Способы лечения или профилактики аутоиммунных заболеваний с помощью соединений 2,4-пиримидиндиамина

Изобретение относится к новым соединениям 2,4-пиримидиндиамина формулы (I)

.

Технический результат: получены новые соединения, которые могут применяться в лечении аутоиммунных заболеваний. 20 з.п. ф-лы, 11 табл.

 

1. Перекрестные ссылки на «родственные» заявки

Согласно § 119(e) части 35 Свода Законов США (United States Code - U.S.C.), настоящая заявка является превалирующей по отношению к следующим заявкам: регистрационный номер 60/399 673, дата подачи 29 июля 2002 года; регистрационный номер 60/443 949, дата подачи 31 января 2003 года и регистрационный номер 60/452 339, дата подачи 6 марта 2003 года.

2. Область изобретения

Настоящее изобретение относится в целом к соединениям 2,4-пиримидинаминов, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, промежуточным соединениям и синтетическим способам производства указанных соединений и способам применения этих соединений и композиций в различных областях, например, при лечении или профилактике аутоиммунных заболеваний и/или симптомов, связанных с этими заболеваниями.

3. Предпосылки к созданию изобретения

Перекрестное связывание Fc-рецепторов, таких, например, как рецептор с высоким сродством к IgE (FcεRI) и/или рецептор с высоким сродством к IgG (FcγRI), активирует сигнальный каскад в мастоцитах, базофилах и других иммунных клетках, в результате чего происходит выделение химических медиаторов, ответственных за различные неблагоприятные события. Например, такое перекрестное связывание приводит к выделению преформированных медиаторов реакций анафилактической гиперчувствительности I типа (немедленная реакция), таких как гистамин, из зон накопления в гранулах посредством дегрануляции. Оно также приводит к синтезу и выделению других медиаторов, включая лейкотриены, простагландины и факторы активации тромбоцитов (PAF), которые играют важную роль в воспалительных реакциях. Дополнительные медиаторы, которые синтезируются и выделяются в результате перекрестного связывания Fc-рецепторов, включают в себя цитокины и оксид азота.

Сигнальный каскад или каскады, активированные в результате перекрестного связывания Fc-рецепторов, как, например, FcεRI и/или FcγRI, включает в себя набор клеточных протеинов. Одними из наиболее важных распространителей межклеточных сигналов являются тирозинкиназы. Важной тирозинкиназой, участвующей в установлении сигнальных путей трансдукции, связанных с перекрестным связыванием рецепторов FcεRI и/или FcγRI, а также других каскадов передачи сигналов, является Syk-киназа (см. обзор в Valent et al., 2002, Intl. J. Hematol. 75(4):257-362).

Поскольку медиаторы, выделенные в результате перекрестного связывания рецепторов FcεRI и FcγRI, являются ответственными за проявление многочисленных неблагоприятных явлений или играют в этом важную роль, крайне желательно иметь в наличии соединения, способные ингибировать сигнальный каскад или каскады, ответственные за их выделение. Более того, ввиду критической роли Syk–киназы в сигнальном каскаде (каскадах) этих и других рецепторов, наличие соединений, способных ингибировать Syk-киназу, также очень желательно.

4. Краткое описание изобретения

Одним из аспектов настоящего изобретения является предложение новых соединений 2,4-пиримидинаминов, которые, как будет подробно описано ниже, проявляют биологическую активность в ряде направлений. Эти соединения в целом состоят из 2,4-пиримидинаминного «ядра», которое имеет следующую структуру и систему нумерации:

Указанные соединения согласно настоящему изобретению замещаются в месте присоединения азота (N2) к атому C2 с целью образования вторичного амина и могут быть далее замещены в одном или нескольких положениях: в месте присоединения азота (N4) к атому C4, C5 и/или C6. При замещении в узле N4 заместитель образует вторичный амин. Заместитель в узле N2, а также возможные заместители в других положениях, могут сильно отличаться по природе и физико-химическим свойствам. Например, заместитель (заместители) может представлять собой разветвленный, неразветвленный или циклический алкил, разветвленный, неразветвленный или циклический гетероалкил, или комбинацию этих групп. Эти группы замещения могут в дальнейшем быть замещены, как подробно описано ниже.

Заместители N2 и/или N4 могут присоединяться непосредственно к соответствующим атомам азота или могут быть отделены от соответствующих атомов азота посредством линкеров, которые могут быть одинаковыми или различными. Природа линкеров может широко варьироваться и может включать в себя практически любую комбинацию атомов или групп, подходящую для разделения одной части молекулы от другой. Например, линкером может являться мост из ациклического углеводорода (например, насыщенный или ненасыщенный алкен-, как, например, метан-, этан-, этен-, пропан-, 1-пропен-, бутан-, 1-бутен-, 2-бутен, 1,3-бутадиен- и им подобные), мост из моноциклического или полициклического углеводорода (например, 1,2-бензол-, 2,3-нафталин- и им подобные), простой ациклический гетероатомный мост или гетероалкилдиильный мост (например, -О -, -S-, -S-O-, -NH-, -PH-, -C(O)-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)NH-, -S(O)2NH-, -O-CH2-, -CH2-O-CH2-, -O-CH=CH-CH2- и им подобные), моноциклический или полициклический гетероарильный мост (например, 3,4-фуран-, пиридин-, тиофен-, пиперидин-, пиперазин-, пиразидин-, пирролидин- и им подобные) или комбинации перечисленных мостов.

Заместители в положениях N2, N4, C5 и/или C6, а также потенциальные линкеры могут в дальнейшем быть замещены одной или несколькими идентичными или различными группами замещения. Природа этих групп замещения может меняться в широких пределах. Неограниченный ряд примеров подходящих групп замещения включает в себя разветвленные, неразветвленные и циклические алкилы, моно- и полициклические арилы, разветвленные, неразветвленные и циклические гетероалкилы, моно- и полициклические гетероарилы, галогенидуглеводороды, разветвленные, неразветвленные и циклические галогенидалкилы, гидроксилы, оксо-группы, триоксо-группы, разветвленные, неразветвленные и циклические алкокси-группы, разветвленные, неразветвленные и циклические галогенидалкокси-группы, трифторметокси-группы, моно- и полициклические арилокси-группы, моно- и полициклические гетероарилокси-группы, эфиры, спирты, сульфиды, тиоэфиры, сульфанилы (тиолы), имины, азо-группы, азиды, амины (первичные, вторичные и третичные), нитрилы (любые изомеры), цианаты (любые изомеры), тиоцианаты (любые изомеры), нитрозо-группы, нитро-группы, диазы, сульфоксиды, сульфонилы, сульфоновые кислоты, сульфамиды, сульфоноамиды, эфиры сульфаминовой кислоты, , ,альдегиды, кетоны, карбоновые кислоты, сложные эфиры, амиды, амидины, формадины, аминокислоты, ацетилены, карбаматы, лактоны, лактамы, глюкозиды, глюконуриды, сульфоны, кетали, ацетали, тиокетали, оксимы, оксаминовые кислоты, эфиры оксаминовых кислот и т.д., а также комбинации указанных групп. Группы замещения, имеющие функциональную реакционноспособность, могут быть защищенными или незащищенными, что хорошо известно из предшествующих работ.

В одном из иллюстрационных примеров, соединения 2,4-пиримидинаминов согласно настоящему изобретению представляют собой соединения с нижеприведенной структурной формулой (I):

включая их соли, гидраты, сольваты и N-оксиды, в которой структурные звенья L1 и L2, каждое в отдельности независимо друг от друга выбраны из групп, содержащих прямую связь и линкер;

R2 выбран из группы, содержащей (C1-C6) алкил, который может быть замещен одной или несколькими идентичными или различными группами R8; (C3-C8) циклоалкил, который может быть замещен одной или несколькими идентичными или различными группами R8; циклогексил, который может быть замещен одной или несколькими идентичными или различными группами R8; циклогетероалкил с 3-8 членами, который может быть замещен одной или несколькими идентичными или различными группами R8; (C5-C15) арил, который может быть замещен одной или несколькими идентичными или различными группами R8; фенил, который может быть замещен одной или несколькими идентичными или различными группами R8 и гетероарил с 5-15 членами, который может быть замещен одной или несколькими идентичными или различными группами R8;

R4 выбран из группы, содержащей водород, (C1-C6) алкил, который может быть замещен одной или несколькими идентичными или различными группами R8; (C3-C8) циклоалкил, который может быть замещен одной или несколькими идентичными или различными группами R8; циклогексил, который может быть замещен одной или несколькими идентичными или различными группами R8; циклогетероалкил с 3-8 членами, который может быть замещен одной или несколькими идентичными или различными группами R8; (C5-C15) арил, который может быть замещен одной или несколькими идентичными или различными группами R8; фенил, который может быть замещен одной или несколькими идентичными или различными группами R8; и гетероарил с 5-15 членами, который может быть замещен одной или несколькими идентичными или различными группами R8;

R5 выбран из группы, содержащей R6, (C1-C6) алкил, который может быть замещен одной или несколькими идентичными или различными группами R8; (C1-C4) алканил, который может быть замещен одной или несколькими идентичными или различными группами R8; (C2-C4) алкенил, который может быть замещен одной или несколькими идентичными или различными группами R8 и (C2-C4) алкинил, который может быть замещен одной или несколькими идентичными или различными группами R8;

Каждая из групп R6 независимо выбрана из группы, содержащей водород, электроотрицательную группу, -ORd, -SRd, (C1-C3) галогенидалкилокси-группу, (C1-C3) пергалогенидоалкилокси-группу, -NRcRc, галоген, (C1-C3) галогенидалкил, (C1-C3) пергалоидоалкил, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -N3, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -S(O)2ORd, -S(O)NRcRc; -S(O)2NRcRc, -OS(O)Rd, -OS(O)2Rd, -OS(O)2ORd, -OS(O)NRcRc, -OS(O)2NRcRc, -C(O)Rd, -C(O)ORd, -C(O)NRcRc, -C(NH)NRcRc, -OC(O)Rd, -SC(O)Rd, -OC(O)ORd, -SC(O)ORd, -OC(O)NRcRc, -SC(O)NRcRc, -OC(NH)NRcRc, -SC(NH)NRcRc, -[NHC(O)]nRd, -[NHC(O)]nORd, -[NHC(O)]nNRcRc и -[NHC(NH)]nNRcRc, (C5-C10) арил с возможным замещением одной или несколькими идентичными или различными группами R8, фенил с возможным замещением одной или несколькими идентичными или различными группами R8, (C6-C16) арилалкил с возможным замещением одной или несколькими идентичными или различными группами R8, 5-10-членный гетероарил с возможным замещением одной или несколькими идентичными или различными группами R8; и 6-16-членный гетероарилалкил с возможным замещением одной или несколькими идентичными или различными группами R8;

R8 выбран из группы, содержащей Ra, Rb, в которой группа Ra может быть замещена одной или несколькими идентичными или различными группами Ra или Rb, группа -ORa может быть замещена одной или несколькими идентичными или различными группами Ra или Rb, -B(ORa)2, -B(NRcRc)2, -(CH2)m-Rb, -(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)m-Rb, -S-(CH2)m-Rb, -O-CHRaRb, -O-CRa(Rb)2, -O-(CHRa)m-Rb,

-O-(CH2)m-CH[(CH2)mRb]Rb, -S-(CHRa)m-Rb, -C(O)NH-(CH2)m-Rb,

-C(O)NH-(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb,

-S-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb, -O-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb,

-S-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb, -NH-(CH2)m-Rb, -NH-(CHRa)m-Rb,

-NH[(CH2)mRb], -N[(CH2)mRb]2, -NH-C(O)-NH-(CH2)m-Rb,

-NH-C(O)-(CH2)m-CHRbRb и -NH-(CH2)m-C(O)-NH-(CH2)m-Rb;

каждая из групп Ra независимо выбрана из группы, содержащей водород, (C1-C6) алкил, (C3-C8) циклоалкил, циклогексил, (C4-C11) циклоалкилалкил, (C5-C10) арил, фенил, (C6-C16) арилалкил, бензил, 2-6–членный гетероалкил, 3-8–членный циклогетероалкил, морфолинил, пиперазинил, гомопиперазинил, пиперидинил, 4-11–членный циклогетероалкилалкил, 5-10–членный гетероарил и 6-16–членный гетероарилалкил;

каждая из групп Rb представляет собой подходящую группу, которая выбрана из группы, содержащей =O, -ORd, (C1-C3) галогенидалкилокси-группу, -OCF3, =S, -SRd, =NRd, =NORd, -NRcRc, галоген, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -S(O)2ORd, -S(O)NRcRc, -S(O)2NRcRc, -OS(O)Rd, -OS(O)2Rd, -OS(O)2ORd, -OS(O)2NRcRc, -C(O)Rd, -C(O)ORd, -C(O)NRcRc, -C(NH)NRcRc, -C(NRa)NRcRc, -C(NOH)Ra, -C(NOH)NRcRc, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -OC(O)NRcRc, -OC(NH)NRcRc, -OC(NRa)NRcRc, -[NHC(O)]nRd, -[NRaC(O)]nRd, -[NHC(O)]nORd, -[NRaC(O)]nORd, -[NHC(O)]nNRcRc, -[NRaC(O)]nNRcRc, -[NHC(NH)]nNRcRc и -[NRaC(NRa)]nNRcRc;

каждая из групп Rc отдельно пр едставляет собой защитную группу или Ra, или, наоборот, каждая из групп Rc берется совместно с атомом азота, к которому она присоединена, с целью формирования 5–8–членного циклогетероалкила или гетероарила, которые могут включать в себя один или несколько идентичных или различных дополнительных гетероатомов и которые могут замещаться одной или несколькими идентичными или различными группами Ra или подходящими группами Rb;

каждая Rd группа отдельно представляет собой защитную группу или Ra;

каждый параметр m отдельно представляет собой целое число от 1 до 3; и

каждый параметр n отдельно представляет собой целое число от 0 до 3.

Другой аспект настоящего изобретения заключается в предложении пролекарств соединений 2,4-пиримидинаминов. Подобные пролекарства могут быть активными в виде их пролекарств, или же неактивными до момента превращения в активную лекарственную форму при определенных физиологических или иных условиях применения. В пролекартвах согласно настоящему изобретению одна или несколько функциональных групп соединений 2,4-пиримидинаминов включены в прокомпоненты (promoieties), которые отщепляются от молекулы при условиях применения обычно путем гидролиза, ферментативного расщепления или другого механизма расщепления, с образованием функциональных групп. Например, первичные или вторичные аминогруппы м огут быть включены в амидный прокомпонент, который расщепляется при условиях применения с образованием первичной или вторичной аминогруппы. Таким образом, пролекарства согласно настоящему изобретению включают в себя особые виды защитных групп, которые называются «прогруппы» (“progroups”) и маскируют одну или несколько функциональных групп соединений 2,4-пиримидинаминов, которые расщепляются при условиях применения с образованием активных лекарственных соединений 2,4-пиримидинаминов. Функциональные группы, входящие в состав соединений 2,4-пиримидинаминов, которые могут быть замаскированы с помощью прогрупп с целью включения в прокомпонент, включают в себя, не ограничиваясь ими, амины (первичные и вторичные), гидроксилы, сульфанилы (тиолы), карбоксилы, карбонилы, фенолы, катехолы, диолы, алкины, фосфаты и пр. В настоящее время известно огромное количество прогрупп, подходящих для маскировки указанных функциональных групп с целью образования прокомпонентов, способных расщепляться при условиях применения. Все эти прогруппы, сами по себе или в комбинациях, могут быть включены в пролекарства согласно настоящему изобретению. Конкретные примеры прокомпонентов, образующих первичные или вторичные аминогруппы, которые могут быть включены в пролекарства согласно настоящему изобретению, включают в себя, не ограничиваясь ими, следующие группы: амиды, карбаматы, имины, мочевины, фосфенилы, фосфорилы и сульфенилы. Конкретные примеры прокомпонентов, образующих сульфанильные группы, которые могут быть включены в пролекарства согласно настоящему изобретению, включают в себя, не ограничиваясь ими, следующие группы: тиоэфиры, например, S-метил-производные (монотио-, дитио-, окситио-, аминотиоацетали, силиловые тиоэфиры, сложные тиоэфиры, тиокарбонаты, тиокарбаматы, асимметричные дисульфиды и т.д. Конкретные примеры прокомпонентов, образующих в результате расщепления гидроксильные группы, которые могут быть включены в пролекарства согласно настоящему изобретению, включают в себя, не ограничиваясь ими, следующие группы: сульфонаты, сложные эфиры и карбонаты. Конкретные примеры прокомпонентов, образующих карбоксильные группы, которые могут быть включены в пролекарства согласно настоящему изобретению, включают в себя, не ограничиваясь ими, следующие группы: сложные эфиры (включая сложные силиловые эфиры, эфиры оксаминовой кислоты и тиоэфиры), амиды и гидразиды.

В одном из иллюстративных примеров пролекарства согласно настоящему изобретению представляют собой соединения со структурной формулой (I), в которой защитная группа Rc и Rd является прогруппой.

Замещение атомов водорода, присоединенных к N2 и N4 в 2,4-пиримидинаминах, имеющих структурную формулу (I), заместителями оказывает неблагоприятное воздействие на активность соединений. Однако - и это будет оценено специалистами - эти атомы азота могут быть включены в прокомпоненты, которые при условиях применения расщепляются и образуют 2,4-пиримидинамины согласно структурной формуле (I). Таким образом, как показано в другом иллюстративном примере, пролекарства согласно настоящему изобретению представляют собой соединения со следующей структурной формулой (II):

включая их соли, гидраты, сольваты и N-оксиды, в которых

R2, R4, R5, R6, L1 и L2 – группы, указанные ранее при описании формулы (I); и

каждая из групп R2b и R4b в отдельности и независимо одна от другой является прогруппой.

Следующий аспект настоящего изобретения заключается в предложении композиций, содержащих одно или несколько соединений и/или пролекарств согласно настоящему изобретению, а также соответствующий носитель, наполнитель или разжижитель. Точная природа носителя, наполнителя или разжижителя будет зависеть от желаемого использования данной композиции от веществ, применяемых в ветеринарной практике, до веществ, применяемых для лечения человека.

Еще один аспект настоящего изобретения заключается в предложении промежуточных соединений, используемых при синтезе соединений 2,4-пиримидинамина и пролекарств согласно настоящему изобретению. В одном из примеров промежуточные соединения представлены 4-пиримидинаминами со структурной формулой (III):

включая их соли, гидраты, сольваты и N-оксиды, в которых R4, R5, R6 и L2 представляют собой группы, описанные ранее при определении структурной формулы (I); LG представляет собой замещаемую группу, например –S(O)2Me, -SMe или галогеновые группы (т. е. F, Cl, Br, I); и R4c представляет собой водород или прогруппу.

В другом примере промежуточные соединения представлены 2-пиримидинаминами согласно структурной формуле (IV):

включая их соли, гидраты, сольваты и N-оксиды, в которых R2, R5, R6 и L1 представляют собой группы, описанные ранее при определении структурной формулы (I); LG представляет собой замещаемую группу, например –S(O)2Me, -SMe или галогеновые группы (т. е. F, Cl, Br, I); и R2c представляет собой водород или прогруппу.

В еще одном примере промежуточные соединения представлены 4-амино- или 4-гидрокси-2-пиримидинаминами в соответствии со структурной формулой (V):

включая их соли, гидраты, сольваты и N-оксиды, в которых R2, R5, R6 и L1 представляют собой группы, описанные ранее при определении структурной формулы (I); R7 представляет собой амино- или гидроксильную группу; и R2c представляет собой водород или прогруппу.

В последующем примере промежуточные соединения представлены N4-замещенными цитозинами в соответствии со структурной формулой (VI):

включая их соли, гидраты, сольваты и N-оксиды, в которых R4, R5, R6 и L2 представляют собой группы, описанные ранее при определении структурной формулы (I); и R4c представляет собой водород или прогруппу.

Еще один аспект настоящего изобретения заключается в предложении способов синтеза соединений 2,4-пиридинаминов и пролекарств согласно настоящему изобретению. В одном из примеров указанный способ предполагает реакцию 4-пиримидинаминов со структурной формулой (III) с амином, имеющим формулу HR2cN-L1-R2, где L1, R2 и R2c представляют собой группы, указанные ранее при описании структурной формулы (IV), с целью образования 2,4-пиримидинаминов, имеющего структурную формулу (I), или пролекарства в соответствии со структурной формулой (II).

В другом примере, указанный способ предполагает реакцию 2-пиримидинаминов со структурной формулой (IV) с амином, имеющим формулу R4-L2-NHR4c, в которой L4, R4 и R4c представляют собой группы, указанные ранее при описании структурной формулы (III), с целью образования 2,4-пиримидинаминов, имеющего структурную формулу (I), или пролекарства в соответствии со структурной формулой (II).

В еще одном примере, указанный способ предполагает реакцию 4-амино-2-пиримидинаминов со структурной формулой (V) (в которой R7 является амино-группой) с амином, имеющим формулу R4-L2-NHR4c, в которой L4, R4 и R4c представляют собой группы, указанные ранее при описании структурной формулы (III), с целью образования 2,4-пиримидинамина, имеющего структурную формулу (I), или пролекарства в соответствии со структурной формулой (II). В альтернативном варианте, 4-амино-2-пиримидинамин может реагировать с соединением, имеющим формулу R4-L2-LG, в которой R4 и L2 представляют собой группы, указанные ранее при описании структурной формулы (I), и LG представляет собой замещаемую группу.

В еще одном примере, указанный способ предполагает рекцию галогенирования 4-гидрокси-2-пиримидинамина со структурной формулой (V) (R7 является гидроксильной группой) с целью образования 2-пиримидинамина со структурной формулой (IV), с последующей реакцией указанного пиримидинамина с соответствующим амином, как указано выше.

В еще одном примере, указанный способ предполагает реакцию галогенирования N4-замещенного цитозина со структурной формулой (VI) с целью образования 4-пиримидинамина со структурной формулой (III) с последующей реакцией указанного пиримидинамина с соответствующим амином, как указано выше.

Соединения 2,4-пиримидинаминов согласно настоящему изобретению являются мощными ингибиторами дегрануляции иммунных клеток, таких как мастоциты, базофилы, нейтрофилы и/или эозинофилы. Таким образом, еще один аспект настоящего изобретения заключается в предложении способов регуляции, и в частности, ингибирования дегрануляции таких клеток. Предлагаемый способ в целом заключается в приведении дегранулируемой клетки в контакт с соединением 2,4-пиримидинаминов или пролекарства согласно настоящему изобретению, либо соответствующей соли, гидрата, сольвата, N-оксида указанных соединений и/или их комбинации, в количестве, достаточном для эффективной регуляции или ингибирования дегрануляции клетки. Указанный способ может применяться in vitro или in vivo как тактика лечения ил и профилактики заболеваний, характеризуемых клеточной дегрануляцией, обусловленных ею или связанных с ней.

Не претендуя на связь с какой-либо теорией, объясняющей принцип действия, имеющиеся в наличии биохимические данные подтверждают, что соединения 2,4-пиримидинаминов оказывают ингибирующий эффект на дегрануляцию, по крайней мере частично, за счет блокирования и ингибирования каскада передачи сигналов (каскадов), инициированного в результате перекрестного связывания Fc-рецепторов с высокой степенью сродства к IgE (“FcεRI”) рецепторам и/или IgG (“FcγRI”) рецепторам. На самом деле соединения 2,4-пиримидинамина являются мощными ингибиторами дегрануляции, опосредованной и FcεRI, и FcγRI рецепторами. Как следствие этого соединения 2,4-пиримидина могут использоваться для ингибирования сигнальных каскадов указанных Fc-рецепторов в клетках любых типов, экспрессирующих такие FcεRI и/или FcγRI рецепторы, включая, но не ограничиваясь ими, следующие клетки: макрофаги, мастоциты, базофилы, нейтрофилы и/или эозинофилы.

Указанные способы также позволяют регулировать и, в частности, ингибировать процессы, протекающие в прямом направлении, которые являются результатом активации таких сигнальных каскадов Fc-рецепторов. Такие прямые процессы включают в себя, не ограничиваясь ими, следующие; FcεRI- и/или FcγRI- опосредованную дегрануляцию, производство цитокина и/или производство и/или выделение медиаторов липидов, таких как лейкотриены и простагландины. Указанный способ в целом заключается в приведении клетки из категории описанных выше, экспрессирующей Fc-рецептор, в контакт с соединением 2,4-пиримидинаминов или пролекарством согласно настоящему изобретению, либо соответствующей солью, гидратом, сольватом, N-оксида указанных соединений и/или их комбинаций, в количестве, достаточном для эффективной регуляции или ингибирования сигнального каскада Fc-рецепторов и/или прямого процесса, затронутого активацией этого сигнального каскада. Указанный способ может применяться in vitro или in vivo в качестве тактики лечения или профилактики заболеваний, характеризуемых, обусловленных или связанных с сигнальным каскадом Fc–рецепторов, как, например, заболеваний, обусловленных выделением химических медиаторов гранул в процессе дергануляции, выделением и/или синтезом цитокинов, и/или выделением и/или синтезом медиаторов липидов, таких как, например, лейкотриенов и простагландинов.

Еще один аспект настоящего изобретения заключается в предложении способов лечения и/или профилактики заболеваний, характеризуемых, обусловленных или связанных с выделением химических медиаторов в результате активирования сигнальных каскадов Fc-рецепторов, таких, например, как сигнальные каскады FcεRI- и/или FcγRI-рецепторов. Эти способы могут применяться как на животных, так и на людях. Указанные способы в целом заключаются во введении животным или человеку соединения 2,4-пиримидинаминов или пролекарства согласно настоящему изобретению, либо соответствующей соли, гидрата, сольвата, N-оксида указанных соединений и/или их комбинации в количестве, достаточном для эффективного лечения или предотвращения заболевания. Как обсуждалось выше, активация сигнального каскада FcεRI- или FcγRI–рецепторов в определенных иммунных клетках приводит к выделению и/или синтезу различных химических веществ, которые являются фармакологическими медиаторами широкого диапазона заболеваний. Любые из этих заболеваний могут лечиться или быть предотвращены в соответствии с способами согласно настоящему изобретению.

Например, в мастоцитах и базофилах активация сигнального каскада FcεRI- или FcγRI-рецепторов приводит к немедленному (т.e. в течение 1-3 мин. с момента активации рецепторов) выделению преформированных медиаторов атопических реакций и/или реакций гиперчувствительности I типа (например, гистамина, протеаз, как, например, триптазы, и т.д.) посредством процесса дегрануляции. Такие атопические реакции и/или реакции гиперчувствительности I типа включают в себя, не ограничиваясь ими анафилактические реакции на окружающую среду и другим аллергенам (например, пыльцу, яд насекомых и/или животных, пищу, лекарства, контрастную краску, и т.д.), анафилактоидная реакция, сенная лихорадка, аллергический конъюнктивит, аллергический ринит, аллергическая астма, атопический дерматит, экзема, крапивница, нарушение функции слизистой оболочки, тканей, а также ряд желудочно-кишечных расстройств.

Вслед за немедленным выделением преформированных медиаторов посредством дегрануляции происходит выделение и/или синтез ряда других химических медиаторов, включая, среди прочих, фактор активации тромбоцитов (PAF), простагландины и лейкотриены (например, LTC4), а также синтез de novo и выделение цитокинов, как, например, TNFα, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13 и т.д. Первый их этих двух процессов происходит примерно через 3-30 мин. после активации рецепторов; последующий – примерно через 30 мин. – 7 ч после активации рецепторов. Эти медиаторы “поздней стадии” считаются частично ответственными за хронические симптомы перечисленных выше атопической реакции и реакции гиперчувствительности I типа и вдобавок являются химическими медиатороами воспалений и воспалительных заболеваний (т.е. остеоартрит, воспалительная болезнь кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, идиопатическая воспалительная болезнь кишечника, синдром повышенной раздражимости желудка, спастический колит и т.д.), слабое рубцевание (т.е. склеродерма, выраженный фиброз, образование келоидов, послеоперационные рубцы, фиброз легких, спазм сосудов, мигрень, реперфузионная травма и пост-инфаркт миокарда), и синдром Шегрена. Все эти заболевания могут лечиться или быть предотвращены в соответствии со способами согласно настоящему изобретению.

Дополнительные болезни, которые можно лечить или предотвратить с помощью способов согласно настоящему изобретению включают в себя болезни, связанные с патологией базофильных клеток и/или мастоцитов. Примеры таких заболеваний включают в себя, не ограничиваясь ими, болезни кожи, как, например, склеродерма, болезни сердца, как, например, инфаркт миокарда, болезни легких, как, например, изменения или преобразования мышц легких или хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), и болезни кишечника, как, например, синдром воспаления кишечника (спастический колит).

Соединения 2,4-пиримидинаминов согласно настоящему изобретению также являются мощными ингибиторами тирозинкиназы и, в частности, Syk-киназы. Таким образом, еще один аспект настоящего изобретения заключается в предложении способов регуляции, и в частности, ингибирования активности Syk-киназы. Способ в целом заключается в приведении Syk-киназы или клетки, содержащей Syk-киназу, в контакт с соединением 2,4-пиримидинаминов или пролекарства согласно настоящему изобретению, либо с соответствующей солью, гидратом, сольватом, N-оксидом указанных соединений и/или их композицией, в количестве, достаточном для эффективной регуляции или ингибирования активности Syk-киназы. В одном из примеров, Syk-киназа представлена в качестве изолированной или рекомбинантной Syk-киназы. В другом примере, Syk-киназа представлена в качестве эндогенной или рекомбинантной Syk-киназы, экспрессированной клеткой, как, например, в случае мастоцита или базофила. Способ может применяться in vitro или in vivo в качестве тактики лечения или профилактики заболеваний, характеризуемых, обусловленных или связанных с активностью Syk-киназы.

Не ограничиваясь какой-либо одной теорией, объясняющей принцип действия, считается, что соединения 2,4-пиримидинаминов согласно настоящему изобретению оказывают ингибирующий эффект на дегрануляцию клеток и/или выделение других химических медиаторов преимущественно за счет ингибирования Syk-киназы, которая активируется посредством гомодимера гамма-цепи ре цептора FcεRI (см., например, фиг.2). Этот гомодимер гамма-цепи является общим для других Fc-рецепторов, включая FcγRI, FcγRIII и FcαRI. Для всех этих рецепторов процесс внутриклеточной передачи сигналов опосредован общим гомодимером гамма-цепи. Связывание и агрегация этих рецепторов приводит к рекрутингу и активации тирозинкиназ, как, например, Syk-киназы. В результате этих общих сигнальных действий указанные соединения 2,4-пиримидинаминов могут использоваться для регуляции и, в частности, ингибирования сигнальных каскадов Fc-рецепторов с гомодимерами гамма-цепи, как, например, FcεRI, FcγRI, FcγRIII и FcαRI, а также реакций клеток, полученных посредством этих рецепторов.

Известно, что Syk-киназа играет критическую роль в других сигнальных каскадах. Например, Syk-киназа является эффектором сигналов рецепторов В-клеток (BCR) (Turner et al., 2000, Immunology Today 21:148-154) и является существенным компонентом сигнального пути бэта(1), бэта(2) и бэта(3)-интегрина в нейтрофилах (Mocsai et al., 2002, Immunity 16:547-558). Поскольку указанные соединения 2,4-пиримидинаминов являются мощными ингибиторами Syk-киназы, их можно использовать для регуляции, в частности, ингибирования любых сигнальных каскадов, в которых Syk-киназа играет роль, например, в сигнальных каскадах Fc-рецепторов, BCR и интегрина, а также реакций клеток, полученных посредством этих рецепторов. Регуляция или ингибирование конкретной реакции клетки частично зависит от конкретного типа клетки и сигнального каскада рецепторов и хорошо известно в литературе. Некоторые из примеров реакций клеток, которые можно регулировать или ингибировать посредством соединений 2,4-пиримидинаминов, включают в себя респираторный всплеск, клеточную адгезию, дегрануляцию клеток, распространение клеток, миграцию клеток, фагоцитоз (например, в макрофагах), поток ионов кальция (например, в мастоцитах, базофилах, нейтрофилах, эозинофилах и B-клетках), агрегацию тромбоцитов и созревание клеток (например, в B-клетках).

Таким образом, еще один аспект настоящего изобретения заключается в предложении способов регуляции, в частности, ингибирования каскадов передачи сигналов, в которых участвует Syk-киназа. Способ в целом заключается в приведении Syk-зависимого рецептора или клетки, экспрессирующей Syk-зависимый рецептор, в контакт с соединением 2,4-пиримидинаминов или пролекарства согласно настоящему изобретению либо соответствующей соли, гидрата, сольвата, N-оксида указанных соединений и/или их комбинации в количестве достаточном для эффективной регуляции или ингибирования каскада передачи сигналов. Указанные способы могут также использоваться для регуляции и, в частности, ингибирования прямых процессов или реакций клеток, полученных в результате активации конкретного Syk-зависимого каскада передачи сигналов. Способы можно использовать для регуляции любых каскадов передачи сигналов, в которых роль Syk-киназы неизвестна или же установлена позже. Способы могут использоваться in vitro или in vivo в качестве тактики лечения и профилактики заболеваний, характеризуемых, обусловленных или связанных с активацией Syk-зависимого каскада передачи сигналов. Некоторые примеры таких заболеваний включают болезни, описанные ранее.

Данные, полученные в результате клеточного анализа, в совокупности с данными, полученными на животных, также подтверждают, что соединения 2,4-пиримидинаминов в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы для лечения или профилактики аутоиммунных заболеваний и/или симптомов этих заболеваний. Соответствующие способы в целом включают в себя введение пациенту, страдающему аутоиммунным заболеванием или находящемуся под угрозой развития аутоиммунного заболевания, 2,4-пиримидиндиамина или пролекарства согласно настоящему изобретению или же приемлемой соли, N-оксида, гидрата, сольвата или их комбинации в количестве, эффективном для лечения или профилактики аутоиммунного заболевания и/или связанных с ним симптомов. Аутоиммунные заболевания, поддающиеся лечению или профилактике с помощью соединений 2,4-пиримидинаминов, включают в себя заболевания, зачастую ассоциируемые с реакциями нон-анафилактической гиперчувствительности (II, III и/или IV типа), и/или заболевания, опосредованные, по крайней мере частично, активацией сигнального каскада FcγR в моноцитах. Такого рода аутоиммунные заболевания включают в себя, не ограничиваясь ими, заболевания, часто характеризуемые как аутоиммунные расстройства отдельного органа или единого типа клеток, а также заболевания, часто характеризуемые как включающие в себя системные аутоиммунные расстройства. Некоторые примеры заболеваний, часто характеризуемых как аутоиммунные расстройства отдельного органа или единого типа клеток, включают в себя тиреоидит Хасимото, аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунный атрофический гастрит пернициозной анемии, аутоиммунный энцефаломиелит, аутоиммунный орхит, синдром Гудпасчера, аутоиммунную тромбоцитопению, симпатическую офтальмию, астенический бульбарный паралич, базедову болезнь, билиарный первичный цирроз печени, хронический агрессивный гепатит, язвенный колит и мембранную гломерулопатию. Некоторые примеры заболеваний, часто характеризуемых как включающие в себя системные аутоиммунные расстройства, включают в себя системную красную волчанку, ревматоидный артрит, синдром Шегрена, синдром Рейтера, полимиозит-дерматомиозит, системный склероз, нодозный полиартериит, рассеянный склероз и буллезный пемфигоид.

5. Краткое описание фигур

На фиг.1 приведена наглядная иллюстрация продуцирования IgE под действием аллергенов и последующее выделение преформированных и прочих химических медиаторов мастоцитов;

На фиг.2 приведена наглядная иллюстрация каскада передачи сигналов рецепторов FcεR1, что приводит к дегрануляции мастоцитов и/или базофилов;

На фиг.3 приведена наглядная иллюстрация предполагаемых участков действия соединений, которые выборочно ингибируют дегрануляцию в обратном направлении, опосредованную FcεRI-рецепторами, и соединений, которые ингибируют дегрануляцию, опосредованную FcεRI-рецепторами и вызванную иономицинами;

На фиг.4 приведена графическая иллюстрация эффектов определенных соединений 2,4-пиримидинаминов, DMSO (контроль) и иономицинов на поток Ca2+ в культивируемых мастоцитах человека (CHMC);

На фиг.5 приведена графическая иллюстрация быстроты ингибирующего воздействия соединений R921218 и R926495;

На фиг.6 приведена графическая иллюстрация эффекта вымывания на ингибирующее воздействие соединений R921218 и R921302;

На фиг.7 приведены данные, показывающие, что переменная концентрация соединений R921218 (A) и R921219 (B) ингибирует фосфорилирование различных протеинов в прямом направлении от Syk-киназы в каскаде передачи сигналов рецепторов IgE в активированных клетках костномозговых мастоцитов (BMMC клетках);

На фиг.8 приведены данные, демонстрирующие ингибирование фосфорилирования эндогенного субстрата (LAT) и пептидного субстрата в зависимости от дозы Syk-киназы при возрастающих концентрациях соединений R921218 (X), R921219 (Y) и R921304 (Z);

На фиг.9 приведены данные, демонстрирующие конкурентный в отношении АТФ характер ингибирования Syk-киназы соединением R921219;

На фиг.10 приведены данные, показывающие, что переменная концентрация соединений R921219 (A) и R218218 (B) ингибирует фосфорилирование протеинов в прямом направлении от Syk-киназы, но не LYN-киназы, в каскаде передачи сигналов FcεRI-рецепторов в активированных CHMC клетках; на фигуре также показано ингибирование фосфорилирования протеинов в прямом направлении от LYN-киназы, но не Syk-киназы, в присутствии известного ингибитора LYN-киназы (PP2);

На фиг.11A-D приведены данные, демонстрирующие ингибирование фосфорилирования протеинов в прямом направлении от Syk-киназы в каскаде передачи сигналов FcεRI-рецепторов в клетках BMMC;

Фиг.12 представляет собой график, иллюстрирующий эффективность соединения R921302 при лечении артрита, индуцированного антителом против колагена (CAIA), при испытании на мышах;

Фиг.13 представляет собой график, иллюстрирующий эффективность соединения R921302 при лечении CAIA у мышей по сравнению с другими агентами и контрольными агентами;

Фиг.14 представляет собой график, иллюстрирующий эффективность соединения R921302 при лечении индуцированного коллагеном артрита (CIA), при испытании на крысах;

Фиг.15 представляет собой график, иллюстрирующий эффективность соединения R921302 при ингибировании экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (EAE) у мышей, являющегося клинической моделью рассеянного склероза; и

Фиг.16 представляет собой график, иллюстрирующий эффективность соединения R921302 при испытании на мышах линии SJL, которым в первый день иммунизации ввели 150 мкг препарата PLP 139-151 и 200 мкг препарата MTB (CFA).

6. Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения

6.1 Определения

Следующие термины, используемые в настоящем тексте, имеют приведенные ниже значения:

“Алкил”, самостоятельно или как часть другого соединения, относится к насыщенному или ненасыщенному моновалентному углеводородному радикалу с разветвленной, неразветвленной или циклической структурой и установленным числом атомов углерода (например, C1-C6 означает количество атомов углерода от одного до шести), полученному путем отделения одного атома водорода от одиночного атома углерода исходного алкана, алкена или алкина. Типичные алкильные группы включают в себя, не ограничиваясь ими, метил; этилы как, например, этанил, этенил, этинил; пропилы как, например, пропан-1-ил, пропан-2-ил, циклопропан-1-ил, проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил, циклопроп-1-ен-1-ил; циклопроп-2-ен-1-ил, проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил и т.д.; бутилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил, 2-метил-пропан-1-ил, 2-метил-пропан-2-ил, циклобутан-1-ил, бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метил-проп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-1,3-диен-1-ил, бут-1-ен-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил и т.д.; и им подобные. Если предполагаются заданные уровни насыщения, используется термин “алканил”, “алкенил” и/или “алкинил”, как указано ниже. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения алкильные группы представляют собой алкил (C1-C6).

“Алканил”, самостоятельно или как часть другого соединения, относится к насыщенному алкилу с разветвленной, неразветвленной или циклической структурой, полученному путем отделения одного атома водорода от одиночного атома углерода исходного алкана. Типичные алкильные группы включают в себя, как минимум метанил; этанил; пропанилы, такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил (изопропил), циклопропан-1-ил и т.д.; бутанилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил (втор-бутил), 2-метил-пропан-1-ил (изобутил), 2-метил-пропан-2-ил (трет-бутил), циклобутан-1-ил и т.д.; и им подобные. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения алкильные группы представляют собой алканил (C1-C6).

“Алкенил”, самостоятельно или как часть другого соединения, относится к ненасыщенному алкилу с разветвленной, неразветвленной или циклической структурой, имеющему по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь, полученную путем отделения одного атома водорода от одиночного атома углерода исходного алкена. Группа может иметь цис- или транс- конфигурацию в окрестности двойной связи (двойных связей). Типичные алкильные группы включают в себя, не ограничиваясь ими, этенил; пропенилы, как, например, проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил, проп-2-ен-2-ил, циклопроп-1-ен-1-ил; циклопроп-2-ен-1-ил; бутенилы, как, например, бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метил-проп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-1,3-диен-1-ил и т.д.; и им подобные. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения алкильные группы представляют собой алкенил (C2-C6).

“Алкинил”, самостоятельно или как часть другого соединения, относится к ненасыщенному алкилу с разветвленной, неразветвленной или циклической структурой, имеющему по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь, полученную путем отделения одного атома водорода от одиночного атома углерода исходного алкина. Типичные алкильные группы включают в себя, не ограничиваясь ими, этинил; пропинилы, как, например, проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил и т.д.; бутинилы, как, например, бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил и т.д.; и им подобные. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения алкинильная группа представляют собой алкинил (C2-C6).

“Алкилдиил”, самостоятельно или как часть другого соединения, относится к насыщенной или ненасыщенной двухвалентной углеводородной группе с разветвленной, неразветвленной или циклической структурой и установленным числом атомов углерода (т.е. C1-C6 означает количество атомов углерода от одного до шести), полученной путем отделения одного атома водорода от каждого из двух обособленных атомов углерода исходного алкана, алкена или алкина или путем отделения двух атомов водорода от одиночного атома углерода исходного алкана, алкена или алкина. Два центра моновалентных радикалов или каждая валентность центра двухвалентного радикала могут формировать связи с одним и тем же или с разными атомами. Типичные алкилдиильные группы включают в себя, как минимум метандиил; этилдиилы, такие как этан-1,1-диил, этан-1,2-диил, этен-1,1-диил, этен-1,2-диил; пропилдиилы, такие как пропан-1,1-диил, пропан-1,2-диил, пропан-2,2-диил, пропан-1,3-диил, циклопропан-1,1-диил, циклопропан-1,2-диил, проп-1-ен-1,1-диил, проп-1-ен-1,2-диил, проп-2-ен-1,2-диил, проп-1-ен-1,3-диил, циклопроп-1-ен-1,2-диил, циклопроп-2-ен-1,2-диил, циклопроп-2-ен-1,1-диил, проп-1-ин-1,3-диил и т.д.; бутилдиилы, такие как бутан-1,1-диил, бутан-1,2-диил, бутан-1,3-диил, бутан-1,4-диил, бутан-2,2-диил, 2-метил-пропан-1,1-диил, 2-метил-пропан-1,2-диил, циклобутан-1,1-диил; циклобутан-1,2-диил, циклобутан-1,3-диил, бут-1-ен-1,1-диил, бут-1-ен-1,2-диил, бут-1-ен-1,3-диил, бут-1-ен-1,4-диил, 2-метил-проп-1-ен-1,1-диил, 2-метанилиден-пропан-1,1-диил, бута-1,3-диен-1,1-диил, бута-1,3-диен-1,2-диил, бута-1,3-диен-1,3-диил, бута-1,3-диен-1,4-диил, циклобут-1-ен-1,2-диил, циклобут-1-ен-1,3-диил, циклобут-2-ен-1,2-диил, циклобута-1,3-диен-1,2-диил, циклобута-1,3-диен-1,3-диил, бут-1-ен-1,3-диил, бут-1-ен-1,4-диил, бута-1,3-диин-1,4-диил и т.д.; и им подобные. Если предполагаются заданные уровни насыщения, используется термин “алканилдиил”, “алкенилдиил” и/или “алкинилдиил”. Если предполагается, что участвуют две валентности одно и того же атома углерода, используется термин «алкилиден». В предпочтительных вариантах осуществления изобретения алкилдиильная группа представляет собой алкилдиил (C1-C6). Также предпочтительны насыщенные нецикличные алканилдиильные группы, в которых центры радикалов находятся в крайних атомах углерода, например, метандиил (метан-); этан-1,2-диил (этан-); пропан-1,3-диил (пропан-); бутан-1,4-диил (бутан-); и им подобные (также именуемые алкиленами, определение которым дано ниже).

“Алкилен-”, самостоятельно или как часть другого соединения, относится к неразветвленной насыщенной или ненасыщенной алкилдиильной группе с двумя крайними центрами моновалентных радикалов, полученными путем отделения одного атома водорода от каждого их двух крайних атомов углерода неразветвленного исходного алкана, алкена или алкина. Обозначение двойной или тройной связи, если она существует, в отдельной алкилен-группе указано в квадратных скобках. Типичные алкилен-группы включают в себя, не ограничиваясь ими, метан-; этилен-группы, как, например, этан-, этен-, этин-; пропилен-группы, как, например, пропан-, проп[1]ен-, пропа[1,2]диен-, проп[1]ин- и т.д.; бутилен-группы, как, например, бутан-, бут[1]ен-, бут[2]ен-, бута[1,3]диен-, бут[1]ин-, бут[2]ин-, бута[1,3]диин- и т.д.; и им подобные. Если предполагаются заданные уровни насыщения, используется термин “алкан-,” “алкен-” и/или “алкин-”. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения группа алкилен- представляет собой алкилен- (C1-C6) или (C1-C3). Также предпочтительны неразветвленные насыщенные алкан-группы-, например метан-, этан-, пропан-, бутан- и им подобные.

«Гетероалкил», «Гетероалканил», «Гетероалкенил», «Гетероалкинил», «Гетероалкилдиил» и «Гетероалкилен», как таковые, или как часть других соединений, относятся к группам алкилов, алканилов, алкенилов, алкинилов, алкилдиилов или алкиленов, соответственно, в которых один или более атомов углерода независимо друг от друга заменены идентичными или различными гетероатомами или гетероатомными группами. Типичные гетероатомы и/или гетероатомные группы, которые могут заменить атомы углерода, включают в себя, не ограничиваясь ими, -O-, -S-, -S-O-, -NR’-, -PH-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O) NR’-, -S(O)2NR’- и им подобные, включая их комбинации, в которых каждый R’ радикал отдельно является атомом водорода или алкильной группой (C1-C6).

«Циклоалкил» и «Гетероциклоалкил», самостоятельно или как часть другого соединения, относятся к циклическим версиям «алкил»- и «гетероалкил»-групп соответственно. В случае гетероалкильной группы гетероатом может занимать положение, в котором он примыкает к остальной части молекулы. Типичные группы циклоалкилов включают в себя, не ограничиваясь ими, циклопропил; циклобутилы, как, например, циклобутанил или циклобутенил; циклопентилы, как, например, циклопентанил и циклопентенил; циклогексилы, как, например, циклогексанил и циклогексенил; и им подобные. Типичные группы гетероциклоалкилов включают в себя, не ограничиваясь ими, тетрагидрофуранил (например, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил и т.д.), пиперидинил (например, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил и т.д.), морфолинил (например, морфолин-3-ил, морфолин-4-ил и т.д.), пиперазинил (например, пиперазин-1-ил, пиперазин-2-ил и т.д.) и им подобные.

«Ациклический гетероатомный мост» относится к двухвалентному мосту, в котором атомы основной цели представляют собой исключительно гетероатомы и /или гетероатомные группы. Типичные нецикличные гетероатомные мостики включают в себя, не ограничиваясь ими, -O-, -S-, -S-O-, -NR’-, -PH-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O) NR’-, -S(O)2NR’- и им подобные, включая их комбинации, в которых каждый R’-радикал отдельно является атомом водорода или алкильной группой (C1-C6).

«Исходная ароматическая кольцевая система» относится к ненасыщенной циклической или полициклической кольцевой системе, имеющей сопряженную π-электронную систему. В определение «исходной ароматической кольцевой системы» конкретно включены конденсированне кольцевые системы, в которых одно или несколько колец являются ароматическими и одно или несколько колец являются насыщенными или ненасыщенными, такими, например, как флуорен, индан, инден, фенален, тетрагидронафталин и т.д. Типичные исходные ароматические кольцевые системы включают в себя, не ограничиваясь ими, ацеантрилен, аценафтилен, ацефенантрилен, антрацен, азулен, бензол, хризен, коронен, флуорантен, флуорен, гексацен, гексафен, гексален, индацен, s-индацен, индан, инден, нафталин, октацен, октафен, октален, овален, пента-2,4-диен, пентацен, пентален, пентафен, фенален, фенантрен, пицен, плеиаден, пирен, пирантрен, рубицен, тетрагидронафталин, трифенилен и им подобные, а также различные гидроизомеры указанных соединений.

«Арил», самостоятельно или как часть другого соединения, относится к моновалентной ароматической углеводородной группе с установленным количеством атомов углерода (например, C5-C15 означает количество атомов углерода от 5 до 15), полученных путем отделения одного атома водорода от обособленного атома углерода исходной ароматической системы колец. Типичные арильные группы включают в себя, не ограничиваясь ими, группы, полученные из ацеантрилена, аценафтилена, ацефенантрилена, антрацена, азулена, бензола, хризена, коронена, флуорантена, флуорена, гексацена, гексафена, гексалена, а-индацена, с-индацена, индана, индена, нафталина, октацена, октафена, окталена, овалена, пента-2,4-диена, пентацена, пенталена, пентафена, перилена, феналена, фенантрена, пицена, плеиадена, пирена, пирантрена, рубицена, трифенилена, тринафталина и им подобных, а также различные гидроизомеры указанных соединений. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения арильная группа представляет собой арил (C5-C15) с наиболее предпочтительной (C5-C10) структурой. Наиболее предпочтительными арилами являются циклопентадиенил, фенил и нафтил.

«Ариларил», самостоятельно или как часть другого соединения, относится к моновалентной углеводородной группе, полученной путем отделения одного атома водорода от обособленного атома углерода кольцевой системы, в которой две или более идентичных или неидентичных исходных ароматических систем колец объединены непосредственно друг с другом с помощью одинарной связи, в которой количество упомянутых прямых кольцевых соединений на единицу меньше, чем количество задействованных исходных ароматических систем колец. Типичные ариларильные группы включают в себя, не ограничиваясь ими, бифенил, трифенил, фенил-нафтил, бинафтил, бифенил-нафтил и им подобные. Если ариларильная группа имеет заданное число атомов углерода, то это число относятся к атомам углерода, составляющим каждое исходное ароматическое кольцо. Например, ариларил (C5-C15) представляет собой ариларильную группу, в которой каждое ароматическое кольцо состоит из 5-15 атомов углерода, например, бифенил, трифенил, бинафтил, фенилнафтил и т.д. Желательно, чтобы каждая исходная ароматическая кольцевая система ариларильной группы была независимой ароматической системой (C5-C15), а лучше - ароматической системой (C5-C10). Также желательными являются ариларильные группы, в которых все исходные ароматические кольцевые системы являются идентичными, например, бифенил, трифенил, бинафтил, тринафтил и т.д.

«Биарил», самостоятельно или как часть другого соединения, относится к ариларильной группе, имеющей две идентичные исходные ароматические системы колец, которые соединены непосредственно друг с другом с помощью одинарной связи. Типичные биарильные группы включают в себя, не ограничиваясь ими, бифенил, бинафтил, биантрацил и им подобные. Желательно, чтобы ароматические системы колец представляли собой ароматические кольца (C5-C15), а лучше - ароматические кольца (C5-C10). Особенно желательно, чтобы биарильная группа представляла собой бифенил.

«Арилалкил», самостоятельно или как часть другого соединения, относится к ациклической алкильной группе, в которой один из атомов водорода, связанный с атомом углерода, обычно – концевым или sp3 атомом углерода, замещен арильной группой. Типичные арилалкильные группы включают в себя, не ограничиваясь ими, бензил, 2-фенилэтан-1-ил, 2-фенилэтен-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, 2-нафтилэтен-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофенилэтан-1-ил и им подобные. В случае алкильных соединений используются следующие термины: арилалканил, арилалкенил и/или арилалкинил. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения арилалкильная группа представляет собой арилалкил (C6-C21), например, алканильный, алкенильный или алкинильный фрагмент арилалкильной группы представляет собой (C1-C6) структуру, а арильный фрагмент - (C5-C15) структуру. В наиболее предпочтительных вариантах осуществления изобретения арилалкильная группа имеет структуру (C6-C13), например, алканильный, алкенильный или алкинильный фрагмент арилалкильной группы имеет структуру (C1-C3), а арильный фрагмент - (C5-C10).

«Исходная гетероароматическая кольцевая система» относится к исходной ароматической кольцевой системе, в которой один или несколько атомов углерода независимо друг от друга замещены такими же или отличающимися гетероатомами или гетероатомными группами. Типичные гетероатомы или гетероатомные группы, замещающие атомы углерода, включают в себя, не ограничиваясь ими, N, NH, P, O, S, S(O), S(O)2, Si и т.д. В определение «исходных гетероароматических кольцевых систем» конкретно включены конденсированные кольцевые системы, в которых одно или более колец являются ароматическими, и одно или более колец являются насыщенными или ненасыщенными, такими, например, как бензодиоксан, бензофуран, хроман, хромен, индол, индолин, ксантен и т.д. В определение «исходные гетероароматические кольцевые системы» также включены известные кольца, содержащие общие группы замещения, как, например, бензопирон и 1-метил-1,2,3,4-тетразол. Из определения «исходных гетероароматических кольцевых систем» конкретно исключены бензольные кольца, конденсированные с образованием циклических полиалкиленгликолей, таких как циклический полиэтиленгликоль. Типичные исходные гетероароматические кольцевые системы включают в себя, не ограничиваясь ими, акридин, бензимидазол, бензисоксазол, бензодиоксан, бензодиоксол, бензофуран, бензопирон, бензотиадиазол, бензотиазол, бензотриазол, бензоксаксин, бензоксазол, бензоксазолин, карбазол, β-карболин, хроман, хромен, циннолин, фуран, имидазол, индазол, индол, индолин, индолизин, изобензофуран, изохромен, изоиндол, изоиндолин, изоквинолин, изотиазол, изоксазол, нафтиридин, оксадиазол, оксазол, перимидин, фенантридин, фенантролин, феназин, фталазин, птеридин, пурин, пиран, пиразин, пиразол, пиридазин, пиридин, пиримидин, пиррол, пирролизин, хиназолин, хинолин, хинолизин, хиноксалин, тетразол, тиадиазол, тиазол, тиофен, триазол, ксантен и им подобные.

«Гетероарил», самостоятельно или как часть другого соединения, относится к моновалентной гетероароматической группе с установленным количеством кольцевых атомов (например, «5-14-членный» означает количество кольцевых атомов от 5 до 14), полученных в результате отделения одного атома водорода от обособленного атома исходной гетероароматической системы колец. Типичные гетероарильные группы включают в себя, не ограничиваясь ими, группы, полученные на основе акридина, бензимидазола, бензизоксазола, бензодиоксана, бензодиаксола, бензофурана, бензопирона, бензотиадиазола, бензотиазола, бензотриазола, бензоксазина, бензоксазола, бензоксазолина, карбазола, β-карболина, хромана, хромена, циннолина, фурана, имидазола, индазола, индола, индолина, индолизина, изобензофурана, изохромена, изоиндола, изоиндолина, изохинолина, изотиазола, изоксазола, нафтиридина, оксадиазола, оксазола, перимидина, фенантридина, фенантролина, фенанзина, фталазина, птеридина, пурина, пирана, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, пирролизина, хиназолина, хинолина, хинолизина, хинексалина, тетразола, тиадиазола, тиазола, тиофена, триазола, ксантена и им подобного, а также различных гидроизомеров указанных соединений. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения гетероарильная группа представляет собой 5-14-членный гетероарил, в то время как наиболее предпочтительным является 5-10-членный гетероарил.

«Гетероарил-гетероарил», самостоятельно или как часть другого соединения, относится к моновалентной гетероароматической группе, полученной в результате отделения одного атома водорода от обособленного атома кольцевой системы, в которой две или более идентичные или неидентичные исходные гетероароматические системы непосредственно связаны друг с другом одинарной связью, в которой количество таких прямых кольцевых соединений на единицу меньше количества задействованных исходных гетероароматических кольцевых систем. Типичные гетероарил-гетероарильные группы включают в себя, не ограничиваясь ими, бипиридил, трипиридил, пиридилпиринил, бипиринил и т.д. При заданном числе атомов, указанные числа относятся к количеству атомов, составляющих каждую из исходных гетероароматических кольцевых систем. Например, 5-15-членный гетероарил-гетероарил представляет собой гетероарил-гетероарильную группу, в которой каждая из исходных гетероароматических кольцевых систем состоит из 5-15 атомов, например, бипиридил, трипиридил и т.д. Желательно, чтобы каждая исходная гетероароматическая кольцевая система представляла собой независимую 5–15-членную гетероароматическую систему, а лучше - 5–10-членную гетероароматическую систему. Также предпочтительны гетероарил-гетероарильные группы, в которых все исходные гетероароматические кольцевые системы являются идентичными.

«Бигетероарил», самостоятельно или как часть другого соединения, относится к гетероарил-гетероарильной группе, включающей в себя две идентичные исходные гетероароматические кольцевые системы, соединенные непосредственно друг с другом одинарной связью. Типичные бигетероарильные группы включают в себя, не ограничиваясь ими, бипиридил, бипиринил, бихинолинил и им подобные. Предпочтительно, чтобы гетероароматические кольцевые системы представляли собой 5–15-членные гетероароматические кольца, а лучше - 5-10-членные гетероароматические кольца.

«Гетероарилалкил», самостоятельно или как часть другого соединения, относится к ациклической алкильной группе, в которой один из атомов водорода, связанный с атомом углерода, обычно – концевым или sp3 атомом углерода, замещен гетероарильной группой. В случае алкильных соединений используются обозначения «гетероарилалканил», «гетероарилалкенил» и/или «гетероарилалкинил». В предпочтительных вариантах осуществления изобретения гетероарилалкильная группа представляет собой 6-21-членный гетероарилалкил, например, алканильный, алкенильный или алкинильный фрагмент гетероарилалкила представляет собой алкил со структурой (C1-C6), а гетероарильный компонент – 5-15-членный гетероарил. В наиболее предпочтительных вариантах осуществления изобретения гетероарилалкил представляет собой 6-13-членный гетероарилалкил, например, алканильный, алкенильный или алкинильный фрагмент гетероарилалкила представляет собой алкил со структурой (C1-C3), а гетероарильный компонент – 5-10-членный гетероарил.

«Галоген» или «Гало», самостоятельно или как часть другого соединения, в общем случае относятся к фтор-, хлор-, бром- и иод-группам.

«Галогеналкил», самостоятельно или как часть другого соединения, относится к алкильной группе, в которой один или более атомов водорода замещаются галогеном. Таким образом, термин «галогеналкил» подразумевает моногалогеналкилы, дигалогеналкилы, тригалогеналкилы и т.д., включая пергалогеналкилы. Например, выражение «(C1-C2) галогеналкил» включает в себя фторметил, дифторометил, трифторметил, 1-фторэтил, 1,1-дифторэтил, 1,2-дифторэтил, 1,1,1-трифторэтил, перфторэтил и т.д.

Вышерассмотренные группы могут включать префиксы и /или суффиксы, которые широко используются при создании дополнительных хорошо известных замещающих групп. Например, «алкилокси» или «алкокси» относится к группе формулы -OR”, «алкиламин» относится к группе формулы –NHR” и «диалкиламин» относится к группе формулы –NR”R”, где каждый R” представляет собой независимый алкил. В качестве другого примера «галогеналкокси» или «галогеналкилокси» относится к группе формулы –OR’’’, где R’’’ представляет собой галогеналкил.

«Защитная группа» относится к группе атомов, котороые, будучи присоединенными к реактивной функциональной группе в молекуле, маскируют, снижают или предотвращают реактивность функциональной группы. Обычно защитная группа может быть по желанию выборочно исключена в процессе синтеза. Примеры защитных групп можно найти в кн. Грина и Ватса «Защитные группы в органической химии», 3-е издание, 1999 г., изд-во Дж. Уайли энд Санс, Нью-Йорк (Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3rd Ed., 1999, John Wiley & Sons, NY), а также в кн. Харрисона и др. «Краткий обзор способов синтетической органики», т. 1-8, 1971-1996, изд-во Дж. Уайли энд Санс, Нью-Йорк (Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, 1971-1996, John Wiley & Sons, NY). Типичные аминосодержащие защитные группы включают в себя, не ограничиваясь ими, формил, ацетил, трифторацетил, бензил, бензилоксикарбонил (“CBZ”), трет-бутоксикарбонил («ВОС»), триметилсилил («ТМС»), 2-триметилсилил-этанесульфонаил («ТЕС), тритил и замещенные тритиловые группы, аллилоксикарбонил, 9-фторенилметилоксикарбонил («FMOC»), нитровератрилоксикарбонил («NVOC») и им подобные. Представительные гидроксильные защитные группы включают в себя, не ограничиваясь теми из них, где гидорксильная группа является ацилированной или алкилированной, как, например, бензиловый или тритиловый эфиры, а также алкиловые эфиры, тетрагидропираниловые эфиры, триалкилсилиловые эфиры (например, группы ТМС или ТИППС) и аллиловые эфиры.

«Пролекарство» относится к производному активного соединения 2,4-пиримидиндиамина (лекарства), которая требует преобразования при условиях применения, например, внутри тела, с целью выделения активного 2,4-пиримидиндиамина. Пролекарства часто, но необязательно, фармакологически неактивны, пока их не превращают в активные лекарства. Пролекарства обычно получают путем маскирования функциональной группы, входящей в состав лекарства 2,4-пиримидиндиамина с целью активирования прогруппы (определение дано ниже) для формирования прокомпонента, который затем подвергается преобразованию, например, расщеплению, при заданных условиях примениения с целью выделения функциональной группы и, следовательно, активного лекарства 2,4-пиримидиндиамина. Расщепление прокомпонента может происходить самопроизвольно, как, например, в результате реакции гидролиза, под воздействием катализатора или другого агента, как, например, фермента, света, кислоты или основания, а также в результате изменения или воздействия какого-либо физического параметра или окружающей среды, например, температуры. Агент может быть эндогенным (внутренним) с точки зрения условий применения, как, например, фермент, присутствующий в клетках, для которых пролекарство предназначено, или кислотные условия в желудке, или он может вводиться экзогенно (наружно).

Широкое разнообразие прогрупп и прокомпонентов, пригодных для маскирования функциональных групп в активных компонентах, содержащих соединения 2,4-пиримидиндиамины, для получения пролекарств, хорошо известны в практике. Например, гидроксильная функциональная группа может быть маскирована как сульфонат, сложный эфир или прокомпонент углекислой соли, который может быть гидролизован in vivo для получения гидроксильной группы. Аминосодержащая функциональная группа может быть маскирована как амид, карбамат, имин, мочевина, фосфенил, фосфорил или прокомпонент сульфенила, который может быть гидролизован in vivo для получения аминосодержащей группы. Карбоксильная группа может быть маскирована как сложный эфир (включающий силиловые эфиры и тиоэфиры), прокомпонент амида или гидразида, который может быть гидролизован in vivo для получения карбоксильной группы. Прочие характерные примеры подходящих прогрупп и соответствующих им прокомпонентов являются очевидными для экспертов в данной области.

«Прогруппа» относится к типу защитной группы, которая при использовании с целью маскирования функциональной группы в активном лекарстве, содержащем 2,4-пиримидиндиамин, для формирования прокомпонента, превращает лекарство в пролекарство. Прогруппы обычно присоединяются к функциональной группе лекарства посредством связей, которые могут расщепляться при заданных условиях применения. Таким образом, прогруппа является той частью прокомпонента, которая расщепляется для высвобождения функциональной группы при заданных условиях применения. В качестве конкретного примера можно привести амидосодержащий прокомпонент, имеющий формулу –NH-C(O)CH3, который содержит прогруппу –C(O)CH3.

«Fc-рецептор» относится к члену семейства молекул клеточной поверхности, который связывает Fc часть иммуноглобулина (содержащую специфическую константную область). Каждый Fc-рецептор связывает иммуноглобулин определенного типа. Например, Fcα-рецептор (“FcαR”) связывает IgA, FcεR-рецептор связывает IgE, а FcγR-рецептор связывает IgG.

Семейство FcαR включает в себя полимерный рецептор Ig, участвующий в эпителиальном переносе IgA/IgM, миклоидный специфический RcαRI-рецептор (также именуемый CD89), Fcα/μR-рецептор и по меньшей мере два альтернативных IgA-рецептора (в качестве последнего обзора см. Монтейро и ван де Винкель, 2003 г., Ежегодное обозрение иммунологии, современные электронные публикации (Monteiro & van de Winkel, 2003, Annu. Rev. Immunol, advanced e-publication)). Рецептор FcαRI проявляется на нейтрофилах, эозинофилах, моноцитах/макрофагах, дендритных клетках и купферовых клетках. FcαRI включает в себя одну альфа-цепочку и FcR-гамма-гомодимер, который несет мотив активации (ITAM) в цитоплазматическом домене и фосфорилирует Syk-киназу.

Семейство FcεR включает в себя два типа рецепторов: названные FcεRI и FcεRII (также известные как CD23). FcεRI представляет собой рецептор с высоким сродством (связывает IgE со сродством порядка 1010M-1), который обнаруживается на мастоците, базофильных и эозинофильных клетках, и прикрепляет мономерный IgE к поверхности клетки. FcεRI имеет одну альфа-цепочку, одну бета-цепочку и гомодимер гамма-цепочки, рассмотренный выше. FcεRII представляет собой рецептор с низким сродством, экспресированный на мононуклеарных фагоцитах, в лимфоцитах, эозинофилах и тромбоцитах. FcεRII составляет одиночную полипептидную цепочку и не содержит гомодимер гамма-цепочки.

Семейство FcγR включает в себя три типа: названные FcγRI (также известный как CD64), FcγRII (также известный как CD32) и FcγRIII (также известный как CD16). FcγRI представляет собой рецептор с высоким сродством (связывает IgG1 со сродством порядка 108M-1), который обнаруживается на мастоците, базофильных, мононуклеарных, нейтрофильных, эозинофильных, дендритных и фагоцитных клетках, что прикрепляет монометрический IgG к поверхности клетки. FcγRI включает в себя одну альфа-цепочку и димер гамма-цепочки, который входит в FcαRI и в FcεRI.

FcγRII представляет собой рецептор с низким сродством, экспрессируемый на нейтрофилах, моноцитах, эозинофилах, тромбоцитах и B-лимфоцитах. FcγRII включает в себя одну альфа-цепочку и не содержит гомодимер гамма-цепочки, рассмотренный выше.

The FcγRIII представляет собой рецептор с низким сродством (связывает IgG1 со сродством порядка 5x105M-1), экспессируемый на NK, эозинофиловых, макрофаговых, нейтрофильных клетках и мастоцитах. Он образует одну альфа-цепочку и гамма-гомодимер, который входит в FcαRI, FcεRI и в FcγRI.

Эксперты в данной области согласятся, что предложенная структура субъединицы и связывающие свойства этих разнообразных Fc-рецепторов, а также типы клеток, экспрессируемые ими, охарактеризованы не полностью. Вышеприведенная дискуссия главным образом отражает текущее состояние вопроса относительно этих рецепторов (см, например, Иммунобиология: Иммунная система в здоровом состоянии и при болезнях, 5-е издание, Джейнвэй и др., 2001 г., рис.9.30 на стр. 371 (Immunobiology: The Immun System in Health & Disease, 5th Edition, Janeway et al., Eds, 2001, ISBN 0-8153-3642-x, Figure 9.30 at pp. 371)) и не ставит целью ограничиться множеством сигнальных каскадов рецепторов, которые могут регулироваться конпонентами, описанными в данной заявке.

«Дегрануляция посредством Fc-рецептора» или «Дегрануляция, обусловленная Fc-рецептором» относится к дегрануляции, которая осуществляется посредством каскада передачи сигнала Fc-рецептора, инициированного перекрестным связыванием Fc-рецептора.

«Дегрануляция, обусловленная IgE » или «Дегрануляция посредством FcεRI» относится к дегрануляции, которая осуществляется посредством каскада передачи сигнала IgE-рецептора, инициированного перекрестным связыванием IgE, связанного с помощью FcεR1. Перекрестное связывание может быть вызвано аллерген-специфическим IgE или многовалентным связывающим агентом, таким как анти-IgE-антитело. На фиг.2 показано, что в мастоцитах и/или базофильных клетках сигнальный каскад FcεRI, ведущий к дегрануляции, может быть разбит на две стадии: обратную и прямую. Обратная стадия включает в себя все процессы, которые происходят до мобилизации ионов кальция (показаны как “Ca2+” на фиг.2; см. также фиг.3). Прямая стадия включает в себя мобилизацию ионов кальция и все ее последующие прямые процессы. Соединения, которые ингибируют дегрануляцию посредством FcεRI, могут действовать в любой точке вдоль каскада передачи сигналов, посредником которого является FcεRI. Соединения, которые избирательно ингибируют дегрануляции посредством FcεRI в обратном направлении, действуют так, чтобы ингибировать этой части сигнального каскада FcεRI в обратном направлении от точки, в которой возбуждается мобилизация ионов кальция. В клеточных пробах соединения, которые избирательно ингибируют дегрануляции посредством FcεRI в обратном направлении, препятствуют дегрануляции клеток, таких как мастоциты или базофильные клетки, которые активируются или стимулируются аллергеном, характерным для IgE, или связывающим агентом (таким как анти-IgE-антитело), но заметно не ингибируют дегрануляцию клеток, которая активируется или стимулируется дегранулирующими агентами, обходящими сигнальный путь FcεRI, такими, например, как кальциевый ионофор иономицин и A23187.

«Дегрануляция, обусловленная IgG», или «Дегрануляция посредством FcγRI» относится к дегрануляции, которая осуществляется посредством каскада передачи сигналов, инициированного перекрестным связыванием IgG, связанного с помощью FcγRI. Перекрестное связывание может быть вызвано аллерген-специфическим IgG или многовалентным связывающим агентом, таким как анти-IgG-антитело или частичное антитело. Как и сигнальный каскад FcεRI, сигнальный каскад FcγRI в мастоцитах и блазофильных клетках также ведет к дегрануляции, которая может быть разбита на те же две стадии: обратную и прямую. Подобно дегрануляцию посредством FcεRI, соединения, которые избирательно ингибируют дегрануляцию посредством FcγRI в обратном направлении, действуют в обратном направлении от точки, в которой возбуждается мобилизация ионов кальция. В клеточных пробах соединения, которые избирательно ингибируют дегрануляцию посредством FcγRI в обратном направлении, ингибируют дегрануляцию клеток, таких как мастоциты или базофильные клетки, которые активируются или стимулируются аллерген-специфическими IgG, или связывающим агентом (таким как анти-IgG-антитело или его часть), но заметно не ингибируют дегрануляцию клеток, которые активируются или стимулируются дегранулирующими агентами, обходящими сигнальный путь FcγRI, такими, например, как кальциевые ионофоры иомицина и A23187.

«Дегрануляция, обусловленная ионофором», или «Дегрануляция посредством ионофора» относится к дегрануляции клетки, такой как мастоцит или базофильная клетка, которая появляется при воздействии на такой ионофор кальция как, например, иономицин или A23187.

«Syk-киназа» относится к хорошо известной тирозинкиназе протеина селезенки нерецептора 72 кДа (цитоплазматического), экспрессируемой в B-клетке и других гематопоэтических клетках. Syk- состоит из двух последовательных консенсусных доменов Src-гомологии 2 (SH2), которые связываются с фосфорилированными мотивами иммунорецепторов, основанных на тирозине, линкерные домены и каталитические домены (обзор структуры и функции Syk-киназы приведены в Sada et al., 2001, J. Biochem. (Tokyo) 130:177-186); а также Turner et al., 2000, Immunology Today 21:148-154). Syk-киназа интенсивно изучалась как эффектор сигналов рецептора В-клетки (BCR) (см. выше Turner et al., 2000). Syk-киназа является также критической для фосфорилирования тирозина сложных протеинов, которые регулиируют важные пути, ведущие от иммунорецепторов, таких как каскады мобилизации Ca2+ и активированной митогеном протеинкиназы (MAPK) (см., например, фиг.2) и дегрануляция. Syk-киназа также играет критическую роль в сигнализировании интегрина в нейтрофилах (см., например, Мочаи и др., 2002 г., Иммунитет, т. 16, стр. 547-558 (Mocsai et al. 2002, Immunity 16:547-558)).

Как принято в настоящей работе, под Syk-киназой подразумевают киназу любых видов животных, влючая, но не ограничиваясь ими, человека, обезьян, коров, свиней, грызунов и т.д., принадлежащую семейству Syk. В эту группу конкретно включены изоформы, варианты сплайсинга, аллельные варианты, мутанты как естественного, так и искуственного происхождения. Аминокислотные последовательности таких Syk-киназ хорошо известны и имеются в GENBANK (банк генетического материала). Характерные примеры mRNA-кодирования различных изоформ человеческой Syk-киназы можно найти в GENBANK под № gi|21361552|ref|NM__003177.2|, gi|496899|emb|Z29630.1|HSSYKPTK[496899] и gi|15030258|gb|BC011399.1|BC011399[15030258], которые включены в настоящую работу в качестве ссылки.

Опытные практики оценят то, что тирозинкиназы, принадлежащие к другим семействам, могут иметь активные участки или связывающие карманы с трехмерной структурой, подобной структуре Syk. В результате этого структурного подобия считается, что такие киназы, иминуемые в данной заявке «Syk-имитаторами», могут служить катализаторами фосфорилирования подложек, которые фосфорилируются с помощью Syk-киназы. Таким образом, становится понятно, что такие Syk-имитаторы, каскады передачи сигналов, на которые оказывают влияние такие Syk, и биологические реакции от воздействия таких Syk-имитаторов и сигнальных каскадов, зависящих от Syk-имитаторов, можно регулировать и даже ингибировать с помощью соединений 2,4-пиримидиндиамина, описанных в данной заявке.

«Сигнальный каскад, зависящий от Syk», относится к каскаду передачи сигналов, на который оказывает влияние Syk-киназа. Некоторые примеры таких сигнальных каскадов, зависящих от Syk, включают в себя FcαRI, FcεRI, FcγRI, FcγRIII, BCR и сигнальные каскады интегрина.

Термин «аутоиммунное заболевание» относится к заболеваниям, зачастую ассоциируемым с неанафилактическими реакциями гирерчувствительности (реакциями гирерчувствительности II, III и/или IV типа), которые в основном являются результатом собственной гуморальной и/или опосредованной клетками иммунной реакции пациента на одно или более иммуногенное вещество эндогенной и/или экзогенной природы. Такие аутоиммунные болезни отличаются от заболеваний, связанных с анафилактическими реакциями гирерчувствительности (I типа или опосредованных IgE).

6.2 Соединения 2,4-пиримидиндиаминов

Структуры, представляющие суть изобретения, являются в основном соединениями 2,4-пиримидиндиаминов, которые соответствуют структурной формуле (I):

включая их соли, гидраты, сольваты и N-оксиды, в которой

L1 и L2, каждый независимо друг от друга, выбраны из группы, состоящей из одной прямой связи и одного линкера;

R2 выбран из группы, состоящей из (C1-C6) алкила, который может быть замещен одной или более идентичными или различными R8 группами, (C3-C8) циклоалкила, который может быть замещен одной или более идентичными или различными R8-группами, циклогексила, который может быть замещен одной или более одинаковыми или различными R8-группами, 3-8-членного циклогетероалкила, который может быть замещен одной или более одинаковыми или различными R8-группами, (C5-C15) арила, который может быть замещен одной или более одинаковыми или различными R8-группами, фенила, который может быть замещен одной или более одинаковыми или различными R8 группами, и 5-15-тичленного гетероарила, который может быть замещен одной или более одинаковыми или различными R8-группами;

R4 выбран из группы, состоящей из водорода, (C1-C6) алкила, который может быть замещен одной или более идентичными или различными R8-группами, (C3-C8) циклоалкила, который может быть замещен одной или более идентичными или различными R8-группами, циклогексила, которые могут быть замещены одной или более идентичными или различными R8-группами, 3-8-членного циклогетероалкила, который может быть замещен одной или более идентичными или различными R8-группами, (C5-C15) арила, который может быть замещен одной или более идентичными или различными R8-группами, фенила, который может быть замещен одной или более идентичными или различными R8-группами, и 5-15-членного гетероарила, который может быть замещен одной или более идентичными или различными R8-группами;

R5 выбран из группы, состоящей из R6, (C1-C6) алкила, который может быть замещен одной или более идентичными или различными R8-группами, (C1-C4) алканила, который может быть замещен одной или более идентичными или различными R8-группами, (C2-C4) алкенила, который может быть замещен одной или более идентичными или разными R8-группами, и (C2-C4) алкинила, который может быть замещен одной или более идентичными или различными R8-группами;

каждый R6 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, электроотрицательной группы, –ORd, -SRd, (C1-C3) галогеналкилокси, (C1-C3) пергалогеналкилокси, -NRcRc, галогена, (C1-C3) галогеналкила, (C1-C3) пергалогеналкила, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -N3, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -S(O)2ORd, -S(O)NRcRc, -S(O)2NRcRc, -OS(O)Rd, -OS(O)2Rd, -OS(O)2ORd, -OS(O)NRcRc, -OS(O)2NRcRc, -C(O)Rd, -C(O)ORd, -C(O)NRcRc, -C(NH)NRcRc, -OC(O)Rd, -SC(O)Rd, -OC(O)ORd, -SC(O)ORd, -OC(O)NRcRc, -SC(O)NRcRc, -OC(NH)NRcRc, -SC(NH)NRcRc, -[NHC(O)]nRd, -[NHC(O)]nORd, -[NHC(O)]nNRcRc и -[NHC(NH)]nNRcRc, (C5-C10) арила, который может быть замещен одной или более идентичными или различными R8-группами, фенила, который может быть замещен одной или более идентичными или различными R8-группами, (C6-C16) арилалкила, который может быть замещен одной или более идентичными или различными R8-группами, 5-10-членного гетероарила, который может быть замещен одной или более идентичными или различными R8-группами, и 6-16-членного гетероарилалкила, который может быть замещен одной или более идентичными или различными R8-группами;

R8 выбран из группы, состоящей из Ra, Rb, Ra, замещенных одним или более идентичными или различными Ra или Rb, -ORa, замещенного одним или более идентичными или различными Ra или Rb, -B(ORa)2, -B(NRcRc)2, -(CH2)m-Rb, -(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)m-Rb, -S-(CH2)m-Rb, -O-CHRaRb, -O-CRa(Rb)2, -O-(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)m-CH[(CH2)mRb]Rb, -S-(CHRa)m-Rb, -C(O)NH-(CH2)m-Rb, -C(O)NH-(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb, -S-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb, -O-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb, -S-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb, -NH-(CH2)m-Rb, -NH-(CHRa)m-Rb, -NH[(CH2)mRb], -N[(CH2)mRb]2, -NH-C(O)-NH-(CH2)m-Rb, -NH-C(O)-(CH2)m-CHRbRb и -NH-(CH2)m-C(O)-NH-(CH2)m-Rb;

каждый Ra независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (C1-C6) алкила, (C3-C8) циклоалкила, циклогексила, (C4-C11) циклоалкилалкила, (C5-C10) арила, фенила, (C6-C16) арилалкила, бензила, 2-6-членного гетероалкила, 3-8-членного циклогетероалкила, морфолинила, пипеазинила, гомопиперазинила, пиперидинила, 4-11-членного циклогетероалкилалкила, 5-10-членного гетероарила и 6-16-членного гетероарилалкила;

каждый Rb представляет собой подходящую группу, независимо выбранную из группы, состоящей из =O, -ORd, (C1-C3) галогеналкилокси, -OCF3, =S, -SRd, =NRd, =NORd, -NRcRc, галогена, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -S(O)2ORd, -S(O)NRcRc, -S(O)2NRcRc, -OS(O)Rd, -OS(O)2Rd, -OS(O)2ORd, -OS(O)2NRcRc, -C(O)Rd, -C(O)ORd, -C(O)NRcRc, -C(NH)NRcRc, -C(NRa)NRcRc, -C(NOH)Ra, -C(NOH)NRcRc, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -OC(O)NRcRc, -OC(NH)NRcRc, -OC(NRa)NRcRc, -[NHC(O)]nRd, -[NRaC(O)]nRd, -[NHC(O)]nORd, -[NRaC(O)]nORd, -[NHC(O)]nNRcRc, -[NRaC(O)]nNRcRc, -[NHC(NH)]nNRcRc и -[NRaC(NRa)]nNRcRc;

каждый Rc независимо представляет собой Ra или, альтернативно, каждый Rc берется вместе с атомом азота, с которым он связан, для образования 5-8-членного циклогетероалкила или гетероарила, который может включать в себя один или более таких же или других дополнительных гетероатомов и который может быть замещен одной или более идентичными или различными Ra или подходящими Rb-группами;

каждый Rd независимо представляет собой Ra;

каждый m независимо представляет собой целое число от 1 до 3; и

каждый n независимо представляет собой целое число 0 до 3.

В соединениях согласно структурной формуле (I), L1 и L2, независимо друг от друга, представляют собой одну прямую связь и одного линкера. Таким образом, как будет понятно квалифицированным практикам, заместители R2 и/или R4 могут быть связаны как непосредственно со своими соответствующими атомами азота, так и, альтернативно, дистанционированы от своих соответствующих атомов азота с помощью линкера. Тождественность линкера некритична, и типичные подходящие линкеры включают в себя (но не ограничиваются перечисленным) (C1-C6) алкилдиилы, (C1-C6) алканы и (C1-C6) гетероалкилдиилы, каждый из которых может быть замещен одной или более одинаковыми или разными R8 группами, где R8 соответствует, как было предварительно определено, структурной формуле (I). В конкретных вариантах осуществления изобретения L1 и L2, каждый независимо друг от друга, выбраны из группы, состоящей из одной прямой связи, (C1-C3) алкилдиила, который может быть замещен одним или более идентичными или различными Ra, подходящих Rb или R9 групп и 1-3-членного гетероалкилдиила, который может быть замещен одним или более идентичными или различными Ra, подходящих Rb или R9 групп, где R9 выбран из группы, состоящей из (C1-C3) алкила, -ORa, -C(O)ORa, (C5-C10) арила, который может быть замещен одним или более идентичными или различными галогенами, фенила, который может быть замещен одним или более идентичными или различными галогенами, 5-10-членного гетероарила, который может быть замещен одним или более идентичными или различными галогенами, и 6-членного гетероарила, который может быть замещен одним или более идентичными или различными галогенами; и Ra и Rb соответствуют, как было предварительно определено, структурной формуле (I). Специфические R9-группы, которые могут быть использованы для замены L1 и L2, включают в себя -ORa, -C(O)ORa, фенил, галогенфенил и 4-галогенфенил, где Ra соответствует, как было предварительно определено, структурной формуле (I).

В другом конкретном варианте осуществления изобретения L1 и L2, каждый независимо друг от друга, выбраны из группы, состоящей из метан-, этан- и пропан-, каждый из которых может быть однозамещен группой R9, в которой R9 соответствует вышеприведенному предварительному определению.

Во всех вышеприведенных вариантах осуществления изобретения конкретные Ra-группы, которые можно включить в R9-группы, выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C6) алкила, фенила и бензила.

Еще в одном конкретном варианте осуществления изобретения каждый из L1 и L2 представляет собой одну прямую связь, такую, что соединения 2,4-пиримидиамина согласно настоящему изобретению соответствуют структурной формуле (Ia):

включая их соли, гидраты, сольваты и N-оксиды, в которой

R2, R4, R5 и R6 соответствуют, как было предварительно определено, структурной формуле (I). Дополнительные специфические воплощения соединений 2,4-пиримидиамина согласно настоящему изобретению изложены ниже.

В первой реализации элементов структурных формул (I) и (Ia) R2, R4, R5, R6, L1 и L2 представляют собой группы, описанные ранее при определении структурных формул (I) и (Ia), с оговоркой, что R2 не является 3,4,5-триметоксифенилом, 3,4,5-три (C1-C6) алкоксифенилом или

где R21, R22 и R23 соответствуют определению для R1, R2 и R3 согласно патенту США № 6 235 746, раскрытие которого включено в настоящее описание в виде ссылки. В конкретной реализации этого первого осуществления изобретения R21 представляет собой водород, галоген-группу, неразветвленный или разветвленный (C1-C6) алкил, который может быть замещен одной или более идентичными или различными R25-группами, гидроксил, (C1-C6) алкокси-группу, который может быть замещен одним или более идентичными или различными фенилом или R25-группами, тиол (-SH), (C1-C6) алкилтио, который может быть замещен одним или более идентичными или различными фенилом или R25-группами, амин- (-NH2), -NHR26 или –NR26R26; каждый из R22 и R23 является, независимо друг от друга, неразветвленным или разветвленным (C1-C6) алкилом, который может быть замещен одной или более идентичными или различными R25-группами; R25 выбран из группы, состоящей из галоген-, гидроксила, (C1-C6) алкокси-группы, тиола, (C1-C6) алкилтио, (C1-C6) алкиламин- и (C1-C6) диалкиламин-; и каждый R26 независимо является (C1-C6) алкилом, который может быть замещен одним или более идентичными или различными фенилом или R25-группами или -C(O)R27, где R27 представляет собой (C1-C6) алкил, который может быть замещен одним или более идентичными или различными фенилом или R25-группами.

В другом конкретном примере реализации первого варианта осуществления изобретения, R21 представляет собой метокси, который может быть замещен одной или более идентичными или различными галоген-группами и/или каждый из R22 и R23, независимо друг от друга, представляют собой метил или этил, который может быть замещен одной или более идентичными или различными галоген-группами.

Во втором варианте осуществления изобретения соединения со структурными формулами (I) и (Ia) R2, R4, R5 и L2 представляют собой группы, описанные ранее при определении структурных формул (I) и (Ia), L1 представляет собой одну прямую связь, а R6 представляет собой водород, при условии, что R2 не является 3,4,5-триметоксифенилом, 3,4,5-три (C1-C6) алкоксифенилом или

где R21, R22 и R23, как определено выше, связаны с первой реализацией изобретения.

В третьей реализации изобретения из структурных формул (I) и (Ia) соединений 2,4-пиримидиамина исключается одно или более из следующих соединений:

N2,N4-бис(4-этоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R070790);

N2,N4-бис(2-метоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R081166);

N2,N4-бис(4- метоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R088814);

N2,N4-бис(2-хлорфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R088815);

N2,N4-бисфенил-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R091880);

N2,N4-бис(3-метоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R092788);

N2,N4-бис(3-хлорфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R067962);

N2,N4-бис(2,5-диметилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R067963);

N2,N4-бис(3,4-диметилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R067964);

N2,N4-бис(4-хлорфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R0707153);

N2,N4-бис(2,4-диметилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R070791);

N2,N4-бис(3-бромофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R008958);

N2,N4-бис(фенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин;

N2,N4-бис(морфолино)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин;

N2,N4-бис[(3-хлор-4-метоксифенил)]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин.

В четвертой реализации изобретения из композиции структурных формул (I) и (Ia) исключаются соединения в соответствии со следующей структурной формулой (Ib):

в которой R24 -(C1-C6) алкил, а R21, R22 и R23, как определено выше, связаны с первой реализацией изобретения.

В пятой реализации изобретения из композиции структурных формул (I) и (Ia) исключаются соединения, описанные в примерах 1-141 патента США № 6 235 746, раскрытие которого включено сюда в виде ссылки.

В шестой реализации изобретения из композиции структурных формул (I) и (Ia) исключаются соединения, которые определяются формулой (1) или формулой 1(a) этого патента США № 6 235 746 (см., например, описание со строки 48 столбца 1, до строки 49 столбца 7, и строк 9-36 столбца 8, которое включено сюда в виде ссылки).

В седьмой реализации изобретения из композиции структурных формул (I) и (Ia) исключаются соединения, в которых R5 – циан- или –C(O)NHR, где R – водород или (C1-C6) алкил, когда R2 замещен фенилом; R4 – замещенный или незамещенный (C1-C6) алкил, (C3-C8) циклоалкил, 3-8-членный циклогетералкил или 5-15-членный гетероарил; и R6 - водород.

В восьмой реализации изобретения из композиции структурных формул (I) и (Ia) исключаются соединения, которые определяются формулами (I) и (X) WO 02/04429 или любого соединения, изложенного в WO 02/04429, раскрытие которого включено сюда в виде ссылки.

В девятой реализации компонетов структурных формул (I) и (Ia), когда R5 – циано или –C(O)NHR, где R – водород или (C1-C6) алкил; и R6 - водород, тогда R2 отличается от замещенной фенильной группы.

В десятой реализации из структурных формул (I) и (Ia) исключены те соединения, в которых R2 и R4, каждый независимо друг от друга, представляют собой замещенное или незамещенное кольцо пиррола или индола, которое присоединено к остальной части молекулы посредством ее кольцевого атома азота.

В одиннадцатой реализации из композиции структурных формул (I) и (Ia) исключаются соединения, которые определяются формулами (I) и (IV), приведенными в патенте США № 4 983 608 или любым соединением, описанным в патенте США № 4 983 608, которые включены в ссылки настоящей заявки.

Экспертам в данной области будет понятно, что в составе формул (I) и (Ia) R2 и R4 могут быть одинаковыми или различными, и при этом степень различия может меняться в широких пределах. Когда R2 и/или R4 представляют собой кольца, которые могут быть замещены, такие как по желанию замещенные циклоалкилы, циклогетероалкилы, арилы и гетероарилы, кольцо может быть присоединено к остальной части молекулы с помощью любого доступного атома углерода или гетероатома. Дополнительные заместители могут быть присоединены к любым доступным атомам углерода и/или гетероатомам.

В двенадцатом примере реализации композиции структурных формул (I) и (Ia) R2 и/или R4 представляет собой фенил или (C5-C15) арил, которые могут быть замещены, при условии что: (1) если R6 - водород, тогда R2 – не является 3,4,5-триметоксифенилом или 3,4,5-три (C1-C6) алкоксифенилом; (2) если R2 - 3,4,5-тризамещенный фенил, тогда заместители при 3- и 4-положениях не являются одновременно метокси- или (C1-C6) алкокси-группами; или (3) если R6 – водород и R4 - (C1-C6) алкил, (C3-C8) циклоалкил, 3-8-членный циклогетероалкил или 5-15-членный гетероарил, тогда R5 не является цианом. В противном случае R2 подлежит оговорке, приведенной в связи с первым или вторым примерами реализации. По желанию замещенная группа арила или фенила может быть присоединена к остальной части молекулы посредством любого доступного атома углерода. Конкретные примеры фенилов, которые могут быть замещены, включают в себя фенилы, которые могут быть одно-, два- или тризамещенными одинаковыми или разными R8-группами, где R8 соответствует его ранее установленному значению для структурной формулы (I) и вышеприведенным оговоркам. Если фенил является однозамещенным, заместитель R8 может находиться в орто-, мета- или в пара- положении. При нахождении в орто-, мета- или в пара- положении, R8 предпочтительно выбирается из группы, состоящей из (C1-C10) алкила, (C1-C10) разветвленного алкила, -ORa, который можно заместить одной или более идентичными или различными Rb группами, -O-C(O)ORa, -O-(CH2)m-C(O)ORa, -C(O)ORa, -O-(CH2)m-NRcRc, -O-C(O)NRcRc, -O-(CH2)m-C(O)NRcRc, -O-C(NH)NRcRc, -O-(CH2)m-C(NH)NRcRc и -NH-(CH2)m-NRcRc, где m, Ra и Rc соответствуют обозначениям, установленным ранее для структурной формулы (I). В реализации этих компонентов -NRcRc представляет собой 5-6-членный гетероарил, который может включать в себя один или более идентичных или различных дополнительных гетероатомов. Конкретные примеры таких 5-6-членных гетероарилов включают в себя, не ограничиваясь ими, оксадиазолил, триазолил, тиазолил, оксазолил, тетразолил и изоксазолил.

В другом примере реализации этих компонентов, -NRcRc представляет собой 5-6-членное насыщенное кольцо циклогетероалкила, которое дополнительно включает один или несколько идентичных или различных гетероатомов. Конкретные примеры таких циклогетероалкилов включают в себя, не ограничиваясь ими, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, пиперидинил, пиперазинил и морфолинил.

В еще одном примере реализации этих компонентов, каждый Ra независимо представляет собой (C1-C6) алкил и/или каждый –NRcRc представляет собой –NHRa, где Ra – является (C1-C6) алкилом. В одном конкретном примере реализации, R8 представляет собой –O-CH2-C(O)NHCH3 группу. В другом конкретном примере реализации R8 представляет собой –OH группу.

Если фенил является дву- или тризамещенным, заместители R8 могут находиться в любой комбинации положений. Например, заместители R8 могут располагаться в положениях 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5-, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6-, 2,5,6- или 3,4,5-. В одном из примеров реализации соединения, включающем двузамещенный фенил, заместители располагаются иначе, чем в положениях 3,4. В другом примере реализации они располагаются в положениях 3,4. В одном из примеров реализации соединения, включающей тризамещенный фенил, заместители располагаются иначе, чем 3,4,5 или, в альтернативном случае, ни один из двух заместителей не располагаются в положениях 3,4. В другом примере реализации заместители располагаются в положениях 3,4,5.

Конкретные примеры заместителей R8 в таких дву- и тризамещенных фенилах включают различные заместители R8, описанные выше в связи с орто-, мета- и пара- замещенными фенилами.

В другом примере конкретной реализации заместители R8, пригодные для замещения таких дву- и тризамещенных фенилов, включают (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси-группу, метокси-группу, гало-, хлор-, (C1-C6) пергалогеналкил, -CF3, (C1-C6) пергалогеналкокси-группу и -OCF3. В предпочтительном случае такие заместители R8 размещаются в положениях 3,4 или 3,5. Конкретные примеры предпочтительных колец двузамещенного фенила включают 3-хлор-4-метокси-фенил, 3-метокси-4-хлорофенил, 3-хлор-4-трифторметокси-фенил, 3-трифторметокси-4-хлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 3,4-диметоксифенил и 3,5-диметоксифенил при условии, что: (1) если R4 представляет собой один из вышеуказанных фенилов, и каждый из R5 и R6 представляет собой водород, то R2 не является 3,4,5-три (C1-C6)алкоксифенилом или 3,4,5-триметоксифенилом; (2) если R2 – представляет собой 3,4-диметоксифенил, а каждый из R5 и R6 представляет собой водород, то R4 не является 3-(C1-C6)алкоксифенилом, 3-метоксифенилом, 3,4-ди-(C1-C6) алкоксифенилом или 3,4-диметоксифенилом; (3) если R4 – представляет собой 3-хлор-4-метоксифенил и R5 – представляет собой галоидо- или фтор-группу, и дополнительно (по выбору) R6 - представляет собой водород, то R2 не является 3-хлор-4-(C1-C6)алкоксифенилом или 3-хлор-4-метоксифенилом; (4) если R4 - представляет собой 3,4-дихлорфенил, R5 - представляет собой водород, (C1-C6) алкил, метил, галоген- или хлор- и дополнительно R6 - представляет собой водород, то R2 не является фенилом, однозамещенным в пара- позиции (C1-C6) алкокси-группой, которая может являться замещенной одной или более идентичными или различными группами Rb, -OH или -NRcRc, где Rb и Rc соответствуют их ранее установленным обозначениям для структурной формулы (I); и/или (5) R2 и/или R4 не является 3,4,5-три (C1-C6)алкоксифенилом или 3,4,5-триметоксифенилом, в особенности, если каждый из R5 и R6 представляет собой водород.

В другом примере реализации предлагаемых соединений, включающих тризамещенный фенил, последний имеет формулу:

в которой R31 – представляет собой метил или (C1-C6) алкил; R32 - представляет собой водород, метил или (C1-C6) алкил; и R33 – представляет собой галоген-группу.

В тринадцатом примере реализации предлагаемых соединений со структурными формулами (I) и (Ia), R2 и/или R4 представляют собой гетероарил, который может быть замещен. Типичные группы гетероарила, соответствующие этому тринадцатому примеру реализации, содержат от 5 до 15, а более типичные – от 5 до 11 кольцевых атомов и включают один, два, три или четыре одинаковых или разных герероатомов или групп гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, NH, O, S, S(O) и S(O)2. Гетероарил, который можно заместить, может быть присоединен к своему соответствующему атому азота C2 или C4 или к линкеру L1 или L2 посредством любого доступного атома углерода или гетероатома, но обычно он присоединяется посредством атома углерода. Дополнительные заместители могут быть теми же самыми или другими и могут быть присоединены к любому доступному атому углерода или гетероатома. В одном из примеров реализации этих структур R5 не является бром-, нитро-, или трифторметилом, а также циано- или

–C(O)NHR группой, где R – водород или (C1-C6) алкил. В другом примере реализации этих структур, если каждый из R2 и R4 представляет собой замещенный или незамещенный пиррол или индол, то кольцо присоединяется к остальной части молекулы посредством кольцевого атома углерода. Еще в одном примере реализации предлагаемых структур, включающих по желанию замещенную группу гетероарила, гетероарил не является незамещенным или замещенным одинаковыми или разными группами R8 в количестве от одной до четырех, где R8 соответствует ранее определенному его значению в структурной формуле (I). Конкретные примеры таких гетероарилов, которые можно заместить, включают в себя, не ограничиваясь ими, следующие группы гетероарилов:

в которых

p – целое число от одного до трех;

каждый символ - - - независимо представляет собой одинарную или двойную связь;

R35 – водород или R8, где R8 соответствует его значению, которое было предварительно определено для структурной формулы (I);

X выбран из группы, состоящей из CH, N и N-O;

каждый Y независимо выбран из группы, состоящей из O, S и NH;

каждый Y1 независимо выбран из группы, состоящей из O, S, SO, SO2, SONR36, NH и NR37;

каждый Y2 независимо выбран из группы, состоящей из CH, CH2, O, S, N, NH и NR37;

R36 – водород или алкил;

R37 выбран из группы, состоящей из водорода и прогруппы, предпочтительно из водорода или прогруппы, выбранных из группы, состоящей из арила, арилалкила, гетероарила, Ra, Rb-CRaRb-O-C(O)R8, -CRaRb-O-PO(OR8)2, -CH2-O-PO(OR8)2, -CH2-PO(OR8)2, -C(O)-CRaRb-N(CH3)2, -CRaRb-O-C(O)-CRaRb-N(CH3)2, -C(O)R8, -C(O)CF3 и -C(O)-NR8-C(O)R8;

A выбран из группы, состоящей из O, NH и NR38;

R38 выбран из группы, состоящей из алкила и арила;

R9, R10, R11 и R12, каждый независимо друг от друга, выбран из группы, состоящей из алкила, алкокси, галогена, галогеналкокси, аминоалкила и гидроалкила или, в альтернативном случае, R9 и R10 и/или R11 и R12 взяты вместе из кеталя;

каждый Z выбран из группы, состоящей из гидроксила, алкокси-группы, арилокси-группы, сложного эфира, карбамата и сульфонила;

Q выбран из группы, состоящей из -OH, OR8, -NRcRc, -NHR39-C(O)R8, -NHR39-C(O)OR8, -NR39-CHR40-Rb, -NR39-(CH2)m-Rb и -NR39-C(O)-CHR40-NRcRc;

R39 и R40, каждый независимо друг от друга, выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, арила, алкиларила; арилалкила и NHR8; и

Ra, Rb и Rc соответствуют их обозначениям, предварительно определяемым для структурной формулы (I). Предпочтительные заместители Rb для Q выбраны из -C(O)OR8, -O-C(O)R8, -O-P(O)(OR8)2 и -P(O)(OR8)2.

В одном из примеров реализации вышепредставленных гетероарилов, а также других 5-15-членных гетероарилов, соответствующих этой реализации изобретения, каждый R8 является независимо выбранным из группы, состоящей из Rd, -NRcRc, -(CH2)m-NRcRc, -C(O)NRcRc, -(CH2)m-C(O)NRcRc, -C(O)ORd, -(CH2)m-C(O)ORd и -(CH2)m-ORd, где m, Rc и Rd соответствуют их обозначениям, предварительно определяемым для структурной формулы (I).

В конкретном примере реализации Rd и/или Rc выбираются из группы, состоящей из Ra и (C3-C8) циклоалкила, который может быть замещен одной или более такими же или другими группами гидроксила, амино- или карбоксила.

В другом примере реализации вышепредставленных гетероарилов каждый R35 представляет собой атом водорода, углеродную цепь (C1-C6), которая включает в себя метил, этил, изопропил, циклоалкильную группу, которая включает в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, или группу , где x=1-8, -CH2CONHMe, –CH2CH2NHMe,

-CH2CH2CONHMe, -CH2CH2CH2NHMe или –CH2CH2CH2OCH3.

В еще одном примере реализации вышепредставленных гетероарилов связность ароматического кольца находится в положении 5 или 6. Важно понимать, что любой из R2 или R4 может использовать группы гетероарила, указанные в настоящей заявке.

В четырнадцатом примере реализации композиции структурных формул (I) и (Ia), каждый R2 и R4, независимо друг от друга, представляет собой фенил, арил или гетероарил, которые могут быть замещены, при условии что: (1) если L1 представляет собой прямую связь и R6 (и возможно R5) - представляет собой водород, то R2 не является 3,4,5-триметоксифенилом или 3,4,5-три (C1-C6) алкоксифенилом; (2) если и L1 и L2 представляют собой прямые связи, R6 представляет собой водород и R5 – галоген-группу, то и R2 и R4 не являются одновременно 3,4,5-триметоксифенилом или 3,4,5-три (C1-C6) алкоксифенилом; (3) если R4 представляет собой 3-метоксифенил или 3-(C1-C6) алкоксифенил и R2 - 3,4,5-тризамещенный фенил, то заместители, размещенные в положениях 3 и 4, не являются одновременно метокси- или (C1-C6) алкокси-группой; (4) если R2 представляет собой замещенный фенил и R6 представляет собой водород, то R5 не является циано- или -C(O)NHR группой, где R – представляет собой водород или (C1-C6) алкил; и/или (5) если R2 и R4 представляют собой, каждый независимо друг от друга, замещенный или незамещенный пиррол или индол, то последние присоединяются к остальной части молекулы посредством кольцевого атома углерода. В альтернативном варианте, на R2 распространяются замечания, изложенные в связи с первым или вторым примерами реализацией настоящего изобретения.

В данном четырнадцатом примере реализации настоящего изобретения заместители R2 и R4 могут быть одинаковыми или различными. Конкретные фенил, арил и/или гетероарилы, которые могут быть замещены, включают те из них, которые проиллюстрированы выше в двенадцатом и тринадцатом примерах реализациях.

В пятнадцатом примере реализации композиции структурных формул (I) и (Ia), включающих вышеописанные примеры реализации с первого по четырнадцатый, R6 представляет собой водород и R5 представляет собой электроотрицательную группу. Как будет понятно экспертам в данной области, электротрицатеьные группы – это атомы или группы атомы с относительно сильной способностью притягивать к себе электроны. Конкретные примеры электротрицательных групп в соответствии с рассмотренным четырнадцатым примером реализации включают в себя, не ограничиваясь ими, -CN, -NC, -NO2, галоген-, бром-, хлор-, фтор-группы, (C1-C3) галогеналкил, (C1-C3) пергалогеналкил, (C1-C3) фторалкил, (C1-C3) перфторалкил, -CF3, (C1-C3) галогеналкокси-группа, (C1-C3) пергалогеналкокси-группа, (C1-C3) фторалкокси-группа, (C1-C3) перфторалкокси-группа, -OCF3, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)CF3 и -C(O)OCF3 группы. В данном конкретном случае, электроотрицательная группа – это электроотрицательная группа, содержащая галоген, как, например, –OCF3, –CF3, бром-, хлор- или фтор-группы. В другом конкретном случае, R5 представляет собой фтор-группу при условии, что, в соответствии с третьим примером реализации, состав не может быть произвольным.

В шестнадцатом примере реализации соединения со структурными формулами (I) и (Ia) соответствует соединениям, имеющим структурную формулу (Ib):

и их солям, гидратам, сольватам и N-оксидам, где R11, R12, R13 и R14, все независимо друг от друга, выбраны из группы, состоящей из водорода, гидрокси-группы, (C1-C6) алкокси-группы и –NRcRc; и R5, R6 и Rc соответствуют прежнему определению для структурной формулы (I), при условии, что, если каждый из R13, R5 и R6 - водород, то R11 и R12 не являются одновременно метокси-группой, (C1-C6) алкокси-группой или (C1-C6) галогеналкокси-группой.

В семнадцатом примере реализации соединения со структурными формулами (I) и (Ia) представляет собой соединения, соответствующие структурной формуле (Ic):

и их солям, гидратам, сольватам и N-окидам, где

R4 выбран из группы, состоящей из 5-10-членного гетероарила и 3-гидроксифенила;

R5 - F или -CF3; и

R8 - –O(CH2)m-Rb, где m и Rb соответствуют прежнему определению для структурной формулы (I). В конкретной реализации R8 - -O-CH2-C(O)NH-CH3 и/или R4 – гетероарил, соответствующий тринадцатому примеру реализации настоящего изобретения.

В восемнадцатом примере реализации, соединения со структурными формулами (I) и (Ia) включают в себя любые соединения, выбранные из Табл.1, которые подавляют каскад передачи сигнала рецептора Fc, активность Syk-киназы, каскад передачи сигнала рецептора, зависящего от Syk-киназы, или дегрануляцию клеток, измеренную in vitro, при условии, что соединения с указанными структурными формулами не являются соединениями, исключенными выше при описании третьего и/или других примеров реализации. В данном конкретном случае такие соединения имеют IC50 порядка 20 мкм или меньше по результатам измерений дегрануляции клеток в процессе анализа in vitro, как, например, анализ дегрануляции, описанный в разделе «Примеры».

В девятнадцатом примере реализации соединения со структурными формулами (I) и (Ia) включают в себя любые соединения, выбранные из Табл.1, которые подавляют каскад рецепторов FcγR1 или FcεR1 с IC50 порядка 20 мкм или меньше по результатам анализа in vitro, как, например, анализ дегрануляции, описанный в разделе «Примеры», при необязательном условии, что соединения с указанными структурными формулами не являются соединениями, исключенными выше при описании третьего и/или других примеров реализации.

В двадцатом примере реализации соединения со структурной формулой (Ia) включают в себя соединения, в которых R2 выбран из групп, состоящих из

R4, R8, Ra, Rb, Rc, Rd соответствуют описанным выше, R5 представляет атом фтора, R6 – атом водорода и каждый из R21 независимо является атомом галогена либо алкилом, который по усмотрению может быть замещен одной или более аналогичными или отличными галоидо-группами. Группы R22 и R23, каждая независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, метил или этил, которые, по усмотрению, могут быть замещены одной или более аналогичными или отличными галоидо-группами, каждое значение m независимо представляет собой целое число от 1 до 3, и каждое значение n независимо представляет собой целое число от 0 до 3.

В двадцать первом примере реализации, соединения со структурной формулой (Ia) включают в себя соединения, в которых R4 представляет собой группу , в которой R9 и R10 соответствуют описанным выше и дополнительно каждая в отдельности включают в себя атом водорода, группа R2 представляет собой фенильную группу, замещенную одной или более аналогичными группами R8, или , где R35 соответствует вышеописанной. В одном конкретном случае, когда R2 представляет собой фенильную группу, одна или более R8 выбраны из галогена и алкокси-группы. В одном из примеров, фенильная группа является дву- или три-замещенной одной или несколькими идентичными группами R8.

В двадцать втором примере реализации соединения со структурной формулой (Ia) включают соединения, в которых R4 представляет собой группу и R2 представляет фенильную группу, замещенную одной или несколькими идентичными группами R8. В одном конкретном случае, одна или более R8 выбраны из галогена и алкокси-группы. В одном из примеров, фенильная группа является дву- или тризамещенной одной или несколькими идентичными группами R8.

В двадцать третьем примере реализации соединения со структурной формулой (Ia) включают в себя соединения, в которых R4 представляет собой фенильную группу, замещенную одной или несколькими идентичными группами R8, где R2 представляет собой , в которой R35 соответствует вышеописанной группе. В конкретных примерах, фенильная группа R4 является дву- или тризамещенной идентичными или различными атомами галогенов. В другом примере, R4 является монозамещенной группой с атомом галогена. В одном из примеров, R35 является гидроксиалкильной группой. В определенных случаях, гидроксиалкильная группа может быть дополнительно превращена в эфирную группу, карбамат, и т.д.

В двадцать четвертом примере реализации соединения со структурной формулой (Ia) включают в себя соединения, в которых R4 представляет собой , в которой группа R35 соответствует описанной выше и R2 представляет фенильную группу, замещенную одной или несколькими идентичными группами R8. В одном из примеров, R35 является атомом водорода или алкильной группой. В другом примере, фенильная группа R2 является дву- или три-замещенной одной или несколькими идентичными группами R8, и в частности, атомами галогенов.

В двадцать пятом примере реализации соединения со структурной формулой (Ia) включают в себя соединения, в которых R4 представляет собой , в которой группа R35 соответствует описанной выше и R2 представляет собой , в которой R9 и R10 соответствуют описанным выше и дополнительно каждая в отдельности включают атом водорода. В одном из примеров, R35 является атомом водорода или алкильной группой, например, метилом, и R9 и R10 представляют алкильные группы, например, группы метила.

В двадцать шестом примере реализации соединения со структурной формулой (Ia) включают в сеюя соединения, в которых R4 представляет двузамещенную фенильную группу, замещенную идентичными или отличными R8 группами, и R2 представляет собой , в которой группа R35 соответствует описанной выше. В конкретных случаях, фенильная группа замещена атомом галогена и алкокси-группой, например, метокси-группой. В определенных примерах, R35 представляет атом водорода, алкильную группу, например, метил-группу, или гидроксиалкильную группу. В конкретных случаях, гидроксиалкильная группа может быть преобразована в эфирную группу, карбамат, и т.д.

В двадцать седьмом примере реализации соединения со структурной формулой (Ia) включают в себя соединения, в которых R4 представляет собой , в которых R8 и Rc соответствуют описанным выше, и R2 представляет фенильную группу, замещенную одной или более идентичными R8 группами. В одном конкретном случае, Rc является атомом водорода или алкильной группой. В другом случае фенильная группа R2 является дву- или тризамещенной одной или несколькими идентичными группами R8 и, в частности, атомами галогенов или .

В двадцать восьмом примере реализации соединения со структурной формулой (Ia) включают в себя соединения, в которых R4 представляет собой , в которой Y1, Y2 и каждая из групп R35 независимо друг от друга соответствуют описанным выше, и R2 представляет собой , в которой R35 соответствует описанной выше. В одном случае двадцать восьмого примера реализации относительно R4, Y1 представляет собой кислород, Y2 представляет собой NH и одна или более групп R35 или часть R4 являются алкильной группой, и в частности, группой метила. В конкретных случаях двадцать восьмого примера реализации две группы R35, входящие в состав R4, образуют гем-диалкил компонент, и в частности, гем-диметил компонент, расположенный по соседству с NH группой, представленной в виде . В конкретных случаях двадцать восьмого примера реализации, касающихся группы R2, R35 представляет собой атом водорода или алкильную группу, в частности, группу метила.

В двадцать девятом примере реализации соединения со структурной формулой (Ia) включают в себя соединения, в которых R4 представляет собой , в которой R9 и R10 соответствуют вышеописанным или представляют замещенную фенильную группу. В одном случае, фенильная группа является дву- или тризамещенной одной или несколькими идентичными группами R8. В частности, фенильная группа может быть дву- или тризамещенной одной или несколькими атомами галогенов, которые могут быть идентичными или различными. R2 в двадцать девятом примере реализации представляет собой , в которой R35 соответствует вышеописанной. В одном из случаев двадцать девятого примера реализации, R35 группы R2 не является метилом. В другом случае двадцать девятого примера реализации, R2 является .

В тридцатом примере реализации применимом к примерам реализации с первого по двадцать девятый, R5 представляет атом галогена, например, фтора, и R6 представляет атом водорода.

Также конкретно описаны комбинации вышеприведенных примеров конкретных реализаций настоящего изобретения с первого по тридцатый.

Специалисты в данной области оценят то, что описанные в данной заявке соединения 2,4-пиримидиндиамина могут включать в себя функциональные группы, которые могут быть маскированы прогруппами для создания пролекарств. Такие пролекарства обычно, но не обязательно, фармакологически неактивны до тех пор, пока не переходят в свою активную лекарственную форму. Действительно, многие из соединений активного 2,4-пиримидиндиамина, описанные в Табл. 1 (см. ниже), включают в себя просоединения, которые являются гидролизуемыми или иначе расщепляемыми при условиях примирения. Например, группы сложного эфира обычно подвергаются кислотно-катализированному гидролизу для получения исходной карбоновой кислоты, если они находятся в условиях кислотной среды желудка, или подвергаются гидролизу, катализированному основанием, если они находятся в условиях основной среды кишечника или крови. Таким образом, при назначении для орального применения 2,4-пиримидиндиамины, которые включают сложные эфиры, могут считаться пролекарствами соответствующей карбоновой кислоты независимо от того, имеет ли сложный эфир фармакологически активную форму. Исходя из данных Табл.1, многочисленные 2,4-пиримидиндиамины рассматриваемого изобретения, содержащие сложный эфир, активны в форме их сложного эфира, в форме «пролекарства».

В пролекарствах рассматриваемого изобретения любой имеющийся функциональный компонент можно маскировать с помощью прогруппы для получения пролекарства. Функциональные группы в соединениях 2,4-пиримидиндиамина, которые с помощью прогрупп могут быть маскированы для включения в прокомпонент, включают в себя, не ограничиваясь ими, амины (первичный и вторичный), гидроксилы, сульфанилы (тиолы), карбоксилы и т.д. В практике известны бесчисленные прогруппы, пригодные для маскирования таких функиональных групп для получения прокомпонентов, которые расщепляются при предпочтительных условиях применения. Все эти прогруппы, отдельно или в комбинациях, могут быть включены в пролекарства согласно настоящему изобретению.

В одном из иллюстративных примеров реализации, пролекарства согласно настоящему изобретению представляют собой соединения, соответствующие структурной формуле (I), в которой Rc и Rd могут представлять собой прогруппу в дополнение к ранее описанным альтернативным вариантам.

Замещение атомов водорода, присоединенных к N2 и N4 в 2,4-пиримидиндиаминах со структурной формулой (I), заместителями оказывает обратное влияние на активность компонентов. Однако, как оценят специалисты в этой области, эти атомы азота могут быть включены в просоединения, которые при условиях применения расщепляются с образованием 2,4-пиримидиндиаминов в соответствии со структурной формулой (I). Таким образом, в другом примере реализации, пролекарства согласно настоящему изобретению являются соединениями, соответствующими структурной формуле (II):

включающей соли, гидраты, сольваты и N-оксиды, в которой

R2, R4, R5, R6, L1 и L2 соответствуют прежнему определению структурной формулы (I); и

R2b и R4b, каждый независимо друг от друга, являются прогруппой. Конкретные примеры прогрупп в соответствии с этом примером реализации изобретения включают в себя, не ограничиваясь ими, (C1-C6) алкил, -C(O)CH3, -C(O)NHR36 и -S(O)2R36, где R36 - (C1-C6) алкил, (C5-C15) арил и (C3-C8) циклоалкил.

В пролекарствах со структурной формулой (II) заместители могут выбираться в соответствии с указанными ранее при рассмотрении различных примеров реализации с первого по двадцатый для структурных формул (I) и (Ia) или комбинаций таких примеров.

Понятно, что многие из соединений и пролекарств согласно настоящему изобретению, как и различных образцов соединений, конкретно описанных и/или проиллюстрированных здесь, могут демонстрировать явления таутомерии, конформационной изомерии, геометрической изомерии и/или оптической изомерии. Например, соединения и пролекарства согласно настоящему изобретению могут включать в себя один или более хиральных центров и/или двойных связей и, как следствие, могут существовать как стереоизомеры, как, например, изомеры с двойными связями (то есть, геометрические изомеры), энантиомеры и диастереоизомеры и их смеси, такие как рацемические смеси. В качестве другого примера можно рассматривать соединения и пролекарства согласно настоящему изобретению, которые могут существовать в нескольких таутомерических формах, включая енольную форму, кетольную форму и их смесь. В качестве различных названий, формулы и структуры соединений в спецификации и заявках могут представлять только одну из возможных таутомерических форм, форм конформационной изомерии, оптической изомерии или геометрической изомерии. Следует понимать, что изобретение включает любые таутомерические формы, любые формы конформационной изомерии, оптической изомерии и/или геометрической изомерии соединений и пролекарств, имеющих одно или более преимуществ, описанных здесь, а также смеси этих разнообразных различных изомерных форм. В случаях ограниченной ротации вокруг структуры ядра 2,4-пиримидиндиамина, становится возможным образование атропных изомеров, которые также конкретно включены в соединения согласно настоящему изобретению.

Кроме того, специалистам в данной области должны понимать, что при включении в списки альтернативных заместителей членов, которые ввиду валентности или по другим причинам нельзя использовать для замещения конкретной группы, следует использовать только те члены списка, которые пригодны для замены конкретной группы. Например, очевидно, что пока все перечисленные альтернативные заместители для Rb могут быть использованы для замены алкильной группы, некоторые из альтернативных заместителей, такие как =O, не могут быть использованы для замены фенильной группы. Необходимо учесть, что имеются в виду только возможные комбинации пар групп-заместителей.

Соединения и/или пролекарства согласно настоящему изобретению могут быть идентифицированы в соответствии с их химической структурой или химическим названием. Если химическая структура и химическое название противоречат друг другу, определяющей при идентификации конкретного соединения является химическая структура.

В зависимости от природы различных заместителей, соединения и пролекарства 2,4-пиримидиндиамина, составляющие изобретение, могут иметь форму солей. Такие соли включают в себя соли, пригодные для фармацевтического применения («фармацевтически приемлемые соли»), соли, пригодные для ветеринарного применения, и т.д. Такие соли могут быть получены из кислот или оснований, что хорошо известно на практике.

В одном из примеров реализации соль является фармацевтически приемлемой. Обычно, фармацевтически приемлемые соли – это те соли, которые сохраняют существенную часть одной или более желательных фармацевтических функций исходного компонента и которые пригодны для назначения людям. Фармацевтически приемлемые соли включают в себя соли с кислотной добавкой, образованные с помощью неорганических кислот или органических кислот. Неорганические соли, пригодные для формирования фармацевтически приемлемых солей с кислотной добавкой, включают в себя, не ограничиваясь ими, к примеру, следующие: гидрогалидные кислоты (например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота и т.д.), серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и им подобные. Органические кислоты, пригодные для формирования фармацевтически приемлемых солей с кислотной добавкой, включают, к примеру, но не ограничиваются следующими: уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, пропионовую кислоту, гексановую кислоту, циклопентанпропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, пировиноградную кислоту, молочную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, яблочную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, пальмитиновую (гексадекановую) кислоту, бензойную кислоту, 3-(4-гидроксибензоил) бензойную кислоту, коричную (В-фенилакриловую) кислоту, мандельную кислоту, алкилсульфоновые кислоты (например, метансульфокислота, этансульфокислота, 1,2-этан-дисульфокислота, 2-гидроксиэтансульфокислота и т.д.), арилсульфокислоту (например, бензолсульфоновую кислоту, 4-хлоробензолсульфоновую кислоту, 2-нафталиндисульфоновую кислоту, 4-толуолсульфокислоту, циклоалкилсульфоновые кислоты (например, камфорсульфокислота), 4-метилбицикло[2.2.2]-окт-2-ене-1-карбоксильную кислоту, глюкогептонную кислоту, 3-фенилпропионовую кислоту, триметилуксусную кислоту, третичную бутилуксусную кислоту, лаурилсерную серную кислоту, глюконовую кислоту, глутаминовую кислоту, гидроксинафтойную кислоту, салициловую кислоту, стеариновую (октадекановую) кислоту, муконовую кислоту и им подобные.

Фармацевтически приемлемые соли также включают в себя соли, образованные путем замещения протона кислоты, присутствующего в исходном соединении, ионом металла (например, ионом щелочного, щелочно-земельного металла или алюминия), ионом аммония или путем согласования с органическим основанием (например, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглюкамин, морфолин, пиперидин, диметиламин, диэтиламин и т.д.).

Соединения 2,4-пиримидиндиамина согласно настоящему изобретению, также как и их соли, могут находиться в форме гидратов, сольватов и N-оксидов, хорошо известных на практике.

6.3. Способы синтеза

Соединения и пролекарства согласно изобретению можно синтезировать различными способами с использованием коммерчески доступных исходных материалов и/или исходных материалов, полученных обычными синтетическими способами. Различные способы, которые могут быть использованы для синтеза компонентов 2,4-пиримидиндиамина и пролекарств согласно настоящему изобретению, описаны в патенте США № 5 958 935, ссылка на который приведена в настоящей заявке. Конкретные примеры, описывающие синтез многочисленных компонентов и пролекарств согласно настоящему изобретению, также как и их промежуточных соедиинений, представлены в разделе «Примеры». Все соединения, имеющие структурные формулы (I), (Ia) и (II), могут быть получены посредством несложной модификации этих способов.

Разнообразие возможных путей синтеза, которые можно использовать для синтензирования соединений 2,4-пиримидиндиамина согласно настоящему изобретению, описано ниже в схемах (I)-(XI). В схемах (I)-(XI) соединения с одинаковыми номерами имеют подобные структуры. Эти способы можно традиционно использовать для синтезирования пролекарств, соответствующих структурной формуле (II).

В одном из примеров реализации соединения могут быть синтезированы из замещенных или незамещенных урацилов или тиоурацилов, как показано ниже на схеме (I):

Схема (I)

На схеме (I) R2, R4, R5, R6, L1 и L2 соответствуют прежнему определению структурной формулы (I), X – представляет собой галоген (например, F, Cl, Br или I), а Y и Y’, каждый независимо друг от друга, выбраны из группы, содержащей O и S. Исходя из схемы (I), урацил или тиоурацил 2 дигалогенизирован в 2- и 4-положениях с помощью стандартного галогенизирующего вещества POX3 (или другого стандартного галогенизирующего вещества) в стандартных условиях для получения 2,4-бисгал-пиримидина 4. В зависимости от заместителя R5, в пиримидине 4 галид в положении C4 является более реактивным по отношению к электронно-донорным веществам, чем галид в положении C2. Это различие в реактивности может быть использовано для синтезирования 2,4-пиримидиндиаминов, соответствующих структурной формуле (I), посредством реакции 2,4-бисгалогенпиримидина 4 с одним эквивалентом амина 10, производящего 4N-замещенный-2-галоген-4-пиримидинамин 8, за которым следует амин 6 для получения 2,4-пиримидиндиамина, соответствующего структурной формуле (I). 2N,4N-бис (замещенные)-2,4-пиримидиндиамины 12 и 14 могут быть получены при реакции 2,4-бисгалогенпиримидина 4 с избытком компонентов 6 или 10 соответственно.

В большинстве случаев, как показано на схеме, галид C4 более реактивен по отношению к электронно-донорным веществам. Однако, как должно быть понятно специалистам, свойства заместителя R5 могут изменить эту реактивность. Например, если R5 представляет собой трифторметил, то в результате реакции образуется смесь 50:50 4N-замещенного-4-пиримидинамина 8 и соответствующего 2N-замещенного-2-пиримидинамина. Независимо от того, что собой представляет заместитель R5, региоселективность реакции можно регулировать с помощью подбора растворителя и других условий синтеза (таких как температура), что хорошо известно из практики.

Реакции, иллюстрированные на схеме (I), могут протекать быстрее в случае микроволнового нагрева реакционной смеси. В этом случае можно использовать следующие условия: нагрев до 175°C в этаноле в течение 5-20 мин. в реакторе Смита (производства компании Personal Chemistry) в герметичной трубке (при давлении 20 бар).

Исходные материалы урацил или тиоурацил 2 можно приобрести на коммерческой основе или получить, используя стандартную методику, применяемую в органической химии. В качестве примера коммерческих урацилов и тиоурацилов, которые можно использовать как исходные материалы для реакций по схеме (I), можно использовать урацил, поставляемый компанией Aldrich (№ по каталогу 13,078-8; CAS Registry 66-22-8); 2-тио-урацил (Aldrich, №11,558-4; CAS Registry 141-90-2); 2,4-дитиоурацил (Aldrich, №15,846-1; CAS Registry 2001-93-6); 5-ацетоурацил (Chem. Sources Int’l 2000, Registry CAS 6214-65-9); 5-азидоурацил; 5-аминоурацил (Aldrich №85,528-6; Registry CAS 932-52-5); 5-бромурацил (Aldrich №85,247-3; Registry CAS 51-20-7); 5-(транс-2-бромвинил)-урацил (Aldrich №45,744-2; Registry CAS 69304-49-0); 5-(транс-2-хлорвинил)-урацил (Registry CAS 81751-48-2); 5-(транс-2-карбоксивинил)-урацил; урацил-5-карбоновая кислота (гидрат 2,4-дигидроксипиримидин-5-карбоновой кислоты; Aldrich №27,770-3; Registry CAS 23945-44-0); 5-хлорурацил (Aldrich №22,458-8; Registry CAS 1820-81-1); 5-цианоурацил (Chem. Sources Int’l 2000; Registry CAS 4425-56-3); 5-этилурацил (Aldrich №23,044-8; Registry CAS 4212-49-1); 5-этенилурацил (Registry CAS 37107-81-6); 5-фторурацсил (Aldrich №85,847-1; Registry CAS 51-21-8); 5-иодурацил (Aldrich №85,785-8; Registry CAS 696-07-1); 5-метилурацил (тимин; Aldrich №13,199-7; Registry CAS 65-71-4); 5-нитроурацил (Aldrich №85,276-7; Registry CAS 611-08-5); урацил-5-сульфаминовая кислота (Chem. Sources Int’l 2000; Registry CAS 5435-16-5); 5-трифторметилурацил (Aldrich №22,327-1; Registry CAS 54-20-6); 5-(2,2,2-трифторэтил)-урацил (Registry CAS 155143-31-6); 5-(пентафторэтил)-урацил (CAS Registry 60007-38-3); 6-аминоурацил (Aldrich №A5060-6; Registry CAS 873-83-6) урацил-6-карбоновая кислота (оротовая кислота; Aldrich №0-840-2; Registry CAS 50887-69-9); 6-метилурацил (Aldrich №D11,520-7; Registry CAS 626-48-2); урацил-5-амино-6-карбоновая кислота (5-аминооротовая кислота; Aldrich №19,121-3; Registry CAS #7164-43-4); 6-амино-5-нитрозоурацил (6-амино-2,4-дигидрокси-5-нитрозопиримидин; Aldrich №27,689-8; Registry CAS 5442-24-0); урацил-5-фтор-6-карбоновая кислота (5-фтороротовая кислота; Aldrich №42,513-3; Registry CAS 00000-00-0); и урацил-5-нитро-6-карбоновая кислота (5-нитрооротовая кислота; Aldrich №18,528-0; Registry CAS 600779-49-9). Дополнительные 5-, 6- и 5,6-замещенные урацилы и/или тиоурацилы можно приобрести в компаниях General Intermediates of Canada, Inc., (Эдмонтон, шт. Альберта, Канада) (www.generalintermediates.com) и/или Interchim (Франция) (www.interchim.com), производящих химические реактивы, или могут быть получены, используя стандартную методику. Ниже представлено большое количество ссылок на учебники, в которых изложены подходящие синтетические способы.

Амины 6 и 10 можно приобрести в коммерческих источниках или, альтернативно, можно синтезировать, используя стандартную технику. Например, необходимые амины можно синтезировать из нитро-прекурсоров, используя стандартные химические способы. Примеры конкретных реакций приведены в разделе «Примеры». См. также Vogel, 1989, Practical Organic Chemistry, Addison Wesley Longman, Ltd. and John Wiley & Sons, Inc.

Из практики известно, что в некоторых случаях амины 6 и 10 и/или заместители R5 и/или R6 на урациле или тиоурациле 2 могут включать функциональные группы, требующие защиты при синтезировании. Конкретные особенности любой используемой защитной группы (групп) будет зависеть от особенностей функциональной группы, которую необходимо защитить, и это будет учтено специалистами в данной области. Руководство по отбору подходящих защитных групп, а также синтетических стратегий для их присоединения и удаления, можно найти, например, в работе: Грин и Ватс, Защитные группы в органическом синтезе, 3-е издание, изд-во: Джон Уайли энд Санс, Нью-Йорк, 1999 г. (Greene & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3d Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York (1999)) и в ссылках, упоминаемых далее в тексте (далее – «Грин и Ватс»).

Конкретный пример реализации реакции по Схеме (I), в которой в качестве исходного материала используется 5-фторурацил (Aldrich, №32,937-1), представлена ниже на Схеме (Ia):

Схема (Ia)

На схеме (Ia) R2, R4, L1 и L2 соответствуют их предыдущему определению для схемы (I). Согласно схеме (Ia), 5-фторурацил 3 галогенизирован с помощью POCl3 для получения 2,4-дихлор-5-фторпиридимина 5, который затем реагирует с избыточным амином 6 или 10 для получения N2,N4-бис замещенного 5-фтор-2,4-пиримидиндиамина 11 или 13 соответственно. Альтернативно, асиммметричный 2N,4N-двузамещенный-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин 9 может быть получен в результате реакции 2,4-дихлоро-5-фторпиридимина 5 с одним эквивалентом амина 10 (с образованием 2-хлор-N4-замещенного-5-фтор-4-пиримидинамина 7), а затем – с одним или более эквивалентами амина 6.

В другом примере реализации соединения 2,4-пиримидиндиамина согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы из замещенных или незамещенных цитозинов, представленных ниже на схемах (IIa) и (IIb):

Схема (IIa)

Схема (IIb)

На схемах (IIa) и (IIb) R2, R4, R5, R6, L1, L2 и X соответствуют прежнему их определению для схемы (I), а PG представляет защитную группу. Исходя из схемы (IIa), экзоциклический амин C4 цитозина 20 сначала защищается подходящей защитной группой PG с образованием N4-защищенного цитозина 22. Для конкретного руководства относительно защитных групп, используемых в данном контексте, см. Vorbruggen and Ruh-Pohlenz, 2001, Handbook of Nucleoside Synthesis, John Wiley & Sons, NY, pp. 1-631). Защищенный цитозин 22 галогенизирует в положении C2 в стандартных условиях с помощью стандартного реагента галогенизации с образованием 2-хлор-4N-защищенного-4-пиримидинамина 24. Реакция с амином 6, сопровождаемая снятием защиты с экзоциклического амина C4 и реакцией с амином 10, приводит к образованию 2,4-пиримидиндиамина, соответствующего структурной формуле (I).

В альтернативном случае, исходя из схемы (IIb), цитозин 20 может вступать в реакцию с амином 10 или защищенным амином 21, с получением N4-замещенного цитозина 23 или 27, соответственно. Эти замещенные цитозины затем могут быть, как описано выше, галогенизированы, выведены из защиты (в случае N4-замещенного цитозина 27) и вступить в реакцию с амином 6 для получения 2,4-пиримидинамина, соответствующего структурной формуле (I).

Коммерчески доступные цитозины, которые могут быть использованы как исходные материалы в схемах (IIa) и (IIb), включают в себя, не ограничиваясь перечисленным, цитозин (Aldrich №14,201-8; Registry CAS 71-30-7); N4-ацетилцитозин (Aldrich №37,791-0; Registry CAS 14631-20-0); 5-фторцитозин (Aldrich №27,159-4; Registry CAS 2022-85-7); и 5-(трифторметил)-цитозин. Другие подходящие цитозины, применимые как исходные материалы в схемах (IIa), можно приобрести в компаниях General Intermediates of Canada, Inc., (Эдмонтон, шт. Альберта, Канада) (www.generalintermediates.com) и/или Interchim (Франция) (www.interchim.com), или получить с помощью стандартной методики. Ниже дается большое количество ссылок на руководства по синтетическим способам их получения.

Еще в одном примере реализации соединения 2,4-пиримидиндиамина рассматриваемого изобретения могут быть синтезированы из замещенных или незамещенных 2-амино-4-пиримидинолов, как ниже показано на схеме (III):

Схема (III)

На схеме (III) R2, R4, R5, R6, L1, L2 и X соответствуют их описанию на схеме (I), а Z – замещаемая группа, ниже подробнее рассматриваемая в связи со схемой IV. Исходя из схемы (III), 2-амино-4-пиримидинол 30 вступает в реакцию с амином 6 (или по выбору – с защищенным амином 21) для получения N2-замещенного-4-пиримидинола 32, который затем подвергается гологенизации, как описано выше, для получения N2-замещенного-4-галоген-2-пиримидинамина 34. Дополнительное снятие защиты (например, если защищенный амин 21 был использован на первом этапе), сопровождаемое реакцией с амином 10, приводит к образованию 2,4-пиримидинамина, соответствующего структурной формуле (I). В альтернативном случае, пиримидинол 30 может вступить в реакцию с ацилирующим веществом 31.

Подходящие и коммерчески доступные 2-амино-4-пиримидинолы 30, которые можно использовать как исходные материалы в схеме (III), включают в себя, не ограничиваясь ими, 2-амино-6-хлор-4-пиримидинол гидрат (Aldrich, №A4702-8; Registry CAS 00000-00-0) и 2-амино-6-гидрокси-4-пиримидинол (Aldrich, №A5040-1; Registry CAS 56-09-7). Другие 2-амино-4-пиримидинолы 30, применимые как исходные материалы в схеме (III), можно приобрести в компаниях General Intermediates of Canada, Inc., (Эдмонтон, шт. Альберта, Канада) (www.generalintermediates.com) и/или Interchim (Франция) (www.interchim.com), или получить с помощью стандартной методики. Ниже дается большое количество ссылок на руководства по синтетическим способам их получения.

В альтернативном случае, соединения 2,4-пиримидиндиамина согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы из замещенных или незамещенных 4-амино-2-пиримидинолов, как ниже показано на схеме (IV):

Схема (IV)

На схеме (IV) R2, R4, R5, R6, L1 и L2 соответствуют их обозначениям на схеме (I), а Z представляет замещаемую группу. Исходя из схемы (IV), C2-гидроксил 4-амино-2-пиримидинол 40 более реактивен по отношению нуклеофилам, чем C4-амин настолько, что реакция с амином 6 приводит к образованию N2-замещенного-2,4-пиримидиндиамина 42. Последующая реакция с компонентом 44, который включает в себя хорошую замещаемую группу Z или амин 10, приводит к образованию 2,4-пиримидинамина, соответствующего структурной формуле (I). Компонент 44 может включать в себя практически любую замещаемую группу, которая может быть заменена C4-амином N2-замещенного-2,4-пиримидиндиамина 42. Подходящие замещаемые группы Z включают в себя, не ограничиваясь ими, галогены, метансульфонилокси-группу (мезилокси; «OM»), трифторметанесульфонелокси-группу («OTf») и п-толуолсульфонилокси-группу (тозилокси; «OT»), бензол сульфонилокси-группу («безилат») и метанитробензол сульфонилокси-группу («нозилат»). Другие подходящие замещаемые группы хорошо известны специалистам в данной области.

Замещенный 4-амино-2-пиримидирол, используемый в качестве исходного материала, может быть получен на коммерческой основе или синтезирован с использованием стандартной методики. Ниже дается большое количество ссылок на руководства по синтетическим способам их получения.

В еще одном примере реализации соединения 2,4-пиримидиндиамина согласно настоящему изобретению могут быть получены из 2-хлор -4-аминопиримидина или 2-амино-4-хлорпиримидинов, как ниже показано на схеме (V):

Схема (V)

На схеме (V) R2, R4, R5, R6, L1, L2 и X соответствуют ранее описанным на схеме (I), а Z соответствует его обозначению на схеме (IV). Исходя из схемы (V), 2-амино-4-хлорпиримидин 50 вступает в реакцию с амином 10 с образованием 4N-замещенного-2-пиримидиндиамина 52, который, следуя реакции с компонентом 31 или амином 6, образует 2,4-пиримидинамин, соответствующий структурной формуле (I). В альтернативном случае, 2-хлор-4-аминопиримидин 54 может вступать в реакцию с компонентом 44, а затем - с амином для получения соединения, соответствующего структурной формуле (I).

Примеры коммерчески доступных исходных материалов для использования в схеме (V) включают в себя, но не ограничиваются разновидностями пиримидинов 50 и 54 включая 2-амино-4,6-дихлорпиримидин (Aldrich №A4860-1; Registry CAS 56-05-3); 2-амино-4-хлор-6-метоксипиримидин (Aldrich №51,864-6; Registry CAS 5734-64-5); 2-амино-4-хлор-6-метилпиримидин (Aldrich №12,288-2; Registry CAS 5600-21-5); и 2-амино-4-хлоо-6-метилтиопиримидин (Aldrich №A4600-5; Registry CAS 1005-38-5). Дополнительный исходный материал на основе пиримидина можно приобрести в компаниях General Intermediates of Canada, Inc., (Эдмонтон, шт. Альберта, Канада) (www.generalintermediates.com) и/или Interchim (Франция) (www.interchim.com), или получить, используя стандартную методику. Ниже дается большое количество ссылок на руководства по синтетическим способам их получения.

В альтернативном случае, 4-хлор-2-пиримидинамины 50 можно получить, как показано ниже на схеме (Va):

Схема (Va)

На схеме (Va) R5 и R6 соответствуют своим обозначениям в структурной формуле (I). На схеме (Va) дикарбонил 53 вступает в реакцию с гуанидином для получения 2-пиримидинамина 51. Реакция с надкислотами типа м-хлорпербензойной кислоты, трифторперуксусной кислоты или комплекса перекиси водорода с мочевиной приводит к образованию N-оксида 55, который затем галогенизируется, с получением 4-хлор-2-пиримидинамина 50. Соответствующие 4-галоген-2-пиримидинамины можно получить с помощью подходящих галогенирующих веществ.

В еще одном примере реализации изобретения соединения 2,4-пиримидиндиамина согласно настоящему изобретению могут быть получены из замещенных или незамещенных уридинов, как показано ниже на схеме (VI):

Схема (VI)

На схеме (VI) R2, R4, R5, R6, L1, L2 и X соответствуют своим обозначениям на схеме (I), а верхний индекс PG представляет собой защитную группу, рассмотренную в связи со схемой (IIb). Согласно схеме (VI), уридин 60 имеет такой реактивный центр C4, что реакция с амином 10 или защищенным амином 21 приводит к образованию N4-замещенного цитидина 62 или 64 соответственно. Снятие защиты с N4-замещенных 62 или 64 с помощью кислотного катализатора (когда «PG» представляет собой кислотно-неустойчивую защитную группу) дает N4-замещенный цитозин 28, который затем может быть галогенизирован в С2-положении и вступить в реакцию с амином 6 для получения 2,4-пиримидинадиамина, соответствующего структурной формуле (I).

Аналогичным образом в качестве исходного материала также можно использовать цитидины, как показано ниже на схеме (VII):

Схема (VII)

На схеме (VII) R2, R4, R5, R6, L1, L2 и X соответствуют своим обозначениям на схеме (I), а верхний индекс PG представляет защитную группу, как указывалось выше. Исходя из схемы (VII), подобно иридину 60, цитидин 70 имеет такой реактивный центр C4, что реакция с амином 10 или защищенным амином 21 приводит к образованию N4-замещенного цитидина 62 или 64, соответственно. Эти цитидины 62 и 64 затем обрабатываются, как изложено выше для схемы (VI), чтобы получить 2,4-пиримидиндиамин, соответствующий структурной формуле (I).

Несмотря на то, что схемы (VI) и (VII) приведены в качестве примера с рибозилнуклеозидами, опытному специалисту в этой области ясно, что можно использовать соответствующие 2’-дезоксириб- и 2’,3’-дидезоксирибонуклеозиды, а также нуклеозиды, включающие в себя сахара или аналоги сахаров, отличающиеся от рибозы.

Многочисленные уридины и цитидины, пригодные для использования в качестве исходного материала в схемах (VI) и (VII), известны специалистам и включают в себя, например, 5-трифторметил-2’-дезоксицитидин (Chem. Sources, №ABCR F07669; Registry CAS 66,384-66-5); 5-бромуридин (Chem. Sources Int’l 2000, Registry CAS 957-75-5); 5-йодо-2’-дезоксиуридин (Aldrich, №1-775-6; Registry CAS 54-42-2); 5-фторуридин (Aldrich, №32,937-1; Registry CAS 316-46-1); 5-йодуридин (Aldrich, №85,259-7; Registry CAS 1024-99-3); 5-(трифторметил)уридин (Chem. Sources Int’l 2000; Registry CAS 70-00-8); 5-трифторметил-2’-дезоксиуридин (Chem. Sources Int’l 2000; Registry CAS 70-00-8). Дополнительные уридины и цитидины, которые могут быть использованы в качестве исходного материала в Схемах (VI) и (VII), можно приобрести в компаниях General Intermediates of Canada, Inc., (Эдмонтон, шт. Альберта, Канада) (www.generalintermediates.com) и/или Interchim (Франция) (www.interchim.com), или получить, используя стандартную методику. Ниже дается большое количество ссылок на руководства по способам их искусственного получения.

Соединения 2,4-пиримидиндиамина согласно настоящему изобретению также могут быть синтезированы из замещенных пиримидинов, таких как хлоро-замещенные пиримидиины, как показано ниже на схемах (VIII) и (IX):

Схема (VIII)

Схема (IX)

На схемах (VIII) и (IX) R2, R4, L1, L2 и Ra соответствуют своим обозначениям в структурной формуле (I), а «Ar» представляет собой группу арилов. Исходя из схемы (VIII), реакция 2,4,6-трихлорпиримидина 80 (Aldrich №T5,620-0; CAS №3764-01-0) с амином 6 приводит к образованию трех соединений: замещенного пиримидина моно-, ди- и триаминов 81, 82 и 83, которые могут быть разделены и изолированы с помощью жидкостной хроматографии высокого давления (ВЭЖХ) или другой обычной методики. Моно- и диамины 81 и 82 могут в дальнейшем вступать в реакцию с аминами 6 и/или 10 с образованием N2,N4,N6-тризамещенных-2,4,6-пиримидинтриаминов 84 и 85, соответственно.

N2,N4-бис-замещенные-2,4-пиримидиндиамины можно получить способом, аналогичным показанному на схеме (VIII), используя в качестве исходных материалов 2,4-дихлор-5-метилпиримидин или 2,4-дихлорпиримидин. В этом случае однозамещенный пиримидинамин, соответствующий соединению 81, не образуется. Вместо этого протекает реакция непосредственного образования N2,N4-бис-замещенный-2,4-пиримидиндиамина.

Исходя из схемы (IX), 2,4,5,6-тетрахлорпиримидин 90 (Aldrich №24,671-9; CAS №1780-40-1) взаимодействует с избыточным амином 6, с получением смеси трех компонентов: 91, 92, и 93, которые могут быть разделены и изолированы с помощью ВЭЖХ или стандартной методики. Как показано, N2,N4-бис-замещенный -5,6,-дихлор-2,4-пиримидиндиамин 92 затем при наличии галида C6 может реагировать, например, с нуклеофильным веществом 94, с получением соединения 95. В альтернативном случае соединение 92 может быть превращено в N2,N4-бис-замещенный -5-хлор-6-арил-2,4-пиримидиндиамин 97 с помощью реакции Сузуки (Suzuki). 2,4-пиримидиндиамин 95 можно превратить в 2,4-пиримидиндиамин 99 с помощью реакции с Bn3SnH.

Специалистам в данной области понятно, что 2,4-пиримидиндиамины согласно настоящему изобретению, синтезированные с помощью способов, описанных выше, или с помощью других хорошо известных способов, также могут быть использованы как исходные материалы и/или промежуточные продукты для синтезирования дополнительных компонентов 2,4-пиримидиндиамина согласно изобретению. Конкретный пример показан ниже на схеме (X):

Схема (X)

На схеме (X) R4, R5, R6, L2 и Ra соответствуют своим обозначениям в структурной формуле (I). Каждый Ra' независимо представляет собой Ra и может быть таким же или отличаться от представленного Ra. Исходя из схемы (X), карбоновая кислота или сложный эфир 100 могут быть преобразованы в амид 104 с помощью реакции с амином 102. В амине 102 Ra' может быть таким же или может отличаться от Ra кислоты или эфира 100. Аналогичным образом, эфир углекислой соли 106 может быть преобразован в карбамат 108.

Второй конкретный пример показан ниже на схеме (XI):

Схема (XI)

На Схеме (XI) R4, R5, R6, L2 и Rc соответствуют своим обозначениям в структурной формуле (I). Исходя из Схемы (XI), амид 110 или 116 может быть преобразован в амин 114 или 118, соответственно, благодаря сокращению содержания бора с помощью комплекса метилсульфида бора 112. Другие подходящие реакции для синтезирования соединений 2,4-пиримидиндиамина из исходного материала 2,4-пиримидиндиамина понятны специалистам в этой области.

Несмотря на то, что многие из синтетических схем, рассмотренных выше, не отражают использование защитных групп, ясно, что в некоторых случаях заместители R2, R4, R5, R6, L1 и/или L2 могут включать в себя функциональные группы, требующие защиты. Точные свойства используемой защитной группы будут зависеть, среди прочего, от свойств функциональной группы, которую необходимо защищать, и от условий используемой реакции в конкретной синтетической схеме, что очевидно для специалистов в данной области. Руководство по выбору защитных групп и механизмов для присоединения и удаления, удобных для конкретного применения можно найти, например, в Greene & Wuts.

Пролекарства, соответствующие структурной формуле (II), можно получить с помощью обычной модификации вышеописанных способов. В противном случае такие пролекарства можно получить с помощью реакции надлежащим образом защищенного 2,4-пиримидиндиамина, соответствующего структурной формуле (I), с подходящей прогруппой. Условия для осуществления таких реакций и для снятия защиты с продукта реакции для получения пролекарства, соответствующего формуле (II), хорошо известны.

В литературе известно большое количество обучающих способов, в основном применимых для синтеза как пиримидинов, так и исходных материалов, описанных на Схемах (I)-(IX). За конкретным руководством читатель может обратиться к следующим источникам: Brown, D. J., "The Pyrimidines", в The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 16 (Weissberger, A., Ed.), 1962, Interscience Publishers, (A Division of John Wiley & Sons), New York (“Brown I”); Brown, D. J., "The Pyrimidines", in The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 16, Supplement I (Weissberger, A. and Taylor, E. C., Ed.), 1970, Wiley-Interscience, (A Division of John Wiley & Sons), New York (Brown II”); Brown, D. J., "The Pyrimidines", in The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 16, Supplement II (Weissberger, A. and Taylor, E. C., Ed.), 1985, An Interscience Publication (John Wiley & Sons), New York (“Brown III”); Brown, D. J., "The Pyrimidines" in The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 52 (Weissberger, A. and Taylor, E. C., Ed.), 1994, John Wiley & Sons, Inc., New York, pp. 1-1509 (Brown IV”); Kenner, G. W. and Todd, A., in Heterocyclic Compounds, Volume 6, (Elderfield, R. C., Ed.), 1957, John Wiley, New York, Chapter 7 (Pyrimidines); Paquette, L. A., Principles of Modern Heterocyclic Chemistry, 1968, W. A. Benjamin, Inc., New York, pp. 1–401 (синтез урацила – стр. 313, 315; синтез пиримидина - стр. 313-316; синтез пиримидинамина - стр. 315); Joule, J. A., Mills, K. and Smith, G. F., Heterocyclic Chemistry, 3rd Edition, 1995, Chapman and Hall, London, UK, pp. 1 – 516; Vorbruggen, H. and Ruh-Pohlenz, C., Handbook of Nucleoside Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 2001, pp. 1-631 (защита пиримидинов ацелированием - стр. 90-91; силилирование пиримидинов – стр. 91-93); Joule, J. A., Mills, K. and Smith, G. F., Heterocyclic Chemistry, 4th Edition, 2000, Blackwell Science, Ltd, Oxford, UK, pp. 1 – 589; and Comprehensive Organic Synthesis, Volumes 1-9 (Trost, B. M. and Fleming, I., Ed.), 1991, Pergamon Press, Oxford, UK.

6.4. Ингибирование сигнальных каскадов Fc- рецептора

Активные соединения 2,4-пиримидиндиамиина согласно настоящему изобретению подавляют сигнальные каскады рецептора Fc, что приводит, помимо прочего, к дегрануляции клеток. В качестве конкретного примера может служить подавление этими соединениями каскадов сигналов FcεRI и/или FcγRI, в результате чего происходит дегрануляция иммунных клеток, таких как нейтрофильные, эозинофильные клетки, мастоциты и/или базофильные клетки. И мастоциты, и базофильные клетки играют центральную роль в расстройствах, вызванных аллергенами, включая, например, аллергические риниты и астму. Исходя из фиг.1, под воздействием аллергенов, которыми, в числе прочего, могут быть пыльца или паразиты, аллерген-специфические антитела IgE синтезируются В-клетками, которые активируются с помощью IL-4 (или IL-13) и других мессенджеров, для того, чтобы перейти к синтезу конкретного антитела класса IgE . Эти аллерген-специфические антитела IgE связываются с FcεRI, имеющим высокое сродство. После связывания антигена, связанные с FcεR1 антитела IgE сшиваются, и активируется путь передачи сигнала рецептора IgE, который приводит к дегрануляции клеток и последующему выделению и/или синтезу множества химических медиаторов, включая гистамин, протеазы (например, триптаза и химаза), липидные посредники, такие как лейкотриены (например, LTC4), факторы активации тромбоцитов (PAF) и простагландины (например, PGD2), а также серии цитокинов, включая TNF-α, IL-4, IL-13, IL-5, IL-6, IL-8, GMCSF, VEGF и TGF-β. Выделение и/или синтез этих посредников из мастоцитов и/или базофильных клеток является причиной ранних или поздних ответов, вызванных аллергенами, и непосредственно связано с процессами, протекающими в прямом направлении, которые ведут к продолжительному воспалительному состоянию.

Молекулярные процессы в пути передачи сигнала рецептора FcεRI, которые вызывают выделение преформированных медиаторов посредством дегрануляции и выделения и/или синтеза других химических медиаторов, хорошо известны и проиллюстрированы на фиг.2. Исходя из фиг.2, FcεRI представляет собой гетеротетрамерный рецептор, составленный из IgE-связывающих альфа-субъединиц, бэта-субъединиц и двух гамма-субъединиц (гамма-гомодимер). Перекрестное связывание FcεRI-связанного IgE с помощью многовалентных связывающих веществ (включая, например, IgE-специфические аллергены, или анти-IgE-антитела, или фрагменты) вызывает быструю ассоциацию и активацию Src-зависимой Lyn-киназы. Lyn фосфорилирует мотивы активации иммунорецептора, вызванные тирозином (“ITAM”), на межклеточных бэта- и гамма-субъединицах, что приводит к рекрутингу дополнительной Lyn-киназы к бэта-субблоку и Syk-киназы - к гамма-гомодимеру. Эти связанные с рецептором киназы, которые активируются посредством внутри- и межмолекулярного фосфорилирования, фосфорилируют другие компоненты пути, такие как Btk-киназа, LAT и C-гамма (PLC-гамма) фосфолипазы. Активированная PLC-гамма инициирует путь, который ведет к активации C-киназы протеина и мобилизации Ca2+, что необходимо для дегрануляции. Перекрестное связывание FcεR1 также активирует три основных класса киназ протеина, активированного митогеном (MAP), то есть ERK1/2, JNK1/2 и p38. Активация этих путей важна при транскрипционном регулировании провоспалительных медиаторов, таких как TNF-α и IL-6, а также лейкотриена CA (LTC4) медиатора липида.

Хоть это и не показано на рисунке, считается, что сигнальный каскад рецептора FcγRI имеет несколько общих элементов с сигнальным каскадом рецептора FcεRI. Существенно то, что, подобно FcεRI, рецептор FcγRI включает гамма-гомодимер, который фосфорилирован и рекрутирует Syk-киназу, как и в случае FcεRI, и активация сигнального каскада рецептора FcγRI ведет, кроме прочего, к дегрануляции. Другие рецепторы Fc, которые участвуют в гамма-гомодимере и могут регулироваться активными соединениями 2,4-пиримидиндиамина, включают, помимо прочего, FcαRI и FcγRIII.

Способность соединений 2,4-пиримидиндиамина согласно настоящему изобретению ингибировать сигнальные каскады рецептора Fc можно легко определить или подтвердить в результате in vitro анализа. Пробы, удобные для подтверждения ингибирования дегрануляции, опосредованной FcεRI, описаны в разделе «Примеры». В одной типичной пробе клетки, способные претерпевать дегрануляцию, опосредованную FcεRI, как, например, мастоциты или блазофилы, сначала выращивают в присутствии IL-4, фактора стволовых клеток (SCF), IL-6 и IgE для увеличения экспрессии FcεRI, подверженного воздействию тестового соединения 2,4-пиримидиндиамина согласно настоящему изобретению и стимулированного с помощью анти-IgE-антител (или, в альтернативном случае, IgE-зависимого аллергена). Вслед за инкубацией количество химического медиатора или другого химического реагента, выделенного и/или синтезированного в результате активации сигнального каскада FcεRI, может быть определено с использованием стандартной методики и может быть приравнено к количеству медиатора или реагента, выделенного из контрольных клеток (то есть клеток, которые стимулируются, но не подвергаются воздействию испытуемого соединения). Концентрация испытуемого соединения, которая приводит к 50%-ному сокращению количества медиатора или реагента, измеренного относительно контрольных клеток, равна IC50 испытываемого соединения. Происхождение мастоцитов или базофильных клеток, используемых в пробе, будет зависеть, в частности, от предпочтительного применения соединений, что очевидно для специалистов в данной области. Например, если соединения будут использоваться для лечения или профилактики конкретного заболевания, свойственного человеку, удобным источником мастоцитиов или базофильных клеток является человек или другое животное, которое принято считать приемлемой или известной клинической моделью для конкретной болезни. Таким образом, в зависимости от конкретного применения, мастоциты или базофильные клетки могут быть получены из различных животных источников, от низших млекопитающих, таких как мыши и крысы, до собак, овец и других млекопитающих, обычно используемых при клинических испытаниях, и высших млекопитающих, таких как мартышки, шимпанзе, человекообразные обезьяны и даже человек. Конкретные примеры клеток, удобных для получения проб in vitro, включают в себя, в том числе, базофильные клетки грызунов или человека, линии базофильных клеток лейкемии крыс, основные мастоциты мышей (такие как костномозговые мастоциты мышей (“BMMC”)) и основные культивированные из пуповинной крови мастоциты человека (“CHMC”), или другие ткани, например, ткани легких. Способы изоляции и культивирования клеток этих типов хорошо известны или представлены в разделе «Примеры» (см., например, Demo et al., 1999, Cytometry 36(4):340-348 и одну из нескольких заявок, находящихся одновременно на рассмотрении патентного ведомства, регистрационный номер 10/053,355, дата подачи – 8 ноября 2001 г., изложение которой включено в ссылки к настоящей работе). Конечно, иммунные клетки других типов, которые дегранулируют после активации сигнального каскада FcεRI, также могут быть использованы, включая, например, эозинофилы.

Специалисты в данной области согласятся, что квантифицированный медиатор или реагент не является обязательным. Единственное требование состоит в том, чтобы медиатор или реагент был выделен и/или синтезирован в результате инициации или активации сигнального каскада рецептора Fc. Например, исходя из фиг.1, активация сигнального каскада FcεRI в мастоцитах и/или базофильных клетках приводит к многочисленным явлениям, протекающим в прямом направлении. Например, в результате активации сигнального каскада FcεRI мгновенно (то есть в течение 1–3 мин. после активации рецептора) с помощью дегрануляции выделяются разнообразные преформированные химические медиаторы и реагенты. Таким образом, в одном из примеров реализации изобретения, квантифицированный медиатор или реагент может быть характерным для гранул (то есть обычно присутствовать в гранулах, а не в цитоплазме клетки). Примеры грануло-специфических медиаторов или реагентов, которые могут быть количественно оценены для определения и/или подтверждения активности соединения 2,4-пиримидиндиамина согласно настоящему изобретению, включают в себя, в том числе, грануло-специфические ферменты, такие как гексозаминидаза и триптаза, и грануло-специфические компоненты, такие как гистамин и серотонин. Пробы для количественной оценки таких факторов хорошо известны и во многих случаях коммерчески доступны. Например, выделение триптазы и/или гексозаминидазы может быть количественно оценено путем выращивания клеток с расщепляемыми субстратами, которые флуоресцируют после расщепления, с определением количества полученной флуоресценции общепринятыми способами. Такие расщепляемые флуорогенные субстраты коммерчески доступны. Например, флуорогенные субстраты Z-Gly-Pro-Arg-AMC (где Z=бензилоксикарбонил и AMC=7-амино-4-метилкумарин, производятся компанией BIOMOL Research Laboratories, Inc., Plymouth Meeting, PA 19462, Catalog No. P-142) и Z-Ala-Lys-Arg-AMC (производится Enzyme Systems Products, a Division of ICN Biomedicals, Inc., Livermore, CA 94550, Catalog No. AMC-246) можно использовать для оценки количества выделенной триптазы. Флуорогеный субстрат 4-метилумбеллиферил-N-ацетил-β-D-глюкозаминид (компания-поставщик: Sigma, St. Louis, MO, Catalog #69585) может быть использован для определения количества выделенной гексозаминидазы. Выделение гистамина можно количественно оценить, используя коммерчески доступный твердофазный иммуноферментный анализ ELISA, как, например, ELISA-анализ Immunotech гистамина №IM2015 (Beckman-Coulter, Inc.). Конкретные способы количественной оценки выделения триптазы, гексозаминидазы и гистамина представлены в разделе «Примеры». Каждая из этих проб может быть использована для определения или подтверждения активности соединений 2,4-пиримидиндиамина согласно настоящему изобретению.

Исходя из фиг.1, дегрануляция представляет собой только одну из нескольких реакций, инициируемых сигнальным каскадом FcεRI. Кроме того, активация этого сигнального пути ведет к de novo синтезу и выделению цитокинов и хемокинов, таких как IL-4, IL-5, IL-6, TNF-α, IL-13 и MIP1-α, и выделению липидных медиаторов, таких как лейкотриены (например, LTC4), факторов активации тромбоцитов (ФАТ) и простагландинов. Следовательно, соединения 2,4-пиримидиндиамина согласно настоящему изобретению также могут быть оценены в отношении их активности с помощью оценки количества одного или нескольких из этих выделенных медиаторов и/или синтезированы с помощью активированных клеток.

В отличие от выше рассмотренных грануло-специфических компонентов, эти медиаторы «поздней фазы» не выделяются сразу же после активации сигнального каскада FcεRI. Таким образом, при оценке количества этих медиаторов поздней стадии следует принять меры, гарантирующие, что культура активированной клетки выращена в течение времени, достаточного для осуществления синтеза (если необходимо) и выделения оцениваемого медиатора. Обычно ФАТ и липидные медиаторы, такие как лейкотриен C4, выделяются через 3-30 мин. после активации FcεRI. Цитокины и другие медиаторы поздней фазы выделяются примерно через 4-8 час. после активации FcεRI. Времена выращивания, соответствующие конкретным медиаторам, известны специалистам в данной области. Конкретное руководство и пробы представлены в разделе «Примеры».

Количество конкретного выделенного медиатора поздней фазы можно определить, используя любые стандартные способы. В одном из примеров реализации настоящего изобретения, это количество (количества) можно оценить, используя анализ ELISA. Комплект проб ELISA, удобный для количественной оценки выделенного TNFα, IL-4, IL-5, IL-6 и/или IL-13, можно приобрести, например, в компании Biosource International, Inc., Camarillo, CA 93012 (см., например, номера по каталогу №№ KHC3011, KHC0042, KHC0052, KHC0061 и KHC0132). Комплект проб ELISA, удобный для количественной оценки выделенного из клеток лейкотриена C4 (LTC4), можно приобрести в компании Cayman Chemical Co., Ann Arbor, MI 48108 (см., например, номер по каталогу № 520211).

Как правило, соединения активных 2,4-пиримидиндиаминов согласно настоящему изобретению будут иметь концентрацию IC50 по отношению к дегрануляции, опосредованной рецептором FcεRI, и/или уровень выделения или синтеза медиатора примерно 20 мкм или меньше, в соответствии с результатами измерения in vitro, такой как одна из in vitro проб, рассмотренных выше или в разделе «Примеры». Конечно, специалистам в данной области понятно, что соединения, которые проявляют низкие величины IC50, например, порядка 10 мкм, 1 мкм, 100 нМ, 10 нМ, 1 нМ или даже ниже, оказываются особенно полезными.

Специалисты в данной области также согласятся с тем фактом, что различные медиаторы, рассмотренные выше, могут вызывать разные отрицательные воздействия или разные уровни одного и того же отрицательного воздействия. Например, липидный медиатор LTC4 представляет собой сильное сосудосуживающее средство: его сильнодействие в плане сужения кровеносных сосудов примерно в 1000 раз превышает сильнодействие гистамина. В качестве другого примера, в дополнение к опосредующим атопическим реакциям или реакциям гиперчувствительности типа I, можно привести цитокины, которые также способны вызвать трансформацию ткани и пролиферацию клеток. Таким образом, несмотря на возможность использования соединений, которые ингибируют выделение и/или синтез одного из ранее рассмотренных химических медиаторов, специалисты в данной области согласятся, что соединения, которые ингибируют выделение и/или синтез большинства, или даже всех из рассмотренных выше медиаторов, несомненно, найдут более широкое применение ввиду их способности улучшать или полностью подавлять большинство или даже все неблагоприятные воздействия, вызванные отдельными медиаторами. Например, соединения, которые ингибируют выделение медиаторов всех трех типов — грануло-специфических медиаторов, липидов и циклотинов — эффективны при лечении или профилактике реакции гиперчувствительности немедленного типа I, а также связанных с ними хронических симптомов.

Соединения согласно настоящему изобретению, способные ингибировать выделение медиатора более чем одного типа (например, грануло-специфического медиатора или медиатора поздней фазы), могут быть идентифицированы с помощью определения IC50 относительно образцового медиатора каждого класса, с использованием различных in vitro проб, рассмотренных выше (или других эквивалентных in vitro проб). Соединения согласно настоящему изобретению, которые могут подавлять медиаторы более чем одного типа, будут, как правило, проявлять значения IC50 менее 20 мкм для медиаторов каждого испытанного типа. Например, соединение со значением IC50 1 мкм относительно выделения гистамина (IC50гистамин) и со значением IC50 1 нМ относительно синтеза лейкотриена LTC4 и/или выделения (IC50LTC4), характеризуется как немедленным выделением медиаторов (присущим гранулам), так и выделением медиаторов поздней фазы. В качестве другого конкретного примера можно привести соединение со значениями IC50триптаза 10 мкм, IC50LTC4 - 1 мкм и IC50IL-4 - 1 мкм, которое ингибирует мгновенное выделение медиаторов (характерное для гранул), а также выделение липидного и цитокинового медиаторов. Несмотря на то, что в вышеприведенных конкретных примерах используются IC50 одного медиатора - представителя каждого класса, специалисты в данной области согласятся, что значения IC50 большинства или даже всех медиаторов, составляющих один или несколько классов, могут также быть получены. Для специалистов в данной области будет очевидным количество (количества) и разновидность (разновидности) медиаторов, для которых данные о IC50 должны быть установлены в случае конкретного соединения и применения.

Подобные пробы могут быть использованы для проверки ингибирования каскадов передачи сигналов, инициированных другими сигнальными рецепторами Fc, такими как FcαRI, FcγRI и/или FcγRIII с обычной модификацией. Например, способность соединений ингибировать передачу сигнала FcγRI можно проверить с помощью проб, аналогичных рассмотренным выше, за исключением того, что сигнальный каскад FcγRI активируется, например, благодаря выращиванию клеток с IgG и аллерген-специфическими IgG или антителом вместо IgE и аллерген-специфического IgE или антитела. Специалистам в данной области известны подходящие типы клеток, активирующие реагенты и реагенты для количественной оценки, необходимой для проверки ингибирования других рецепторов Fc, как, например, рецепторы Fc, входящие в состав гамма-гомодимера.

Но наиболее полезный класс соединений включает в себя соединения 2,4-пиримидиндиаминов, которые ингибируют выделение медиаторов гранул немедленного типа и медиаторов поздней фазы с примерно эквивалентными значениями IC50. «Примерно эквивалентные» означает, что значения IC50 для медиатора каждого типа отличаются друг от друга не более, чем в 10 раз. Другой особенно полезный класс соединений включает в себя соединения 2,4-пиримидиндиаминов, которые ингибируют выделение медиаторов гранул немедленного типа и медиаторов цитокина с примерно эквивалентными значениями IC50. В конкретных примерах реализации настоящего изобретения такие соединения ингибируют выделение нижеследующих медиаторов с примерно эквивалентными значениями IC50: гистамина, триптазы, гексозаминидазы, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, TNFα и LTC4. Такие соединения особенно эффективны, помимо прочего, для улучшения или полного исключения как ранних, так и поздних ответов, связанных с атопическими реакциями или реакциями гиперчувствительности немедленного типа I.

В идеале способность ингибировать выделение медиаторов всех желательных типов будет присуща одному соединению. Однако можно сформулировать смеси соединений, обеспечивающих такой же результат. Например, первое соединение, которое ингибирует выделение гранулоспецифических медиаторов, может быть использовано в комбинации со вторым соединением, которое ингибирует выделение и/или синтез медиаторов цитокина.

В дополнение к путям дегрануляции FcεRI или FcγRI, рассмотренным выше, дегрануляция мастоцитов и/или блазофильных клеток может быть вызвана другими реагентами. Например, иономицин, представляющий собой ионофор кальция, который минует механизм передачи ранних сигналов FcεRI или FcγRI клетки, непосредственно вызывает поток кальция, который иициирует дегрануляцию. Как следует из фиг.2, активированный PLCγ инициирует пути, ведущие, помимо прочего, к мобилизации ионов кальция и последующей дегрануляции. Как показано на этом рисунке, такая мобилизация Ca2+ вызывается на более поздней стадии пути передачи сигнала FcεRI. Как было отмечено выше и показано на фиг.3, иономицин непосредственно вызывает мобилизацию Ca2+ и поток Ca2+, что приводит к дегрануляции. Другие ионофоры, которые вызывают дегрануляцию таким способом, включают в себя A23187. Способность ионофоров, таких как иономицин, вызывать дегрануляцию, чтобы обходить ранние стадии сигнальных каскадов FcεRI и/или FcγRI, позволяет использовать их как экран счетчика для выявления активных соединений согласно настоящему изобретению, которые особенно влияют на их активность в дегрануляции и ингибировании с помощью блокирования или подавления ранних сигнальных каскадов FcεRI или FcγRI, как было рассмотрено выше. Соединения, которые конкретно ингибируют такую раннюю дегрануляцию, опосредованную FcεRI или FcγRI-рецепторами, ингибируют не только дегрануляцию и последующее быстрое выделение гистамина, триптазы и других компонентов, содержащих гранулы, но также и пути активации провоспаления, вызывающие выделение TNFα, IL-4, IL-13 и липидных медиаторов, таких как LTC4. Таким образом, соединения, которые конкретно ингибируют такую раннюю дегрануляцию, опосредованную FcεRI или FcγRI-рецепторами, блокируют или ингибируют не только острые атопические реакции или реакции гиперчувствительности типа I, но также и поздние ответы, вовлекающие многочисленные медиаторы воспаления.

Соединения согласно настоящему изобретению, которые в наибольшей мере подавляют раннюю дегрануляцию, опосредованную FcεRI и/или FcγRI-рецепторами, представляют собой соединения, ингибирующие дегрануляцию, опосредованную FcεRI и/или FcγRI-рецепторами (имеющие, например, значения IC50 менее 20 мкм относительно выделения гранул-специфического медиатора или компонента по результатам измерения in vitro в пробе с клетками, которые стимулируются связывающим реагентом IgE или IgG), но незначительно ингибируют дегрануляцию, обусловленную ионофором. В одном из примеров реализации настоящего изобретения соединения рассматриваются как незначительно ингибирующие дегрануляцию, обусловленную ионофором, если определенная in vitro величина IC50 дегрануляции, вызванной ионофором, не превышает 20 мкм. Конечно, активные соединения, которые проявляют даже более высокие значения IC50 обусловленной ионофором дегрануляции или совсем не подавляют обусловленную ионофором дегрануляцию, особенно эффективны. В другом примере реализации настоящего изобретения соединения считаются незначительно ингибирующими дегрануляцию, обусловленную ионофором, если они демонстрируют более чем 10-кратное отличие величины значений IC50 дегрануляции, опосредованной FcεRI и/или FcγRI и обусловленной ионофором дегрануляции, измеренной in vitro в пробе. Пробы, удобные для определения величины IC50 обусловленной ионофором дегрануляции, включают в себя любую из ранее рассмотренных проб дегрануляции, при условии, что клетки стимулируются или активируются ионофором кальция, таким как иономицин или А23187 (A.G. Scientific, San Diego, CA), вызывающим дегрануляцию, вместо анти-IgE-антител или аллерген-специфического IgE. Конкретные пробы для оценки способности определенного соединения 2,4-пиримидиндиамина согласно настоящему изобретению ингибировать обусловленную ионофором дегрануляцию, представлены в разделе «Примеры».

Специалистам в данной области будет понятно, что соединения, которые проявляют высокую степень избирательности к дегрануляции, опосредованной FcεRI, находят конкретное применение, поскольку такие соединения селективно воздействуют на каскад FcεRI и не оказывают влияния на другие механизмы дегрануляции. Подобным образом, соединения, которые проявляют высокую степень селективности по отношению к дегрануляции, опосредованной FcγRI-рецепторами, находят конкретное применение, поскольку такие соединения селективно воздействуют на каскад FcγRI и не оказывают влияние на другие механизмы дегрануляции. Соединения, которые проявляют высокую степень селективности, в целом в 10 и более раз более селективны по отношению к опосредованной FcεRI- или FcγRI-рецепторами, чем к дегрануляции, обусловленной ионофором как, например, дегрануляция, обусловленная иономицином.

Биохимические и другие данные подтверждают, что соединения 2,4-пиримидиндиамина, описанные в настоящей работе, являются эффективными ингибиторами активности Syk-киназы. Например, в экспериментах с изолированной Syk-киназой, из двадцати четырех протестированных соединений 2,4-пиримидиндиамина все, за исключением двух, ингибировали фосфорилирование пептидного субстрата, катализируемое Syk-киназой, в субмикромолярном диапазоне значений IC50. Остальные соединения ингибировали фосфорилирование в микромолярном диапазоне. Кроме того, все из шестнадцати протестированных in vitro проб с мастоцитами ингибировали фосфорилирование субстратов Syk-киназы (например, PLC-гамма1, LAT) и протеины в прямом направлении Syk-киназы (например, JNK, p38, Erk1/2 и PKB, после их тестирования), но не протеины в обратном направлении потока Syk-киназы в каскаде (например, Lyn). Фосфорилирование Lyn-субстратов не ингибировалось с помощью протестированных соединений 2,4-пиримидиндиамина. Однако для следующих соединений наблюдалась высокая корреляция между их способностью ингибировать активность Syk-киназы в биохимических пробах (величина IC50 находилась в диапазоне от 3 до 1850 нМ) и способностью ингибировать FcεR1-опосредованную дегрануляцию в мастоцитах (величина IC50 находилась в диапазоне от 30 до 1650 нМ): R950373, R950368, R921302, R945371, R945370, R945369, R945365, R921304, R945144, R945140, R945071, R940358, R940353, R940352, R940351, R940350, R940347, R921303, R940338, R940323, R940290, R940277, R940276, R940275, R940269, R940255, R935393, R935372, R935366, R935310, R935309, R935307, R935304, R935302, R935293, R935237, R935198, R935196, R935194, R935193, R935191, R935190, R935138, R927050, R926968, R926956, R926931, R926891, R926839, R926834, R926816, R926813, R926791, R926782, R926780, R926757, R926753, R926745, R926715, R926508, R926505, R926502, R926501, R926500, R921218, R921147, R920410, R909268, R921219, R908712, R908702.

Соответственно, активность соединений 2,4-пиримидиндиамина согласно настоящему изобретению также может быть подтверждена с помощью биохимических или клеточных проб активности Syk-киназы. Исходя из фиг.2, в сигнальном каскаде FcεRI в мастоцитах и/или базофильных клетках, Syk-киназа фосфорилирует LAT и PLC-гамма1, что приводит, помимо прочего, к дегрануляции. Любая из этих активностей может быть использована для подтверждения активности соединений 2,4-пиримидиндиамина согласно настоящему изобретению. В одном из примеров реализации настоящего изобретения, эта активность подтверждается путем соединения изолированной Syk-киназы или ее активного фрагмента с соединением 2,4-пиримидиндиамина в присутствии субстрата Syk-киназы (например, синтетический пептид или протеин, если известно, что он должен быть фосфорилирован с помощью Syk в сигнальном каскаде) в результате оценки фосфорилирования субстрата Syk-киназой. В альтернативном случае проба может быть получена с помощью клеток, которые экспрессируют Syk-киназу. Клетки могут экспрессировать Syk-киназу эндогенно, или они могут быть сконструированы так, чтобы экспрессировать рекомбинантную Syk-киназу. Клетки также могут дополнительно экспрессировать субстрат Syk-киназы. Клетки, пригодные для получения таких контрольных проб, также как и способы создания пригодных клеток, очевидны для специалистов в данной области. Конкретные примеры биохимических или клеточных проб, удобных для подтверждения активности соединений 2,4-пиримидиндиамина, представлены в разделе «Примеры».

В целом ингибиторы Syk-киназы будут иметь значения IC50 по отношению к активности Syk-киназы, как, например, способность Syk-киназы фосфорилировать синтетическую или эндогенную подложку in vitro или в клеточной пробе, порядка 20 мкМ или менее. Специалисты в данной области согласятся с тем, что соединения с меньшими величинами IC50, например, порядка 10 мкМ, 1мкМ, 100 нМ, 10 нМ, 1 нМ или даже меньше, особенно эффективны.

6.5 Применение и композиции

Как было отмечено ранее, активные соединения согласно настоящему изобретению ингибируют сигнальные каскады рецептора Fc и, в частности, рецепторы Fc, включая гамма-гомодимер, такие как сигнальные каскады FcεRI и/или FcγRI, которые ведут, помимо прочего, к выделению и/или синтезу химических медиаторов из клеток посредством дегрануляции либо других процессов. Также уже обсуждалось, что активные соединения тоже являются эффективными ингибиторами Syk-киназы. Поэтому активные соединения согласно настоящему изобретению могут использоваться в различных in vitro, in vivo и ex vivo условиях для регуляции или ингибирования Syk-киназы, сигнальных каскадов, в которых Syk-киназа играет роль сигнальных каскадов рецепторов Fc, и биологических реакций, вызванных такими сигнальными каскадами. Например, в одном из примеров реализации настоящего изобретения соединения могут быть использованы для подавления Syk-киназы in vitro или in vivo фактически в клетке любого типа, экспрессирующей Syk-киназу. Они также могут использоваться для регуляции каскадов передачи сигнала, в которых Syk-киназа играет роль. Такие Syk-зависимые каскады передачи сигнала включают в себя, в том числе, каскады передачи сигналов FcεRI, FcγRI, FcγRIII, BCR и интегрина. Соединения также можно использовать in vitro или in vivo для регуляции и, в частности, подавления клеточных или биологических реакций, вызванных такими Syk-зависимыми каскадами передачи сигналов. Такие клеточные или биологические реакции включают в себя, в том числе респираторные всплески, клеточную адгезию, клеточную дегрануляцию, распластывание клетки, миграцию клетки, агрегацию клетки, фагоцитоз, синтез и выделение цитокина, созревание клетки и поток ионов Ca2+. Существенно то, что указанные соединения можно использовать для ингибирования Syk-киназы in vivo в качестве терапевтического подхода к лечению или профилактике заболеваний, полностью или частично опосредованных активностью Syk-киназы. Некоторые примеры заболеваний, опосредованных Syk-киназой, которые можно лечить или предупреждать с помощью таких соединений, более подробно рассмотрены ниже.

В другом примере реализации настоящего изобретения, активные соединения можно использовать для регуляции или ингибирования сигнальных каскадов рецептора Fc и/или FcεRI- и/или FcγRI-опосредованной дегрануляции в качестве терапевтического подхода к лечению или профилактике заболеваний, характеризуемых, вызываемых и/или связанных с выделением или синтезом химических медиаторов таких сигнальных каскадов или дегрануляции рецепторов Fc. Такое лечение может быть назначено животным в ветеринарных условиях или людям. В качестве примера болезней, которые характеризуются, вызваны им или связаны с ним, таким выделением, синтезом или дегрануляцией медиатора, и, следовательно, поддающихся лечению или профилактике с помощью активных соединений, включают в себя, не ограничиваясь ими, наследственную предрасположенность к аллергическим заболеваниям, анафилактическую гиперчувствительность или аллергические реакции, аллергии (например, аллергический конъюнктивит, аллергический ринит, аллергическая астма, атопический дерматит и пищевая аллергия), слабо выраженное рубцевание (например, склеродерма, повышенный фиброз, образование келоидов, постоперационные рубцы, фиброз легких, спазм сосудов, мигрень, реперфузионная травма и постинфарктный период), болезни, связанные с разрушением тканей (например, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), кардиобронхит и постинфарктный период), болезни, связанные с воспалением тканей (например, синдром раздраженной толстой кишки, спастическая толстая кишка и воспалительная болезнь кишечника, воспаление и рубцевание.

В дополнение к многочисленным упомянутым выше болезням, полученные в результате клеточного анализа и испытаний на животных данные подтверждают, что соединения 2,4-пиримидинаминов, описанные в настоящем изобретении, также являются полезными при лечении и профилактике аутоиммунных заболеваний, а также различных симптомов, связанных с такими заболеваниями. Типы аутоиммунных заболеваний, лечение или профилактика которых возможны с помощью соединений 2,4-пиримидинаминов, в общей сложности включают в себя нарушения, связанные с повреждением тканей, которые возникают в результате гуморальной и/или опосредованной клеткой реакции на иммуногены или антигены эндогенной и/или экзогенной природы. Такие болезни зачастую характеризуют как заболевания, связанные с неанафилактическими реакциями гиперчувствительности (например, II, III и/или IV типа).

В соответствии с обсуждением, приведенным выше, реакции гиперчувствительности I типа в основном возникают в результате выделения фармакологически активных веществ, например, гистамина, мастоцитами и/или базофилами в результате контакта со специфическим экзогенным антигеном. Как отмечено выше, такие реакции I типа играют роль в большом количестве заболеваний, которые включают в себя аллергическую астму, аллергический ринит и т.д.

Реакции гиперчувствительности II типа (также известные как цитотоксические, цитолитические, обусловленные комплементом или стимулируемые клеткой реакции гиперчувствительности) возникают при реакции иммуноглобулинов с антигенными компонентами клеток или тканей, либо с антигеном или гаптеном, которые неразрывно связаны с клетками или тканями. Болезни, которые, как правило, связаны с реакциями гиперчувствительности II типа, включают в себя, не ограничиваясь ими, аутоиммунную гемолитическую анемию, врожденную анемию новорожденных и синдром Гудпасчера.

Реакции гиперчувствительности III типа (также известные как реакции гиперчувствительности, обусловленные токсичными, растворимыми, либо иммунными комплексами) возникают в результате отложения в сосудах или тканях растворимых циркулирующих комплексов антиген-иммуноглобулин, которое сопровождается острыми воспалительными реакциями в местах отложения иммунных комплексов. Неограниченные примеры прототипов заболеваний, являющихся результатом реакций III типа, включают в себя реакцию Артюса, ревматоидный артрит, сывороточную болезнь, системную красную волчанку, определенные виды гломерулонефрита, рассеяный склероз и буллезный пемфигоид.

Реакции гиперчувствительности IV типа (часто именуемые как клеточные, клеточно-опосредованные, замедленные либо туберкулиновые реакции гиперчувствительности) вызваны сенсибилизированными Т-лимфоцитами, которые образуются в результате контакта со специфическим антигеном. Неограниченные примеры заболеваний, при которых вовлечены реакции IV типа, включают в себя контактный дерматит и отторжение аллотрансплантата.

Аутоиммунные заболевания, связанные с любыми из вышеперечисленных неанафилактических реакций гиперчувствительности, можно лечить или предупреждать с помощью соединений 2,4-пиримидинаминов согласно настоящему изобретению. В частности, указанные способы могут использоваться для лечения или профилактики аутоиммунных заболеваний, часто характеризуемых как аутоиммунные расстройства единого органа или единого типа клеток, которые включают в себя, не ограничиваясь перечисленным, тиреоидит Хасимото, аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунный атрофический гастрит при пернициозной анемии, аутоиммунный энцефаломиелит, аутоиммунный орхит, синдром Гудпасчера, аутоиммунную тромбоцитопению, метастатическую офтальмию, бульбоспинальный паралич, базедову болезнь, билиарный первичный цирроз печени, хронический агрессивный гепатит, язвенный колит и мембранную гломерулопатию, а также аутоиммунные заболевания, часто характеризуемые наличием системных аутоиммунных расстройств, которые включают в себя, не ограничиваясь перечисленным, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, синдром Шегрена, синдром Рейтера, полимиозит-дерматомиозит, системный склероз, нодозный полиартериит, рассеянный склероз и буллезный пемфигоид.

Специалисты в данной области согласятся, что многие из вышеперечисленных аутоиммунных заболеваний связаны с серьезными симптомами, ослабление проявления которых представляет значительный прогресс в лечении даже в случаях, когда не удается улучшить состояние основного заболевания. Многие из этих симптомов, а также стадии основного заболевания являются результатом активации сигнального каскада FcγR в моноцитах. Поскольку соединения 2,4-пиримидинаминов согласно настоящему изобретению являются потенциальными ингибиторами таких сигнальных каскадов FcγR в моноцитах и других клетках, описанные способы могут быть использованы при лечении и/или профилактике множества нежелательных симптомов, связанных с вышеперечисленными аутоиммунного заболевания.

В качестве примера, ревматоидный артрит (RA) обычно вызывает отеки, боль, потерю подвижности и повышенную чувствительность поврежденных суставов всего тела. Для RA характерно наличие хронически воспаленной синовиальной оболочки, густо населенной лимфоцитами. Мембрана синовиальной оболочки, которая обычно имеет толщину в один клеточный слой, становится насыщенной клетками и принимает форму, подобную лимфоидным тканям, включая в себя дендритные клетки, Т-, В- и NK-клетки, макрофаги и кластеры плазмацитов. Этот процесс в сочетании с изобилием иммунопатологоческих механизмов, которые включают в себя формирование антиген-иммуноглобулиновых комплексов, в конечном итоге приводит к нарушению целостности сустава, что ведет к деформации, окончательной потере функционирования и/или эрозии кости сустава или в непосредственной близости от сустава. Описанные способы могут быть использованы для лечения или облегчения состояния любого конкретного, нескольких или всех симптомов RA. Таким образом, в рамках контекста RA, рассмотрены способы лечения (описанные в более общих чертах ниже), способствующие ослаблению проявления или улучшению состояния симптомов, зачастую ассоциируемых с RA, в независимости от сопутствующего успеха в лечении основного заболевания (RA) и/или снижения количества циркулирующего ревматоидного фактора (RF).

В качестве другого конкретного примера можно привести системную красную волчанку (SLE), которая зачастую связана с такими симптомами как жар, боль в суставах (артралгия), артрит и серозит (плеврит или перикардит). В рамках контекста SLE, рассмотрены способы лечения, способствующие ослаблению проявления или улучшению состояния симптомов, зачастую ассоциируемых с SLE, в независимости от сопутствующего успеха в лечении основной болезни (SLE).

В качестве еще одного конкретного примера можно привести рассеянный склероз (РС), ущерб от которого включает в себя нарушение остроты зрения пациента; развитие двойного зрения; нарушение функции подвижности, что влияет на способность ходить и действовать руками; недержание желудка и мочевого пузыря; спастичность; а также ограниченную чувствительность (на прикосновение, боль и температуру). В рамках контекста РС, рассмотрены способы лечения, способствующие улучшению состояния или замедлению в развитии какого-либо конкретного или нескольких поражающих факторов, зачастую ассоциируемых с РС, в независимости от сопутствующего успеха в лечении основной болезни (РС).

При использовании для лечения или профилактики таких заболеваний активные соединения могут быть назначены отдельно, в виде смесей одного или нескольких активных соединений или в виде смеси или комбинации с другими веществами, эффективными при лечении таких расстройств или заболеваний. Эти активные соединения также назначают в смеси или комбинации с веществами, которые применяются для лечения других расстройств или заболеваний, такими как стероиды, мембранные стабилизаторы, ингибиторы 5LO, ингибиторы синтеза и рецептора лейкотриена, ингибиторы переключения изотипа IgE или синтеза IgE, включения изотипа IgG или синтеза IgG, β-агонисты, ингибиторы триптазы, аспирин, ингибиторы COX, метотрексат, анти-TNF лекарства, ритуксан, ингибиторы PD4, ингибиторы p38, ингибиторы PDE4, антигистамины и др. Эти активные соединения можно назначать per se (самостоятельно) в виде пролекарств или как лекарственные препараты, образующие активное соединение или пролекарство.

Лекарственные препараты, содержащие активные соединения согласно настоящему изобретению (или их пролекарства), можно изготавливать с помощью обычного смешивания, растворения, гранулирования, драже-образующего отмучивания, эмульгирования, капсулирования, процессов захватывания или лиофилизации. Эти композиции могут быть получены обычным способом с использованием одного или нескольких физиологически приемлемых носителей, разжижителей, наполнителей или вспомогательных веществ, которые облегчают переработку активных соединений в лекарства, которые можно использовать в фармацевтических целях.

Активное соединение или пролекарство можно получить в виде фармацевтических композиций per se или в виде гидрата, сольвата, N-оксида или фармацевтически приемлемой соли, как описано выше. Обычно такие соли более растворимы в водных растворах, чем соответствующие свободные кислоты и основания, в то время как можно сформировать соли, менее растворимые, чем соответствующие свободные кислоты и основания.

Лекарственные препараты согласно настоящему изобретению могут принимать форму, удобную фактически для любого вида применения, включая, например, наружное, глазное, внутреннее, трансбуккальное, системное, носовое, инъекционное, трансдермальное, прямокишечное, влагалищное и т.д., или форму, удобную для назначения в виде ингаляции или вдувания.

Для наружного применения активное соединение (соединения) или пролекарство (пролекарства) может быть приготовлено в виде растворов, гелей, мазей, кремов, суспензий и т.д., что хорошо известно в литературе.

Системные введения таких соединений включает те их них, которые предназначены для использования в виде инъекций, например, подкожных, внутривенных, внутримышечных, интратекальных или внутрибрюшинных инъекций, а также те, которые предназначены для трансдермального введения, введения через слизистую оболочку, внутреннего или легочного назначения.

Эффективные инъекционные формы лекарственных средств включают в себя стерильные суспензии, растворы или эмульсии активного соединения (соединений) в водных или масляных растворителях. Композиции также могут содержать формирующие вещества, такие как суспендирующий агент, стабилизирующий агент и/или диспергатор. Получение лекарственных форм для инъекций можно представить в форме отдельных доз, например, в ампулах или в контейнерах с мультидозами, и могут содержать добавленные консерванты.

В альтернативном варианте, инъекционное лекарство можно назначать в виде порошка, в который для восстановления первоначальной консистенции перед употреблением добавляется удобный растворитель, включающий, в том числе, стерильную, не содержащую пироген воду, буфер, раствор декстрозы и т.д. С этой целью активное соединение (соединения) можно высушить с помощью любой известной технологии, такой как лиофилизация, а перед употреблением вернуть в прежнюю форму.

Для применения через слизистую оболочку в лекарственном средстве используют смачивающие реагенты, соответствующие существующему биологическому барьеру. Такие вещества известны в литературе.

Для внутреннего применения фармацевтические композиции могут принимать форму, например, лепешек (пастилок), таблеток или капсул, полученных обычными способами с использованием фармацевтически приемлемых наполнителей, таких как связующие вещества (например, предварительно желатинизированнный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или гидрофосфат кальция); смазочные вещества (например, стеарат магния, тальк или кварц); дезинтегрирующие вещества (например, картофельный крахмал или гликолят крахмала натрия); или увлажняющие вещества (например, лаурилсульфат натрия). Таблетки могут быть покрыты с помощью хорошо известных способов такими веществами как, например, сахара, пленки или кишечно-растворимые покрытия. Соединения, которые особенно удобны для внутреннего применения, включают в себя соединения R940350, R935372, R935193, R927050 и R935391.

Жидкие лекарственные средства для внутреннего применения могут иметь форму, например, эликсиров, растворов, сиропов или суспензий или могут поставляться как сухой продукт, который перед употреблением растворяется в воде или в другом удобном растворителе. Такие жидкие лекарственные средства могут быть получены обычными способами с применением фармацевтически приемлемых добавок, таких как суспендирующие агенты (например, сироп сорбита, производные целлюлозы или гидрогенизированные пищевые жиры); эмульгирующие агенты (например, лецитин или акация); безводные растворители (например, миндальное масло, масляные сложные эфиры, этиловый спирт, кремофорTM или фракционированные растительные масла); и консерванты (например, метил или пропил-п-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота). При необходимости лекарственные средства также могут содержать буферные соли, консерванты, ароматизирующие, красящие и подслащивающие вещества.

Как хорошо известно, лекарственные средства для внутреннего применения могут быть для удобства приготовлены для получения контролируемого высвобождения активного соединения или пролекарства.

Для трансбуккального применения, композициям можно придавать форму таблеток или пастилок, полученных традиционным способом.

Для ректального или вагинального применения активное соединение (соединения) может быть получено в виде растворов (для удерживающих клизм), суппозиториев (свечей) или мазей, содержащих суппозиторную основу, такую как масло какао или другие глицериды.

Для интраназального введения или применения с помощью ингаляции или вдувания активное соединение (соединения) или пролекарство (пролекарства) могут удобно поставляться в виде аэрозолей для распыления из баллончиков под избыточным давлением или распылителя с использованием удобной сжатой жидкости, например, дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, фторуглеродов, двуокиси углерода или другого пригодного газа. В случае использования аэрозолей под давлением дозировка может определяться с помощью клапана для выдачи мерного количества лекарства. Капсулы и баллончики, используемые в ингаляторе или в аппарате для вдувания (например, капсулы и баллончики, состоящие из желатина), могут быть получены так, чтобы содержать порошковую смесь лекарственного соединения и удобной порошковой основы, такой как лактоза или крахмал.

Конкретный пример лекарственного средства в виде водной суспензии, удобной для интраназального введения, с использованием коммерчески доступных аэрозольныхе интраназальных устройств, включает в себя следующие ингридиенты: активное соединение или пролекарство (0,5-20 мг/мл); бензальконийхлорид (0,1-0,2 мг/мл); эфир полиоксиэтиленовой жирной кислоты 80 (TWEEN® 80; 0,5-5 мг/мл); карбоксиметилцеллюлозу натрия или микрокристаллическую целлюллозу (1-15 мг/мл); фенилэтанол (1-4 мг/мл); и декстрозу (20-50 мг/мл). pH окончательной суспензии можно отрегулировать в диапазоне примерно от pH5 до pH7 обычно при pH 5,5.

Другой конкретный пример водной суспензии, удобной для приема соединений посредством ингаляции, и, в частности, для такого приема соединения R921218, содержит 1-20 мг/мл соединения или пролекарства, 0,1-1% (объемных) эфира полиоксиэтиленовой жирной кислоты 80 (TWEEN®80), 50 ммоль - соль лимонной кислоты и/или 0,9% хлорида натрия.

Для глазного применения активное соединение (соединения) или пролекарство (пролекарства) может быть получено в виде раствора, эмульсии, суспензии и т.д., пригодных для глазного применения. В литературе известны многие растворители, удобные для применения с соединениями, используемыми в качестве глазного средства. Некоторые конкретные примеры описаны в патентах США №№ 6 261 547; 6 197 934; 6 056 950; 5 800 807; 5 776 445; 5 698 219; 5 521 222; 5 403 841; 5 077 033; 4 882 150; и 4 738 851.

Для пролонгированной доставки активное соединение (соединения) или пролекарство (пролекарства) может быть получено в виде препарата замедленного всасывания, принимаемого путем имплантационной или внутримышечной инъекции. Активный ингредиент может быть получен с использованием пригодных полимерных или гидрофобных материалов (например, в виде эмульсии в приемлемом масле) или ионнообменных смол, или труднорастворимых производных, например, труднорастворимой соли. В альтернативном варианте могут быть использованы производимые трансдермальные системы доставки, такие как адгезивный диск или наклейка, которые медленно выделяют активное соединение (соединения) для подкожного поглощения. С этой целью могут использоваться стимуляторы проникновения для улучшения подкожного поглощения активного соединения (соединений). Удобные трансдермальные участки описаны, например, в патентах США №№ 5 407 713; 5 352 456; 5 332 213; 5 336 168; 5 290 561; 5 254 346; 5 164 189; 5 163 899; 5 088 977; 5 087 240; 5 008 110; и 4 921 475.

В альтернативном варианте могут использоваться другие системы доставки лекарственного средства. Липосомы и эмульсии являются хорошо известными примерами растворителей-переносчиков, которые можно использовать для доставки активного соединения (соединений) или пролекарства (пролекарств). Также могут быть использованы определенные органические растворители, такие как диметилсульфоксид (DMSO), хоть обычно это приводит к более высокой токсичности.

Лекарственные препараты при необходимости можно представить в виде упаковки или раздаточного устройства, которое может содержать одну или несколько дозированных форм с активным соединением (соединениями). В этой упаковке может находиться, например, металлическая или пластиковая фольга в качестве блистерной упаковки. Упаковка или раздаточное устройство может содержать инструкцию к примнению данного лекарства.

6.6 Эффективные дозировки

Активное соединение (соединения) или пролекарство (пролекарства) согласно настоящему изобретению, или их смеси в основном будут использоваться в количествах, эффективных для достижения намеченных результатов, например, в количестве, достаточном для лечения или профилактики конкретного заболевания. Соединение (соединения) могут назначаться терапевтически для достижения терапевтического результата или профилактически для достижения профилактического результата. Под терапевтическим результатом подразумевается устранение или уменьшение основного расстройства, по поводу которого ведется лечение, и/или устранение или ослабление одного или нескольких симптомов, связанных с основным расстройством в такой степени, чтобы пациент почувствовал улучшение самочувствия или состояния, даже если он продолжает страдать этим расстройством. Например, назначение активного соединения пациенту, страдающему от аллергии, обеспечивает терапевтический результат не только тогда, когда основная аллергическая реакция устранена или ослаблена, но и тогда, когда пациент испытывает ослабление остроты или продолжительности симптомов аллергии в результате воздействия аллергена. В качестве другого примера, терапевтический результат в случае астмы включает в себя улучшение дыхания после астматического приступа или уменьшение частоты или остроты астматических эпизодов. Терапевтический результат также включает в себя приостановку или замедление развития болезни, независимо от того, произошло ли улучшение.

Для профилактического назначения соединение может быть прописано пациенту с риском развития одной из ранее описанных заболеваний. Например, если неизвестно, склонен ли пациент к аллергической реакции на конкретное лекарство, соединение может быть назначено до назначения лекарства, чтобы избежать или уменьшить аллергическую реакцию на это лекарство. В альтернативном случае, профилактическое назначение можно применять, чтобы избежать появления у пациента симптомов, связанных с основным расстройством. Например, соединение может быть назначено страдающему аллергией до ожидаемого воздействия аллергеном. Соединения также могут быть профилактически назначены здоровым людям, которые неоднократно подвергаются воздействию агентов, связанных с одним из вышеописанных заболеваний, чтобы избежать появления расстройства. Например, соединение может быть назначено здоровому человеку, который неоднократно подвергается воздействию аллергена, известного своей способностью вызывать аллергии, как, например, латекс, с намерением предотвратить развитие аллергии у этого человека. В альтернативном случае, соединение может быть назначено пациенту, страдающему от астмы, до начала деятельности, которая вызывает астматические приступы, чтобы уменьшить их остроту или вовсе избежать проявления астматических эпизодов.

Количество назначаемого соединения зависит от множества факторов, включая, например, конкретные показатели, способ применения, то является ли лечение профилактическим или терапевтическим, остроту протекания болезни, а также возраст и вес пациента, биоаккумулирование конкретного активного соединения и т.д. Точность определения эффективной дозы с легкостью определяется специалистом.

Эффективные дозы первоначально можно оценить с помощью проб in vitro. Например, начальная доза для животных может быть сформулирована таким образом, чтобы концентрация циркулирующего в крови или сыворотке активного соединения была такой же или превышала бы величину IC50 для конкретного соединения, в соответствии с результатами измерения в пробе in vitro, как, например, in vitro CHMC или BMMC, а также в других пробах in vitro, описанных в разделе «Примеры». Точность расчета дозировки для достижения таких циркулирующих в крови или сыворотке концентраций с учетом биоаккумулирования конкретного соединения легко определяется опытным врачем. За дополнительной информацией читатель может обратиться к публикации: Fingl & Woodbury, “General Principles,” In: Goodman and Gilman’s The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, Раздел 1, стр. 1-46, последнее издание, Pagamonon Press, а также к ссылкам, приведенным в указанной книге.

Начальные дозы также можно оценить по данным анализа in vivo, используя, например, экспериментальные модели на животных. Экспериментальные модели на животных, используемые для тестирования действия соединений для лечения или профилактики различных вышеописанных заболеваний, хорошо известны в литературе. Полезные экспериментальные модели на животных для исследования гиперчувствительности или аллергических реакций описаны в публикациях: Foster, 1995, Allergy 50 (21 Suppl): 6-9, discussion 34-38 и Tumas et al., 2001, J. Allergy Clin. Immunol. 107(6):1025-1033. Полезные экспериментальные модели на животных для исследования аллергического ринита описаны в следующих источниках: Szelenyi et al., 2000, Arzneimittelforschung 50(11):1037-42); Kawaguchi et al., 1994, Clin. Exp. Allergy 24(3):238-244) и Sugimoto et al., 2000, Immunopharmacology 48(1):1-7. Полезные экспериментальные модели на животных для исследования аллергического конъюнктивита описаны в следующих источниках: Carreras et al., 1993, Br. J. Ophthalmol. 77(8):509-514; Saiga et al., 1992, Ophthalmic Res. 24(1):45-50; и Kunert et al., 2001, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42(11):2483-2489. Полезные экспериментальные модели на животных для исследования системного мастоцитоза описаны у O’Keefe et al., 1987, J. Vet. Intern. Med. 1(2):75-80 и Bean-Knudsen et al., 1989, Vet. Pathol. 26(1):90-92. Полезные экспериментальные модели на животных для исследования гипер-IgE-синдрома описаны у Claman et al., 1990, Clin. Immunol. Immunopathol. 56(1):46-53. Полезные экспериментальные модели на животных для исследования B-клеточной лимфомы описаны у Hough et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:13853-13858 и Hakim et al., 1996, J. Immunol. 157(12):5503-5511. Полезные экспериментальные модели на животных для исследования атопических расстройств, таких как атопический дерматит, атопическая экзема и атопическая астма, описаны у Chan et al., 2001, J. Invest. Dermatol. 117(4):977-983 и Suto et al., 1999, Int. Arch. Allergy Immunol. 120(Suppl 1):70-75. Специалисты с обычным уровнем квалификации могут легко использовать эту информацию для определения дозировки, подходящей для назначения человеку. Дополнительные полезные экспериментальные модели на животных описаны в разделе «Примеры».

Размеры дозы обычно могут быть в диапазоне примерно от 0,0001 или 0,001 или 0,01 мг/кг/день до 100 мг/кг/день, но они могут быть больше или меньше, в зависимости, помимо прочих факторов, и от активности соединения, его биоаккумуляции, способа назначения и различных факторов, описанных выше. Размер дозы и интервалы приема могут быть скорректированы индивидуально, с тем, чтобы обеспечить уровни соединения (соединений) в плазме, достаточные для поддержания терапевтического или профилактического эффекта. Например, соединения могут быть назначены для приема один раз в неделю, несколько раз в неделю (например, через день), один раз в день или несколько раз в день, в зависимости, помимо прочего, и от способа применения, конкретных показаний лечения и решения лечащего врача. В случаях местного введения или селективного приема, как, например, наружное применение, эффективная местная концентрация активного соединения (соединений) может не быть связана с концентрацией в плазме. Специалисты в данной области смогут оптимизировать эффективные местные дозы, не прибегая к экспериментальной проверке.

Предпочтительно, чтобы соединение (соединения) оказывало терапевтический или профилактический эффект не вызывая существенной токсичности. Токсичность соединения (соединений) можно определить, используя стандартные фармацевтические процедуры. Соотношение между токсическим и терапевтическим (или профилактическим) эффектами дозы представляет собой терапевтический показатель лекарственного средства. Предпочтение следует отдавать соединению (соединениям) с высокими терапевтическими показателями.

В дополнение к описанию изобретения, ниже предлагаются следующие примеры, иллюстрирующие его действие, но не ограничивающие его применение.

7. ПРИМЕРЫ

7.1. Синтез исходных материалов и промежуточных соединений, полезных для синтезирования соединений 2,4-пиримидиндиамина в соответствии со схемами (I)–(V)

Большое число исходных материалов и N4-однозамещенных-2-пиримидинаминов и N2-однозамещенных-4-пиримидиндиаминов [продукты реакции ароматического нуклеофильного замещения (РАНЗ)], полезных для синтезирования соединений 2,4-пиримидиндиамина согласно настоящему изобретению в соответствии со схемами (I)-(V) было получено, как описано ниже. Условия, подходящие для синтезирования продуктов моно-SNAR, демонстрируются с помощью 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина (R926087).

Номер раздела Наименование соединения и номер для ссылки Способ получения
7.1 Синтез исходных материалов и промежуточных соединений, полезных для синтезирования соединений 2,4-пиримидиндиамина в соответствии со схемами (I)–(V) Большое число исходных материалов и N4-однозамещенных-2-пиримидинаминов и N2-однозамещенных-4-пиримидиндиаминов [продукты реакции ароматического нуклеофильного замещения (РАНЗ)], полезных для синтезирования соединений 2,4-пиримидиндиамина согласно настоящему изобретению в соответствии со схемами (I)-(V) было получено, как описано ниже. Условия, подходящие для синтезирования продуктов моно-SNAR, продемонстрированы на примере 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина (R926087).
7.1.1 2,4-дихлор-5-фторпиримидин 0,65 г (5 ммоль) 5-фторурацила и затем 1,53 г (10 ммоль) оксихлорида фосфора (POCl3) помещали в сухой реактор с мешалкой и оросительным конденсатором. Результирующую смесь подогревали и держали при температуре 110°C в течение 8 часов в атмосфере азота. Затем реагирующую среду охлаждали до комнатной температуры, после чего к ней добавляли пентахлорид фосфора (PCl5) (3,12 г, 15 ммоль) и нагревали смесь до 110°C в течение 12 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь вливали в ледяную воду, насыщали хлоридом натрия и оставляли на 1 час при температуре 0°C для завершения разложения POCl3 и PCl5. Твердую часть 2,4-дихлор-5-фторпиримидина затем собирали с помощью быстрой фильтрации, осушили с помощью промокательной бумаги и хранили при низкой температуре. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,47 (с, 1H); 13C ЯМР (CDCl3): δ 155,42, 151,87, 147,43 и 147,13; 19F ЯМР (CDCl3): - 38149.
7.1.2 2,4-дихлор-5-нитропиримидин (Aldrich D6, 930-0) Суспензию 5-нитроурацила (10 г, 63 ммоль) в POCl3 (100 мл) кипятили и конденсировали в течение 5 часов в присутствии N,N-диметиланилина (10 мл), после чего охлаждали до комнатной температуры и при тщательном перемешивании выливали на дробленый лед. Слой образовавшейся воды удаляли с помощью этилацетата. Комбинированные органические слои осушали над MgSO4, и при пониженном давлении растворитель испарялся. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат; 1/1 по объему), с образованием искомого 2,4-дихлор-5-нитропиримидина. ЖХ/МС: время удерживания: 23,26 мин.; чистота: 95%; 1H ЯМР (CDCl3): δ 9,16 (1H, с).
7.1.3 2,4-дихлор-5-цианопиримидин Аналогично получению 2,4-дихлор-5-нитропиримидина, реакция 5-цианурацила с POCl3 и N,N-диметиланилином приводила к образованию 2,4-дихлор-5-цианопиримидина. ЖХ/МС: время удерживания: 13,75 мин.; чистота: 95%.
7.1.4 2,4-дихлор-5-трифторметилпиримидин Аналогично получению 2,4-дихлор-5-нитропиримидина, получали 2,4-дихлор-5-цианопиримидин в результате реакции 5-цианурацила с POCl3 и N,N-диметиланилина. 1H ЯМР (CD3OD): δ 9,07; ЖХ/МС: время удерживания: 16,98 мин. (быстрый способ); чистота: 70%.

7.1.5 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин (R926087) Реактор с магнитной мешалкой и резиновой мембраной (для предотвращения потерь 2,4-дихлор-5-фторпиримидина) и подводом N2 были заполнены 3,4-этилендиоксианилином (34 г, 225 ммоль), MeOH (100 мл), H2O (300 мл) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидином (25 г, 150 ммоль). Реагирующую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, после чего разбавляли водой (1,5 л), подкислили с помощью 2N HCl (200 мл) и продиспергировали с помощью ультразвука. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и высушивали для получения 33 г (78%) конечного продукта, 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина (R926087). 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,02 (1H, д, J=3 Гц), 7,25 (д, 1H, J=1,2 Гц), 6,98 (дд, 1H, J=2,4 и 8,1 Гц), 6,85 (д, 1H, J=5,7 Гц), 4,27 (м, 4H); 19F ЯМР (CDCl3): - 44570; ЖХ/МС: время удерживания: 26,70 мин.; чистота: 100%; MS (m/e): 283 (MH+).
7.1.6 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-нитро-4-пиримидинамин (R940094) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-нитро-4-пиримидиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-нитропиримидина и 3,4-этилендиоксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 28,79 мин.; чистота: 90%; MS (m/e): 308 (M+); 1H ЯМР (CDCl3): δ 10,07 (1H, с), 9,15 (1H, с), 7,02-6,88 (3H, м), 4,29 (4H, с).
7.1.7 2-хлор-N4-(3-гидроксифенил)-5-нитро-4-пиримидинамин (R940097) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-(3-гидроксифенил)-5-нитро-4-пиримидиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-нитропиримидина и 3-гидроксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 24,21 мин.; чистота: 93%; MS (m/e): 267 (MH+); 1H ЯМР (CDCl3): δ 10,20 (1H, с), 9,19 (1H, сек, 7,32 (1H, т, J=2,2 Гц), 7,28 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,11 (1H, дд, J=7,8 и 1,8 Гц), 7,76 (1H, дд, J=8,4 и 2,4 Гц), 5,20 (1H, с).
7.1.8 2-хлор-N4-(3-гидроксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин (R926111) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-(3-гидроксифенил)-5-фтор-4-пиримидиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-гидроксианилина. 1H ЯМР (CD3OD): δ 8,06 (ушир.д, 1H), 7,26 (ушир.д, 1H), 7,20-7,00 (м, 2H), 6,57 (д, 1H, J=7,2 Гц); 19F ЯМР (CD3OD): - 44374; ЖХ/МС: время удерживания: 22,02; чистота: 100%, MS (m/e): 240 (M+).
7.1.9 2-хлор-N4-(3,4-диметоксифенил)-5-фтор-4-пиримидиамин (R926073) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-(3,4-диметоксифенил)-5-фтор-4-пиримидиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3,4-диметоксианилина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,02 (д, 1H, J=2,7 Гц), 7,38 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,05 (дд, 1H, J=2,4 и 9,0 Гц), 6,89 (ушир.с, 1H), 6,88 (д, 1H, J=9 Гц), 3,91 (с, 3H), 3,89 (с, 3H); 19F ЯМР (CDCl3): - 44593; ЖХ/МС: время удерживания: 24,95 мин.; чистота: 98%; MS (m/e): 285 (MH+).

7.1.10 2-хлор-N4-(4-этоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин (R926066) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-(4-этоксифенил)-5-фтор-4-пиримидиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-этоксианилина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,01 (д, 1H, J=3 Гц), 7,49 (ушир.дд, 2H, J=8,7 Гц), 6,92 (ушир.дд, 2H, J=9,6 Гц), 4,03 (кв., 2H, J=7,2 Гц), 1,42 (т, 3H, J=7,2 Гц); 19F ЯМР (CDCl3): - 44627; ЖХ/МС: время удерживания: 29,50 мин.; чистота: 99%, MS (m/e): 268 (MH+).
7.1.11 2-хлор-N4-(4-хлорфенил)-5-фтор-4-пиримидинамин (R926207) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-(4-хлорфенил)-5-фтор-4-пиримидиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-хлоранилина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,1 (ушир.с, 1H), 8,60 (ушир.дд, 2H), 8,36 (ушир.дд, 2H), 6,90 (ушир.с, 1H); 19F ЯМР (CDCl3): - 44407; ЖХ/МС: время удерживания: 31,63 мин.; чистота: 85%; MS (m/e): 258 (MH+).
7.1.12 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидрокси-4-метоксикарбонилметилен-оксифенил)-4-пиримидинамин (R926393) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидрокси-4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-4-пиримидиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-гидрокси-4-метоксикарбонилметиленоксианилина. 1H ЯМР (CD3OD): δ 8,03 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,35 (дд, 1H, J=2,4 Гц), 7,12 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 6,82 (д, 1H, J=8,1 Гц), 4,86 (с, 2H), 3,81 (с, 3H).
7.1.13 N4-(4-трет-бутоксикарбонилметилен-оксифенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин (R926573) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-4-пиримидиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и трет-бутил-4-аминофеноксиацетата. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,02 (д, 1H, J=2,7 Гц), 7,51 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,93 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,52 (с, 2H), 1,49 (с, 9H); ЖХ/МС: время удерживания: 29,50 мин.; чистота: 97%; MS (m/e): 354 (MH+).
7.1.14 2-хлор-5-фтор-N4-(индол-5-ил)-4-пиримидинамин (R926581) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-(индол-5-ил)-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 5-аминоиндола. 1H ЯМР (CDCl3 + CD3OD): δ 9,45 (ушир.с, 1H), 8,00 (ушир.с, 1H), 7,82 (ушир.д, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,38-7,10 (м, 3H), 6,40 (ушир.с, 1H); ЖХ/МС: время удерживания: 23,85 мин.; чистота: 100%; MS (m/e): 263 (MH+).
7.1.15 2-хлор-5-фтор-N4-(4-метоксиметил-кумарин-7-ил)-4-пиримидинамин (R926618) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-(4-метоксиметил-кумарин-7-ил)-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-метоксиметил-7-аминокумарина. 1H ЯМР (CD3OD): δ 8,05 (д, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,70 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 7,53 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,42 (с, 1H), 4,61 (с, 2H), 3,49 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 26,38 мин.; чистота: 87%; MS (m/e): 336 (MH+).

7.1.16 2-хлор-N4-(2,5-диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин (R926619) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-(2,5-диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 2,5-диметил-4-гидроксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 23,31 мин.; чистота: 96%; MS (m/e): 268 (MH+).
7.1.17 2-хлор-N4-(5-хлорпирид-2-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин (R926061) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-(5-хлорпирид-2-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 5-хлор-2-аминопиридина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,40 (д, 1H, J=8,7 Гц), 8,28 (д, 1H, J=1,8 Гц), 8,17 (д, 1H, J=2,1 и 9 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 28,58 мин.; чистота: 100%; MS (m/e): 259 (MH+).
7.1.18 2-хлор-5-фтор-N4-(5-метилпирид-2-ил)-4-пиримидинамин (R926062) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-(5-метилпирид-2-ил)-5-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 5-хлор-2-аминопиридина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 9,20 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 7,63 (д, 1H, J=5,7 Гц), 7,45 (дд, 1H, J=1,8 и 9,3 Гц), 2,43 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 21,29 мин.; чистота: 97%; MS (m/e): 239 (MH+).
7.1.19 N4-[6-(1,4-бензоксазинил)]-N2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, N4-[6-(1,4-бензоксазинил)]-N2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 6-амино-1,4-бензоксазина (в метаноле или метаноле:воде). 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,2 (д, 1H), 6,8 (м, 1H), 6,75 (м, 1H), 6,60 (м,1H), 4,05 (м, 2H), 3,2 (м, 2H); ЖХ/МС: время удерживания: 20,8 мин.; чистота: 95%; MS (m/e): 295 (MH+).
7.1.20 N2-хлор-N4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, N2-хлор-N4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 5-амино-2,3-дигидробензофурана. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,09 (д, 1H), 8,00 (м, 1H), 7,42 (м, 2H), 7,05 (м, 1H), 4,53 (м, 2H), 4,25 (с, 2H), 3,15 (м, 2H); ЖХ/МС: время удерживания: 20,35 мин.; чистота: 90%; MS (m/e): 266 (MH+).
7.1.21 2-хлор-N4-(2-карбокси-4-хлорфенил)-5-фтор-4-пиримидинамин (R940050) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-(2-карбокси-4-хлорфенил)-5-фтор-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 2-карбокси-4-хлоранилина. ЖХ/МС: время удерживания: 20,83 мин.; чистота: 98%; 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,64 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,24 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,76 (1H, дд, J=8,7 и 2,7 Гц), 7,70 (1H, дд, J=8,7 и J=0,9 Гц).

7.1.22 N-(2-хлор-5-фтор-4-пиримидинил)-метиловый эфир L-тирозина (R940108) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, N-(2-хлор-5-фтор-4-пиримидинил)-метиловый эфир L-тирозина синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и метиловый эфир L-тирозина. ЖХ/МС: время удерживания: 23,32 мин.; чистота: 83%; MS (m/e): 325 (M+); 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,90 (1H, д, J=2,7 Гц), 6,95 (2H, д, J=8,7 Гц), 6,75 (2H, д, J=8,7 Гц), 5,95 (1H, с), 5,72 (1H, д, J=7,5 Гц), 5,05 (1H, дт, J=7,5 и 5,3 Гц), 3,77 (3H, с), 3,16 (2H, м).
7.1.23 2-хлор-N4-[3-(5-циан-2-метил-4-тиометил-6-пиримидинил)фенил]-5-фтор-4-пиримидинамин (R940141) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-[3-(5-циан-2-метил-4-тиометил-6-пиримидинил)фенил]-5-фтор-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-(5-циан-2-метил-4-тиометил-6-пиримидинил)анилина. ЖХ/МС: время удерживания: 18,23 мин.; чистота: 84%; MS (m/e): 386 (M+); 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,19 (1H, т, J=1,9 Гц), 8,11 (1H, д, J=3,1 Гц), 7,98 (1H, дд, J=8,1 и J=2,4 Гц), 7,82 (1H, дд, J=7,8 и 1,8 Гц), 7,57 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,11 (1H, с), 2,79 (3H, с), 2,69 (3H, с).
7.1.24 N4-[4-(N-бензилпиперазин)фенил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин (R945154) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, N4-[4-(N-бензилпиперазин)фенил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 2,81 (м, 4H), 3,37 (м, 6H), 6,85 (ушир., 1H), 6,93 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,40 (м, 5H), 7,50 (д, J=9,3 Гц, 2H), 8,02 (д, J=2,7 Гц, 1H); ЖХ/МС: время удерживания: 20,56 мин., чистота: 97,75%; MS (m/e): 398,00 (MH+).
7.1.25 2-хлор-N4-(4-цианметиленоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин (R945069) Аналогично получению N2,N4-бис(4-цианметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-(4-цианметиленоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин (110 мг, 66%)синтезировали в результате реакции N4-(4-аминокарбонилметиленоксифенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина (178 мг, 0,6 ммоль), трифторуксусного ангидрида (0,17 мл, 1,2 ммоль) и пиридина (0,15 мл, 1,84 ммоль). 1H ЯМР (ацетон –d6): δ 5,22 (с, 2H), 7,24 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,62 (д, J=9,0 Гц, 2H), 8,94 (д, J=1,8 Гц, 1H); 19F ЯМР (ацетон –d6): - 137,60; ЖХ/МС: время удерживания: 26,19 мин., чистота: 89,93%; MS (m/e): 279,06 (MH+).
7.1.26 N4-(4-ацетоксифенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин (R940210) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, N4-(4-ацетоксифенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-ацетоксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 25,97 мин.; чистота: 98%; MS (m/e): 281 (M+); 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,07 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,64 (2H, д, J=9 Гц), 7,12 (2H, д, J=9 Гц), 7,00 (1H, с), 2,31 (3H, с).

7.1.27 2-хлор-5-фтор-N4-(4-гидроксифенил)-4-пиримидинамин (R940211) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-(4-гидроксифенил)-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-гидроксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 20,10 мин.; чистота: 98%; MS (m/e): 240 (MH+); 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,02 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,46 (2H, д, J=8,7 Гц), 6,86 (2H, д, J=9 Гц), 6,85 (1H, с), 4,94 (1H, с).
7.1.28 2-хлор-N4-(2,3-диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин (R940213) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-(2,3-диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 2,3-диметил-4-гидроксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 23,29 мин.; чистота: 93%; MS (m/e): 268 (MH+); 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,00 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,16 (1H, д, J=8,7 Гц), 6,68 (1H, д, J=8,7 Гц), 6,61 (1H, с), 4,87 (1H, с), 2,21 (3H, с), 2,16 (3H, с).
7.1.29 2-хлор-N4-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-4-пиримидинамин (R940230) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил-5-фтор-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-хлор-4-гидрокси-5-метиланилина. ЖХ/МС: время удерживания: 26,26 мин.; чистота: 90%; 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,94 (1H, с), 9,21 (1H, с), 8,37 (1H, д, 3,6 Гц), 7,68 (1H, с), 7,41 (1H, с), 2,30 (3H, с).
7.1.30 2-хлор-5-фтор-N4-[4-[3-(N-морфолин)пропил]-оксифенил]-4-пиримидинамин (R940247) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-[4-[3-(N-морфолин)пропил]оксифенил]-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-[3-(N-морфолин)пропил]оксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 17,15 мин.; чистота: 99%; MS (m/e): 367 (MH+); 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,02 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,49 (2H, д, J=8,7 Гц), 6,92 (2H, д, J=9 Гц), 6,85 (1H, с), 4,03 (2H, т, J=6,3 Гц), 3,73 (4H, т, J=4,6 Гц), 2,53 (2H, т, J=6,7 Гц), 2,47 (4H, м), 1,98 (2H, м).
7.1.31 N4-[2-[4-(N-бензилпиперазин)этил]]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин (R940259) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, N4-[2-[4-(N-бензилпиперазин)этил]]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 2-[4-(N-бензилпиперазин)этиламина. ЖХ/МС: время удерживания: 21,11 мин.; чистота: 96%; MS (m/e): 349 (M+); 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,88 (1H, д, J=2,6 Гц), 7,31-7,17 (4H, м), 7,14 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,10 (1H, с), 3,76 (2H, м), 3,24 (2H, м), 2,90 (2H, м), 2,59 (2H, м), 2,34 (2H, м), 1,76 (4H, м).
7.1.32 N4-(3-трет-бутилфенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидиамин (R940268) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, N4-(3-трет- бутилфенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-трет-бутиламина. ЖХ/МС: время удерживания: 33,96 мин.; чистота: 98%; MS (m/e): 279 (M+); 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,05 (1H, д, J=3 Гц), 7,62 (1H, т, J=1,3 Гц), 7,50 (1H, м), 7,34 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,22 (1H, м), 6,96 (1H, sl), 1,34 (9H, с).

7.1.33 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(гидроксиметил)фенил]-4-пиримидинамин (R925756) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(гидроксиметил)фенил]-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-аминобензилового спирта. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,45 (ушир.с, 1H), 7,96 (д, 1H, J=2,9 Гц), 7,65 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,34 (с, 1H), 7,31 (т, 1H, J=8,2 Гц), 7,07 (д, 1H, J=8,2 Гц), 4,52 (с, 2H); 19F ЯМР (CDCl3): -44394 (с, 1F); ЖХ/МС: время удерживания: 20,29 мин.; чистота: 100%; MS (m/e): 254 (MH+).
7.1.34 2-хлор-5-фтор-N4-[4-(гидроксиметил)фенил]-4-пиримидинамин (R925759) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-[4-(гидроксиметил)фенил]-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-аминобензилового спирта. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,08 (д, 1H, J=2,7 Гц), 7,62 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,40 (д, 2H, J=8,1 Гц), 6,99 (ушир.с, 1H), 4,70 (с, 2H); 19F ЯМР (CDCl3): -44570 (с, 1F); ЖХ/МС: время удерживания: 19,57 мин.; чистота: 99%; MS (m/e): 254 (MH+).
7.1.35 2-хлор-N4-(3,3-дигидроизобензофуранил-1-он-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин R940279 Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-(3,3-дигидроизобензофуранил-1-он-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 6-амино-3,3-дигидроизобензофуран-1-она. ЖХ/МС: время удерживания: 21,15 мин.; чистота: 94,7%; MS (m/e): 280 (MH+).
7.1.36 2-хлор-5-фтор-N4-((2R)-гидрокси-(1С)-метил-2-фенилэтил)-4-пиримидинамин (R925762) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-((2R)-гидрокси-(1С)-метил-2-фенилэтил)-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и (1R,2С)-(-)-норэфедрина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,85 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,38 (м, 5H), 5,56 (д, 1H, J=7,5 Гц), 5,00 (д, 1H, J=3,0 Гц), 4,54 (м, 1H), 2,87 (ушир.с, 1H), 1,10 (д, 1H, J=6,9 Гц); 19F ЯМР (CDCl3): - 44408.
7.1.37 N-(2-хлор-6-этоксикарбонил-5-нитро-4-пиримидил)этиловый эфир глицина (R925850) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, N-(2-хлор-6-этоксикарбонил-5-нитро-4-пиримидил) этиловый эфир глицина синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-6-этоксикарбонил-5-нитропиримидина и гидрохлоридной соли этилового эфира глицина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,87 (ушир.с, 1H), 4,48 (кв., 2H, J=7,2 Гц), 4,39 (д, 2H, J=5,1 Гц), 1,40 (т, 3H, J=6,9 Гц), 1,33 (т, 3H, J=7,2 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 28,27 мин.; чистота: 97%; MS (m/e): 332 (M+).
7.1.38 2-хлор-5-фтор-N4-(2-гидрокси-2-фенилэтил)-4-пиримидинамин (R925763) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-(2-гидрокси-2-фенилэтил)-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 2-амино-1-фенилэтанола. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,88 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,41-7,32 (м, 5H), 5,71 (ушир.с, 1H), 4,97 (д, 1H, J=8,1 Гц), 3,98 (м, 1H), 3,56 (м, 1H), 2,57 (с, 1H); 19F ЯМР (CDCl3): - 45149; ЖХ/МС: время удерживания: 22,27 мин.; чистота: 98%; MS (m/e): 263 (M+).

7.1.39 2-хлор-5-фтор-N4-(фурфурил)-4-пиримидиамин (R925764) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-(фурфурил)-4-пиримидиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и фурфуриламина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,91 (д, 1H, J=1,8 Гц), 7,39 (д, 1H, J=1,2 Гц), 6,35 (м, 2H), 5,50 (ушир.с, 1H), 4,69 (д, 2H, J=5,1 Гц); 19F ЯМР (CDCl3): - 45163; ЖХ/МС: время удерживания: 24,52 мин.; чистота: 97%; MS (m/e): 228 (M+).
7.1.40 935010: (+)-2-хлор-5-фтор-N4-[1-(4-гидроксифенил)этил]-4-пиримидиамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, (+)-2-хлор-5-фтор-N4-[1-(4-гидроксифенил)этил]-4-пиримидиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 1-(4-гидроксифенил)этиламином. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,88 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,50-7,47 (дд, 2H, J=1,7 и 8,7 Гц), 7,26-7,23 (дд, J=8,7 и 1,7 Гц), 5,35-5,28 (м, 2H), 1,59 (д, 3H, J=7,0 Гц).
7.1.41 R935011: (+)-N4-[1-(4-бромфенил)этил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, (+)-N4-[1-(4-бромфенил)этил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 1-(4-бромфенил)этиламином. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,88 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,49 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,25 (д, 2H, J=8,7 Гц), 4,45-5,26 (м, 2H), 1,59 (д, 3H, J=7,0 Гц).
7.1.42 R935007: 2-хлор-5-фтор-N4-[1-[(1С)-фенил]этил]-4-пиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-[1-[(1С)-фенил]этил]-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 1-(1С)-фенилэтиламина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,86 (д, 1H, J=2,9 Гц), 7,37 (д, 4H, J=4,7 Гц), 7,34-7,30 (м, 1H), 5,40-5,32 (м, 2H), 1,62 (д, 3H, J=6,4 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 29,5 мин.; чистота: 98%; MS (m/e): 252 (MH+).
7.1.43 R935008: 2-хлор-5-фтор-N4-[1-[(1R)-фенил]этил]-4-пиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-[1-[(1R)-фенил]этил]-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 1-(1R)-фенилэтиламина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,87 (д, 1H, J=2,9 Гц), 7,37 (д, 4H, J=4,1 Гц), 7,34-7,30 (м, 1H), 5,38-5,31 (м, 2H), 1,62 (д, 3H, J=6,4 Гц).
7.1.44 R935012: 2-хлор-N4-[[ди (3,5-ди(трифторметил)-фенил)]метил]-5-фтор-4-пиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-[[ди(3,5-ди(трифторметил)фенил)]метил]-5-фтор-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с ди[3,5-ди(трифторметил)фенил]метиламином. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,06 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,92 (с, 2H), 7,74 (с, 4H), 6,75 (д, 1H, J=7,6 Гц), 5,80 (д, 1H, J=7,0 Гц).

7.1.45 R935014: 2-хлор-5-фтор-N4-[1-[(1R)-4-метоксифенил]этил]-4-пиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-[1-[(1R)-4-метоксифенил]этил]-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с (R)-(+)-1-(4-метоксифенил)этиламином. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,84 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,30 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,89 (д, 2H, J=8,8 Гц), 5,39-5,26 (м, 2H), 3,80 (с, 3H), 1,59 (д, 3H, J=6,4 Гц).
7.1.46 R935015: 2-хлор-5-фтор-N4-[1-[(1С)-4-метоксифенил]этил]-4-пиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-5-фтор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-[1-[(1С)-4-метоксифенил]этил]-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с (С)-(-)-1-(4-метоксифенил)этиламином. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,85 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,31 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,89 (д, 2H, J=8,8 Гц), 5,38-5,29 (м, 2H), 3,80 (с, 3H), 1,59 (д, 3H, J=7,7 Гц).
7.1.47 R935013: 2-хлор-N-(флуорен-9-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор 4-пиримидинамина, 2-хлор-N-(флуорен-9-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 9-аминфлуорен гидрохлорида и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с добавлением диизопропилэтиламина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,97 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,73 (д, 2H, J=7,6 Гц), 7,59(д, 2H, J=7,6 Гц), 7,44 (т, 2H, J=7,6 Гц), 7,32 (доп. т, 2H, J=7,6 Гц), 6,50 (д, 1H, J=8,8 Гц), 5,45 (д, 1H, J=8,4 Гц).
7.1.48 R935210: 2-хлор-5-фтор-N-[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-6-ил]-4-пиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N-[4-(метоксикарбонилметиленокси)фенил]-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 4-(метоксикарбонилметиленокси)анилином. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,17 (с, 1H), 8,33 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,05 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,74 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,40 (д, 1H, J=7,6 Гц), 5,31 (с, 2H), 3,66 (с, 3H).
7.1.49 R935200: 2-хлор-5-фтор-N-(1-метилиндазолин-5-ил)-4-пиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N-(1-метил-индазолин-5-ил)-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 5-амин-1-метил-индазолина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,01 (с, 1H), 8,27 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,04 (д, 1H, J=1,7 Гц), 7,98 (д, 1H, J=1,7 Гц), 7,64 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,56 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц), 4,02 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 21,72 мин.; чистота: 99%; MS (m/e): 278 (MH+).
7.1.50 R935017: N-(5-бром-2-хлорпиримидинил)-4-фторфенилэтиламин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор 4-пиримидинамина, N-(5-бром-2-хлорпиримидинил)-4-фторфенилэтиламин синтезировали в результате реакции 4-фтор-α-метилбензиламина и 5-бром-2,4-дихлорпиримидина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,12 (с, 1H), 7,35-7,25 (дд, 2H, J=3,5 и 8,7 Гц), 7,05 (т, 1H, J=8,7 Гц), 5,63 (д, 1H, J=6,4 Гц), 5,36 (дкв., 1H, 1H, J=6,4 и 7,0 Гц), 1,60 (д, 3H, J=7,0 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 30,73 мин.; чистота: 94%; MS (m/e): 331 (MH+).

7.1.51 R935009: (+)-N-(2-хлор-5-фторпиримидинил)-1-(4-фторфенил)этиламин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор 4-пиримидинамина, (+)-N-(2-хлор-5-фторпиримидинил)-1-(4-фторфенил)этиламин синтезировали в результате реакции 4-фтор-α-метилбензиламина и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,87 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,37-7,33 (дд, 2H, J=5,4 и 8,4 Гц), 7,04 (т, 2H, J=8,4 Гц), 5,35-5,31 (м, 2H), 1,60 (д, 3H, J=6,4 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 32,90 мин.; чистота: 98%; MS (m/e): 270 (MH+).
7.1.52 R935022: 5-бром-2-хлор-N4-[4-(N-метил-2-карбометоксипиррол-4-илl)-4-пиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор 4-пиримидинамина, 5-бром-2-хлор-N-(N-метил-2-карбометоксипиррол-4-ил)-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 5-бром-2,4-дихлорпиримидина и N-метил-2-каарбометокси-4-аминпиррол гидрохлорида с добавлением диизопропилэтиламина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,21 (с, 1H), 7,43 (д, 1H, J=1,8 Гц), 7,13 (ушир.с, 1H), 6,84 (д, 1H, J=1,8 Гц), 3,95 (с, 3H), 3,82 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 26,96 мин.; чистота: 91%; MS (m/e): 346 (MH+).
7.1.53 R935234: 2-хлор-5-фтор-N4-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил) метиленоксифенил]-4-пиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 5-(4-аминфеноксиметил)-3-фенил-1,2-4-оксадиазола. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,92 (с, 1H), 8,26 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,02-7,99 (м, 2H), 7,60-7,56 (м, 5H), 7,11 (д, 2H, J=8,8 Гц), 5,58 (с, 2H); ЖХ/МС: время удерживания: 32,09 мин.; чистота: 96%; MS (m/e): 398 (MH+).
7.1.54 R935235: 2-хлор-5-фтор-N4-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил) метиленоксифенил]-4-пиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 5-(4-аминфеноксиметил)-3-метил-1,2-4-оксадиазола. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,91 (с, 1H), 8,26 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,56 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,05 (д, 2H, J=8,8 Гц), 5,46 (с, 2H), 2,34 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 25,05 мин.; чистота: 98%; MS (m/e): 336 (MH+).
7.1.55 R935236: 2-хлор-5-фтор-N4-[4-[(1-этоксикарбонил-1-метил)этил]фенил]-4-пиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этиленоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-[4-[(1-этоксикарбонил-1-метил)этил]фенил]-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-[1-этоксикарбонил-1-метил)этил]анилина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,99 (с, 1H), 8,30 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,60 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,30 (д, 2H, J=8,8 Гц), 4,04 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 1,47 (с, 6H), 1,10 (т, 3H, J=7,0 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 31,07 мин.; чистота: 97%; MS (m/e): 338 (MH+).

7.1.56 2,4-дихлор-5-этоксикарбонилпиримидин Сухой реактор с мешалкой и орошаемым конденсатором заправлялся 5-этоксикарбонилурацилом (1,84 г, 10 ммоль), POCl3 (10 мл) и N,N-диметиланилином (1 мл) и подогревался при 90°C в течение 2 час. Избыточный POCl3 удалялся при пониженном давлении и быстро охлаждался ледяной водой (100 г). Водный раствор выводился с помощью этилового спирта (3 x 100 мл), промывался насыщенным водным раствором NaHCO3 и водой (по 100 мл каждый). После просушивания над сульфатом натрия этиловый эфир удалялся, и остаток просушивался в глубоком вакууме для получения 2,4-дихлор-5-этоксикарбонилпиримидина.1H ЯМР (CDCl3): δ 9,00 (с, 1H), 4,45 (кв., 2H, J=6,9 Гц), 1,42 (т, 3H, J=6,9 Гц).
7.1.57 N-(2-хлор-5-этоксикарбонил-4-пиримидинил)-этиловый эфир L-аланина (R926518) и N-(4-хлор-5-этоксикарбонил-2-пиримидинил)-этиловый эфир L-фениланина (R926519) Смесь этилового эфира L-аланина, гидрохлорида (0,137 г, 0,6 ммоль) 2,4-дихлор-5-этоксикарбонилпиримидина (0,112 г, 0,5 ммоль), триэтиламина (0,7 мл, 0,6 ммоль) в ТГФ (4 мл) подогревалась в герметичной трубке при 100°C в течение 3 час. Прореагировавшая смесь растворялась в H2O (20 мл), выводилась с помощью CH2Cl2 (3 x 50 мл), промывалась с помощью 2N HCl (10 мл), вода (10 мл) и растворитель выпаривались. Полученный остаток очищали с помощью препаративного ТСХ, используя 15%-ный EtOAc в гексане для получения, главным образом, двух продуктов, N-(2-хлор-5-этоксикарбонил-4-пиримидинил)- этилового эфира L-фениланина (R926518). 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,72 (д, 1H, J=6,92 Гц), 8,66 (с, 1H), 7,32-7,17 (м, 5H), 5,05 (дкв., 1H, J=1,2 и 5,7 Гц), 4,34 (кв., 2H, J=6,9 Гц), 4,20 (кв., 2H, J=5,1 Гц), 3,24 (дд, 1H, J=5,4 Гц), 3,16 (дд, 1H, J=7,5 Гц), 1,35 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,24 (т, 3H, J=7,2 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 37,15 мин.; чистота: 99%; MS (m/e): 378 (MH+) и N-(4-хлор-5-этоксикарбонил-2-пиримидинил)-этилового эфира L-аланина (R926519). 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,83 (с, 1H), 7,28 (м, 3H), 7,18 (м, 2H), 6,00 (ушир.т, 1H), 4,99 (ушир.дкв., 1H), 4,36 (кв., 2H, J=7,8 Гц), 4,19 (кв., 2H, J=6,9 Гц), 3,20 (т, 2H, J=6,9 Гц). 1,38 (т, 3H, J=4,5 Гц), 1,24 (т, 3H, J=6 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 34,80 мин.; чистота: 88%; MS (m/e): 378 (M+).
7.1.58 N-(2-хлор-5-этоксикарбонил-4-пиримидинил)-этиловый эфир L-валина (R926520) и N-(4-хлор-5-этоксикарбонил-2-пиримидинил)-этиловый эфир L-валина (R926521) Аналогично получению N-(2-хлор-5-этоксикарбонил-4-пиримидинил)-этиловый эфир L-фенилаланина, N-(2-хлор-5-этоксикарбонил-4-пиримидинил)-этиловый эфир L-валина (R926520) синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-этоксикарбонилпиримидина и этилового эфира L-валина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,80 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,68 (с, 1H), 4,77 (дд, 1H, J=4,8 Гц), 4,36 (кв., 2H, J=7,2 Гц), 4,24 (кв., 2H, J=6,6 Гц), 2,38 (м, 1H), 1,39 (т, 3H, J=6,9 Гц), 1,29 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,03 (д, 3H, J=3 Гц), 1,00 (д, 3H, J=2,7 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 36,54 мин.; чистота: 89%; MS (m/e): 330 (MH+). Также синтезировали N-(4-хлор-5-этоксикарбонил-2-пиримидинил)-этиловый эфир L-валина (R926521). 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,82 (с, 1H), 6,02 (м, 1H), 4,69 (дд, 1H, J=4,8 и 4,5 Гц), 4,33 (кв., 2H, J=7,5 Гц), 4,23 (кв., 2H, J=7,5 Гц), 2,28 (септ., 1H), 1,34 (т, 3H, J=6,9 Гц), 1,28 (т, 3H, J=7 Гц), 1,00 (д, 6H, J=7,2 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 33,53 мин.; чистота: 91%; MS (m/e): 330 (M+).

7.1.59 N-(2-хлор-5-этоксикарбонил-4-пиримидинил)-этиловый эфир L-лейцина (R926522) Аналогично получению N-(2-хлор-5-этоксикарбонил-4-пиримидинил)- этилового эфира L-фенилаланина, N-(2-хлор-5-этоксикарбонил-4-пиримидинил)-этиловый эфир L-лейцина синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-этоксикарбонилпиримидина и этилового эфира L-лейцина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,69 (с, 1H), 8,64 (д, 1H, 7,8 Гц), 4,84 (с, 1H), 4,38 (кв., 2H, J=7,2 Гц), 3,75 (с, 3H), 1,73 (м, 2H), 1,39 (т, 3H, J=6,9 Гц), 0,97 (д, 3H, J=4,2 Гц), 0,95 (д, 3H, J=4,8 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 36,09 мин.; чистота: 92%; MS (m/e): 330 (MH+).
7.1.60 N-(2-хлор-5-этоксикарбонил-4-пиримидинил)-этиловый эфир L-аланина (R926523) и N-(4-хлор-5-этоксикарбонил-2-пиримидинил)-L-аланинэтиловый эфир (R926524) Аналогично получению N-(2-хлор-этоксикарбонил-4-пиримидинил)-этилового эфира L-фенилаланина, N-(2-хлор-5-этоксикарбонил-4-пиримидинил)-этилового эфира L-аланина (R926523) синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-этоксикарбонилпиримидина и этилового эфира L-валина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,80 (ушир.д, 1H), 8,68 (с, 1H), 4,79 (кв., 1H, J=7,2 Гц), 4,35 (кв., 2H, J=7,2 Гц), 4,4 (м, 2H), 1,53 (д, 3H, J=7,2 Гц), 1,38 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,29 (т, 3H, J=7,2 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 31,89 мин.; чистота: 94%; MS (m/e): 303 (MH+). Также синтезировали N-(4-хлор-5-этоксикарбонил-2-пиримидинил)-этиловый эфир L-аланина (R926524). 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,80 (с, 1H), 6,01 (ушир.с, 1H), 4,65 (ушир.кв., 1H), 4,35 (кв., 2H), 4,20 (кв., 2H), 1,55, т, 3H), 1,40 (т, 3H), 1,25 (т, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 28,78 мин.; чистота: 84%; MS (m/e): 302 (M+).
7.1.61 2-хлор-N4-(4-n-бутилоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин В раствор 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (0,5 г, 3,0 ммоль) и 4-n-бутоксианилина (0,49 г, 3 ммоль) в ацетоне /H2O (1:9 мл) при комнатной температуре добавлялась концентрированная соляная кислота HCl (0,1 мл). Смесь нагревалась в условиях испарения и конденсации в течение 1 часа, охлаждалась до комнатной температуры и превращалась в основной раствор путем добавления 2N-раствора NaOH (2 мл). Водный слой выводился с помощью EtOAc (2 x 50 мл) и комбинированные органические экстракты высушивались (Na2SO4), отфильтровывались и концентрировались in vacuo. Необработанный черный твердый остаток очищали с помощью хроматографии (4:1 гексан/EtOAc) для получения 2-хлор-N4-(4-n-бутилоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина (0,71 г, 80%) в виде масла коричневого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,01 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,51-7,46 (м, 2H), 6,95-6,89 (м, 2H), 6,83 (ушир.с, 1H), 3,99-3,95 (т, J=6,5 Гц, 2H), 1,82-1,57 (м, 2H), 1,53-1,43 (м, 2H), 0,98 (т, J=7,2 Гц, 3H).

7.1.62 2-хлор-N4-(4-n-гексилоксифенил)-5-фтор-4-пиридинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(4-n-бутилоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, реакция 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 4-n-гексилоксианилином давала 2-хлор-N4-(4-n-гексилоксифенил)-5-фтор-4-пиридинамин. Сырой продукт очищался с помощью хроматографии (4:1 CHCl3/EtOAc) для получения (14) (0,74 г, 76%) в виде масла красно-коричневого цвета, которое со временем застывало: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,01 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,50 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,92 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,84 (ушир.с, 1H), 3,96 (т, J=6,5 Гц, 2H), 1,83-1,74 (м, 2H), 1,48-1,41 (м, 2H), 1,36-1,34 (м, 4H), 0,93-0,89 (м, 3H).
7.1.63 N4-(3-бензилоксифенил)-2-хлор-4-пиримидинамин Смесь 2,6-дихлорпиримидидина (2,00 г, 13,4 ммоль), 3-бензилоксоанилина (2,07 г, 13,4 ммоль) и триэтиламина (2,72 г, 26,8 ммоль) в 1-бутаноле (20 мл) перемешивалась при 50 °C в течение 17 час. Реакционная смесь концентрировалась для удаления большей части 1-бутанола, сырой продукт преадсорбировался на силикагеле, используя хлороформ, и очищался с помощью флэш-хроматографии (95:5 хлороформ/ метанол) для получения N4-(3-бензилохуфенил)-2-хлор-4-пиримидинамина (1,70 г, 40%) в виде бесцветного масла: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,2 (с, 1H), 8,16 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,48-7,24 (м, 7H), 7,12 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,78 (м, 2H), 5,11 (с, 2H); ESI MS m/z 312 [C17H14ClN3O + H]+.
7.1.64 N4-[4-(трет-бутоксикарбонилметилен-окси)фенил]-3-хлор-5-этоксикарбонил-4-пиримидинамин (R926578) Аналогично получению N-(2-хлор-5-этоксикарбонил-4-пиримидинил)-этилового эфира L-фенилаланина, N4-[4-(трет-бутоксикарбонилметиленокси)фенил]-3-хлор-5-этоксикарбонил-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 5-карбоксиэтокси-2,4-дихлорпиримидина и трет-бутил 4-аминфеноксиацетата. ЖХ/МС: MS (m/e): 407 (MH+).
7.1.65 N4-(4-этоксифенил)-5-этоксикарбонил-2-трифторметил-4-пиримидинамин (R926059) Аналогично получению N-(2-хлор-5-этоксикарбонил-4-пиримидинил)- этилового эфира L-фенилаланина, N4-(4-этоксифенил)-5-этоксикарбонил-2-трифторметил-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 4-хлор-5-этоксикарбонил-2-трифторметилпиримидина и 4-этоксианилина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 10,39 (с, 1H), 9,02 (с, 1H), 7,59 (дд, 2H, J=2,1 и 7,2 Гц), 6,91 (дд, 2H, J=1,8 и 6,6 Гц), 4,44 (кв., 2H, J=7,5 Гц), 4,06 (кв., 2H, J=7,2 Гц), 1,44 (м, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 38,49 мин.; чистота: 100%; MS (m/e): 356 (MH+).
7.1.66 N2-(4-этоксифенил)-5-метоксикарбонил-4-трифторметил-2-пиримидинамин (R926060) Аналогично получению N-(2-хлор-5-этоксикарбонил-4-пиримидинил)-этилового эфира L-фенилаланина, N2-(2-этоксифенил)-5-метоксикарбонил-4-трифторметил-2-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-метоксикарбонил-4-трифторметилпиримидина и 4-этоксианилина. для 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,98 (с, 1H), 7,47 (м, 3H), 6,91 (дд, 2H, J=2,1 и 6,9 Гц), 4,05 (кв., 2H, 6,9 Гц), 1,42 (т, 3H, J=6,8 Гц); 19F ЯМР (CDCl3): -19105; ЖХ/МС: время удерживания: 33,87 мин.; чистота: 100%; MS (m/e): 342 (MH+).

7.1.67 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамин (R926853) Реакционная смесь, содержащая 2,4-дихлор-5-фтор-пириминдин (1,2 эквивалента) и 3-(тетразол-5-ил)анилин (1 эквивалент) в растворе метанол:вода (1:1 по объему), подогревалась при 60°C в течение 24 час. После разбавления водой и подкисления, образовавшаяся твердая фракция фильтровалась, промывалась водой, высушивалась и анализировалась для получения 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина (R926853). В альтернативном случае эта реакция могла быть осуществлена путем обработки 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (1 эквивалент) с помощью 3-(тетразол-5-ил)анилина (3 эквивалента) в растворе метанол:вода (1:1 по объему) при 60°C в течение 2-3 часов или при комнатной температуре в течение 24 час. для получения 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,25 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,37 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,90 (дд, 1H, J=0,9 и 9 Гц), 7,75 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,61 (т, 1H, J=7,8 Гц); ЖХ/МС: чистота: 90%; MS (m/e): 292 (MH+).
7.1.68 2-хлор-N4-(2,5-диметокси-4-хлорфенил)-5-фтор-4-пиримидинамин (R926858) Аналогично получению 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-(2,5-диметокси-4-хлорфенил)-5-фтор-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 2,5-диметокси-4-хлоранилином. ЖХ/МС: чистота: 97%; MS (m/e): 316 (M-2H) и 320 (M+2H).
7.1.69 2-хлор-5-фтор-N4-(3-метоксикарбонил-5-трифторметилфенил)-4-пиримидинамин (R926861) Аналогично получению 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-(3-метоксикарбонил-5-трифторметилфенил)-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 3-метоксикарбонил-5-трифторметиланилином. 1H ЯМР (CD3OD): δ 8,60 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,20 (д, 1H, J=3 Гц), 7,99 (с, 1H), 3,96 (с, 3H); 19F ЯМР (CD3OD): -18332, - 18374; и - 44259; ЖХ/МС: чистота: 91%; MS (m/e): 350 (MH+).
7.1.70 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(2-фенил-1,3,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-4-пиримидинамин (R926869) Аналогично получению 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(2-фенил-1,3,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 3-(2-фенил-1,3,4-оксадиазол-5-ил)анилином. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,28 (с, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,39 (д, 1H, J=3,3 Гц), 8,11 (м, 2H), 7,98 (ушир.д, 1H, J=6,9 Гц), 7,88 (ушир.д, 1H, J=8,4 Гц), 7,65 (м, 4H); ЖХ/МС: чистота: 76%; MS (m/e): 76%.
7.1.71 2-хлор-N4-[3-(2-этоксикарбонилметилен-1,3,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-5-фтор-4-пиримидинамин (R926873) Аналогично получению 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-[3-(2-этоксикарбонилметилен-1,3,4-оксадиазол-5-ил)фенил]-5-фтор-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 3-(2-этоксикарбонилметилен-1,3,4-оксадиазол-5-ил)анилином. 1H ЯМР (CD3OD): δ 8,42 (т, 1H, J=1,8 Гц), 8,19 (д, 1H, J=3,3 Гц), 7,99 (дт, 1H, J=1,2 и 8,1 Гц), 7,82 (дт, 1H, J=1,2 и 8,1 Гц), 7,58 (т, 1H, J=9 Гц), 4,24 (кв., 2H, J=3,9 Гц), 4,17 (с, 2H), 1,28 (т, 3H, J=7,2 Гц); ЖХ/МС: чистота: 85%; MS (m/e): 379 (MH+).

7.1.72 2-хлор-5-фтор-N4-(4-трифторметоксифенил)-4-пиримидинамин (R926875) Аналогично получению 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-(4-трифторметоксифенил)-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 4-трифторметоксианилином. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,11 (д, 1H, J=2,1 Гц), 7,68 (дд, 2H, J=2,4 и 7,6 Гц), 7,26 (дд, 2H, J=3 и 8,7 Гц), 7,0 (ушир.с, 1H); 19F ЯМР (CD3OD): δ –16517 и –44523; ЖХ/МС: чистота: 94%; MS (m/e): 308 (MH+).
7.1.73 2-хлор-5-фтор-N4-(4-трифторметилфенил)-4-пиримидинамин (R926876) Аналогично получению 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-(4-трифторметилфенил)-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 4-трифторметиланилином. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,15 (д, 2,1 Гц), 7,80 (д, 2H, J=7,1 Гц), 7,66 (д, 2H, J=9 Гц), 7,10 (ушир.с, 1H); 19F ЯМР (CDCl3): -17682 и - 44362; ЖХ/МС: чистота: 91% и MS (m/z): 292 (MH+).
7.1.74 2-Хлор-N4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-5-фтор-4-пиримидинамин (R926877) Аналогично получению 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-5-фтор-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 4-хлор-3-трифторметиланилином. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,15 (д, 1H, J=2,1 Гц), 7,96 (д, 1H, J=3 Гц), 7,91 (дд, 1H, J=2,7 Гц и 8,7 Гц), 7,53 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,06 (ушир.с, 1H); 19F ЯМР (CDCl3): - 17892 и - 44402; ЖХ/МС: чистота: 93%; MS (m/e): 326 (M+).
7.1.75 2-хлор-5-фтор-N4-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-пиримидинамин (R926878) Аналогично получению 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина, реакция 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 3-амин-6-метоксипиридином давала 2-хлор-5-фтор-N4-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-пиримидинамин. 1H ЯМР (CD3OD): δ 8,39 (д, 1H, J=3,0 Гц), 8,10 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,95 (дд, 1H, J=2,4 и 9 Гц), 8,30 (д, 1H, J=9 Гц), 3,91 (с, 3H); 19F ЯМР (CD3OD): - 44737; ЖХ/МС: чистота: 97%; MS (m/e): 255 (M+).
7.1.76 2-хлор-N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-4-пиримидинамин (R926882) Аналогично получению 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 3,4-дифторанилином . 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,10 (д, 1H, J=2,1 Гц), 7,72 (м, 1H), 7,22 (м, 2H), 6,95 (ушир.с, 1H); ЖХ/МС: чистота: 93%; MS (m/e): 260 (M+).
7.1.77 2-хлор-N4-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-4-пиримидинамин (R926884) Аналогично получению 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 3,4-дихлоранилином. ЖХ/МС: чистота: 95%; MS (m/e): 294 (M+ 2H).

7.1.78 2-хлор-5-фтор-N4-(6-метилпиридин-2-ил)-4-пиримидинамин (R926888) Аналогично получению 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-(6-метилпиридин-2-ил)-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 2-амин-6-метилпиридином. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,23 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,12 (д, 1H, J=3 Гц), 7,55 (ушир.с, 1H), 7,69 (т, 1H, J=7,4 Гц), 9,35 (д, 1H, J=7,5 Гц); 19F ЯМР (CDCl3): - 44073; ЖХ/МС: чистота: 96%; MS (m/e): 239 (M+).
7.1.79 2-Хлор-N4-(2,6-Диметоксипиридин-3-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин (R926889) Аналогично получению 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 3-амин-2.6-диметоксипиридином. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,57 (д, 1H, J=8,7 Гц), 8,02 (д, 1H, J=2,7 Гц), 6,40 (д, 1H, J=8,1 Гц), 4,03 (с, 3H), 3,98 (с, 3H); 19F ЯМР (CDCl3): - 44640; ЖХ/МС: чистота: 90%; MS (m/e): 285 (M+).
7.1.80 2-хлор-N4-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин (R920400) Аналогично получению 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 3-амин-6-хлорпиридином. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,53 (д, 1H, J=3 Гц), 8,25 (дд, 1H, J=3 и 9 Гц), 8,15 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,39 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,00 (ушир.с, 1H); ЖХ/МС: чистота: 98%; MS (m/e): 259 (M+).
7.1.81 2-хлор-5-фтор-N4-(4-метилпиридин-2-ил)-4-пиримидинамин (R920401) Аналогично получению 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-(4-метилпиридин-2-ил)-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 2-амин-4-метилпиридином. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,22 (с, 1H), 8,16 (д, 1H, J=8,4 Гц), 8,13 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,91 (д, 1H, J=5,4 Гц), 2,42 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 87%; MS (m/e): 239 (MH+).
7.1.82 2-хлор-5-фтор-N4-(3-трифторметоксифенил)-4-пиримидинамин (R920402) Аналогично получению 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-(3-трифторметоксифенил)-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 3-трифторметоксианилином. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,12 (д, 1H, J=3 Гц), 7,68 (ушир.с, 1H), 7,53 (дд, 1H, J=1,2 и 8,4 Гц), 7,41 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,04 (ушир.дт, 2H); 19F ЯМР (CDCl3): -16430 и - 44463; ЖХ/МС: чистота: 89%; MS (m/e): 308 (MH+).
7.1.83 2-хлор-N4-(3,4-дифторметилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин (R920403) Аналогично получению 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-(3,4-дифторметилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 3,4-дифторметилендиоксианилином. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,09 (д, 1H, J=3 Гц), 7,70 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,10 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 7,06 (т, 1H, J=8,1 Гц), 6,97 (ушир.с, 1H); 19F ЯМР (CDCl3): - 14175 и - 44562; ЖХ/МС: чистота: 95%; MS (m/e): 304 (MH+).

7.1.84 2-хлор-5-фтор-N4-(хинолин-6-ил)-4-пиримидинамин (R920409) Аналогично получению 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-(хинолин-6-ил)-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 6-аминхинолином. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,02 (дд, 1H, J=2,7 Гц), 8,00 (дд, 1H, J=2,4 Гц), 7,73 (д, 1H, J=9 Гц), 7,68 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 7,28 (т, 1H, J=10,5 Гц), 6,42 (д, 1H, J=9,3 Гц); 19F ЯМР (CDCl3): - 44344; ЖХ/МС: чистота: 91%; MS (m/e): 292 (M+).
7.1.85 2-хлор-N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 3-хлор-4-трифторметоксианилином. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,15 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,86 (д, 1H, J=2,1 Гц), 7,61 (дд, 1H, J=2,1 и 8,7 Гц), 7,35 (дд, 1H, J=1,2 и 8,7 Гц), 6,98 (ушир.с, 1H); ЖХ/МС: чистота: 97%; MS (m/e): 342 (M+2H).
7.1.86 2-хлор-N4-(4-хлор-3-метоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-(4-хлор-3-метоксифенил)-5-фтор-4-аминпиримидин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 4-хлор-3-метоксианилином. ЖХ/МС: чистота: 88%; MS (m/e): 288 (MH+).
7.1.87 2-хлор-5-фтор-N4-[2-(2-гидроксиэтиленокси)-пиридин-5-ил]-4-пиримидиндиамин Аналогично получению 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-[2-(2- гидроксиэтиленокси)пиридин-5-ил]-4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 5-амин-2-(2-гидроксиэтилокси)пиридином. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,28 (д, 1H, J=2,4 Гц), 8,08 (м, 1H), 7,99 (м, 1H), 7,00 (ушир.с, 1H), 6,87 (ушир.д, 1H), 4,47 (м, 2H), 3,97 (м, 2H).
7.1.88 2-хлор-N4-[2-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил]-5-фтор-4-пиримидинамин (R926910) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N4-[2-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил]-5-фтор-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 7-амин-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,08 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,95 (д, 1H, J=6,0 Гц), 7,50-7,42 (м, 2H), 7,21 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,96-6,90 (м, 1H), 4,95 (с, 2H), 4,04 (т, 2H, J=5,7 Гц), 2,99 (т, 2H, J=5,7 Гц); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): -42555, -44573; ЖХ/МС: чистота: 98%; MS (m/e): 410(MH+).
7.1.89 2-хлор-5-фтор-N4-[2-(т-бутоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил]-4-пиримидинамин (R926911) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-[2-(т-бутоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил]-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 7-амин-2-(т-бутоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина.1H ЯМР (CDCl3): δ 8,03 (с, 1H), 7,50-7,26 (м, 2H), 7,19-7,11 (м, 2H), 4,57 (с, 2H), 3,64 (т, 2H, J=5,7 Гц), 2,80 (т, 2H, J=5,7 Гц), 1,48 (с, 9H); ЖХ/МС: чистота: 89%; MS (m/e): 379(M+).

7.1.90 2-хлор-5-фтор-N4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-4-пиримидинамин (R926912) Раствор 2-хлор-5-фтор-N4-[2-(т-бутоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил]-4-пиримидинамина в 40%-ной трифторуксусной кислоте /дихлорметане перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После удаления растворителя, остававшийся маслянистый остаток, который находился во взвешенном состоянии в воде, подщелочили NaHCO3 и выводили c этилацетатом. Очистка с помощью колоночной хроматографии над силикагелем приводила к образованию 2-хлор-5-фтор-N4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-4-пиримидинамина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,04 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,37 (дд, 1H, J=2,4 и 8,4 Гц), 7,27 (д, 1H, J=1,5 Гц), 7,11 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,92 (с, 1H), 4,04 (с, 2H), 3,15 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,79 (т, 2H, J=6,0 Гц); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): -44648; ЖХ/МС: чистота: 97%; MS (m/e): 279(MH+).
7.1.91 2-хлор-5-фтор-N4-(4-метил-3-трифторметилфенил)-4-пиримидинамин (R926920) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-(4-метил-3-трифторметилфенил)-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-метил-3-трифторметиланилина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,10 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,85-7,78 (м, 2H), 7,33 (д, 1H, J=9,3 Гц), 6,96 (ушир.с, 1H), 2,48 (д, 3H, J=1,2 Гц); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): -17641, -44541; ЖХ/МС: чистота: 97%; MS (m/e): 306(MH+).
7.1.92 2-хлор-5-фтор-N4-(4-фтор-3-метилфенил)-4-пиримидинамин (R926921) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-(4-фтор-3-метилфенил)-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-фтор-3-метиланилина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,06 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,48-7,43 (м, 1H), 7,39 (дд, 1H, J=2,7 и 6,3 Гц), 7,03 (т, 1H, J=9,0 Гц), 6,84 (ушир.с, 1H), 2,30 (д, 1H, J=1,8 Гц); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): -34285, -44676; ЖХ/МС: чистота: 95%; MS (m/e): 257(MH+).
7.1.93 N4-[3-[(N-т-бутоксикарбонил)аминметил]-4-метилфенил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин (R926924) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, N4-[3-[(N-т-бутоксикарбонил)аминметил]-4-метилфенил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-[(N-т-бутоксикарбонил)аминметил]-4-метиланилина.
1H ЯМР (CDCl3): δ 8,05 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,52 (д, 1H, J=9,3 Гц), 7,45 (с, 1H), 7,19 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,96-6,89 (м, 1H), 4,80 (ушир.с, 1H), 2,31 (с, 2H), 1,46 (с, 9H); ЖХ/МС: чистота: 97%; MS (m/e): 311 (M – (т-бутил) +).
7.1.94 2-хлор-N4-[3-[[4-(этоксикарбонил)-пиперидин]метил]фенил]-5-фтор-4-пиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-[3-[[4-(этоксикарбонил)пиперидин]метил]фенил]-5-фтор-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и этил 1-(3-аминбензил)пиперидин-4-карбоксилата. ЖХ/МС: чистота: 97%; MS (m/e): 394(MH+).

7.1.95 2-хлор-N4-[3-[4-(этоксикарбонил)пиперидинкарбонил]фенил]-5-фтор-4-пиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2,4-дихлор-5-фторпиримидин и 3-[[4-(этоксикарбонил)пиперидин]карбонил]анилин вступали в реакцию для получения 2-хлор-N4-[3-[[4-(этоксикарбонил)пиперидин]карбонил]фенил]-5-фтор-4-пиримидинамина. ЖХ/МС: чистота: 96%; MS (m/e): 407(M+).
7.1.96 2-хлор-5-фтор-N4-(1,2,3,4-тетрагидро-1-гидроксинафталин-7-ил)-4-пиримидинамин Аналогично получению N4-(3,4-этилендиокси)-5-фтор-N2-[2-(гидроксиметил)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-5-фтор-N4-(1,2,3,4-тетрагидро-1-оксонафталин-7-ил)-4-пиримидинамин восстанавливали с помощью диизобутилалюминийгидрида (Dibal-H) для получения 2-хлор-5-фтор-N4-(1,2,3,4-тетрагидро-1-гидроксинафталин-7-ил)-4-пиримидинамина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,05 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,59 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,14 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,93 (ушир.с, 1H), 4,82-4,78 (м, 1H), 2,82-2,71 (м, 2H), 2,08-1,74 (м, 5H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): -44661; ЖХ/МС: чистота: 94%; MS (m/e): 294(MH+).
7.1.97 2-хлор-5-фтор-N4-(1,2,3,4-тетрагидро-1-оксонафталин-7-ил)-4-пиримидинамин. Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-(1,2,3,4-тетрагидро-1-оксонафталин-7-ил)-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 7-амин-1-тетралона. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,08 (с, 1H), 8,31 (д, 1H, J=3,3 Гц), 8,15 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,82 (дд, 1H, J=2,4 и 8,1 Гц), 7,36 (д, 1H, J=8,1 Гц), 2,91 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,59 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,07-1,98 (м, 2H); ЖХ/МС: чистота: 93%; MS (m/e): 294(MH+).
7.1.98 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(трифторметилтио)фенил]-4-пиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(трифторметилтио)фенил]-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-(трифторметилтио)анилина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,13 (ушир.с, 1H), 7,92 (ушир.с, 1H), 7,89-7,84 (м, 1H), 7,48-7,45 (м, 2H), 7,04 (ушир.с, 1H); ЖХ/МС: чистота: 97%; MS (m/e): 325(MH+).
7.1.99 2-хлор-5-фтор-N4-[(3-дигидроксиборил)фенил)]-4-пиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-[(3-дигидроксиборил)фенил)]-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-аминбензолборной кислоты.
7.1.100 2-хлор-5-фтор-N4-[(1H)-индол-6-ил]-4-пиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-[(1H)-индол-6-ил]-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 6-амининдола. ЖХ/МС: чистота: 92%; MS (m/e): 263(MH+).
7.1.101 2-хлор-5-фтор-N4-(2-гидрокси-4-метилфенил)-4-пиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-(2-гидрокси-4-метилфенил)-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-гидрокси-4-метиланилина. ЖХ/МС: чистота: 97%; MS (m/e): 255(MH+).

7.1.102 2-хлор-5-фтор-N4-[2-(метоксикарбонил)-(1H)-индол-6-ил]-4-пиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2,4-дихлор-5-фторпиримидин и 6-амин-2-(метоксикарбонил)-(1H)-индол вступали в реакцию для получения 2-хлор-5-фтор-N4-[2-(метоксикарбонил)-(1H)-индол-6-ил]-4-пиримидинамина, который использовался без дальнейшей очистки. ЖХ/МС: чистота: 65%; MS (m/e): 322(MH+).
7.1.103 N4-[3-(4-(2-хлор-5-фторпиримидин)-N-аминметилен)-фенил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин (R940298) Реактор с магнитной мешалкой и резиновой мембраной (для предотвращения потерь 2,4-дихлор-5-фторпиримидина) и подводом N2 заполнялся 3-аминбензиламином (0,22 г, 1,79 ммоль), MeOH (1 мл), H2O (3 мл) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидином (0,3 г, 1,79 ммоль). Прореагировавшая смесь перемешивалась при 80oC в течение 30 мин., охлаждалась до комнатной температуры, разбавлялась водой (30 мл). После насыщения хлоридом натрия она выводилась с помощью этилацетата (3 x 20 мл), высушивалась над безводным сульфатом натрия, и растворитель удалялся. Результирующий остаток фильтровался через силикагелевую прокладку (200-400 меш – число ячеек на линейный дюйм –перев.), используя от 1 до 3% MeOH в CH2Cl2 для получения N4-[3-(4-(2-хлор-5-фторпиримидин)-N-метиламинметилен)-фенил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина (R940298). 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,09 (1H, с), 8,88 (1H, т, J=5,85 Гц), 8,40 (1H, д, J=3,6 Гц), 8,23 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,74 (1H, с), 7,70 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,44 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,19 (1H, д, J=8,1 Гц), 4,69 (2H, д, J=5,7 Гц; чистота 92%.
7.1.104 2-хлор-5-фтор-N4-(3-метилоксикарбонил-4-метоксифенил)-4-пиримидинамин (R940302) Реактор с магнитной мешалкой и резиновой мембраной (для предотвращения потерь 2,4-дихлор-5-фторпиримидина) и N2 подвод заполнялся 3-метилоксикарбонил-4-метоксианилином (0,88 г, 4,86 ммоль), MeOH (3 мл), H2O (7 мл) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидином (0,81 г, 4,86 ммоль). Прореагировавшая смесь перемешивалась при 60oC в течение 30 мин., разбавлялась водой (50 мл), подкислялась с помощью 2N HCl (6 мл) и диспергировалась с помощью ультразвука. Полученная твердая фракция фильтровалась, промывалась водой и высушивалась для получения 2-хлор-5-фтор-N4-(3-метилоксикарбонил-4-метоксифенил)-4-пиримидинамина (R940302). 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,10 (1H, с), 8,39 (1H, д, J=3,6 Гц), 8,04 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,98-7,93 (1H, м), 7,30 (1H, д, J=9 Гц), 3,92 (3H, с), 3,89 (3H, м); чистота 96%; MS (m/e): 312 (MH+).
7.1.105 2-хлор-5-фтор-N4-(4-фталимид)-4-пиримидинамин (R940303) Аналогично получению 2-хлор-5-фтор-N4-(3-метилоксикарбонил-4-метоксифенил)-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-(4-фталимид)-4-пиримидинамин (R940303) синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-аминфталимида. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 11,38 (1H, с), 10,60 (1H, с), 8,57 (1H, д, J=3,3 Гц), 8,39 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,18 (1H, дд, J=8,4 Гц, J=2,1 Гц), 7,93 (1H, д, J=8,1 Гц); чистота 90%; MS (m/e): 293 (MH+).

7.1.106 2-хлор-5-фтор-N4-(3-метиламинкарбонил-4-метоксифенил)-4-пиримидинамин (R940305) Аналогично получению 2-хлор-5-фтор-N4-(3-метилоксикарбонил-4-метоксифенил)-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-(3-метиламинкарбонил-4-метоксифенил)-4-пиримидинамин (R940305) синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-метиламинкарбонил-4-метоксианилина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,91 (1H, с), 8,31 (1H, д, J=3,6 Гц), 8,11 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,78 (1H, дд, J=9 Гц, J=2,7 Гц), 7,59 (1H, м), 6,87 (1H, д, J=9 Гц), 3,90 (3H, с), 2,96 (3H, д, J=4,5 Гц); чистота 93%.
7.1.107 N2-хлор-5-фтор-N4-[3-(N-морфолинметилен)-4-метоксифенил]-4-пиримидинамин (R940313) Аналогично получению 2-хлор-5-фтор-N4-(3-метилоксикарбонил-4-метоксифенил)-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(N-морфолинметилен)-4-метоксифенил]-4-пиримидинамин (R940313) синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-(N-морфолинметилен)-4-метоксианилина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,00 (1H, с), 8,35 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,72 (1H, д, J=3 Гц), 7,58 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,12 (1H, д, J=8,4 Гц), 3,89 (3H, с), 3,8-3,5 (6H, м), 2,58 (4H, м); чистота 96%; MS (m/e): 352 (М).
7.1.108 N4-[3-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламинметилен)-фенил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин (R940315) Аналогично получению 2-хлор-5-фтор-N4-(3-метилоксикарбонил-4-метоксифенил)-4-пиримидинамина, N4-[3-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламинметилен)-фенил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин (R940315) синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламинметилен)-анилина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,13 (1H, с), 8,42 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,69 (1H, м), 7,64 (1H, с), 7,45 (1H, т, J=7,6 Гц), 7,09 (1H, д, J=7,8 Гц), 4,48 (2H, с), 2,90 (3H, с), 1,49 (9H, м); чистота 92%; MS (m/e): 367 (MH+).
7.1.109 N4-(3-(N-трет-бутоксикарбонил-N-изо-пропиламинметилен)-4-метоксифенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин (R940320) Аналогично получению 2-хлор-5-фтор-N4-(3-метилоксикарбонил-4-метоксифенил)-4-пиримидинамина, N4-(3-(N-трет-бутоксикарбонил-N-изо-пропиламинметилен)-4-метоксифенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин (R940320) синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-(N-трет-бутоксикарбонил-N-изо-пропиламинметилен)-4-метокси-анилина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,01 (1H, с), 8,34 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,52 (2H, м), 7,08 (1H, д, J=8,7 Гц), 4,33 (3H, м), 3,90 (3H, с), 1,50-1,30 (9H, м), 1,18 (6H, д, J=6,9 Гц); чистота 95%.
7.1.110 2-хлор-N4-[(2,2-диметил-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-4-пиримидинамин (R940322) Аналогично получению 2-хлор-5-фтор-N4-(3-метилоксикарбонил-4-метоксифенил)-4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-[(2,2-диметил-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-4-пиримидинамина (R940322) синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и соединения 6-амин-2,2-диметил-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,89 (1H, с), 10,04 (1H, с), 8,38 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,35 (2H, м), 7,04 (1H, д, J=8,4 Гц), 1,50 (6H, с); чистота 91,4%; MS (m/e): 322 (М).

7.1.111 2-хлор-N4-[3-дигидро-2,2-диметил-4-(2-(пиридил-1-оксид)-бензо [1,4]оксазин-6-ил]-5-фтор-4-пиримидинамин (R940328) Аналогично получению 2-хлор-5-фтор-N4-(3-метилоксикарбонил-4-метоксифенил)-4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-[3-дигидро-2,2-диметил-4-(2-(пиридил-1-оксид)-бензо[1,4]оксазин-6-ил]-5-фтор-4-пиримидинамин (R940328) синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 2-(6-амин-3-дигидро-2,2-диметил-бензо [1,4]оксазин-4-ил)пиридин 1-оксида. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,82 (1H, с), 8,39 (1H, дд, J=6,3 Гц, J=1,2 Гц), 8,30 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,63 (1H, дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц), 7,47 (1H, тд, J=7,5 Гц, J=1,8 Гц), 7,34 (1H, м), 7,21 (1H, дд, J=8,7 Гц, J=2,4 Гц), 7,07 (1H, д, J=2,7 Гц), 6,91 (1H, д, J=8,7 Гц), 3,64 (2H, с), 1,41 (6H, с); чистота 95.8%; MS (m/e): 402 (MH+).
7.1.112 2-хлор-N4-[3-дигидро-2,2-диметил-4-(2-пиридил)-бензо[1,4]оксазин-6-ил]-5-фтор-4-пиримидинамин (R940336) Аналогично получению 2-хлор-5-фтор-N4-(3-метилоксикарбонил-4-метоксифенил)-4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-[3-дигидро-2,2-диметил-4-(2-пиридил)-бензо[1,4]оксазин-6-ил]-5-фтор-4-пиримидинамин (R940336) синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 6-амин-3-дигидро-2,2-диметил-4-(2-пиридил)-бензо[1,4]оксазина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,95 (1H, с), 8,38 (1H, дд, J=4,8 Гц, J=1,8 Гц), 8,33 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,84 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,79 (1H, ддд, J=15,6 Гц, J=7,2 Гц, J=2,1 Гц), 7,57 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,19 (1H, дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц), 7,01-6,95 (2H, м), 3,96 (2H, с), 1,32 (6H, с); чистота 99,3%; MS (m/e): 386 (MH+).
7.1.113 2-хлор-N4-[(2,2-дифтор-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-4-пиримидинамин (R940342) Аналогично получению 2-хлор-5-фтор-N4-(3-метилоксикарбонил-4-метоксифенил)-4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-[(2,2-дифтор-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-4-пиримидинамин (R940342) синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и соединения 6-амин-2,2-дифтор-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 12,24 (1H, с), 10,23 (1H, с), 8,45 (1H, дд, J=3,3 Гц, J=0,9 Гц), 7,66 (1H, дд, J=4,2 Гц, J=2,4 Гц), 7,55 (1H, дт, J=9 Гц, J=2,5 Гц), 7,43 (1H, д, J=9 Гц+); 19F ЯМР (ДМСО-d6): δ -21582, -43415; чистота 96,2%; MS (m/e): 331 (MH+).
7.1.114 2-хлор-N4-[(2,2-диметил-4H-5-пиридо- [1,4]оксазин-3-он)-7-ил]-5-фтор-4-пиримидинамин (R940344) Аналогично получению 2-хлор-5-фтор-N4-(3-метилоксикарбонил-4-метоксифенил)-4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-[(2,2-диметил-4H-5-пиридо-[1,4]оксазин-3-он)-7-ил]-5-фтор-4-пиримидинамин (R940344) синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и соединения 7-амин-2,2-диметил-4H-5-пиридо [1,4]оксазин-3-он. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 11,32 (1H, с), 10,20 (1H, с), 8,45 (1H, д, J=3,6 Гц), 8,33 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,84 (1H, д, J=2,1 Гц), 1,54 (6H, с); чистота 90,8%; MS (m/e): 324 (MH+).
7.1.115 N4-(4-аминкарбонилметилен-оксифенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин (R945028) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, N4-(4-аминкарбонилметиленоксифенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (250 мг, 1,50 ммоль) и 4-аминкарбонилметиленоксианилина (540 мг, 3,25 ммоль). ЖХ/МС: время удерживания: 18,34 мин.; чистота: 100%; MS (m/e): 298,47 (MH+).

7.1.116 2-хлор-5-фтор-N4-[2H-пиридо [3,2-b]-1,4-оксазин-3(4H)-он-6-ил]-4-пиримидинамин (R945298) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-[2H-пирид-[3,2-b]-1,4-оксазин-3(4H)-он-6-ил]-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и соединения 6-амино-2H-пиридо-[3,2-b]-1,4-оксазин-3(4H)-он. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 4,63 (с, 2H), 7,34 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,33 (д, J=3,3 Гц, 1H), 10,14 (с, 1H, NH), 11,19 (с, 1H, NH); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ - 152,35; ЖХ/МС: время удерживания: 26,74 мин.; чистота: 85,90%; MS (m/e): 296,13 (MH+).
7.1.117 N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-N2-хлор-5-фторпиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-N2-хлор-5-фторпиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 6-амино-1,4-бензоксазина. 1H ДМСО 8,2 (д, 1H),6,8 (м, 1H), 6,75 (м, 1H), 6,60 (м,1H), 4,05 (м, 2H), 3,2 (м, 2H) чистота 95% MS (m/e): 281(MH+).
7.1.118 N4-(1,4-бензоксазин-7-ил)]-N2-хлор-5-фторпиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, N4-(1,4-бензоксазин-7-ил)]-N2-хлор-5-фторпиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 7-амино-1,4-бензоксазина. 1H ДМСО 8,2 (д, 1H),6,8 (м, 1H), 6,75 (м, 1H), 6,60 (м,1H), 4,05 (м, 2H), 3,2 (м, 2H) чистота 94% MS (m/e):281(MH+).
7.1.119 N4-(1,4-бензоксазин-3-он-6-ил)-N2-хлор-5-фторпиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, N4-(1,4-бензоксазин-3-он-6-ил)-N2-хлор-5-фторпиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и соединения 6-амин-1,4-бензоксазин-3-он. 1H ДМСО 8,2 (д, 1H), 6,8 (м, 1H), 6,75 (м, 1H), 6,60 (м,1H), 4,73 (с, 2H) чистота 96% MS (m/e): 295 (MH+).
7.1.120 N4-(1,4-бензоксазин-3-он-7-ил)-N2-хлор-5-фторпиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, N4-(1,4-бензоксазин-3-он-7-ил)-N2-хлор-5-фторпиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и соединения 7-амино-1,4-бензоксазин-3-он. 1H ДМСО 8,2 (д, 1H),6,8 (м, 1H), 6,79 (м, 1H), 6,6 (м,1H), 4,68 (с, 2H) чистота 93% MS (m/e): 295 (MH+).
7.1.121 N2-хлор-5-фтор-N4-(N-метил-1,4-бензоксазин-6-ил)-пиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, N2-хлор-5-фтор-N4-(N-метил-1,4-бензоксазин-6-ил)-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 6-амино-4-N-метил-1,4-бензоксазина. 1H ДМСО 8,2 (д, 1H), 6,8 (м, 1H), 6,75 (м, 1H), 6,60 (м,1H), 4,05 (м, 2H), 3,2 (м, 2H) 2,8 (с, 3H) чистота 95% MS (m/e): 295 (MH+).
7.1.122 N2-хлор-5-фтор-N4-(N-метил-1,4-бензоксазин-7-ил)-пиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, N2-хлор-5-фтор-N4-(N-метил-1,4-бензоксазин-7-ил)-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 7-амино-4-N-метил-1,4-бензоксазина. 1H ДМСО 8,2 (д, 1H),6,8 (м, 1H), 6,75 (м, 1H), 6,60 (м,1H), 4,05 (м, 2H), 3,2 (м, 2H) 2,8 (с, 3H) чистота 94% MS (m/e): 295 (MH+).

7.1.123 N2-хлор-5-фтор-N4-(N-метил-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил)-пиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, N2-хлор-5-фтор-N4-(N-метил-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил)-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и соединения 6-амино-4-N-метил-1,4-бензоксазин-3-он. 1H ДМСО 8,2 (д, 1H), 6,8 (м, 1H), 6,75 (м, 1H), 6,60 (м,1H), 4,73 (с, 2H) 2,8 (с, 3H) чистота 96% MS (m/e): 309 (MH+).
7.1.124 N2-хлор-5-фтор-N4-(N-метил-1,4-бензоксазин-3-он-7-ил)-пиримидинамин Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, N2-Хлор-5-фтор-N4-(N-метил-1,4-бензоксазин-3-он-7-ил)-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и соединения 7-амино-4-N-метил-1,4-бензоксазин-3-он. 1H ДМСО 8,2 (д, 1H), 6,8 (м, 1H), 6,75 (м, 1H), 6,60 (м,1H), 4,68 (с, 2H) 2,8 (с, 3H) чистота 93% MS (m/e): 309 (MH+).
7.1.125 N2-хлор-N4-(3-этилкарбокси-4H-имидазо[5,1-c]-1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фторпиримидиндиамин (R909258) Аналогично получению 2-Хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, N2-хлор-N4-(3-этилкарбокси-4H-имидазо[5,1-c]-1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фторпиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и этил-6-амино-3-карбокси-4H-имидазо[5,1-c]-1,4-бензоксазина. 1H (ДМСО-d6) 8,42 (с, 1H), 8,30 (м, 1H), 8,05 (м, 1H), 7,43 (м, 1H), 5,53 (с, 2H), 4,25 (кв., 2H J=6,5 Гц), 1,28 (т, 2H, J=6,5 Гц), чистота 90% MS (m/e): 390 (MH+).
7.1.126 N2-хлор-N4-(3,3-диметил-1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-пиримидинамин Аналогично получению 2-Хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин, N2-хлор-N4-(3,3-диметил-1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 6-амино-3,3-диметил-1,4-бензоксазина. 1H ДМСО 8,18 (д, 1H), 6,8 (д, 1H), 6,67 (м, 2H), 3,76 (с, 2H), 1,05 (с, 6H) чистота 99% MS (m/e): 309 (MH+).
7.1.127 2-хлор-5-фтор-N-[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-5-ил]-4-пиримидинамин (R935241) Аналогично получению 2-хлор-N-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N-[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-5-ил]-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 5-амино-1-(метоксикарбонил)метил-индазолином. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,04 (с, 1H), 8,28 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,12 (с, 1H), 8,00 (дд, 1H, J=1,2 и 4,1 Гц), 7,64 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,58-7,54 (м, 1H), 5,39 (с, 2H), 3,66 (с, 3H).
7.1.128 2-хлор-5-фтор-N-[4H-имидазо[2,1-c][1,4]-бензоксазин-8-ил]-4-пиримидинамин (R935257) Аналогично получению 2-хлор-N-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин, 2-хлор-5-фтор-N-[4H-имидазо[2,1-c][1,4]-бензоксазин-8-ил]-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 8-амино-4H-имидазо[2,1-c][1,4]-бензоксазином. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,08 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 7,91 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,74 (д, 1H, J=1,2 Гц), 7,37 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 7,16 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,14 (д, 1H, J=1,2 Гц), 5,29 (с, 2H). ЖХ/МС: время удерживания: 18,74 мин.; чистота: 99%; MS (m/e): 318 (MH+).

7.1.129 2-хлор-5-фтор-N-(индазолин-6-ил)-4-пиримидинамин (R935260) Аналогично получению 2-хлор-N-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N-(индазолин-6-ил)-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 6-аминоиндазолом. 1H ЯМР (CDCl3): δ 13,03 (с, 1H), 10,07 (с, 1H), 8,32 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,07 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,71 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,34 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 18,52 мин.; чистота: 99%; MS (m/e): 263 (MH+).
7.1.130 2-хлор-5-фтор-N-(индазолин-5-ил)-4-пиримидинамин (R935265) Аналогично получению 2-хлор-N-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2,4-дихлор-5-фторпиримидин вступал в реакцию с 5-амининдазолом. 1H ЯМР (CDCl3): δ 9,99 (с, 1H), 8,26 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,07 (с, 1H), 7,99 (д, 1H, J=1,1 Гц), 7,53 (дд, 2H, J=1,7 и 8,8 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 18,03 мин.; чистота: 97%; MS (m/e): 264 (MH+).
7.1.131 2-хлор-5-фтор-N-(1H-пиррол-1-ил)-4-пиримидинамин (R935275) Аналогично получению 2-хлор-N-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N-(1H-пиррол-1-ил)-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 1-аминопирролом. 1H ЯМР (CDCl3): δ 11.39 (с, 1H), 8,35 (д, 1H, J=3,5 Гц), 6,83 (т, 2H, J=2,3 Гц), 6,07 (т, 2H, J=2,3 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 18.95 мин.; чистота: 97%; MS (m/e): 213 (MH+).
7.1.132 2-Хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамин (R926853) Реактор с 2,4-дихлор-5-фтор-пириминдином (эвкиваленты 1,2), 3-(тетразол-5-ил)анилином (1 эквивалент) и раствором метанол: вода (1:1 по объему) подогревался при 60°C в течение 24 час. После разбавления водой и подкисления образовавшаяся твердая фракция фильтровалась, промывалась водой, высушивалась и анализировалась на предмет получения 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина (R926853). В альтернативном случае эту реакцию можно осуществить, обработав 2,4-дихлор-5-фторпиримидин (1 эквивалент) с помощью 3-(тетразол-5-ил)анилина (3 эквивалента) в растворе метанол: вода (1:1 по объему) при 60°C в течение 2-3 часов или при комнатной температуре в течение 24 часов. Продукт реакции - 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамин. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,25 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,37 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,90 (дд, 1H, J=0,9 и 9 Гц), 7,75 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,61 (т, 1H, J=7,8 Гц); ЖХ/МС: чистота: 90%; MS (m/e): 292 (MH+).
7.1.133 2-хлор-N4-(4-гидроху-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидинамин (R950297) Раствор 3,4-дигидро-4-гидрокси-6-амино-2H-1-бензопирана и 2,4-дихлор-5-фтор-пиримидина в MeOH перемешивался в течение 2 часов при 70oC. Смесь разбавлялась водой, и образовывавшийся осадок фильтровался для получения 2-хлор-N4-(4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидинамина в виде твердой фракции светло-коричневого цвета. ЖХ/МС: чистота: 99,3%; MS (m/e): 296.1 (MH+).
7.1.134 2-хлор-N4-(4-метоксикарбонилэтиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидинамин (R950375) Раствор 3-(п-аминфенил)-пропионовой кислоты и 2,4-дихлор-5-фтор-пиримидина в MeOH перемешивался в течение 2 часов при 70oC. Смесь разбавлялась водой, и образовывавшийся осадок фильтровался для получения 2-хлор-N4-(4-метоксикарбонилэтиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидинамина в виде твердой фракции светло-коричневого цвета. ЖХ/МС: чистота: 93,3%; MS (m/e): 311,98 (M-).

7.1.135 2-хлор-N4-(3-карбокси-4-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидинамин (R950298) Раствор 3-карбокси-4-гидроксианилина и 2,4-дихлор-5-фтор-пиримидина в MeOH перемешивался в течение 2 часов при 70oC. Смесь разбавлялась водой, и образовывавшийся осадок фильтровался для получения 2-хлор-N4-(3-карбокси-4-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидинамина в виде твердой фракции светло-коричневого цвета. ЖХ/МС: чистота: 87,4%; MS (m/e): 284,1 (MH+).
7.1.136 2-хлор-N4-(4-трифторметил-3-метоксикарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидинамин (R950390) Раствор 4-трифторметил-3-метоксикарбониланилина и 2,4-дихлор-5-фтор-пиримидина в MeOH перемешивался в течение 2 часов при 70oC. Смесь разбавлялась водой, и образовывавшийся осадок фильтровался для получения 2-хлор-N4-(4-трифторметил-3-метоксикарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидинамина в виде твердой фракции светло-коричневого цвета. ЖХ/МС: чистота: 96,4%; MS (m/e): 366,34 (MH+).
7.1.137 2-Хлор-N4-(3-метилкарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидинамин (R950369) Раствор 3-метилкарбониланилина и 2,4-дихлор-5-фтор-пиримидина в MeOH перемешивался в течение 2 часов при 70oC. Смесь разбавлялась водой, и образовывавшийся осадок фильтровался для получения 2-хлор-N4-(3-метилкарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидинамина в виде твердой фракции светло-коричневого цвета. ЖХ/МС: чистота: 99,1%; MS (m/e): 266,12 (MH+).
7.1.138 2-хлор-N4-(3-фенилкарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидинамин (R950370) Раствор 3-фенилкарбониланилина и 2,4-дихлор-5-фтор-пиримидина в MeOH перемешивался в течение 2 часов при 70oC. Смесь разбавлялась водой, и образовывавшийся осадок фильтровался для получения 2-хлор-N4-(3-фенилкарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидинамина в виде твердой фракции светло-коричневого цвета. ЖХ/МС: чистота: 78,5%; MS (m/e): 328,16 (MH+).
7.1.139 2-хлор-N4-(3-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидинамин Раствор 3-нитроанилина и 2,4-дихлор-5-фтор-пиримидина в MeOH перемешивался в течение 2 часов при 70oC. Смесь разбавлялась водой, и образовывавшийся осадок фильтровался для получения 2-хлор-N4-(3-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидинамина в виде твердой фракции светло-коричневого цвета. 1H ЯМР (ДМСО): δ 10,34 (с, 1H), 8,73 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,66-8,29 (м, 4H).
7.1.140 2-хлор-N4-(3-гидроксиметилен-4-метоксифенил)-5-фтор-4-аминопиридин (R950384) Раствор 3-гидроксиметилен-4-метоксианилина и 2,4-дихлор-5-фтор-пиримидина в MeOH перемешивался в течение 2 часов при 70oC. Смесь разбавлялась водой, и образовывавшийся осадок фильтровался для получения 2-хлор-N4-(3-гидроксиметилен-4-метоксифенил)-5-фтор-4-аминпиридина в виде твердой фракции светло-коричневого цвета. ЖХ/МС: чистота: 91,8%; MS (m/e): 266,03 (MH-).
7.1.141 2-хлор-N4-(3-амино-4-этоксифенил)-5-фтор-4-аминопиридин (R950387) Раствор 3-амино-4-этоксианилина и 2,4-дихлор-5-фтор-пиримидина в MeOH перемешивался в течение 2 часов при 70oC. Смесь разбавлялась водой, и образовывавшийся осадок фильтровался для получения 2-хлор-N4-(3-амино-4-этоксифенил)-5-фтор-4-аминопиридина в виде твердой фракции светло-коричневого цвета. ЖХ/МС: чистота: 93,2%; MS (m/e): 252,06 (MH-).
7.2 Синтез аминов и предшественников аминов

7.2.1 5-амино-2-(2-гидроксиэтиленокси) пиридин Метанольный раствор (50 мл) 2-(2-гидроксиэтиленокси)-5-нитропиридин (0,5 г) гидрогенизировался в течение 2 час. в присутствии Pd/C (10%; 0,05 г), используя заполненный водородом баллон. После фильтрации через прокладку из целита и промывания метанолом раствор концентрировался, чтобы получить 5-амино-2-(2-гидроксиэтилокси)пиридин. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,58 (д, 1H, J=3 Гц), 7,05 (дд, 1H, J=2,7 и 8,1 Гц), 6,64 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,36 (м, 2H), 3,89 (м, 2H).
7.2.2 4-хлор-3-метоксианилин Аналогично получению 5-амино-2-(2-гидроксиэтиленокси)пиридина, гидрогенизация 4-хлор-3-метоксинитробензола давала 4-хлор-3-метоксианилин. ЖХ/МС: чистота: 98%; MS: 199 (M+ ацетонитрил).
7.2.3 2-[5-амин-2-оксо-1,3-безоксазол-3(2H)-ил]ацетамид Аналогично получению 5-амино-2-(2-гидроксиэтиленокси)пиридина, гидрогенизация 2-[1,3-бензоксазол-2-оксо-5-нитро-3(2H)-ил)ацетамида давала 2-[5-амино-2-оксо-1,3-безоксазол-3(2H)-ил]ацетамид. ЖХ/МС: чистота: 96%; MS: 208 (MH+).
7.2.4 7-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин 7-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин готовили с помощью нитрования 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина в соответствии с способикой, изложенной в: Grunewald, Gary L.; Dahanukar, Vilas H.; Caldwell, Timothy M.; Criscione, Kevin R.; Journal of Medicinal Chemistry (1997), 40(25), 3997-4005.
7.2.5 2-(т-бутоксикарбонил)-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин Смесь 7-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (0,55 г, 3,1 ммоль), ди-т-бутилдикарбоната (0,70 г, 3,2 ммоль) и триэтиламина (1,0 мл, 7,7 ммоль) в дихлорметане (8 мл) перемешивалась при комнатной температуре в течение 8 час. Смесь реакции разбавлялась водой (50 мл) и перемешивалась в течение 1 час. Органическая фаза сепарировалась и промывалась рассолом. Концентрация органической фазы давала 2-(т-бутоксикарбонил)-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,03-7,95 (м, 2H), 7,28 (д, 1H, J=8,4 Гц), 4,66 (с, 2H), 3,68 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,92 (т, 2H, J=6,0 Гц), 1,49 (с, 9H).
7.2.6 2,3-дигидро-6-нитро-4-бензипиранон 3-(п-нитрофенил)-пропионовая кислота растворялась в концентрированной серной кислоте и обрабатывалась с помощью P2O5. Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и выливали на лед. В результате фильтрации получали 2,3-дигидро-6-нитро-4-бензилпиранон в виде твердой фазы белого цвета. 1H ЯМР (ДМСО): δ 8,47 (д, J=3,0 Гц, 1H), 8,35 (дд, J=3,0, 9,0 Гц, 1H), 7,29 (д, J=9,0 Гц, 1H), 4,70 (т, J=7,2 Гц, 1H), 2,90 (т, J=7,2 Гц, 1H).
7.2.7 3,4-дигидро-4-гидрокси-6-амино-2H-1-бензопиран Смесь 2,3-дигидро-6-нитро-4-бензопиранона и Pd/C (10%) в MeOH гидрогенизировалась при 22oC в течение 3 часов (40 фунт/кв. дюйм). Смесь фильтровалась и концентрировалась до сухого состояния с получением 3,4-дигидро-4-гидрокси-6-амино-2H-1-бензопирана в виде масла коричневого цвета. 1H ЯМР (ДМСО): δ 6,40-6,56 (м, 3H), 5,05 (ушир.с, 1H), 4,45 (ушир.с, 1H), 3,94-4,09 (м, 2H), 1,76-1,98 (м, 2H).

7.2.8 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин (R950287) Раствор 2-хлор-5-этоксикарбонил-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-2,4-пиримидинамина в EtOH обрабатывался с помощью 25%-ного водного раствора NH3. Смесь перемешивалась в течение 30 мин. при 100oC и очищалась флэш-хроматографией на силикагеле для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамина в виде твердой фазы белого цвета. ЖХ/МС: чистота: 92,3%; MS (m/e): 317,28 (MH+, 100).
7.2.9 3-(N-морфолинокарбонил)анилин В раствор 3-нитробензоилхлорида (0,50 г, 2,7 ммоль) и пиридина (0,27 мл, 3,2 ммоль) в водном растворе дихлорметана (15 мл) при 0°C добавлялся морфолин (0,28 мл, 3,2 ммоль). Реакционная смесь нагревалась до комнатной температуры и перемешивалась в течение 20 час. В вакууме удалялись растворители, и остаток вводился в этилацетат и промывался с помощью 1N HCl. Органический слой промывался насыщенным раствором NaHCO3 и солевым раствором. Удаление растворителей в вакууме приводило к образованию 1-(N-морфолинкарбонил)-3-нитробензола, который использовался без дальнейшей очистки.
Смесь 1-(N-морфолинкарбонил)-3-нитробензола (0,64 г) и 10%-ного Pd на активированном угле (60 мг) размешивалась в среде дегазированного метанола (65 мл) в баллоне с H2 в течение 2 час. Реакционная смесь фильтровалась через вспомогательный фильтрующий материал Целит (Celite®) и затем концентрировалась при пониженном давлении с образованием 3-(N-морфолинкарбонил)анилина в количественном выходе. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,19-7,14 (м, 1H), 6,75-6,69 (м, 3H), 3,58-3,71 (м, 10H).
7.2.10 3-(N-пропилкарбонил)анилин Аналогично получению 3-(N-морфолинкарбонил)анилина, 3-(N-пропилкарбонил)анилин получался в результате гидрирования 1-[(N-пропиламино)карбонил]-3-нитробензола, который синтезировали в результате реакции 3-нитробензоилхлорида и н-пропиламина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,18 (т, 1H, J=7,5 Гц), 7,13 (т, 1H, J=1,8 Гц), 7,05-7,01 (м, 1H), 6,78 (ддд, 1H, J=1,2, 2,4 и 7,5 Гц), 6,10 (ушир.с, 1H), 3,58-3,53 (ушир.с, 2H), 3,43-3,34 (м, 2H), 1,68-1,57 (м, 2H), 0,97 (т, 3H, J=7,2 Гц).
7.2.11 3-[4-(этоксикарбонил) пиперидинокарбонил]анилин Аналогично получению 3-(N-морфолинкарбонил)анилина, 3-[4-(этоксикарбонил)пиперидинокарбонил]анилин получался в результате гидрирования 1-[4-(этоксикарбонил)пиперидинокарбонил]-3-нитробензола, который синтезировали в результате реакции 3-нитробензоилхлорида и этилизонипекотата.
7.2.12 3-(N-метилкарбонил)анилин Аналогично получению 3-(N-морфолинкарбонил)анилина, 3-(N-метилкарбонил)анилин получался в результате гидрирования 1-[(N-метиламино)карбонил]-3-нитробензола, который синтезировали в результате реакции 3-нитробензоилхлорида и метиламино гидрохлорида. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,18 (т, 1H, J=7,5 Гц), 7,13 (т, 1H, J=1,8 Гц), 7,04-6,99 (м, 1H), 6,81-6,75 (м, 1H), 6,05 (ушир.с, 1H), 3,84 (ушир.с, 2H), 2,99 (д, 3H, J=4,8 Гц).

7.2.13 7-амино-тетралон Аналогично получению этил 4-аминофеноксиацетата, 7-амино-1-тетралон получался в результате гидрирования 7-нитро-1-тетралона. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,32 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,05 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,82 (дд, 1H, J=2,4 и 8,1 Гц), 2,85 (т, 2H, J=6,6 Гц), 2,61 (т, 2H, J=6,6 Гц), 2,14-2,04 (м, 2H).
7.2.14 7-амино-2-(т-бутоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин Аналогично получению этил 4-аминофеноксиацетата, 7-амино-2-(т-бутоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин получался в результате гидрирования 2-(т-бутоксикарбонил)-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 6,92 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,52 (дд, 1H, J=2,4 и 8,4 Гц), 6,44 (ушир.с, 1H), 4,47 (с, 2H), 3,63-3,48 (м, 2H), 2,71 (т, 2H, J=5,1 Гц), 1,45 (с, 9H).
7.2.15 7-амино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин Аналогично получению этил 4-аминофеноксиацетата, 7-амино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин получался в результате гидрирования 7-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,35 (ушир.с, 1H), 6,82 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,45 (дд, 1H, J=2,4 и 8,4 Гц), 6,30 (д, 1H, J=2,4 Гц), 5,05 (с, 2H), 4,05 (с, 2H), 3,24 (т, 2H, J=6,6 Гц), 2,78 (т, 2H, J=6,6 Гц).
7.2.16 2-(3-аминофенокси)-N,2-диметилпропанамид Аналогично получению этил 4-аминофеноксиацетата, 2-(3-аминофенокси)-N,2-диметилпропанамид получался в результате гидрирования N,2-диметил-2-(3-нитрофенокси)пропанамида. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,03 (т, 1H, J=7,8 Гц), 6,71 (ушир.с, 1H), 6,39 (дд, 1H, J=1,2 и 6,9 Гц), 6,29 (дд, 1H, J=2,4 и 9,6 Гц), 6,25-6,22 (м, 1H), 2,86 (д, 3H, J=4,2 Гц), 2,86 (д, 3H, J=4,2 Гц), 1,50 (с, 6H).
7.2.17 Этил 2-(3-аминофенокси)-2-метилпропанат Аналогично получению этил 4-аминофеноксиацетата, этил 2-(3-аминофенокси)-2-метилпропанат получался в результате гидрирования этил 2-метил-2-(3-нитрофенокси)пропаната. 1H ЯМР (CDCl3): δ 6,99 (т, 2H, J=8,7 Гц), 6,32 (дт, 1H, J=1,2 и 7,2 Гц), 6,24-6,18 (м, 2H), 4,23 (кв., 2H, J=7,2 Гц), 1,58 (с, 6H), 1,24 (т, 3H, J=6,9 Гц).
7.2.18 N-метил-2-(5-амино-2-метилфенокси)ацетамид Аналогично получению этил 4-аминофеноксиацетата, N-метил-2-(5-амино-2-метилфенокси)ацетамид получался в результате гидрирования N-метил-2-(2-метил-5-нитрофенокси)ацетамида. 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,86 (д, 1H, J=7,5 Гц), 6,32-6,25 (м, 2H), 4,43 (с, 2H), 2,82 (с, 3H), 2,14 (с, 3H).
7.2.19 6-амино-2-(метоксикарбонил)-(1H)-индол 6-Амино-2-(метоксикарбонил)-(1H)-индол готовили по способу, описанному в следующих источниках:
1. Adams, Richard E.; Press, Jeffery B.; Deegan, Edward G.; Synthetic Communications (1991), 12 (5), 675-681.
2. Boger, Dale L.; Yun, Weiya; Han, Nianhe; Johnson, Douglas S.; Biiorganic & Medicinal Chemistry (1995), 3(6), 611-621

7.2.20 Получение 3-гидрокси-5-(метоксикарбонилметиленокси)анилина и 3,5-бис(метоксикарбонил-метиленокси)анилина Бензил N-(3,5-дигидроксифенил)карбамат
К смеси 5-аминобензол-1,3-диола (0,60 г, 3,7 ммоль) и гидрогенкарбоната натрия (1,4 г, 16 ммоль) в THF/воде (15 мл, 1:1 по объему) каплями добавлялся бензилхлорформат (1,6 мл, 11 ммоль). После выдержки в течение 3 часов при комнатной температуре ТГФ удалялся в вакууме, а остающийся водный слой выводился с помощью этилацетата. Очистка с помощью колоночной хроматографии над силикалегем позволяла получить бензил N-(3,5-дигидроксифенил)карбамат. 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,42-7,25 (м, 5H), 6,46 (д, 2H, J=2,4 Гц), 5,97-5,94 (м, 1H), 5,14 (с, 2H).
Бензил N-[3-гидрокси-5-(метоксикарбонилметиленокси) фенил]карбамат и бензил N-[3,5-бис (метоксикарбонил метиленокси)фенил]карбамат
Аналогично получению этил 4-нитрофеноксиацетата, в результате реакции бензил N-(3,5-дигидроксифенил)карбамата и метилбромацетата образовывалась смесь бензил N-[3-гидрокси-5-(метоксикарбонилметиленокси)фенил]карбамата 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,62 (с, 1H), 9,44 (с, 1H), 7,42-7,31 (м, 5H), 6,63 (с, 1H), 6,50 (т, 1H, J=2,4 Гц), 5,93 (т, 1H, J=2,4 Гц), 5,10 (с, 2H), 4,63 (с, 2H), 3,67 (с, 3H),
и бензил N-[3,5-бис(метоксикарбонилметиленокси)фенил]карбамата: 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,38-7,32 (м, 5H), 6,86 (с, 1H), 6,67 (д, 2H, J=1,8 Гц), 6,19 (т, 1H, J=2,4 Гц), 5,16 (с, 2H), 4,57 (с, 4H), 3,78 (с, 6H), которые были отсепарированы с помощью колоночной хроматографии над силикалегем.
3-гидрокси-5-(метоксикарбонилметиленокси)анилин
Аналогично получению этил 4-аминофеноксиацетата, 3-гидрокси-5-(метоксикарбонилметиленокси)анилин получался в результате гидрирования бензил N-[3-гидрокси-5-(метоксикарбонилметиленокси)фенил]карбамата. 1H ЯМР (CD3OD): δ 5,87-5,80 (м, 2H), 5,78-5,72 (м, 1H), 4,56 (с, 2H), 3,76 (с, 3H).
3,5-бис(метоксикарбонилметиленокси)анилин
Аналогично получению этил 4-аминофеноксиацетата, 3,5-бис(метоксикарбонилметиленокси)анилин получался в результате гидрирования бензил N-[3,5-бис(метоксикарбонилметиленокси)фенил]карбамата. 1H ЯМР (CD3OD): δ 5,92 (д, 2H, J=2,4 Гц), 5,83 (т, 1H, J=2,4 Гц), 4,58 (с, 4H), 3,78 (с, 6H).
7.2.21 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин (R950287) Раствор 2-хлор-5-этоксикарбонил-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-2,4-пиримидинамина в EtOH обрабатывался 25%-ным водным раствором NH3. Полученная смесь перемешивалась в течение 30 мин. при температуре 100oC и очищалась с помощью флэш-хроматографии над силикалегем с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамина в виде твердой фракции белого цвета. ЖХ/МС: чистота: 92,3%; MC (масса/заряд): 317,28 (MH+, 100).

7.2.22 Этил 6-нитро-3-карбокси-4H-имидазо[5,1-c]-1,4-бензоксазин Готовили в соответствии с J. of Heterocyclic Chemistry, 26, 205, (1989)
7.2.23 Этил 6-амино-3-карбокси-4H-имидазо[5,1-c]-1,4-бензоксазин Этил 6-нитро-3-карбокси-4H-имидазо[5,1-c]-1,4-бензоксазин восстанавливали при встряхивании в течение 1 часа в MeOH под давлением H2, равным 40 фунт/кв. дюйм, при 20 весовых процентах 10%-ного Pd/C (Degussa), затем фильтровался и выпаривался растворитель. Соединение очищалось непосредственно с помощью колоночной хроматографии (EtOAc/гексан) с образованием этил 6-амино-3-карбокси-4H-имидазо[5,1-c]-1,4-бензоксазина 1H (ДМСО-d6) 8,41 (с, 1H), 6,98 (м, 1H), 6,82 (м, 1H), 6,43 (м, 1H), 5,28 (с, 2H), 4,23 (кв., 2H, J=6,2 Гц), 1,27 (т, 2H, J=6,2 Гц) чистота 92%; MC (масса/заряд): 232 (MH+).

7.2.24 6-амино-3,3-диметил-1,4-бензоксазин Смесь 15 г 2-амино-4-нитрофенола и 40 г Boc2O после фильтрации дефлегмировалась до следующего дня в 300 мл CHCl3 и фильтрат выпаривался почти досуха. Остаток растирался в порошок с гексаном, собирался с помощью всасывающего фильтра и высушивался с образованием 2-N-Boc-амино-4-нитрофенола. До следующего дня 2-N-Boc-амино-4-нитрофенол дефлегмировался в ацетоне с 15,6 мл 1-хлор-2-метилпропена и 25 г карбонат калия. Прореагировавшая смесь вливалась в ледяную кашу, твердая фракция собиралась с помощью всасывающего фильтра и промывалась водой. Твердая фракция растворялась в EtOAc и органическая составляющая промывалась 10%-ным раствором NaOH, а затем – солевым раствором и высушивалась над MgSO4. Органическая составляющая фильтровалась для удаления сухого вещества и выпаривалась с образованием 18 г 1-(2-N-Boc-амино-4-нитрофенокси)-2-метил-2-пропена. 7,8 г 1-(2-N-Boc-амино-4-нитрофенокси)-2-метил-2-пропена до следующего дня перемешивались в метанольном HCl в круглодонной колбе и с установленной на нем мембраной, а затем нагревались в оросительном конденсаторе, подключаемом при 80°C в течение 10 мин. Температура реакции снижалась, и метанол удалялся с помощью выпаривания с одновременным вращением. Остаток растворялся в 30 мл 4N HCl, переливался в новый сосуд, чтобы избавиться от нерастворенных твердых частиц, и охлаждался до 0°C. Раствор 1,83 г NaNO2 в 5 мл воды добавлялся каплями в образовавшийся в этом сосуде раствор и нейтрализовался с помощью твердого бикарбоната натрия. Туда медленно каплями добавлялся раствор 1,64 г NaN3 в 17 мл воды и результат реакции перемешивался в течение 30 мин. Осадок собирался с помощью всасывающего фильтра, тщательно промывался водой и высушивался в воронке с образованием 5,7 г 1-(2-азидо-4-нитрофенокси)-2-метил-2-пропена. До следующего дня 7 г 1-(2-азидо-4-нитрофенокси)-2-метил-2-пропена дефлегмировались в 300 мл бензола, затем охлаждались и выпаривались. Сырой продукт рекристаллизировался из EtOAc/гексана с образованием двух порций 3-метил-6-нитро-азирин- [2,1-c]-1,4-бензоксазина общей массой 5,1, из которого 1 г растворяли в 500 мл MeOH/5% THF, затем добавляли 200 мг 10%-ного Pd/C (Degussa) и результирующая смесь встряхивали в атмосфере H2 при давлении 30 фунт/кв. дюйм в течение 8 час. Полученная в результате реакции смесь фильтровалась через прокладку из целлита, а растворитель выпаривался. Остаток растворялся в минимальном количестве ДХМ/ТГФ/MeOH и загружался в колонну размером в 5 х 20 см с 3%-ным MeOH/DCM SiO2, а образовавшееся соединение изократически элюировало при невысоком избыточном давлении. Образовавшиеся фракции объединялись и выпаривались с образованием 590 мг 6-амино-3,3-диметил-1,4-бензоксазина. 1H (ДМСО-d6) 6,30 (д, 1H), 5,75 (д, 1H), 5,65 (дд, 1H), 3,58 (с, 2H), 1,08 (с, 6H) чистота 99% MC (масса/заряд): 179 (MH+).

7.2.25 Этил 4-аминофеноксиацетат Этил 4-нитрофеноксиацетат
В сухой реактор с оросительным конденсатором, с подачей на вход N2 и с магнитной мешалкой, помещались 3-нитрофенол (76,45 г, 550 ммоль), K2CO3 (76,45 г, 550 ммоль) и сухой ацетон (500 мл) в атмосфере N2. При комнатной температуре добавлялся этилбромацетат (55,44 мл, 500 ммоль) на протяжении 15 мин. Реакционная смесь дефлегмировалась в течение 16 час., охлаждалась и выливалась в ледяную воду (4 кг). Полученный таким образом водный раствор отводился с помощью CH2Cl2 (3 x 500 мл), высушивался над обезвоженным Na2SO4, а растворитель удалялся, чтобы получить 103 г (92%) необходимого этил 4-нитрофеноксиацетата. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,20 (д, 2H, J=8,2 Гц), 6,95 (д, 2H, J=8,1 Гц), 4,72 (с, 2H), 4,25 (кв., 2H), 1,23 (т, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 27,07 мин.; чистота: 100%; MS: 267 (M+ ацетонитрил).
Этил 4-аминофеноксиацетат
Раствор этил 4-нитрофеноксиацетата (15 г) в EtOH (400 мл) гидрогенизировался при давлении 40 фунт/кв. дюйм в течение 40 мин. в присутствии 10%-ного Pd/C (1.5 г, 10% по весу). После фильтрации через целит растворитель удалялся при сниженном давлении с образованием этил 4-аминофеноксиацетата. 1H ЯМР (CDCl3): δ 6,77 (д, 2H, 8,1 Гц), 6,60 (д, 2H, J=8,0 Гц), 4,50 (с, 2H), 4,24 (кв., 2H), 1,24 (т, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 12,00 мин.; чистота: 100%; MC (масса/заряд): 196 (MH+).
7.2.26 Трет-бутил 4-аминофеноксиацетат Трет-бутил 4-нитрофеноксиацетат
Аналогично получению этил 4-нитрофеноксиацетата, трет-бутил 4-нитрофеноксиацетат синтезировали в результате реакции 4-нитрофенола и трет-бутилбромацетата. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,2 (д, 2H, J=8,1 Гц), 6,95 (д, 2H, J=8,2 Гц), 4,60 (с, 2H), 1,42 (с, 9H).
Этил 3-аминофеноксиацетат
Аналогично получению этил 4-аминофеноксиацетата, трет-бутил 4-аминофеноксиацетат получался в результате гидрирования трет-бутил 4-нитрофеноксиацетата. 1H ЯМР (CDCl3): δ 6,74 (д, 2H, J=9 Гц), 6,62 (д, 2H, J=9 Гц), 4,42 (с, 2H), 1,42 (с, 9H); ЖХ/МС: время удерживания: 16,35 мин.; чистота: 94%; MC (масса/заряд): 224 (MH+).

7.2.27 Этил 3-аминофеноксиацетат Этил 3-нитрофеноксиацетат
Аналогично получению этил 4-нитрофеноксиацетата, этил 3-нитрофеноксиацетат синтезировали в результате реакции 3-нитрофенола и этилбромацетата. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,88 (дт, 1H, J=1,2 и 8,7 Гц), 7,71 (т, 1H, J=2,4 Гц), 7,45 (т, 1H, J=8,4 Гц), 7,27 (дт, 1H, J=2,4 и 8,4 Гц), 4,70 (с, 2H), 4,29 (кв., 2H, J=6,9 Гц), 1,30 (т, 3H, J=6,9 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 27,28 мин.; чистота: 96%.
Этил 3-аминофеноксиацетат
Аналогично получению этил 4-аминофеноксиацетата, этил 3-аминофеноксиацетат получался в результате гидрирования этил 3-нитрофеноксиацетата. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,05 (т, 1H, J=7,2 Гц), 6,30 (м, 3H), 4,56 (с, 2H), 4,25 (кв., 2H, J=7,2 Гц), 1,29 (т, 3H, J=6,9 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 10,69 мин.; чистота: 96%; MC (масса/заряд): 196 (MH+).
7.2.28 (+)-этил 2-(4-аминофенокси)пропионат Аналогично получению этил 4-аминофеноксиацетата, (+) этил 2-(4-аминофенокси)пропионат получался в результате гидрирования этил (+)-2-(4-нитрофенокси)пропионата. 1H ЯМР (CDCl3): δ 6,70 (д, 2H), 6,58 (д, 2H), 4,60 (м, 1H), 4,20 (кв., 2H), 3,2 (ушир.с, 2H), 1,45 (д, 3H), 1,22 (т, 3H).
7.2.29 N-метил 3-аминофеноксиацетамид N-метил 3-нитрофеноксиацетамид
Смесь этил 3-нитрофеноксиацетата (9,12 г, 40 ммоль), метиламино-гидрохлорида (26,8 г, 400 ммоль) и диизопропилэтиламиноа (35,5 мл, 200 мл) перемешивалась в MeOH (100 мл) в сосуде высокого давления при 90°C в течение 6 час. Продукты реакции охлаждались до комнатной тепературы, растворялись в воде (1 л), образовавшаяся твердая фракция фильтровалась, промывалась водой и высушивалась с образованием необходимого количества N-метил 3-нитрофеноксиацетамида (8 г, 95%). 1H ЯМР CDCl3): δ 7,91 (дд, 1H, J=1,8 и 8,1 Гц), 7,78 (т, 1H, J=2,4 Гц), 7,50 (т, 1H, J=8,7 Гц), 7,29 (дд, 1H, J=1,8 и 8,4 Гц), 6,50 (ушир.с, 2H), 4,57 (с, 2H), 2,95 и 2,93 (2с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 17,54 мин.; чистота: 100%; MC (масса/заряд): 211 (MH+).
N-метил 3-аминофеноксиацетамид
Аналогично получению этил 4-аминофеноксиацетата, нужное количество N-метил 3-аминофеноксиацетамида (6 г, 86%) получалось в результате гидрирования N-метил 3-нитрофеноксиацетамид (8 г, 39 ммоль). 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,99 (т, 1H, J=8,1 Гц), 6,37-6,25 (м, 3H), 4,41 (с, 2H), 2,80 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 19,80 мин.; чистота: 100%.

7.2.30 2-метоксикарбонил-5-аминобензофуран (R926610) 2-метоксикарбонил-5-нитробензофуран (R926609)
К суспензии 5-нитро-2-бензофуранкарбоновой кислоты (5 г, 24,15 ммоль) в CH2Cl2 (250 мл) при 0°C добавлялся ДМФ (0,100 мл), а затем - (COCl)2 (2M в CH2Cl2, 36,23 мл, 72,46 мл) на время продолжительностью 10 мин. Реакция сопровождалась перемешиванием при 0°C в течение 1 часа, а затем – при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель, принимавший участие в реакции, удалялся при пониженном давлении, высушивался в глубоком вакууме и снова вводился с образованием взвеси в CH2Cl2 (250 мл). Продукты реакции охлаждались до 0°C , добавлялся пиридин (4,8 мл, 48,03 ммоль), затем - MeOH (10 мл, избыточный) и все перемешивалось до следующего дня. Извлечение CH2Cl2 приводило к получению ожидаемого 2-метоксикарбонил-5-нитробензофурана (R926609). 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,66 (д, 1H, J=2,4 Гц), 8,36 (дд, 1H, J=2,4 и 9,6 Гц), 7,71 (д, 1H, J=9,3 Гц), 7,65 (с, 1H), 4,01 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 26,94 мин.
2-метоксикарбонил-5-аминобензофуран (R926610)
Аналогично получению этил 4-аминофеноксиацетата, 2-метоксикарбонил-5-аминобензофуран получался в результате гидрирования 2-метоксикарбонил-5-нитробензофурана (2 г) в MeOH. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,38 (ушир.т, 2H), 6,90 (ушир.д, 1H), 6,85 (ушир.дд, 1H), 3,98 (с, 3H).
7.2.31 Метил 2-(2-метил-5-нитрофенокси)ацетат Аналогично получению этил 4-нитрофеноксиацетата, метил 2-(2-метил-5-нитрофенокси)ацетат синтезировали в результате реакции 2-метил-5-нитрофенола и метилбромацетата. 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,80 (дд, 1H, J=2,4 и 8,1 Гц), 7,65 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,38 (д, 1H, J=8,1 Гц), 4,90 (с, 2H), 3,80 (с, 3H), 2,36 (с, 3H).
7.2.32 Этил 2-метил-2-(3-нитрофенокси)пропанат Смесь 3-нитрофенола (0,50 г, 3,6 ммоль), этилбромдиметилацетата (0,64 г, 3,3 ммоль), K2CO3 (1,3 г, 9,4 ммоль) и иодида калия (каталитического) нагревалась в абсолютном спирте (8 мл) при 70°C в течение 18 час. Полученная в результате реакции смесь охлаждалась, выливалась в насыщенный раствор NaHCO3 и экстрагировалась с помощью дихлорметана. Продукт реакции, этил 2-метил-2-(3-нитрофенокси)пропанат, получался после очистки с помощью колоночной хроматографии над силикагелем. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,85 (дт, 1H, J=1,2 и 8,1 Гц), 7,68 (т, 1H, J=2,4 Гц), 7,40 (т, 1H, J=8,4 Гц), 7,19-7,13 (м, 1H), 4,26 (кв., 2H, J=7,2 Гц), 1,64 (с, 6H), 1,26 (т, 3H, J=7,21).
7.2.33 N-метил-2-(2-метил-5-нитрофенокси)ацетамид Аналогично получению N-метил 3-нитрофеноксиацетамида, N-метил-2-(2-метил-5-нитрофенокси)ацетамид синтезировали в результате реакции метил 2-метил-5-нитрофеноксиацетата и метиламино гидрохлорида. 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,82 (дд, 1H, J=2,4 и 8,1 Гц), 7,69 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,40 (д, 1H, J=8,1 Гц), 4,66 (с, 2H), 2,83 (с, 3H), 2,40 (с, 3H).

7.2.34 N,2-диметил-2-(3-нитрофенокси)пропанамид Аналогично получению этил 2-метил-2-(3-нитрофенокси)пропаната, N,2-диметил-2-(3-нитрофенокси)пропанамид синтезировали в результате реакции 3-нитрофенола и N,2-диметил-2-бромпропанамида (полученного в соответствии с способами, описанными в Guziec, Frank S., Jr.; Torres, Felix F. Journal of Organic Chemistry (1993), 58(6), 1604-6). 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,94 (дт, 1H, J=1,2 и 8,1 Гц), 7,78 (т, 1H, J=2,4 Гц), 7,45 (т, 1H, J=8,4 Гц), 7,22 (ддд, 1H, J=1,2, 2,4 и 8,1 Гц), 6,61 (ушир.с, 1H), 2,89 (д, 3H, J=5,1 Гц), 1,55 (с, 6H).
7.2.35 4-амино-[(1H,1,2,3,4-тетразолил) метиленокси]бензол 4-нитро-[(1H,1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленокси]бензол
Смесь 2-цианометокси-4-нитрофенила (5,8 г, 32,6 ммоль), азида натрия (6,3 г, 98,0 ммоль) и нашатыря (8,5 г, 163,3 ммоль) вводилась в виде взвеси в ДМФ (100 мл), содержащий уксусную кислоту (1 мл), и смесь нагревалась при 70°C. После 17 час. продукты реакции охлаждались до комнатной температуры и добавлялся 2 N водный раствор соляной кислоты (100 мл). Твердая фракция, которая осаждалась в результате реакции, собиралась с помощью фильтрации, промывалась водой (2 x 20 мл), а затем - гексаном (30 мл), давая тем самым соединение 4-нитро-[(1H,1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленокси]бензола (6,7 г, 99%) в виде твердой фракции оранжевого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,25 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,29 (д, J=9,1 Гц, 2H), 5,68 (с, 2H); ESI MS m/z 220 [C8H7N5O3 - H]-.
4-амино-[(1H,1,2,3,4-тетразолил)метиленокси]бензол
Смесь 4-нитро-[(1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленокси]бензола (6,7 г, 30,4 ммоль) и 5%-ного (по весу) палладия на углероде (700 мл) во взвешенном состоянии гидрировалась в этаноле/концентрированной соляной кислоте (14:1, 150 мл) в запечатанном сосуде при давлении 50 фунт/кв. дюйм. Смесь встряхивалась до тех пор, пока не прекращалось выделение водорода, после чего продукты реакции отфильтровывались через инфузорную землю с помощью хлороформа, и фильтрат концентрировался для образования сырого продукта. Очистка с помощью флэш-хроматографии (7:2,5:0,5 CHCl3/CH3OH/NH4OH) приводила к образованию 4-амино-[(1H,1,2,3,4-тетразолил)метиленокси)]бензола в виде твердой фракции коричневого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 6,76 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,52 (д, J=8,7 Гц, 2H), 5,07 (с, 2H); ESI MS m/z 190 [C8H9N5O - H]-.

7.2.36 4-амино-[(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленокси]бензол 4-Нитро-[(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленокси]-бензол и 4-нитро-[(2-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленокси]бензол
Смесь 4-нитро-[(1H,1,2,3,4-тетразолил)метиленокси]бензола (10,00 г, 45,2 ммоль), карбоната цезия (22,09 г, 67,8 ммоль) и метилйодида (7,70 г, 54,3 ммоль) перемешивалась в ДМФ (200 мл) при комнатной температуре в течение 24 час. Смесь продуктов реакции концентрировалась для удаления большей части ДМФ, и сырой остаток разделялся между хлороформом (100 мл) и водой (50 мл). Органическая фаза отделялась, промывалась солевым раствором, высушивалась (Na2SO4) и концентрировалась для образования сырого продукта в виде твердой фракции оранжевого цвета. Очистка с помощью флэш-хроматографии (хлороформ) приводила к образованию 4-нитро-[(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленокси]-бензола: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,26 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,31 (д, J=9,2 Гц, 2H), 5,72 (с, 2H), 4,15 (с, 3H); и 4-нитро-(2-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленокси]бензола: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,24 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,29 (д, J=9,3 Гц, 2H), 5,58 (с, 2H), 4,41 (с, 3H).
4-амино-[(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленокси]-бензол
Смесь 4-нитро-[(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленокси]-бензола (3,60 г, 15,3 ммоль) и 5%-ного Pd/C (0,40 г) встряхивалась в 14:1 этаноле/концентрированной соляной кислоте (75 мл) при комнатной температуре в атмосфере водорода при давлении 50 фунт/кв. дюйм. После встряхивания смеси в течение 4 часов прекращалось поглощение водорода. Продукты реакции отфильтровывались через инфузорную землю, твердые фракции промывались раствором 6:3:1 хлороформа/метанола/концентрированного едкого аммиака, и фильтрат концентрировался с образованием промежуточного 4-амино-[(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленокси]-бензола, который очищался с помощью флэш-хроматографии (95:5 хлороформ/ метанол): 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,48 (ушир.с, 2H), 6,79 (д, J=6,9 Гц, 2H), 6,55 (д, J=6,9 Гц, 2H), 5,36 (с, 2H), 4,10 (с, 3H).
7.2.37 4-амино-[(2-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленокси]бензол Смесь 4-нитро-[(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленокси]бензола (3,60 г, 15,3 ммоль) и 5%-ного Pd/C (0,40 г) встряхивалась в 14:1 этаноле/концентрированной соляной кислоте (75 мл) при комнатной температуре в атмосфере водорода при давлении 50 фунт/кв. дюйм. После встряхивания смеси в течение 3 часов прекращалось поглощение водорода. Продукты реакции отфильтровывались через инфузорную землю, твердые фракции промывались раствором с соотношением 6:3:1 хлороформа/метанола/концентрированного едкого аммиака и фильтрат концентрировался с образованием промежуточного 4-амино-[(2-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленокси]бензола, который очищался с помощью флэш-хроматографии (95:5 хлороформ/ метанол): 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 6,80 (ушир.с, 2H), 6,75 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,50 (д, J=9,0 Гц, 2H), 5,17 (с, 2H), 4,37 (с, 3H).

7.2.38 2-этоксикарбонил-5-аминоиндол (R926611) Аналогично получению этил 4-аминофеноксиацетата, 2-этоксикарбонил-5-аминоиндол получался в результате гидрирования 2-этоксикарбонил-5-нитроиндола. ЖХ/МС: время удерживания: 13,44 мин.; чистота: 93%; MC (масса/заряд): 205 (MH+).
7.2.39 5-[(4-аминофенокси)метил]-3-фенил-1,2,4-оксадиазол Получение 5-[4-(нитрофенокси)метил]-3-фенил-1,2,4-оксадиазола
4-нитрофенол (0,36 г, 2,56 ммоль), 5-(хлорметил)-3-фенил-1,2,4-оксадиазол (0,5 г, 2,56 ммоль) и обезвоженный K2CO3 (0,39 г, 2,82 ммоль) растворялись в обезвоженном ацетоне (20 мл) и нагревались для дефлегмации до следующего дня. Смесь продуктов реакции охлаждалась, и растворитель удалялся в условиях вакуума. Образовавшаяся промежуточная твердая фракция собиралась с помощью фильтрации, промывалась водой и высушивалась в вакууме с образованием 5-[(4-нитрофенокси)метил]-3-фенил-1,2,4-оксадиазола (0,70 г, 92%). 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,25 (д, 2H, J=8,8 Гц), 8,08 (дд, 2H, J=8,2 Гц), 7,52-7,49 (м, 3H), 7,13 (д, 2H, J=8,8 Гц), 5,45 (с, 2H).
Получение 5-[(4-аминофенокси)метил]-3-фенил-1,2,4-оксадиазола
5-[(4-нитрофенокси)метил]-3-фенил-1,2,4-оксадиазол (0,5 г, 1,68 ммоль) растворялся в метаноле:метиленхлориде (1:1) (120 мл). В течение 10 мин в атмосфере азота по каплям добавлялись водный раствор (15 мл) гидросульфита натрия (0,88 г, 5,05 ммоль) и K2CO3 (0,70 г, 5,06 ммоль). Содержимое перемешивалось при комнатной температуре. После израсходования исходного материала смесь продуктов реакции концентрировалась и растворялась в воде до образования однородного слоя. Водный слой несколько раз экстрагировался с помощью этилацетата и метиленхлорида. Плотные органические слои объединялись, высушивались с помощью обезвоженного Na2SO4 и концентрировались. Очистка твердого концентрата с помощью силикагельной хроматографии приводила к образованию 5-[(4-аминофенокси)метил]-3-фенил-1,2,4-оксадиазола (0,23 г, 51%). 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,11 (м, 2H), 7,52-7,46 (м, 3H), 6,87 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,64 (д, 2H, J=8,8 Гц), 5,26 (с, 2H), 3,49 (ушир.с, 2H).
Получение 5-[(4-нитрофенокси)метил]-3-метил-1,2,4-оксадиазола
Смесь 4-нитрофеноксиуксусной кислоты (2,25 г, 11,4 ммоль), ацетамидоксима, триэтиламиногидрохлорида (3,85 г, 27,62 ммоль), EDCI.HCl (1-этил-3-(3’-диметиламиноопропил)карбодиимид гидрохлорида (4,37 г, 22,79 ммоль) и диизопропилэтиламиноа (7,42 г, 57,40 ммоль) в обезвоженном THF (250 мл) дефлегмировалась в течение 18 час. Неоднородная смесь продуктов реакции коричневого цвета резко охлаждалась водой и экстрагировалась с помощью EtOAc (3 × 300 мл). Объединенные органические слои последовательно промывались водным раствором NaHCO3 и солевым раствором, а затем высушивались на обезвоженном Na2SO4. Удаление растворителя и очистка с помощью хроматографии давали 5-[(4-нитрофенокси) метил]-3-метил-1,2,4-оксадиазол (1,62 г, 60%). 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,24 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,08 (д, 2H, J=8,8 Гц), 5,36 (с, 2H), 2,44 (с, 3H).

Получение 5-[(4-аминофенокси)метил]-3-метил-1,2,4-оксадиазола
Аналогично получению 5-[(4-аминофенокси)метил]-3-фенил-1,2,4-оксадиазола, 5-[(4-аминофенокси) метил]-3-метил-1,2,4-оксадиазол синтезировали в результате реакции 5-(4-нитрофеноксиметил)-3-метил-1,2,4-оксадиазола с водным раствором гидросульфита натрия и K2CO3. 1H ЯМР (CDCl3): δ 6,82 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,63 (д, 2H, J=8,8 Гц), 5,15 (с, 2H), 3,38 (ушир.с, 2H), 2,41 (с, 3H).
7.2.40 Этил 2-(4-аминофенил)-2-метилпропионат Этил 2-метил-2-(4-нитрофенил)пропионат
Сухой реактор, загруженный этил 4-нитрофенилацетатом (5,0 г, 23,89 ммоль), йодометаном (8,48 г, 3,72 мл, 59,74 ммоль), 18-краун-6 (1,57 г, 5,93 ммоль) в сухом ТГФ (200 мл), охлаждался до –78°C в атмосфере азота. При перемешивании содержимого порционно добавлялся т-BuOK (5,90 г, 52,57 ммоль). Появлявшийся в результате осадок фиолетового цвета перемешивался при температуре –78°C в течение 2 час. и затем содержимое нагревалось до комнатной температуры. При комнатной температуре продукты реакции перемешивались в течение 6 час. В это время, как только содержимое еще раз охлаждалось до –78°C, другая порция иодометана, т-BuOK и 18-краун-6 последовательно добавлялись и затем перемешивались при той же температуре в течение 2 час. Продукты реакции свободно нагревались до комнатной температуры и перемешивались до следующего дня. Продукты реакции резко охлаждались насыщенным водным раствором NH4Cl (75 мл), а образовывшаяся однородная смесь экстрагировалась простым эфиром (4 x 200 мл), высушивалась над обезвоженным Na2SO4 и концентрировалась. Концентрат очищался с помощью силикагелевой колоночной хроматографии с 1%-ным EtOAc/гексаном с образованием этил 2-метил-2-(4-нитрофенил)пропионата в виде масла светло-желтого цвета (2,38, 42%). 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,17 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,49 (д, 2H, J=8,8 Гц), 4,12 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 1,60 (с, 6H), 1,17 (т, 3H, J=7,0 Гц).
Этил-2-(4-аминофенил)-2-метилпропионат
Аналогично получению этил 4-аминофеноксиацетата, этил-2-(4-аминофенил)-2-метилпропионат получался в результате гидрирования этил-2-метил-2-(4-нитрофенил)пропионата. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,16 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,63 (д, 2H, J=8,8 Гц), 4,09 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 3,62 (ушир.с, 2H), 1,52 (с, 6H), 1,17 (т, 3H, J=7,0 Гц).
7.2.41 Анилины, замещенные компонентами 1,3,4-оксадиазола [2-(этоксикарбонилметилен)-1,3,4-оксадиазол-5-ил]-3-нитробензол
Аналогично получению [2-(3-хлорфенил)-1,3,4-оксадиазол-5-ил]-3-нитробензола, [2-(этоксикарбонилметилен)-1,3,4-оксадиазол-5-ил]-3-нитробензол синтезировали в результате реакции POCl3 и N’1-(этоксикарбонилметиленкабонил)-3-нитробензол-1-карбогидразида. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,88 (т, 1H, J=1,8 Гц), 8,42 (м, 2H), 7,74 (т, 1H, J=7,5 Гц), 4,27 (кв., 2H, J=7,2 Гц), 4,08 (с, 2H), 1,31 (т, 3H, J=7,2 Гц); ЖХ/МС: чистота: 95%; MC (масса/заряд): 278 (MH+).

7.2.42 Синтез (+)-5-амино-(2,3-дигидро-2-метоксикарбонил)-бензофурана 2-метоксикарбонил-5-нитробензофуран
Смесь 2-карбокси-5-нитробензофурана (2,0 г), MeOH (10 мл) и концентрированной H2SO4 (2,1 мл) подогревалась в герметичной трубке при температуре 60°C в течение 3 час. После охлаждения до комнатной температуры она быстро охлаждалась ледяной водой и осторожно восстанавливалась путем добавления NaHCO3. Полученная твердая фракция фильтровалась, промывалась водой, высушивалась и анализировалась для образования 2-метоксикарбонил-5-нитробензофурана. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,66 (д, 1H, J=2,4 Гц), 8,36 (дд, 1H, J=2,4 и 9,6 Гц), 7,71 (д, 1H, J=9,3 Гц), 7,65 (с, 1H), 4,01 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 97%; MC (масса/заряд): 222 (MH+).
(+)-5-амино-(2,3-дигидро-2-метоксикарбонил)бензофуран
Суспензия 2-метоксикарбонил-5-нитробензофурана (2,0 г), 10%-ного Pd/C (2,0 г) и Na2SO4 (2,0 г) в MeOH (500 мл) гидрировалась при давлении 55 фунт/кв. дюйм в течение 3 дней. Результирующий раствор фильтровался через прокладку из целита, концентрировался и хроматогрфировался с использованием н-гексанов, а затем 10%-ного, 20%-ного EtOAc/н-гексанов с образованием (+)-5-амино-(2,3-дигидро-2-метоксикарбонил)бензофурана. 1H ЯМР (CDCl3): δ 6,69 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,56 (д, 1H, J=1,2 Гц), 6,48 (дд, 1H, J=1,8 и 7,5 Гц), 5,14 (дд, 1H, J=6,6 и 7,2 Гц), 3,79 (с, 3H), 3,47 (дд, 1H, J=10,5 и 10,8 Гц), 3,26 (дд, 1H, J=7,2 и 6,6 Гц); ЖХ/МС: чистота: 100%; MC (масса/заряд): 194 (MH+).

7.2.43 3-[1-бис(этоксикарбонил)-этокси]анилин Получение диэтил-2-метил-2-(3-нитрофенокси) малоната
Диэтил-2-бром-2-метилмалонат (1,0 г, 3,95 ммоль) добавлялся к перемешанной суспензии фторида натрия (0,57 г, 9,8 ммоль) в сухом ДМФ (5 мл). После перемешивания в течение 20 мин. при комнатной температуре добавлялся 3-нитрофенол (0,55 г, 3,95 ммоль). Полученная смесь перемешивалась при температуре 60°C в течение 6 часов, охлаждалась при комнатной температуре, разбавлялась водой (30 мл) и экстрагировалась с помощью этилацетата (3 X 200 мл). Органический слой промывался водным раствором 1N NaOH (2 X 75 мл), высушивался над обезвоженным Na2SO4, фильтровался и выпаривался in vacuo с образованием диэтил-2-метил-2-(3-нитрофенокси)малоната (0,89 г, 80%). 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,92 (дд, 1H, J=2,3 и 8,2 Гц), 7,82 (т, 1H, J=2,3 Гц), 7,41 (т, 1H, J=8,2 Гц), 7,30 (дд, 1H, J=2,3 и 8,2 Гц), 4,28 (кв.т, 4H, J=7,0 Гц), 1,81 (с, 3H), 1,26 (т, 6H, J=7,0 Гц).
Получение 3-[1-бис(этоксикарбонил)этокси]анилина
Диэтил-2-метил-2-(3-нитрофенокси)малонат (0,75 г, 2,40 ммоль) растворялся в толуоле: этаноле (1:1, 100 мл), переносимом с помощью шейкера, содержащего Pd/C (0,15 г) и обезвоженный Na2SO4 (5,0 г) в атмосфере азота. Полученная смесь обрабатывалась водородом (при давлении 30 фунт/кв. дюйм) до тех пор, пока не исчезал диэтил-2-метил-2-(3-нитрофенокси)малонат (2 часа). Смесь фильтровалась через целит, покрытый обезвоженным Na2SO4, затем целитовая прокладка промывалась с помощью EtOAc. Фильтрат концентрировался и высушивался в вакууме с образованием 3-[1-бис(этоксикарбонил)этокси]анилина в нужном количестве. 1H ЯМР (CDCl3): δ 6,98 (т, 1H, J=8,2 Гц), 6,37-6,28 (м, 3H), 4,26 (кв.т, 4H, J=7,0 Гц), 3,65 (ушир.с, 2H), 1,72 (с, 3H), 1,24 (т, 6H, J=7,0 Гц).
7.2.44 Получение 4-(4-аминофеноксиметил)-2-метоксикарбонил-фуран Получение 4-(4-нитрофеноксиметил)-2-метоксикарбонил-фурана
3-нитрофенол (1,0 г, 7,19 ммоль), метил 5-(хлорметил)-2-фуроат (1,38 г, 7,90 ммоль) и обезвоженный K2CO3 (1,19 г, 8,60 ммоль) в ацетоне (30 мл) дефлегмировались в течение 8 час. Смесь, полученная в результате реакции, охлаждалась и разбавлялась водой. Полученная при этом твердая фракция фильтровалась, промывалась водой и проходила естественную сушку до следующего дня, чтобы получить 1,81 г (90%) нужного продукта. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,86 (дд, 1H, J=2,3 и 8,2 Гц), 7,80 (т, 1H, J=2,3 Гц), 7,45 (т, 1H, J=8,2 Гц), 7,27 (дд, 1H, J=2,3 и 8,2 Гц), 7,17 (д, 1H, J=3,5 Гц), 6,58 (д, 1H, J=3,5 Гц), 5,13 (с, 2H), 3,90 (с, 3H).
Получение 4-(4-аминофеноксиметил)-2-метоксикарбонил-фурана
Аналогично получению диэтил-2-метил-2-(3-нитрофенокси)малоната, 4-(4-нитрофеноксиметил)-2-метоксикарбонил-фуран восстанавливали с образованием 4-(4-аминофеноксиметил)-2-метоксикарбонил-фурана. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,15 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,05 (т, 1H, J=8,2 Гц), 6,50 (д, 1H, J=3,5 Гц), 6,37-6,27 (м, 3H), 5,01 (с, 2H), 3,89 (с, 3H).

7.2.45 Получение 6-амино-1-(метоксикарбонил) метилиндазолина Получение 1-(метоксикарбонил)метил-6-нитроиндазолина
К раствору 6-нитроиндазолина (2,0 г, 12,25 ммоль) в сухом ДМФ добавлялся K2CO3 (1,84 г, 13,31 ммоль) и метил-2-бромацетат (2,04 г, 13,33 ммоль). Полученная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение в течение 12 час. Смесь, полученная в результате реакции, быстро охлаждалась водой, и полученная твердая фракция собиралась с помощью фильтрации, промывалась большим количеством воды и сушилась на воздухе. Собранная твердая фракция желтого цвета очищалась с помощью силикагелевой колоночной хроматографии, используя градиентную смесь растворителей с образованием двух продуктов. Нужный продукт (1,12 г, 41%) с высоким значением Rf на ТСХ получали с помощью смеси 30% EtOAc: гексаны.
Подобно тому, как и при восстановлении диэтил-2-метил-2-(3-нитрофенокси)малоната, 1-(метоксикарбонил)метил-6-нитро-индазолин восстанавливали с образованием 6-амино-1-(метоксикарбонил)метилиндазолина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,73 (д, 1H, J=1,1 Гц), 7,35 (д, 1H, J=8,2 Гц), 6,49 (дд, 1H, J=1,8 и 8,8 Гц), 6,39 (с, 1H), 5,34 (ушир.с, 2H), 5,10 (с, 2H), 3,64 (с, 3H).
Получение 1-(метоксикарбонил)метил-5-нитроиндазолина
Аналогично получению 1-(метоксикарбонил)метил-6-нитроиндазолина, 1-(метоксикарбонил)метил-5-нитроиндазолин готовили с помощью алкилирования 5-нитроиндазолина с метил-2-бромацетатом в присутствии K2CO3. Нужный продукт (1,34 г, 46%) с высоким значением Rf на TLC в 30%-ном EtOAc: гексане собирался с помощью очистки, использующей силикагелевую колоночную хроматографию. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,75 (д, 1H, J=1,8 Гц), 8,30 (дд, 1H, J=2,3 и 8,2 Гц), 8,26 (с, 1H), 7,40 (д, 1H, J=8,2 Гц), 5,22 (с, 2H), 3,78 (с, 3H).
Получение 5-амино-1-(метоксикарбонил)метилиндазолина
Аналогично получению диэтил-2-метил-2-(3-нитрофенокси)малоната, 1-(метоксикарбонил)метил-5-нитро-индазолин восстанавливали с образованием 5-амино-1-(метоксикарбонил)метилиндазолина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,84 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,15 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,95 (д, 1H, J=2,3 Гц), 6,88 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 5,09 (с, 2H), 3,73 (с, 3H).

Получение 1-(2-этоксикарбонилэтил)-6-нитроиндазолина
Аналогично получению 1-(метоксикарбонил)метил-6-нитроиндазолина, 1-(этоксикарбонил)этил-6-нитроиндазолин готовили с помощью алкилирования 6-нитроиндазолина с этил 3-бромпропионатом в присутствии K2CO3. Нужный продукт (58%) с высоким значением Rf на TLC в 30%-ном EtOAc: гексане собирался с помощью очистки, использующей силикагелевую колоночную хроматографию. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,49 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 8,01 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц), 7,82 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,74 (т, 2H, J=6,4 Гц), 4,09 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 3,03 (т, 2H, J=6,4 Гц), 1,18 (т, 3H, J=7,0 Гц).
Получение 6-амино-1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолина
Аналогично получению диэтил-2-метил-2-(3-нитрофенокси)малоната, 1-(2-этоксикарбонилэтил)-6-нитроиндазолин восстанавливали с образованием 6-амино-1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,81 (с, 1H), 7,46 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,60 (кажущийся с, 1H), 6,55 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 4,51 (т, 2H, J=7,0 Гц), 4,11 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 3,52 (ушир.с, 2H), 2,91 (т, 2H, J=7,0 Гц), 1,18 (т, 3H, J=7,0 Гц).
Получение 1-(2-этоксикарбонилэтил)-5-нитроиндазолина
Аналогично получению 1-(метоксикарбонил)метил-5-нитроиндазолина, 1-(этоксикарбонил)этил-5-нитроиндазолин готовили с помощью алкилирования 5-нитроиндазолина с этил-3-бромпропионатом в присутствии K2CO3. Нужный продукт (43%) с высоким значением Rf на TLC в 30%-ном EtOAc: гексане собирался с помощью очистки, использующей силикагелевую колоночную хроматографию. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,70 (д, 1H, J=1,7 Гц), 8,27 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 8,20 (д, 1H, J=1,7 Гц), 7,59 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,70 (т, 2H, J=6,4 Гц), 4,07 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 3,01 (т, 2H, J=6,4 Гц), 1,16 (т, 3H, J=7,0 Гц).
Получение 5-амино-1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолина
Аналогично получению диэтил-2-метил-2-(3-нитрофенокси)малоната, 1-(2-этоксикарбонилэтил)-5-нитроиндазолин восстанавливали с образованием 5-амино-1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,78 (с, 1H), 7,30 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,91 (д, 1H, J=2,3 Гц), 6,87 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 4,59 (т, 2H, J=6,4 Гц), 4,08 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 3,02 (ушир.с, 2H), 2,92 (т, 2H, J=7,0 Гц), 1,16 (т, 3H, J=7,0 Гц).
Получение 5-амино-2-метилиндазолина
Аналогично получению диэтил 2-метил-2-(3-нитрофенокси)малоната, коммерчески доступный 2-метил-5-нитроиндазолин восстанавливали с образованием 5-амино-2-метилиндазолин. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,61 (с, 1H), 7,53 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,81 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 6,75 (д, 1H, J=2,3 Гц), 4,13 (с, 3H), 3,85 (ушир.с, 2H).

7.2.46 Получение метил 3-метокси-4-[(6-нитроиндазол-1-ил)метил]бензоата Аналогично получению диэтил-2-метил-2-(3-нитрофенокси)малоната, метил-3-метокси-4-[(6-нитроиндазол-1-ил)метил]бензоат восстанавливали для образования метил 4-[(6-аминоиндазол-1-ил)метил]бензоата. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,88 (с, 1H), 7,53 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,51 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,50 (д, 1H, J=1,7 Гц), 6,67 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,56 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц), 6,45 (д, 1H, J=1,2 Гц), 5,50 (с, 2H), 3,94 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 3,79 (ушир.с, 2H).
Получение метил 4-[(6-аминоиндазол-2-ил)метил]бензоата
Аналогично получению диэтил-2-метил-2-(3-нитрофенокси)малоната, метил 3-метокси-4-[(6-нитроиндазол-2-ил)метил]бензоат восстанавливали для образования метил 4-[(6-аминоиндазол-2-ил)метил]бензоата. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,78 (с, 1H), 7,56-7,53 (м, 2H), 7,43 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,98 (д, 1H, J=8,2 Гц), 6,81 (кажущийся с, 1H), 6,58 (дд, 1H, J=1,8 и 8,8 Гц), 5,53 (с, 2H), 3,91 (с, 3H), 3,89 (с, 3H).
7.2.47 Получение 6-амино-1-[2-метокси-4-(o-толуилсульфо-намидокарбокси)бензил] индазолина Получение 6-нитро-1-[2-метокси-4-(o- толуилсульфонамидокарбокси) бензил]индазолина
Сложноэфирный гидролиз метил-3-метокси-4-[(6-нитроиндазол-1-ил)метил]бензоата в присутствии LiOH:H2O приводил к образованию соответствующей кислоты. Полученная таким образом кислота (1,65 г, 5,04 ммоль) преобразовывалась в кислый хлорид благодаря реакции с SOCl2 (3,68 мл, 50,45 ммоль) при температуре дефлегмирования в течение 5 час. Смесь, полученная в результате реакции, охлаждалась до комнатной температуры и концентрировалась в вакууме. К концентрату кислого хлорида, растворенному в сухом CH2Cl2 (75 мл), поочередно добавлялись o-толуилбензолсульфонамид (0,95 г, 5,54 ммоль) и 4-(диметиламино)-пиридин (0,67 г, 5,54 ммоль) при комнатной температуре, и они перемешивались в течение 12 час. Смесь, полученная в результате реакции, концентрировалась, растворялась в EtOAc (700 мл) и последовательно обрабатывалась с помощью 2 N HCl (2 x 100 мл), воды (150 мл) и солевого раствора (100 мл). Обычная обработка и очистка с помощью силикагелевой колоночной хроматографии позволяли получить конечный продукт (1,57 г, 64%). 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,75 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,00 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,95-7,91 (м, 2H), 7,50 (д, 1H, J=1,2 Гц), 7,46-7,27 (м, 4H), 6,92 (д, 1H, J=7,6 Гц), 5,76 (с, 2H), 3,81 (с, 3H), 2,54 (с, 3H).

Получение 6-амино-1-[2-метокси-4-(o- толуилсульфонамидокарбокси)бензил]индазолина
Аналогично получению диэтил-2-метил-2-(3-нитрофенокси)малоната, 6-нитро-1-[2-метокси-4-(o-толуилсульфонамидокарбокси)бензил]индазолин восстанавливали с образованием 6-амино-1-[2-метокси-4-(o-толуилсульфонамидокарбокси)бензил]индазолина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,96 (дд, 1H, J=1,2 и 8,2 Гц), 7,76 (с, 1H), 7,51 (д, 1H, J=1,2 Гц), 7,49-7,44 (м, 1H), 7,37 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,34-7,32 (м, 1H), 7,30 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,51-6,47 (м, 2H), 6,35 (с, 1H), 5,35 (с, 2H), 3,89 (с, 3H), 2,54 (с, 3H).
Получение метил 3-метокси-4-[(5-нитроиндазол-1-ил)метил]бензоата
Аналогично получению метил-3-метокси-4-[(6-нитроиндазол-1-ил)метил]бензоата, метил-3-метокси-4-[(5-нитроиндазол-1-ил)метил]бензоат готовили с помощью алкилирования 5-нитроиндазолина метил-(4-бромметил)-3-метоксибензоатом в присутствии K2CO3. Нужный продукт (47%) с высоким значением Rf на ТСХ в 30%-ном EtOAc: гексане как элюэнте получили при очистке с помощью силикагелевой колоночной хроматографии. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,73 (д, 1H, J=1,8 Гц), 8,26-8,22 (м, 2H), 7,56 (с, 1H), 7,54 (дд, 1H, J=1,8 и 8,2 Гц), 7,49 (д, 1H, J=9,4 Гц), 6,98 (д, 1H, J=8,2 Гц), 5,66 (с, 2H), 3,91 (с, 3H), 3,89 (с, 3H). Низкое значение Rf: метил-3-метокси-4-[(5-нитроиндазол-2-ил)метил]бензоат.
Получение 5-нитро-1-[2-метокси-4-(o-толуилсульфонамидокарбокси)бензил]индазолина
Аналогично получению 6-нитро-1-[2-метокси-4-(o-толуилсульфонамидокарбокси)бензил]индазолина, 5-нитро-1-[2-метокси-4-(o-толуилсульфонамидокарбокси)бензил]индазолин готовили из метил-3-метокси-4-[(5-нитроиндазол-1-ил)метил]бензоата. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,81 (д, 1H, J=2,3 Гц), 8,39 (с, 1H), 8,21 (дд, 1H, J=1,8 и 8,8 Гц), 7,87 (дд, 2H, J=3,6 и 8,8 Гц), 7,48 (д, 1H, J=1,2 Гц), 7,39 (дд, 1H, J=1,2 и 8,2 Гц), 7,33-7,15 (м, 3H), 6,85 (д, 1H, J=8,2 Гц), 5,65 (с, 2H), 3,76 (с, 3H), 2,49 (с, 3H).
Получение 5-амино-1-[2-метокси-4-(о- толуилсульфонамидокарбокси)бензил]индазолин
Аналогично получению 6-амино-1-[2-метокси-4-(o-толуилсульфонамидокарбокси)бензил]индазолина, 5-амино-1-[2-метокси-4-(o-толуилсульфонамидокарбокси)бензил]индазолин готовили путем восстановления 5-нитро-1-[2-метокси-4-(o-толуилсульфонамидокарбокси)бензил]индазолина . 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,87 (дд, 1H, J=1,2 и 7,7 Гц), 7,73 (с, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,35-7,14 (м, 5H), 6,78 (д, 1H, J=1,8 Гц), 6,75 (с, 1H), 6,53 (д, 1H, J=8,2 Гц), 5,44 (с, 2H), 3,82 (с, 3H), 2,50 (с, 3H).

7.2.48 Получение 8-амино-4H-имидазо[2,1-c][1,4]-бензоксазина
7.3 Синтез 2,4-пиримидиндиаминов Большое число 2,4-пиримидиндиаминов согласно настоящему изобретению было синтезировано из вышеприведенных исходных материалов и промежуточных соединений, а также других приобретаемых реагентов. Условия, подходящие для синтезирования соединений N2,N4-бис-замещенного-2,4-пиримидиндиамина (условия “общей SNAr” – ароматическая нуклеофильная реакция замещения), показаны на примере N2,N4-бис(4-этоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина (R926069) и N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина (R921218). Условия, подходящие для синтезирования асимметричных N2,N4-двузамещенных -2,4-пиримидиндиаминов, показаны на примере N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина (R926210).
7.3.1 N2,N4-бис(4-этоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926069) К раствору 2,4-дихлорпиримидина (0,015 г, 0,1 ммоль) в EtOH (1 мл) добавлялся 4-этоксианилин (0,034 г, 0,025 ммоль) и подогревался в герметично закрытой трубке при температуре 70-80°C в течение 24 час. После охлаждения продукты реакции разбавлялись водой (10 мл), подкислялись с помощью 2N HCl, полученная твердая фракция фильтровалась, промывалась водой и высушивалась с образованием N2,N4-бис(4-этоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина (R926069). 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,63 (д, 1H), 7,45 (д, 2H), J=9 Гц), 7,32 (д, 2H, J=9,3 Гц), 6,95 (д, 2H, J=6,9 Гц), 6,87 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,23 (д, 1H, J=7,2 Гц), 4,04 (м, 4H), 1,38 (м, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 25,91 мин.; чистота: 99,5%; MC (масса/заряд): 351 (MH+).

7.3.2 N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R921218) Смесь 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (0, 0167 г, 0,1 ммоль) и 3-аминофенола (0,033 г, 0,3 ммоль) в MeOH: H2O (1,8:0,2 мл по объему) встряхивалась в герметично закрытой трубке при температуре 100oC в течение 24 час. (или при температуре 80oC в течение 3 дней), охлаждалась до комнатной температуры, разбавлялась водой (15 мл) и подкислялась с помощью 2N HCl (pH >2). После насыщения хлоридом натрия смесь экстрагировалась с помощью этилацетата (3 × 20 мл) и высушивалась над обезвоженным сульфатом натрия, а сольвент удалялся. Образовавшийся осадок фильтровался через силикагелевую прокладку (плотность ячеек - 200-400 меш), используя CH2Cl2 - >1 >10%-ный MeOH в CH2Cl2 с образованием необходимого N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина (R921218). Если масштаб реакции достаточно велик, твердую фракцию полученного продукта можно отделить с помощью фильтрации. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,73 (д, 1H, J=5,1 Гц), 7,12-6,90 (м, 6H), 6,64 (дд, 1H, J=1,8 и 8,1 Гц), 6,53 (дд, 1H, J=1,2 и 5,7 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 16,12 мин.; чистота: 100%; MC (масса/заряд): 313 (MH+).
7.3.3 N2,N4-бис(4-метоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926017) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(4-метоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-метоксианилина. 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,67 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,43 (д, 2H, J=9,3 Гц), 7,67 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,87 (д, 2H, J=9,6 Гц), 6,83 (д, 2H, J=8,7 Гц), 3,83 (с, 3H), 3,81(с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 22,53 мин.; чистота: 100%; MC (масса/заряд): 341 (MH+).
7.3.4 N2,N4-бис(3-фтор-4-трифторметилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926018) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-фтор-4-трифторметилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-фтор-4-трифторметиланилина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,01 (д, 1H, J=3 Гц), 7,77 (м, 3H), 7,61 (дт, 1H, J=4,2 и 3 Гц), 7,20 (т, 1H, 8,7 Гц), 7,12 (т, 1H, J=9,3 Гц), 6,95 (с, 1H), 6,82 (с, 1H); 19F ЯМР (CDCl3): δ –17505 (с, 3F), -17517 (с, 3F), -17525 (с, F), -17537 (с, F), -46835 (с, 1F); ЖХ/МС: время удерживания: 32,39 мин.; чистота: 95%, MC (масса/заряд): 453 (MH+).
7.3.5 N2,N4-бис(3,4-тетрафторэтилендиокси-фенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926037) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3,4-тетрафторэтилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3,4-тетрафторэтилендиоксианилина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,01 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,71 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,70 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,18 (дд, 2H, J=2,4 и 6 Гц), 7,07 (д, 2H, J=1,8 Гц), 7,00 (1H, ушир.с), 6,81 (д, 1H, J=2,7 Гц); 19F ЯМР (CDCl3): -26029 (септ., 8F), -46791 (с, C5-F); ЖХ/МС: время удерживания: 38,20 мин.; чистота: 85%; MC (масса/заряд): 541 (MH+).

7.3.6 N2,N4-бис(3-трифторметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926038) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-трифторметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-трифторметоксианилина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,03 (ушир.д, 1H), 7,62 (ушир.с, 2H), 7,48 (ушир.д, 1H), 7,39 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,34 (м, 1H), 7,29 (т, 1H, J=7,5 Гц), 7,01 (м, 2H), 6,88 (м, 2H); 19F ЯМР (CDCl3): -16447 (с, 3F), –16459 (с, 3F), -46738 (с, 1F); ЖХ/МС: время удерживания: 33,77 мин.; чистота: 93%; MC (масса/заряд): 449 (MH+).
7.3.7 N2,N4-бис(4-хлор-3-трифторметилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926039) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(4-хлор-3-трифторметилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-хлор-3-трифторметиланилина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,05 (ушир.с, 1H), 7,89 (ушир.д, 1H), 7,77 (дд, 1H, J=2,4 и 9 Гц), 7,65 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 7,49 (д, J=8,1 Гц), 7,40 (д, 1H, J=6,2 Гц), 7,03 (с, 1H), 6,91 (с, 1H); 19F ЯМР (CDCl3): δ
–17864 (с, 3F), -17894 (с, 3F), -46550 (с, 1F); ЖХ/МС: время удерживания: 38,81 мин.; чистота: 75%; MC (масса/заряд): 485 (MH+).
7.3.8 N2,N4-бис(3-этоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926064) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-этоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-этоксианилина. 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,96 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,22 (м, 6H), 7,07 (т, 1H, J=1,8 Гц), 6,95 (дт, 1H, J=1,2 и 7,2 Гц), 6,77 (м, 2H), 3,88 (кв., 4H, J=6,3 Гц), 1,33 (2т, 6H, J=6,3 Гц); 19F ЯМР (CDCl3): - 46175; ЖХ/МС: время удерживания: 26,86 мин.; чистота: 97%; MC (масса/заряд): 369 (MH+).
7.3.9 N2,N4-бис(3-гидрокси-4-метоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926339) Аналогично получению to N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-гидрокси-4-метоксифенил)-5-фтор--2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-гидрокси-4-метоксиланилина. 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,82 (д, 1H J=4 Гц), 7,18 (м, 2H), 6,95 (м, 2H), 6,83 (м, 2H) 3,93 (с, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 16,63 мин.; чистота: 97%; MC (масса/заряд): 373 (MH+).
7.3.10 N2,N4-бис(4-этоксикарбониламино-3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926340) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин, N2,N4-бис(4-этоксикарбониламино-3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-этоксикарбониламино-3-гидроксианилина. 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,86 (д, 1H J=4 Гц), 7,67 (м, 2H), 7,20 (дд, 1H, J=8 Гц, J=4,1 Гц), 7,13 (д, 1H), 6,90 (м, 2H), 4,2 (м, 4H), 1,32 (м, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 20,92 мин.; чистота: 98%; MC (масса/заряд): 487 (MH+).

7.3.11 N2,N4-бис(-3-гидрокси-4-метилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиаминдиамин (R926341) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(-3-гидрокси-4-метилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-гидрокси-4-метиланилина. 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,83 (д, 1H J=4 Гц), 7,11 (м, 4H), 6,81 (м, 2H), 2,19 (м, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 20,69 мин.; чистота: 98%; MC (масса/заряд): 341 (MH+).
7.3.12 N2,N4-бис[4-(2-метоксиэтиленокси)фенил]-5-фтор--2,4-пиримидиндиамин (R926342) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[4-(2-метоксиэтиленокси)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-(2-метоксиэтилокси)анилина. 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,89 (д, 1H J=4 Гц), 7,54 (дд, 2H, J=6,8 и 2,7 Гц), 7,38 (дд, 2H, J=6,8 и 2,7 Гц), 6,87 (дд, 2H, J=6,8 и 2,7 Гц), 6,82 (дд, 2H, J=6,8 и 2,7 Гц) 4,6 (м, 4H), 4,11 (м, 4H), 3,35 (м, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 21,76 мин.; чистота: 97%; MC (масса/заряд): 429 (MH+).
7.3.13 N2,N4-бис(дигидробензофуран-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиаминдиамин (R909237) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(дигидробензофуран-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиаминдиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 5-амино-2,3-дигидробензофурана. 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,99 (д, 1H J=4 Гц), 7,22 (м, 4H), 6,81 (м, 2H), 4,55 (м, 4H), 3,22 (м, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 23,80 мин.; чистота: 98%; MC (масса/заряд): 438 (MH+).
7.3.14 N2,N4-бис(3-метоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926065) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-метоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-метоксианилина. 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,96 (д, 1H, J=5,4 Гц), 7,24 (м, 6H), 7,06 (т, 1H, J=2,4 Гц), 7,00 (дт, 1H, J=1,2 Гц), 6,79 (м, 1H), 3,72 (с, 3H), 3,70 (с, 3H); 19F ЯМР (CD3OD): δ - 46112; ЖХ/МС: время удерживания: 23,46 мин.; чистота: 99%; MC (масса/заряд): 341 (MH+).
7.3.15 N2,N4-бис[4-(N,N-диметиламино)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926086) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина N2,N4-бис[4-(N,N-диметиламино)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-N,N-диметиланилина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,84 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,43 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,34 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,25 (с, 1H), 6,73 (м, 4H), 6,55 (с, 1H), 2,95 (с, 6H), 2,90 (с, 6H); 19F ЯМР (CDCl3): - 47770; ЖХ/МС: время удерживания: 12,48 мин.; чистота: 99%; MC (масса/заряд): 367 (MH+).

7.3.16 N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926109) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3,4-этилендиоксианилина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,88 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,23 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,15 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,00 (дд, 1H, J=3 и 8,1 Гц), 6,98 (дд, 1H, J=3 и 8 Гц), 6,83 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,81 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,7(с, 1H), 6,58 (с, 1H), 4,23 (м, 4H), 4,24(м, 4H); 19F ЯМР (CDCl3): δ - 47445; ЖХ/МС: время удерживания: 21,81 мин.; чистота: 96%; MC (масса/заряд): 397 (MH+).
7.3.17 N2,N4-бис(3,4-диметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926110) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3,4-диметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3,4-диметоксианилина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,90 (д, 1H, J=1,8 Гц), 7,13 (д, 2H, J=4,8 Гц), 7,08 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,94 (д, 2H, J=10,5 Гц), 6,81 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,76 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,70 (с, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,84 (с, 3H), 3,74 (с, 3H), 3,71 (с, 3H); 19F ЯМР (CDCl3): δ - 47433; ЖХ/МС: время удерживания: 19,64 мин.; чистота: 95%; MC (масса/заряд): 401 (MH+).
7.3.18 N2,N4-бис[4-(N-морфолин)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926114) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[4-N-морфолинил)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-N-морфолиниланилина. 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,80 (с, 1H), 7,78 (с, 1H, частично замененный), 7,76 (ушир.с, 1H, частично замененный), 7,53 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,39 (д, 2H, J=9 Гц), 6,93 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,86 (ушир.д, 2H), 3,84 (м, 8H), 3,11 (м, 8H); 19F ЯМР (CD3OD): δ - 47697; ЖХ/МС: время удерживания: 18,15 мин.; чистота: 99,55%; MC (масса/заряд): 451 (MH+).
7.3.19 N2,N4-бис(4-хлорфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926206) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(4-хлорфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-хлоранилина. 1H ЯМР (CDCl3 + CD3OD): δ 7,80 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,45 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,33 (д, 2H, J=9 Гц), 7,20 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,14 (д, 2H, J=9,6 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 28,84 мин.; чистота: 87%; MC (масса/заряд): 349 (MH+).
7.3.20 N2,N4-бис(3-хлорфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926209) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-хлорфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-хлоранилина. 1H ЯМР (CD3OD): δ 8,08 (д, 1H, J=5,4 Гц), 7,70 (т, 1H, J=1,8 Гц), 7,57 (т, 1H, J=1,2 Гц), 7,54 (м, 1H), 7,35 (м, 4H), 7,28 (т, 1H, J=1,8 Гц), 7,24 (м, 1H), 7,22 (т, 1H, J=1,8 Гц); 19F ЯМР (CD3OD): - 43631; ЖХ/МС: время удерживания: 28,99 мин.; чистота: 99%; MC (масса/заряд): 349 (M+).

7.3.21 N2,N4-бис(4-трет-бутилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926222) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(4-трет-бутилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-трет-бутиланилина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,77 (д, 1H, J=3,9 Гц), 7,47 (д, 2H, J=9Гц), 7,38 (м, 4H), 7,30 (д, 2H, J=8,7 Гц), 1,34 (с, 9H), 1,32 (с, 9H); ЖХ/МС: время удерживания: 34,09 мин.; чистота: 93%; MS: 393 (MH+).
7.3.22 N2,N4-бис(3-хлор-4-фторфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926223) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-хлор-4-фторфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-хлор-4-фторанилина. 1H ЯМР (CDCl3 + CD3OD): δ 7,81 (д, 1H), 7,60 (м, 1H), 7,58 (м, 1H), 7,38 (м, 1H), 7,19 (м, 1H), 7,0 (м, 2H); ЖХ/МС: время удерживания: 28,98 мин.; чистота: 97%; MC (масса/заряд): 385 (M+).
7.3.23 N2,N4-бис(4-фторфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926224) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(4-фторфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-фторанилина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,79 (д, 2H, J=5,4 Гц), 7,40 (м, 2H), 7,30 (м, 2H), 6,90 (м, 4H); 19ЯМР (CDCl3): - 32425 (с, 1F), -32940 (с, 1F), -45525 (с, 1F); ЖХ/МС: время удерживания: 23,53 мин.; чистота: 100%; MC (масса/заряд): 317 (MH+).
7.3.24 N2,N4-бис(4-метилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926225) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(4-метилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-метиланилина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,73 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,43 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,36 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,14 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,10 (д, 2H, J=8,1 Гц), 2,39 (с, 3H), 2,35 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 25,81 мин.; чистота: 99,65%; MC (масса/заряд): 309 (MH+).
7.3.25 N2,N4-бис[(4-метоксикарбо-нилметиленокси)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926240) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[(4-метоксикарбонилметиленокси)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и этил 4-аминофеноксиацетата. 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,8 (ушир.с, 1H), 7,50 (д, 2H, J=9,3 Гц), 7,32 (д, 2H, J=8,41 Гц), 6,88 (м, 4H), 4,72 (с, 2H), 4,70 (с, 2H), 3,79 (с, 3H), 3,78 (с, 3H); 19F ЯМР (CDCl3): -47570; ЖХ/МС: время удерживания: 21,17 мин.; чистота: 95%; MC (масса/заряд): 457 (MH+).
7.3.26 (+)-N2,N4-бис[4-метоксикарбонил(α-метил)метиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926254) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, (+)-N2,N4-бис[4-метоксикарбонил(α-метил)метиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и (+)-этил 2-(4-аминофенокси)пропионата. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,89 (ушир.с, 1H), 7,48 (дд, 2H, J=2,4 и 6,9 Гц), 7,40 (дд, 2H, J=1,8 и 6,9 Гц), 6,85 (м, 4H), 6,76 (с, 1H), 6,63 (с, 1H), 4,75 (гекс, 2H, J=6,3 Гц), 3,77 (с, 3H), 3,76 (с, 3H), 1,62 (т, 6H, J=7,5 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 23,76 мин.; чистота: 97%; MC (масса/заряд): 485 (MH+).

7.3.27 N2,N4-бис[(3-метоксикарбонил-метиленокси)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926255) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[(3-метоксикарбонилметиленокси)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и этил 3-аминофеноксиацетата. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,96 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,71 (т, 1H, J=2,4 Гц), 7,44 (м, 2H), 7,21 (м, 3H), 6,96 (дд, 1H, J=1,2 и 7,8 Гц), 6,86 (д, 1H, J=3 Гц), 6,53 (м, 1H), 4,64 (с, 2H), 4,60 (с, 2H), 3,79 (с, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 21,72 мин.; чистота: 87%; MC (масса/заряд): 457 (MH+).
7.3.28 N2,N4-бис(3-ацетилоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926387) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[(3-ацетоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-ацетоксианилина. В альтернативном случае N2,N4-бис[(3-ацетоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин может быть получен с помощью ацетилирования N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина ацетилхлоридом в присутствии пиридина в CH2Cl2. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,00 (ушир.с, 1H), 7,51-7,25 (м, 8H), 2,32 (с, 3H), 2,28 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 22,14 мин; чистота: 100%; MC (масса/заряд): 397 (MH+).
7.3.29 N2,N4-бис(3-бензилоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926394) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-бензилоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-бензилоксианилина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,98 (ушир.с, 1H), 7,42-6,99 (м, 16H), 6,75 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,71 (м, 1H), 6,60 (дд, 1H, J=2,4 и 8,4 Гц), 6,32 (м, 1H), 4,97 (с, 2H), 4,94 (с, 2H); ЖХ/МС: время удерживания: 32,56 мин.; чистота: 98%; MC (масса/заряд): 493 (MH+).
7.3.30 N2,N4-бис(2-фенилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926398) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[(2-фенилфенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 2-фениланилина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,35 (м, 1H), 8,0 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,45-7,00 (м, 18H); ЖХ/МС: время удерживания: 30,29 мин.; чистота: 68%; MC (масса/заряд): 433 (MH+).
7.3.31 (R926404) N2, N4-бис(2-фенилфенил)-5-метил-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению 5-фтор-N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2, N4-бис(2-фенилфенил)-5-метил-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-аминобифенила и 2,4-дихлор-5-метилпиримидина. ЖХ/МС: время удерживания: 30,47 мин.; чистота: 91%; MC (масса/заряд): 429 (MH+).
7.3.32 N2,N4-бис[(4-метокси-3-фенил)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926399) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[(4-метокси-3-фенил)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-метокси-3-фениланилина. 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,83 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,57 (ушир.д, 1H, J=8,7 Гц), 7,48 (д, 1H, J=2,7 Гц), 7,47-7,22 (м, 12H), 6,85 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,78 (д, 1H, 9,3 Гц), 3,72 (с, 3H), 3,69 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 29,97 мин.; чистота: 92%; MC (масса/заряд): 493 (MH+).

7.3.33 N2,N4-бис[(2-метокси-5-фенил)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926400) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин, N2,N4-бис[(2-метокси-5-фенил)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 2-метокси-5-фениланилина. 1H ЯМР (CD3OD): δ 8,03 (д, 1H, J=6,6 Гц), 7,76 (т, 1H, J=2,4 Гц), 7,28-7,10 (м, 13H), 7,07 (д, 1H, J=9 Гц), 7,01 (д, 1H, J=8,1 Гц), 3,91 (с, 3H), 3,86 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 18,58 мин.; чистота: 96%; MC (масса/заряд): MH+).
7.3.34 N2,N4-бис[(2-метокси-5-метил-4-фенил)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926401) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[(2-метокси-5-метил-4-фенил)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 2-метокси-5-метил-4-фениланилина. 1H ЯМР (CD3OD): δ 8,00 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,73 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,43-7,24 (м, 9H), 6,91 (с, 1H), 6,82 (с, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,85 (с, 3H), 2,14 (с, 3H), 1,99 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 19,98 мин.; чистота: 99%; MC (масса/заряд): 521 (MH+).
7.3.35 N2,N4-бис[(2-метил-5-фенил)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926402) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[(2-метил-5-фенил)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 2-метил-5-фениланилина. 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,84 (ушир.д, 1H), 7,51-7,20 (м, 16H), 2,30 (с, 3H), 2,24 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 18,57 мин.; чистота: 87%; MC (масса/заряд): 461 (MH+).
7.3.36 N2,N4-бис[(3-фенил)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926403) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин, N2,N4-бис[(3-фенил)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-фениланилина. 1H ЯМР (CD3OD): δ 8,02 (д, 1H, J=5,1 Гц), 7,82 (т, 1H, J=1,5 Гц), 7,67 (т, 1H, J=1,8 Гц), 7,58 (дд, 1H, J=1,2 и 7,2 Гц), 7,42-7,24 (м, 15H); ЖХ/МС: время удерживания: 32,06 мин.; чистота: 94%; MC (масса/заряд): 433 (MH+).
7.3.37 N2,N4-бис(4-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926405) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[(4-гидроксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-ацетоксианилина. После завершения реакции было замечено, что ацетокси-группа гидрировалась, что привело к образованию N2,N4-бис(4-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина вместо соответствующего производного соединения ацетата. 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,74 (д, 1H, J=5,6 Гц), 7,43 (дд, 2H, J=2,1 и 6,6 Гц), 7,28 (дд, 2H, J=2,4 и 6,3 Гц), 6,74 (дд, 2H, J=2,4 и 6,3 Гц), 6,66 (дд, 2H, J=2,4 и 7,2 Гц); 19F ЯМР (CD3OD): - 48116 (д, 1F); ЖХ/МС: время удерживания: 16,15 мин; чистота: 100%; MC (масса/заряд): 313 (MH+).

7.3.38 N2,N4’-бис(4-гидрокси-3-метилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926469) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[(4-гидрокси-3-метилфенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-гидрокси-3-метиланилина. 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,64 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,11 (т, 2H, J=9 Гц), 6,70-6,45 (м, 4H), 2,15 (с, 3H), 2,09 (с, 3H); 19F ЯМР (CD3OD): - 46278; ЖХ/МС: время удерживания: 15,53; чистота: 84%; MC (масса/заряд): 341 (MH+).
7.3.39 N2,N4-бис[4-(трет-бутоксикарбонилметиленокси)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926574) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[4-(трет-бутоксикарбонилметиленокси)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и трет-бутил-4-аминофеноксиацетата. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,88 (с, 1H), 7,48 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,40 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,86 (м, 4H), 4,52 (с, 2H), 4,48 (с, 2H), 1,49 (с, 9H), 1,48 (с, 9H); ЖХ/МС: время удерживания: 28,48 мин.; чистота: 95%; MC (масса/заряд): 541 (MH+)
7.3.40 N2,N4-бис(индол-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926582) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(индол-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 5-аминоиндола. ЖХ/МС: время удерживания: 20,26 мин.; чистота: 99%; MC (масса/заряд): 359 (MH+)
7.3.41 N2,N4-бис(4-цианметилфенил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин (R926319) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(4-цианметилфенил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-этоксикарбонилпиримидина и 4-цианметиланилина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,72 (с, 1H), 7,64 (м, 4H), 7,32 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,21 (д, 2H, J=8,4 Гц), 4,3 (кв., 2H, J=7,0 Гц), 3,97 (с, 2H,), 3,89 (с, 2H), 1,32 (3H, J=7 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 30,83 мин.; чистота: 90%; MC (масса/заряд): 413 (MH+).
7.3.42 N2,N4-бис(3-индазол-6-ил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин (R926320) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(6-индазолил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-этоксикарбонилпиримидина и 6-аминоиндазола. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,76 (с, 1H), 7,73(д, 2H J=8,8), 7,54 (м, 4H), 7,36 (д, 2H, J=9,5 Гц), 4,3 (кв., 2H, J=7,0 Гц), 1,34 (3H, J=7 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 27,59 мин.; чистота: 95%; MC (масса/заряд): 415 (MH+).
7.3.43 N2,N4-бис(3-индазол-7-ил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин (R926321) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(7-индазолил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-этоксикарбонилпиримидина и 7-аминоиндазола. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,70 (с, 1H), 7,54 (д, 2H J=8,4 Гц), 7,37 (м, 6H), 4,3 (кв., 2H, J=7,0 Гц), 1,33 (3H, J=7 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 23,61 мин.; чистота: 94%; MC (масса/заряд): 415 (MH+).

7.3.44 N2,N4-бис[6-(1,4-бензоксазин-3-онил)]-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин (R926325) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[6-(1,4-бензоксазин-3-онил)]-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-этоксикарбонилпиримидина и 6-амино-1,4-бензоксазин-3-он. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,66 (с, 1H), 7,21 (дд, 2H J=8,8 и J=2,2 Гц), 6,89 (д, 2H J=8,4 Гц), 4,54 (с, 2H) 4,49 (с, 2H) 4,3 (кв., 2H, J=7,0 Гц), 1,33 (3H, J=7 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 23,08 мин.; чистота: 88%; MC (масса/заряд): 477 (MH+).
7.3.45 N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметиленаминофенил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин (R926331) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(4-этоксикарбониламинофенил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-этоксикарбонилпиримидина и 4-этоксикарбонилметиленаминоанилина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,72 (с, 1H), 7,70 (д, 2H J=8,8 Гц), 7,28 (д, 2H J=8,4 Гц), 7,05 (д, 2H, J=8,4 Гц) 6,82 (д, 2H J=8,4 Гц) 4,5 (м, 4H), 4,23 (м, 6H) 1,53 (м, 9H); ЖХ/МС: время удерживания: 18,08 мин.; чистота: 85%; MC (масса/заряд): 537 (MH+).
7.3.46 N2,N4-бис(4-этоксифенил)-6-метоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин (R926058) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(4-этоксифенил)-6-метоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-6-метоксикарбонилпиримидина и 4-этоксианилина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,42 (ушир.с, 1H), 7,35 (ушир.д, 4H), 6,85 (ушир.с, 1H), 6,75 (ушир.д, 4H), 3,97 (кв., 4H, J=4,8 Гц), 3,92 (с, 3H), 1,36 (т, 6H, J=6,3 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 27,47 мин.; чистота: 97%; MC (масса/заряд): 409 (MH+).
7.3.47 N2,N4-бис(4-этоксифенил)-5-метил-2,4-пиримидиндиамин (R926068) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(4-этоксифенил)-5-метил-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-метилпиримидина и 4-этоксианилина. 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,55 (с, 1H), 7,40 (д, 2H), 7,21 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,90 (дд, 4H, J=8,7 Гц), 4,04 (кв., 4H, J=6,6 Гц), 2,17 (м, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 26,51 мин.; чистота: 95%; MC (масса/заряд): 365 (MH+).
7.3.48 N2,N4-бис(4-этоксифенил)-6-хлор-2,4-пиримидиндиамин (R926072) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(4-этоксифенил)-6-хлор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4,6-трихлорпиримидина и 4-этоксианилина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,42 (д, 2H, J=9 Гц), 7,18 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,89 (д, 2H, J=6,3 Гц), 6,84 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,58 (ушир.с, 1H), 4,02 (м, 4H), 1,43 (м, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 83,21 мин.; чистота: 87%; MC (масса/заряд): 385 (MH+).
7.3.49 N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-метил-2,4-пиримидиндиамин (R926242) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-метил-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-метилпиримидина и 3,4-этиленоксианилина. 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,75 (ушир.с, 1H), 7,06 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,96 (д, 1H, J=2,1 Гц), 6,94 (д, 1H, J=2,1 Гц), 6,85-6,77 (м, 2H), 6,70 (д, 1H, J=9 Гц), 4,23 (с, 4H), 4,19 (с, 4H), 2,09 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 22,01 мин.; чистота: 100%; MC (масса/заряд): 393 (MH+).

7.3.50 N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926243) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлорпиримидина и 3,4-этиленоксианилина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,95 (с, 1H), 10,50 (с, 1H), 7,84 (ушир.д, 2H), 7,24 (ушир.д, 2H), 6,79 (ушир.д, 2H), 6,40 (ушир.д, 2H), 4,24 (с, 8H); ЖХ/МС: время удерживания: 21,68 мин.; чистота: 100%; MC (масса/заряд): 379 (MH+).
7.3.51 N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-метил-2,4-пиримидиндиамин (R926248) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-метил-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-метилпиримидина и 3-гидроксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 16,76 мин.; чистота: 100%, MC (масса/заряд): 309 (MH+).
7.3.52 N2, N4-бис(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926249) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлорпиримидина и 3-гидроксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 16,21 мин.; чистота: 100%; MC (масса/заряд): 295 (MH+).
7.3.53 N2,N4-бис[(4-метоксикарбонилметилен-окси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926256) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[(4-метоксикарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлорпиримидина и метил 4-аминофеноксиацетата. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,7 (ушир.с, 1H), 10,28 (ушир.с, 1H), 7,84 (д, 1H, J=6,9 Гц), 7,48 (ушир.д, 2H), 7,35 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,95 (д, 2H, J=9 Гц), 6,90 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,35 (д, 1H, J=6,9 Гц), 4,81 (с, 2H), 4,79 (с, 2H), 3,69 (с, 3H), 3,68 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 21,27 мин.; чистота: 98%; MC (масса/заряд): 439 (MH+).
7.3.54 (+)-N2,N4-бис[4-метоксикарбонил(альфа-метил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926257) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, (+)-N2,N4-бис[4-метоксикарбонил(альфа-метил)метиленоксиоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлорпиримидина и (+)-метил 2-(4-аминофенокси)пропионата. ЖХ/МС: время удерживания: 24,09 мин.; чистота: 90%; MC (масса/заряд): 467 (MH+).
7.3.55 N2,N4-бис(4-метоксикарбонил-метиленоксифенил)-5-метил-2,4-пиримидиндиамин (R926258) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-5-метил-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-метилпиримидина и метил-4-аминофеноксиацетата. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,21 (с, 1H), 9,65 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,42 (дд, 2H), J=2,7 и 8,7 Гц), 7,28 (дд, 2H, J=8,1 Гц), 6,94 (д, 2H, J=8,47 Гц), 6,85 (д, 2H, J=8,7 Гц), 4,82 (с, 2H), 4,77 (с, 2H), 3,69 (с, 3H), 3,68 (с, 3H), 2,12 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 21,76 мин.; чистота: 100%; MC (масса/заряд): 453 (MH+).

7.3.56 (+)-N2,N4-бис[4-этоксикарбонил(альфа-метил)метиленоксифенил]-5-метил-2,4-пиримидиндиамин (R926259) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, (+)-N2,N4-бис[4-этоксикарбонил(альфа-метил)метиленоксифенил]-5-метил-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-метилпиримидина и (+)-этил 2-(4-аминофенокси)пропионата. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,9 (ушир.с, 1H), 9,35 (ушир.с, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,43 (дд, 2H, J=3,6 и 8,7 Гц), 7,32 (д, 2H, J=7,5 Гц), 6,86 (д, 2H, J=9 Гц), 6,78 (д, 2H, J=8,7 Гц), 4,95 (кв., 1H, J=7,2 Гц), 4,90 (кв., 1H, J=7,2 Гц), 4,12 (2кв., 4H, J=5,7 Гц), 2,10 (с, 3H), 1,51 (д, 3H, J=6,3 Гц), 1,47 (д, 3H, J=6,3 Гц), 1,16 (2т, 6H, J=5,7 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 27,41 мин.; чистота: 96%; MC (масса/заряд): 509 (MH+).
7.3.57 N2,N4-бис[2-(4-гидроксифенил)этил]-5-метил-2,4-пиримидиндиамин (R926397) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[2-(4-гидроксифенил)этил]-5-метил-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-метилпиримидина и 2-(4-гидроксифенил)этиламина. ЖХ/МС: время удерживания: 19,94 мин.; чистота: 100%; MC (масса/заряд): 365 (MH+).
7.3.58 N2,N4-бис-(3,4-диметоксифенил)-5-нитро-2,4-пиримидиндиамин (R940089) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис-(3,4-диметоксифенил)-5-нитро-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-нитропиримидина и 3,4-диметоксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 28,30 мин.; чистота: 100%; MC (масса/заряд): 428 (MH+); 1H ЯМР (CDCl3): δ 10,30 (1H, с), 9,14 (1H, с), 7,52 (1H, с), 7,08 (3H, м), 7,00 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,84 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,76 (1H, д, J=8,4 Гц), 3,90 (3H, с), 3,87 (3H, с), 3,68 (3H, с), 3,60 (3H, с).
7.3.59 N2,N4-бис-(4-этоксифенил)-5-нитро-2,4-пиримидиндиамин (R940090) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис-(4-этоксифенил)-5-нитро-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-нитропиримидина и 4-этоксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 35,91 мин.; чистота: 100%; MC (масса/заряд): 396 (MH+); 1H ЯМР (CDCl3): δ 10,25 (1H, с), 9,11 (1H, с), 7,44 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,37 (2H, д, J=9Гц), 6,88 (2H, д, J=8,6 Гц), 6,80 (2H, д, J=8,6 Гц), 4,06 (2H, кв., J=7,2 Гц), 4,02 (2H, кв., J=7,2 Гц), 1,45 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,42 (3H, т, J=7,2 Гц).
7.3.60 N2,N4-бис-(3,4-этилендиоксифенил)-5-нитро-2,4-пиримидиндиамин (R940095) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис-(3,4-этилендиоксифенил)-5-нитро-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-нитропиримидина и 3,4-этилендиоксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 30,78 мин.; чистота: 100%; MC (масса/заряд): 424 (MH+); 1H ЯМР (CDCl3): δ 10,21 (1H, с), 9,10 (1H, с), 7,40 (1H, с), 7,11-6,71 (6H, м), 4,29 (4H, с), 4,25 (4H, с).

7.3.61 N2,N4-бис-[(4-этоксикарбонил-метиленокси)фенил]-5-нитро-2,4-пиримидиндиамин (R940096) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис-[(4-этоксикарбонилметиленокси)фенил]-5-нитро-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-нитропиримидина и этил-4-аминофеноксиацетата. ЖХ/МС: время удерживания: 32,48 мин.; чистота: 94%; MC (масса/заряд): 512 (MH+); 1H ЯМР (CDCl3): δ 10,22 (1H, с), 9,13 (1H, с), 7,50 (1H, с), 7,45 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,38 (2H, д, J=8,7 Гц), 6,93 (2H, д, J=8,7 Гц), 6,83 (2H, д, J=8,7 Гц), 4,67 (2H, с), 4,63 (2H, с), 4,29 (2H, кв., J=7,2 Гц, 4,28 (2H, кв., J=7,2 Гц), 1,31 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,30 (3H, т, J=7,2 Гц).
7.3.62 N2,N4-бис-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-5-нитро-2,4-пиримидиндиамин (R940100) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-5-нитро-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-нитропиримидина и 2,2-дифтор-5-амино-1,3-бензодиоксола. ЖХ/МС: время удерживания: 38,15 мин.; чистота: 96%; MC (масса/заряд): 467 (M+); 1H ЯМР (CDCl3): δ 10,76 (1H, с), 10,49 (1H, с), 9,20 (1H, с), 7,74 (2H, с), 7,56 (1H, д, J=11,4 Гц), 7,33 (2H, м), 7,20 (1H, м).
7.3.63 N2,N4-бис-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R940215) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3,5-дихлор-4-гидроксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 21,26 мин.; чистота: 88%; MC (масса/заряд): 450 (M+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,96 (1H, с), 9,59 (1H, с), 9,47 (1H, с), 9,37 (1H, с), 8,22 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,79 (2H, с), 7,74 (2H, с).
7.3.64 N2,N4-бис-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R940216) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-хлор-4-гидрокси-5-метиланилина. ЖХ/МС: время удерживания: 20,55 мин.; чистота: 99%; MC (масса/заряд): 410 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,23 (1H, с), 9,07 (1H, с), 8,99 (1H, с), 8,66 (1H, с), 8,13 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,59 (2H, т, J=3,1 Гц), 7,50 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,34 (1H, д, J=2,3 Гц), 2,27 (3H, с), 2,18 (3H, с).
7.3.65 N2,N4-бис-(2,3-диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R940217) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис-(2,3-диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 2,3-диметил-4-гидроксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 19,07 мин.; чистота: 99%; MC (масса/заряд): 369 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,21 (1H, с), 8,99 (1H, с), 8,63 (1H, с), 7,92 (1H, с), 7,84 (1H, д, J=3,6 Гц), 6,94 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,85 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,70 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,58 (1H, д, J=8,5 Гц), 2,12 (3H, с), 2,06 (3H, с), 2,02 (3H, с), 1,94 (3H, с).

7.3.66 N2,N4-бис-(4-ацетамидофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R940222) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис-(4-ацетамидфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-ацетамиданилина. ЖХ/МС: время удерживания: 14,82 мин.; чистота: 95%; MC (масса/заряд): 395 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,33 (1H, с), 10,14 (1H, с), 10,07 (2H, с), 8,39 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,64 (8H, м), 2,15 (3H, с), 2,13 (3H, с).
7.3.67 N2,N4-бис(3-изопропилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин R940297 Аналогично получению N2,N4-бис-(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис-(3-изопропилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-изопропиланилина. ЖХ/МС: время удерживания: 29,58 мин.; чистота: 98%; MC (масса/заряд): 365 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,5 (1H, с), 10,34 (1H, с), 8,41 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,62 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,53 (1H, с), 7,43 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,37 (2H, м), 7,29 (1H, т, J=8,1 Гц), 7,19 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,08 (1H, д, J=7,8 Гц), 2,88 (2H, м), 1,25 (6H, д, J=7,2 Гц), 1,201 (6H, д, J=7,2 Гц).
7.3.68 N2,N4-бис(3,4,5-триметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926688) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3,4,5-триметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3,4,5-триметоксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 19,55 мин.; чистота: 99%; MC (масса/заряд): 461 (MH+).
7.3.69 N2,N4-бис(2-метил-5-фенилфенил)-5-бром-2,4-пиримидиндиамин R925800 Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(2-метил-5-фенилфенил)-5-бром-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 5-бром-2,4-дихлорпиримидина и 5-фенил-орто-толуидина. ЖХ/МС: время удерживания: 19,54 мин.; чистота: 90%; MC (масса/заряд): 422 (MH+).
7.3.70 N2,N4-бис(2-метокси-5-метил-4-фенилфенил)-5-бром-2,4-пиримидиндиамин (R925801) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина N2,N4-бис(2-метокси-5-метил-4-фенилфенил)-5-бром-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 5-бром-2,4-дихлорпиримидина и 5-метил-4-фенил-орто-анизидина. ЖХ/МС: время удерживания: 20,99 мин.; чистота: 85%; MC (масса/заряд): 583 (MH+).
7.3.71 N2,N4-бис(индол-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926594) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина N2,N4-бис(индол-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 6-аминоиндола. ЖХ/МС: время удерживания: 22,39 мин.; чистота: 85%; MC (масса/заряд): 359 (MH+).
7.3.72 N2,N4-бис(2-метоксикарбонил бензофуран-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926604) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(2-метоксикарбонил бензофуран-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 2-метоксикарбонил-5-аминобензофурана. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,3 (ушир.с, 1H), 10,05 (ушир.с, 1H), 8,25 (д, 1H, J=5,4 Гц), 8,06 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,77-7,49 (м, 5H), 7,36 (ушир.с, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,87 (с, 3H).

7.3.73 N2,N4-бис[4-(метокси-карбонилметил)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926605) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[4-(метоксикарбонилметил)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и этил 4-аминофенилацетата. Наблюдалась реакция перекрестной эстерификации этилового эфира с получением метилового эфира. 1H ЯМР (CDCl3): δ 10,62 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,69 (д, 1H, J=4,5 Гц), 7,53 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,43 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,30 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,20 (д, 2H, J=8,4 Гц), 3,73 (с, 3H), 3,72 (с, 3H), 3,67 (с, 2H), 3,63 (с, 2H).
7.3.74 N2,N4-бис(2-этоксикарбонилиндол-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926616) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(2-этоксикарбонилиндол-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 2-этоксикарбонил-5-индоламина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 11,83 (с, 1H), 11,63 (с, 1H), 9,21 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 8,01 (м, 2H), 7,49-7,22 (м, 4H), 6,92 (с, 1H), 6,63 (с, 1H), 4,29 (кв., 4H, J=7,2 Гц), 1,32 (м, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 24,74 мин.; чистота: 99%; MC (масса/заряд): 503 (MH+).
7.3.75 N2,N4-бис(кумарин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926617) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(кумарин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 6-аминокумарина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,17 (д, 2H, J=3,6 Гц), 7,97-7,74 (м, 5H), 7,40 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,30 (д, 1H, J=9Гц), 6,50 (д, 1H, J=10,2 Гц), 6,40 (д, 1H, J=9,3 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 19,05 мин.; чистота: 94%; MC (масса/заряд): 417 (MH+).
7.3.76 N2,N4-бис(4-метоксиметил) кумарин-7-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926620) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(кумарин-7-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 7-амино-4-метоксиметилкумарина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,38 (с, 1H), 8,42 (д, 1H, J=3 Гц), 8,28 (м, 1H), 8,05-7,93 (м, 2H), 7,77-7,50 (м, 4H), 6,31 (с, 1H), 6,29 (с, 1H), 4,66 (с, 2H), 4,65 (с, 2H), 3,43 (с, 3H), 3,41 (с, 3H); ЖХ/МС: MC (масса/заряд): 505 (MH+).
7.3.77 N2,N4-бис(3-(гидроксиметил) фенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R925757) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-(гидроксиметил)фенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-аминобензилового спирта. 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,90 (д, 1H, J=3,3 Гц), 7,71 (м, 1H), 7,61 (д, 1H, J=6,9 Гц), 7,50 (д, 1H, J=6,0), 7,47 (с, 1H), 7,31 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,22 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,10 (д, 1H, J=6,9), 6,97 (д, 1H, J=7,5 Гц), 4,63 (с, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 15,36 мин.; чистота: 100%; MC (масса/заряд): 342 (MH+).

7.3.78 N2,N4-бис[(2R)-гидрокси-(1S)-метил-2-фенилэтил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R925767) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[(2R)-гидрокси-(1S)-метил-2-фенилэтил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и (1R,2S)-(-)- норэфедрина. 1H ЯМР (ацетон-d6): δ 7,67 (с, 1Н), 7,49-7,42 (м, 4H), 7,38-7,19 (м, 6H), 6,09 (д, 1H, J=9,0 Гц), 5,73 (д, 1H, J=7,5 Гц), 5,61 (д, 1H, J=9,3 Гц), 5,04 (д, 1H, J=3,6 Гц), 4,97 (д, 1H, J=2,7 Гц), 4,74 (ушир.с, 1H), 4,48 (ушир.с, 1H), 4,30-4,25 (м, 1H), 1,09 (д, 1H, J=6,9 Гц), 1,03 (д, 1H, J=6,6 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 21,56 мин.; чистота: 98%; MC (масса/заряд): 397(MH+).
7.3.79 N2,N4-бис(2-гидрокси-2-фенилэтил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R925768) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(2-гидрокси-2-фенилэтил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 2-амино-1-фенилэтанола. 1H ЯМР (ацетон-d6): δ 8,15 (с, 1H), 7,46-7,22 (м, 10H), 5,01 (дд, 1H), 4,91 (дд, 1H), 4,78 (дд, 1H), 3,86-3,18 (м, 5H); ЖХ/МС: время удерживания: 19,64 мин.; чистота: 89%; MC (масса/заряд): 369 (MH+).
7.3.80 N2,N4-бис(фурфурил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R925769) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(фурфурил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и фурфуриламина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,72 (ушир.с, 1H), 7,38 (дд, 2H, J=1,8 и 7,5 Гц), 6,34-6,30 (м, 2H), 6,22 (дд, 2H, J=2,4 и 9,9 Гц), 5,163 (ушир.с, 2H), 4,63 (д, 2H, J=6,0), 4,54 (д, 2H, J=6,0).; 19F ЯМР (CDCl3): - 48621; ЖХ/МС: время удерживания: 97,27 мин.; чистота: 97%; MC (масса/заряд): 289 (MH+).
7.3.81 N2,N4-бис(пиперонил)-5-фтор-2,4-пиримидинамин (R925770) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(пиперонил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и пиперониламина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,60 (ушир.с, 1Н), 6,78-6,69 (м, 6H), 5,93 (с, 2H), 5,91 (с, 2H), 4,51 (д, 2H, J=5,7 Гц), 4,43 (д, 2H, J=5,1 Гц); 19F ЯМР (CDCl3): - 45257; ЖХ/МС: время удерживания: 22,06 мин.; чистота: 96%; MC (масса/заряд): 397 (MH+).
7.3.82 N2,N4-дибензил-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R925772) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(бензил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и бензиламина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,69 (ушир.с, 1H), 7,35-7,24 (м, 10H), 5,63 (ушир.с, 1H), 5,27 (ушир.с, 1H), 4,61 (д, 2H, J=6,0 Гц), 4,55 (д, 2H, J=6,0 Гц); 19F ЯМР (CDCl3): - 48580; ЖХ/МС: время удерживания: 23,73 мин.; чистота: 100%; MC (масса/заряд): 309 (MH+).

7.3.83 N2,N4-бис(3,4-метилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R925776) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3,4-метилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3,4-метилендиоксианилина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,86 (ушир.с, 1H), 7,27 (м, 1H), 7,19 (м, 1H), 6,89 (дд, 2H, J=2,1 и 8,1 Гц), 6,80 (дд, 2H, J=1,8 и 8,1 Гц), 6,73 (т, 2H, J=8,1 Гц), 5,97 (с, 2H), 5,92 (с, 2H); 19F ЯМР (CDCl3): - 47591; ЖХ/МС: время удерживания: 21,74 мин.; чистота: 97%; MC (масса/заряд): 369 (MH+).
7.3.84 N2,N4-бис[2-(4-гидроксифенил)этил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R925791) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[2-(4-гидроксифенил)этил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и тирамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,17 (ушир.с, 1H), 8,22 (ушир.с, 1H), 6,99 (д, 4H, J=8,1 Гц), 6,65 (д, 4H, J=8,1 Гц), 3,48-3,43 (м, 4H), 2,72 (т, 4H, J=7,7 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 19,19 мин.; чистота: 100%; MC (масса/заряд): 369 (MH+).
7.3.85 N2,N4-бис(4-цианфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945057) Аналогично получению N2,N-4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, N2,N4-бис(4-цианфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 4- аминобензонитрила и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,26 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,36 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,43 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,60 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,86 (д, J=3,6 Гц, 1H), 9,9 (ушир., 1H, NH), 9,51 (ушир., 1H, NH); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ - 161,48; LC: 27,15 мин.; 100%; MC (масса/заряд): 331,00 (MH+).
7.3.86 N2,N4-бис(4-этилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926234) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(4-этилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-этиланилина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,83 (ушир.с, 1H), 7,77 (д, 1H. J=3,9 Гц), 7,48 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,40 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,31 (ушир.с, 1H), 7,18 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,11 (д, 2H, J=8,7 Гц), 2,68-2,61 (м, 4H), 1,28-1,21 (м, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 29,17 мин.; чистота: 100%; MC (масса/заряд): 337(MH+).
7.3.87 N2,N4-бис(3-хлор-4-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926675) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-хлор-4-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-хлор-4-гидроксианилина. 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,83 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,59 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,53 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,40 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 7,20 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 6,89 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,81 (д, 1H, J=8,7 Гц); 19F ЯМР (CD3OD): - 47862; ЖХ/МС: время удерживания: 17,89 мин.; чистота: 99%; MC (масса/заряд): 382 (MH+).

7.3.88 N2,N4-бис[3-хлор-4-(этоксикарбонилметилен-окси)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926676) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[3-хлор-4-(этоксикарбонилметиленокси)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-хлор-4-(этоксикарбонилметиленокси)анилина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,93 (ушир.с, 1H), 7,67-7,65 (м, 2H), 7,41 (дд, 1H, J=3,0 и 9,3 Гц), 7,26 (дд, 1H, J=2,7 и 9,3 Гц), 6,92-6,85 (м, 3H), 6,69 (д, 1H, J=2,4 Гц), 4,71 (с, 2H), 4,66 (с, 2H), 4,32-4,23 (м, 4H), 1,33-1,27 (м, 6H); 19F ЯМР (CDCl3): - 47274; ЖХ/МС: время удерживания: 27,51 мин.; чистота: 97%; MC (масса/заряд): 553 (M+).
7.3.89 N2,N4-бис(3-фтор-4-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926681) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-фтор-4-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-фтор-4-гидроксианилина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,83 (д, 1H), 7,53 (дд, 1H), 7,42 (дд, 1H), 7,22 (дкв., 1H), 7,03 (дкв., 1H), 6,89 (д, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,78 (д, 1H); 19F ЯМР (CDCl3): - 390060, - 39165, - 47835; ЖХ/МС: время удерживания: 15,27 мин.; чистота: 95%; MC (масса/заряд): 349 (MH+).
7.3.90 N2,N4-бис(3-ацетамидофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926682) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-ацетамидофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-аминоацетанилида. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,24 (ушир.с, 1H), 10,03 (с, 1H), 9,94 (с, 1H), 8,20 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,91 (ушир.с, 1H), 7,68 (ушир.с, 1H), 7,43 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,35-7,30 (м, 2H), 7,24-7,19 (м, 2H), 7,11 (т, 1H, J=8,1 Гц), 2,03 (с, 3H), 2,01 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 15,10 мин.; чистота: 99%; MC (масса/заряд): 395 (MH+).
7.3.91 N2,N4-бис(2-фтор-4-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926683) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(2-фтор-4-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 2-фтор-4-гидроксианилина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,78 (с, 1H), 9,50 (с, 1H), 8,75 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,87 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,25-7,18 (м, 2H), 6,61 (дд, 1H, J=2,4 и 12,3 Гц), 6,56-6,47 (м, 2H), 6,39 (дд, 1H, J=1,8 и 8,7 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 15,52 мин.; чистота: 99%; MC (масса/заряд): 349 (MH+).
7.3.92 N2,N4-бис(4-изопропоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926701) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(4-изопропокси)фенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-изопропоксианилина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,89 (ушир.с, 1H), 7,47 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,38 (д, 2H, J=9,0 Гц), 6,87 (д, 2H, J=9,0 Гц), 6,83 (д, 2H, J=8,7 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 27,51 мин.; чистота: 98%; MC (масса/заряд): 397 (MH+).

7.3.93 N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-бром-2,4-пиримидиндиамин (R925771) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-бром-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 5-бром-2,4-дихлорпиримидина и 3,4-этилендиоксианилина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,07 (ушир.с, 1H), 7,16 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,10 (д, 1H, J=2,7 Гц), 6,98-6,93 (м, 2H), 6,90-6,75 (м, 3H), 4,28-4,21 (м, 8H); ЖХ/МС: время удерживания: 22,61 мин.; чистота: 100%; MC (масса/заряд): 458 (MH+).
7.3.94 N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-бром-2,4-пиримидиндиамин (R925778) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-бром-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 5-бром-2,4-дихлорпиримидина и 3-аминофенола. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,99 (ушир.с, 1H), 9,34 (ушир.с, 1H), 8,30 (с, 1H), 7,15 (т, 1H, J=8,4 Гц), 7,06-6,97 (м, 2H), 6,94-6,92 (м, 2H), 6,80 (ушир.с, 1H), 6,62 (с, 1H, J=8,1 Гц), 6,43 (д, 1H, J=7,8 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 18,48 мин.; чистота: 97%; MC (масса/заряд): 374 (MH+).
7.3.95 N2,N4-бис[4-(этоксикарбонил-метиленокси)фенил]-5-бром-2,4-пиримидиндиамин (R925779) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[4-(этоксикарбонилметиленокси)фенил]-5-бром-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 5-бром-2,4-дихлорпиримидина и этил 4-аминофеноксиацетата. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,12 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,42 (д, 4H, J=8,7 Гц), 6,89 (д, 2H, J=9,0 Гц), 6,71 (д, 2H, J=9,3 Гц), 4,78 (с, 2H), 4,66 (c, 2H), 4,20-4,10 (м, 4H), 1,23-1,16 (м, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 25,82 мин.; чистота: 94%; MC (масса/заряд): 546 (MH+).
7.3.96 N2,N4-бис[2-(4-гидроксифенил)этил]-5-бром-2,4-пиримидиндиамин (R925792) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[2-(4-гидроксифенил)этил]-5-бром-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 5-бром-2,4-дихлорпиримидина и тирамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,83 (с, 1H), 6,96 (д, 4H, J=8,1 Гц), 6,63 (д, 4H, J=8,1 Гц), 3,54-3,42 (м, 2H), 2,74-2,66 (м, 2H), 2,74-2,66 (м, 4H); время удерживания: 20,10 мин.; чистота: 100%; MC (масса/заряд): 430 (MH+).
7.3.97 N2,N4-бис(2-фенилфенил)-5-бром-2,4-пиримидиндиамин (R925798) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(2-фенилфенил)-5-бром-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 5-бром-2,4-дихлорпиримидина и 2-аминобифенила. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,34 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,27 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,00 (с, 1H), 7,51-7,18 (м, 17H), 6,95 (с, 1H); ЖХ/МС: время удерживания: 18,87 мин.; чистота: 97%; MC (масса/заряд): 495 (MH+).
7.3.98 N2,N4-бис(2-метокси-5-фенилфенил)-5-бром-2,4-пиримидиндиамин (R925799) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(2-метокси-5-фенилфенил)-5-бром-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 5-бром-2,4-дихлорпиримидина и 5-фенил-орто-анизидина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,26 (м, 2H), 8,05 (м, 2H), 7,39-7,21 (м, 12H), 7,17 (дд, 1H, J=2,4 и 8,1 Гц), 7,11 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,05 (д, 1H, J=9,0 Гц), 3,88 (с, 3H), 3,83 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 20,51 мин.; чистота: 98%; MC (масса/заряд): 554 (MH+).

7.3.99 N2,N4-бис(4-метокси-3-фенилфенил)-5-бром-2,4-пиримидиндиамин (R925802) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(4-метокси-3-фенилфенил)-5-бром-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 5-бром-2,4-дихлорпиримидина и 3-фенил-пара-анизидингидрохлорида с добавлением триэтиламина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,26 (м, 2H), 8,06 (м, 2H), 7,38-7,25 (м, 12H), 7,18 (дд, 1H, J=2,4 и 8,1 Гц), 7,12 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,05 (д, 1H, 8,7 Гц), 3,89 (с, 3H), 3,83 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 36,77 мин.; чистота: 98%; MC (масса/заряд): 554 (MH+).
7.3.100 N2,N4-бис(3-фенилфенил)-5-бром-2,4-пиримидиндиамин (R925803) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-фенилфенил)-5-бром-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 5-бром-2,4-дихлорпиримидина и 3-аминобифенила. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,86 (ушир.с, 1H), 9,20 (ушир.с, 1H), 8,33 (с, 1H), 7,79 (ушир.с, 1H), 7,18 (ушир.с, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,56-7,51 (м, 2H), 7,48-7,23 (м, 11H), 7,17-7,04 (м, 2H); ЖХ/МС: время удерживания: 19,52 мин.; чистота: 80%; MC (масса/заряд): 494 (MH+).
7.3.101 N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-циан-2,4-пиримидиндиамин (R925773) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-циан-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-цианпиримидина и 3,4-этилендиоксианилина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,69 (ушир.с, 1H), 9,28 (ушир.с, 1H), 8,40 (с, 1H), 7,16-6,89 (м, 4H), 6,79 (д, 1H, J=9,0 Гц), 6,65 (ушир.с, 1H), 4,22 (с, 4H), 4,16 (с, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 24,42 мин.; чистота: 93%; MC (масса/заряд): 404 (MH+).
7.3.102 N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-циан-2,4-пиримидиндиамин (R925774) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-гидроксифенил-5-циан-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-цианпиримидина и 3-гидроксианилина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,73 (ушир.с, 1H), 9,40 (с, 1H), 9,33 (ушир.с, 1H), 9,24 (с, 1H), 8,47 (с, 1H), 7,20 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,11 (т, 1H, J=7,5 Гц), 7,09-7,02 (м, 2H), 6,99-6,89 (м, 3H), 6,54 (д, 1H, J=7,2 Гц), 6,37 (дд, 1H, J=1,8 и 8,4 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 19,71 мин.; чистота: 97%; MC (масса/заряд): 320 (MH+).
7.3.103 N2,N4-бис[4-(этоксикарбонил-метиленокси)фенил]-5-циан-2,4-пиримидиндиамин (R925775) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[4-(этоксикарбонилметиленокси)фенил]-5-циан-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-цианпиримидина и этил 4-аминофеноксиацетата. 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,80 (с, 1H), 7,40 (д, 4H, J=8,7 Гц), 6,90 (4H, J=9,0 Гц), 6,82-6,75 (м, 2H). 4,60 (ушир.с, 4H), 4,29-4,25 (м, 4H), 1,32-1,26 (м, 5H), ЖХ/МС: время удерживания: 28,50 мин.; чистота: 100%; MC (масса/заряд): 493 (MH+).

7.3.104 R935192: N2, N4-бис(1-метил-индазолин-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин: Аналогично получению N2, N4-бис (3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2, N4-бис(1-метил-индазолин-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фторпиримидина и 1-метил-5-аминоиндазола. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,65 (с, 1H), 10,41 (с, 1H), 8,29 (д, 1H, J=5,3 Гц), 7,98 (с, 1H), 7,79 (д, 2H, J=9,4 Гц), 7,69-7,54 (м, 4H), 7,35 (дд, 1H, J=1,7 и 9,4 Гц), 4,03 (с, 3H), 4,01 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 16,86 мин.; чистота: 99%; MC (масса/заряд): 389 (MH+).
7.3.105 R935205: N2, N4-бис[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-6-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению 5-фтор-N2, N4-бис (3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2, N4-бис[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-6-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 6-амино-1-(метоксикарбонил)метил-индазолина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,59 (с, 1H), 9,45 (с, 1H), 8,18 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,11 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,69 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,58 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,48 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц), 7,32 (д, 1H, J=8,8 Гц), 5,17 (с, 2H), 4,88 (с, 1H), 3,58 (с, 3H), 3,58 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 17,80 мин.; чистота: 99%; MC (масса/заряд): 505 (MH+).
7.3.106 R935211: N2, N4-бис[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2, N4-бис[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-6-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 6-амино-1-(метоксикарбонил)метил-индазолина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,37 (с, 1H), 9,17 (с, 1H), 8,11-8,06 (м, 3H), 7,94 (с, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,63 (с, 2H), 7,46 (с, 2H), 5,40 (с, 2H), 5,31 (с, 2H), 3,67 (с, 3H), 3,64 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 17,06 мин.; чистота: 96%; MC (масса/заряд): 505 (MH+).
7.3.107 R935188: N2,N4-бис(индазолин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин: Аналогично получению 5-фтор-N2, N4-бис (3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(индазолин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 6-аминоиндазолина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,80 (с, 1H), 9,65 (с, 1H), 8,20 (д, 1H, J=4,1 Гц), 8,01 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,69 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,57 (д, 1H, J=8,3 Гц), 7,54 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц), 7,29 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц); ЖХ/МС: время удерживания:15,17 мин.; чистота: 94%; MC (масса/заряд): 361 (MH+).
7.3.108 R935189: N2, N4-бис(индазолин-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин: Аналогично получению N2, N4-бис (3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2, N4-бис(индазолин-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 5-аминоиндазола. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,05 (с, 1H), 9,76 (с, 1H), 8,16 (д, 1H, J=4,7 Гц), 8,05 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,52-7,52 (м, 2H), 7,44 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,34 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 14,33 мин.; чистота: 100%; MC (масса/заряд): 361 (MH+).

7.3.109 N2,N4-бис(1-этоксикарбонил-2-метилпропил)-5-циан-2,4-пиримидиндиамин (R925814) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(1-этоксикарбонил-2-метилпропил)-5-циан-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-цианпиримидина и валинэтилового эфира. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,15 (с, 1H), 6,10 (д, 1H, J=8,4 Гц), 5,67 (д, 1H, J=8,1 Гц), 4,66-4,62 (м, 1H), 4,50-4,46 (м, 1H), 4,25-4,13 (м, 4H), 2,27-2,14 (м, 2H), 1,31-1,24 (м, 6H), 1,00-0,94 (м, 12H); ЖХ/МС: время удерживания: 30,41 мин.; чистота: 98%; MC (масса/заряд): 392 (MH+).
7.3.110 N2,N4-бис(1-метоксикарбонил-3-метилбутил)-5-циан-2,4-пиримидиндиамин (R925815) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(1-метоксикарбонил-3-метилбутил)-5-циан-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-цианпиримидина и лейцинметилового эфира. 1H ЯМР (CDCl3): смесь ротамеров δ 8,15 (с, 1H), 6,10 и 5,49 (2д, 1H, J=8,1 Гц), 5,53 (д, 1H, J=8,4 Гц), 4,80-4,67 (м, 1H), 4,57-4,48 (м, 1H), 3,73 (с, 3H), 3,71 (с, 3H), 1,78-1,60 (м, 6H), 0,97-0,89 (м, 12H); ЖХ/МС: время удерживания: 30,33 мин.; чистота: 91%; MC (масса/заряд): 392 (MH+).
7.3.111 N2,N4-бис(метоксикарбонил-бензил)-5-циан-2,4-пиримидиндиамин (R925819) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(метоксикарбонилбензил)-5-циан-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-цианпиримидина и фенилглицинметилового эфира. 1H ЯМР (CDCl3): смесь ротамеров δ 8,15 (с, 1H), 7,69-7,60 (м, 1H), 7,42-7,32 (м, 10H), 6,20 и 5,73 (2д, 1H, J=6,6 Гц), 6,14 и 5,65 (2д, 1H, J=6,3 Гц), 5,55 (д, 1H, J=6,3 Гц), 5,39 (т, 1H, J=7,2 Гц), 3,79 и 3,78 (2с, 3H), 3,67 и 3,65 (2с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 30,22 мин.; чистота: 91%; MC (масса/заряд): 432 (MH+).
7.3.112 N2,N4-бис[4-(этоксикарбонилметил)-фенил]-5-циан-2,4-пиримидиндиамин (R926662) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[4-(этоксикарбонилметил)фенил]-5-циан-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-цианпиримидина и этил 4-аминофенилацетата. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,29 (ушир.с, 1H), 7,46 (2д, 4H, J=7,8 Гц), 7,28 (д, 2Н, J=8,1 Гц), 7,19 (д, 2H, J=8,1 Гц), 4,16 (2кв., 4H, J=6,3 Гц), 3,64 (с, 2H), 3,59 (с, 2H), 1,30-1,23 (м, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 29,29 мин.; чистота: 93%; MC (масса/заряд): 461 (MH+).
7.3.113 R935000: N2,N4-бис(2-метокси-5-фенилфенил)-5-метил-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению 5-фтор-N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(2-метокси-5-фенилфенил)-5-метил-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 5-фенил-2-анизидина и 2,4-дихлор-5-метилпиримидина. 1H ЯМР (CDCl3 + CD3OD): δ 7,76 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,57 (с, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,02-6,85 (м, 8H), 6,86-6,80 (м, 4H), 6,72 (д, 2H), 3,73 (с, 3H), 3,72 (с, 3H), 2,07 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 31,53 мин.; чистота: 97%; MC (масса/заряд): 489 (MH+).

7.3.114 R935001: N2,N4-бис[(2-метил-5-фенил)фенил]-5-метил-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[(2-метил-5-фенил)фенил]-5-метил-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 5-фенил-2-толуидина и 2,4-дихлор-5-метилпиримидина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,59-7,55 (м, 1H), 7,45 (д, 2H, J=3,6 Гц), 7,26-7,17 (м, 6H), 7,09-6,98 (м, 8H), 2,36 (с, 3H), 2,22 (с, 3H), 2,21(с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 32,44 мин.; чистота: 90%; MC (масса/заряд): 457 (MH+).
7.3.115 R935002: N2,N4-бис[(4-метокси-3-фенил)фенил]-5-метил-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[(4-метокси-3-фенил)фенил]-5-метил-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 3-фенил-4-анизидин гидрохлорида и 2,4-дихлор-5-метилпиримидина с добавленным диизопропилэтиламина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,15 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,76 (т, 1H, J=2,3 Гц), 7,71 (с, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,16 –7,03 (м, 8H), 6,98-6,81 (5H), 3,96 (с, 3H), 3,89 (с, 3H), 2,21 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 32,01 мин.; чистота: 90%; MC (масса/заряд): 489 (MH+).
7.3.116 R935003: N2,N4-бис[(4-фенил-2-метокси-5-метил)фенил]-5-метил-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[(4-фенил-2-метокси-5-метил)фенил]-5-метил-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 5-метил-4-фенил-2-анизидина и 2,4-дихлор-5-метилпиримидина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 9,25 (ушир.с, 1H), 8,17 (с, 1H), 7,77 (т, 1H, J=6,4 Гц), 7,66 (с, 2H), 7,43-7,25 (м, 10H), 6,79 (с, 2H), 3,91 (с, 3H), 3,85 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 2,09 (с, 3H), 2,02 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 31,10 мин.; чистота: 100%; MC (масса/заряд): 517 (MH+).
7.3.117 R935004: N2,N4-бис[[ди-(4-метоксифенил)]метил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[[ди-(4-метоксифенил)]метил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 1,1-ди(4-анизил)метиламина и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина. 1H ЯМР (CDCl3 + CD3OD): δ 7,91 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,18 (д, 8H, J=9,0 Гц), 6,85 (д, 8H, J=9,0 Гц), 6,40 (д, 1H, J=8,2 Гц), 5,39 (д, 1H, J=7,1 Гц), 3,81 (с, 6H), 3,78 (с, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 32,76 мин.; чистота: 95%; MC (масса/заряд): 581 (MH+).
7.3.118 R935005: N2,N4-бис(дифенилметил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2, N4-бис(дифенилметил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 1,1-дифенилметиламин и 2,4-дихлор-5-фторпиримидин. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,91 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,39-7,25 (м, 20H), 6,51 (д, 1H, J=8,2 Гц), 5,77 (д, 1H, J=7,0 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 33,46 мин.; чистота: 92%; MC (масса/заряд): 461 (MH+).
7.3.119 R935006: N2,N4-бис[ди-(4-хлорфенил)метил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[ди-(4-хлорфенил)метил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции бензгидриламина и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина. 1H ЯМР (CDCl3 + CD3OD): δ 7,94 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,40-7,20 (м, 16H), 6,46 (д, 1H, J=8,2 Гц), 5,69 (д, 1H, J=7,0 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 32,83 мин.; чистота: 90%; MC (масса/заряд): 599 (MH+).

7.3.120 R935016: N2,N4-бис[1(R)-4-метоксифенилэтил]-5-бром-2,4-пиримидинамин Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[1(R)-4-метоксифенилэтил]-5-бром-2,4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции (R)-(+)-1-(4-метоксифенил)этиламина и 5-бром-2,4-дихлорпиримидина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,81 (с, 1H), 7,25 (д, 4H, J=8,4 Гц), 6,86 (кажущийся т, 4H, J=8,4 и 8,7 Гц), 5,27-5,20 (м, 2H), 5,09 (дкв., 1H, J=6,4 и 7,0 Гц), 4,89 (дкв., 1H, J=6,4 и 7,0 Гц), 3,80 (с, 3H), 3,79 (с, 3H), 1,40 (д, 6H, J=7,0 Гц).
7.3.121 R935075: N2, N4-бис[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 2-(3-аминофенокси)этанола. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,50 (ушир.с, 1H), 9,35 (ушир.с, 1H), 8,13 (д, 1H, J=4,1 Гц), 7,44 (д, 1H, J=7,6 Гц), 7,26-7,19 (м, 4H), 7,10 (т, 1H, J=7,6 Гц), 6,65 (дд, 1H, J=2,3 и 8,2 Гц), 6,50 (дд, 1H, J=2,3 и 8,2 Гц), 5,0 (ушир.с, 2H), 3,91 (т, 2H, J=5,2 Гц), 3,85 (т, 2H, J=5,2 Гц), 3,68 (кв.т, 2H, J=5,2 Гц), 3,66 (кв.т, 2H, J=5,2 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 15,76 мин.; чистота: 97%; MC (масса/заряд): 401 (MH+).
7.3.122 R935076: N2,N4-бис[3-(2-метоксиэтил)оксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин: Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин, N2,N4-бис[3-(2-метоксиэтил)оксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-(2-метоксиэтокси)анилина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,96 (д, 1H, J=2,9 Гц), 7,36 (т, 1H, J=1,7 Гц), 7,28 (т, 1H J=1,7 Гц), 7,25-7,06 (м, 4H), 6,98 (ушир.с, 1H), 6,75 (д, 1H, J=2,3 Гц), 6,70 (дд, 1H, J=1,7 и 8,2 Гц), 6,58 (дд, 1H, J=1,7 и 8,2 Гц), 4,08-4,03 (м, 4H), 3,74-3,69 (м, 4H), 3,44 (с, 3H), 3,43 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 21,01 мин.; чистота: 97%; MC (масса/заряд): 429 (MH+).
7.3.123 R935077: N2,N4-бис(5-гидрокси-2-изопропилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(5-гидрокси-2-изопропилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 3-амино-4-изопропилфенола и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,93 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,79 (ушир.с, 1H), 7,64 (ушир.с, 1H), 7,13 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,06 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,05 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,89 (д, 1H, J=2,3 Гц), 6,66 (д, 1H, J=2,3 и 8,7 Гц), 6,57 (д, 1H, J=2,3 и 8,7 Гц), 2,96 (м, 2H), 1,25 (д, 6H, J=7,0 Гц), 1,13 (дд, 6H, J=7,0 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 24,27 мин.; чистота: 97%; MC (масса/заряд): 397 (MH+).

7.3.124 R935114: N2,N4-бис(3-метоксикарбонилметилен-фенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-метоксикарбонилметиленфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции заданного 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-(метоксикарбонилметилен)анилина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,23 (ушир.с, 1H), 10,05 (ушир.с, 1H), 8,26 (д, 1H, J=4,6 Гц), 7,64 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,51 (ушир.с, 1H), 7,46 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,33 (ушир.с, 1H), 7,29 (т, 1H, J=7,6 Гц), 7,20 (т, 1H, J=7,6 Гц), 7,06 (д, 1H, J=7,6 Гц), 6,93 (д, 1H, J=7,6 Гц), 3,63 (с, 2H), 3,58 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 2H); ЖХ/МС: время удерживания: 21,74 мин.; чистота: 92%; MC (масса/заряд): 425 (MH+).
7.3.125 R935162: N2, N4-бис(3,4-пропилендиоксифенил)- 5-фтор-2,4-пиримидиндиамин: Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3,4-пропилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и (3,4-пропилендиокси)анилина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,18 (с, 1H), 9,07 (с, 1H), 8,03 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,38 (дд, 1H, J=2,3 и 8,2 Гц), 7,35 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,33 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,18 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 6,90 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,80 (д, 1H, J=8,2 Гц), 4,11-3,98 (м, 8H), 2,09-2,01 (м, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 21,40 мин.; чистота: 97%; MC (масса/заряд): 425 (MH+).
7.3.126 R935163: N2,N4-бис(3-хлор-4-фторфенил)-2,4-пиримидиндиамин: Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2, N4-бис(3-хлор-4-фторфенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-хлор-4-фторанилина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,58 (с, 1H), 9,48 (с, 1H), 8,17 (д, 1H, J=4,1 Гц), 7,94-7,90 (м, 2H), 7,73-7,67 (м, 1H), 7,51-7,45 (м, 1H), 7,38 (т, 1H, J=8,8 Гц), 7,26 (т, 1H, J=8,8 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 27,83 мин.; чистота: 99%; MC (масса/заряд): 386 (MH+).
7.3.127 N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-6-этоксикарбонил-5-нитро-2,4-пиримидиндиамин (R925849) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-6-этоксикарбонил-5-нитро-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-6-этоксикарбонил-5-нитропиримидина и 3-аминофенола. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,56 (ушир.с, 1H), 10,32 (ушир.с, 1H), 9,54 (с, 1H), 9,32 (ушир.с, 1H), 7,22-7,15 (м, 2H), 7,02-6,96 (м, 1H), 6,93-6,82 (м, 2H), 6,81-6,74 (м, 1H), 6,67 (д, 1H, J=9,3 Гц), 6,43 (д, 1H, J=8,1 Гц), 4,35 (кв., 2H, J=6,9 Гц), 1,30 (т, 3H, J=6,9 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 26,01 мин.; чистота: 96%; MC (масса/заряд): 412 (MH+).
7.3.128 N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-6-этоксикарбонил-5-нитро-2,4-пиримидиндиамин (R925852) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-6-этоксикарбонил-5-нитро-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-6-этоксикарбонил-5-нитропиримидина и 3,4-этилендиоксианилина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,52 (с, 1H), 10,28 (с, 1H), 7,07-7,01 (м, 2H), 6,96 (дд, 1H, J=1,8 и 8,7 Гц), 6,90-6,84 (м, 2H), 6,61 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,33 (кв., 2H, J=6,9 Гц), 4,24 (с, 4H), 4,17 (с, 4H), 1,29 (т, 3H, J=6,9 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 30,40 мин.; чистота: 100%; MC (масса/заряд): 496 (MH+).

7.3.129 N2,N4-бис(этоксикарбонилметил)-6-этоксикарбонил-5-нитро-2,4-пиримидиндиамин (R925864) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(этоксикарбонилметил)-6-этоксикарбонил-5-нитро-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-6-этоксикарбонил-5-нитропиримидина и глицинэтилового эфира гидрохлорида после добавления триэтиламина. 1H ЯМР (CDCl3): смесь ротамеров δ 8,99 и 8,80 (2 ушир.с, 1H), 6,22 и 6,00 (2 ушир.с, 1H), 4,45 (т, 2H, J=7,2 Гц), 4,31-4,21 (м, 6H), 4,14 (д, 2H, J=5,1 Гц), 1,39 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,34-1,28 (м, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 26,06 мин.; чистота: 99%; MC (масса/заряд): 400 (MH+).
7.3.130 N2,N4-бис[2-(4-гидроксифенил)этил]-2,4-пиримидиндиамин (R925790) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[2-(4-гидроксифенил)этил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлорпиримидина и тирамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 11,56 (ушир.с, 1H), 9,23 (с, 1H), 8,89 (ушир.с, 1H), 7,92 (ушир.с, 1H), 7,60 (д, 1H, J=6,9 Гц), 6,99 (д, 4H, J=8,1 Гц), 6,65 (д, 4H, J=8,1 Гц), 6,00 (д, 1H, J=7,2 Гц), 3,59-3,42 (м, 4H), 2,76-2,67 (м, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 17,93 мин.; чистота: 95%; MC (масса/заряд): 351 (MH+).
7.3.131 N2,N4-бис(2-фенилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R925804) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(2-фенилфенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлорпиримидина и 2-аминобифенила. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,36 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,97 (д, 1H, J=5,7 Гц), 7,80 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,50-7,21 (м, 15H), 7,12-7,05 (м, 1H), 6,91 (ушир.с, 1H), 6,38 (ушир.с, 1H), 6,07 (д, 1H, J=6,0 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 29,94 мин.; чистота: 100%; MC (масса/заряд): 415 (MH+).
7.3.132 N2,N4-бис(2-метокси-5-фенилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R925805) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(2-метокси-5-фенилфенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлорпиримидина и 5-фенил-орто-анизидина. 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,88-7,84 (м, 2H), 7,82 (д, 1H, J=6,9 Гц), 7,30-7,14 (м, 14H), 7,10 (дд, 2H, J=3,0 и 8,1 Гц), 6,48 (д, 1H, J=6,9 Гц), 3,93 (с, 3H), 3,92 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 30,09 мин.; чистота: 94%; MC (масса/заряд): 476 (MH+).
7.3.133 N2,N4-бис(3-карбокси-4-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945041) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-карбокси-4-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (235 мг, 98%) синтезировали в результате реакции 5-амино-2-гидроксибензойной кислоты (458 мг, 3 ммоль) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (100 мг, 0,6 ммоль). 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,76 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,88 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,75 (дд, J=3,0, 9,0 Гц, 1H), 7,90-7,94 (м, 3H), 8,02 (д, J=3,9 Гц, 1H), 9,04 (с, 1H, NH), 9,28 (с, 1H, NH); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6): δ -165,79; LC (жидкостная хроматография): 16,02 мин., 86,82%; MS (m/z): 400,94 (MH+).

7.3.134 N2,N4-бис(4-метокси-3-фенилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R925806) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин, N2,N4-бис(4-метокси-3-фенилфенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлорпиримидина и 3-фенил-пара-анизидингидрохлорида после добавления триэтиламина. 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,93 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,88 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,29 (дд, 1H, J=1,8 и 9,0 Гц), 7,26-7,18 (м, 13H), 7,10 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,46 (д, 1H, J=7,2 Гц), 3,93 (с, 3H), 3,92 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 29,99 мин.; чистота: 92%; MC (масса/заряд): 476 (MH+).
7.3.135 N2,N4-бис(2-метил-5-фенилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R925807) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(2-метил-5-фенилфенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлорпиримидина и 5-фенил-орто-толуидина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,45 (ушир.с, 1H), 10,01 (ушир.с, 1H), 7,86 (ушир.с, 1H), 7,69-7,22 (м, 17H), 2,28 (с, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 18,69 мин.; чистота: 98%; MC (масса/заряд): 443 (MH+).
7.3.136 N2,N4-бис(2-метокси-5-метил-4-фенилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R925808) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(2-метокси-5-метил-4-фенилфенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлорпиримидина и 5-метил-4-фенил-орто-анизидина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,99 (ушир.с, 1H), 9,22 (ушир.с, 1H), 7,98 (д, 1H, J=6,3 Гц), 7,75 (с, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,46-7,29 (м, 10H), 6,92 (с, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,49 (д, 1H, J=5,4 Гц), 3,82 (с, 3H), 3,81 (с, 3H), 2,07 (с, 3H), 1,98 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 19,69 мин.; чистота: 93%; MC (масса/заряд): 503 (MH+).
7.3.137 N2,N4-бис[4-(этоксикарбонилметилен-окси)фенил]-5-трифторметил-2,4-пиримидиндиамин (R925862) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[4-(этоксикарбонилметиленокси)фенил]-5-трифторметил-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-трифторметилпиримидина и этил-4-аминофеноксиацетата. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,64 (ушир.с, 1H), 8,80 (ушир.с, 1H), 8,29 (с, 1H), 7,36 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,31 (д, 2H, J=9,3 Гц), 6,93 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,70 (д, 2H, J=9,0 Гц), 4,80 (с, 2H), 4,67 (с, 2H), 4,18 (кв., 2H, J=6,9 Гц), 4,15 (кв., 2H, J=6,9 Гц), 1,20 (т, 3H, J=6,9 Гц), 1,19 (т, 3H, J=6,9 Гц); 19F ЯМР (ДМСО-d6): -16932; ЖХ/МС: время удерживания: 26,33 мин.; чистота: 98%; MC (масса/заряд): 535 (MH+).
7.3.138 N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-трифторметил-2,4-пиримидиндиамин (R925863) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-трифторметил-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-трифторметилпиримидина и 3-аминофенола. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,82 (ушир.с, 1H), 8,88 (ушир.с, 1H), 8,36 (с, 1H), 7,18-7,11 (м, 2H), 6,96 (м, 4H), 6,63 (дд, 1H, J=2,4 и 8,1 Гц), 6,38 (д, 1H, J=8,1 Гц); 19F ЯМР (ДМСО-d6): -16979; ЖХ/МС: время удерживания: 19,04 мин.; чистота: 95%; MC (масса/заряд): 363 (MH+).

7.3.139 N2,N4-бис[4-(этоксикарбонилметил)-фенил]-5-трифторметил-2,4-пиримидиндиамин (R926663) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[4-(этоксикарбонилметил)фенил]-5-трифторметил-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-трифторметилпиримидина и этил-4-аминофенилацетата. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,31 (с, 1H), 7,46 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,45 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,30 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,18 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,16 (ушир.с, 1H), 6,82 (ушир.с, 1H), 4,16 (2кв., 4H, J=7,8 Гц), 3,64 (с, 2H), 3,57 (с, 2H), 1,27 (т, 3H, J=7,8 Гц), 1,26 (т, 3H, J=7,8 Гц); 19F ЯМР (CDCl3): -17223; ЖХ/МС: время удерживания: 28,07 мин.; чистота: 99%; MC (масса/заряд): 504 (MH+).
7.3.140 N2,N4-бис(2,5-диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926623) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(2,5-диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 2,5-диметил-4-гидроксианилина. 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,63 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,05 (с, 1H), 6,97 (с, 1H), 6,64 (1H), 6,54 (с, 1H), 2,12 (с, 6H), 2,06 (с, 3H), 2,03 (с, 3H), 2,03 (с, 3H); 19F ЯМР (CD3OD): -48488; ЖХ/МС: время удерживания: 18,28; чистота; 94%; MC (масса/заряд): 369 (MH+).
7.3.141 N2,N4-бис(3-натрийфенокси)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926461) N2,N4-бис(3-натрийфенокси)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и 2 эквивалентов метилата натрия в метаноле с удалением растворителя. 1H ЯМР (D2O): δ 7,65 (ушир.д, 1H), 7,00-6,90 (м, 2H), 6,71 (м, 2H), 6,55 (дд, 1H, J=1,2 и 6,3 Гц), 6,31 (ушир.д, 1H, J=8,1 Гц), 6,23 (ушир.д, 1H, J=8,7 Гц); 19F ЯМР (D2O): -47016; ЖХ/МС: время удерживания: 15,68 мин.; чистота: 99%; MC (масса/заряд): 313 (MH+).
7.3.142 N2,N4-бис(3-цианфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945051) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-цианфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (75 мг, 76%) синтезировали в результате реакции 3-аминобензонитрила (177 мг, 1,5 ммоль) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (50 мг, 0,3 ммоль). 1H ЯМР (ацетон-d6): δ 7,33 (дт, J=1,8, 7,8 Гц, 1H), 7,46-7,52 (м, 2H), 7,59 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,90 (ддд, J=0,9, 2,1 и 8,4 Гц, 1H), 8,09 (ддд, J=1,2, 2,4 и 8,4 Гц, 1H), 8,17 (д, J=3,3 Гц, 1H), 8,31 (м, 1H), 8,35 (т, J=2,1 Гц, 1H), 8,98 (ушир., 1H, NH), 9,02 (ушир., 1H, NH); 19F ЯМР (282 МГц, ацетон-d6): δ -165,80; ЖХ/МС: 24,64 мин.; чистота: 98,02%; MC (масса/заряд): 331,01 (MH+).

7.3.143 N2,N4-бис(бензотиофен-3-илметил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945145) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(бензотиофен-3-илметил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции бензотиофен-3-илметиламина и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 4,82 (дд, J=0,9 и 5,7 Гц, 2H), 4,86 (дд, J=0,9 и 5,7 Гц, 2H), 5,14 (ушир., 2H), 7,31-7,40 (м, 6H), 7,75-7,89 (м, 5H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): δ -172,12; ЖХ/МС: 27,79 мин.; чистота: 96,47%; MC (масса/заряд): 420,92 (MH+).
7.3.144 N2,N4-бис[4-(N-бензилпиперазин)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945152) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[4-(N-бензилпиперазин)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (120 мг, 64%) синтезировали в результате реакции 4-(N-бензилпиперазин)анилина (400 мг, 1,5 ммоль) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (50 мг, 0,3 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3): δ 2,63 (п, J=2,4 Гц, 8H), 3,14 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,19 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,58 (с, 4H), 6,58 (д, 1H, NH), 6,67 (ушир., 1H, NH), 6,87 (д, J=9,3 Гц, 2H), 6,90 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,33-7,39 (м, 12H), 7,46 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,87 (д, J=3,3 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): δ -169,06; ЖХ/МС: 16,82 мин.; чистота: 96,88%; MC (масса/заряд): 629,12 (MH+).
7.3.145 N2,N4-бис(3-гидрокси-2-метилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945038) Аналогично получению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-гидрокси-2-метилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (180 мг, 88%) синтезировали в результате реакции 3-гидрокси-2-метиланилина (369 мг, 3 ммоль) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (100 мг, 0,6 ммоль). 1H ЯМР (ацетон-d6): δ 2,14 (с, 3H), 2,22 (с, 3H), 6,61 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,78 (т, J=8,7 Гц, 1H), 6,87 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,99 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,08 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,13 (дд, J=3,9, 8,4 Гц, 1H), 8,24 (д, J=5,1 Гц, 1H), 8,32 (ушир., 1H, NH), 8,57 (ушир., 1H, NH); ЖХ/МС: время удерживания: 16,51 мин.; чистота: 90,47%; MC (масса/заряд): 341,07 (MH+).
7.3.146 N2,N4-бис(3-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950160) 2,4-дихлор-5-фторпиримидин (4,7 г, 28,1 ммоль) растворялся в смеси MeOH (150 мл) и H2O (15 мл). 3-нитроанилин (15,5 г, 112 ммоль) добавлялся в смесь, и она дефлегмировалась в течение 20 часов (температура масляной ванны - 100oC). Затем смесь охлаждалась до 22oC и фильтровалась. Остаток осторожно промывался в 200 мл раствора MeOH–H2O (1:1 по объему) и высушивался в вакууме. В результате образовывались 7,89 г (76%) N2,N4-бис(3-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина в виде кристаллов желтого цвета. 1H ЯМР (ДМСО-d6 + D2O): δ 8,63 (м, 2H), 8,21 (м, 1H), 8,08 (д, 1H, J=8,41 Гц), 7,88 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,79 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,70 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,57 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,45 (т, 1H, J=8,4 Гц); ЖХ/МС: чистота: 100%; MC (масса/заряд): 371,30 (M+, 100).

7.3.147 N2,N4-бис(3-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R921302) N2,N4-бис(3-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (4,0 г, 10,8 ммоль) и Pd/C 10%-ный (1,2 г, содержание воды - 50%) помещались в виде взвеси в 300 мл EtOH–10%-ного водного раствора HCl (1:1) и гидрировались в аппарате Парра в течение 6 часов (22°C, 50 фунт/кв. дюйм). Образующаяся суспензия фильтровалась через целит и осторожно промывалась в 20 мл раствора ДМФ –H2O (1:1 по объему), а затем в 50 мл H2O. Собранные фильтраты концентрировались при пониженном давлении до образования масла бледно-желтого цвета, которое растиралось с MeOH для получения продукта в виде тонких белых иголок. Осадок фильтровался и промывался сначала раствором MeOH, а затем - раствором Et2O. Остающиеся кристаллы высушивались в вакууме с образованием 4,00 г чистого материала (100%) согласно результату анализа в ЖХ/МС. Свободный амин получался при добавлении 10 мл 1 N NaOH к раствору 1г соли HCl в 5 мл H2O. Образующийся осадок фильтровался, промывался водой и высушивался в вакууме в течение 24 часов с получением N2,N4-бис(3-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина (770 мг) в виде твердой фракции белого цвета. 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,92 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,31 (т, 1H, J=2,1 Гц), 7,21 (т, 1H, J=2,4 Гц), 7,08, (т, 1H, J=8,1 Гц), 6,99 (т, 1H, J=8,1 Гц), 6,88 (м, 1H), 6,77 (м, 1H), 6,47 (м, 1H), 6,34 (м, 1H); ЖХ/МС: чистота: 100%; MC (масса/заряд): 311,07 (M+, 100).
7.3.148 N2,N4-бис(4-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950122) Аналогично получению N2,N4-бис(3-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(4-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 1,4-диаминобензола. ЖХ/МС: время удерживания: 11,15 мин.; чистота: 100%; MC (масса/заряд): 311,09 (MH+).
7.3.149 N2,N4-бис[3-(диметиламино) фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950182) 2,4-дихлор-5-фторпиримидин (50 мг, 0,30 ммоль) растворялся в смеси MeOH (0,3 мл) и H2O (0,03 мл). N,N-3-диметилдиаминанилин (163 мг, 1,2 ммоль) добавлялся в смесь, и она дефлегмировалась в течение 24 часов (температура масляной ванны - 70°C). Затем смесь охлаждалась до 22oC, концентрировалась до сухого состояния при пониженном давлении и подвергалась колоночной хроматографии на силикагеле (CHCl3–ацетон, 2: 1) для получения N2,N4-бис[3-(диметиламино)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС чистота: 99,0%; MC (масса/заряд): 367,13 (M+, 100).
7.3.150 N2,N4-бис(3-амино-4-метилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R950130) 2,4-дихлорпиримидин (45 мг, 0,30 ммоль) растворялся в смеси MeOH (1 мл) и H2O (0,1 мл). 3-амино-4-метиланилин (146 мг, 1,2 ммоль) добавлялся в смесь, и она дефлегмировалась в течение 20 часов (температура масляной ванны - 70°C). Затем смесь охлаждалась до 22oC, концентрировалась до сухого состояния при пониженном давлении и подвергалась колоночной хроматографии на силикагеле (CHCl3–ацетон, 2: 1) для получения N2,N4-бис(3-амино-4-метилфенил)-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (CD3OD): δ 8,13 (с, 1H), 6,95 (д, 2H, J=7,5 Гц), 6,82 (д, 2H, J=1,8 Гц), 6,60 (дд, 2H, J=1,8, 7,5 Гц), 6,17 (с, 1H), 2,12 (с, 6H); ЖХ/МС чистота: 97,3%; MC (масса/заряд): 321,09 (M+, 100).

7.3.151 N2,N4-бис(3-амино-4-метилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950129) 2,4-дихлор-5-фторпиримидин (50 мг, 0,30 ммоль) растворялся в смеси MeOH (1 мл) и H2O (0,1 мл). 3-амино-4-метиланилин (146 мг, 1,2 ммоль) добавлялся в смесь, и она дефлегмировалась в течение 20 часов (температура масляной ванны - 70°C). Затем смесь охлаждалась до 22oC, концентрировалась до сухого состояния при пониженном давлении и подвергалась колоночной хроматографии на силикагеле (CHCl3–ацетон, 2: 1) для получения N2,N4-бис(3-амино-4-метилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (CD3OD): δ 8,11 (д, 1H, J=5,1 Гц), 7,98 (ушир.с, 1H) (7,68 (дд, 1H, J=2,4, 8,1 Гц), 7,40-7,55 (м, 4H), 2,43 (с, 3H), 2,42 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 95,0%; MC (масса/заряд): 338,66 (M+, 70).
7.3.152 N2,N4-бис[(4-метилсульфониламино)-фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950083) 2,4-дихлор-5-фторпиримидин (50 мг, 0,30 ммоль) растворялся в смеси MeOH (1 мл) и H2O (0,1 мл). 4-метилсульфониламиноанилин (335 мг, 1,8 ммоль) добавлялся в смесь, и она дефлегмировалась в течение 24 часов (температура масляной ванны - 100oC). Затем смесь охлаждалась до 22oC. Остаток осторожно промывался раствором MeOH–H2O (1:1) и высушивался в вакууме для получения N2,N4-бис[(4-метилсульфониламино)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,86 (с, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,53 (ушир.с, 1H), 8,39 (ушир.с, 1H), 7,32 (д, 1H, J=3,3 Гц), 7,12 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,98 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,62 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,52 (д, 1H, J=8,7 Гц), 2,32 (с, 3H), 2,27 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 96,8%; MC (масса/заряд): 466,94 (M+, 100).
7.3.153 N2,N4-бис(4-бензилокси-3-трифторметилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин 2,4-дихлор-5-фторпиримидин (50 мг, 0,30 ммоль) растворялся в смеси MeOH (1 мл) и H2O (0,1 мл). 4-бензилокси-3-трифторметиланилин (481 мг, 1,8 ммоль) добавлялся в смесь, и она дефлегмировалась в течение 2 дней (температура масляной ванны - 70oC). Затем смесь охлаждалась до 22oC, концентрировалась до сухого состояния при пониженном давлении и подвергалась колоночной хроматографии на силикагеле (CHCl3–ацетон, 9:1) для получения N2,N4-бис(4-бензилокси-3-трифторметилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,51 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,38-7,64 (м, 5H), 6,94-7,14 (м, 11H), 6,44-6,73 (м, 4H), 4,84 (с, 2H), 4,79 (с, 2H); ЖХ/МС чистота: 94,7%; MC (масса/заряд): 628,93 (M+, 100).
7.3.154 N2,N4-бис(3-циан-4-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950092) 2,4-дихлор-5-фторпиримидин (50 мг, 0,30 ммоль) растворялся в смеси MeOH (1 мл) и H2O (0,1 мл). 3-циан-4-гидроксианилин (241 мг, 1,8 ммоль) добавлялся в смесь, и она дефлегмировалась в течение 2 дней (температура масляной ванны - 70oC). Затем смесь охлаждалась до 22oC, концентрировалась до сухого состояния при пониженном давлении и подвергалась колоночной хроматографии на силикагеле (CHCl3–ацетон, 9:1) для получения N2,N4-бис(4-гидрокси-3-цианфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,96 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,82 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,79 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,71 (дд, 1H, J=3,0, 8,8 Гц), 7,54 (дд, J=3,0, 8,8 Гц), 6,94 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,84 (д, 1H, J=8,8 Гц); ЖХ/МС: чистота: 97,2%; MC (масса/заряд): 362,98 (M+, 100).

7.3.155 N2,N4-бис[3-метилсульфониламино)-фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950100) 2,4-дихлор-5-фторпиримидин (50 мг, 0,3 ммоль) растворялся в смеси MeOH (1 мл) и H2O (0,1 мл). 3-метилсульфониламинанилин (300 мг, 1,5 ммоль) добавлялся в смесь, и она дефлегмировалась в течение 24 часов (температура масляной ванны - 70oC). Затем смесь охлаждалась до 22oC, концентрировалась до сухого состояния при пониженном давлении и подвергалась колоночной хроматографии на силикагеле (CHCl3–ацетон, 9:1) для получения N2,N4-бис[3-метилсульфониламино)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6 + CD3OD): δ 8,01 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,46-7,68 (м, 4H), 7,49 (т, 1H, J=8,2 Гц), 7,13 (т, 1H, J=8,2 Гц), 6,89 (дд, 1H, J=2,4, 8,2 Гц), 6,72 (м, 1H), 2,95 (с, 3H), 2,91 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 97,2%; MC (масса/заряд): 466,89 (M+, 100).
7.3.156 N2,N4-бис[3-(трет-бутоксикарбониламино)-фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950108) 2,4-дихлор-5-фторпиримидин (75 мг, 0,45 ммоль) растворялся в смеси MeOH (2 мл) и H2O (0,2 мл). 3-трет-бутоксикарбониламиноанилин (374 мг, 1,8 ммоль) добавлялся в смесь, и она дефлегмировалась в течение 40 часов (температура масляной ванны - 70oC). Затем смесь охлаждалась до 22oC, концентрировалась до сухого состояния при пониженном давлении и подвергалась колоночной хроматографии на силикагеле (CHCl3–ацетон, 9:1) для получения N2,N4-бис[3-(трет-бутоксикарбониламино)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6 + CD3OD): δ 7,96 (д, 1H, J=4,1 Гц), 7,83 (м, 1H), 7,60 (м, 1H), 7,34-7,42 (м, 2H), 7,15-7,19 (м, 2H), 7,06 (т, 1H, J=8,2 Гц), 6,93 (д, 1H, J=8,2 Гц), 1,43 (с, 9H), 1,40 (с, 9H); ЖХ/МС: чистота: 93,2%; MC (масса/заряд): 511,06 (M+, 100).
7.3.157 N2,N4-бис[4-(трет-бутоксикарбониламино)-фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950120) 2,4-дихлор-5-фторпиримидин (75 мг, 0,45 ммоль) растворялся в смеси MeOH (2 мл) и H2O (0,2 мл). 4-трет-бутоксикарбониламиноанилин (374 мг, 1,8 ммоль) добавлялся в смесь, и она дефлегмировалась в течение 24 часов (температура масляной ванны - 70oC). Затем смесь охлаждалась до 22oC, концентрировалась до сухого состояния при пониженном давлении и подвергалась колоночной хроматографии на силикагеле (CHCl3–ацетон, 9:1) для получения N2,N4-бис[4-(трет-бутоксикарбониламино)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6 + CD3OD): δ 7,96 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,63 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,49 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,37 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,24 (д, 2H, J=8,8 Гц), 1,45 (с, 9H), 1,43 (с, 9H); ЖХ/МС: чистота: 97,9%; MC (масса/заряд): 511,04 (M+, 100).

7.3.158 N2,N4-бис[2-[2-(метиламино)этиленамино-карбонил]-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950170) N2,N4-бис[2-(этоксикарбонил)-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (10 мг, 0,02 ммоль) растворялся в EtOH. К нему добавлялся N-метил-1,2-аминоэтан (0,1 мл: 0,1 мл), и смесь дефлегмировалась в течение 3 дней (температура масляной ванны - 70oC). Затем она охлаждалась до 22oC, разбавлялась водой и фильтровалась. Остаток подвергался колоночной хроматографии на силикагеле (CHCl3–ацетон, 2:1) для получения N2,N4-бис[2-[2-(метиламино)этиленаминоокарбонил]-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6 + CD3OD): δ 8,14 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,99 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,35-7,68 (м, 5H), 7,17 (с, 1H), 3,41 (м, 2H), 2,75 (м, 2H), 2,35 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 84,2%; MC (масса/заряд): 561,08 (M+, 100).
7.3.159 N2,N4-бис[2-(2-гидроксиэтиленамино-карбонил)-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950167) Аналогично получению N2,N4-бис[2-[2-(метиламино)этиленаминокарбонил]-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[2-(2-гидроксиэтиленаминокарбонил)-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N2,N4-бис[2-(этоксикарбонил)-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и 2-аминоэтанола. ЖХ/МС: время удерживания: 14,22 мин.; чистота: 95,7%; MC (масса/заряд): 535,01 (MH+).
7.3.160 N2,N4-бис[2-(2-аминоэтиленамино-карбонил)-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950168) Аналогично получению N2,N4-бис[2-[2-(метиламино)этиленаминокарбонил]-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[2-(2-аминоэтиленаминокарбонил)-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N2,N4-бис[2-(этоксикарбонил)-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и 1,2-диаминоэтана. ЖХ/МС: время удерживания: 13,15 мин.; чистота: 95,8%; MC (масса/заряд): 532,99 (MH+).
7.3.161 N2,N4-бис[2-(2-(N-бензиламино)этиленамино-карбонил)-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950169) Аналогично получению N2,N4-бис[2-[2-(метиламино)этиленаминокарбонил]-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[2-(2-(N-бензиламино)этиленаминокарбонил)-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N2,N4-бис[2-(этоксикарбонил)-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и N-бензил-1,2-диаминоэтана. ЖХ/МС: время удерживания: 13,15 мин.; чистота: 95,8%; MC (масса/заряд): 713,10 (MH+).
7.3.162 N2,N4-бис[2-(N-морфолинокарбонил)бензо-фуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950172) Аналогично получению N2,N4-бис[2-[2-(метиламино)этиленаминокарбонил]-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[2-(N-морфолинкарбонил)бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N2,N4-бис[2-(этоксикарбонил)-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и морфолина. 1H ЯМР (ДМСО-d6 + CD3OD): δ 8,13 (д, 1H, J=2,7 Гц), 8,06 (д, 1H, J=2,4 Гц), 8,03 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,63 (дд, 1H, J=2,4, 8,8 Гц), 7,57 (д, 1H, J=9,3 Гц), 7,49 (дд, 1H, J=2,4, 8,4 Гц), 7,42 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,25 (с, 1H), 7,05 (с, 1H), 4,09 (м, 4H), 3,65 (м, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 18,04 мин.; чистота: 83,2%; MC (масса/заряд): 587,04 (MH+).

7.3.163 N2,N4-бис[2-(2-N-морфолинэтиленамино-карбонил)-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950173) Аналогично получению N2,N4-бис[2-[2-(метиламино)этиленаминокарбонил]-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[2-(2-N-морфолинэтиленаминокарбонил)-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N2,N4-бис[2-(этоксикарбонил)-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и N-(2-аминоэтиленамино)морфолина. 1H ЯМР (ДМСО-d6 + CD3OD): δ 8,16 (д, 1H, J=2,4 Гц), 8,03-8,05 (м, 2H), 7,71 (дд, 1H, J=1,8, 8,8 Гц), 7,56 (д, 1H, J=8,8Гц), 7,42 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,36 (с, 1H), 7,19 (с, 1H), 4,19 (м, 4H), 3,38 (м, 4H), 3,16 (т, 2H, J=6,3 Гц), 2,28 (т, 2H, J=6,3 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 12,85 мин.; чистота: 93,8%; MC (масса/заряд): 673,35 (MH+).
7.3.164 N2,N4-бис(3-амино-4-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950135) 2,4-дихлор-5-фторпиримидин (50 мг, 0,3 ммоль) растворялся в смеси MeOH (1 мл) и H2O (0,1 мл). 3-амино-4-нитроанилин (184 мг, 1,2 ммоль) добавлялся в смесь и она дефлегмировалась в течение 3 дней (температура масляной ванны - 70oC). Затем смесь охлаждалась до 22oC, концентрировалась до сухого состояния при пониженном давлении и подвергалась колоночной хроматографии на силикагеле (CHCl3–ацетон, 9:1) для получения N2,N4-бис(3-амино-4-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6 + CD3OD): δ 8,21 (д, 1H, J=2,9 Гц), 7,89 (м, 3H), 7,56 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,01 (м, 1H), 6,81 (дд, 1H, J=2,3; 9,4 Гц); ЖХ/МС: чистота: 91,1%; MC (масса/заряд): 401,00 (M+, 100).
7.3.165 N2,N4-бис(3-амино-2,4-дифторфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950138) Аналогично получению N2,N4-бис(3-амино-4-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-амино-2,4-дифторфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-амино-2,4-дифторанилина. ЖХ/МС: время удерживания: 16,98 мин.; чистота: 91,7%; MC (масса/заряд): 382,97 (MH+).
7.3.166 N2,N4-бис(3-амино-4-этоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950139) Аналогично получению N2,N4-бис(3-амино-4-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-амино-4-этоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-амино-4-этоксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 14,29 мин.; чистота: 93,4%; MC (масса/заряд): 399,09 (MH+).
7.3.167 N2,N4-бис(3-амино-5-метоксикарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950134) Аналогично получению N2,N4-бис(3-амино-4-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-амино-5-метоксикарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-амино-5-метоксикарбониланилина. ЖХ/МС: время удерживания: 14,72 мин.; чистота: 93,8%; MC (масса/заряд): 427,02 (MH+).
7.3.168 N2,N4-бис(3-амино-5-трифторметилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950140) Аналогично получению N2,N4-бис(3-амино-4-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-амино-5-трифторметилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-амино-5-трифторметиланилина. ЖХ/МС: время удерживания: 23,35 мин.; чистота: 100%; MC (масса/заряд): 446,92 (MH+).

7.3.169 N2,N4-бис(3-амино-5-хлорфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950141) Аналогично получению N2,N4-бис(3-амино-4-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-амино-5-хлорфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-амино-5-хлоранилина. ЖХ/МС: время удерживания: 19,25 мин.; чистота: 99,3%; MC (масса/заряд): 378,91 (MH+).
7.3.170 N2,N4-бис(4-гидрокси-3-трифторметилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950093) Аналогично получению N2,N4-бис(3-амино-4-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(4-гидрокси-3-трифторметилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-гидрокси-3-трифторметиланилина. ЖХ/МС: время удерживания: 22,06 мин.; чистота: 99,1%; MC (масса/заряд): 448,88 (MH+).
7.3.171 N2,N4-бис(3-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин- хлористоводородная соль (R950107) N2,N4-бис(3-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин обрабатывался 2-мя эквивалентами HCl в диоксане. Летучие удалялись при пониженном давлении с образованием N2,N4-бис(3-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин- хлористоводородной соли. ЖХ/МС: время удерживания: 9,74 мин.; чистота: 91,3%; MC (масса/заряд): 311,06 (MH+).
7.3.172 N2,N4-бис(4-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин- хлористоводородная соль (R950121) N2,N4-бис(4-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин обрабатывалась 2 эквивалентами HCl в диоксане. Летучие удалялись при пониженном давлении с образованием N2,N4-бис(4-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин- хлористоводородной соли. ЖХ/МС: время удерживания: 11,15 мин.; чистота: 100%; MC (масса/заряд): 311,09 (MH+).
7.3.173 N2,N4-бис(3-аминофенил)-2,4-пиримидиндиамин (R950109) Аналогично получению N2,N4-бис(3-амино-4-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-аминофенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлорпиримидина и 3-аминоанилина. ЖХ/МС: время удерживания: 8,90 мин.; чистота: 91%; MC (масса/заряд): 293,06 (MH+).
7.3.174 N2,N4-бис(3-амино-2,4-дифторфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R950131) Аналогично получению N2,N4-бис(3-амино-4-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-амино-2,4-дифторфенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлорпиримидина и 3-амино-2,4-дифторанилина. ЖХ/МС: время удерживания: 16,62 мин.; чистота: 96,7%; MC (масса/заряд): 364,99 (MH+).
7.3.175 N2,N4-бис(3-амино-4-этоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R950142) Аналогично получению N2,N4-бис(3-амино-4-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-амино-4-этоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлорпиримидина и 3-амино-4-этоксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 14,38 мин.; чистота: 99,7%; MC (масса/заряд): 381,07 (MH+).
7.3.176 N2,N4-бис(3-амино-5-метоксикарбонилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R950132) Аналогично получению N2,N4-бис(3-амино-4-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-амино-5-метоксикарбонилфенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлорпиримидина и 3-амино-5-метоксикарбониланилина ЖХ/МС: время удерживания: 15,25 мин.; чистота: 93,6%; MC (масса/заряд): 409,02 (MH+).

7.3.177 N2,N4-бис(3-амино-5-трифторметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R950143) Аналогично получению N2,N4-бис(3-амино-4-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамиа, N2,N4-бис(3-амино-5-трифторметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлорпиримидина и 3-амино-5-трифторметиланилина. ЖХ/МС: время удерживания: 23,23 мин.; чистота: 99,1%; MC (масса/заряд): 428,95 (MH+).
7.3.178 N2,N4-бис(3-амино-5-хлорфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R950133) Аналогично получению N2,N4-бис(3-амино-4-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-амино-5-хлорфенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлорпиримидина и 3-амино-5-хлоранилина. ЖХ/МС: время удерживания: 19,45 мин.; чистота: 100%; MC (масса/заряд): 360,93 (MH+).
7.3.179 N2,N4-бис[3-амино-4-(N-фениламино)-фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950125) Аналогично получению N2,N4-бис(3-амино-4-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[3-амино-4-(N-фениламино)-фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-амино-4-(N-фениламино)-анилина. ЖХ/МС: время удерживания: 23,67 мин.; чистота: 100%; MC (масса/заряд): 476,36 (MH+).
7.3.180 N2,N4-бис[3-амино-4-(N-фениламино)-фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950123) Аналогично получению N2,N4-бис(3-амино-4-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[3-амино-4-(N-фениламино)-фенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлорпиримидина и 3-амино-4-(N-фениламино)-анилина. ЖХ/МС: время удерживания: 23,77 мин.; чистота: 77,8%; MC (масса/заряд): 475,04 (MH+).
7.3.181 N2,N4-бис(5-амино-2-метилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950157) Аналогично получению N2,N4-бис(3-амино-4-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(5-амино-2-метилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 5-амино-2-метиланилина. ЖХ/МС: время удерживания: 10,61 мин.; чистота: 83,4%; MC (масса/заряд): 339,13 (MH+).
7.3.182 N2,N4-бис(5-амино-2-фторфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950158) Аналогично получению N2,N4-бис(3-амино-4-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(5-амино-2-фторфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 5-амино-2-фторанилина. ЖХ/МС: время удерживания: 11,48 мин.; чистота: 95,6%; MC (масса/заряд): 347,04 (MH+).
7.3.183 N2,N4-бис(3-амино-4-фторфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950159) Аналогично получению N2,N4-бис(3-амино-4-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-амино-4-фторфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-амино-4-фторанилина. ЖХ/МС: время удерживания: 18,74 мин.; чистота: 95,6%; MC (масса/заряд): 347,29 (MH+).

7.3.184 N2,N4-бис(2-метил-5-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950146) 2,4-дихлор-5-фторпиримидин (33 мг, 0,2 ммоль) растворялся в смеси MeOH (1 мл) и H2O (0,1 мл). 2-метил-5-нитроанилин (122 мг, 0,8 ммоль) добавлялся в смесь, и она дефлегмировалась в течение 2 дней (температура масляной ванны - 70oC). Затем смесь охлаждалась до 22oC, концентрировалась до сухого состояния при пониженном давлении и подвергалась колоночной хроматографии на силикагеле (CHCl3–ацетон, 9:1) для получения N2,N4-бис(2-метил-5-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ДМСО-d6 + CD3OD): δ 8,31 (д, 1H, J=2,3 Гц), 8,20 (д, 1H, J=2,3 Гц), 8,06 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,91 (дд, 1H, J=2,3; 8,2 Гц), 7,65 (дд, 1H, J=2,9; 8,8 Гц), 7,41 (м, 1H), 7,28 (д, 1H, J=8,2 Гц), 2,28 (с, 3H), 2,24 (с, 3H); ЖХ/МС чистота: 87,4%; MC (масса/заряд): 399,20 (M+, 100).
7.3.185 N2,N4-бис(2-фтор-5-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950147) Аналогично получению N2,N4-бис(2-метил-5-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(2-фтор-5-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 2-фтор-5-нитроанилина. ЖХ/МС: время удерживания: 31,07 мин.; чистота: 93,6%; MC (масса/заряд): 407,14 (MH+).
7.3.186 N2,N4-бис(4-фтор-3-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950148) Аналогично получению N2,N4-бис(2-метил-5-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(4-фтор-3-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-фтор-3-нитроанилина. ЖХ/МС: время удерживания: 27,17 мин.; чистота: 94,3%; MC (масса/заряд): 406,96 (MH+).
7.3.187 N2,N4-бис(4-метил-3-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950144) Аналогично получению N2,N4-бис(2-метил-5-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(4-метил-3-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-метил-3-нитроанилина. ЖХ/МС: время удерживания: 27,40 мин.; чистота: 96,6%; MC (масса/заряд): 399,00 (MH+).
7.3.188 N2,N4-бис(4-хлор-3-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950149) Аналогично получению N2,N4-бис(2-метил-5-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(4-хлор-3-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-хлор-3-нитроанилина. ЖХ/МС: время удерживания: 35,63 мин.; чистота: 98,9%; MC (масса/заряд): 439,09 (MH+).
7.3.189 N2,N4-бис(2-гидроксиэтиленамино-5-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950150) Аналогично получению N2,N4-бис(2-метил-5-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(2-гидроксиэтиленамино-5-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 2-гидроксиэтиленамино-5-нитроанилина. ЖХ/МС: время удерживания: 17,90 мин.; чистота: 97,8%; MC (масса/заряд): 489,19 (MH+).
7.3.190 N2,N4-бис(2-метокси-5-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950151) Аналогично получению N2,N4-бис(2-метил-5-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(2-метокси-5-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 2-метокси-5-нитроанилина. ЖХ/МС: время удерживания: 31,46 мин.; чистота: 95,9%; MC (масса/заряд): 431,22 (MH+).

7.3.191 N2,N4-бис(4-фтор-3-нитрофенил)-2,4-пиримидиндиамин (R950152) Аналогично получению N2,N4-бис(2-метил-5-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(4-фтор-3-нитрофенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлорпиримидина и 4-фтор-3-нитроанилина. ЖХ/МС: время удерживания: 30,92 мин.; чистота: 94,4%; MC (масса/заряд): 389,31 (MH+).
7.3.192 N2,N4-бис(4-метил-3-нитрофенил)-2,4-пиримидиндиамин (R950153) Аналогично получению N2,N4-бис(2-метил-5-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(4-метил-3-нитрофенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлорпиримидина и 4-метил-3-нитроанилина. ЖХ/МС: время удерживания: 31,22 мин.; чистота: 99,6%; MC (масса/заряд): 381,35 (MH+).
7.3.193 N2,N4-бис(4-хлор-3-нитрофенил)-2,4-пиримидиндиамин (R950154) Аналогично получению N2,N4-бис(2-метил-5-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(4-хлор-3-нитрофенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлорпиримидина и 4-хлор-3-нитроанилина. ЖХ/МС: время удерживания: 37,24 мин.; чистота: 99,1%; MC (масса/заряд): 421,30 (MH+).
7.3.194 N2,N4-бис(2-гидрокси-5-нитрофенил)-2,4-пиримидиндиамин (R950155) Аналогично получению N2,N4-бис(2-метил-5-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(2-гидрокси-5-нитрофенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлорпиримидина и 2-гидрокси-5-нитроанилина. ЖХ/МС: время удерживания: 23,26 мин.; чистота: 100%; MC (масса/заряд): 385,33 (MH+).
7.3.195 N2,N4-бис(2-гидроксиэтиленамино-5-нитрофенил)-2,4-пиримидиндиамин (R950156) Аналогично получению N2,N4-бис(2-метил-5-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(2-гидроксиэтиленамино-5-нитрофенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлорпиримидина и 2-гидроксиэтиленамино-5-нитроанилина. ЖХ/МС: время удерживания: 17,87 мин.; чистота: 97,2%; MC (масса/заряд): 470,99 (MH+).
7.3.196 N2,N4-бис[3-(N-изопропил)аминофенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950166) N2,N4-бис[3-(N-изопропил)аминофенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N2,N4-бис(3-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, ацетона и цианоборогидрида натрия. ЖХ/МС: время удерживания: 14,07 мин.; чистота: 90,3%; MC (масса/заряд): 395,14 (MH+).
7.3.197 N2,N4-бис[3-N-(2-гидрокси-1-метилэтил)аминофенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950171) N2,N4-бис[3-N-(2-гидрокси-1-метилэтил)аминофенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N2,N4-бис(3-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, 1-гидроксиацетона и цианоборогидрида натрия. ЖХ/МС: время удерживания: 11,97 мин.; чистота: 79,01%; MC (масса/заряд): 427,12 (MH+).
7.3.198 N2,N4-бис(3-трет-бутоксикарбонилметилен-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950177) N2,N4-бис(3-трет-бутоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N2,N4-бис(3-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и трет-бутилбромацетата. ЖХ/МС: время удерживания: 29,34 мин.; чистота: 97,2%; MC (масса/заряд): 427,07 (MH+).

7.3.199 N4-(3-аминофенил)-N2-(3-трет-бутоксикарбонилметилен-аминофенил)-5-фтор- 2,4-пиримидиндиамин (R950178) Аналогично получению N2,N4-бис(3-трет-бутоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин и трет-бутилбромацетат вступали в совместную реакцию с образованием N4-(3-аминофенил)-N2-(3-трет-бутоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 18,33 мин.; чистота: 94,5%; MC (масса/заряд): 369,09 (MH+).
7.3.200 N2-(3-аминофенил)-N4-(3-трет-бутоксикарбонилметилен-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950179) Аналогично получению N2,N4-бис(3-трет-бутоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2-(3-аминофенил)-N4-(3-трет-бутоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N2,N4-бис(3-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и трет-бутилбромацетата. ЖХ/МС: время удерживания: 18,82 мин.; чистота: 85,8%; MC (масса/заряд): 369,11 (MH+).
7.3.201 N2,N4-бис(3-этоксикарбонилметилен-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950184) Аналогично получению N2,N4-бис(3-трет-бутоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-этоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N2,N4-бис(3-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и этилбромацетата. ЖХ/МС: время удерживания: 23,41 мин.; чистота: 96,3%; МС (м/з): 483,08 (MH+).
7.3.202 N2,N4-бис(3-этоксикарбонил-метиленаминофенил)-N2-(этоксикарбонилметил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950183) Аналогично получению N2,N4-бис(3-трет-бутоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-этоксикарбонилметиленаминофенил)-N2-(этоксикарбонилметил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N2,N4-бис(3-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и этил бромацетата. ЖХ/МС: время удерживания: 25,65 мин.; чистота: 92,5%; МС (м/з): 569,08 (MH+).
7.3.203 N2-(3-аминофенил)-N4-(3-гидроксиэтиленаминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин и N4-(3-аминофенил)-N2-(3-гидроксиэтиленаминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950180) Аналогично получению N2,N4-бис(3-трет-бутоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, неразделимую смесь N2-(3-аминофенил)-N4-(3-гидроксиэтиленаминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и N4-(3-аминофенил)-N2-(3-гидроксиэтиленаминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали в результате реакции N2,N4-бис(3-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и 1-бром-2-гидроксиэтана. ЖХ/МС: время удерживания: 9,84 мин.; чистота: 89,5%; МС (м/з): 355,10 (MH+).
7.3.204 N2,N4-бис(3-гидроксиэтиленаминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950181) Аналогично получению N2,N4-бис(3-трет-бутоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис(3-гидроксиэтиленаминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N2,N4-бис(3-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и 1-бром-2-гидроксиэтана. ЖХ/МС: время удерживания: 11,46 мин.; чистота: 83,3%; МС (м/з): 399,12 (MH+).

7.3.205 N2,N4-бис[3-(N-бензилоксиэтиленамино)-фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950174) Аналогично получению N2,N4-бис(3-трет-бутоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2,N4-бис[3-(N-бензилоксиэтиленамино)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N2,N4-бис(3-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и 1-бензилокси-2-бромэтана. ЖХ/МС: время удерживания: 32,92 мин.; МС (м/з): 579,17 (MH+).
7.3.206 N2-(3-аминофенил)-N4-[3-(N-бензилоксиэтиленамино)-фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950175) Аналогично получению N2,N4-бис(3-трет-бутоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2-(3-аминофенил)-N4-[3-(N-бензилоксиэтиленамино)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N2,N4-бис(3-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и 1-бензилокси-2-бромэтана. ЖХ/МС: время удерживания: 23,79 мин.; МС (м/з): 445,11 (MH+).
7.3.207 N4-(3-аминофенил)-N2-[3-(N-бензилоксиэтиленамино)-фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950176) Аналогично получению N2,N4-бис(3-трет-бутоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3-аминофенил)-N2-[3-(N-бензилоксиэтиленамино)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N2,N4-бис(3-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и 1-бензилокси-2-бромэтана. ЖХ/МС: время удерживания: 23,64 мин.; МС (м/з): 445,13 (MH+).
7.3.208 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926210) К раствору 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинаминоа (0,028 г, 0,1 ммоль) в MeOH: H2O (1,8: 0,2 мл) добавлялся 3-гидроксианилин (0,033 г, 0,3 ммоль), и смесь подогревалась в запаянной трубке при температуре 100oC в течение 24 час. Реакционная смесь разбавли водой (10 мл), подкисляли с помощью 2N HCl (pH >2), насыщали, и образовавшаяся твердая фракция фильтровалась для получения нужного продукта - N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина (R926210). Очистка может быть выполнена с помощью фильтрации через силикагелиевую прокладку с использованием 1-5%-ного раствора MeOH в CH2Cl2 или путем кристаллизации, используя соответствующую сольвентную систему. 1H ЯМР (CDCl3 + CD3OD): δ 7,76 (ушир.с, 1H), 7,30 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,10 (м, 1H), 7,03 (т, 1H, J=8,1 Гц), 6,89 (дд, 2H, J=2,4 и 9 Гц), 6,78 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,42 (дд, 1H, J=2,4 и 9 Гц), 4,22 (м, 4H); 19F ЯМР (CDCl3 + CD3OD): - 47196; ЖХ/МС: время удерживания: 19,55 мин.; чистота: 95%; МС (м/з): 355 (MH+).
Примечание: если субстрат имеет свойства этилового, бутилового, бензилового и им подобного эфира, и реакция проходит в метаноле, играющем роль растворителя, то наблюдается перекрестная эстерификация, ведущая к образованию метилового эфира.

7.3.209 N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[3-(гидроксиметил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R925758) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[3-(гидроксиметил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(гидроксиметил)фенил]-4-пиримидинамина и 3,4-этилендиоксианилина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,92 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,78 (ушир.с, 1H), 7,41-7,31 (м, 3H), 7,12 (д, 1H, J=7,2 Гц), 6,94 (ушир.с, 1H), 6,81-6,75 (м, 3H), 4,68 (с, 2H), 4,25 (с, 4H); 19F ЯМР (CDCl3): - 47438; ЖХ/МС: время удерживания: 17,73 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 369 (MH+).
7.3.210 N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[4-(гидроксиметил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R925760) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[4-(гидроксиметил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-[4-(гидроксиметил)фенил]-4-пиримидинаминоа и 3,4-этилендиоксианилина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,92 (ушир.с, 1H), 7,62 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,36 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,19 (д, 1H, J=2,1), 6,87 (дд, 1H, J=2,7 и 8,7 Гц); 6,79 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,68 (с, 2H), 4,28-4,23 (м, 4H); 19F ЯМР (CDCl3): - 4,7466; ЖХ/МС: время удерживания: 17,86 мин.; чистота: 93%; МС (м/з): 369 (MH+).
7.3.211 N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(2-гидрокси-2-фенилэтил)-2,4-пиримидиндиамин (R925765) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(2-гидрокси-2-фенилэтил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(2-гидрокси-2-фенилэтил)-4-пиримидинамина и 3,4-этилендиоксианилина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,79 (с, 1H), 7,48 (м, 5H), 6,89-6,71 (м, 3H), 5,41-5,38, 4,97 (дд, 1H, J=3,6 и 7,5 Гц), 4,28-4,22 (м, 4H), 3,88 (ддд, 1H, J=4,2; 7,2, и 14,1), 3,64-3,55 (м, 1H); 19F ЯМР (CDCl3): - 47910; ЖХ/МС: время удерживания: 20,47 мин.; чистота: 88%; МС (м/з): 383 (MH+).
7.3.212 N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[(2R)-гидрокси-(1S)-метил-2-фенилэтил)-2,4-пиримидиндиамин (R925766) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[(2R)-гидрокси-(1S)-метил-2-фенилэтил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-[(2R)-гидрокси-(1S)-метил-2-фенилэтил)-4-пиримидинамина и 3,4-этилендиоксианилина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,80 (ушир.с, 1H), 7,71 (ушир.с, 1H), 7,36-7,23 (м, 6H), 6,91 (дд, 1H, J=3,0 и 9,0 Гц), 6,80 (д, 1H, J=9,0 Гц), 5,17 (д, 1H, J=8,1 Гц), 5,01 (д, 1H, J=3,0 Гц), 4,56-4,50 (м, 1H), 4,24 (с, 4H), 1,10 (д, 3H, J=6,3 Гц); 19F ЯМР (CDCl3): - 47840; ЖХ/МС: время удерживания: 21,43 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 397 (MH+).

7.3.213 N4-циклогексил-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R925794) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-циклогексил-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-циклогексил-5-фтор-4-пиримидинамина и 3,4-этилендиоксианилина. 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,62 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,31 (д, 1H, J=2,1 Гц), 6,86 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 6,68 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,23-4,16 (м, 4H), 3,99-3,89 (м, 1H), 2,03 (дд, 2H, J=2,1 и 12,3 Гц), 1,80 (дт, 2H, J=3,0 и 13,5 Гц), 1,72-1,65 (м, 1H), 1,49-1,20 (м, 5H); 19F ЯМР (CD3OD): - 48332; ЖХ/МС: время удерживания: 24,54 мин.; чистота: 95%; МС (м/з): 345 (MH+).
7.3.214 N4-(4-карбоксициклогексил)-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R925795) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(4-карбоксициклогексил)-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(4-карбоксициклогексил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинаминоа и 3,4-этилендиоксианилина. 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,62 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,31 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,84 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 6,70 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,23-4,18 (м, 4H), 3,99-4,08 (м, 1H), 2,59 (т, 1H, J=3,9 Гц), 2,16-2,09 (м, 2H), 1,91-1,84 (м, 2H), 1,78-1,57 (м, 4H); 19F ЯМР (CD3OD): - 48152; ЖХ/МС: время удерживания: 19,31 мин.; чистота: 96%; МС (м/з): 389 (MH+).
7.3.215 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R925796) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинаминоа и 3,4-этилендиоксианилина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,30 (с, 1H), 9,12 (ушир.с, 1H), 8,91 (ушир.с, 1H), 8,02 (д, 1H, J=3,3 Гц), 7,35-7,30 (м, 1H), 7,24-7,21 (м, 1H), 7,12 (т, 1H, J=1,8 Гц), 7,09-7,04 (м, 2H), 6,67 (д, 1H, J=9,0), 6,46 (дд, 1H, J=1,8 и 8,4 Гц), 4,18-4,12 (м, 4H); 19F ЯМР (ДМСО-d6): - 46594; ЖХ/МС: время удерживания: 18,43 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 355 (MH+).
7.3.216 N2-аллил-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R925823) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-аллил-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и аллиламина. 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,71 (ушир.с, 1H), 7,37 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,07 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 6,75 (д, 1H, J=8,7 Гц), 5,98-5,85 (м, 1H), 5,19 (дкв., 1H, J=1,8 и 16,8 Гц), 5,06 (дкв., 1H, J=1,8 и 10,5 Гц), 4,24-4,18 (м, 4H), 3,92-3,68 (м, 2H); 19F ЯМР (CD3OD): - 48552; ЖХ/МС: время удерживания: 19,36 мин.; чистота: 95%; МС (м/з): 303 (MH+).

7.3.217 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-N2-(4-этилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926237) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-N2-(4-этилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 4-этиланилина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,87 (ушир.с, 1H), 7,42 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,26 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,13-7,08 (м, 3H), 6,95 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 6,82 (д, 1H, J=9,0 Гц), 6,60 (ушир.с, 1H), 4,23 (с, 4H), 2,59 (кв., 2H, J=7,5 Гц), 1,20 (т, 3H, J=7,5 Гц); 19F ЯМР (CDCl3): - 47549; ЖХ/МС: время удерживания: 25,31 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 367 (MH+).
7.3.218 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(метоксикарбонил)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926690) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(метоксикарбонил)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 2-метоксикарбонил-5-аминобензофурана. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,68 (ушир.с, 1H), 8,13-8,10 (м, 2H), 7,63-7,54 (м, 3H), 7,27 (ушир.с, 1H), 7,10 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,80 (д, 1H, J=8,1 Гц), 4,21 (с, 4H), 3,88 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 23,22 мин.; чистота: 95%; МС (м/з): 437 (MH+).
7.3.219 5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-N4-(4-изопропоксифенил)- 2,4-пиримидиндиамин (R926704) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-N4-(4-изопропоксифенил)- 2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-[4-(изопропокси)фенил]-4-пиримидинамина и 2-метоксикарбонил-5-аминобензофурана. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,04 (д, 1H, J=1,8 Гц), 7,49-7,41 (м, 4H), 7,35 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 7,14 (ушир.с, 1H), 6,90 (д, 2H, J=9,3 Гц), 6,70 (ушир.с, 1H), 4,56 (2кв., 1H, J=5,7 Гц), 3,98 (с, 3H), 1,37 (д, 6H, J=5,7 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 25,52 мин.; чистота: 98%; МС (м/з): 437 (MH+).
7.3.220 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(2-гидроксиэтил)оксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926376) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(2-гидроксиэтил)оксифенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)]-4-пиримидинамина и 4-(2-гидроксиэтилокси)анилина. 1H ЯМР (D2O): δ 8,40 (д, 1H J=4 Гц), 7,57 (м, 6H), 7,12 (м, 2H), 6,90 (м, 2H), 4,40 (м, 4H) 2,2 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 13,61 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 357 (MH+).
7.3.221 N2-[4-(2-N,N-диметиламино)этоксифенил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R909236) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-[4-(2-N,N-диметиламино)этоксифенил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)]-4-пиримидинамина и 4-(2-N,N-диметиламино)этоксианилина. 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,80 (д, 1H, J=4 Гц), 7,47 (дд, 1H, J=6,8 Гц, 2,7 Гц), 7,44 (м, 1H), 7,05 (м, 1H), 6,85 (м, 1H), 6,78 (м, 2H), 4,16 (м, 2H), 3,03 (м, 2H), 2,55 (с, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 12,74 мин.; чистота: 98%; МС (м/з): 384 (MH+).

7.3.222 N2-(1,4-бензоксазин-3-он-6-ил)- 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R909238) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-(1,4-бензоксазин-3-он-6-ил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)]-4-пиримидинамина и 6-амино-1,4-бензоксазин-3-она. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,18 (д, 1H J=4 Гц), 7,17 (м, 3H), 7,09 (м, 1H), 7,06 (м, 1H), 6,58 (м, 1H) 4,52 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 17,18 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 368 (MH+).
7.3.223 N2-(1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R909241) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-(1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)] пиримидинамина и 6-амино-1,4-бензоксазина. 1H ЯМР (CD3OD): δ 7.82 (д, 1H, J=4 Гц), 7,15 (м, 3H), 6,68 (м, 2H), 6,52 (м, 2H), 6,52 (м, 1H), 4,18 (м, 2H), 3,37 (м, 2H); ЖХ/МС: время удерживания: 17,42 мин.; чистота: 95%; МС (м/з): 354 (MH+).
7.3.224 N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-N2-[3-этоксиокарбонилметилен-оксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R909242) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-N2-(3-этоксиокарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-N2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-этоксиокарбонилметиленоксианилина. 1H ЯМР (CD3OD): δ 8,2 (д, 1H, J=4 Гц), 7,15 (м, 4H), 6,84 (м, 2H), 6,62 (м, 1H), 4,65 (с, 2H), 4,15 (м, 4H), 3,28 (м, 2H), 1,19 (т, 3H. J=7 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 22,6 мин.; чистота: 94%; МС (м/з): 439 (MH+).
7.3.225 N2-(1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4- пиримидиндиамин (R909243) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-N2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамиоа и 3-аминофенола. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,83 (д, 1H, J=4 Гц), 7,18 (м, 3H), 6,68 (м, 2H), 6,45 (м, 2H), 6,52 (м, 1H), 4,22 (м, 2H), 3,31 (м, 2H); ЖХ/МС: время удерживания: 17,24; чистота: 96%; МС (м/з): 354 (MH+).
7.3.226 N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-N2-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R909245) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-N2-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-N2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина и 3,5-диметоксианилина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,12 (д, 1H, J=4 Гц), 6,80 (м, 4H), 6,60 (м, 1H), 6,05 (м, 1H), 4,02 (м, 2H), 3,65 (с, 6H), 3,31 (м, 2H); ЖХ/МС: время удерживания: 22,38 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 398 (MH+).

7.3.227 N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-N2-(3-трет-бутилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R909246) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин, N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-N2-(3-трет-бутилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-N2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-трет-бутиланилина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,03 (д, 1H, J=4 Гц), 7,5 (м, 1H), 7,4 (м, 1H), 7,18 (м, 1H), 7,02 (м, 1H), 6,80 (м, 2H), 6,60 (м, 1H), 4,02 (м, 2H), 3,31 (м, 2H), 1,2 (с, 9H); ЖХ/МС: время удерживания: 26,64 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 508 (MH+).
7.3.228 N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[4-(2-гидроксиэтил)оксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R909248) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[4-(2-гидроксиэтил)оксифенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-N2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина и 4-(2-гидроксиэтил)оксианилина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,98 (д, 1H, J=4 Гц), 7,52 (м, 1H), 7,4 (м, 3H), 6,90 (м, 2H), 6,68 (м, 1H), 4,56 (с, 2H), 4,02 (м, 2H), 3,75 (м, 2H), 3,31 (м, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 26,67 мин.; чистота: 93%; MS(m/e): 399 (MH+).
7.3.229 N2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R909250) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)]-4-пиримидинамина и 5-амино-2,3-дигидробензофурана. 1HЯМР (ДМСО-d6): δ 8,09 (д, 1H), 8,00 (м, 1H), 7,82 (м, 1H), 7,57 (м, 1H), 7,22 (м, 1H), 7,08 (м, 1H), 6,99 (м, 1H), 6,82 (м, 1H), 6,70 (м, 1H), 6,42 (м, 1H), 4,49 (м, 2H), 3,15 (м, 2H); ЖХ/МС: время удерживания: 19,39 мин.; МС (м/з): 338 (MH+).
7.3.230 N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-N2-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R909255) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-N2-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-N2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-хлор-4-гидрокси-5-метиланилина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,89 (д, 1H, J=4 Гц), 7,25 (м, 1H), 7,14 (м, 1H), 6,80 (м, 2H), 6,82 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 3,35 (м, 2H), 2,20 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 17,05 мин.; чистота: 99%; MS(m/e): 402 (MH+).
7.3.231 5-фтор-N2-(2,3-дигидро-2-(метоксикарбонил)бензо-фуран-5-ил)-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926706) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N2-(2,3-дигидро-2-(метоксикарбонил)бензофуран-5-ил)-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-4-пиримидинамина и 5-амино-2,3-дигидро-2-(метоксикарбонил)бензофурана. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,87 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,47-7,42 (м, 3H), 7,12 (дд, 1H, J=2,4 и 8,4 Гц), 6,87 (д, 2H, J=9,6 Гц), 6,80 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,63 (д, 1H, J=2,4 Гц), 5,21 (дд, 1H, J=6,3 и 10,5 Гц), 4,53 (2кв., 1H, J=5,7 Гц), 3,80 (с, 3H), 3,52 (дд, 1H, J=10,5 и 15,9 Гц), 3,35 (дд, 1H, J=6,3 и 15,9 Гц), 1,34 (д, 6H, J=5,7 Гц); 19F ЯМР (CDCl3): - 47664; ЖХ/МС: время удерживания: 23,78 мин.; чистота: 95%; МС (м/з): 439 (MH+).

7.3.232 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-[2-(N-морфолин) этиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926699) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-[2-(N-морфолин)этиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3-гидроксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 4-[2-(N-морфолино)этиленокси]анилина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,34 (с, 1H), 9,17 (ушир.с, 1H), 8,95 (ушир.с, 1H), 8,02 (д, 1H, J=3,3 Гц), 7,53 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,28-7,23 (м, 1H), 7,12-7,04 (м, 2H, 6,79 (д, 2H, J=9,0 Гц), 6,47 (дд, 1H, J=1,2 и 5,7 Гц), 4,00 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,56 (т, 4H, J=4,5 Гц), 2,64 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,44 (т, 4H, J=4,5 Гц); 19F ЯМР (ДМСО-d6): - 46715; ЖХ/МС: время удерживания: 12,66 мин.; чистота: 95%; МС (м/з): 426 (MH+).
7.3.233 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[4-[2-(N-морфолин)этиленокси]-фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926709) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[4-[2-(N-морфолино)этиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 4-[2-(N-морфолино)этиленокси]анилина. 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,80 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,72 (ушир.с, 1H), 7,62 (ушир.с, 1H), 7,41 (д, 1H, J=9,3 Гц), 7,24 (д, 1H, J=5,4 Гц), 7,05 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 6,84 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,75 (д, 1H, J=9,0 Гц), 4,24 (ушир.с, 4H), 4,11 (т, 2H, J=5,4 Гц), 3,74-3,69 (м, 4H), 2,80 (т, 2H, J=5,4 Гц), 2,62-2,58 (м, 4H); 19F ЯМР (CD3OD): - 47912; ЖХ/МС: время удерживания: 15,16 мин.; чистота: 91%; МС (м/з): 468 (MH+).
7.3.234 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-[4-[2-(N-морфолино) этиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926710) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-[4-[2-(N-морфолино)этиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-[4-[2-(N-морфолино)этиленокси]фенил]-4-пиримидинамина и 3-аминофенола. 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,84 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,60 (д, 1H. J=9,3 Гц), 7,09 (т, 1H, J=2,4 Гц), 7,04-6,96 (м, 2H), 6,93 (д, 2H, J=9,3 Гц), 6,40 (дт, 1H, J=1,8 и 7,5 Гц), 4,15 (т, 2H, J=5,4 Гц), 3,75-3,70 (м, 4H), 2,81 (т, 2H, J=5,1 Гц), 2,63-2,59 (м, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 14,16 мин.; чистота: 98%; МС (м/з): 426 (MH+).
7.3.235 N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4-[2-(N-морфолино)этиленокси]-фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926711) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4-[2-(N-морфолино)этиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-[4-[2-(N-морфолино)этиленокси]фенил]-4-пиримидинамина и 3,4-этилендиоксианилина. 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,80 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,56 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,13 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,91 (д, 2H, J=9,6 Гц), 6,86 (дд, 1H, J=2,4 и 9,0 Гц), 6,67 (д, 1H, J=9,0 Гц), 4,23-4,18 (м, 4H), 4,14 (т, 3H, J=5,4 Гц), 3,74-3,70 (м, 4H), 2,82 (т, 3H, J=5,4 Гц), 2,64-2,59 (м, 4H); 19F ЯМР (CDCl3): - 47914; ЖХ/МС: время удерживания: 15,97 мин.; чистота: 94%; МС (м/з): 468 (MH+).

7.3.236 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[4-(тетрагидро-(1H)-пиррол-1-илсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926716) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[4-(тетрагидро-(1H)-пиррол-1-илсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 4-(тетрагидро-(1H)-пиррол-1-илсульфонил)анилина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,11 (ушир.с, 1H), 9,76 (ушир.с, 1H), 8,19 (д, 1H, J=3,9 Гц), 7,82 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,62 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,27 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,08 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 6,85 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,23 (с, 4H), 3,10-3,06 (м, 4H), 1,64-1,58 (м, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 22,68 мин.; чистота: 93%; МС (м/з): 472 (MH+).
7.3.237 N2-[3-[4-(2-хлор-6-фторбензил)пиперазино]-пропил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926717) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-[3-[4-(2-хлор-6-фторбензил)пиперазино]пропил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинаминоа и 3-[4-(2-хлор-6-фторбензил)пиперазино]пропиламиоа. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,79 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,37 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,19-7,15 (м, 2H), 7,00-6,93 (м, 2H), 6,81 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,56 (д, 1H, J=2,7 Гц), 5,48 (ушир.с, 1H), 4,27-4,21 (м, 4H), 3,70 (д, 2H, J=1,8 Гц), 3,36 (кв., 2H, J=6,3 Гц), 2,68-2,35 (м, 10H), 1,75 (кв., 2H, J=6,3 Гц); 19F ЯМР (CDCl3): - 31693, - 48483; ЖХ/МС: время удерживания: 18,20 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 532 (MH+).
7.3.238 N2-(4-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-[2,3-дигидро-2-(метоксикарбонил)-бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926719) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин, N2-(4-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-[2,3-дигидро-2-(метоксикарбонил)бензофуран-5-ил]- 2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N4-(4-трет -бутилфенил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина и 5-амино-2,3-дигидро-2-(метоксикарбонил)бензофурана. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,16 (ушир.с, 1H), 9,84 (ушир.с, 1H), 8,16 (д, 1H, J=5,4 Гц), 7,56 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,49 (с, 1H), 7,35 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,13 (дд, 1H, J=1,8 и 8,7 Гц), 6,78 (д, 1H, J=8,7 Гц), 5,35 (дд, 1H, J=6,6 и 10,5 Гц), 3,52 (дд, 1H, J=10,5 и 16,5 Гц), 3,20 (дд, 1H, J=6,6 и 16,5 Гц), 1,27 (с, 9H); ЖХ/МС: время удерживания: 26,52 мин.; чистота: 96%; МС (м/з): 437 (MH+).
7.3.239 N4-[(5-хлор-1-бензотиофен-3-ил)метил]-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926721) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин, N4-[(5-хлор-1-бензотиофен-3-ил)метил]-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-[(5-хлор-1-бензотиофен-3-ил)метил]-5-фтор-4-пиримидинамина и 3,4-этилендиоксианилина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,08 (д, 1H, J=1,8 Гц), 8,02 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,97 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,63 (с, 1H), 7,42 (дд, 1H, J=1,8 и 9,3 Гц), 7,07 (ушир.с, 1H), 6,85 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 6,56 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,77 (с, 1H), 4,75 (с, 1H), 4,14 (с, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 25,89 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 444 (MH+).

7.3.240 N4-[(5-хлор-1-бензотиофен-3-ил)метил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926722) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-[(5-хлор-1-бензотиофен-3-ил)метил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-[(5-хлор-1-бензотиофен-3-ил)метил]-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-аминофенола. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,47 (ушир.с, 1H), 9,33 (ушир.с, 1H), 8,78 (ушир.с, 1), 8,11 (д, 1H, J=2,1 Гц), 8,02 (д, 1H, J=J=8,7 Гц), 7,98 (д, 1H, J=4,5 Гц), 7,69 (с, 1H), 7,41 (дд, 1H, J=1,8; 8,1 Гц), 7,07 (ушир.с, 1H), 6,92 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,82 (т, 1H, J=8,1 Гц), 6,34 (д, 1H, J=6,9 Гц), 4,80 (с, 1H), 4,78 (с, 1H); ЖХ/МС: время удерживания: 23,32 мин.; чистота: 93%; МС (м/з): 402 (MH+).
7.3.241 N4-[2-[(2-хлор-6-фторбензил)тио]этил]-N2-(3,4-этилендиокси)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926723) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-[2-[(2-хлор-6-фторбензил)тио]этил]-N2-(3,4-этилендиокси)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-[2-[(2-хлор-6-фторбензил)тио]этил]-5-фтор-4-пиримидинамина и 1,4-бензодиоксан-6-амина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,09 (ушир.с, 1H), 7,94 (ушир.с, 1H), 7,87 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,34-7,30 (м, 2H), 7,24-7,18 (м, 2H), 7,01 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 6,68 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,11 (с, 4H), 3,83 (д, 2H, J=1,2 Гц), 3,63-3,56 (м, 2H), 2,74 (т, 2H, J=7,5 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 25,17 мин.; чистота: 92%; МС (м/з): 466 (MH+).
7.3.242 N2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945168) Аналогично получению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидинаминоа, N2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметиламина. 1H ЯМР (CDCl3) δ 4,24 (с, 4H), 4,45 (д, J=6,0 Гц, 2H), 6,55 (ддд, J=0,9; 2,4 и 8,4 Гц, 1H), 6,66 (д, 1H), 6,84 (м, 4H), 6,90 (м, 1H), 7,14 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,30 (м, 1H), 7,86 (д, J=3,3 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3) δ -170,44; ЖХ/МС: время удерживания: 18,33 мин.; чистота: 96,75%; МС (м/з): 369,03 (MH+).
7.3.243 N4-[2-[(2-хлор-6-фторбензил)тио]этил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926724) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-[2-[(2-хлор-6-фторбензил)тио]этил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-[2-[(2-хлор-6-фторбензил)тио]этил]-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-аминофенола. 1H ЯМР (сульфлоксид метила -d6): δ 9,76 (ушир.с, 1H), 9,42 (ушир.с, 1H), 8,70 (ушир.с, 1H), 8,02 (д, 1H, J=5,1 Гц), 7,33-7,30 (м, 2H), 7,24-7,18 (м, 1H), 7,08-6,96 (м, 2H), 6,42 (д, 1H, J=4,6 Гц), 3,82 (д, 2H, J=1,2 Гц), 3,68-3,61 (м, 2H), 2,77 (т, 2H, J=7,2 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 23,00 мин.; чистота: 93%; МС (м/з): 424 (MH+).

7.3.244 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-фенил-5-метилизоксазол-4-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R926743) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-фенил-5-метилизоксазол-4-ил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 5-метил-3-фенил-4-изоксазоламина. ЖХ/МС: время удерживания: 20,90 мин.; чистота: 96%; МС (м/з): 420 (MH+).
7.3.245 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R926744) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 3,5-диметил-4-изоксазоламина. ЖХ/МС: время удерживания: 18,89 мин.; чистота: 98%; МС (м/з): 358 (MH+).
7.3.246 N2-[2-(этоксикарбонил-метилентио)пиридин-5-ил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926727) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-[2-(этоксикарбонилметилентио)пиридин-5-ил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 5-амино-2-(этоксикарбонилметилентио)пиридина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,30 (с, 1H), 9,22 (с, 1H), 8,62 (д, 1H, J=2,4 Гц), 8,06-8,01 (м, 2H), 7,25 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,18-7,14 (м, 2H), 6,80 (д, 1H, J=6,0 Гц), 4,22 (ушир.с, 4H), 4,07 (кв., 2H, J=6,9 Гц), 3,95 (с, 2H), 1,14 (т, 3H, J=6,9 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 21,60 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 458(MH+).
7.3.247 N2-[2-(этоксикарбонил-метиленокси)пиридин-5-ил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926740) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-[2-(этоксикарбонилметиленокси)пиридин-5-ил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 5-амино-2-(этоксикарбонилметиленокси)пиридина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,54 (ушир.с, 1H), 9,14 (ушир.с, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,88 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,54 (дд, 1H, J=2,7 и 10,2 Гц), 7,22 (д, 1H, J=1,8 Гц), 7,10 (дд, 1H, J=1,8 и 8,7 Гц), 6,75 (д, 1H, J=9,0 Гц), 6,40 (д, 1H, J=9,9 Гц), 4,55 (с, 2H), 4,20 (ушир.с, 4H), 4,10 (кв., 2H, J=7,2 Гц), 1,18 (т, 2H, J=7,2 Гц).
7.3.248 5-бром-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R925797) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 5-бром-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 5-бром-2-хлор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 3,4-этилендиоксианилина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 9,33 (с, 1H), 9,06 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,13-7,06-(м, 4H), 6,94 (ушир.с, 1H), 6,61 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,54-6,50 (м, 1H), 4,17-4,13 (м, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 20,01 мин.; чистота: 93%; МС (м/з): 416 (MH+).

7.3.249 N2-аллил-5-бром-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R925822) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-аллил-5-бром-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 5-бром-2-хлор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и аллиламина. 1H ЯМР (CD3OD): δ 8,08 (с, 1H), 7,21 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,02-6,97 (м, 2H), 6,71 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 5,91-5,77 (м, 1H), 5,19-5,09 (м, 2H), 3,94-3,89 (м, 2H); ЖХ/МС: время удерживания: 18,33 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 322 (MH+).
7.3.250 5-циан-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-N4-(метоксикарбонилбензил)-2,4-пиримидиндиамин (R925820) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 5-циан-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-N4-(метоксикарбонилбензил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-циан-N4-(метоксикарбонилбензил)-4-пиримидинамина и 3,4-этилендиоксианилина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,23 (с, 1H), 7,41-7,32 (м, 5H), 7,01 (д, 1H, J=3,0 Гц), 6,86-6,71 (м, 3H), 6,54 (ушир.с, 1H), 5,48 (д, 1H, J=6,3 Гц), 4,31 (ушир.с, 4H), 3,68 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 25,53 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 418 (MH+).
7.3.251 (R935172): N4-[4-[этоксикарбонил(диметил)метил]фенил]-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор -N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-[4-[этоксикарбонил(диметил)метил]фенил]-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-[4-[этоксикарбонил(диметил)метил]фенил]-5-фтор-4-пиримидинамина и 3,4-этилендиоксианилина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,31 (с, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,03 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,70 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,29 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,23 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,98 (дд, 1H, J=2,1 и 8,8 Гц), 6,66 (д, 1H, J=8,2 Гц), 4,19-4,15 (м, 4H), 4,07 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 1,48 (с, 6H), 1,10 (т, 3H, J=7,0 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 24,51 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 453 (MH+).
7.3.252 (R935173): N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-пиримидин-2,4-диамина, N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин получали путем восстановления N4-[4-[этоксикарбонил(диметил)метил]фенил]-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина с помощью диизобутилалюминийгидрида DIBALH. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,23 (с, 1H), 8,94 (с, 1H), 8,01 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,63 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,31-7,27 (м, 3H), 6,98 (дд, 1H, J=2,9 и 8,8 Гц), 6,65 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,65 (т, 1H, J=5,3 Гц), 4,17-4,16 (м, 4H), 3,39 (д, 2H, J=5,2 Гц), 1,20 (с, 6H). 8,9 Гц), ЖХ/МС: время удерживания: 19,52 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 411 (MH+).

7.3.253 R935182: 5-фтор-N2-[4-(метоксикарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3,4-пропилендиоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N2-[4-(метоксикарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3,4-пропилендиоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3,4-пропилендиоксифенил)-4-пиримидинамина и 4-(метоксикарбонилметиленокси)анилина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,16 (с, 1H), 9,01 (с, 1H), 8,10 (д, 1H, J=4,1 Гц), 7,51 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,37 (д, 1H, J=2,9 Гц), 7,32 (дд, 1H, J=2,9 и 8,8 Гц), 6,98 (д, 1H, J=8,3 Гц), 6,80 (д, 2H, J=8,3 Гц), 4,70 (с, 2H), 4,12-4,05 (кажущийся кв.т, 4H, J=5,3 Гц), 3,68 (с, 3H), 2,07 (кв., 2H, J=5,3 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 20,51 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 441 (MH+).
7.3.254 R935185: 5-фтор-N2-[3-(метоксикарбонилметилен-окси)фенил]-N4-(3,4-пропилендиоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин, 5-фтор-N2-[3-(метоксикарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3,4-пропилендиоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3,4-пропилендиоксифенил)-4-пиримидинамина и 3-(метоксикарбонилметиленокси)анилина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,22 (с, 1H), 9,18 (с, 1H), 8,07 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,41-7,35 (м, 2H), 7,32-7,28 (м, 2H), 7,09 (т, 1H, J=8,2 Гц), 6,90 (д, 1H, J=8,2 Гц), 6,43 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 4,65 (с, 2H), 4,11-4,04 (кажущийся кв., 4H, J=5,3 Гц), 3,67 (с, 3H), 2,06 (кв., 2H, J=5,3 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 20,57 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 441 (MH+).
7.3.255 R935187: N4-[3-(1-бис(этоксикарбонил)этокси)фенил]-5-фтор-N2-[4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-[3-(1-бис(этилоксикарбонил)этокси)фенил]-5-фтор-N2-[4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N-(4-изопропоксифенил)-4-пиримидинамина и 3-[1-бис(этоксикарбонил)этокси]анилина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,08 (с, 1H), 9,98 (с, 1H), 8,19 (д, 1H, J=4,7 Гц), 7,55 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,25 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,15 (д, 1H, J=8,3 Гц), 7,13 (д, 1H, J=8,3 Гц), 6,91 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,51 (дд, 1H, J=1,7 и 8,3 Гц), 4,56 (кв., 1H, J=5,8 Гц), 4,19 (кв.т, 4H, J=7,0 Гц), 1,61 (с, 3H), 1,23 (д, 6H, J=5,8 Гц), 1,14 (т, 6H, J=7,0 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 15,23 мин.; чистота: 94%; МС (м/з): 527 (MH+).
7.3.256 R935190: N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор -N2-(индазолин-6-ил)- 2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор -N2-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 6-аминоиндазола. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,69 (с, 1H), 9,62 (с, 1H), 8,14 (д, 1H, J=4,7 Гц), 7,93 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,60 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,33-7,31 (м, 1H), 7,24 (дд, 2H, J=1,7 и 8,8 Гц), 6,79 (д, J=8,8 Гц), 4,20 (с, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 17,66 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 379 (MH+)

7.3.257 R935191: 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, реакции 5-фтор N4-(3-гидроксифенил)-N2-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 5-аминоиндазола. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,74 (с, 1H), 9,66 (с, 1H), 8,18 (д, 1H, J=4,1 Гц), 7,95 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,59 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,33-7,26 (м, 2H), 7,12-7,07 (м, 2H), 6,52 (дд, 1H, J=2,3 и 8,2 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 15,27 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 337 (MH+)
7.3.258 R935193: N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(1-метил-индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(1-метил-индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N-(3,4-этилендиоксифенил)-4-пиримидинамина и 1-метил-5-аминоиндазола. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,42 (с, 2H), 8,25 (д, 1H, J=5,2 Гц), 7,92 (с, 1H), 7,86 (кажущийся с, 1H), 7,61 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,38 (дд, 1H, J=2,3 и 9,3Гц), 7,21 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,09 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц). 6,79 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,20 (с, 4H), 4,02 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 19,09 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 393 (MH+).
7.3.259 R935194: 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(1-метил-индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(1-метил-индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 1-метил-5-аминоиндазола. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,56 (с, 1H), 10,49 (с, 1H), 8,29 (д, 1H, J=5,2 Гц), 7,98 (д, 1H, J=1,7 Гц), 7,92 (с, 1H), 7,59 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,36 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц), 7,10 (ушир.м, 3H), 6,66 (тд, 1H, J=1,7 и 7,0 Гц), 4,01 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 16,62 мин.; чистота: 98%; МС (м/з): 351 (MH+).
7.3.260 R935197: 5-фтор-N2-(индазолин-5-ил)-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин: Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N2-(индазолин-5-ил)-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N-(4-изопропоксифенил)-4-пиримидинамина и 5-аминоиндазолина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,96 (с, 1H), 9,76 (с, 1H), 8,12 (д, 1H, J=4,6 Гц), 7,94 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,53 (д, 2H, J=9,8 Гц), 7,46 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,34 (дд, 1H, J=1,7 и 9,8 Гц), 6,83 (д, 2H, J=9,8 Гц), 4,55 (кв., 1H, J=5,8 Гц), 1,24 (д, 6H, J=5,8 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 18,96 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 379 (MH+).

7.3.261 R935198: N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N-(3,4-этилендиоксифенил)-4-пиримидинамина и 5-аминоиндазола. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,91 (с, 1H), 9,82 (с, 1H), 8,13 (д, 1H, J=4,6 Гц), 7,94 (кажущийся с, 2H), 7,47 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,36 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц), 7,23 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,13(дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 6,76 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,20 (с, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 16,17 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 379 (MH+).
7.3.262 R935199: 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 5-аминоиндазола. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,78 (с, 1H), 9,68 (с, 1H), 9,49 (ушир.с, 1H), 8,13 (д, 1H, J=4,6 Гц), 8,06 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,50 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,38 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц), 7,17 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,11-7,06 (м, 2H), 6,57 (дд, 1H, J=1,1 и 8,2 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 13,79 мин.; чистота: 96%; МС (м/з): 337 (MH+).
7.3.263 R935203: 5-фтор-N2-(4-изопропоксифенил)-N4-(1-метил-индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N2-(4-изопропоксифенил)-N4-(1-метил-индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N-(1-метил-индазолин-5-ил)-4-пиримидинамина и 4-изопропоксианилина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,57 (с, 1H), 10,12 (с, 1H), 8,24 (д, 1H, J=5,3 Гц), 8,04 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,63 (д, 1H, J=9,3 Гц), 7,55 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц), 7,30 (д, 2H, J=9,4 Гц), 6,82 (д, 2H, J=8,8 Гц), 4,53 (кв., 1H, J=6,4 Гц), 4,02 (с, 3H), 1,22 (д, 6H, J=6,4 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 20,56 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 393 (MH+).
7.3.264 R935204: 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-(1-метил-индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-(1-метил-индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N-(1-метил-индазолин-5-ил)-4-пиримидинамина и 3-аминофенола. ЖХ/МС: время удерживания: 15,55 мин.; чистота: 98%; МС (м/з): 351 (MH+).
7.3.265 R935207: N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(2-метоксикарбонил-фур-4-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(2-метоксикарбонил-фур-4-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор- N-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 4-(4-аминофеноксиметил)-2-метоксикарбонил-фурана. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,48 (с, 1H), 9,41 (с, 1H), 8,08 (д, 1H, J=3,4 Гц), 7,37-7,10 (м, 6H), 6,74 (д, 2H, J=8,2 Гц), 6,61 (д, 1H, J=8,2 Гц), 5,00 (с, 2H), 4,19 (ушир.с, 4H), 3,79 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 22,85 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 493 (MH+).

7.3.266 R935208: N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N-(3,4-этилендиоксифенил)-4-пиримидинамина м 6-амино-1-(метоксикарбонил)метил-индазолина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,39 (с, 1H), 9,19 (с, 1H), 8,08 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,95 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,56 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,32 (д, 2H, J=8,9 Гц), 7,22 (дд, 1H, J=2,9 и 8,2 Гц), 6,78 (д, 1H, J=8,8 Гц), 5,06 (с, 2H), 4,21 (с, 4H), 3,61 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 19,39 мин.; чистота: 93%; МС (м/з): 451 (MH+).
7.3.267 R935209: 5-фтор-N2-[4-(метоксикарбонилметилен-окси)фенил]-N4-(1-метил-индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N2-[4-(метоксикарбонилметиленокси)фенил]-N4-(1-метил-индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N-(1-метил-индазолин-5-ил)-4-пиримидинамина и 4-(метоксикарбонилметиленокси)анилина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,31 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,02 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,92 (с, 1H), 7,59 (с, 2H), 7,50 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,73 (д, 2H, J=8,8 Гц), 4,69 (с, 2H), 4,03 (с, 3H), 3,68 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 17,60 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 423 (MH+).
7.3.268 R935214: 5-фтор-N2-(3,5-диметоксифенил)-N4-(1-метил-индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N2-(3,5-диметоксифенил)-N4-(1-метил-индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N-(1-метил-индазолин-5-ил)-4-пиримидинамина и 3,5-диметоксианилина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,34 (с, 1H), 9,09 (с, 1H), 8,20 (д, 1H, J=5,3 Гц), 8,07 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,90 (с, 1H), 7,63-7,55 (м, 2H), 6,89 (д, 2H, J=1,7 Гц), 6,02 (т, 1H, J=2,3 Гц), 4,02 (с, 3H), 3,54 (с, 6H). ЖХ/МС: время удерживания: 18,81 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 395 (MH+).
7.3.269 R935215: 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 6-амино-1-(метоксикарбонил)метил-индазолина. ЖХ/МС: время удерживания: 16,08 мин.; чистота: 90%; МС (м/з): 408 (MH+).

7.3.270 R935218: 5-фтор-N2-(4-изопропоксифенил)-N4-[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N2-(4-изопропоксифенил)-N4-[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N-[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-6-ил]-4-пиримидинамина и 4-изопропоксианилина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,47 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 8,07 (д, 1H, J=4,1 Гц), 8,02 (с, 1H), 7,68 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,50-7,46 (м, 3H), 6,74 (д, 2H, 8,8 Гц), 5,26 (с, 2H), 4,47 (кв., 1H, J=5,8 Гц), 3,62 (с, 3H), 1,21 (д, 6H, J=5,8 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 21,76 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 451 (MH+).
7.3.271 R935219: N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N-[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-6-ил]-4-пиримидинамина и 3,4-этилендиоксианилина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,48 (с, 1H), 9,01 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 8,09 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,01 (с, 1H), 7,68 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,48-7,43 (м, 1H), 7,29 (д, 1H, J=2,3 Гц), 6,99 (д, 1H, J=2,3 и 8,2 Гц), 6,67 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 5,27 (с, 2H), 4,15 (с, 4H), 3,62 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 18,99 мин.; чистота: 93%; МС (м/з): 451 (MH+).
7.3.272 R935220: 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N-[1-(метоксикарбонил)метил-индазолин-6-ил]-4-пиримидинаминоа и 3-аминофенола. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,51 (с, 1H), 9,19 (с, 1H), 9,10 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,12 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,02 (с, 1H), 7,68 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,49-7,45 (м, 1H), 7,16 (с, 1H), 7,09 (д, 1H, J=7,6 Гц), 6,95 (кажущийся т, 1H, J=7,6 и 8,2 Гц), 6,31 (дд, 1H, J=1,7 и 7,6 Гц), 5,29 (с, 2H), 3,62 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 16,16 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 409 (MH+).
7.3.273 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-N2-(3-фуранилметилен)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950203) Аналогично получению N4-(3-аминофенил)-N2-[2-(метоксикарбонил)-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-N2-(3-фуранилметилен)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-аминометиленфурана. ЖХ/МС: время удерживания: 19,99 мин.; чистота: 88,4%; МС (м/з): 343,07 (MH+).
7.3.274 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[(4-метоксифенилокси)этил]-2,4-пиримидиндиамин (R950204) Аналогично получению N4-(3-аминофенил)-N2-[2-(метоксикарбонил)-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[(4-метоксифенилокси)этил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 2-(4-метоксифенилокси)этиламина. ЖХ/МС: время удерживания: 22,74 мин.; чистота: 91,9%; МС (м/з): 413,05 (MH+).

7.3.275 N2-[2,3-дигидробензо [b]фуран-5-илметил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950205) Аналогично получению N4-(3-аминофенил)-N2-[2-(метоксикарбонил)-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2-[2,3-дигидробензо[b]фуран-5-илметил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 2,3-дигидробензо[b]фуран-5-илметиламина. ЖХ/МС: время удерживания: 21,43 мин.; чистота: 97,5%; МС (м/з): 395,05 (MH+).
7.3.276 N2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илметил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950206) Аналогично получению N4-(3-аминофенил)-N2-[2-(метоксикарбонил)-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илметил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илметиламина. ЖХ/МС: время удерживания: 22,49 мин.; чистота: 87,6%; МС (м/з): 411,01 (MH+).
7.3.277 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(метилтио)-1,3-бензотиаз-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R950201) Аналогично получению N4-(3-аминофенил)-N2-[2-(метоксикарбонил)-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(метилтио)-1,3-бензотиаз-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 2-(метилтио)-1,3-бензотиазол-6-амина. ЖХ/МС: время удерживания: 22,67 мин.; чистота: 76,9%; МС (м/з): 441,91 (MH+).
7.3.278 N2-[2,3-дигидробензо[b]фуран-5-илметил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R950213) Аналогично получению N4-(3-аминофенил)-N2-[2-(метоксикарбонил)-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2-[2,3-дигидробензо[b]фуран-5-илметил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 2,3-дигидробензо[b]фуран-5-илметиламина. ЖХ/МС: время удерживания: 17,80 мин.; чистота: 99,2%; МС (м/з): 353,08 (MH+).
7.3.279 N2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илметил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R950214) Аналогично получению N4-(3-аминофенил)-N2-[2-(метоксикарбонил)-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илметил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илметиламина. ЖХ/МС: время удерживания: 19,26 мин.; чистота: 96,2%; МС (м/з): 369,08 (MH+).
7.3.280 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[2-(метилтио)-1,3-бензотиаз-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R950212) Аналогично получению N4-(3-аминофенил)-N2-[2-(метоксикарбонил)-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[2-(метилтио)-1,3-бензотиаз-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 2-(метилтио)-1,3-бензотиазол-6-амина. ЖХ/МС: время удерживания: 19,83 мин.; чистота: 98,9%; МС (м/з): 399,98 (MH+).

7.3.281 N2-(3-аминофенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R950227) Аналогично получению N4-(3-аминофенил)-N2-[2-(метоксикарбонил)-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2-(3-аминофенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 1,3-диаминобензола. ЖХ/МС: время удерживания: 11,89 мин.; чистота: 97,6%; МС (м/з): 312,05 (MH+).
7.3.282 N2-(1,4-бензоксазин-6-ил)]-5-фтор-N4-(3-нитрофенил)-2,4-пиримидиндиамин (R950253) Аналогично получению N4-(3-аминофенил)-N2-[2-(метоксикарбонил)-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2-(1,4-бензоксазин-6-ил)]-5-фтор-N4-(3-нитрофенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 6-амино-1,4-бензоксазина. ЖХ/МС: время удерживания: 18,52 мин.; чистота: 99,5%; МС (м/з): 382,93 (MH+).
7.3.283 N2-(этоксикарбонил-метиленаминофенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R950215) Аналогично получению N4-(3-аминофенил)-N2-[2-(метоксикарбонил)-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2-(этоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 3-этоксикарбонилметиленаминофениланилина. ЖХ/МС: время удерживания: 18,90 мин.; чистота: 83,4%; МС (м/з): 398,06 (MH+).
7.3.284 N2-(этоксикарбонил-метиленаминофенил)-5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950229) Аналогично получению N4-(3-аминофенил)-N2-[2-(метоксикарбонил)-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2-(этоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 3-этоксикарбонилметиленаминофениланилина. ЖХ/МС: время удерживания: 16,37 мин.; чистота: 78,3%; МС (м/з): 441,03 (MH+).
7.3.285 5-циан-N2-(3-гидроксифенил)-N4-(метоксикарбонилбензил)-2,4-пиримидиндиамин (R925821) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 5-циан-N2-(3-гидроксифенил)-N4-(метоксикарбонилбензил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-циан-N4-(метоксикарбонилбензил)-4-пиримидинамиоа и 3-гидроксианилина. 1H ЯМР (CD3OD): δ 8,27 (с, 1H), 7,38-7,28 (м, 5H), 7,19-7,07 (м, 2H), 6,98-6,91 (м, 2H), 6,64 (д, 1H, J=6,6 Гц), 3,55 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 24,18 мин.; чистота: 98%; МС (м/з): 376 (MH+).
7.3.286 5-фтор-N4-[2-фтор-4-(метоксиметиленокси)-фенил]-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926680) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N4-(2-фтор-4-метоксиметиленоксифенил)-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(2-фтор-4-метоксиметиленоксифенил)-4-пиримидинамина и 3-гидроксианилина.
7.3.287 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[(1H)-индол-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926748) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[(1H)-индол-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 5-аминоиндола. ЖХ/МС: время удерживания: 20,37 мин.; чистота: 97%; МС (м/з): 378 (MH+).

7.3.288 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[(1H)-индол-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926749) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[(1H)-индол-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 5-аминоиндола. ЖХ/МС: время удерживания: 17,31 мин.; чистота: 94%; МС (м/з): 366 (MH+).
7.3.289 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[(1H)-индол-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926750) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[(1H)-индол-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 6-аминоиндола. ЖХ/МС: время удерживания: 20,80 мин.; чистота: 91%; МС (м/з): 378 (MH+).
7.3.290 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[(1H)-индол-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926751) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[(1H)-индол-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинаминоа и 6-аминоиндола. ЖХ/МС: время удерживания: 18,13 мин.; чистота: 96%; МС (м/з): 336 (MH+).
7.3.291 N4-[4-(аминокарбонил-метиленокси)фенил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945063) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-[4-(аминокарбонилметиленокси)фенил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (75 мг, 76%) синтезировали в результате реакции 3-гидроксианилина (110 мг, 1 ммоль) и N4-[4-(аминокарбонилметиленокси)фенил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина (80 мг, 0,27 ммоль). 1H ЯМР (ацетон-d6): δ 4,51 (с, 2H), 6,64 (дм, J=8,4 Гц, 1H), 7,06-7,14 (м, 5H), 7,70 (дд, J=2,4 и 9,0 Гц, 2H), 8,27 (д, J=6,0 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, ацетон-d6): δ - 164,00; ЖХ/МС: время удерживания: 14,66 мин.; чистота: 88,63%; МС (м/з): 370,00 (MH+).
7.3.292 N4-[4-(цианометиленокси)фенил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945071) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-[4-(цианметиленокси)фенил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (65 мг, 64%) в виде твердой фракции грязно-белого цвета синтезировали в результате реакции 3-гидроксианилина (94 мг, 0,86 ммоль) и 2-хлор-N4-[4-(цианметиленокси)фенил]-5-фтор-4-пиримидинамина (80 мг, 0,29 ммоль). 1H ЯМР (ацетон-d6): δ 5,16 (с, 2H), 6,64 (ддд, J=1,8; 2,4 и 7,5 Гц, 1H), 7,03 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,08-7,16 (м, 2H), 7,19 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,77 (д, J=9,3 Гц, 2H), 8,30 (д, J=5,4 Гц, 1H), 10,04 (с, 1H, NH), 11,33 (с, 1H, NH); 19F ЯМР (282 МГц, ацетон-d6): δ - 163,52; ЖХ/МС: время удерживания: 17,08 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 352,13 (MH+).

7.3.293 N4-(3-цианофенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945109) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 3-аминобензонитрил (142 мг, 1,2 ммоль) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидин (100 мг, 0,6 ммоль) давали 2-хлор-N4-(3-цианфенил)-5-фтор-4-пиримидинамин (128 мг, 86%) в виде твердой фракции белого цвета. N4-(3-цианофенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (40 мг, 62%) синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3-цианофенил)-5-фтор-4-пиримидинамина (50 мг, 0,2 ммоль) и 3-аминофенола (66 мг, 0,6 ммоль). 1H ЯМР (ацетон-d6): δ 6,48 (ддд, J=0,9; 2,4 и 7,8 Гц, 1H), 7,10 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,18 (ддд, J=1,2; 2,1 и 8,1 Гц, 1H), 7,33 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,45 (дт, J=1,2 и 7,8 Гц, 1H), 7,54 (т, J=8,1 Гц, 1H), 8,08 (д, J=3,3 Гц, 1H), 8,14 (ддд, J=1,5; 2,7 и 8,4 Гц, 1H), 8,39 (т, J=2,1 Гц, 1H), 8,58 (с, 1H, NH), 8,84 (с, 1H, NH); 19F ЯМР (282 МГц, ацетон-d6): δ - 167,41; ЖХ/МС: время удерживания: 17,75 мин.; чистота: 92,39%; МС (м/з): 322,59 (MH+).
7.3.294 N4-(3-цианофенил)-5-фтор-N2-(4-метоксикарбонилметилен-оксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945110) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3-цианфенил)-5-фтор-N2-(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (30 мг, 38%) синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3-цианфенил)-5-фтор-4-пиримидинамина (50 мг, 0,2 ммоль) и 4-(метоксикарбонилметиленокси)анилина (109 мг, 0,6 ммоль). 1H ЯМР (ацетон-d6): δ 3,74 (с, 3H), 4,72 (с, 2H), 6,93 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,46 (дт, J=1,5 и 7,5 Гц, 1H), 7,54 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=1,8 и 9,0 Гц, 2H), 8,03-8,07 (м, 2H), 8,43 (м, 1H), 8,48 (ушир., 1H, NH), 8,80 (ушир., 1H, NH); 19F ЯМР (282 МГц, ацетон-d6): δ -168,2; ЖХ/МС: время удерживания: 20,24 мин.; чистота: 94,79%; МС (м/з): 393,98 (MH+).
7.3.295 5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[2-(индол-3-ил)этил]-2,4-пиримидиндиамин (R945117) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[2-(индол-3-ил)этил]-2,4-пиримидиндиамин (40 мг, 53%) синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина (50 мг, 0,21 ммоль) и триптамина (100 мг, 0,62 ммоль). 1H ЯМР (CD3OD): δ 3,01 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,61 (т, J=7,2 Гц, 2H), 6,51 (ддд, J=0,9; 2,1 и 8,1 Гц, 1H), 6,96 (тд, J=0,9 и 7,2 Гц, 1H), 7,03-7,09 (м, 3H), 7,22 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,28-7,32 (м, 2H), 7,53 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,72 (д, J=4,5 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CD3OD): δ - 171,72; ЖХ/МС: время удерживания: 20,17 мин.; 95,66%; МС (м/з): 364,05 (MH+).

7.3.296 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(3-метоксикарбонил-метиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945118) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (130 мг) синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина (80 мг, 0,33 ммоль) и 3-метоксикарбонилметиленоксианилина (180 мг, 0,99 ммоль). 1H ЯМР (ацетон-d6): δ 3,74 (с, 3H), 4,64 (с, 2H), 6,71 (м, 1H), 6,80 (м, 1H), 7,23-7,32 (м, 6H), 8,32 (д, J=5,1 Гц, 1H); ЖХ/МС: время удерживания: 18,37 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 384,70 (MH+).
7.3.297 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметилен-оксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945124) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (90 мг, 74%) синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина (80 мг, 0,28 ммоль) и 3-метоксикарбонилметиленоксианилина (154 мг, 0,85 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3): δ 3,80 (с, 3H), 4,27 (кв., J=0,9 Гц, 4H), 4,58 (с, 2H), 6,54 (ддд, J=0,9; 2,7 и 8,1 Гц, 1H), 6,65 (д, J=2,7 Гц, 1H), 6,86 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=2,4 и 8,4 Гц, 1H), 6,98 (ушир., 1H), 7,09 (ддд, J=1,2; 2,1 и 8,1 Гц, 1H), 7,18 (т, J=8, Гц, 1H), 7,24 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,32 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,92 (д, J=3,3 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): δ - 167,52; ЖХ/МС: время удерживания: 21,64 мин.; чистота: 98,07%; МС (м/з): 426,99 (MH+).
7.3.298 5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-(3-метоксикарбонил-метиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945125) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (80 мг, 66%) синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-4-пиримидинамина (80 мг, 0,28 ммоль) и метил 3-аминофеноксиацетата (154 мг, 0,85 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3) δ 1,33 (с, 3H), 1,35 (с, 3H), 3,80 (с, 3H), 4,52 (п, J=6,0 Гц, 1H), 4,55 (с, 2H), 6,53 (ддд, J=0,9; 2,4 и 8,1 Гц, 1H), 6,69 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,90 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,04-7,08 (м, 2H), 7,16 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,32 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,92 (д, J=3,0 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): δ - 167,64; ЖХ/МС: время удерживания: 24,70 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 427,00 (MH+).

7.3.299 N2-[4-(аминокарбонил-метиленокси)фенил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945064) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-N2-(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, N2-[4-(аминокарбонилметиленокси)фенил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (60 мг, 41%) синтезировали в результате реакции 4-(аминокарбонилметиленокси)анилина (198 мг, 1,2 ммоль) и 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина (95 мг, 0,4 ммоль). 1H ЯМР (CD3OD): δ 4,55 (с, 2H), 6,75 (дм, J=7,5 Гц, 1H), 7,08 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,18 (м, 2H), 7,22 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,46 (д, J=9,0 Гц, 2H), 8,09 (д, 1H); ЖХ/МС: время удерживания: 14,38 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 370,00 (MH+).
7.3.300 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R945132) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксианилина (490 мг, 2,4 ммоль) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (200 мг, 1,2 ммоль). Затем 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (30 мг, 62%) синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-4-пиримидинаминоа (40 мг, 0,12 ммоль) и 3-аминофенола (40 мг, 0,36 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3): δ 2,61 (с, 3H), 5,21 (с, 2H), 6,50 (ддд, J=0,9; 2,4 и 7,8 Гц, 1H), 6,76 (ддд, J=0,6; 2,4 и 9,0 Гц, 1H), 6,80-6,85 (м, 3H), 7,12 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,23 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,50-7,52 (м, 2H), 7,94 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,98 (т, J=2,4 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): δ - 167,19; ЖХ/МС: время удерживания: 18,88 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 408,97 (MH+).
7.3.301 N2-[4-(аминокарбонилметокси)-фенил]-5-фтор-N4-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R945133) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-[4-(аминокарбонилметиленокси)фенил]-5-фтор-N4-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (10 мг, 24%) синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-4-пиримидинамина (30 мг, 0,09 ммоль) и 4-(аминокарбонилметиленокси)анилина (45 мг, 0,27 ммоль). 1H ЯМР (ацетон-d6): δ 2,62 (с, 3H), 4,43 (с, 2H), 5,19 (с, 2H), 6,77 (ддд, J=1,2; 2,4 и 8,1 Гц, 1H), 6,94 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,25 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,34 (ддд, J=0,9; 1,8; 9,0 Гц, 1H), 7,68 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,81 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,99 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,45 (ушир., 1H, NH), 8,57 (ушир., 1H, NH); 19F ЯМР (282 МГц, ацетон-d6): δ - 168,20; ЖХ/МС: время удерживания: 16,80 мин.; чистота: 84,91%; МС (м/з): 466,05 (MH+).

7.3.302 N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R945128) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (30 мг, 47%) синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина (40 мг, 0,14 ммоль) и 3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксианилина (87 мг, 0,42 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3): δ 2,62 (с, 3H), 4,26 (кв., J=2,1 Гц, 4H), 5,09 (с, 2H), 6,63-6,67 (м, 2H), 6,85 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,95-6,99 (м, 2H), 7,09 (дт, J=0,9 и 6,9 Гц, 1H), 7,19 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,23 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,42 (т, J=2,4 Гц, 1H), 7,92 (д, J=3,0 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): δ - 167,47; ЖХ/МС: время удерживания: 21,26 мин.; чистота: 96,72%; МС (м/з): 451,01 (MH+).
7.3.303 5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R945129) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (40 мг, 63%) синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-4-пиримидинамина (40 мг, 0,14 ммоль) и 3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксианилина (87 мг, 0,42 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3): δ 1,32 (с, 3H), 1,34 (с, 3H), 2,61 (с, 3H), 4,52 (п, J=6,0 Гц, 1H), 5,08 (с, 2H), 6,64 (ддд, J=1,2; 2,7 и 8,1 Гц, 1H), 6,70 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,89 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,07-7,11 (м, 2H), 7,16 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,38 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,46 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,91 (д, J=3,3 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): δ - 167,55; ЖХ/МС: время удерживания: 24,49 мин.; 96,15%; МС (м/з): 451,08 (MH+).
7.3.304 N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R945137) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-4-пиримидинамина (40 мг, 0,12 ммоль) и 3,4-этилендиоксианилина (55 мг, 0,36 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3): δ 2,60 (с, 3H), 4,24 (кв., J=2,7 Гц, 4H), 5,21 (с, 2H), 6,74-6,78 (м, 2H), 6,81 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,90 (дд, J=1,2, 7,8 Гц, 1H), 7,01 (дд, J=2,4 и 8,4 Гц, 1H), 7,22 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,30 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,48 (ушир., 1H), 7,94 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,98 (ушир., 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3) δ - 168,23; ЖХ/МС: время удерживания: 21,20 мин.; чистота: 91,09%; МС (м/з): 450,99 (MH+).

7.3.305 5-фтор-N2-(4-изопропоксифенил)-N4-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R945138) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N2-(4-изопропоксифенил)-N4-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-4-пиримидинамина (40 мг, 0,12 ммоль) и 4-изопропоксианилина (55 мг, 0,36 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3): δ 1,31 (с, 3H), 1,33 (с, 3H), 2,60 (с, 3H), 4,48 (п, J=6,0 Гц, 1H), 5,20 (с, 2H), 6,74-6,78 (м, 2H), 6,87 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,92 (дд, J=1,2 и 8,4 Гц, 1H), 7,22 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,94 (д, J=3,0 Гц, 2H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): δ - 168,46; ЖХ/МС: время удерживания: 24,95 мин.; чистота: 73,74%; МС (м/з): 451,06 (MH+).
7.3.306 N4-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметилен-оксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945139) Используя общие условия гидрирования, 2,6-диметил-4-нитрофенол восстанавливали до 4-амино-2,6-диметилфенола. Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N4-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамино синтезировали в результате реакции 4-амино-2,6-диметилфенола (823 мг, 6 ммоль) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (500 мг, 3 ммоль). Затем N4-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (500 мг, 65%) синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина (500 мг, 1,87 ммоль) и 3-(метоксикарбонилметиленокси)анилина (500 мг, 2,76 ммоль). 1H ЯМР (CD3OD): δ 2,16 (с, 6H), 3,76 (с, 3H), 4,51 (с, 2H), 6,79 (ддд, J=0,9; 2,4 и 8,1 Гц, 1H), 7,01-7,06 (м, 2H), 7,15 (с, 2H), 7,26 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,93 (д, J=5,7 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CD3OD): δ - 163,31; ЖХ/МС: время удерживания: 20,44 мин.; чистота: 84,25%; МС (м/з): 413,03 (MH+).

7.3.307 N4-(бензотиофен-3-илметил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945146) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(бензотиофен-3-илметил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции бензотиофен-3-илметиламина (244 мг, 1,5 ммоль) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (50 мг, 0,3 ммоль). Затем N4-(бензотиофен-3-илметил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (40 мг, 36%) синтезировали в результате реакции N4-(бензотиофен-3-илметил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-аминофенола (200 мг, 1,83 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3): δ 4,45 (ушир., 1H), 4,95 (дд, J=1,2 и 5,4 Гц, 2H), 5,33 (ушир., 1H), 6,40 (ддд, J=1,2; 2,4 и 8,1 Гц, 1H), 6,85 (ддд, J=0,9; 2,1 и 8,1 Гц, 1H), 6,91 (ушир., 1H), 7,05 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,26 (м, 1H), 7,39-7,47 (м, 3H), 7,81 (дд, J=1,2 и 5,1 Гц, 1H), 7,84 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,92 (м, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): δ - 168,89; ЖХ/МС: время удерживания: 21,91 мин.; чистота: 99,34%; МС (м/з): 366,96 (MH+).
7.3.308 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-(3-пиридилметил)-2,4-пиримидиндиамин (R945147) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-5-фтор-N4-(3-пиридилметил)-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 3-пиридилметиламина (162 мг, 1,5 ммоль) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (50 мг, 0,3 ммоль). Затем 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-(3-пиридилметил)-2,4-пиримидиндиамин (40 мг, 43%) синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-пиридилметил)-4-пиримидинамина и 3-аминофенола (200 мг, 1,83 ммоль). 1H ЯМР (CD3OD): δ 4,71 (с, 2H), 6,38 (ддд, J=0,9; 2,4 и 8,1 Гц, 1H), 6,88 (ддд, J=0,9; 2,1 и 8,1 Гц, 1H), 7,00 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,14 (т, J=2,4 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=4,8 и 7,8 Гц, 1H), 7,73 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,87 (дт, J=2,1 и 7,5 Гц, 1H), 8,39 (дд, J=1,2 и 7,8 Гц, 1H), 8,57 (д, J=2,1 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CD3OD): δ - 170,99; ЖХ/МС: время удерживания: 8,82 мин.; чистота: 92,90%; МС (м/з): 312,05 (MH+).
7.3.309 N4-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметилен-оксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945148) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N4-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 4-амино-2-хлор-6-метилфенола и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина. Затем N4-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (850 мг, 55%) синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-4-пиримидинамина с 3-метоксикарбонилметиленоксианилином (1,95г, 11 ммоль). 1H ЯМР (CD3OD): δ 2,22 (с, 3H), 3,76 (с, 3H), 4,52 (с, 2H), 6,50 (дт, J=2,7 и 6,3 Гц, 1H), 7,09-7,14 (м, 2H), 7,24 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,30 (т, J=1,2 Гц, 1H), 7,49 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,88 (д, J=3,9 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CD3OD): δ - 168,70; ЖХ/МС: время удерживания: 20,63 мин.; чистота: 98,56%; МС (м/з): 432,96 (MH+).

7.3.310 N4-[(2,5-диметил-3-фурил)метил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945151) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N4-[(2,5-диметил-3-фурил)метил]-5-фтор-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции (2,5-диметил-3-фурил)метиламина (188 мг, 1,5 ммоль) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (50 мг, 0,3 ммоль). Затем N4-[(2,5-диметил-3-фурил)метил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (50 мг, 51%) синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-[(2,5-диметил-3-фурил)метил]-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-аминофенола (200 мг, 1,83 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3): δ 2,22 (с, 3H), 2,23 (с, 3H), 4,39 (д, J=5,1 Гц, 2H), 5,24 (ушир., 1H), 5,90 (с, 1H), 6,52 (д, J=6,6 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,13 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,71 (м, 2H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): δ - 167,84; ЖХ/МС: время удерживания: 19,83 мин.; чистота: 96,32%; МС (м/з): 329,05 (MH+).
7.3.311 N4-(3,5-диметил-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметилен-оксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945153) Аналогично получению N2,N4-бис[3-метокси-4-(метоксикарбонил)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, 2,6-диметил-1-метокси-4-нитробензол синтезировали в результате реакции 2,6-диметил-4-нитрофенола (1,67 г, 10 ммоль), карбонат калия (13 г, 0,1 моль) и иодометана (2,5 мл, 50 ммоль). Затем в результате гидрирования 2,6-диметил-1-метокси-4-нитробензола получали 3,5-диметил-4-метоксианилин.
Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-N2-(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, 2-хлор-N4-(3,5-диметил-4-метоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин синтезировали в результате реакции 3,5-диметил-4-метоксианилина (400 мг, 2,6 ммоль) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (200 мг, 1,2 ммоль). N4-(3,5-диметил-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (180 мг, 35%) синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,5-диметил-4-метоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-(метоксикарбонилметиленокси)анилина (650 мг, 3,6 ммоль). 1H ЯМР (CD3OD): δ 2,20 (с, 6H), 3,70 (с, 3H), 3,74 (с, 3H), 4,52 (с, 2H), 6,76 (ддд, J=0,9; 2,4 и 8,4 Гц, 1H), 7,03-7,08 (м, 2H), 7,24 (м, 3H), 7,96 (д, J=5,4 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CD3OD): δ - 162,92; ЖХ/МС: время удерживания: 23,13 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 427,04 (MH+).

7.3.312 N4-[4-(N-бензилпиперазино)фенил]-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945155) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-N2-(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидинамина, N4-[4-(N-бензилпиперазино)фенил)]-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (40 мг, 63%) синтезировали в результате реакции N4-[4-(N-бензилпиперазино)фенил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина (50 мг, 0,12 ммоль) и 3,4-этилендиоксианилина (0,045 мл, 0,36 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3): δ 2,64 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,20 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,59 (с, 2H), 4,24 (м, 4H), 6,61 (д, 1H, NH), 6,68 (ушир., 1H, NH), 6,76 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,88 (дд, J=2,4 и 8,7 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,19 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,28-7,36 (м, 5H), 7,47 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,87 (д, J=3,3 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): δ - 168,66; ЖХ/МС: время удерживания: 18,05 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 513,10 (MH+).
7.3.313 N2-[(2,5-диметил-3-фурил)метил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945162) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-[(2,5-диметил-3-фурил)метил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (40 мг, 59%) синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина (50 мг, 0,21 ммоль) и (2,5-диметил-3-фурил)метиламиоа (80 мг, 0,63 ммоль). 1H ЯМР (ацетон-d6): δ 2,14 (с, 6H), 4,37 (д, J=4,2 Гц, 2H), 5,96 (с, 1H), 6,77 (д, J=6,6 Гц, 1H), 7,23-7,28 (м, 2H), 7,44 (с, 1H), 8,11 (д, J=4,8 Гц, 1H), 9,05 (ушир., 1H), 9,75 (ушир., 1H); 19F ЯМР (282 МГц, ацетон-d6): δ - 165,77; ЖХ/МС: время удерживания: 19,23 мин.; чистота: 94,89%; МС (м/з): 329,08 (MH+).
7.3.314 N2-[4-(N-бензилпиперазино) фенил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945163) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-[4-(N-бензилпиперазино)фенил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (30 мг, 33%) синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина (50 мг, 0,18 ммоль) и 4-(4-бензилпиперазино)анилина (142 мг, 0,53 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3): δ 2,63 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,16 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,58 (с, 2H), 4,27 (м, 4H), 6,56 (д, 1H, NH), 6,70 (ушир., 1H, NH), 6,82 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,89 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,96 (дд, J=2,7 и 8,7 Гц, 1H), 7,28 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,30-7,36 (м, 5H), 7,39 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,88 (д, J=3,3 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): δ - 168,94; ЖХ/МС: время удерживания: 18,12 мин.; чистота: 98,42%; МС (м/з): 512,95 (MH+).

7.3.315 N2-(бензотиофен-3-илметил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945164) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-(бензотиофен-3-илметил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (40 мг, 53%) синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина (50 мг, 0,21 ммоль) и бензотиофен-3-илметиламина (100 мг, 0,61 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3): δ 4,82 (д, J=6,0 Гц, 2H), 6,45 (дд, J=8,1 Гц, 1H), 6,70 (м, 1H), 6,80 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,03 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,22 (м, 1H), 7,34 (с, 1H), 7,39-7,46 (м, 2H), 7,82 (м, 1H), 7,89-7,92 (м, 2H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): δ - 170,02; ЖХ/МС: время удерживания: 21,29 мин.; чистота: 92,97%; МС (м/з): 367,03 (MH+).
7.3.316 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(3-пиридилметил)-2,4-пиримидиндиамин (R945165) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(3-пиридилметил)-2,4-пиримидиндиамин (40 мг, 62%) синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина (50 мг, 0,21 ммоль) и 3-пиридилметиламина (68 мг, 0,63 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3): δ 4,40 (д, J=6,3 Гц, 2H), 5,60 (ушир., 1H), 6,62-6,70 (м, 3H), 7,05 (ушир., 1H), 7,14 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=5,1 и 7,8 Гц, 1H), 7,73 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,80 (д, J=3,3 Гц, 1H), 8,49 (д, J=4,5 Гц, 1H), 8,66 (с, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): δ - 169,52; ЖХ/МС: время удерживания: 9,41 мин.; чистота: 99,25%; МС (м/з): 312,01 (MH+).
7.3.317 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(2-пиридилметил)-2,4-пиримидиндиамин (R945166) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(2-пиридилметил)-2,4-пиримидиндиамин (40 мг, 62%) синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина (50 мг, 0,21 ммоль) и 2-пиридилметиламина (68 мг, 0,63 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3): δ 4,73 (д, J=6,3 Гц, 2H), 5,85 (т, J=6,0 Гц, 1H, NH), 6,48 (д, J=6,9 Гц, 1H), 6,61 (дд, J=2,7 и 8,1 Гц, 1H), 6,67 (с, 1H), 7,13 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=5,1 и 7,5 Гц, 1H), 7,49 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,69 (тд, J=1,8 и 7,8 Гц, 1H), 7,85 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,38 (ушир., 1H), 8,56 (дд, J=1,2 и 3,9 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): δ - 170,49; ЖХ/МС: время удерживания: 10,10 мин.; чистота: 100%; МС (м/з): 312,08 (MH+).
7.3.318 N4-(3,5-диметоксифенил)-N2-(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926802) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,5-диметоксифенил)-N2-(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин образовался в результате реакции 2-хлор-N4-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-гидроксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 18,98 мин.; чистота: 90%; МС (м/з): 357 (MH+).

7.3.319 N4-(3,5-диметоксифенил)-N2-(2-этоксикарбонилиндол-7-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926803) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,5-диметоксифенил)-N2-(2-этоксикарбонилиндол-7-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 2-этоксикарбонил-7-аминоиндола. ЖХ/МС: время удерживания: 24,21 мин.; чистота: 91%; МС (м/з): 452 (MH+).
7.3.320 N2-(3,4-диметоксифенил)-N4-(4-этоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926108) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-(3,4-диметоксифенил)-N4-(4-этоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(4-этоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 3,4-диметоксианилина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,89 (д, 1H, J=3 Гц), 7,45 (ушир.д, 2H, J=9 Гц), 7,20 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,96-6,77 (м, 5H), 6,63 (ушир.с, 1H), 4,03 (кв., 2H, J=7,2 Гц), 3,86 (с, 3H), 3,72 (с, 3H), 1,42 (т, 3H, J=7,2 Гц); 19F ЯМР (CDCl3): - 47473.
7.3.321 N4-(4-этоксифенил)-N2-(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926146) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(4-этоксифенил)-N2-(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(4-этоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-гидроксианилина. 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,79 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,54 (дд, 2H, J=2,4 и 7,2 Гц), 7,05-6,97 (м, 3H), 6,87 (дд, 2H, J=2,4 и 4,2 Гц), 6,41 (м, 1H), 4,02 (кв., 2H, J=6,6 Гц), 1,38 (т, 3H, J=6,9 Гц); 19F ЯМР (CD3OD): - 47444; ЖХ/МС: время удерживания: 21,15 мин.; чистота: 98%; МС (м/з): 341 (MH+).
7.3.322 N4-(4-этоксифенил)-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926213) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(4-этоксифенил)-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(4-этоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 3,4-этилендиоксианилина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,87 (д, 1H, J=3Гц), 7,47 (дд, 2H, J=2,4 и 5,1 Гц), 7,18 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,91-6,85 (м, 3H), 6,79-6,73 (м, 2H), 6,64 (ушир.с, 1H), 4,25 (ушир.с, 4H), 4,05 (кв., 2H, J=6,9 Гц), 1,43 (т, 3H, J=7,2 Гц); 19F ЯМР (CDCl3): - 47467; ЖХ/МС: время удерживания: 24,32 мин.; чистота: 90%; МС (м/з): 383 (MH+).
7.3.323 N4-(3,4-диметоксифенил)-N2-(4-этоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926145) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-диметоксифенил)-N2-(4-этоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-диметоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 4-этоксианилина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,90 (ушир.с, 1H), 7,37 (дд, 2H, J=2,4 и 6,3 Гц), 7,21 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,03 (дд, 1H, J=2,4 и 8,1 Гц), 6,86-6,80 (м, 4H), 6,65 (ушир.с, 1H), 4,00 (кв., 2H, J=7,2 Гц), 3,89 (с, 3H), 3,75 (с, 3H), 1,39 (т, 3H, J=6,9 Гц); 19F ЯМР (CDCl3): - 47501; ЖХ/МС: время удерживания: 22,69 мин.; чистота: 98%; МС (м/з): 385 (MH+).

7.3.324 N4-(3,4-диметоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926147) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-диметоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-диметоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-гидроксианилина. 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,77 (д, 1H, J=3,3 Гц), 7,15 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,05 (дд, 1H, J=2,4 и 8,4 Гц), 7,00-6,90 (м, 4H), 6,80 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,40 (м, 1H), 4,05 (кв., 2H), 3,80 (с, 3H), 3,75 (с, 3H), 1,20 (т, 3H); 19F ЯМР (CD3OD): - 47223; ЖХ/МС: время удерживания: 17,94 мин.; чистота: 99%; МС (м/з): 357 (MH+).
7.3.325 N2-(3,4-диметоксифенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926113) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-(3,4-диметоксифенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 3,4-диметоксианилина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,90 (д, 1H, J=6,6 Гц), 7,59 (ушир.с, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,20-7,10 (м, 2H), 7,00-6,75 (м, 4H), 6,59 (ушир.д, 1H, J=7,8 Гц), 3,87 (с, 3H), 3,84 (с, 3H); 19F ЯМР (CDCl3): - 47229; ЖХ/МС: время удерживания: 17,77 мин.; чистота: 78%; МС (м/з): 357 (MH+).
7.3.326 N2-(4-этоксикарбонил-метиленоксифенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926395) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамиоа и этил-4-аминофеноксиацетата. 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,90 (д, 1H, J=5,1 Гц), 7,35 (дд, 2H, J=2,1 и 7,2 Гц), 7,13 (т, 1H, J=7,2 Гц), 7,10 (д, 1H, J=6,6 Гц), 6,96 (дд, 2H, J=2,4 и 7,2 Гц), 6,67 (м, 1H), 4,72 (с, 2H), 4,25 (кв., 2H, J=7,2 Гц), 1,29 (т, 3H, J=7,2 Гц); 19F ЯМР (CD3OD): - 21885; ЖХ/МС: время удерживания: 20,18 мин.; чистота: 92%; МС (м/з): 399 (MH+).
7.3.327 5-бром-N2-(4-этоксикарбонил-метиленоксифенил)-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926396) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 5-бром-N2-(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и этил-4-аминофеноксиацетата. ЖХ/МС: время удерживания: 21,64 мин.; чистота: 92%; МС (м/з): 459 (MH+).
7.3.328 N2-(4-этоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926211) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, N2-(4-этоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 4-этоксианилина. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,88 (ушир.с, 1H), 7,40 (ушир.д, 2H, J=8,7 Гц), 7,27 (ушир.д, 2H, J=6,3 Гц), 6,95 (дд, 1H, J=3 и 9 Гц), 6,86-6,77 (м, 3H), 6,58 (с, 1H), 4,28 (ушир.с, 4H), 4,01 (кв., 2H, J=6,9 Гц), 1,40 (т, 3H, J=6,9 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 24,46 мин.; чистота: 90%; МС (м/з): 383 (MH+).

7.3.329 N2-(3,4-диметоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926212) Аналогично получению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гид