Способ и система для определения ошибочных измерительных сигналов во время последовательности тестового измерения

Изобретение относится к медицинской диагностике. Система для измерения глюкозы, содержащая тест-полоску и контрольно-измерительное устройство, причем измеритель включает в себя микроконтроллер, выполненный с возможностью прилагать тестовое напряжение и измерять токовый ответ и дополнительно определять дифференциал выходного сигнала как разность соответствующих амплитуд токов для последовательных моментов времени в предварительно заданном временном окне, и если дифференциал выходного сигнала больше нуля (т. е. ток возрастает, увеличивать на единицу первый индекс и устанавливать значение второго индекса равным сумме предыдущего значения второго индекса и дифференциала выходного сигнала, и устанавливать флаг ошибки, если оба индекса становятся больше соответствующего порогового значения во временном окне; в ином случае, если моменты времени находятся вне временного окна, рассчитывать концентрацию глюкозы по выходному сигналу. Также предложен соответствующий способ расчета концентрации глюкозы. Изобретение обеспечивает повышение точности измерений. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 3 табл., 16 ил.

 

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Тестовые полоски для электрохимического измерения уровня глюкозы, такие как используемые в поставляемом компанией LifeScan, Inc. наборе OneTouch® Ultra® для тестирования цельной крови, выполнены с возможностью измерения концентрации глюкозы в пробе крови пациента, страдающего сахарным диабетом. Измерение уровня глюкозы может основываться на селективном окислении глюкозы ферментом глюкооксидазой (GO). Реакции, которые могут происходить в тест-полоске для измерения уровня глюкозы, обобщены ниже в уравнениях 1 и 2.

Ур. 1 Глюкоза+GO_(ox) → глюконовая кислота+GO_(red)

Ур. 2 GO_(red)+2 Fe(CN)₆^3- → GO_(ox)+2 Fe(CN)₆^4-

Как показано в уравнении 1, глюкоза окисляется до глюконовой кислоты окисленной формой глюкооксидазы (GO_(ox)). Следует отметить, что GO_(ox) также можно обозначить как «окисленный фермент». В процессе реакции, показанной в уравнении 1, окисленный фермент GO_(ox) преобразуется в восстановленное состояние, которое обозначено как GO_(red) (т.е. «восстановленный фермент»). Далее восстановленный фермент GO_(red) снова окисляется, возвращаясь в состояние GO_(ox) в результате реакции с Fe(CN)₆^3- (который обозначается как «окисленный медиатор» или как «феррицианид»), как показано в уравнении 2. В ходе восстановления GO_(red) (с возвращением в окисленное состояние GO_(ox)) Fe(CN)₆^3- восстанавливается до Fe(CN)₆^4- (который обозначается или как «восстановленный медиатор», или как «ферроцианид»).

Когда вышеописанные реакции протекают в условиях тестового напряжения, приложенного между двумя электродами, тестовый выходной сигнал может создаваться путем повторного электрохимического окисления восстановленного медиатора на поверхности электрода. Таким образом, поскольку в идеальных условиях количество ферроцианида, образовавшееся в результате вышеописанной химической реакции, прямо пропорционально количеству глюкозы в пробе, расположенной между электродами, возникающий тестовый выходной сигнал будет пропорционален содержанию глюкозы в пробе. Медиатор, такой как феррицианид, представляет собой соединение, которое принимает электроны от фермента, такого как глюкооксидаза, а затем отдает электроны электроду. По мере увеличения концентрации глюкозы в пробе количество образовавшегося восстановленного медиатора также возрастает; следовательно, существует прямая связь между тестовым выходным сигналом, образующимся при повторном окислении восстановленного медиатора, и концентрацией глюкозы. В частности, передача электронов по электрическому интерфейсу генерирует тестовый выходной сигнал (2 моль электронов на каждый моль окисленной глюкозы). Тестовый выходной сигнал, полученный в результате введения глюкозы, можно, таким образом, называть выходным сигналом глюкозы.

Поскольку может быть очень важно знать концентрацию глюкозы в крови, особенно у людей с сахарным диабетом, на основе описанных выше принципов были разработаны контрольно-измерительные устройства, позволяющие обычному человеку в любое время самостоятельно взять у себя пробу крови и выполнить анализ определения концентрации глюкозы. Создаваемый выходной сигнал глюкозы определяют контрольно-измерительным устройством и преобразуют в значение концентрации глюкозы с использованием алгоритма, который связывает тестовый выходной сигнал с концентрацией глюкозы посредством простой математической формулы. В целом такие контрольно-измерительные устройства работают в сочетании с одноразовыми тестовыми полосками, которые в дополнение к ферменту (например, глюкооксидазе) и медиатору (например, феррицианиду) могут включать в себя камеру для размещения пробы и, по меньшей мере, два электрода, расположенных внутри камеры для размещения пробы. При использовании пользователь выполняет прокол на своем пальце или другом удобном месте, вызывая кровотечение, и вносит пробу крови в камеру для размещения пробы, тем самым запуская химическую реакцию, описанную выше.

ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном аспекте заявители разработали систему для измерения концентрации глюкозы, которая включает в себя биодатчик и измерительное устройство. Биодатчик имеет множество электродов, включая, по меньшей мере, два электрода с нанесенным на них ферментом. Измеритель включает в себя микроконтроллер, соединенный с источником питания, запоминающим устройством и множеством электродов биодатчика. Микроконтроллер выполнен с возможностью: подавать сигнал, по меньшей мере, в два электрода, при размещении пробы текучей среды, содержащей глюкозу, вблизи, по меньшей мере, двух электродов, для начала последовательности тестового измерения электрохимической реакции глюкозы в пробе текучей среды с ферментом; измерять выходной сигнал (I(t)) от, по меньшей мере, одного электрода во время электрохимической реакции в течение последовательных моментов времени для получения амплитуды выходного сигнала для каждого момента времени (t); определять дифференциал выходного сигнала как разность соответствующих амплитуд выходного сигнала для, по меньшей мере, двух последовательных моментов времени (t и t+1) в предварительно заданном временном окне (от c до d) во время последовательности тестового измерения; если дифференциал выходного сигнала больше нуля, то (1) увеличивать первый индекс (x) на единицу и (2) устанавливать значение второго индекса (y) равным сумме предыдущего значения второго индекса (y) и дифференциала выходного сигнала, и если первый индекс (x) превышает первое пороговое значение (a) или равен ему, и второй индекс (y) превышает второе пороговое значение (b), то оповещать об ошибке, в ином случае рассчитывать значение глюкозы по выходному сигналу и оповещать о значении глюкозы.

В еще одном дополнительном аспекте заявители также разработали способ определения значения глюкозы в пробе текучей среды при помощи биодатчика и глюкометра. Биодатчик имеет, по меньшей мере, два электрода и нанесенный на них реагент. Глюкометр имеет микроконтроллер, выполненный с возможностью подключения к биодатчику и запоминающему устройству, и источник питания. Способ может быть выполнен посредством этапов, на которых: инициируют начало последовательности тестового измерения после размещения пробы текучей среды вблизи, по меньшей мере, двух электродов биодатчика; прикладывают входной сигнал к пробе текучей среды для осуществления трансформации глюкозы в ферментативный сопутствующий продукт; измеряют переходный процесс выходного сигнала от пробы текучей среды в течение предварительно заданного временного окна с начала последовательности тестирования, при этом измерение включает получение выборки выходного сигнала от, по меньшей мере, одного электрода во время электрохимической реакции в течение последовательности моментов времени (I(t)) для получения амплитуды выходного сигнала для каждого момента времени (t); определяют дифференциал выходного сигнала как разность соответствующих амплитуд выходного сигнала для, по меньшей мере, двух последовательных моментов времени (t и t+1) в предварительно заданном временном окне (от c до d) во время последовательности тестового измерения; если дифференциал выходного сигнала больше нуля, то: (1) увеличивают первый индекс (x) на единицу и (2) устанавливают значение второго индекса (y) равным сумме предыдущего значения второго индекса (y) и дифференциала выходного сигнала (ΔI); и если первый индекс (x) превышает первое пороговое значение (a) или равен ему и второй индекс (y) превышает второе пороговое значение (b), то оповещают об ошибке, в ином случае рассчитывают значение глюкозы в пробе текучей среды и оповещают о значении глюкозы.

И для данных аспектов можно также использовать следующие элементы в различных комбинациях с данными описанными выше аспектами: предварительно заданное временное окно может включать в себя от около 1 секунды после начала последовательности тестирования до около 8 секунд после начала последовательности тестирования; причем первое пороговое значение (a) может составлять около 5, а второе пороговое значение (b) может составлять около 300; предварительно заданное временное окно может включать в себя от около 2 секунд после начала последовательности тестирования до около 8 секунд после начала последовательности тестирования; первое пороговое значение (a) может составлять около 5, а второе пороговое значение (b) может составлять около 150; предварительно заданное временное окно может включать в себя от около 1 секунды после начала последовательности тестирования до около 8 секунд после начала последовательности тестирования; и расчет значения глюкозы может включать в себя измерение амплитуды выходного сигнала вблизи предварительно заданного момента времени от начала последовательности тестирования и вычисление значения глюкозы по первому калибровочному значению и второму калибровочному значению; вычисление может включать в себя использование уравнения в виде:

G=[I – интерсепт]/наклон,

где

G включает в себя значение глюкозы;

I включает в себя суммирование амплитуды сигналов, измеренных на каждом из электродов вблизи предварительно заданного момента времени;

наклон включает в себя значение, полученное в ходе калибровочного тестирования партии тест-полосок, из которой взяли данную конкретную полоску;

интерсепт включает в себя значение, полученное в ходе калибровочного тестирования партии тест-полосок, из которой взяли данную конкретную полоску.

Эти и другие варианты осуществления, элементы и преимущества станут очевидны специалистам в данной области после изучения представленного ниже более подробного описания примеров осуществления изобретения в сочетании с сопроводительными рисунками, которые кратко описаны в начале заявки.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ

Прилагаемые рисунки, включенные в настоящий документ и составляющие неотъемлемую часть настоящего описания, иллюстрируют считающиеся в настоящий момент предпочтительными варианты осуществления изобретения и, в сочетании с приведенным выше общим описанием и приведенным ниже подробным описанием, призваны разъяснить особенности изобретения (одинаковыми номерами обозначаются одинаковые элементы).

На Фиг. 1 показана система измерения концентрации глюкозы.

На Фиг. 2 показана упрощенная схема компонентов измерителя 200.

На Фиг. 3А показана тест-полоска 100 системы, изображенной на Фиг. 1.

На Фиг. 3B показан вид в перспективе альтернативной тест-полоски 100’ для системы, изображенной на Фиг. 1.

На Фиг. 4A показан график временной зависимости приложенного напряжения для тест-полоски, изображенной на Фиг. 1.

На Фиг. 4В показан график временной зависимости выходного тока тест-полоски, изображенной на Фиг. 1.

На Фиг. 5 показана еще одна альтернативная система измерения.

На Фиг. 6 показана упрощенная схема компонентов измерителя, изображенного на Фиг. 5.

На Фиг. 7 показана упрощенная блок-схема различных блоков портативного контрольно-измерительного устройства, изображенного на Фиг. 6.

На Фиг. 8 показана упрощенная блок-схема блока измерения импеданса измерителя, изображенного на Фиг. 5.

На Фиг. 9 показана упрощенная, снабженная комментариями принципиальная схема подблока сдвоенного фильтра нижних частот, который можно использовать в вариантах осуществления, изображенных на Фиг. 5.

На Фиг. 10 показана упрощенная, снабженная комментариями принципиальная схема подблока трансимпедансного усилителя (ТИУ), который можно использовать в вариантах осуществления настоящего описания.

На Фиг. 11 показана упрощенная, снабженная комментариями блок-схема, на которой изображен подблок сдвоенного фильтра нижних частот, подблок калибровочной нагрузки, подблок взаимодействия отсека для пробы биодатчика, подблок трансимпедансного усилителя, подблок измерения фазового сдвига XOR и подблок измерения фазового сдвига с квадратурным демультиплексированием (Quadratur DEMUX), которые можно использовать в блоке измерения импеданса для системы, изображенной на Фиг. 5.

На Фиг. 12 показана полоска 100” биодатчика с электродами для измерения импеданса для использования с системой, изображенной на Фиг. 5.

На Фиг. 13 представлен вид в горизонтальной проекции полоски, изображенной на Фиг. 12.

На Фиг. 14А показана амплитуда сигнала, прилагаемого к одному электроду во время последовательности тестирования.

На Фиг. 14В показана амплитуда выходного сигнала от электродов вследствие электрохимической реакции во время последовательности тестового измерения.

На Фиг. 15А показаны некоторые ошибочные переходные процессы выходных сигналов, выявленные посредством методики, предложенной авторами настоящего изобретения и обладающей признаками изобретения.

На Фиг. 15В графически показаны эффекты ошибочных переходных процессов выходных сигналов на конечное измерение глюкозы, нанесенные на график в зависимости от пределов ISO.

На Фиг. 16 показана логическая схема определения того, является ли выходной сигнал во время последовательности тестового измерения непригодным к использованию или ошибочным, как часть измерительной методики, применяемой для системы, изображенной на Фиг. 1–4 или Фиг. 5–14.

ВАРИАНТЫ ВЫПОЛНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Приведенное ниже подробное описание следует толковать со ссылкой на рисунки, на которых аналогичные элементы на разных рисунках пронумерованы идентично. Рисунки, не обязательно выполненные в масштабе, показывают выбранные варианты осуществления и не призваны ограничить объем настоящего изобретения. В подробном описании принципы изобретения показаны с помощью примеров, которые не имеют ограничительного характера. Это описание несомненно позволит специалистам в данной области реализовать и применить изобретение и описывает несколько вариантов осуществления, адаптаций, вариаций, альтернатив и применений изобретения, включая те, которые в настоящее время считаются наилучшими вариантами реализации изобретения.

В настоящем документе термины «около» или «приблизительно» в отношении любых числовых значений или диапазонов указывают на подходящий допуск на размер, который позволяет части или совокупности компонентов выполнять функцию, предусмотренную для них в настоящем документе. Более конкретно, «около» или «приблизительно» может означать диапазон значений, составляющий ±10% от приведенного значения, т. е. «около 90%» может означать диапазон значений от 81% до 99%. Кроме того, в настоящем документе термины «пациент», «хозяин», «пользователь» и «субъект» относятся к любому субъекту-человеку или субъекту-животному и не предполагают ограничения применения систем или способов только у человека, хотя применение предмета изобретения у пациента-человека представляет собой предпочтительный вариант осуществления. При использовании в настоящем документе термин «осциллирующий сигнал» включает в себя сигнал (-ы) напряжения или сигнал (-ы) тока, которые, соответственно, меняют полярность или изменяют направление тока, или являются разнонаправленными. Также для целей настоящего документа термины «электрический сигнал» или «сигнал» предполагают включение сигнала постоянного тока, сигнала переменного тока или любого сигнала в пределах электромагнитного спектра. Подразумевается, что термины «процессор», «микропроцессор» или «микроконтроллер» имеют одинаковое значение и используются взаимозаменяемо.

На Фиг. 1 показана система измерения глюкозы, имеющая тестовую полоску 100 и контрольно-измерительное устройство 200 для тестирования уровней глюкозы в крови субъекта при помощи способов и методик, проиллюстрированных и описанных в данном документе. Контрольно-измерительное устройство 200 может включать в себя устройства ввода пользовательского интерфейса (206, 210, 214), которые могут быть выполнены в форме кнопок для ввода данных, навигации по меню и выполнения команд. Данные могут включать в себя величины, представляющие концентрацию аналита и/или информацию, относящуюся к повседневному образу жизни субъекта. Информация, относящаяся к повседневному образу жизни, может включать в себя данные о приеме пищи, применении лекарственных средств, проведении контрольных осмотров состояния здоровья, а также общем состоянии здоровья и уровне физической нагрузки субъекта. Контрольно-измерительное устройство 200 может также включать в себя дисплей 204, который можно использовать для отображения измеренных уровней глюкозы и для облегчения ввода информации, относящейся к повседневному образу жизни.

Контрольно-измерительное устройство 200 может включать в себя первое устройство 206 ввода интерфейса пользователя, второе устройство 210 ввода интерфейса пользователя и третье устройство 214 ввода интерфейса пользователя. Устройства 206, 210 и 214 ввода интерфейса пользователя облегчают ввод и анализ данных, которые хранятся в измерительном устройстве, позволяя пользователю перемещаться в интерфейсе пользователя, который отражается на дисплее 204. Устройства 206, 210 и 214 ввода интерфейса пользователя включают в себя первую маркировку 208, вторую маркировку 212 и третью маркировку 216, которые помогают приводить в соответствие данные, введенные через интерфейс пользователя, со знаками на дисплее 204.

Контрольно-измерительное устройство 200 может быть включено посредством вставки тест-полоски 100 в разъем 220 порта для установки полоски, нажатием и удерживанием в течение короткого промежутка времени первого устройства 206 ввода интерфейса пользователя или при обнаружении обмена данными через порт 218 данных. Контрольно-измерительное устройство 200 может быть выключено посредством удаления тест-полоски 100, нажатием и удерживанием в течение короткого промежутка времени первого устройства 206 ввода интерфейса пользователя, нахождением и выбором опции выключения измерителя на экране главного меню или посредством воздержания от нажатия каких-либо кнопок в течение предварительно заданного промежутка времени. Дисплей 204 может необязательно включать в себя фоновую подсветку.

В одном варианте осуществления контрольно-измерительное устройство 200 может быть выполнено с возможностью не принимать входные калибровочные данные от любого внешнего источника, например, при переходе от одной партии тест-полосок на другую партию тест-полосок. Таким образом, в одном примере осуществления измеритель может быть выполнен с возможностью не принимать входные калибровочные данные от внешних источников, таких как интерфейс пользователя (например, устройства 206, 210, 214 ввода), вставленная тест-полоска, отдельная кодирующая клавиша или кодирующая полоска, порт 218 данных. Необходимость в таких входных калибровочных данных отсутствует тогда, когда все партии тест-полосок обладают по существу одинаковыми калибровочными характеристиками. Входные калибровочные данные могут представлять собой набор значений, приписанных конкретной партии тест-полосок. Например, входные калибровочные данные могут включать в себя значение наклона партии и интерсепта партии для конкретной партии тест-полосок. Входные калибровочные данные, такие как значения наклона и интерсепт партии, могут быть предварительно заданы в измерителе, как описано ниже.

На Фиг. 2 показан пример внутренней компоновки контрольно-измерительного устройства 200. Контрольно-измерительное устройство 200 может включать в себя процессор 300, который в некоторых описанных и проиллюстрированных в настоящем документе вариантах осуществления представляет собой 32-битный RISC-микроконтроллер. В предпочтительных описанных и проиллюстрированных в настоящем документе вариантах осуществления процессор 300 предпочтительно выбирают из семейства микроконтроллеров со сверхнизким энергопотреблением типа MSP 430 производства компании Texas Instruments, г. Даллас, штат Техас, США. Процессор может быть двусторонне подключен с помощью портов 314 ввода/вывода к запоминающему устройству 302, которое в некоторых описанных и проиллюстрированных в настоящем документе вариантах осуществления представляет собой ЭСППЗУ. Порт 218 данных, устройства 206, 210 и 214 ввода пользовательского интерфейса, а также драйвер 320 дисплея также подключены к процессору 300 посредством портов 214 ввода/вывода. Порт 218 данных может подключаться к процессору 300, позволяя таким образом передавать данные между запоминающим устройством 302 и внешним устройством, таким как персональный компьютер. Устройства 206, 210 и 214 ввода пользовательского интерфейса непосредственно подключены к процессору 300. Процессор 300 управляет дисплеем 204 посредством драйвера 320 дисплея. При изготовлении контрольно-измерительного устройства 200 в запоминающее устройство 302 может быть предварительно загружена калибровочная информация, такая как значения наклона партии и интерсепта партии. Данная предварительно загруженная калибровочная информация может быть доступна для процессора 300 и использована им после получения подходящего сигнала (например, тока) от полоски через разъем 220 порта для установки полоски так, чтобы рассчитать соответствующий уровень аналита (например, концентрацию глюкозы в крови), используя сигнал и калибровочную информацию без получения входных калибровочных данных от любого внешнего источника.

В описанных и проиллюстрированных в настоящем документе вариантах осуществления контрольно-измерительное устройство 200 может включать в себя специализированную интегральную микросхему (ASIC) 304, чтобы обеспечить электронную схему, используемую в измерении уровня глюкозы в крови, которая применяется для тест-полоски 100, вставленной в разъем 220 порта для установки полоски. Аналоговые напряжения могут подаваться к ASIC 304 или от нее посредством аналогового интерфейса 306. Аналоговые сигналы от аналогового интерфейса 306 могут быть преобразованы в цифровые сигналы аналого-цифровым преобразователем 316. Процессор 300 дополнительно включает в себя ядро 308, ПЗУ 310 (содержащее машинный код), ОЗУ 312 и часы 318. В одном варианте осуществления процессор 300 выполнен (или запрограммирован) с возможностью отключения всех устройств ввода пользовательского интерфейса, за исключением разового ввода по результатам отображения значения аналита блоком дисплея, как, например, в течение периода после измерения аналита. В альтернативном варианте осуществления процессор 300 выполнен (или запрограммирован) с возможностью игнорирования любого ввода информации от всех устройств ввода пользовательского интерфейса, за исключением разового ввода по результатам отображения значения аналита блоком дисплея.

На Фиг. 3А представлен иллюстративный вид в перспективе с пространственным разделением компонентов тест-полоски 100, которая может включать в себя семь слоев, нанесенных на подложку 5. Семь слоев, нанесенных на подложку 5, могут представлять собой токопроводящий слой 50 (который может также называться электродным слоем 50), изолирующий слой 16, два накладывающихся слоя 22a и 22b реагента, адгезивный слой 60, который включает в себя адгезивные участки 24, 26 и 28, гидрофильный слой 70 и верхний слой 80. Тест-полоску 100 можно изготавливать в несколько этапов с последовательным нанесением на подложку 5 токопроводящего слоя 50, изолирующего слоя 16, слоев 22 реагентов и адгезивного слоя 60 с использованием, например, способа трафаретной печати. Гидрофильный слой 70 и верхний слой 80 можно нанести из рулона путем ламинирования на подложку 5 с образованием цельного многослойного материала или отдельных слоев. Тест-полоска 100 имеет дистальную часть 3 и проксимальную часть 4, как показано на Фиг. 3А.

Тест-полоска 100 может включать в себя камеру 92 для размещения пробы, через которую можно вводить пробу крови. Камера 92 для размещения пробы может включать в себя входное отверстие на проксимальном конце и выходное отверстие на боковых краях тест-полоски 100, как показано на Фиг. 3А. Пробу 94 крови можно нанести на входное отверстие, чтобы заполнить камеру 92 для размещения пробы так, чтобы можно было измерить концентрацию глюкозы. Каждый из боковых краев первой адгезивной площадки 24 и второй адгезивной площадки 26, расположенных смежно со слоем 22 реагента, формирует стенку камеры 92 для размещения пробы, как показано на Фиг. 3А. Нижняя часть (или «дно») камеры 92 для размещения пробы может включать в себя часть подложки 5, токопроводящего слоя 50 и изолирующего слоя 16, как показано на Фиг. 3А. Верхняя часть (или «крыша») камеры 92 для размещения пробы может включать в себя дистальную гидрофильную часть 32, как показано на Фиг. 3А.

В тест-полоске 100, как показано на Фиг. 3A, подложку 5 можно использовать в качестве основы для поддержки последовательно нанесенных слоев. Подложка 5 может быть выполнена в виде листа полиэфира, такого как материал полиэтилентетрафталат (ПЭТФ) (Hostaphan PET, поставляемый компанией Mitsubishi). Подложка 5 может быть представлена в виде рулона номинальной толщиной 350 мкм, шириной 370 миллиметров и длиной приблизительно 60 метров.

Токопроводящий слой необходим для формирования электродов, которые можно использовать для электрохимического измерения концентрации глюкозы. Токопроводящий слой 50 может быть изготовлен из графитовой краски, нанесенной на подложку 5 способом трафаретной печати. В способе трафаретной печати графитовую краску наносят на трафарет и впоследствии переносят ее через трафарет, используя накатывание валиком. Нанесенную графитовую краску можно высушить с использованием горячего воздуха при температуре около 140ºC. Графитовая краска может включать в себя смолу VAGH, углеродную сажу, графит (KS15) и один или более растворителей для смеси смолы, углеродной сажи и графита. Более конкретно, в составе графитовой краски соотношение углеродной сажи: смолы VAGH может составлять около 2,90: 1, а соотношение графита: углеродной сажи в графитовой краске составляет около 2,62: 1.

В тест-полоске 100, как показано на Фиг. 3A, токопроводящий слой 50 может включать в себя электрод 10 сравнения, первый рабочий электрод 12, второй рабочий электрод 14, первую контактную площадку 13, вторую контактную площадку 15, контактную площадку 11 электрода сравнения, дорожку 8 первого рабочего электрода, дорожку 9 второго рабочего электрода, дорожку 7 электрода сравнения и детекторную полоску 17. Токопроводящий слой может быть образован из графитовой краски. Первая контактная площадка 13, вторая контактная площадка 15 и контактная площадка 11 электрода сравнения могут быть выполнены с возможностью электрического подключения к контрольно-измерительному устройству. Дорожка 8 первого рабочего электрода обеспечивает электрически непрерывный путь от первого рабочего электрода 12 к первой контактной площадке 13. Аналогичным образом дорожка 9 второго рабочего электрода обеспечивает электрически непрерывный путь от второго рабочего электрода 14 ко второй контактной площадке 15. Аналогичным образом дорожка 7 электрода сравнения обеспечивает электрически непрерывный путь от электрода 10 сравнения к контактной площадке 11 электрода сравнения. Детекторная полоска 17 имеет электрическое подключение к контактной площадке 11 электрода сравнения. Контрольно-измерительное устройство может обнаруживать правильность установки тест-полоски 100 посредством измерения непрерывности между контактной площадкой 11 электрода сравнения и детекторной полоской 17, как показано на Фиг. 3А.

Альтернативная версия тест-полоски 100 представлена на Фиг. 3B как полоска 100’. В этом варианте верхний слой 38’, слой 34’ гидрофильной пленки и разделитель 29 объединены вместе с образованием единого узла для крепления к подложке 5 со слоем 22’ реагента, нанесенным вблизи изолирующего слоя 16’.

На Фиг. 4A представлен пример графика тестового напряжения, подаваемого на тест-полоску 100. Перед нанесением пробы текучей среды на тест-полоску 100 контрольно-измерительное устройство 200 находится в режиме обнаружения текучей среды, в котором первое тестовое напряжение, составляющее около 400 милливольт, прикладывается между вторым рабочим электродом 14 и электродом 10 сравнения. Предпочтительно одновременно приложить второе тестовое напряжение, составляющее около 400 милливольт, между первым рабочим электродом 12 и электродом 10 сравнения. В альтернативном варианте осуществления второе тестовое напряжение также можно прикладывать одновременно так, чтобы интервал времени приложения первого тестового напряжения перекрывался с интервалом времени приложения второго тестового напряжения. Контрольно-измерительное устройство может находиться в режиме обнаружения текучей среды в течение интервала времени обнаружения текучей среды t_FD перед обнаружением физиологической текучей среды в начальный момент времени, равный нулю. В режиме обнаружения текучей среды контрольно-измерительное устройство 200 определяет, когда текучую среду наносят на тест-полоску 100 так, что текучая среда смачивает второй рабочий электрод 14 и электрод 10 сравнения. После того как контрольно-измерительное устройство 200 распознает нанесение физиологической текучей среды, например, по достаточному увеличению измеренного тестового выходного сигнала на втором рабочем электроде 14, контрольно-измерительное устройство 200 присваивает маркер «ноль секунд» в нулевой (0) момент времени и начинает отсчет тестового временного интервала T₁. После завершения тестового временного интервала T₁ тестовое напряжение отключается. Для удобства на Фиг. 4А показано только первое тестовое напряжение, приложенное к тест-полоске 100.

Ниже последует описание того, как определяется концентрация глюкозы при известных переходных процессах выходных сигналов (т. е. ответ измеренного электрического выходного сигнала в наноамперах в зависимости от времени), которые измеряются при приложении тестовых напряжений, показанных на Фиг. 4А, к известной тест-полоске 100.

На Фиг. 4А первое и второе тестовые напряжения, приложенные к тест-полоске 100, составляют по существу от около +100 милливольт до около +600 милливольт. В одном варианте осуществления, в котором электроды включают в себя графитовую краску и медиатор представляет собой феррицианид, тестовое напряжение составляет около +400 милливольт. Для других комбинаций медиатора и материала электрода потребуются другие тестовые напряжения. Продолжительность приложения тестовых напряжений по существу составляет от около 2 до около 4 секунд после периода реакции, как правило, около 3 секунд после периода реакции. Как правило, время T₁ отсчитывают относительно времени t₀. При поддержании напряжения 400, как показано на Фиг. 4А, в течение промежутка времени T1, начиная с нулевого момента времени, генерируется переходный процесс выходного сигнала 402 для первого рабочего электрода, и таким же образом относительно нулевого времени генерируется переходный процесс выходного сигнала 404 для второго рабочего электрода, как показано на Фиг. 4B. Выходные сигналы 402 и 404 (от соответствующих рабочих электродов) измеряют или получают выборку в течение моментов времени t так, что для предпочтительных вариантов осуществления проводят приблизительно 200 измерений (или интервалов выборки). Переходные процессы выходного сигнала нарастают до максимума вблизи максимального момента времени, после чего выходной сигнал начинает медленно опускаться до приблизительно 5 секунд после «нулевого времени». В точке 406 измеряют амплитуду выходного сигнала для каждого из рабочих электродов и измеренные значения суммируют. Зная значения смещения и наклона калибровочного кода для конкретной тест-полоски 100, можно рассчитать концентрацию глюкозы. «Интерсепт» и «наклон» представляют собой значения, получаемые измерением калибровочных данных для партии тест-полосок. Как правило, из серии или партии случайным образом отбирают около 1500 полосок. Для получения различных концентраций аналита, обычно - шести различных концентраций глюкозы, добавляют биологическую текучею среду от доноров. Как правило, кровь от 12 различных доноров добавляют для получения каждого из шести уровней. На восемь полосок наносят кровь одних и тех же доноров с одними и теми же уровнями таким образом, что для этой партии проводят 12×6×8=576 тестов. Эти тесты являются эталонными для сравнения фактического уровня аналита (например, концентрации глюкозы в крови) посредством измерения с использованием стандартного лабораторного анализатора, такого как Yellow Springs Instrument (YSI). Строят график зависимости измеренной концентрации глюкозы от фактической концентрации глюкозы (или измеренного тока от тока YSI) и по способу наименьших квадратов проводят подгонку графика по формуле y=mx+c, чтобы получить значение m наклона для партии и значение интерсепта c для партии для остальных полосок из этой серии или партии.

В приведенном в качестве примера расчете концентрации аналита (например, глюкозы) для полоски 100 (Фиг. 3A), представленном на Фиг. 4В, принято, что значение выходного сигнала выборки в точке 406 для первого рабочего электрода составляет 1600 наноампер, а значение силы тока в точке 406 для второго рабочего электрода составляет 1300 наноампер, и для калибровочного кода тест-полоски интерсепт составляет 500 наноампер, а наклон составляет 18 наноампер/мг/дл. После этого из уравнения 3 можно определить концентрацию глюкозы G так:

G=[(I_we1+I_we2) – интерсепт]/наклон, Ур. 3

где

I_we1 представляет собой силу тока, измеренную на первом рабочем электроде в конце T1;

I_we2 представляет собой силу тока, измеренную на втором рабочем электроде в конце T1;

наклон представляет собой значение, полученное в ходе калибровочного тестирования партии тест-полосок, из которой взяли данную конкретную полоску;

интерсепт представляет собой значение, полученное в ходе калибровочного тестирования партии тест-полосок, из которой взяли данную конкретную полоску.

Из Ур. 3 G=[(1600+1300) – 500]/18, а значит G=133,33 наноампер ~ 133 мг/дл.

Следует отметить, что для значений силы тока Iwe1 и Iwe2 могут быть предоставлены определенные сдвиги для учета погрешностей или времени задержки в электрической цепи измерителя 200. Также можно применить температурную компенсацию для того, чтобы гарантировать, что результаты калиброваны в соответствии с эталонной температурой, такой как, например, комнатная температура, составляющая около 20 градусов Цельсия.

На Фиг. 5 приведено упрощенное изображение альтернативного портативного контрольно-измерительного устройства 200’, а на Фиг. 6 приведена упрощенная принципиальная схема компонентов этого альтернативного контрольно-измерительного устройства 200’. Электрическое моделирование пробы биологической текучей среды (т.е. пробы цельной крови) параллельно включенными емкостными и резистивными компонентами показывает, что при пропускании переменного сигнала через пробу биологической текучей среды фазовый сдвиг сигнала переменного тока будет зависеть как от частоты напряжения переменного тока, так и, помимо других физических характеристик пробы, от уровня гематокрита. Кроме того, моделирование указывает на то, что гематокрит оказывает относительно меньшее влияние на фазовый сдвиг, когда частота сигнала находится в диапазоне приблизительно от 10 кГц до 25 кГц, и наибольшее влияние, когда частота сигнала оказывается в диапазоне от приблизительно 250 кГц до 500 кГц. Таким образом, гематокрит в пробе биологической текучей среды можно рассчитать, например, посредством передачи сигналов переменного тока известной частоты, пропускаемых через пробу биологической текучей среды, и обнаружения их фазового сдвига. Например, фазовый сдвиг сигнала с частотой в диапазоне от 10 кГц до 25 кГц можно использовать как эталонное значение при измерении гематокрита, в то время как фазовый сдвиг сигнала с частотой в диапазоне от 250 кГц до 500 кГц можно использовать в качестве основного измерения.

Как показано на Фиг. 6, детали предпочтительного варианта осуществления измерителя 200’ с одними и теми же цифровыми обозначениями на Фиг. 2 и 6 имеют общее описание. На Фиг. 6 разъем 220 порта для установки полоски подключен к аналоговому интерфейсу 306 посредством пяти линий, включая линию определения импеданса схемы определения/компенсации импеданса (EIC) для приема сигналов от электрода (-ов) для определения физических характеристик, линию сигнала переменного тока для передачи сигналов на электрод (-ы) для определения физических характеристик, эталонную линию для электрода сравнения и линии определения сигнала от соответствующих рабочего электрода 1 и рабочего электрода 2. На разъем 220 также может быть выведена линия 221 обнаружения полоски для указания на вставку тест-полоски. Аналоговый интерфейс 306 подает на процессор 300 четыре входных сигнала: (1) реальный импеданс Z’; (2) мнимый импеданс Z”; (3) сигнал из выборки или измеренный на рабочем электроде 1 биодатчика, или I_we1; (4) сигнал из выборки или измеренный на рабочем электроде 2 биодатчика, или I_we2. Один из выходных сигналов от процессора 300 на интерфейс 306 предназначен для того, чтобы передавать осциллирующий сигнал переменного тока с любой частотой от 25 кГц до около 250 кГц или выше на электроды для определения физических характеристик. Сдвиг фаз P (в градусах) может быть определен из сравнения реального импеданса Z’ и мнимого импеданса Z” по формуле:

P=tan^-1{Z”/Z’}, Ур. 4

а модуль M (в омах, обычно записывается│Z│) из линий Z’ и Z’’ интерфейса 306 можно определить по формуле:

. Ур. 5

На Фиг. 7 представлена упрощенная блок-схема различных блоков портативного контрольно-измерительного устройства 200’. На Фиг. 8 представлена упрощенная комбинированная блок-схема блока измерения гематокрита на основе фазового сдвига в портативном контрольно-измерительном устройстве 200’. На Фиг. 9 представлена упрощенная, снабженная комментариями принципиальная схема подблока сдвоенного фильтра нижних частот портативного контрольно-измерительного устройства 200’. На Фиг. 10 представлена упрощенная, снабженная комментариями принципиальная схема подблока трансимпедансного усилителя портативного контрольно-измерительного устройства 200’. На Фиг. 11 представлена упрощенная, снабженная комментариями принципиальная блок-схема частей блока измерения гематокрита на основе фазового сдвига портативного контрольно-измерительного устройства 200’.

Как показано на Фиг. 8–13, портативное контрольно-измерительное устройство 200’ включает в себя дисплей 204, множество кнопок 206 интерфейса пользователя, разъем 220 порта для установки полоски, USB-интерфейс 218 и корпус 201 (см. Фиг. 5). Как, в частности, показано на Фиг. 7, портативное контрольно-измерительное устройство 200’ также включает в себя блок 112 микроконтроллера, блок 114 измерения гематокрита на основе фазового сдвига, блок 116 управления дисплеем, блок 118 запоминающего устройства и другие электронные компоненты (не показаны) для прикладывания тестового напряжения к биодатчику (на Фиг. 5 обозначено как TS), а также для измерения электрохимической реакции (например, множества значений тестового тока) и определения аналита на основе электрохимической реакции. Для упрощения настоящего описания на фигурах показаны не все такие электронные схемы.

Дисплей 204 может представлять собой, например, жидкокристаллический дисплей или бистабильный дисплей, выполненный с возможностью отображения экранного изображения. Пример экранного изображения может включать в себя концентрацию глюкозы, дату и время, сообщение об ошибке, а также интерфейс пользователя с инструкциями для конечного пользователя по выполнению теста.

Разъем 220 порта для установки полоски выполнен с возможностью функционального взаимодействия с биодатчиком TS, таким как электрохимический биодатчик, выполненный с возможностью определения концентрации глюкозы в пробе цельной крови. Таким образом, биодатчик выполнен с возможностью функционального ввода в разъем 220 порта для установки полоски и функционального взаимодействия с блоком 114 измерения гематокрита на основе фазового сдвига посредством, например, подходящих электрических контактов.

USB-интерфейс 218 может представлять собой любой соответствующий интерфейс, известный специалисту в данной области. USB-интерфейс 218 является, по существу, пассивным компонентом, выполненным с возможностью подачи питания и обеспечения линии передачи данных на портативное контрольно-измерительное устройство 200’.

После взаимодействия биодатчика с портативным контрольно-измерительным устройством 200’ или перед этим в камеру для пробы биодатчика вводят пробу биологической текучей среды (например, пробу цельной крови). Биодатчик может включать в себя ферментативные реагенты, избирательно и количественно преобразующие аналит в другую предварительно заданную химическую форму. Например, биодатчик может включать в себя ферментативный реагент с феррицианидом и глюкооксидазой таким образом, чтобы физически преобразовать глюкозу в окисленную форму.

Блок 118 запоминающего устройства портативного контрольно-измерительного устройства 200’ включает в себя подходящий алгоритм и может быть выполнен с возможностью вместе с блоком 112 микроконтроллера на основе электрохимической реакции биодатчика определять аналит и гематокрит введенной пробы. Например, при определении аналита глюкозы крови можно использовать гематокрит для компенсации влияния гематокрита на определение концентраций глюкозы в крови электрохимическим способом.

Блок 112 микроконтроллера располагается внутри корпуса 201 и может включать в себя любой подходящий микроконтроллер и/или микропроцессор, известные специалистам в данной области. Одним из таких подходящих микроконтроллеров является микроконтроллер, доступный в продаже от компании Texas Instruments, г. Даллас, Техас, США, с номером изделия MSP430F5138. Такой микроконтроллер может генерировать прямоугольный сигнал с частотой от 25 до 250 кГц и волну с фазовым сдвигом 90 градусов такой же частоты, таким образом, функционируя как s-блок генерации сигналов, который будет описан дополнительно. MSP430F5138 также имеет возможности аналого-цифрового (A/D) преобразования, подходящие для измерения напряжения, создаваемого блоком для измерения гематокрита на основании фазового сдвига, который используется в вариантах осуществления настоящего описания.

Как, в частности, показано на Фиг. 8, блок 114 измерения гематокрита на основе фазового сдвига включает в себя подблок 120 генерации сигналов, подблок 122 фильтра нижних частот, подблок 124 взаимодействия отсека для пробы биодатчика, необязательный блок 126 калибровочной нагрузки (в пределах области, ограниченной пунктирной линией на Фиг. 8), подблок 128 трансимпедансного усилителя и подблок 130 фазового детектора.

Как дополнительно описано выше, блок 114 измерения гематокрита на основе фазового сдвига и блок 112 микроконтроллера выполнены с возможностью измерения фазового сдвига в пробе биологической текучей среды в отсеке для пробы биодатчика, вставленной в портативное контрольно-измерительное устройство, посредством, например, измерения фазового сдвига одного или более высокочастотных электрических сигналов, подаваемых через пробу биологической текучей среды. Кроме того, блок 112 микроконтроллера выполнен с возможностью расчета гематокрита в биологической текучей среде на основе измеренного фазового сдвига. Микроконтроллер 112 может рассчитывать гематокрит при помощи, например, аналого-цифрового преобразователя, который измеряет напряжения, получаемые от подблока фазового детектора, преобразовывает напряжения в фазовый сдвиг и впоследствии применяет подходящий алгоритм или справочную таблицу для преобразования фазового сдвига в значение гематокрита. После ознакомления с настоящим описанием специалист в данной области поймет, что такой алгоритм и/или справочная таблица выполнены с учетом различных факторов, таких как геометрическая форма полоски (включая площадь электрода и объем камеры для пробы) и частота сигнала.

Как, в частности, показано на Фиг. 10–13, подблок 120 генерации сигналов может представлять собой любой подходящий блок генерации сигналов, который выполнен с возможностью генерировать прямоугольный сигнал (от 0 V до Vэтал.) желаемой частоты. При необходимости такой подблок генерации сигналов можно интегрировать в блок 112 микроконтроллера.

Сигнал, преобразованный при помощи подблока 120 генерации сигналов, передается на подблок 122 сдвоенного фильтра нижних частот, выполненный с возможностью преобразования прямоугольного сигнала в синусоидальный сигнал заданной частоты. Сдвоенный фильтр низких частот (ФНЧ), изображенный на Фиг. 9, выполнен с возможностью обеспечивать как сигнал первой частоты (например, частоты в диапазоне от 10 кГц до 25 кГц), так и сигнал второй частоты (например, частоты в диапазоне от 250 кГц до 500 кГц), подаваемый на подблок взаимодействия отсека для пробы биодатчика и в камеру для пробы биодатчика (также называемой измерительным отсеком для гематокрита). Выбор первой и второй частоты выполняется при помощи переключателя IC7, изображенного на Фиг. 9. Сдвоенный ФНЧ на Фиг. 9 включает в себя применение двух подходящих операционных усилителей (IC4 и IC5), таких как операционный усилитель, доступный в продаже от компании Texas Instruments, г. Даллас, Техас, США как высокоскоростной операционный усилитель КМОП-типа с обратной связью по напряжению, номер по каталогу OPA354.

Как показано на Фиг. 9, F-DRV представляет собой входной прямоугольный сигнал низкой или высокой частоты (например, 25 кГц или 250 кГц), который соединен как с IC4, так и с IC5. Сигнал Fi-ВЫС./НИЗ. (с микроконтроллера) выбирает выходной сигнал с подблока 122 сдвоенного фильтра нижних частот посредством переключателя IC7. Конденсатор C5 на Фиг. 9 выполнен с возможностью блокировать рабочее напряжение на подблоке 122 сдвоенного фильтра нижних частот от измерительного отсека для гематокрита.

Хотя на Фиг. 9 изображен конкретный сдвоенный ФНЧ, подблок 122 сдвоенного фильтра нижних частот может представлять собой любой подходящий подблок фильтра нижних частот, известный специалистам в данной области, включая, например, любой подходящий фильтр нижних частот с многократной обратной связью или фильтр нижних частот Саллена - Кея.

Синусоидальный сигнал, который формируется подблоком 122 фильтра нижних частот, передается на подблок 124 взаимодействия отсека для пробы биодатчика, где он проходит через отсек для пробы биодатчика (также называемый измерительным отсеком для гематокрита). Блок 124 взаимодействия с отсеком для пробы в аналитической тест-полоске может представлять собой любой подходящий блок взаимодействия с отсеком для пробы, включая, например, блок взаимодействия, выполненный с возможностью функционального взаимодействия с отсеком для пробы биодатчика посредством первого электрода и второго электрода биодатчика, расположенных в отсеке для пробы. При такой конфигурации сигнал может поступать в отсек для пробы (из подблока фильтра нижних частот) через первый электрод и считываться с отсека для пробы (при помощи подблока трансимпедансного усилителя) через второй электрод, как показано на Фиг. 11.

Ток, создаваемый при передаче сигнала через отсек для пробы, считывается подблоком 128 трансимпедансного усилителя и преобразуется в сигнал напряжения для передачи на подблок 130 фазового детектора.

Подблок 128 трансимпедансного усилителя может представлять собой любой подходящий подблок трансимпедансного усилителя, известный специалисту в данной области. На Фиг. 10 представлена упрощенная, снабженная комментариями блок-схема одного такого подблока трансимпедансного усилителя (основанного на использовании двух операционных усилителей OPA354: IC3 и IC9). Первая ступень подблока 128 ТИУ работает, например, при напряжении 400 мВ, что ограничивает амплитуду переменного тока до +/-400 мВ. Вторая ступень подблока 128 ТИУ работает при напряжении Vэтал./2 в конфигурации, которая позволяет генерировать выходной сигнал во всем диапазоне входных сигналов аналого-цифрового преобразователя микроконтроллера. Конденсатор C9 подблока 128 ТИУ выступает в качестве блокирующего элемента, который позволяет проходить лишь синусоидальным сигналам переменного тока.

Подблок 130 фазового детектора может представлять собой любой подходящий подблок фазового детектора, который может вырабатывать как цифровую частоту, которую блок 112 микроконтроллера может считать с использованием функции захвата, так и аналоговое напряжение, которое блок 112 микроконтроллера может считать с помощью аналого-цифрового преобразователя. На Фиг. 11 изображена схема, которая включает в себя два подблока фазовых детекторов, а именно фазовый детектор XOR (в верхней части на Фиг. 11, включает в себя IC22 и IC23) и фазовый детектор с квадратурным демультиплексированием Quadrature DEMUX (в нижней части Фиг. 11, включает в себя IC12 и IC13).

На Фиг. 11 также показан подблок 126 калибровочной нагрузки, который включает в себя переключатель (IC16) и имитацию нагрузки R7 и C6. Подблок 126 калибровочной нагрузки выполнен с возможностью динамического измерения фазового сдвига для известного фазового сдвига ноль градусов, создаваемого резистором R7, таким образом обеспечивая фазовый сдвиг для использования при калибровке. Конденсатор C6 выполнен с возможностью усиления предварительно заданного незначительного фазового сдвига, например для компенсации фазовых задержек, вызванных паразитной емкостью в трассах прохождения сигналов на пути к отсеку для пробы или для фазовых задержек в электрических схемах (ФНЧ и ТИУ).

Схема фазового детектора Quadrature DEMUX, изображенная на Фиг. 11, включает в себя две части: одну часть для резистивной части входящего сигнала переменного тока, а другую для реактивной части входящего сигнала переменного тока. Использование этих двух частей позволяет одновременно измерять как резистивную, так и реактивную часть сигнала переменного тока в диапазоне измерений от 0 до 360 градусов. Схема детектора Quadrature DEMUX, изображенная на Фиг. 11, генерирует два раздельных выходных напряжения. Одно из этих выходных напряжений представляет собой «синфазное измерение» и пропорционально резистивной составляющей сигнала переменного тока. Другое выходное напряжение представляет собой «квадратурное измерение» и пропорционально реактивной составляющей сигнала переменного тока. Фазовый сдвиг рассчитывают следующим образом:

Φ=tan^-1(V_{КВАДР. ФАЗ.}/V_{СИН. ФАЗ.}). Ур. 6

Схему такого фазового детектора, как Quadrature DEMUX, также можно использовать для измерения импеданса пробы биологической текучей среды в отсеке для пробы. Предполагается, без привязки к чему-либо, что импеданс может быть использован вместе с фазовым сдвигом или по отдельности для определения гематокрита в биологической пробе. Амплитуду сигнала, пропущенного через отсек для пробы, можно рассчитать с использованием двух выходных напряжений схемы детектора Quadrature DEMUX следующим образом:

Амплитуда=SQR ((V_{КВАДР. ФАЗА})²+(V_{СИНФАЗА})²). Ур. 7

Для определения импеданса эту амплитуду затем сравнивают с измеренной амплитудой известного резистора блока 126 калибровочной нагрузки.

Часть фазового детектора XOR имеет диапазон измерения от 0° до 180° или, в альтернативном варианте осуществления, диапазон измерения от -90° до +90°, в зависимости от того, синфазен ли «входной прямоугольный сигнал с микроконтроллера» синусоидальному сигналу или сдвинут по фазе на 90°. Фазовый детектор XOR создает выходную частоту, которая всегда вдвое выше частоты входного сигнала, однако его коэффициент заполнения может изменяться. Если оба входных сигнала совершенно синфазны, то выходной сигнал является НИЗКИМ. Если оба входных сигнала сдвинуты по фазе на 180°, то выходной сигнал всегда будет ВЫСОКИМ. Путем интегрирования выходного сигнала (например посредством простого элемента RC) можно создать напряжение, прямо пропорциональное фазовому сдвигу между двумя входными сигналами.

После ознакомления с настоящим описанием специалисту в данной области будет понятно, что подблоки фазового детектора, используемые в вариантах осуществления настоящего описания, могут принимать любую подходящую форму и включать в себя, например, формы, в которых используют технологии захвата двойного фронта, технологии XOR и технологии синхронного демодулирования.

Поскольку подблок 122 фильтра нижних частот, подблок 128 трансимпедансного усилителя и подблок 130 фазового детектора могут вносить остаточный фазовый сдвиг в блок 114 измерения гематокрита на основе фазового сдвига, блок 126 калибровочной нагрузки может быть необязательно включен в блок измерения гематокрита на основе фазового сдвига. Блок 126 калибровочной нагрузки выполнен с возможностью иметь по существу резистивный характер (например, нагрузку 33 кОм), поэтому он не вызывает фазового сдвига между напряжением возбуждения и генерируемым выходным сигналом. Блок 126 калибровочной нагрузки выполнен с возможностью при подключении к схеме показывать «нулевое» калибровочное значение. Откалиброванное портативное контрольно-измерительное устройство может измерять фазовый сдвиг пробы биологической текучей среды, вычитать «нулевое» значение, чтобы рассчитать скорректированный фазовый сдвиг и в дальнейшем рассчитать уровень гематокрита в биологической пробе на основе скорректированного фазового сдвига с тест-полоской 100”, показанной на Фиг. 12 и 13.

На Фиг. 12 представлен иллюстративный вид в перспективе с пространственным разделением компонентов тест-полоски 100’’, которая может включать в себя семь слоев, нанесенных на подложку 5. Семь слоев, нанесенных на подложку 5, могут представлять собой первый токопроводящий слой 50 (который может также называться электродным слоем 50), изолирующий слой 16, два накладывающихся слоя 22a и 22b реагента, адгезивный слой 60, который включает в себя адгезивные участки 24, 26 и 28, гидрофильный слой 70 и верхний слой 80, который образует покрытие 94 тест-полоски 100’’. Тест-полоску 100’’ можно изготавливать в несколько этапов с последовательным нанесением на подложку 5 токопроводящего слоя 50, изолирующего слоя 16, слоев 22 реагентов и адгезивного слоя 60 при помощи, например, способа трафаретной печати. Следует отметить, что электроды 10, 12 и 14 расположены так, чтобы контактировать со слоями 22a и 22b реагентов, в то время как электроды 19a и 20a для определения физических характеристик расположены на расстоянии от слоя 22 реагента и не контактируют с ним. Гидрофильный слой 70 и верхний слой 80 можно нанести из рулона путем ламинирования на подложку 5 с образованием цельного многослойного материала или отдельных слоев. Тест-полоска 100’’ имеет дистальную часть 3 и проксимальную часть 4, как показано на Фиг. 12.

Тест-полоска 100’’ может включать в себя камеру 92 для размещения пробы, через которую можно ввести или на которую можно нанести пробу 95 физиологической текучей среды (Фиг. 13). Описанная в настоящем документе проба физиологической текучей среды может представлять собой кровь. Камера 92 для размещения пробы может включать в себя входное отверстие на проксимальном конце и выходное отверстие на боковых краях тест-полоски 100’’, как показано на Фиг. 12. Пробу 95 текучей среды можно нанести на входное отверстие вдоль оси L–L (Фиг. 13), чтобы заполнить камеру 92 для размещения пробы так, чтобы можно было измерить концентрацию глюкозы. Каждый из боковых краев первой адгезивной площадки 24 и второй адгезивной площадки 26, расположенных смежно со слоем 22 реагента, формируют стенку камеры 92 для размещения пробы, как показано на Фиг. 12. Нижняя часть (или «дно») камеры 92 для размещения пробы может включать в себя часть подложки 5, токопроводящего слоя 50 и изолирующего слоя 16, как показано на Фиг. 12. Верхняя часть (или «крыша») камеры 92 для размещения пробы может включать в себя дистальную гидрофильную часть 32, как показано на Фиг. 12. В тест-полоске 100’’, как показано на Фиг. 12, подложку 5 можно использовать в качестве основы для поддержки последовательно нанесенных слоев. Подложка 5 может быть выполнена в виде листа полиэфира, такого как материал полиэтилентетрафталат (ПЭТФ) (Hostaphan PET, поставляемый компанией Mitsubishi). Подложка 5 может быть представлена в виде рулона номинальной толщиной 350 мкм, шириной 370 миллиметров и длиной приблизительно 60 метров.

Токопроводящий слой необходим для формирования электродов, которые можно использовать для электрохимического измерения концентрации глюкозы. Первый токопроводящий слой 50 может быть изготовлен из графитовой краски, нанесенной на подложку 5 способом трафаретной печати. В способе трафаретной печати графитовую краску наносят на трафарет и впоследствии переносят ее через трафарет, используя накатывание валиком. Нанесенную графитовую краску можно высушить с использованием горячего воздуха при температуре около 140ºC. Графитовая краска может включать в себя смолу VAGH, углеродную сажу, графит (KS15) и один или более растворителей для смеси смолы, углеродной сажи и графита. Более конкретно, в составе графитовой краски соотношение углеродной сажи: смолы VAGH может составлять около 2,90:1, а соотношение графита: углеродной сажи в графитовой краске составляет около 2,62:1.

В тест-полоске 100’’, как показано на Фиг. 12, первый токопроводящий слой 50 может включать в себя электрод 10 сравнения, первый рабочий электрод 12, второй рабочий электрод 14, третий и четвертый электроды 19a и 19b для определения физических характеристик, первую контактную площадку 13, вторую контактную площадку 15, контактную площадку 11 электрода сравнения, дорожку 8 первого рабочего электрода, дорожку 9 второго рабочего электрода, дорожку 7 электрода сравнения и детекторную полоску 17. Электроды 19a и 20a для определения физических характеристик обеспечены соответствующими дорожками 19b и 20b электродов. Токопроводящий слой может быть образован из графитовой краски. Первая контактная площадка 13, вторая контактная площадка 15 и контактная площадка 11 электрода сравнения могут быть выполнены с возможностью электрического подключения к контрольно-измерительному устройству. Дорожка 8 первого рабочего электрода обеспечивает электрически непрерывный путь от первого рабочего электрода 12 к первой контактной площадке 13. Аналогичным образом дорожка 9 второго рабочего электрода обеспечивает электрически непрерывный путь от второго рабочего электрода 14 ко второй контактной площадке 15. Аналогичным образом дорожка 7 электрода сравнения обеспечивает электрически непрерывный путь от электрода 10 сравнения к контактной площадке 11 электрода сравнения. Детекторная полоска 17 имеет электрическое подключение к контактной площадке 11 электрода сравнения. Дорожки 19b и 20b третьего и четвертого электродов подключены к соответствующим электродам 19a и 20a. Контрольно-измерительное устройство может обнаруживать правильность установки тест-полоски 100’’ посредством измерения непрерывности между контактной площадкой 11 электрода сравнения и детекторной полоской 17, как показано на Фиг. 12.

В данной альтернативной системе (Фиг. 5–14) микропроцессор выполнен с возможностью: (a) подавать первый сигнал на множество электродов таким образом, чтобы вывести соответствующее время получения выборки, задаваемое физической характеристикой пробы текучей среды; и (b) подавать второй сигнал на множество электродов таким образом, чтобы определить концентрацию аналита на основе выведенного времени получения выборки. Для данной системы множество электродов тест-полоски или биодатчика включает в себя, по меньшей мере, два электрода для измерения физической характеристики и, по меньшей мере, два других электрода для измерения концентрации аналита. Например, по меньшей мере, два электрода и, по меньшей мере, два других электрода располагаются в одной и той же камере, обеспеченной на подложке. В альтернативном варианте осуществления, по меньшей мере, два электрода и, по меньшей мере, два других электрода располагаются в разных камерах, обеспеченных на подложке. Следует отметить, что в некоторых вариантах осуществления все электроды располагаются в одной и той же плоскости, задаваемой подложкой. В частности, в некоторых из вариантов осуществления реагент располагается вблизи, по меньшей мере, двух других электродов, и на, по меньшей мере, двух электродах реагент отсутствует. Одним из признаков данной системы, о котором следует упомянуть, является способность обеспечить точное измерение аналита в пределах около 10 секунд после нанесения пробы текучей среды (которая может быть физиологической пробой) на биодатчик как часть последовательности тестирования.

Измерение физической характеристики можно выполнять посредством измерения импеданса пробы, как было отмечено ранее. После определения физической характеристики можно посредством уравнения или справочной таблицы с использованием оценочного измерения глюкозы определить подходящий момент времени, в который следует измерять выходные сигналы или получать их выборку. Вкратце, подходящий момент времени получения выборки приведен ниже:

, Ур. 8

где

«время получения выборки» определяется (для удобства) как момент времени после запуска последовательности тестирования, в котором получают выборку выходного сигнала тест-полоски;

H представляет собой физическую характеристику пробы;

x₁ составляет около 4,3e5;

x₂ составляет около -3,9; и

x₃ составляет около 4,8.

В альтернативном варианте осуществления момент времени получения выборки можно получить посредством оценки значения глюкозы в пробе с использованием грубых оценок «низкое», «среднее» или «высокое» и установления по таблице А подходящего момента времени для осуществления выборки или измерения.

Таблица А
Оцененный аналит	t/Hct (в миллисекундах)	Момент времени получения выборки T для низкого гематокрита (от начала последовательности тестирования, в секундах)	Момент времени получения выборки T для среднего гематокрита (от начала последовательности тестирования, в секундах)	Момент времени получения выборки T для высокого гематокрита (от начала последовательности тестирования, в секундах)
Низкий уровень глюкозы	40	5,5	5	4,5
Средний уровень глюкозы	90	6,1	5	3,9
Высокий уровень глюкозы	110	6,3	5	3,6

Для определения подходящего значения наклона и интерсепта партии при поддержании времени получения выборки постоянным также можно использовать другие методики, приведенные и описанные в предварительных заявках на патент США №№ 61/581,087 (досье патентного поверенного № DDI5220USPSP); 61/581,089 (досье патентного поверенного № DDI5220USPSP1); 61/581,099 (досье патентного поверенного № DDI5220USPSP2); и 61/581,100 (досье патентного поверенного № DDI5221USPSP), все поданы в один день, 29 декабря 2011 г., и предварительной заявке на патент США № 61/654,013 (досье патентного поверенного № DDI5228USPSP), поданной 31 мая 2012 г., PCT/GB2012/053279 (опубликованной как WO2013/098565); PCT/GB2012/053277 (опубликованной как WO2013/098564) и PCT/GB2012/053276 (опубликованной как WO2013/098563), все заявки на международные патенты поданы 28 декабря 2013 г., и все заявки (предварительные заявки и заявки согласно PCT) включены в данный документ путем ссылки, как если бы они были изложены в настоящем документе.

После определения подходящего времени получения выборки система может измерять выходной сигнал или получать его выборку в установленный момент или интервал времени, при этом гематокрит практически не влияет на электрохимическую трансформацию глюкозы. Измерение в подходящий момент получения выборки (полученное из определенной физической характеристики) для определения концентрации глюкозы детально обсуждается ниже с учетом нижерасположенных Фиг. 14А, 14В и 5.

На Фиг. 14A показан пример графика тестового сигнала, подаваемого на тест-полоску 100’’ и ее варианты, показанные на Фиг 12 и 13. Перед нанесением пробы текучей среды на тест-полоску, показанную на Фиг. 12 и 13, контрольно-измерительное устройство 200’ находится в режиме обнаружения текучей среды, в котором первый тестовый сигнал напряжением около 400 милливольт прикладывается между вторым рабочим электродом и электродом сравнения. Второй тестовый сигнал напряжением около 400 милливольт предпочтительно прикладывается одновременно между первым рабочим электродом (например, электродом 12 полоски 100’’) и электродом сравнения (например, электродом 10 полоски 100’’). В альтернативном варианте осуществления второй тестовый сигнал может быть подан одновременно, чтобы момент времени подачи первого тестового сигнала перекрывался с интервалом времени подачи второго тестового напряжения. Контрольно-измерительное устройство может находиться в режиме обнаружения текучей среды в течение интервала времени обнаружения текучей среды T_FD перед обнаружением физиологической текучей среды в начальный момент времени, равный нулю. В режиме обнаружения текучей среды контрольно-измерительное устройство 200’ определяет, когда текучую среду наносят на тест-полоску, показанную на Фиг. 12 и 13 так, что текучая среда смачивает либо первый рабочий электрод 12, либо второй рабочий электрод 14 (или оба рабочих электрода) относительно электрода 10 сравнения. После того как контрольно-измерительное устройство 200’ распознает нанесение физиологической текучей среды, например, по достаточному увеличению измеренного тестового выходного сигнала на одном или обоих из первого рабочего электрода 12 и второго рабочего электрода 14, контрольно-измерительное устройство 200’ присваивает маркер «ноль секунд» в нулевой (0) момент времени и начинает отсчет тестового временного интервала T_S. Контрольно-измерительное устройство 200’ может получать выборку выходного переходного токового сигнала с подходящей частотой выборки, такой как, например, от каждой 1 миллисекунды до каждых 100 миллисекунд, как показано в виде интервала i получения выборки на Фиг. 14B. После завершения тестового временного интервала T_S тестовый сигнал отключается. Для удобства на Фиг. 14A показан только первый тестовый сигнал, приложенный к тест-полоске, изображенной на Фиг. 12 и 13.

Ниже последует описание того, как определяется концентрация глюкозы при известных переходных процессах сигналов (например, ответ измеренного электрического сигнала в наноамперах в зависимости от времени), которые измеряют при приложении тестовых напряжений, показанных на Фиг. 14А, к тест-полоске, показанной на Фиг. 12 и 13.

На Фиг. 14A первое и второе тестовые напряжения, приложенные к тест-полоске 100’’ (или ее вариантам, описанным в настоящем документе), составляют по существу от около +100 милливольт до около +600 милливольт. В одном варианте осуществления, в котором электроды включают в себя графитовую краску и медиатор представляет собой феррицианид, тестовый сигнал составляет около +400 милливольт. Как известно специалистам в данной области, для других комбинаций медиатора и материала электрода потребуются другие тестовые напряжения. Продолжительность приложения тестовых напряжений по существу составляет от около 1 до около 10 секунд после периода реакции, как правило, около 3 секунд после периода реакции. Как правило, время T_S последовательности тестирования измеряется относительно времени t₀. При поддержании напряжения 401, как показано на Фиг. 14A, в течение промежутка времени T_S, начиная с нулевого момента времени генерируются выходные сигналы, показанные на Фиг. 14B, с переходным процессом 702 выходного сигнала для первого рабочего электрода 12, и таким же образом относительно нулевого времени генерируется переходный процесс 704 выходного сигнала для второго рабочего электрода 14. Выходные сигналы 702 и 704 (от соответствующих рабочих электродов) измеряют или получают выборку в течение моментов времени t так, что осуществляется приблизительно 400 измерений (или интервалов получения выборки) в зависимости от длительности последовательности тестирования. Следует отметить, что, хотя переходные процессы 702 и 704 сигнала были помещены в одну и ту же эталонную точку нуля с целью разъяснения процесса, в физическом смысле есть небольшая разница во времени между двумя сигналами из-за протекания текучей среды в камере в направлении каждого из рабочих электродов 12 и 14 вдоль оси L–L. Однако выборка и конфигурирование переходных процессов выходного сигнала в микроконтроллере организованы так, чтобы они имели одно и то же время начала. На Фиг. 14B показано, что переходные процессы выходного сигнала нарастают до максимума вблизи максимального момента времени Tp, после чего выходной сигнал начинает медленно опускаться до одного из моментов времени - 2,5 секунды или 5 секунд после «нулевого времени». В точке 706, приблизительно через 10 секунд после начала Ts, выходные сигналы для каждого из рабочих электродов 12 и 14 можно измерить и сложить друг с другом. В альтернативном варианте осуществления можно удвоить сигнал только с одного из рабочих электродов 12 и 14.

Как показано на Фиг. 6, контроллер 300 задает сигнал для измерения или получения выборки выходных сигналов I_E, по меньшей мере, с одного из рабочих электродов (12 и 14) в любой один из множества моментов или позиций времени T(t)=T₁, T₂, T₃, …. T_N. Как показано на Фиг. 14B, позиция времени может представлять собой любой момент времени или интервал i в последовательности T_S тестирования. Например, позиция времени измерения выходного сигнала может быть представлена единственным моментом времени T_1,5 на 1,5 секунды или интервалом 708 (например, интервал длительностью ~ 10 миллисекунд или более, в зависимости от частоты получения выборки в системе), который перекрывается с моментом времени T_2,8 вблизи 2,8 секунды.

Можно получать выборку переходных процессов 702 и 704 выходных сигналов в любое подходящее время (Ур. 8 или таблица A) для получения сигналов I_E (посредством суммирования каждого из выходных сигналов I_WE1 и I_WE2 или удвоения одного из I_WE1 или I_WE2) для различных позиций времени во время последовательности тестирования. Зная значения смещения калибровочного кода для партии и наклона для партии конкретной тест-полоски 100’’, а также измеренной амплитуды выходного сигнала в подходящее время получения выборки (Ур. 8 или таблица A), рассчитывают концентрацию аналита (например, глюкозы).

Дополнительные подробности методик получения концентрации глюкозы, которая практически не подвергается влиянию гематокрита, приведены и описаны в предварительных заявках на патент США №№ 61/581,087 (досье патентного поверенного № DDI5220USPSP); 61/581,089 (досье патентного поверенного № DDI5220USPSP1); 61/581,099 (досье патентного поверенного № DDI5220USPSP2); и 61/581,100 (досье патентного поверенного № DDI5221USPSP), все поданы в один день, 29 декабря 2011 г., и предварительной заявке на патент США № 61/654,013 (досье патентного поверенного № DDI5228USPSP), поданной 31 мая 2012 г., PCT/GB2012/053279 (опубликованной как WO2013/098565); PCT/GB2012/053277 (опубликованной как WO2013/098564) и PCT/GB2012/053276 (опубликованной как WO2013/098563), все заявки на международные патенты поданы 28 декабря 2013 г., и все из них включены в данный документ путем ссылки, как если бы они были изложены в настоящем документе.

При использовании систем настоящего изобретения для измерения концентрации глюкозы, для получения более точного измерения глюкозы авторы настоящего изобретения разработали методику выявления ошибки в переходном процессе выходного сигнала. Вкратце, другие электрохимически активные компоненты в пробе (здесь: кровь пациента) могут вносить свой вклад в выходной сигнал, для которого получают выборку. Дефекты материала, приводящие к изменению геометрии камеры для пробы, также могут влиять на протекание пробы по рабочим электродам. Это может проявляться в неравномерном физическом протекании пробы (волны или фронты жидкости), что может регистрироваться датчиком как множественные максимумы (Фиг. 15А) сигнала тока во времени. Если такое событие случается в момент конечного исследования во время измерения, зарегистрированный ток может быть непропорционально более большим, что в свою очередь приводит к ошибке или погрешности при измерении глюкозы.

Ошибка может случиться на любом одном из рабочих электродов независимо от другого. Посредством применения методики авторов настоящего изобретения к 103 686 переходным процессам выходного сигнала авторы смогли выявить 27 переходных процессов выходного сигнала, приведенных в настоящем документе на Фиг. 15А. На Фиг. 15А можно видеть, что каждый из переходных процессов выходного сигнала не способен поддерживать асимптотически-подобную траекторию во время предварительно заданного диапазона времени (от ~ 2 с до ~ 14 с) последовательности тестового измерения. В частности, можно увидеть, что ошибочные сигналы могут иметь ложные отклики, всплески или спады, которые являются нехарактерными для желательной электрохимической реакции во время последовательности тестового измерения.

Хотя 27 ошибочных сигналов представляют небольшую часть из 103 686 переходных процессов выходного сигнала (равную 0,026%), следует учитывать воздействие этих ошибочных выходных сигналов. Каждый из считанных ошибочных выходных сигналов привел бы к ошибке или погрешности, превышающей 25% от конечного измерения глюкозы, как показано в настоящем документе на Фиг. 15В в виде обведенных пунктиром зон Е. Поскольку ошибочные выходные сигналы Е находятся за пределами точности ISO, такие выходные сигналы представляют малую ценность или не представляют ценности для пользователя. Таким образом, для пользователя представляет существенное преимущество обладание системой измерения глюкозы, которая способна выявлять эти типы ошибок выходного сигнала и оповещать пользователя о такой ошибке (или прекращать измерение глюкозы после такого выявления).

Таким образом, авторы настоящего изобретения сконфигурировали микроконтроллер 300 (который связан с источником питания, запоминающим устройством и множеством электродов биодатчика 100 или 100’) так, что микроконтроллер запрограммирован логическим процессом 800 (Фиг. 16) подавать сигнал на этапе 802 на, по меньшей мере, два электрода, когда проба текучей среды с глюкозой размещена вблизи, по меньшей мере, двух электродов (Фиг. 3А и 13) для начала последовательности тестового измерения (Фиг. 4А, 4В или 14А и 14В) для электрохимической реакции глюкозы в пробе текучей среды с ферментом. Микроконтроллер 300 измеряет на этапе 804 выходной сигнал (I(t)) от, по меньшей мере, одного электрода во время электрохимической реакции в течение последовательности моментов времени t для получения амплитуды выходного сигнала для каждого момента времени t. На этапе 806 микроконтроллер 300 оценивает все из измеренных или полученных посредством выборки сигналов I(t), где t является временем для каждого интервала i от начала t (старт) окна тестирования Tw до конца t (конец) последовательности тестирования. Оценка 806 начинается с запроса на этапе 808 для определения того, является ли оценка завершенной, для определения того, является ли время t меньшим или равным конечному времени t (конец). Если запрос 808 возвращает ответ «нет», что означает, что момент времени t(t), для которого оценивают выходной сигнал I, превышает конечное t (конец) для окна тестирования Tw (которое может составлять от 2 до 15 секунд после времени начала тестирования), то контроллер переходит к этапу 810 для расчета значения глюкозы на этапе 810. На этапе 812 контроллер будет, в зависимости от предыдущего этапа (810 или 826), оповещать о значении глюкозы или об указании на ошибку в измерительных сигналах. Если запрос 808 возвращает ответ «да», что означает, что момент времени (t) (где t=интервалу 1, 2, 3 …. i), для которого оценивают выходной сигнал, меньше, чем конечное время тестирования, то контроллер увеличивает интервал получения выборки на этапе 816 до следующего момента времени в своей оценке выходного сигнала. На этапе 816 контроллер оценивает текущую или моментальную временную точку, в которой оценивают выходной сигнал для гарантии того, что текущая временная точка t находится в пределах окна от начального времени до конечного времени. Если запрос на этапе 816 возвращает ответ «нет», то контроллер возвращается на этап 808, в противном случае, если запрос 816 возвращает ответ «да», что означает, что момент времени, для которого измеряемый выходной сигнал оценивают, находится в пределах этого окна, и контроллер определяет на этапе 818 дифференциал выходного сигнала ΔI как разность в соответствующих амплитудах выходного сигнала для, по меньшей мере, двух последовательных моментов времени ((t) и (t+1) или, альтернативно, (t) и (t – 1)) в предварительно заданном временном окне Tw от начального t (например, i=0 или i=c) до конечного t (например, i=конец или i=d) последовательности тестового измерения.

На этапе 820, если дифференциал выходного сигнала ΔI больше нуля, то микроконтроллер 300 выполняет две задачи: (1) увеличивает первый индекс x на единицу, т. е. x=x+1; и (2) устанавливает значение второго индекса y равным сумме предыдущего значения второго индекса y и дифференциала выходного сигнала ΔI, т. е. y=y+ΔI. На этапе запроса 824, если первый индекс x превышает первое пороговое значению a или равен ему, и второй индекс y превышает второе пороговое значение b, то контроллер переходит к этапу 826 для установления флага или оповещения об ошибке. В ином случае, если запрос на этапе 824 возвращает ответ «нет», то система возвращается к этапу 808 для определения, находится ли временной период вне временного окна от начала до конца. Если запрос 808 возвращает ответ «истина» или «да», то система рассчитывает (как описано ранее) значение глюкозы по выходному сигналу на этапе 810 и на этапе 812 возвращается к главной программе и оповещает о значении глюкозы. При условии, что оба запроса на этапе 824 возвращают ответы «ложь» или «нет», соответственно, в выходном (-ых) сигнале (-ах) ошибка отсутствует, и система может оповестить об измеренном значении глюкозы, рассчитанном на этапе 810.

Методика авторов настоящего изобретения при реализации обеспечивает технический вклад в данную область техники, поскольку она потребляет минимально возможные ресурсы микроконтроллера - требуется введение только четырех параметров (a, b, а также начального времени c и конечного времени d последовательности тестирования) и двух удерживаемых и обновляемых переменных (x и y, и предпочтительно x ~ 0 и y ~ 0 в качестве начальных значений). Для системы, в которой используют полоску 100 (Фиг. 1–4), в таблице 1 приведены диапазоны параметров для такой системы при использовании логического процесса 800, изображенного на Фиг. 16.

Таблица 1
Параметры
Параметр	Система
	Фиг. 1–4
Первое пороговое значение а	≈ 5
Второе пороговое значение b [нА]	≈ 300
c - начальное время окна для Tw	≈ 1 секунда после начала последовательности тестирования
d - конечное время окна для Tw	≈ 5 секунд после начала последовательности тестирования

Первое пороговое значение а описывает число последующих возрастающих точек силы тока, необходимых для запуска сообщения об ошибке. Второе пороговое значение b определяет относительную высоту повышенных точек измерения (максимум и минимум), необходимых для запуска сообщения об ошибке. Параметры c и d определяют временное окно, в пределах которого должна произойти ошибка, для вызова запуска сообщения об ошибке (c является начальным временем, d является конечным временем для временного окна Tw).

Для альтернативной системы, изображенной на Фиг. 5–14, используемые в логической схеме 800 на Фиг. 16 параметры приведены ниже.

Таблица 2
Параметры
Параметр	Система
	Фиг. 5–14
Первое пороговое значение а	≈ 5
Второе пороговое значение b [нА]	≈ 150
c - начальное время окна для Tw	≈ 2,5 секунды после начала последовательности тестирования
d - конечное время окна для Tw	≈ 8 секунд после начала последовательности тестирования

При использовании методики авторов настоящего изобретения и установке подходящих параметров сообщение об ошибке запускается только при удовлетворении всех трех условий (число точек, относительное повышение и временное окно) в любой из систем, изображенных на Фиг. 1–4, или в системе, изображенной на Фиг. 5–14 во время измерения глюкозы. Это делает данную методику масштабируемой, что, в свою очередь, позволяет находить подходящий баланс между истинными положительными случаями (выходные сигналы, которые запускают ловушку и приводят к ошибочному результату) и ложными положительными случаями (выходные сигналы, которые запускают ловушку, однако приводят к правильному результату). Из 27 переходных процессов выходного сигнала, выявленных посредством методики авторов настоящего изобретения, изображенных на Фиг. 15А, 15 из 27 являются истинными положительными случаями, тогда как 12 являются ложными положительными случаями (см. точки внутри пределов ISO на Фиг. 15В). Поскольку вызванный ошибкой двойной максимум является существенным, авторы полагают, что эти 12 выходных сигналов являются истинными положительными случаями, с учетом того, что существует 56% вероятности создания неточной погрешности, что склоняет авторов к мысли об ошибочности для соблюдения предосторожности.

Хотя настоящее изобретение было описано в контексте конкретных модификаций и иллюстрирующих фигур, специалисты в данной области определят, что изобретение не ограничивается описанными модификациями или фигурами. Кроме того, определенная последовательность возникновения определенных событий, определяемая способами и этапами, описанными выше, не обязательно должна выполняться в описанном порядке до тех пор, пока этапы обеспечивают функционирование вариантов осуществления изобретения в предназначенных целях. Таким образом, в той мере, в которой возможны вариации настоящего изобретения, которые соответствуют сущности описания или эквивалентны изобретениям, описанным в формуле изобретения, настоящий патент призван охватывать также и все такие вариации.

1. Система измерения глюкозы, содержащая:

биодатчик, который имеет множество электродов, включая, по меньшей мере, два электрода с нанесенным на них ферментом;

и

измеритель, включающий в себя:

микроконтроллер, соединенный с источником питания, запоминающим устройством и множеством электродов биодатчика, причем микроконтроллер выполнен с возможностью:

подавать сигнал в, по меньшей мере, два электрода при размещении пробы текучей среды с глюкозой вблизи, по меньшей мере, двух электродов для начала последовательности тестового измерения электрохимической реакции глюкозы в пробе текучей среды с ферментом;

измерять выходной сигнал от, по меньшей мере, одного электрода во время электрохимической реакции в течение последовательности моментов времени для получения амплитуды выходного сигнала для каждого момента времени;

определять дифференциал выходного сигнала как разность соответствующих амплитуд выходного сигнала для, по меньшей мере, двух последовательных моментов времени в предварительно заданном временном окне во время последовательности тестового измерения;

если дифференциал выходного сигнала больше нуля, то:

(1) увеличивать первый индекс на единицу; и

(2) устанавливать значение второго индекса равным

сумме предыдущего значения второго индекса и

дифференциала выходного сигнала;

и

если первый индекс превышает первое пороговое значение или равен ему, и

второй индекс превышает второе пороговое значение,

то оповещать об ошибке;

в ином случае, если момент времени находится за пределами временного окна, то рассчитывать значение глюкозы по выходному сигналу и оповещать о значении глюкозы.

2. Система по п. 1, в которой предварительно заданное временное окно составляет от около 1 секунды после начала последовательности тестирования до около 8 секунд после начала последовательности тестирования.

3. Система по п. 1, в которой первое пороговое значение составляет около 5, а второе пороговое значение составляет около 300 наноампер.

4. Система по п. 1, в которой предварительно заданное временное окно составляет от около 2 секунд после начала последовательности тестирования до около 8 секунд после начала последовательности тестирования.

5. Система по п. 1, в которой первое пороговое значение составляет около 5, а второе пороговое значение составляет около 150.

6. Способ определения значения глюкозы в пробе текучей среды с помощью биодатчика, имеющего, по меньшей мере, два электрода и нанесенный на них реагент, и глюкометра, имеющего микроконтроллер, выполненный с возможностью подключения к биодатчику и запоминающему устройству, и источнику питания, причем способ включает в себя этапы, на которых:

инициируют начало последовательности тестового измерения после размещения пробы текучей среды вблизи, по меньшей мере, двух электродов биодатчика;

прикладывают входной сигнал к пробе текучей среды для осуществления трансформации глюкозы в ферментативный сопутствующий продукт;

измеряют переходный процесс выходного сигнала от пробы текучей среды в течение предварительно заданного временного окна с начала последовательности тестирования, при этом измерение включает в себя получение выборки выходного сигнала от, по меньшей мере, одного электрода во время электрохимической реакции в течение последовательности моментов времени для получения амплитуды выходного сигнала для каждого момента времени;

определяют дифференциал выходного сигнала как разность соответствующих амплитуд выходного сигнала для, по меньшей мере, двух последовательных моментов времени в предварительно заданном временном окне во время последовательности тестового измерения;

если дифференциал выходного сигнала больше нуля, то: (1) увеличивают первый индекс на единицу; и

(2) устанавливают значение второго индекса равным сумме предыдущего значения второго индекса и дифференциала выходного сигнала;

и

если первый индекс превышает первое пороговое значение или равен ему, и второй индекс превышает второе пороговое значение, то оповещают об ошибке,

в ином случае, если момент времени больше временного окна, то рассчитывают значение глюкозы в пробе текучей среды и оповещают о значении глюкозы.

7. Способ по п. 6, в котором расчет значения глюкозы содержит измерение амплитуды выходного сигнала вблизи предварительно заданного момента времени с начала последовательности тестирования и вычисление значения глюкозы по первому калибровочному значению и второму калибровочному значению.

8. Способ по п. 7, в котором вычисление включает использование уравнения следующего вида:

G=[I – интерсепт]/наклон,

где

G представляет собой значение глюкозы;

I представляет собой суммирование амплитуды сигналов, измеренных на каждом из электродов вблизи предварительно заданного момента времени;

наклон представляет собой значение, полученное в ходе калибровочного тестирования партии тест-полосок, из которой взяли данную конкретную полоску;

интерсепт представляет собой значение, полученное в ходе калибровочного тестирования партии тест-полосок, из которой взяли данную конкретную тест-полоску.

9. Способ по п. 6, в котором предварительно заданное временное окно составляет от около 1 секунды после начала последовательности тестирования до около 8 секунд после начала последовательности тестирования.

10. Способ по п. 6, в котором первое пороговое значение составляет около 5, а второе пороговое значение составляет около 300 наноампер.

11. Способ по п. 6, в котором предварительно заданное временное окно составляет от около 2 секунд после начала последовательности тестирования до около 8 секунд после начала последовательности тестирования.

12. Способ по п. 6, в котором первое пороговое значение составляет около 5, а второе пороговое значение составляет около 150.