего стадию восстановления ацетата мегестрола борогидридом натрия с последующей стадией ацилирования полученного осадка масляным ангидридом, разложение избытка масляного ангидрида, выделение целевого продукта путем высаживания и сушки осадка, в котором стадию восстановления ацетата мегестрола борогидридом натрия осуществляют в 87%-ном водном растворе изопропанола в присутствии соляной кислоты при температуре (11±2)°С, а стадию ацилирования полученного осадка масляным ангидридом - в ацетоне в присутствии каталитического количества третичного амина, а высаживание целевого продукта осуществляют трехкратным по отношению к ацетону количеством смеси изопропанола, воды и соляной кислоты при температуре 13±2°С, причем изопропанол и воду используют в объемных отношениях 2:1, а соляную кислоту берут в соотношении моль на моль к суммарному количеству третичных аминов.

Изобретение относится к способу получения дисукцината бетулинола формулы: ацилированием бетулинола, в котором в качестве ацилирующего агента используют янтарную кислоту, при этом ацилирование проводят сплавлением бетулинола с янтарной кислотой при температуре 185-190°C в течение 20-25 минут при мольном соотношении бетулинола и янтарной кислоты равном 1:3 с последующей перекристаллизацией целевого продукта из этанола.

Изобретение относится к способу получения улипристала ацетата, содержащему следующие этапы: где R представляет собой гидроксильную защитную группу, выбранную из -СН(СН3)-OR1, где R1 выбран из С1-С10 алкильного радикала, а пунктирные линии в формуле V представляют собой расположение двойных связей в 5(10), 9(11) или 4(5), 9(10); и включающему стадии: a) использование 3,3-(этилендиоксил)-19-норпрегна-5(10), 9(11)-диен-3,17-диона формулы II в качестве исходного материала и использование спиртов как растворителя реакции в присутствии реагента циана, чтобы подготовить соединение 3,3-(этилендиокси)-17β-циано-7α-гидроксил-19-норпрегна-5(10), 9(11)-диен формулы III в слабой кислой среде при температуре от -10°С до комнатной температуры; b) получение соединения формулы IV с помощью реакции соединения формулы III и гидроксильной защитной группы реагента в кислотной среде в растворителе; c) взаимодействие соединения формулы IV с реагентом метилирования и гидролиз соединения формулы IV в кислотной среде после реакции метилирования с получением 5(10), 9(11)-диен-3,20-диона, или 4(5), 9(10)-диенен-3,20-диона формулы V, или их смеси; d) взаимодействие соединения формулы V с этиленгликолем путем катализа р-толуолсульфоновой кислоты и триметилортоформиата или триэтилортоформиата при комнатной температуре в дихлорметане с выходом соединения 3,3-(этилен-диокси)-17α-гидрокси-19-норпрегна-5(10), 9(11)-диен формулы VI; e) эпоксидирование соединения формулы VI пероксидом водорода с выходом соединения 3,3,20,20-бис(этилендиоксил)-17α-гидроксил-5,10-эпокси-19-норпрегна-9(11)-ен формулы VII; f) проведение дополнительной реакции между соединением формулы VII и 4-(N,N-диметил амидоген) фенилмагнийбромидом реактива Гриньяра с выходом соединения 3,3,20,20-бис(этилендиокси)-5α-17α-дигидрокси-11β-[4-(N,N-диметиламино)-фенил-]-19-норпрегна-9(11)-ен формулы VIII; g) гидролиз соединения формулы VIII в кислотных условиях с получением 17α-гидрокси-11β-[4(N,N-диметиламино)-фенил-]-19-норпрегна-9(11)-диен-3,20-диона формулы IX и h) ацетилирование соединения формулы IX с уксусной кислотой, хлорной кислотой, уксусным ангидридом при температуре 0-10°С, в присутствии дихлорметана с получением соединения улипристала ацетата формулы I.

Изобретение относится к способу получения воска и стеринов из морской звезды Patiria pectinifera. Способ включает экстракцию сырья 96% раствором этилового спирта, процедуру повторяют трижды, объединенные экстракты упаривают, затем полученный концентрат разбавляют дистиллированной водой до содержания этилового спирта 20-30%, далее полученный раствор фильтруют и пропускают через колонку с DEAE-целлюлозой, уравновешенную 30% раствором этилового спирта, посторонние примеси отмывают градиентом этилового спирта (40→55%), а фракцию, содержащую воск и стерины, элюируют с сорбента градиентом этилового спирта (65→96%); затем элюат упаривают, концентрированный остаток растворяют в 96% этиловом спирте, фильтруют, далее полученный раствор вымораживают при температуре -18 - -20°C в течение 24 ч; затем выпавший осадок центрифугируют, промывают холодным 96% этиловым спиртом, высушивают на воздухе; затем полученный белый порошок, содержащий суммарную фракцию воска и стеринов, наносят на хроматографическую колонку с силикагелем и элюируют воск гексаном, далее элюат упаривают в вакууме и сушат, затем элюируют стерины градиентом гексан → ацетон, элюат упаривают в вакууме и сушат.

Изобретение относится к рацемическому 3-гидрокси-16-метил-2-фтор-13α-эстра-1,3,5(10),8,15-пентаен-17-ону формулы , который используют в качестве индуктора липопротеидов высокой плотности, а также к способу его получения.

Изобретение относится к соединению CL168, представленному общей структурной формулой I, где R представляет собой кислород. Также изобретение относится к способу получения соединения формулы I и к применению соединения формулы I при получении лекарственного средства для предупреждения и лечения опухолевых и иммунологических заболеваний.

Изобретение относится к органической химии, а именно к усовершенствованному способу получения мороновой кислоты в три стадии из аллобетулина с выходом 58%. .

Изобретение относится к области органической химии и химии природных соединений, конкретно - химии экдистероидов (гормонов линьки и метаморфоза насекомых и ракообразных).

Изобретение относится к соединениям формулы (I), обладающим свойствами антипрогестинов, и способу лечения рака молочной железы с применением этих соединений. В общей формуле (I) X представляет собой О; R1, R2, R3 и R4 представляют собой атом водорода; R5 представляет собой радикал Y, Y представляет собой ацетил, С3-циклоалкил или пиридинил; R6 представляет собой -ОН; и R7 представляет собой радикал формулы CnFmHo, где n равно 3, m равно 2 или 3, о равно 2 или 3 и m плюс о равно 5.

Изобретение относится к соединению общей формулы I и его фармацевтически приемлемым солям и стереоизомерам, обладающим противораковой активностью, фармацевтической композиции на их основе, их применению и способу лечения рака с их использованием.

Изобретение относится к соединению CL168, представленному общей структурной формулой I, где R представляет собой кислород. Также изобретение относится к способу получения соединения формулы I и к применению соединения формулы I при получении лекарственного средства для предупреждения и лечения опухолевых и иммунологических заболеваний.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), их солям и стереоизомерам, а также к их применению для лечения глазных заболеваний, таких как диабетический отек желтого пятна, диабетическая ретинопатия, дегенерация желтого пятна, возрастная дегенерация желтого пятна и других заболеваний сетчатки и желтого пятна. В общей формуле (I)     , , или , R1 и R2 взятые вместе являются группой формулы (II), R3 представляет атом водорода или F и R4 представляет F; R1, R2, R3 и R4 присоединены к 17, 16, 6 и 9 углеродным атомам стероидной структуры в положении α или β; R представляет (III) или (IV), остальные значения радикалов указаны в описании.

Изобретение относится к органической химии и химии природных соединений, конкретно к способу получения нового соединения, производного 20-гидроксиэкдизона, конъюгированного с короткоцепочечным аналогом витамина E, перспективного для медицины и фармакологии, а именно к способу получения конъюгата 20-гидроксиэкдизона путем его взаимодействия с (6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-ил)ацетальдегидом в этилацетате при комнатной температуре в присутствии кислотного катализатора (TsOH или ФМК) в течение 24 ч, с последующим дебензилированием полученного промежуточного конъюгата в растворе этанола в присутствии катализатора Pd-C.

Изобретение относится к органической химии и химии природных соединений, конкретно к способу получения нового соединения, производного диацетонида 20-гидроксиэкдизона с перегруппированной 18-метальной группой, ранее неизвестного.

Изобретение относится к способу получения Тимосапонина BII. .

Изобретение относится к N-[3-оксолуп-20(29)-ен-28-оил]-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-иламину структурной формулы ,обладающему цитотоксической активностью в отношении опухолевых клеток человека.

Изобретение относится к способу получения сукцината аллобетулина формулы: ацилированием аллобетулина с очисткой целевого продукта растворением в хлороформе и пропусканием через колонку с оксидом алюминия, в качестве ацилирующего агента используют янтарную кислоту, при этом ацилирование проводят сплавлением аллобетулина с янтарной кислотой при температуре 220-230°С в течение 3-5 минут при мольном соотношении аллобетулина и янтарной кислоты, равном 1:2, причем после очистки кипячением в хлороформе целевой продукт кипятят с активированным углем, а затем пропускают через оксид алюминия. Технический результат изобретения: разработан новый способ получения сукцината аллобетулина, в котором сокращена продолжительность процесса получения, исключены дорогие и токсичные реагенты. 2 пр.

Наверх