Полиморфные формы

Изобретение относится к новым полиморфным формам 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты. Технический результат: получены новые полиморфные формы 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, которые обладают стабильностью и негигроскопичностью, которые могут использоваться для получения лекарственного средства для лечения состояний, опосредованных активностью 5-HT4. 12 н. и 4 з.п. ф-лы, 3 табл., 11 пр., 14 ил.

 

Область техники, к которой относится настоящее изобретение

[0001] Настоящее изобретение относится к новым кристаллическим формам 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты. Более конкретно, настоящее изобретение относится к полиморфным формам (полиморфной форме I, полиморфной форме II, полиморфной форме III, полиморфной форме IV, полиморфной форме V и полиморфной форме VI) и к способам их получения, к композициям, содержащим такие полиморфы, и к их применению.

Известный уровень техники

[0002] 4-{[4-({[4-(2,2,2-Трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновая кислота раскрыта в PL1 как агонист рецептора 5-HT4, которую можно использовать для лечения или облегчения болезненных состояний, опосредованных активностью рецептора 5-HT4; в частности, агонистом рецептора 5-HT4, такой как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (GERD), желудочно-кишечные заболевания, нарушения перистальтики желудка, диспепсия неязвенного происхождения, функциональная диспепсия (FD), синдром раздраженного кишечника (IBS), запор, диспепсия, эзофагит, гастроэзофагеальная болезнь, гастрит, тошнота, заболевания центральной нервной системы, болезнь Альцгеймера, когнитивные расстройства, рвота, мигрень, неврологические заболевания, боль, сердечно-сосудистые нарушения, сердечная недостаточность, нарушения сердечного ритма, диабет и синдром апноэ (см. NPL 1-13 и PL 2-7).

[0003] Просто белое твердое вещество было получено известными ранее способами получения 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, раскрытыми в PL 1. Поэтому специалистам не были известны ни кристаллы, ни смеси кристаллических форм.

[0004]

Список цитирования

Патентная литература

[0005] {PL 1} WO2006/090224.

{PL 2} Патент США № 6106864.

{PL 3} WO 00/35298.

PL 4} WO 91/11172.

{PL 5} WO 94/02518.

{PL 6} WO 98/55148.

{PL 7} PCT/JP2012/003288.

Непатентная литература

[0006] {NPL 1} Bockaert J. et al., TiPs 13;141-45, 1992.

{NPL 2} Ford A. P et al., Med. Res. Rev. 13: 633-62, 1993.

{NPL 3} Gullikson G. W. et al., Drug Dev. Res. 26; 405-17, 1992.

{NPL 4} Richard M. Eglen et al., TiPs 16; 391-98, 1995.

{NPL 5} Bockaert J. et al., CNS Drugs 1; 6-15, 1994.

{NPL 6} Romanelli M. N. et al., Arzheim Forsch./Drugs Res., 43; 913-18, 1993.

{NPL 7} Kaumann A. J. et al., Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol., 344; 150-59, 1991.

{NPL 8} Remington’s Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995).

{NPL 9} Expert Opinion in Therapeutic Patents, H(6), 981-986, by Liang and Chen (2001).

{NPL 10} Tablets, Vol. 1, by H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980).

{NPL 11} Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, by Verma et al. (2001).

{NPL 12} J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, by Finnin and Morgan (October 1999).

{NPL 13} Evrard, B., et al., Journal of Controlled Release 96 (3), pp. 403-410, 2004.

{NPL 14} Byrn S. R. et al., Solid-State Chemistry of Drugs 2nd ed., pp 3-43 и 461-503, 1999, SSCI, Inc.

Сущность изобретения

Техническая проблема

[0007] Как хорошо известно специалистам в данной области, всегда было желательно найти или получить кристаллы или кристаллические формы для создания лекарственных средств, улучшенных с различных точек зрения, включая составление рецептуры и изготовление лекарственных средств (см. Byrn S. R. et al., Solid-State Chemistry of Drugs 2nd ed., pp 3-43 и 461-503, 1999, SSCI, Inc.).

[0008] Соответственно, были предприняты серьезные попытки обнаружить или получить кристаллы или кристаллическую форму 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты после того, как указанное соединение было раскрыто в 2006 (WO2006/090224) Pfizer Inc. Например, сложные эфиры, такие как этилацетат, спирты, такие как метанол, этанол и изопропиловый спирт, нитрилы, такие как ацетонитрил, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир и MTBE (метил трет-бутиловый эфир), кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан и хлороформ, были использованы в качестве растворителей при перекристаллизации, но все они не привели к нужному результату.

[0009] Несмотря на столь большое количество попыток, до сих пор не были идентифицированы фармацевтически приемлемые кристаллические формы указанного соединения.

Как было указано выше, если этилацетат использовали в качестве растворителя при перекристаллизации обычным способом, хорошо известным специалистам в данной области, получали только неудачные результаты. После обширных и тщательных исследований авторам настоящего изобретения удалось найти весьма специфические и уникальные условия получения кристаллической формы, используя этилацетат, что привело к получению долгожданной кристаллической формы (полиморфной формы I) указанного соединения.

[0010] Как раскрыто в рабочем примере настоящего изобретения, белое твердое вещество указанного соединения суспендировали в этилацетате в течение 1 дня при 40°C и 5 дней при комнатной температуре (обычно от 15 до 35°C) с получением полиморфной формы I. Ранее специалисты в данной области никогда не предполагали таких условий кристаллизации.

[0011] Полиморфную форму II получали из полиморфной формы I, полученной в указанных выше специфических условиях. Полиморфная форма I превращается в полиморфную форму II при температуре 110°C или выше, но полученная полиморфная форма II превращается в полиморфную форму I в условиях измерения, таких как поток азота при охлаждении полиморфной формы II до комнатной температуры. Авторы настоящего изобретения также выявили условия получения полиморфной формы II при комнатной температуре в диапазоне от 15 до 35°C.

Кроме того, после получения затравочных кристаллов кристаллической формы, та же самая кристаллическая форма, как правило, моет быть легко получена при синтезе в малых масштабах. При крупномасштабном синтезе существенным является температурный контроль для получения фармацевтически приемлемой кристаллической формы.

[0012] В соответствии с указанным, полиморфная форма I и полиморфная форма II были включены в патентную заявку PCT/JP2012/003288 тех же авторов, что и авторы рассматриваемой заявки, которая никогда не была опубликована для ознакомления.

[0013] Полиморфная форма III была получена из полиморфной формы I в следующих условиях. Полиморфная форма I превращается в полиморфную форму III в условиях высокой относительной влажности, например, 70°C/75% RH. И даже в условиях 25°C/60% RH полиморфная форма I постепенно превращается в полиморфную форму III.

Кроме того, полиморфная форма III также была получена в условиях от 3 до 5% (об./об.) воды в изопропиловом спирте или этаноле с использованием затравки полиморфной формы III.

[0014] Полиморфная форма IV также была получена из полиморфной формы III в следующих условиях. Полиморфная форма III начинает превращаться в полиморфную форму IV при 90°C, а затем полностью превращается в полиморфную форму IV при 100°C.

[0015] Полиморфная форма V также была получена из полиморфной формы I в следующих условиях. Полиморфная форма I превращается в полиморфную форму V в условиях суспензии в воде. Кроме того, полиморфная форма V также была получена в условиях от 10 до 50% (об./об.) воды в тетрагидрофуране.

[0016] Полиморфная форма VI была получена из полиморфной формы I в следующих условиях. Полиморфная форма VI также была получена в условиях от 5 до 10% (об./об.) воды в ацетоне, от 5 до 10% (об./об.) воды в ацетонитриле или 5% (об./об.) воды в тетрагидрофуране.

[0017] Полиморфная форма VI превращается в полиморфную форму III, когда ее высушивают.

[0018] Целью настоящего изобретения является создание фармацевтически приемлемых кристаллических форм 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, которые можно было бы легко, экономично и воспроизводимо получать для применения в фармацевтических композициях, обладающих постоянными эксплуатационными характеристиками, такими как, например, превосходная стабильность и негигроскопичность. Кроме того, целью настоящего изобретения является создание способов получения композиций, в которых содержатся и используются такие полиморфные формы.

Решение проблемы

[0019] Таким образом, в настоящем изобретении предложены:

[1]

Полиморфная форма III 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, которая характеризуется порошковой дифракционной картиной рентгеновских лучей (PXRD), полученной в результате облучения источником Cu-K-альфа, которая включает основные пики при 2-тета 5,5, 10,1, 10,9, 13,9, 15,7, 18,5, 18,9, 20,8, 21,8 и 23,6 (°), где каждый пик имеет предел погрешности +/- 0,2 (°);

[0020] [2]

Полиморфная форма III 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, которая характеризуется инфракрасным спектром (ИК) (диффузное отражение), который демонстрирует полосы поглощения при 4376-4370, 3525-3519, 3462, 2946-2940, 2127, 1713, 1624, 1537, 1508, 1441, 1368, 1287, 1157, 1121, 1103, 1063, 1034, 1013, 916, 870, 816, 781, 746, 733, 654, 619, 590 и 556 см^-1, где каждый пик имеет предел погрешности +/- 2 см^-1.

[0021] [3]

Полиморфная форма III 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, как описано в п.[1] или [2], которая дополнительно характеризуется данными дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), которые демонстрируют эндотермический пик при 170°C, где указанная температура измерения имеет предел погрешности +/- 1°C;

[0022] [4]

Полиморфная форма IV 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, которая характеризуется картиной порошковой дифракции рентгеновских лучей (PXRD), полученной в результате облучения источником Cu-K-альфа, которая включает основные пики при 2-тета 5,6, 9,8, 10,2, 11,3, 13,6, 13,8, 15,7, 17,0, 18,7, 19,3, 21,3 и 22,8 (°), где каждый пик имеет предел погрешности +/- 0,2 (°);

[0023] [5]

Полиморфная форма V 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, которая характеризуется картиной порошковой дифракции рентгеновских лучей (PXRD), полученной в результате облучения источником Cu-K-альфа, которая включает основные пики при 2-тета 5,2, 10,0, 10,3, 11,6, 15,5, 17,7, 18,6, 19,2, 20,5, 21,7, 22,4 и 24,3 (°), где каждый пик имеет предел погрешности +/- 0,2 (°);

[0024] [6]

Полиморфная форма V 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, которая характеризуется инфракрасным спектром (ИК) (диффузное отражение), который демонстрирует полосы поглощения при 4381-4375, 4130, 2853, 2760, 1701, 1630, 1618, 1541, 1387, 1281, 1186, 1171, 1157, 1123, 1103, 1069, 1032, 1013, 991, 962, 917, 787, 748, 731, 660 и 650 см^-1, где каждый пик имеет предел погрешности +/- 2 см^-1.

[0025] [7]

Полиморфная форма V 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, как описано в п.[5] или [6], которая дополнительно характеризуется данными дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), которые демонстрируют эндотермический пик при 169°C, где указанная температура измерения имеет предел погрешности +/- 1°C;

[0026] [8]

Полиморфная форма VI 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, которая характеризуется картиной порошковой дифракции рентгеновских лучей (PXRD), полученной в результате облучения источником Cu-K-альфа, которая включает основные пики при 2-тета 10,3, 10,6, 11,4, 12,6, 18,8, 19,2, 19,5, 20,2, 21,2 и 21,7 (°), где каждый пик имеет предел погрешности +/- 0,2 (°);

[0027] [9]

Полиморфная форма VI 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, которая характеризуется инфракрасным спектром (ИК) (диффузное отражение), который демонстрирует полосы поглощения при 4378-4372, 3944, 3467-3461, 3306, 2959, 2884, 2835, 1711, 1537, 970, 920, 883 и 785 см^-1, где каждый пик имеет предел погрешности +/- 2 см^-1.

[0028] [10]

Полиморфная форма VI 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, как описано п.[8] или [9], которая дополнительно характеризуется данными дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), которые демонстрируют эндотермический пик при 170°C, где указанная температура измерения имеет предел погрешности +/-1°C;

[0029] [11]

Фармацевтическая композиция, включающая полиморфную форму 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, как описано в любом одном из пп.[1]-[10], вместе с одним или более из фармацевтически приемлемых эксципиентов;

[0030] [12]

Полиморфная форма 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, как описано в любом одном из пп.[1]-[10], предназначенная для применения в качестве лекарственного средства;

[0031] [13]

Применение полиморфной формы 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, как описано в любом одном из пп.[1]-[10], или фармацевтической композиции, как описано в п.[11], для получения лекарственного средства для лечения, паллиативного лечения или профилактики болезненных состояний, опосредованных активностью рецепторов 5-HT4;

[0032] [14]

Способ лечения болезненных состояний, опосредованных активностью рецепторов 5-HT4, который включает введение эффективного количества полиморфной формы 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, как описано в любом одном из пп.[1]-[10], или фармацевтической композиции, как раскрыто в п.[11], животному, включая человека, нуждающемуся в таком лечении;

[0033] [15]

Способ получения полиморфной формы III 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, как описано в любом одном из пп.[1]-[3], включающий стадию выдерживания полиморфной формы I в условиях относительной влажности в интервале от 60 до 100% при комнатной температуре от 15 до 35°C или выше;

[0034] [16]

Способ получения полиморфной формы III 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, как описано в любом одном из пп.[1]-[3], включающий стадию выдерживания полиморфной формы I в условиях от 3 до 5% (об./об.) воды в спирте, предпочтительно в этиловом спирте или изопропиловом спирте;

[0035] [17]

Способ получения полиморфной формы IV 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, как описано в п.[4], включающий стадию размещения полиморфной формы III в атмосфере при температуре 90-115°C, предпочтительно от 90°C до 100°C;

[0036] [18]

Способ получения полиморфной формы V 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, как описано в любом одном из пп.[5]-[7], включающий стадию выдерживания полиморфной формы I в условиях образования полиморфной формы V, без образования каких-либо других полиморфных форм, в смеси воды и органического растворителя. Более конкретно, указанный способ можно осуществить способом, описанным, например, в указанном ниже примере 7; и

[0037] [19]

Способ получения полиморфной формы VI 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, как описано в любом одном из пп.[8]-[10], включающий стадию выдерживания полиморфной формы I в условиях образования полиморфной формы VI, без образования какой-либо другой полиморфной формы, в смеси воды и органического растворителя.

Преимущества осуществления настоящего изобретения

[0038] Как указано выше, задачей настоящего изобретения является создание или получение кристаллов или кристаллической формы для создания лекарственного средства, подходящего с различных точек зрения, включая составление рецептуры и изготовление лекарственного средства. Неожиданно было обнаружено, что указанной задачи можно достичь с помощью настоящего изобретения, в котором предложены кристаллические полиморфные формы 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, известные как полиморфная форма I, полиморфная форма II, полиморфная форма III, полиморфная форма IV, полиморфная форма V и полиморфная форма VI.

До сих пор не было найдено фармацевтически приемлемых кристаллических форм указанного соединения, несмотря на многочисленные попытки специалистов в данной области.

[0039] Все полиморфы по настоящему изобретению обладают превосходными и неожиданными преимуществами по сравнению с белым твердым веществом, раскрытым ранее в WO2006/090224. Обнаружено, что полиморфная форма I и полиморфная форма II более стабильны, чем белое твердое вещество, раскрытое ранее в WO2006/090224. Кроме того, с точки зрения гигроскопичности обе формы обладают превосходными и неожиданными преимуществами по сравнению с белым твердым веществом, раскрытым ранее в WO2006/090224.

[0040] Кроме того, полиморфная форма III и полиморфная форма V также обладают более низкой гигроскопичностью по сравнению с белым твердым веществом, раскрытым ранее в WO2006/090224.

Как указано выше, полиморфная форма I обладает хорошей стабильностью в твердом состоянии по сравнению со стабильностью белого твердого вещества, раскрытого ранее в WO2006/090224, но полиморфная форма III обладает более высокой стабильностью в твердом состоянии, чем полиморфная форма I.

Полиморфная форма IV представляет собой хорошее промежуточное соединение для получения полиморфной формы III, поскольку полиморфную форму IV легко превратить в полиморфную форму III, если ее просто охладить. Полиморфная форма VI также представляет собой хорошее промежуточное соединение для получения полиморфной формы III, поскольку полиморфную форму VI легко превратить в полиморфную форму III, если ее просто высушить.

[0041] Кроме того, было обнаружено, что полиморфные формы по настоящему изобретению применимы для крупномасштабного синтеза. Они обладают приемлемыми характеристиками в твердом состоянии для создания твердой лекарственной формы.

Краткое описание рисунков

[0042] ФИГ.1 демонстрирует картину PXRD сравнительного продукта, полученного по способу получения 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, описанному в примере 1 WO2006/090224.

[0043] ФИГ.2 демонстрирует картину PXRD полиморфной формы I 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты.

[0044] ФИГ.3 демонстрирует ИК спектр (KBr) полиморфной формы I 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты.

[0045] ФИГ.4 демонстрирует ИК спектр (диффузное отражение) полиморфной формы I 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты.

[0046] ФИГ.5 демонстрирует картину PXRD полиморфной формы II 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты.

[0047] ФИГ.6 демонстрирует ИК спектр (KBr) полиморфной формы II 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты.

[0048] ФИГ.7 демонстрирует картину PXRD полиморфной формы III 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты.

[0049] ФИГ.8 демонстрирует ИК спектр (диффузное отражение) полиморфной формы III 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты.

[0050] ФИГ.9 демонстрирует картину PXRD полиморфной формы IV 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты.

[0051] ФИГ.10 демонстрирует картину PXRD полиморфной формы V 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты.

[0052] ФИГ.11 демонстрирует ИК спектр (диффузное отражение) полиморфной формы V 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты.

[0053] ФИГ.12 демонстрирует картину PXRD полиморфной формы VI 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты.

[0054] ФИГ.13 демонстрирует ИК спектр (диффузное отражение) полиморфной формы VI 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты.

[0055] ФИГ.14 демонстрирует изменение массы в % (увеличение массы в %) полиморфной формы I, полиморфной формы III, полиморфной формы V и белого твердого вещества, раскрытого ранее в WO2006/090224, в каждом из условий RH.

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения

[0056] Соответственно, в настоящем изобретении предложена кристаллическая полиморфная форма I 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, которая характеризуется картиной порошковой дифракции рентгеновских лучей (PXRD), полученной в результате облучения источником Cu-K-альфа, которая включает основные пики при 2-тета 5,9, 9,3, 9,8, 11,9, 13,7, 14,3, 15,0, 17,8, 18,2-19,3, 19,7, 22,6, 23,4-24,5 и 24,9 (°), где каждый пик имеет предел погрешности +/- 0,2 (°);

[0057] Полиморфная форма I 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, как описано выше, которая дополнительно характеризуется данными дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), которые демонстрируют эндотермический пик при 169°C, где указанная температура измерения имеет предел погрешности +/- 1°C;

[0058] Полиморфная форма I 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, как описано выше, которая дополнительно характеризуется инфракрасным спектром (ИК) (KBr), который демонстрирует полосы поглощения при 2948, 1723, 1615, 1535, 1506, 1437, 1383, 1366, 1287, 1262, 1245, 1180, 1164, 1120, 1095, 1059, 1032, 992, 974, 935, 918, 869, 858, 828, 784, 746, 732, 654 и 556 (см^-1), где каждый пик имеет предел погрешности +/- 2 (см^-1);

[0059] Полиморфная форма II 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, которая характеризуется картиной порошковой дифракции рентгеновских лучей (PXRD), полученной в результате облучения источником Cu-K-альфа, которая включает основные пики при 2-тета 5,8, 9,7, 10,5, 11,8, 12,4, 13,5, 14,2, 14,6-14,9, 15,4, 17,8, 18,2, 19,9-20,5, 21,2, 21,8, 23,6, 24,1 и 24,6 (°), где каждый пик имеет предел погрешности +/- 0,2 (°);

[0060] Полиморфная форма II 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, как описано выше, которая дополнительно характеризуется данными дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), которые демонстрируют эндотермический пик примерно при 167-169°C; и

[0061] Полиморфная форма II 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, как описано выше, которая дополнительно характеризуется инфракрасным спектром (ИК) (KBr), который демонстрирует полосы поглощения при 2950, 1724, 1614, 1534, 1507, 1438, 1383, 1366, 1287, 1262, 1245, 1180, 1164, 1121, 1095, 1059, 1031, 992, 974, 935, 918, 869, 857, 828, 784, 746, 732, 654 и 555 (см^-1), где каждый пик имеет предел погрешности +/- 2 (см^-1).

[0062] Полиморфная форма III 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, которая характеризуется картиной порошковой дифракции рентгеновских лучей (PXRD), полученной в результате облучения источником Cu-K-альфа, которая включает основные пики при 2-тета 5,5, 10,1, 10,9, 13,9, 15,7, 18,5, 18,9, 20,8, 21,8 и 23,6 (°), где каждый пик имеет предел погрешности +/- 0,2 (°);

[0063] Полиморфная форма III 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, как описано выше, которая дополнительно характеризуется данными дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), которые демонстрируют эндотермический пик при 170°C, где указанная температура измерения имеет предел погрешности +/- 1°C;

[0064] Полиморфная форма IV 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, которая характеризуется картиной порошковой дифракции рентгеновских лучей PXRD, полученной в результате облучения источником Cu-K-альфа, которая включает основные пики при 2-тета 5,6, 9,8, 10,2, 11,3, 13,6, 13,8, 15,7, 17,0, 18,7, 19,3, 21,3 и 22,8 (°), где каждый пик имеет предел погрешности +/- 0,2 (°);

[0065] Полиморфная форма V 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, которая характеризуется картиной порошковой дифракции рентгеновских лучей (PXRD), полученной в результате облучения источником Cu-K-альфа, которая включает основные пики при 2-тета 5,2, 10,0, 10,3, 11,6, 15,5, 17,7, 18,6, 19,2, 20,5, 21,7, 22,4 и 24,3 (°), где каждый пик имеет предел погрешности +/- 0,2 (°);

[0066] Полиморфная форма V 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, как описано выше, которая дополнительно характеризуется данными дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), которые демонстрируют эндотермический пик при 169°C, где указанная температура измерения имеет предел погрешности +/- 1°C;

[0067] Полиморфная форма VI 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, которая характеризуется картиной порошковой дифракции рентгеновских лучей (PXRD), полученной в результате облучения источником Cu-K-альфа, которая включает основные пики при 2-тета 10,3, 10,6, 11,4, 12,6, 18,8, 19,2, 19,5, 20,2, 21,2 и 21,7 (°), где каждый пик имеет предел погрешности +/- 0,2 (°);

[0068] Полиморфная форма VI 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, как описано выше, которая дополнительно характеризуется данными дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), которые демонстрируют эндотермический пик при 170°C, где указанная температура измерения имеет предел погрешности +/- 1°C.

[0069] В качестве следующего аспекта настоящего изобретения предложена полиморфная форма 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты по настоящему изобретению, предназначенная для применения в качестве лекарственного средства.

[0070] В качестве еще одного аспекта настоящего изобретения предложено применение полиморфной формы 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты по настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения любого заболевания, которое опосредовано антагонистом рецептора 5-HT4, в частности, для лечения, профилактики или паллиативного лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (GERD), желудочно-кишечных заболеваний, нарушений перистальтики желудка, диспепсии неязвенного происхождения, функциональной диспепсии (FD), синдрома раздраженного кишечника( IBS), запора, диспепсии, эзофагита, гастроэзофагеальной болезни, гастрита, тошноты, заболеваний центральной нервной системы, болезни Альцгеймера, когнитивных расстройств, рвоты, мигрени, неврологических заболеваний, боли, сердечно-сосудистых нарушений, сердечной недостаточности, нарушений сердечного ритма, диабета и синдрома апноэ.

[0071] В качестве альтернативного аспекта предложен способ лечения любого заболевания, которое опосредовано антагонистом рецептора 5-HT4, в частности, для лечения, профилактики или паллиативного лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (GERD), желудочно-кишечных заболеваний, нарушений перистальтики желудка, диспепсии неязвенного происхождения, функциональной диспепсии (FD), синдрома раздраженного кишечника (IBS), запора, диспепсии, эзофагита, гастроэзофагеальной болезни, гастрита, тошноты, заболеваний центральной нервной системы, болезни Альцгеймера, когнитивных расстройств, рвоты, мигрени, неврологических заболеваний, боли, сердечно-сосудистых нарушений, сердечной недостаточности, нарушений сердечного ритма, диабета и синдрома апноэ, включающий введение терапевтически эффективного количества полиморфной формы 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты по настоящему изобретению животному, включая человека, нуждающемуся в таком лечении.

[0072] Полиморфную форму 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты по настоящему изобретению можно использовать для общего лечения болезненных состояний, опосредованных активностью рецептора 5-HT4.

[0073] Полиморфную форму 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты по настоящему изобретению можно также использовать для лечения нарушения или состояния, выбранного из группы, состоящей из гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (GERD), желудочно-кишечных заболеваний, нарушений перистальтики желудка, диспепсии неязвенного происхождения, функциональной диспепсии (FD), синдрома раздраженного кишечника (IBS), запора, диспепсии, эзофагита, гастроэзофагеальной болезни, гастрита, тошноты, заболеваний центральной нервной системы, болезни Альцгеймера, когнитивных расстройств, рвоты, мигрени, неврологических заболеваний, боли, сердечно-сосудистых нарушений, сердечной недостаточности, нарушений сердечного ритма, диабета и синдрома апноэ.

[0074] Способы синтеза для получения 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты описаны в WO2006/090224 и в разделе примеры, приводимом ниже.

[0075] Полиморфную форму I 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты можно получить путем кристаллизации из раствора 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты в этилацетате.

[0076] Органические растворители, включая этилацетат, можно использовать для кристаллизации полиморфной формы I. Предпочтительно, примеры растворителей, которые можно смешивать с этилацетатом, включают один или более из растворителей, выбранных из: воды, спиртов, таких как метанол, этанол и пропанол; простых эфиров, таких как диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран; углеводородов, таких как гексан, гептан, циклогексан, дихлорметан, хлороформ, бензол, толуол и ксилол; кетонов, таких как ацетон и метилэтилкетон; амидов, таких как диметилформамид и диметилацетамид; и сульфоксидов, таких как диметилсульфоксид.

[0077] В зависимости от концентрации соединения, скорость уменьшения температуры при перекристаллизации обычно ниже, чем 100°C/час при концентрации примерно от 0,1 мг/мл до примерно 200 мг/мл. Для перекристаллизации предпочтительно использовать скорости ниже, чем 50°C/час, более предпочтительно ниже, чем 20°C/час, и наиболее предпочтительно ниже, чем 5°C/час.

[0078] Полиморфную форму II 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты можно получить, размещая полиморфную форму I в условиях при температуре 110°C или выше.

[0079] Полиморфную форму III 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты можно получить путем преобразования полиморфа I в условиях высокой относительной влажности. Относительная влажность может меняться в интервале от 60 до 100% при комнатной температуре в диапазоне от 15 до 35°C или выше.

[0080] Кроме того, полиморфную форму III можно получить путем преобразования полиморфной формы I в смеси воды и изопропилового спирта, необязательно используя затравочные кристаллы полиморфной формы III. Условия от 3 до 5% (об./об.) воды в спирте можно использовать для получения полиморфной формы III без образования каких-либо других полиморфных форм. Примеры предпочтительных спиртов включают, но ими не ограничиваются, этанол, изопропиловый спирт и т.п.

[0081] Полиморфную форму IV 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты можно получить путем преобразования полиморфной формы III при температуре от 90 до 100°C. Полиморф IV является стабильным вплоть до 115°C.

[0082] Полиморфную форму V 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты можно получить путем преобразования полиморфа I в условиях суспензии в воде.

[0083] Кроме того, полиморфную форму V можно получить путем преобразования полиморфа I в смеси воды и органического растворителя. Содержание воды в органическом растворителе зависит от используемого растворителя. Например, в случае тетрагидрофурана, для получения полиморфной формы V можно использовать 10% (об./об.) или выше воды в тетрагидрофуране. В случае изопропилового спирта, для получения полиморфной формы V можно использовать 20% (об./об.) или выше воды в изопропиловом спирте. В случае ацетона или ацетонитрила, для получения полиморфной формы V можно использовать 50% (об./об.) или выше воды в ацетоне или ацетонитриле.

Примеры органических растворителей включают, но ими не ограничиваются, тетрагидрофуран, изопропиловый спирт, этанол, ацетон, ацетонитрил и т.п.

[0084] Полиморфную форму VI 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты можно получить путем преобразования полиморфа I в смеси воды и органического растворителя. Содержание воды в органическом растворителе зависит от используемого растворителя. Например, в случае ацетона, для получения полиморфной формы VI можно использовать от 5 до 10% (об./об.) воды в ацетоне. В случае ацетонитрила, для получения полиморфной формы VI можно использовать от 5 до 10% (об./об.) воды в ацетонитриле. В случае тетрагидрофурана, для получения полиморфной формы VI можно использовать 5% (об./об.) воды в тетрагидрофуране.

Примеры органических растворителей включают, но ими не ограничиваются, тетрагидрофуран, изопропиловый спирт, этанол, ацетонитрил, ацетон и т.п.

[0085] Полиморфную форму 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]-метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты по настоящему изобретению можно вводить отдельно или в комбинации с одним или более из других лекарственных средств (или в виде любой их комбинации). Обычно их вводят в виде композиции вместе с одним или более из фармацевтически приемлемых эксципиентов. Термин ‘эксципиент’ здесь используют для описания любого ингредиента, отличного от соединения по настоящему изобретению. Выбор эксципиента в значительной степени зависит от таких факторов, как конкретный способ введения, влияние эксципиента на растворимость и стабильность и характер лекарственной формы.

[0086] Таким образом, в следующем аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, включающая полиморфную форму 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты и один или более из подходящих эксципиентов. Указанные композиции являются подходящими для лечения болезненных состояний, опосредованных активностью рецептора 5-HT4.

[0087] Термин «полиморфная форма (полиморфные формы)», используемый в описании, включает полиморфную форму I, полиморфную форму II, полиморфную форму III, полиморфную форму IV, полиморфную форму V и/или полиморфную форму VI.

[0088] Массовая степень чистоты полиморфной формы 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты по настоящему изобретению не ограничена, но предпочтительно использовать практически чистые полиморфные формы для конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения.

[0089] Во избежание недоразумений, если в описании используют выражение ‘практически чистые’, оно означает по меньшей мере 90 масс.% степени чистоты. Более предпочтительно, ‘практически чистые’ означает по меньшей мере 95 масс.% степени чистоты и наиболее предпочтительно означает по меньшей мере 98 масс.% степени чистоты. Ссылки в описании на термин «лечение» включают ссылки на лечение, паллиативное лечение и профилактику.

[0090] В отношении введения животным, отличным от человека, термин ‘фармацевтический’, используемый в описании, можно заменить термином ‘ветеринарный’.

[0091] Фармацевтические композиции, подходящие для доставки полиморфной формы по настоящему изобретению, и способы их получения будут хорошо понятны специалистам в данной области. Такие композиции и способы их получения можно найти, например, в Remington’s Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995).

[0092] ОРАЛЬНОЕ ВВЕДЕНИЕ

Полиморфную форму по настоящему изобретению можно вводить орально. Оральное введение может включать проглатывание, с тем, чтобы указанное соединение попадало в желудочно-кишечный тракт, и/или введение за щеку, на язык или под язык, в результате чего соединение попадает в кровоток непосредственно изо рта.

[0093] Лекарственные формы, подходящие для орального введения, включают твердое вещество, полутвердое вещество и жидкие системы, такие как таблетки; мягкие или твердые капсулы, содержащие мульти- или нано-частицы, жидкости или порошки; пастилки (включая наполненные жидкостью); жвачки; гели; быстрорастворимые формы; пленки; суппозитории; спреи; и защечные или мукоадгезивные пластыри.

[0094] Жидкие лекарственные формы включают суспензии, растворы, сиропы и эликсиры. Такие лекарственные формы можно использовать в качестве наполнителей для мягких или твердых капсул (изготовленных, например, из желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы), и обычно они включают носитель, например, воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или подходящее масло, и один или более из эмульгирующих агентов и/или суспендирующих агентов. Жидкие лекарственные формы можно также получить путем восстановления твердого вещества, взятого из пакета, и т.д.

[0095] Полиморфную форму по настоящему изобретению можно также использовать в быстрорастворимых, быстрораспадающихся лекарственных формах, таких как описано в Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, by Liang and Chen (2001).

[0096] Для лекарственных форм в виде таблеток, в зависимости от дозы, лекарственное средство может составлять от 1 масс.% до 80 масс.% лекарственной формы, более типично от 5 масс.% до 60 масс.% лекарственной формы. Кроме лекарственного средства, таблетки обычно содержат разрыхлитель. Примеры разрыхлителей включают натриевый гликолят крахмала, карбоксиметилцеллюлозу натрия, карбоксиметилцеллюлозу кальция, кроскармеллозу натрия, кросповидон, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, замещенную низшим алкилом гидроксипропилцеллюлозу, крахмал, прежелатинизированный крахмал и альгинат натрия. Как правило, разрыхлитель составляет от 1 масс.% до 25 масс.%, предпочтительно от 5 масс.% до 20 масс.% лекарственной формы.

[0097] Связующие вещества обычно используют для придания когезивных свойств композициям в виде таблеток. Подходящие связующие вещества включают микрокристаллическую целлюлозу, желатин, сахара, полиэтиленгликоль, природные и синтетические смолы, поливинилпирролидон, прежелатинизированный крахмал, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. Таблетки могут также содержать разбавители, такие как лактоза (моногидрат, высушенный распылением моногидрат, безводный моногидрат и т.п.), маннит, ксилит, декстрозу, сахарозу, сорбит, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал и дигидрат двухосновного фосфата кальция.

Таблетки могут также необязательно включать поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и полисорбат 80, и скользящие вещества, такие как диоксид кремния и тальк. Если они присутствуют, поверхностно-активные вещества могут составлять от 0,2 масс.% до 5 масс.% таблетки, и скользящие вещества могут составлять от 0,2 масс.% до 1 масс.% таблетки.

[0098] Таблетки также обычно содержат лубриканты (смазывающие вещества), такие как стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеарилфумарат натрия и смеси стеарата магния с лаурилсульфатом натрия. Лубриканты обычно составляют от 0,25 масс.% до 10 масс.%, предпочтительно от 0,5 масс.% до 3 масс.% таблетки.

Другие возможные ингредиенты включают антиоксиданты, красители, отдушки, консерванты и придающие вкус агенты.

Примеры таблеток содержат примерно до 80% лекарственного средства, примерно от 10 масс.% до примерно 90 масс.% связующего вещества, примерно от 0 масс.% до примерно 85 масс.% разбавителя, примерно от 2 масс.% до примерно 10 масс.% разрыхлителя и примерно от 0,25 масс.% до примерно 10 масс.% лубриканта.

[0099] Смеси для таблеток можно прессовать непосредственно или вальцеванием для получения формы таблетки. Смеси для таблеток или порционные смеси альтернативно могут быть гранулированы влажными, сухими или в расплаве, в застывшем расплаве, или могут быть экструдированы перед таблетированием. Конечная лекарственная форма может содержать один или более из слоев и может быть с нанесенным покрытием или без него; она может быть даже инкапсулирована.

[0100] Рецептурный состав таблеток обсуждается в Pharmceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, by H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980).

[0101] Предназначенные для орального приема пленки для людей или для использования в ветеринарии обычно бывают водорастворимыми или набухающими в воде тонкими пленками лекарственных форм, которые могут быстро растворяться, или могут быть мукоадгезивными и обычно включают полиморфную форму в соответствии с настоящим изобретением, могут быть пленкообразующими полимерами, связующим, растворителем, увлажнителем, пластификатором, стабилизатором или эмульгатором, модифицирующим вязкость агентом и растворителем. Некоторые из компонентов таких лекарственных форм могут выполнять более одной функции.

[0102] Полиморфная форма по настоящему изобретению может быть растворимой в воде или нерастворимой в зависимости от обстоятельств или условий. Водорастворимые соединения обычно могут составлять от 1 масс.% до 80 масс.%, более типично от 20 масс.% до 50 масс.% растворенного вещества. Менее растворимые соединения могут составлять более высокую долю композиции, обычно вплоть до 88 масс.% растворенного вещества. Альтернативно, полиморфная форма по настоящему изобретению может быть в форме шариков, состоящих из множества частиц.

[0103] Пленкообразующий полимер можно выбрать из природных полисахаридов, белков или синтетических гидроколлоидов, и обычно они присутствуют в диапазоне от 0,01 до 99 масс.%, более типично в диапазоне от 30 до 80 масс.%.

[0104] Другие возможные ингредиенты включают антиоксиданты, красители, придающие вкус вещества и усилители вкуса, консерванты, стимулирующие слюноотделение агенты, охлаждающие агенты, co-растворители (включая масла), мягчительные средства, увеличивающие объем вещества, противовспенивающие агенты, поверхностно-активные вещества и маскирующие вкус агенты.

[0105] Пленки в соответствии с настоящим изобретением обычно получают путем сушки выпариванием тонких водных пленок, нанесенных на удаляемую поддерживающую подложку или бумагу.

[0106] Такой способ можно осуществить в сушильном шкафу или в тоннеле, обычно в комбинированной сушилке для нанесения покрытий, или сушкой вымораживанием или вакуумированием.

[0107] Твердые композиции для орального введения можно составить для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Лекарственные формы с модифицированным высвобождением включают отсроченное-, пролонгированное-, импульсное-, контролируемое-, направленное и программируемое высвобождение.

[0108] Подходящие лекарственные формы с модифицированным высвобождением для целей настоящего изобретения описаны в патенте США № 6106864. Подробности других подходящих технологий высвобождения, такие как высокоэнергетические дисперсии и осмотические частицы и частицы с нанесенным покрытием можно найти в Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, by Verma et al. (2001). Использование жевательной резинки для достижения контролируемого высвобождения описано в WO 00/35298.

[0109] ПАРЕНТЕРАЛЬНОЕ ВВЕДЕНИЕ

Полиморфную форму по настоящему изобретению можно также вводить непосредственно в кровоток, в мышцы или во внутренние органы. Подходящие способы парентерального введения включают внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное, интратекальное, интравентрикулярное, интрауретральное, интрастернальное, внутричерепное, внутримышечное, интрасиновиальное и подкожное. Подходящие устройства для парентерального введения включают иглы (включая микроиглы), инжекторы, инжекторы без иголок и инфузионные методы.

[0110] Парентеральные лекарственные формы обычно представляют собой водные растворы, которые могут содержать эксципиенты, такие как соли, углеводы и буферирующие вещества (предпочтительно с pH от 3 до 9), но для некоторых областей применения они могут быть составлены более подходящими, например, в виде стерильных неводных растворов или в виде сухих форм, предназначенных для использования вместе с подходящими носителями, такими как стерильная, не содержащая пирогенов вода.

[0111] Получение парентеральных лекарственных форм в стерильных условиях, например, путем лиофилизации, можно легко осуществить, используя стандартные фармацевтические методы, хорошо известные специалистам в данной области.

[0112] Лекарственные формы для парентерального введения можно составить для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Лекарственные формы с модифицированным высвобождением включают отложенное-, пролонгированное-, импульсное-, контролируемое-, направленное и программируемое высвобождение. Таким образом, полиморфную форму по настоящему изобретению можно получить в виде суспензии или в виде твердого вещества, полутвердого вещества или тиксотропной жидкости для введения в виде имплантируемых депо, обеспечивающих модифицированное высвобождение активного соединения. Примеры таких лекарственных форм включают стенты с нанесенным лекарственным средством и полутвердые вещества и суспензии, содержащие микросферы на основе сополимера молочной и гликолевой кислоты (PLGA), заполненные лекарственным средством.

[0113] МЕСТНОЕ ВВЕДЕНИЕ

Полиморфную форму по настоящему изобретению можно также вводить местно, (интра)дермально или трансдермально в кожу или в слизистую. Типичные лекарственные формы для таких целей включают гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, тонкие порошки, повязки, пенки, пленки, кожные пластыри, прокладки, импланты, губки, волокна, бинты и микроэмульсии. Можно также использовать липосомы. Типичные носители включают спирт, воду, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. Могут быть включены усиливающие проницаемость вещества - см., например, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, by Finnin and Morgan (October 1999).

[0114] Другие средства для местного введения включают доставку путем электропорации, ионофореза, фонофореза, сонофореза и инъекции с помощью микроиглы или без иглы (например, Powderject (торговая марка), Bioject (торговая марка) и т.д.). Местное введение можно также осуществить, используя пластыри, такие как трансдермальные ионофоретические пластыри.

[0115] Препараты для местного введения могут быть приготовлены для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Препараты для модифицированного высвобождения включают отложенное-, пролонгированное-, импульсное-, контролируемое-, направленное и программируемое высвобождение.

[0116] Полиморфную форму по настоящему изобретению можно также вводить интраназально или путем ингаляции, обычно в форме сухого порошка (или отдельно, в виде смеси, например, в сухой смеси с лактозой, или в виде смешанных частиц компонентов, например, смешанных с фосфолипидами, такими как фосфатидилхолин) из сухих порошковых ингаляторов, в виде аэрозоля, распыляемого из контейнера под давлением, с помощью помпы, спрея, распылителя (предпочтительно распылителя с использованием электрогидродинамики для получения тумана из тонких частиц), или ингаляторов с использованием или без использования подходящего пропеллента, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан, или в виде капель для носа. Для интраназального применения порошок может включать биоадгезивное вещество, например, хитозан или циклодекстрин.

[0117] Контейнер под давлением, помпа, спрей, распылитель или аэрозольный аппарат содержат раствор или суспензию полиморфной формы в соответствии с настоящим изобретением, которые включают, например, этанол, водный этанол или подходящие альтернативные вещества для диспергирования, солюбилизации или усиления высвобождения активного вещества, пропеллент(ы) в качестве растворителя и необязательно поверхностно-активное вещество, такое как триолеат сорбитана, олеиновая кислота или олигомолочная кислота.

[0118] Перед использованием в сухих порошковых или суспензионных композициях полученное лекарственное средство измельчают до размера, подходящего для доставки с помощью ингаляции (обычно менее 5 микрон). Это можно осуществить, используя подходящий способ измельчения, такой как размол на спиральной струйной мельнице, размол на струйной мельнице с кипящим слоем, обработку сверхкритической жидкости для получения наночастиц, гомогенизацию при высоком давлении или сушку вымораживанием.

[0119] Можно приготовить капсулы (полученные, например, из желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы), блистеры и картриджи для использования в ингаляторах или инсуффляторах, которые содержат порошковую смесь соединения по настоящему изобретению, подходящего порошкового основания, такого как лактоза или крахмал, и рабочего модификтора, такого как l-лейцин, маннит или стеарат магния. Лактоза может быть безводной или может быть в форме моногидрата, предпочтительно последнее. Другие подходящие эксципиенты включают декстран, глюкозу, мальтозу, сорбит, ксилит, фруктозу, сахарозу и трегалозу.

[0120] Подходящая композиция раствора для применения в распылителе с использованием электрогидродинамики для создания тумана из тонких частиц, может содержать от 1 мкг до 20 мг соединения по настоящему изобретению на впрыскивание, и объем впрыскивания может меняться от 1 мкл до 100 мкл. Типичная композиция может включать полиморфную форму в соответствии с настоящим изобретением, пропиленгликоль, стерильную воду, этанол и хлорид натрия. Альтернативные растворители, которые можно использовать вместо пропиленгликоля, включают глицерин и полиэтиленгликоль.

[0121] Подходящие отдушки, такие как ментол и левоментол, или подсластители, такие как сахарин или сахарин натрия, можно добавить к указанным препаратам по настоящему изобретению, предназначенным для ингаляционного/интраназального введения.

[0122] Препараты для ингаляционного/интраназального введения можно приготовить для немедленного и/или модифицированного высвобождения, используя, например, PLGA. Препараты для модифицированного введения включают отложенное-, пролонгированное-, импульсное-, контролируемое-, направленное и программируемое высвобождение.

[0123] В случае сухих порошковых ингаляторов и распылителей, дозированная единица определяется посредством клапана, который обеспечивает доставку отмеренного количества. Устройства в соответствии с настоящим изобретением обычно приспособлены для введения отмеренной дозы или «впрыска», содержащих от 1 мкг до 20 мг соединения. Общая суточная доза будет обычно находиться в диапазоне от 1 мкг до 100 мг, которые могут быть введены в виде разовой дозы или чаще в виде разделенных доз в течение дня.

[0124] РЕКТАЛЬНОЕ/ВНУТРИВАГИНАЛЬНОЕ ВВЕДЕНИЕ

Полиморфную форму по настоящему изобретению можно вводить ректально или вагинально, например, в форме суппозитория, пессария или с помощью клизмы. Масло какао представляет собой традиционную основу суппозитория, но могут быть использованы соответствующим образом различные альтернативы.

[0125] Препараты для ректального/вагинального введения можно приготовить для немедленного и/или для модифицированного высвобождения. Препараты для модифицированного высвобождения включают отложенное-, пролонгированное-, импульсное-, контролируемое-, направленное и программируемое высвобождение.

[0126] ОКУЛЯРНОЕ/АУРАЛЬНОЕ ВВЕДЕНИЕ

Полиморфную форму по настоящему изобретению можно также вводить непосредственно в глаз или ухо, обычно в форме капель в микронизированной суспензии или раствора в изотоническом, pH-установленном, стерильном физиологическом растворе. Другие лекарственные формы, подходящие для введения в глаза и уши, включают мази, гели, биоразлагаемые (например, абсорбирующие гель губки, коллаген) и небиоразлагаемые (например, силиконовые) импланты, прокладки, линзы и частицы или везикулярные системы, такие как ниосомы или липосомы. Вместе с консервантом, таким как бензалконийхлорид, может быть включен полимер, такой как сшитая полиакриловая кислота, поливиниловый спирт, гиалуроновая кислота, целлюлозный полимер, например, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза или метилцеллюлоза, или гетерополисахаридный полимер, например, геллановая камедь. Такие лекарственные формы можно также доставлять, используя ионтофорез.

[0127] Препараты для окулярного/аурального введения можно приготовить для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Препараты для модифицированного высвобождения включают отложенное-, пролонгированное-, импульсное-, контролируемое-, направленное или программируемое высвобождение.

[0128] ДРУГИЕ ТЕХНОЛОГИИ

Полиморфную форму по настоящему изобретению можно комбинировать с растворимыми макромолекулярными соединениями, такими как циклодекстрин и его подходящие производные или полимеры, содержащие полиэтиленгликоль, для улучшения их растворимости, скорости растворения, маскировки вкуса, биодоступности и/или стабильности для использования в любом из перечисленных выше способов введения.

Как обнаружено, комплексы лекарственное средство-циклодекстрин, например, обычно пригодны для большинства лекарственных форм и способов введения. Можно использовать комплексы как включения, так и невключения. В качестве альтернативы непосредственному комплексообразованию с лекарственным средством, циклодекстрин можно использовать в качестве вспомогательной добавки, т.е. в качестве носителя, разбавителя или солюбилизатора. Наиболее часто для таких целей используют альфа-, бета- и гамма-циклодекстрины, примеры которых можно найти в международных патентных публикациях WO 91/11172, WO 94/02518, WO 98/55148 и у Evrard, B.,et al., Journal of Controlled Release 96 (3), pp. 403-410, 2004.

[0129] ДОЗИРОВКИ

Для лечения или предупреждения болезненных состояний, опосредованных активностью рецептора 5-HT4, таких как желудочно-кишечные заболевания, подходящие уровни доз полиморфной формы по настоящему изобретению составляют примерно от 0,0001 до 1000 мг в день, предпочтительно примерно от 0,001 до 100 мг в день, более предпочтительно примерно от 0,005 до 50 мг в день и наиболее предпочтительно примерно от 1 до 50 мг в день активного соединения. Данные соединения можно вводить по схеме от 1 до 4 раз в день. В некоторых случаях, однако, можно использовать дозы вне указанных пределов.

[0130] Такие дозы основаны на среднем человеке-пациенте с массой примерно от 60 кг до 70 кг. Врач легко сможет определить величину дозы для субъектов, масса которых выходит за указанные рамки, для таких, как дети и пожилые люди. Во избежание недоразумений, ссылки в описании на «лечение» включают ссылки на лечение, паллиативное лечение и профилактику.

[0131] Полиморфную форму по настоящему изобретению можно также необязательно комбинировать с другим фармакологически активным соединением, или с двумя или более другими фармакологически активными соединениями, особенно для лечения болезненных состояний, опосредованных активностью рецептора 5-HT4. Например, полиморфную форму по настоящему изобретению, как определено выше, можно вводить одновременно, последовательно или отдельно в комбинации с одним или более из агентов, выбранных из:

[0132] - опиоидных анальгетиков, например, морфина, героина, гидроморфона, оксиморфона, леворфанола, леваллорфана, метадона, меперидина, фентанила, кокаина, кодеина, дигидрокодеина, оксикодона, гидрокодона, пропоксифена, налмефена, налорфина, налоксона, налтрексона, бупренорфина, буторфалона, налбуфина или пентазоцина;

[0133] - нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (NSAID), например, аспирина, диклофенака, дифлусинала, этодолака, фенбуфена, фенопрофена, флуфенисала, флурбипрофена, ибупрофена, индометацина, кетопрофена, кеторолака, меклофенамовой кислоты, мефенаминовой кислоты, мелоксикама, набуметона, напроксена, нимесулида, нитрофлурбипрофена, олсалазина, оксапрозина, фенилбутазона, пироксикама, сульфасалазина, сулиндака, толметина или зомепирака;

[0134] - барбитуратных седативных соединений, например, амобарбитала, апробарбитала, бутабарбитала, бутабитала, мефобарбитала, метарбитала, метогекситала, пентобарбитала, фенобарбитала, секобарбитала, талбутала, тиамилала или тиопентала;

[0135] - бензодиазепинов, обладающих седативным действием, например, хлордиазепоксида, клоразепата, диазепама, флуразепама, лоразепама, оксазепама, темазепама или триазолама;

[0136] - антагонистов H1, обладающих седативным действием, например, дифенгидрамина, пириламина, прометазина, хлорфенирамина или хлорциклизина;

- седативных соединений, таких как глутетимид, мепробамат, метаквалон или дихлоралфеназон;

[0137] - релаксантов скелетных мышц, например, баклофена, карисопродола, хлорзоксазона, циклобензаприна, метокарбамола или орфенадрина;

[0138] - антагонистов рецепторов NMDA, например, декстрометорфана ((+)-3-гидрокси-N-метилморфинан) или его метаболит декстрорфан ((+)-3-гидрокси-N-метилморфинан), кетамина, мемантина, пирролохинолина, хинина, цис-4-(фосфонометил)-2-пиперидинкарбоновой кислоты, будипина, EN-3231 (МорфиДекс (зарегистрированная торговая марка), комбинированного препарата морфина и декстрометорфана), топирамата, нерамексана или перзинфотела, включая антагонист NR2B, например, ифенпродила, траксопродила или (-)-(R)-6-{2-[4-(3-фторфенил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]-1-гидроксиэтил-3,4-дигидро-2(1H)-хинолинона;

[0139] - альфа-адренергетиков, например, доксазосина, тамсулосина, клонидина, гуанфацина, дексмедетомидина, модафинила или 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метан-сульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина;

[0140] - трициклических антидепрессантов, например, дезипрамина, имипрамина, амитриптилина или нортриптилина;

[0141] - противосудорожных соединений, например, карбамазепина, ламотригина, топиратмата или валпроата;

[0142] - антагонистов тахикинина (NK), особенно антагонистов NK-3, NK-2 или NK-1, например, (альфаR,9R)-7-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-8,9,10,11-тетрагидро-9-метил-5-(4-метилфенил)-7H-[1,4]диазоцино[2,1-g][1,7]-нафтиридин-6-13-диона (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси-3-(4-фторфенил)-4-морфолинил]метил]-1,2-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-она (MK-869), апрепитанта, ланепитанта, дапитанта или 3-[[2-метокси-5-(трифторметокси)фенил]метиламино]-2-фенилпиперидина (2S,3S);

[0143] - мускариновых антагонистов, например, оксибутинина, толтеродина, пропиверина, троспия хлорида, дарифенацина, солифенацина, темиверина и ипратропия;

[0144] - селективных ингибиторов COX-2, например, целекоксиба, рофекоксиба, парекоксиба, валдекоксиба, деракоксиба, эторикоксиба или лумиракоксиба;

[0145] - анальгетиков, являющихся производными анилина, в частности парацетамола;

[0146] - нейролептиков, таких как дроперидол, хлорпромазин, галоперидол, перфеназин, тиоридазин, мезоридазин, трифлуоперазин, флуфеназин, клозапин, оланзапин, рисперидон, зипразидон, кветиапин, сертиндол, арипипразол, сонепипразол, блонансерин, илоперидон, пероспирон, раклоприд, зотепин, бифепрунокс, азенапин, луразидон, амисульприд, балаперидон, палиндор, эпливансерин, озанетант, римонабант, меклинертант, Мираксион (зарегистрированная торговая марка) или саризотан;

[0147] - агонистов ванилоидных рецепторов (например, резинифератоксина) или антагонистов (например, капсазепина);

[0148] - агонистов или антагонистов рецепторов транзиторного потенциала катионных каналов подтипа (V1, V2, V3, V4, M8, A1);

[0149] - бета-адренергетиков, таких как пропранолол;

[0150] - локальных анестезирующих соединений, таких как мексилетин;

[0151] - кортикостероидов, таких как дексаметазон;

[0152] - агонистов или антагонистов рецепторов 5-HT, особенно агонистов 5-HT1B/1D, таких как элетриптан, суматриптан, наратриптан, золмитриптан или ризатриптан;

[0153] - антагонистов рецепторов 5-HT2A, таких как R(+)-альфа-(2,3-диметоксифенил)-1-[2-(4-фторфенилэтил)]-4-пиперидинметанол (MDL-100907);

[0154] - холинергических (никотиновых) анальгетиков, таких как изпрониклин (TC-1734), (E)-N-метил-4-(3-пиридинил)-3-бутен-1-амин (RJR-2403), (R)-5-(2-азетидинилметокси)-2-хлорпиридин (ABT-594) или никотин;

[0155] - трамадола (зарегистрированная торговая марка);

[0156] - ингибиторов PDEV, таких как 5-[2-этокси-5-(4-метил-1-пиперазинил-сульфонил)фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он (силденафил), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-гексагидро-2-метил-6-(3,4-метилендиоксифенил)пиразино[2’,1’:6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион (IC-351 или тадалафил), 2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-ил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3H-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он (варденафил), 5-(5-ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-этил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 5-(5-ацетил-2-пропокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-изопропил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-[2-метоксиэтил]-2,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 4-[(3-хлор-4-метоксибензил)амино]-2-[(2S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]-N-(пиримидин-2-илметил)пиримидин-5-карбоксамид, 3-(1-метил-7-оксо-3-пропил-6,7-дигидро-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил)-N-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]-4-пропоксибензолсульфониламид;

[0157] - альфа-2-дельта лигандов, таких как габапентин, прегабалин, 3-метилгабапентин, (1альфа,3альфа,5альфа)(3-аминометил-бицикло[3.2.0]гепт-3-ил)уксусная кислота, (3S,5R)-3-аминометил-5-метилгептановая кислота, (3S,5R)-3-амино-5-метилгептановая кислота, (3S,5R)-3-амино-5-метилоктановая кислота, (2S,4S)-4-(3-хлорфенокси)пролин, (2S,4S)-4-(3-фторбензил)пролин, [(1R,5R,6S)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-6-ил]уксусная кислота, 3-(1-аминометилциклогексилметил)-4H-[1,2,4]оксадиазол-5-он, C-[1-(1H-тетразол-5-илметил)циклогептил]метиламин, (3S,4S)-(1-аминометил-3,4-диметилциклопентил)уксусная кислота, (3S,5R)-3-аминометил-5-метилоктановая кислота, (3S,5R)-3-амино-5-метилнонановая кислота, (3S,5R)-3-амино-5-метилоктановая кислота, (3R,4R,5R)-3-амино-4,5-диметилгептановая кислота и (3R,4R,5R)-3-амино-4,5-диметилоктановая кислота;

[0158] - каннабиноидов;

[0159] - антагонистов метаботропных глутаматных рецепторов подтипа 1 (mGluR1);

[0160] - ингибиторов обратного захвата серотонина, таких как сертралин, метаболит сертралина десметилсертралин, флуоксетин, норфлуоксетин (метаболит десметил флуоксетина), флувоксамин, пароксетин, циталопрам, метаболит циталопрама десметилциталопрам, эсциталопрам, d,l-фенфлурамин, фемоксетин, ифоксетин, цианодотиепин, литоксетин, дапоксетин, нефазодон, церикламин и тразодон;

[0161] - ингибиторов обратного захвата норадреналина (норэпинефрина), таких как мапротилин, лофепрамин, миртазапин, оксапротилин, фезоламин, томоксетин, миансерин, бупроприон, метаболит бупроприона гидроксибупроприон, номифензин и вилоксазин (Вивалан (зарегистрированная торговая марка)), особенно селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина, таких как ребоксетин, в частности (S,S)-ребоксетин;

[0162] - двойных ингибиторов обратного захвата серотонин-норадреналина, таких как венлафаксин, метаболит венлафаксина O-десметилвенлафаксин, кломипрамин, метаболит кломипрамина десметилкломипрамин, дулоксетин, милнаципран и имипрамин;

[0163] - ингибиторов индуцируемой синтазы оксида азота (iNOS), таких как S-[2-[(1-иминоэтил)амино]этил]-L-гомоцистеин, S-[2-[(1-иминоэтил)амино]этил]-4,4-диоксо-L-цистеин, S-[2-[(1-иминоэтил)амино]этил]-2-метил-L-цистеин, (2S,5Z)-2-амино-2-метил-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновая кислота, 2-[[(1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)бутил]тио]-5-хлор-3-пиридинкарбонитрил; 2-[[(1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)бутил]тио]-4-хлорбензонитрил, (2S,4R)-2-амино-4-[[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]тио]-5-тиазолбутанол, 2-[[(1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)бутил]тио]-6-(трифторметил)-3-пиридинкарбонитрил, 2-[[(1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)бутил]тио]-5-хлорбензонитрил, N-[4-[2-(3-хлорбензиламино)этил]фенил]тиофен-2-карбоксамидин или гуанидиноэтилдисульфид;

[0164] - ингибиторов ацетилхолинэстеразы, таких как донепезил;

[0165] - антагонистов простагландина E2 подтипа 4 (EP4), таких как N-[({2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил}амино)карбонил]-4-метилбензолсульфонамид или 4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота;

[0166] - антагонистов лейкотриена B4; таких как 1-(3-бифенил-4-илметил-4-гидроксихроман-7-ил)циклопентанкарбоновая кислота (CP-105696), 5-[2-(2-карбоксиэтил)-3-[6-(4-метоксифенил)-5E-гексенил]оксифенокси]валериановая кислота (ONO-4057) или DPC-11870,

[0167] - ингибиторов 5-липоксигеназы, таких как зилеутон, 6-[(3-фтор-5-[4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран-4-ил])феноксиметил]-1-метил-2-хинолон (ZD-2138), или 2,3,5-триметил-6-(3-пиридилметил), 1,4-бензохинон (CV-6504);

[0168] - блокаторов натриевых каналов, таких как лидокаин;

[0169] - блокаторов кальциевых каналов, таких как зиконотид, зонисамид, мибефрадил;

[0170] - антагонистов 5-HT3, таких как ондансетрон;

- химиотерапевтических лекарственных средств, таких как оксалиплатин, 5-фторурацил, лейковорин, паклитаксел;

- антагонистов пептида, связанного с геном кальцитонина (CGRP);

- антагонистов брадикинина (BK1 и BK2);

- блокаторов потенциалозависимых натриевых каналов (Na_v1.3, Na_v1.7, Na_v1.8);

- блокаторов потенциалозависимых кальциевых каналов (N-тип, T-тип);

- антагонистов P2X (рецепторов ионных каналов типа ATP);

- восприимчивых к кислоте антагонистов ионных каналов (ASIC1a, ASIC3);

- антагониста ангиотензина AT2;

- антагонистов хемокинового рецептора CCR2B;

- ингибиторов катепсина (B, S, K);

- агонистов или антагонистов рецепторов сигма 1;

[0171] и их фармацевтически приемлемых солей и сольватов.

[0172] Такие комбинации предоставляют значительные преимущества, включая синергическую активность при лечении.

[0173] КОМБИНАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ И НАБОР

Одним из вариантов настоящего изобретения является комбинация полиморфной формы по настоящему изобретению и лекарственного средства для лечения желудочно-кишечных заболеваний, которое отличается от полиморфной формы по настоящему изобретению. «Комбинация» в соответствии с настоящим изобретением может присутствовать в виде «фиксированной комбинации» или в виде «набора частей комбинации». «Фиксированную комбинацию» определяют как комбинацию, в которой (i) по меньшей мере одно лекарственное средство для лечения желудочно-кишечных заболеваний, которое отличается от полиморфной формы по настоящему изобретению, и (ii) полиморфная форма присутствуют в виде единого целого. «Набор частей комбинации» определяют как комбинацию, в которой (i) по меньшей мере одно лекарственное средство для лечения желудочно-кишечных заболеваний, которое отличается от полиморфной формы по настоящему изобретению, и (ii) полиморфная форма присутствуют в более чем одной единичной форме. Компоненты «набора частей комбинации» можно вводить одновременно, последовательно или отдельно. Молярное отношение лекарственного средства для лечения желудочно-кишечных заболеваний, которое отличается от полиморфной формы по настоящему изобретению, к полиморфной форме, используемой в соответствии с настоящим изобретением, находится в интервале от 1:100 до 100:1, таком как от 1:50 до 50:1 или от 1:20 до 20:1, или от 1:10 до 10:1. Два лекарственных средства можно вводить отдельно в том же отношении. Примерами агентов, ингибирующих секрецию кислоты, являются другие агонисты 5-HT4, ингибиторы протонных помп, антагонисты рецепторов H2 и лекарственные средства для лечения IBS или запоров. Такими примерами являются агенты, блокирующие Р2, такие как циметидин, ранитидин; а также ингибиторы протонных помп, такие как пиридинилметилсульфинилбензимидазолы, такие как омепразол, эзомепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол или родственные вещества, такие как леминопразол.

[0174] Настоящее изобретение распространяется на комбинации, включающие полиморфную форму I и/или полиморфную форму II 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты и один или более из терапевтических агентов, таких как перечислены выше, для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения, профилактики или паллиативного лечения болезненных состояний, опосредованных активностью рецепторов 5-HT4.

[0175] ПРИМЕРЫ

Следующий пример приводится только для сравнения.

[0176] АНАЛИЗ

[0177] Порошковая дифракция рентгеновских лучей (PXRD)

PXRD анализ осуществляют, используя порошковый дифрактометр рентгеновских лучей Rigaku RINT-TTR с использованием излучения источника Cu-K-альфа. Образцы можно также измерять в условиях высоких/низких температур, используя присоединение держателя образца, обеспечивающего переменную температуру. Прибор снабжен рентгеновской трубкой с точной фокусировкой. Напряжение на трубке и ток устанавливают на 50 кВ и 300 мА, соответственно. Щели расходимости и рассеивания устанавливают на 0,5° и ширину приемной щели устанавливают на 0,15 мм. Дифрагированное излучение регистрируется сцинтилляционным детектором на основе NaI. Тета-два тета непрерывно сканируют со скоростью 4°/мин (размер шага 0,02°) с 3 до 40(°) 2-тета. Для юстировки прибора используют кремниевый стандарт. Результаты собирают и анализируют, используя систему Rigaku X-ray system. Образцы для анализа готовят, помещая их в алюминиевый держатель образца, который вращается в горизонтальном направлении со скоростью 60 об/мин во время накопления результатов.

[0178] Термогравиметрия/дифференциальный термический анализ (TG/DTA)

TG/DTA осуществляют, используя Seiko 6200R систему. Образец помещают в алюминиевый TG/DTA держатель. Каждый образец нагревают в токе азота при скорости 5°C/мин, вплоть до конечной температуры 300°C. В качестве калибровочного стандарта используют металлический индий. Приводимые значения округлены и поэтому их следует считать приблизительными.

[0179] Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC)

DSC анализ осуществляют, используя прибор Mettler Toledo DSC822. Образец помещают в алюминиевый DSC тигель и тщательно регистрируют массу. Тигель закрывают крышкой с маленькими отверстиями и затем обжимают. Каждый образец нагревают в токе азота при скорости 5°C/мин, вплоть до конечной температуры 220°C. Металлический индий используют в качестве калибровочного стандарта. Приводимые значения округлены и поэтому их следует считать приблизительными.

[0180] FT-IR спектроскопия (ИК спектроскопия с Фурье-преобразованием)

Инфракрасные спектры получают, используя инфракрасный спектрофотометр с Фурье-преобразованием (FT-IR), Shimadzu IRPrestige-21. Он снабжен зачерненным нагреваемым проводом в качестве источника излучения (для KBr метода) или охлаждаемым воздухом высокоэнергетическим керамическим источником света (для метода диффузного отражения), покрытым германием калийбромидным (KBr) прерывателем луча и высокочувствительным пироэлектрическим детектором (DLATGS). Каждый спектр соответствует 40 суммированным сканам, полученным при спектральном разрешении 4 см^-1. Для метода KBr образец и KBr смешивают для получения диска из KBr и помещают его на подставку. Для осуществления метода диффузного отражения небольшое количество образца помещают на тарелку (диаметром 6 мм и 1,5 мм высотой) автоматического пробоотборника. Данные фонового значения получают с пустым диском KBr без образцов (KBr метод) или с пустой тарелкой для образца (метод диффузного отражения). Калибровку длин волн осуществляют, используя полистирол. Log MR (R=отражение) спектра получают, беря отношение указанных двух наборов результатов против друг друга (KBr метод). Приводимые данные округлены и поэтому их следует считать приблизительными.

[0181] Исследования гигроскопичности с использованием анализа динамической сорбции пара (DVS)

Исследования гигроскопичности проводят, используя систему измерения поверхности Surface Measurement Systems DVS-1. Образец помещают на микровесы в прибор и контролируют изменения массы в процессе цикла сорбции/десорбции при 25°C. Одна из программ сорбции/десорбции состоит из записи сорбции от 0 до 95% относительной влажности (RH) и записи десорбции от 95 до 10% RH. Другая программа состоит из записи сорбции от 40 до 95% RH и записи десорбции от 95 до 0% RH, с последующей записью второй сорбции от 0 до 40% RH. Обе программы осуществляют при 5% инкрементах RH и образец оставляют для уравновешивания на 360 минут или до тех пор, пока не достигается равновесие на каждой стадии. В конце DVS эксперимента образец измеряют с помощью PXRD.

[0182] Ядерный магнитный резонанс (ЯМР)

Результаты ЯМР получают на спектрометре 270 МГц (JEOL JNM-LA270) или 300 МГц (JEOL JNM-LA300), используя дейтерированный хлороформ (99,8% D) или диметилсульфоксид (99,9% D) в качестве растворителя, если не указано иное, относительно тетраметилсилана (ТМС) в качестве внутреннего стандарта, выраженные в частях на миллион (м.д.); обычно используемые сокращения представляют собой: с=синглет, д=дублет, т=триплет, кв=квартет, м=мультиплет, шир.=широкий и т.д.

[0183] Измерения методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ)

Данные ВЭЖХ получают с помощью ВЭЖХ системы Waters Alliance 2695 с детектором 2996 PDA, используя следующие условия:

Колонка: Inertsil ODS-3 (3 микрометра, 4,6×150 мм),

Элюент: ацетонитрил/10мМ ацетат аммония=32:68,

Детектирование: УФ на 215 нм,

Скорость потока: 1 мл/мин, и

Температура колонки: 40°C.

Обработку данных осуществляют, используя программное обеспечение Empower 2 от Waters Corporation.

[0184] Комнатная температура» означает от 15 до 35°C, но не ограничивается этим, если только цель достигнута. Химические символы имеют свои обычные значения; M (моль(и) на литр), л (литр(ы)), мл (миллилитр(ы)), г (грамм(ы)), мг (миллиграмм(ы)), моль (моли), ммоль (миллимоли), н. (нормальная концентрация).

[0185] ПРИМЕР 1

Получение 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты в соответствии с обычными способами.

Смесь метил 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксилата (89 мг, 0,18 ммоль, WO2006090224 пример 1, стадия 5) в тетрагидрофуране (1 мл), метанола (1 мл) и 2 н. водного гидроксида натрия (1 мл) перемешивают при 70°C в течение 17 часов. Полученную смесь нейтрализуют 2 н. хлористоводородной кислотой (1 мл) и образовавшийся осадок отфильтровывают. Осадок тщательно растирают с диэтиловым эфиром, получая 50 мг (58%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.

[0186] В рассматриваемом описании символы “α”, “ θ”, “δ” и “γ” записаны как “альфа”, “тета”, “дельта” и “ню”, соответственно.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) дельта: 7,59 (1 H, дд, J=8,1, 8,4 Гц), 7,25 (1 H, д, J=8,4 Гц), 6,94 (1 H, д, J=8,1 Гц), 4,93 (2 H, кв, J=8,7 Гц), 4,19 (2 H, д, J=5,9 Гц), 3,75-3,62 (2 H, м), 3,48-3,30 (2 H, м), 2,90-2,74 (2 H, м), 2,50 (2 H, с), 2,29-2,13 (2 H, м), 1,94-1,23 (9 H, м).

Сигнал, связанный с CO₂H, не наблюдается.

МС (ESI) m/z: 473 (M+H)⁺, 471 (M-H)^-.

ИК (KBr) ню: 2950, 1617, 1527, 1188, 1113 см^-1.

Анализ. Вычислено для C₂₂H₂₇N₂O₆F₃: C, 55,93; H, 5,76; N, 5,93. Найдено: C, 55,72; H, 5,78; N, 5,80.

[0187] ПРИМЕР 2

Получение полиморфной формы I 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты

Смесь 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, полученной по способу примера 1 (40 мг, 0,085 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (2 мл), обрабатывая ультразвуком, и смешивают вращением, а затем замораживают в морозильнике при -40°C в течение нескольких часов. Полученную смесь сушат в вакууме в течение ночи, получая высушенное вымораживанием аморфное твердое вещество. К образцу добавляют этилацетат (0,8 мл) и полученную смесь нагревают до 65°C до растворения. Полученный раствор постепенно охлаждают до комнатной температуры в течение 3 дней. Осадок собирают фильтрованием и сушат, получая 27 мг твердого вещества белого цвета. Затем часть твердого вещества белого цвета суспендируют в этилацетате в течение 1 дня при 40°C и 5 дней при комнатной температуре (15-35°C), получая кристаллическую форму 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты.

Те же самые сигналы наблюдаются в ¹H-ЯМР и МС спектрах.

Т.пл. (DSC начало): 169°C.

Кристалличность по данным PXRD: Кристалл (ФИГ.2). Основные пики при 2-тета: 5,9, 9,3, 9,8, 11,9, 13,7, 14,3, 15,0, 17,8, 18,2-19,3, 19,7, 22,6, 23,4-24,5 и 24,9 (°). Каждый пик имеет предел погрешности +/- 0,2 (°).

ИК (KBr) ню: (ФИГ.3). 2948, 1723, 1615, 1535, 1506, 1437, 1383, 1366, 1287, 1262, 1245, 1180, 1164, 1120, 1095, 1059, 1032, 992, 974, 935, 918, 869, 858, 828, 784, 746, 732, 654 и 556 см^-1. Каждый пик имеет предел погрешности +/- 2 см^-1.

ИК (диффузное отражение) ню: (ФИГ.4). 4389-4383, 3426, 2943-2937, 2120, 1904, 1724, 1614, 1535, 1508, 1437, 1420, 1287, 1261, 1221, 1180, 1121, 1094, 1059, 1022, 991, 974, 957, 934, 918, 868, 827, 783, 746, 731, 654, 638, 615, 588, 554, 542 и 507 см^-1. Каждый пик имеет предел погрешности +/- 2 см^-1.

Анализ. Вычислено для C₂₂H₂₇N₂O₆F₃: C, 55,93; H, 5,76; N, 5,93. Найдено: C, 56,10; H, 5,75; N, 5,99.

[0188] ПРИМЕР 3

Получение полиморфной формы I 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты

Суспензию 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, полученной по способу примера 1 (1,326 кг, 2,807 моль, твердое вещество белого цвета) в этилацетате (18,564 л) растворяют при 70°C. Полученный раствор охлаждают до 64°C в течение 35 минут и к смеси добавляют 200 мг затравочных кристаллов полиморфной формы I (0,423 ммоль). Полученную смесь охлаждают до 40°C в течение 5 часов и перемешивают при указанной температуре в течение 14,5 часов. Суспензию постепенно охлаждают до 19°C в течение 6 часов и смесь перемешивают при указанной температуре в течение 46 часов. Образовавшийся осадок собирают фильтрованием и осадок на фильтре промывают 2,0 л этилацетата. Осадок на фильтре сушат при пониженном давлении при 50°C, получая 1,140 кг желательной кристаллической формы 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты (86%).

Анализ. Вычислено для C₂₂H₂₇N₂O₆F₃: C, 55,93; H, 5,76; N, 5,93. Найдено: C, 55,76; H, 5,74; N, 5,85.

Остальные аналитические результаты те же, что и выше в примере 2.

[0189] ПРИМЕР 4

Получение полиморфной формы II 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты

Способ получения 1)

Полиморфная форма I начинает превращаться в полиморфную форму II примерно при 110°C.

[0190] Способ получения 2)

Полиморфную форму I 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты (5 мг) помещают на держатель образца с переменной температурой PXRD, температуру держателя образца повышают до 120°C и выдерживают в течение 10 минут, затем охлаждают до комнатной температуры без тока азота к держателю образца, получая полиморфную форму II 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты. Превращение в полиморфную форму II подтверждено in situ контролем спектра PXRD.

Т.пл. (DSC начало): 167°C.

Кристалличность по данным PXRD: Кристалл (ФИГ.5). Основные пики при 2-тета 5,8, 9,7, 10,5, 11,8, 12,4, 13,5, 14,2, 14,6-14,9, 15,4, 17,8, 18,2, 19,9-20,5, 21,2, 21,8, 23,6, 24,1 и 24,6 (°). Каждый пик имеет предел погрешности +/- 0,2 (°).

ИК (KBr) ню: (ФИГ.6). 2950, 1724, 1614, 1534, 1507, 1438, 1383, 1366, 1287, 1262, 1245, 1180, 1164, 1121, 1095, 1059, 1031, 992, 974, 935, 918, 869, 857, 828, 784, 746, 732, 654 и 555 см^-1. Каждый пик имеет предел погрешности +/- 2 см^-1.

[0191] ПРИМЕР 5

Получение полиморфной формы III 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты

Способ получения 1)

Полиморфную форму I 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты (100 мг, 0,21 ммоль) помещают в плоскую чашку и хранят в условиях 70°C/75% относительной влажности. После 24 часов образец извлекают из влажной камеры и оставляют в комнатных условиях, получая полиморфную форму III 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. Кристаллическая форма подтверждена измерениями PXRD.

Кристалличность по данным PXRD: Кристалл (ФИГ.7). Основные пики при 2-тета: 5,5, 10,1, 10,9, 13,9, 15,7, 18,5, 18,9, 20,8, 21,8 и 23,6 (°). Каждый пик имеет предел погрешности +/- 0,2 (°).

ИК (диффузное отражение) ню: (ФИГ.8). 4376-4370, 3525-3519, 3462, 2946-2940, 2127, 1713, 1624, 1537, 1508, 1441, 1368, 1287, 1157, 1121, 1103, 1063, 1034, 1013, 916, 870, 816, 781, 746, 733, 654, 619, 590 и 556 см^-1. Каждый пик имеет предел погрешности +/- 2 см^-1.

Т.пл. (DSC начало): 170°C.

В соответствии со способом получения 1 полиморфная форма I превращается в полиморфную форму III в условиях 60-100% относительной влажности при комнатной температуре от 15 до 35°C или выше.

[0192] Способ получения 2)

Смесь 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, полученной по способу примера 3 (50 мг, 0,11 ммоль) в смеси 5% (об./об) вода-изопропиловый спирт (1,4 мл) нагревают до 60°C, и твердые вещества полностью растворяются. Затравочные кристаллы полиморфной формы III, полученной по способу получения 1, добавляют к смеси во время охлаждения до комнатной температуры. Полученные твердые вещества собирают путем всасывания и сушат при 40°C в вакууме, получая полиморфную форму III 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета.

В спектре ¹H ЯМР наблюдаются те же сигналы, что описаны в WO2006/090224.

В PXRD наблюдаются те же сигналы, как описано в способе получения 1 примера 5.

Т.пл. (DSC начало): 170°C.

В соответствии со способом получения 2 полиморфную форму III также получают в условиях от 3 до 5% (об./об.) воды в изопропиловом спирте или этаноле.

[0193] ПРИМЕР 6

Получение полиморфной формы IV 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты

Полиморфная форма III 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты начинает превращаться в полиморфную форму IV примерно при 90°C. Превращение в полиморфную форму IV подтверждено in situ контролем спектра PXRD (PXRD измерения при изменяющейся температуре).

Кристалличность по данным PXRD: Кристалл (ФИГ.9). Основные пики при 2-тета: 5,6, 9,8, 10,2, 11,3, 13,6, 13,8, 15,7, 17,0, 18,7, 19,3, 21,3 и 22,8 (°). Каждый пик имеет предел погрешности +/- 0,2 (°).

[0194] ПРИМЕР 7

Получение полиморфной формы V 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты

Способ получения 1)

Полиморфную форму I 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, полученную по способу примера 3 (25 мг, 0,053 ммоль), в воде (1,25 мл) перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Полученные твердые вещества собирают путем всасывания и сушат воздухом, получая полиморфную форму V 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета.

Кристалличность по данным PXRD: Кристалл (ФИГ.10). Основные пики при 2-тета 5,2, 10,0, 10,3, 11,6, 15,5, 17,7, 18,6, 19,2, 20,5, 21,7, 22,4 и 24,3 (°). Каждый пик имеет предел погрешности +/- 0,2 (°).

ИК (диффузное отражение) ню: (ФИГ.11). 4381-4375, 4130, 2853, 2760, 1701, 1630, 1618, 1541, 1387, 1281, 1186, 1171, 1157, 1123, 1103, 1069, 1032, 1013, 991, 962, 917, 787, 748, 731, 660 и 650 см^-1. Каждый пик имеет предел погрешности +/- 2 см^-1.

Т.пл. (DSC начало): 169°C.

[0195] Способ получения 2)

Полиморфную форму I 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, полученную по способу примера 3 (5 мг, 0,011 ммоль), в смеси 10% (об./об.) вода-тетрагидрофуран (0,15 мл) нагревают до 60°C, и твердые вещества полностью растворяются. Затем полученную смесь охлаждают до комнатной температуры в течение ночи. Полученные твердые вещества собирают и сушат воздухом, получая полиморфную форму V 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета.

В спектре PXRD наблюдают те же самые сигналы, что описаны в способе получения 1 примера 7.

В соответствии со способом получения 2 полиморфную форму V также получают в условиях от 20% (об./об.) или выше воды в изопропиловом спирте. Аналогично, полиморфную форму V также получают в условиях от 50% (об./об.) или выше воды в ацетоне или ацетонитриле и в условиях от 10% (об./об.) или выше воды в тетрагидрофуране.

[0196] ПРИМЕР 8

Получение полиморфной формы VI 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты

Полиморфную форму I 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, полученную по способу примера 3 (100 мг, 0,21 ммоль), в смеси 5% (об./об.) вода-ацетон (1,2 мл) нагревают до 60°C, и твердые вещества полностью растворяются. Затем полученную смесь охлаждают до комнатной температуры в течение ночи. Полученные твердые вещества собирают и сушат воздухом, получая полиморфную форму VI 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета.

Кристалличность по данным PXRD: Кристалл (ФИГ.12). Основные пики при 2-тета 10,3, 10,6, 11,4, 12,6, 18,8, 19,2, 19,5, 20,2, 21,2 и 21,7 (°). Каждый пик имеет предел погрешности +/- 0,2 (°).

ИК (диффузное отражение) ню: (ФИГ.13). 4378-4372, 3944, 3467-3461, 3306, 2959, 2884, 2835, 1711, 1537, 970, 920, 883 и 785 см^-1. Каждый пик имеет предел погрешности +/- 2 см^-1.

Т.пл. (DSC начало): 170°C.

В соответствии с примером 8 полиморфную форму VI также получают в условиях от 5 до 10% (об./об.) воды в ацетоне. Аналогично, полиморфную форму VI также получают в условиях от 5 до 10% (об./об.) воды в ацетонитриле и в условиях 5% (об./об.) воды в тетрагидрофуране.

[0197] ПРИМЕР 9

Получение полиморфной формы III 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты

Полиморфную форму VI 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты сушат при 40°C в вакууме в течение 2 часов, получая полиморфную форму III 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета.

В PXRD наблюдают тем же сигналы, что описаны в способе получения 1 примера 5.

Т.пл. (DSC начало): 170°C.

[0198] ПРИМЕР 10

[Исследование гигроскопичности]

При исследовании гигроскопичности с помощью анализа динамической сорбции (DVS) как полиморфная форма III, так и полиморфная форма V абсорбируют менее 1,2 масс.% при 95% относительной влажности (RH) при 25°C. С другой стороны, белое твердое вещество, раскрытое ранее в WO2006/090224, и полиморфная форма I абсорбируют 15 масс.% или 14 масс.% воды при 95% RH при 25°C. Следующая таблица 1 и ФИГ.14 демонстрируют % увеличения массы полиморфной формы III, полиморфной формы V, полиморфной формы I и белого твердого вещества, раскрытого на предшествующем уровне техники WO2006/090224.

[0199]

Таблица 1
	85% RH	90% RH	95% RH
Полиморфная форма III	0,48	0,53	0,60
Полиморфная форма V	0,74	0,85	1,1
Полиморфная форма I	0,065	0,089	14
белое твердое вещество, раскрытое на предшествующем уровне техники WO2006/090224	0,99	5,3	15

[0200] ПРИМЕР 11

[Исследование стабильности]

Исследование стабильности твердого состояния проводят, используя камеру с постоянным контролем температуры/влажности Nagano Science LH-20-11M, LH-21-11M, LTL-200D3CJ-14 или LTX-01. Образец помещают в камеру и выдерживают при 25°C/60% RH, 40°C/75% RH и/или облучают ксеноновой лампой. Кристаллическую форму, термические характеристики, степень чистоты и/или изменения массы полученного образца после выдерживания или облучения оценивают по данным PXRD, TG/DTA или DSC, ВЭЖХ, микробалансу, соответственно. Обнаружено, что полиморфные формы I и III стабильны.

[0201] При исследовании стабильности в твердом состоянии, после хранения при 40°C/75% RH в течение 1 месяца, оказалось, что остаток полиморфной формы III составляет 99%, однако остаток полиморфной формы I составляет 98% (таблица 2). Кроме того, в полиморфной форме III обнаруживается меньше продуктов разложения и ее степень чистоты оказывается выше, чем степень чистоты полиморфной формы I. Количества остатков и степень чистоты определяют методом ВЭЖХ.

[0202]

Таблица 2
	Анализ	Степень чистоты (Площадь, %)
	Остав. %	Основной пик	Продукт разложения
№1	№2	№3	№4	№5	№6
Полиморфная форма III	99	99,7	0,1	0,1	0,1	N.D.	N.D.	<0,1
Полиморфная форма I	98	99,4	0,2	0,1	0,1	0,1	<0,1	N.D.

Наблюдают шесть продуктов разложения 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты. № означает каждый продукт разложения. N.D. означает, что значение не определено.

[0203] После хранения при 40°C/75% RH в течение 6 месяцев остаток полиморфной формы III составляет 97%, тогда как остаток полиморфной формы I составляет 87% (таблица 3). Кроме того, степень чистоты полиморфной формы III составляет 99% и оказывается гораздо выше, чем степень чистоты полиморфной формы I, 96%.

[0204]

Таблица 3
	Анализ	Степень чистоты (Площадь, %)
	Остав. %	Основной пик	Продукт разложения
№1	№2	№3	№4	№5	№6
Полиморфная форма III	97	99,1	0,4	0,3	0,1	N.D.	0,1	N.D.
Полиморфная форма I	87	95,6	1,5	0,8	1,1	0,3	0,3	N.D.

Наблюдают шесть основных продуктов разложения 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты. № означает каждый продукт разложения. N.D. означает, что значение не определено.

[0205] При исследовании стабильности в состоянии твердого вещества при 70°C/75% RH оказалось, что полиморфная форма III химически и физически стабильна. Остаток в 100% и 0,01% площади пика наблюдаются только для одного продукта разложения после 3 недель. С другой стороны, полиморфная форма I превращается в полиморфную форму III в течение 1 дня. Оставшееся количество и степень чистоты определяют по данным ВЭЖХ.

[0206] ФИГ.1 демонстрирует картину PXRD сравнительного продукта, описанного в WO2006/090224. ФИГ.2, ФИГ.5, ФИГ.7, ФИГ.9, ФИГ.10 и ФИГ.12 демонстрируют картины PXRD полиморфной формы I, полиморфной формы II, полиморфной формы III, полиморфной формы IV, полиморфной формы V и полиморфной формы VI, соответственно.

Как следует из сравнения ФИГ.1 с ФИГ.2, ФИГ.5, ФИГ.7, ФИГ.9, ФИГ.10 и ФИГ.12, ни одна из полиморфных форм, раскрытых в рассматриваемой патентной заявке, не соответствует сравнительному продукту, описанному в WO2006/090224, что ясно свидетельствует о том, что все полиморфные формы представляют собой совершенно новые полиморфные формы.

1. Полиморфная форма III 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, которая характеризуется картиной порошковой дифракции рентгеновских лучей (PXRD), полученной в результате облучения источником Cu-K-альфа, которая включает основные пики при 2-тета 5,5, 10,1, 10,9, 13,9, 15,7, 18,5, 18,9, 20,8, 21,8 и 23,6 (°), где каждый пик имеет предел погрешности +/- 0,2 (°).

2. Полиморфная форма III 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, которая характеризуется инфракрасным спектром (ИК) (диффузное отражение), который демонстрирует полосы поглощения при 4376-4370, 3525-3519, 3462, 2946-2940, 2127, 1713, 1624, 1537, 1508, 1441, 1368, 1287, 1157, 1121, 1103, 1063, 1034, 1013, 916, 870, 816, 781, 746, 733, 654, 619, 590 и 556 см^-1, где каждый пик имеет предел погрешности +/- 2 см ^-1.

3. Полиморфная форма III 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты по п.1 или 2, которая дополнительно характеризуется данными дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), которые демонстрируют эндотермический пик при 170°C, где указанная температура измерения имеет предел погрешности +/- 1°C.

4. Полиморфная форма IV 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, которая характеризуется картиной порошковой дифракции рентгеновских лучей (PXRD), полученной в результате облучения источником Cu-K-альфа, которая включает основные пики при 2-тета 5,6, 9,8, 10,2, 11,3, 13,6, 13,8, 15,7, 17,0, 18,7, 19,3, 21,3 и 22,8 (°), где каждый пик имеет предел погрешности +/- 0,2 (°).

5. Полиморфная форма V 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, которая характеризуется картиной порошковой дифракции рентгеновских лучей (PXRD), полученной в результате облучения источником Cu-K-альфа, которая включает основные пики при 2-тета 5,2, 10,0, 10,3, 11,6, 15,5, 17,7, 18,6, 19,2, 20,5, 21,7, 22,4 и 24,3 (°), где каждый пик имеет предел погрешности +/- 0,2 (°).

6. Полиморфная форма V 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, которая характеризуется инфракрасным спектром (ИК) (диффузное отражение), который демонстрирует полосы поглощения при 4381-4375, 4130, 2853, 2760, 1701, 1630, 1618, 1541, 1387, 1281, 1186, 1171, 1157, 1123, 1103, 1069, 1032, 1013, 991, 962, 917, 787, 748, 731, 660 и 650 см^-1, где каждый пик имеет предел погрешности +/- 2 см^-1.

7. Полиморфная форма V 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты по п.5 или 6, которая дополнительно характеризуется данными дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), которые демонстрируют эндотермический пик при 169°C, где указанная температура имеет предел погрешности +/- 1°C.

8. Полиморфная форма VI 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, которая характеризуется картиной порошковой дифракции рентгеновских лучей (PXRD), полученной в результате облучения источником Cu-K-альфа, которая включает основные пики при 2-тета 10,3, 10,6, 11,4, 12,6, 18,8, 19,2, 19,5, 20,2, 21,2 и 21,7 (°), где каждый пик имеет предел погрешности +/- 0,2 (°).

9. Полиморфная форма VI 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, которая характеризуется инфракрасным спектром (ИК) (диффузное отражение), который демонстрирует полосы поглощения при 4378-4372, 3944, 3467-3461, 3306, 2959, 2884, 2835, 1711, 1537, 970, 920, 883 и 785 см^-1, где каждый пик имеет предел погрешности +/- 2 см^-1.

10. Полиморфная форма VI 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты по п.8 или 9, которая дополнительно характеризуется данными дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), которые демонстрируют эндотермический пик при 170°C, где указанная температура имеет предел погрешности +/- 1°C.

11. Полиморфная форма 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты по любому из пп.1-10, предназначенная для применения в качестве лекарственного средства для лечения болезненных состояний, опосредованных активностью рецепторов 5-HT4.

12. Применение полиморфной формы 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты по любому из пп.1-10 для получения лекарственного средства для лечения, паллиативного лечения или профилактики болезненных состояний, опосредованных активностью рецепторов 5-HT4.

13. Способ лечения болезненных состояний, опосредованных активностью рецепторов 5-HT4, включающий введение эффективного количества полиморфной формы 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты по любому из пп.1-10 животному, включая человека, нуждающемуся в таком лечении.

14. Способ получения полиморфной формы III 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты по любому одному из пп.1-3, включающий стадию выдерживания полиморфной формы I в условиях относительной влажности в интервале от 60 до 100% при комнатной температуре или выше.

15. Способ получения полиморфной формы III 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты по любому одному из пп.1-3, включающий стадию выдерживания полиморфной формы I в условиях от 3 до 5% (об./об.) воды в спирте.

16. Способ получения полиморфной формы IV 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты по п.4, включающий стадию размещения полиморфной формы III в атмосфере при температуре от 90 до 115°C.