Диаминоксидаза для применения в лечении или предупреждении синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (сдвг)

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к педиатрии и неврологии, и касается лечения синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ). Для этого предварительно определяют уровень активности диаминоксидазы (ДАО) в плазме субъекта. В том случае, если уровень активности ДАО находится ниже порогового значения 80 HDU/мл, вводят эффективное количество ДАО. Это обеспечивает эффективное лечение СДВГ за счет снижения уровня гистамина в организме субъекта. 2 н. и 14 з.п. ф-лы, 7 пр., 3 табл.

 

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к диаминоксидазе (ДАО) для применения в лечении или предупреждении синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ).

Уровень техники

Синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) представляет собой расстройство, особенно распространенное у детей и связанное с увеличением моторной активности и снижением внимания. Это поведенческий синдром с неврологической основой и сильным генетическим компонентом. Это очень распространенное расстройство, поражающее от 5 до 10% детско-юношеского населения, причем в три раза чаще он встречается у мужчин. Не наблюдается никаких различий между географическими областями, культурными группами или социально-экономическими уровнями. Расстройство представлено у 20-40% лиц, направленных в детско-юношеские психиатрические службы.

Это неврологическое поведенческое расстройство характеризуется умеренным или тяжелым отвлечением внимания, короткой продолжительностью концентрации внимания, моторным возбуждением, эмоциональной неустойчивостью и импульсивным поведением. Хотя расстройство первоначально проявляется в детстве, считается, что оно имеет хронический характер, так как оно сохраняется и проявляется после подросткового возраста. Долгосрочные исследования показали, что у 60-75% детей с СДВГ симптомы продолжают проявляться и во взрослой жизни.

Основные признаки СДВГ представляют собой в первую очередь трудности в поддержании концентрации (дефицит внимания), особенно в условиях низкой стимуляции, и, во-вторых, недостаточное ингибирование или когнитивный контроль над импульсами, часто связанные с моторным возбуждением (гиперактивностью-импульсивностью). Эти два набора признаков могут проявляться по отдельности или вместе.

Симптомы СДВГ делятся на три группы:

- Недостаток внимания (невнимательность).

- Гиперактивность.

- Импульсивное поведение (импульсивность).

Некоторые дети с СДВГ имеют преимущественно тип расстройства с недостатком внимания. Другие могут обладать комбинацией различных типов. Дети с типом расстройства, характеризующимся недостатком внимания, менее беспокойные, и менее вероятно, что им будет поставлен диагноз СДВГ.

Симптомы недостатка внимания представляют собой:

- Не обращает пристального внимания на детали или совершает ошибки из-за небрежности в школьной работе.

- Трудности в поддержании внимания в задачах или играх.

- Кажется, что не слушает при прямом общении.

- Не следует инструкциям и не доделывает школьную работу, домашнюю работу или не выполняет другие требования во время работы.

- Трудности в выполнении задач и действий.

- Избегает или не желает выполнять задачи, которые требуют длительного умственного усилия (как школьная работа).

- Часто теряет игрушки, школьную работу, карандаши, книги или инструменты, необходимые для выполнения задач и действий.

- Легко отвлекается.

- Частая забывчивость в повседневной деятельности.

Симптомы гиперактивности представляют собой:

- Играет с руками или ногами и ерзает, когда сидит.

- Встает со стула, когда необходимо оставаться на своих местах.

- Чрезмерно подвижен и карабкается в неподходящих ситуациях.

- Испытывает трудности при спокойных играх.

- Часто слишком много говорит, всегда "активный" или ведет себя, как будто у него есть "моторчик".

Симптомы импульсивности представляют собой:

- Отвечает, не выслушав весь вопрос.

- Испытывает трудности при ожидании своей очереди.

- Вмешивается или перебивает других (прерывает диалоги или игры).

Очень часто трудные дети неправильно классифицируются как дети, страдающие синдромом дефицита внимания с гиперактивностью, но с другой стороны, у многих детей указанный синдром остается нераспознанным. В любом случае у таких детей часто возникают большие трудности с обучением и перепады настроения. Американская педиатрическая академия (ААР) опубликовала рекомендации, помогающие прояснить этот вопрос.

Диагноз основывается на очень специфических симптомах, встречающихся более чем в одном клиническом сценарии:

- У детей должно наблюдаться не менее 6 симптомов дефицита внимания или 6 симптомов гиперактивности и импульсивности с некоторыми симптомами, проявляющимися в возрасте до 7 лет.

- Симптомы должны проявляться по меньшей мере в течение 6 месяцев, наблюдаться в двух или более клинических сценариях и не должны быть вызваны другой проблемой.

- Симптомы должны быть настолько серьезными, чтобы вызывать значительные трудности во многих сценариях, в том числе дома, в школе и в отношениях с друзьями.

У детей старшего возраста СДВГ находится в частичной ремиссии, когда все еще проявляются симптомы, но в этом случае он не соответствует полному определению расстройства.

При подозрении на СДВГ необходим осмотр ребенка врачом, который может включать:

- Опросники для родителей и учителей (например, Коннорс (Connors), Берк (Burks)).

- Психологическую оценку ребенка и семьи, включая тест на коэффициент умственного развития и психологические тесты.

- Ментальную, физиологическую, физическую, психосоциальную и комплексную оценку развития.

На данный момент не существует лабораторных тестов, принятых в качестве диагностических для клинической оценки синдрома дефицита внимания с гиперактивностью.

Депрессия, потеря сна, трудности в обучении, тики и поведенческие проблемы могут быть приняты за СДВГ или проявляться вместе с СДВГ. Если есть подозрение, что дети страдают от этого расстройства, то необходим тщательный осмотр врача, чтобы исключить другие возможные условия или причины такого поведения.

Симптомы СДВГ отображают биологическую проблему и в настоящее время решаются с помощью фармакологического лечения, которое все еще является самым важным терапевтическим подходом. Обычное лечение, как ни парадоксально, основывается на стимуляторах, которые улучшают симптомы. Среди них кофеин и никотин, которые иногда применяются подростками и взрослыми для самолечения. Первое сообщение, в котором предлагается применение психостимуляторов, относится к 1937 году, когда Чарльз Брэдли установил эффективность и безопасность сульфата амфетамина для лечения гиперактивных детей.

В настоящее время наиболее широко применяемыми веществами в Соединенных Штатах являются метилфенидат (активный ингредиент торговой марки Риталин) и DL-амфетамин (Аддерол), затем дексамфетамин (Декседрин) и метамфетамин. Вторая линия психостимуляторов для лечения СДВГ представляет собой пемолин (Цилерт) и модафинил (Модиодал). В последнее время существует тенденция к замене лекарственных средств быстрого действия другими лекарственными средствами, в которых применяются те же самые активные ингредиенты, но которые обладают более продолжительным действием, улучшая качество жизни детей, особенно у школьников. Применение многих из этих лекарственных средств ставится под вопрос в связи с возникающими побочными эффектами.

Хотя стимуляторы представляют собой первую линию терапии для этого расстройства, некоторые антидепрессанты, такие как флуоксетин (Прозак), бупропион (Велбутрин), венлафаксин (Эффексор) и дезипрамин, показали некоторую ценность, особенно в случаях, когда СДВГ протекает с сопутствующими заболеваниями, такими как клиническая депрессия или тревожные расстройства (например, генерализированное тревожное расстройство).

В настоящее время проводятся клинические исследования, задачей которых является поиск возможности расширения применения адренергических активных ингредиентов, не являющихся стимуляторами, таких как атомоксетин (Страттера, синаптический ингибитор обратного захвата норадреналина) и альфа-адренергических агонистов, таких как клонидин и гуанфацин. Из указанных трех ингредиентов только атомоксетин одобрен для этих симптомов. Атомоксетин, введенных в гражданский оборот в 2002 году, предлагается в качестве лекарственного средства второй линии при плохой переносимости стимуляторов. Вероятность успеха лечения не превышает такового для традиционных лекарственных средств. Профиль побочных эффектов указанного лекарственного средства также неблагоприятен. Так как это новое вещество, то отсутствует полная информация об ожидаемых долгосрочных эффектах. Недавно предположили, что атомоксетин связан с повышенным риском токсичности для печени, хотя существуют только предварительные доказательства. В дополнение к этому, 28 сентября 2005 года Агентство здравоохранения Канады выпустило предостережение, связав применение этого лекарственного средства с возможными явлениями деперсонализации, членовредительства и суицидальных мыслей среди взрослых и детей.

Как и при других психопатологиях, где преимущественно применяется фармакологическое лечение, диагностирование СДВГ, также как и целесообразность оказания медицинской помощи, открыто отвергается сторонниками так называемого антипсихиатрического движения.

Также распространено психологическое лечение сопутствующих поведенческих проблем. Эти типы вмешательств дополняют фармакологическое лечение и обычно направлены на уменьшение антисоциального поведения детей в различных внешних условиях посредством терапии когнитивно-поведенческого типа. Точно так же можно рекомендовать педагогическое психологическое консультирование при затруднениях в учебе, которые часто появляются у значительной части пациентов с СДВГ. В настоящее время разрабатывается результативное лечение для детей с попыткой укрепить потенциал молодежи с помощью спорта и групповой динамики. Различные исследователи разработали подкрепляющие модели посредством жетонной системы вознаграждения в группах детей с СДВГ и показали, что будучи проведенными должным образом, такие модели дают лучшие результаты, чем индивидуальная терапия. Таким образом, можно изучать такие аспекты как самооценка и социальные навыки.

Гистамин [2-(4-имидазолил)этиламин] представляет собой важный медиатор многих биологических процессов, включая воспаление, секрецию желудочного сока, нейромодуляцию и регуляцию иммунной функции. Благодаря его сильной фармакологической активности даже в очень низких концентрациях, необходимо очень тщательно контролировать синтез, перенос, хранение, высвобождение и деградацию гистамина, чтобы предотвратить нежелательные реакции. Ранее было описано, что высокие концентрации свободного гистамина в крови вызывают нежелательные эффекты, такие как головная боль, насморк или заложенный нос, обструкция дыхательных путей, тахикардия, желудочные и кишечные заболевания, отеки век, кожная сыпь, пониженное артериальное давление, бронхоспазм и т.д.

Гистамин вырабатывается в организме человека и хранится в неактивной форме в метахроматических гранулах тучных клеток и базофильных лейкоцитов, где он доступен для немедленного освобождения. Самые высокие концентрации гистамина обнаружены в легких. После высвобождения гистамин представляет собой чрезвычайно сильный медиатор в широком диапазоне физиологических и патофизиологических процессов, часто посредством взаимодействия с цитокинами.

Гистамин также может попадать в организм человека извне, так как он образуется в ходе микробиологической обработки продуктов и, следовательно, присутствует в значительных количествах во многих продуктах питания и перебродивших напитках, таких как вино, шампанское и в значительной части алкогольных напитков.

Основной путь инактивации поглощенного гистамина представляет собой дезаминирование первичной аминогруппы, катализируемое диаминоксидазой (ДАО) с образованием имидазолацетальдегида.

Основная функция ДАО заключается в предотвращении попадания гистамина, поглощенного с пищей, в кровоток через кишечник.

В дополнение к гистамину ДАО может расщеплять другие биогенные амины, такие как, например, путресцин, спермидин и кадаверин. Молекулярная масса ДАО составляет примерно 182 кДа с 11% долей олигосахаридов. Фермент относится к классу аминоксидаз, которые содержат медь и катализируют окислительное дезаминирование первичных аминов с образованием альдегидов, аммиака и перекиси водорода. ДАО использует молекулярный кислород для окислительного дезаминирования гистамина с образованием имидазолацетальдегида, аммиака и перекиси водорода.

В основном ДАО встречается в тонком кишечнике, печени, почках и лейкоцитах крови. У беременных женщин уровень ДАО в крови в примерно от 500 до 1000 раз выше, чем у небеременных женщин, потому что ДАО также образуется в плаценте. Гистамин непрерывно образуется в организме человека и выводится через кишечник, где он расщепляется при прохождении через слизистую оболочку кишечника при помощи ДАО, обнаруживаемую там.

ДАО является чувствительным ферментом, который может ингибироваться с помощью различных веществ, таких как другие биогенные амины, алкоголь и продукты разложения ацетальдегида, а также с помощью различных лекарственных средств.

Помимо ингибирования ДАО определенными типами веществ существует значительный процент населения, имеющий аномально низкие уровни ДАО в крови, что означает, что их уровень гистамина в крови выше, чем показатели, которые считаются нормальными (2-20 мкг/0,1 л). Высокие уровни гистамина в крови у этих субъектов приводят к возникновению ряда патологий.

В этом случае профилактическое введение и лечение дополнительной ДАО способствует деструкции избыточного гистамина.

Авторы настоящего изобретения провели клинические исследования, показавшие, что лечение с дополнительной ДАО, которая способствует распаду избытка гистамина, очень ценно для лечения или предупреждения фибромиалгии или хронической усталости (заявка ES 201130383), а также для блокировки эффектов высвобождения гистамина, вызываемых употреблением алкогольных напитков, и, таким образом, препятствует симптомам похмелья (заявка ES 201130380), и для лечения или предупреждения заболеваний и патологических состояний, связанных с повышенным уровнем гистамина в крови, которые приводят к увеличению боли, особенно при лечении или предупреждении мигрени, фибромиалгии, спондилоартрита и мышечных сокращений (заявка 201130381).

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что примерно у 80% детей с СДВГ также присутствует врожденный дефицит активности ДАО, поэтому они недостаточно метаболизируют поглощенный гистамин, который попадает в кровь. Проблема усугубляется тем, что большинство лекарственных средств, которые прописывают для лечения СДВГ, являются ингибиторами активности ДАО. В принципе эти лекарственные средства улучшают симптомы, но в долгосрочной перспективе симптомы становятся хроническими и создают зависимость и потребность в более высоких дозах, а чем больше доза лекарства, тем больше ингибируется ДАО и больше гистамина попадает в кровоток. Было показано, что введение ДАО детям с диагнозом СДВГ и дефицитом ДАО обеспечивает значительное улучшение симптомов синдрома дефицита внимания с гиперактивностью.

В патенте США 4725540 описан способ получения ДАО с помощью ДАО-продуцирующих микроорганизмов, таких как Candida krusei, или с помощью молочнокислых бактерий в питательной среде, и таким образом, полученная ДАО может расщеплять гистамин при значениях рН между нейтральным и примерно рН 4.

В заявке на патент WO 02/43745 от 2001 года описано системное применение ДАО растительного происхождения для лечения заболеваний, опосредованных гистамином, в частности для лечения аллергии в целом и в частности анафилактических реакций. Фармацевтические композиции, содержащие ДАО в качестве активного ингредиента, также описаны вместе с соответствующими дозами и протоколами введения. Применялась ДАО растительного происхождения. В заявке не было никакого упоминания о возможном применении композиций ДАО для лечения или предупреждения синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ).

Заявка на патент WO 2006003213 от 2005 года относится к фармацевтическим композициям для лечения заболеваний, вызванных гистамином, которые содержат ДАО животного происхождения, представляющие собой композицию для орального или перорального введения в форме, защищенной от желудочного сока. В частности, композиции направлены на лечение крапивницы, атопического дерматита и скромбротоксикоза. В этой патентной заявке отдано предпочтение применению ДАО нерастительного происхождения с обоснованием преимуществ, т.к. аллергены, присутствующие в растениях, не влияют отрицательно на введение этой ДАО, потому аллергены по существу способствуют высвобождению эндогенного гистамина. Применяемую ДАО предпочтительно получали из свиных почек или с помощью рекомбинантных технологий. В заявке не было никакого упоминания о возможном применении композиций ДАО для лечения или предупреждения синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ).

Определения

"ДАО" представляет собой аббревиатуру, применяемую для обозначения фермента диаминоксидазы, отвечающей за каталитическое окислительное дезаминирование первичной аминогруппы гистамина с образованием имидазолацетальдегида. указанный фермент отвечает за основной путь инактивации гистамина.

"Синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ)" представляет собой группу симптомов, которые в основном характеризуются:

- Недостатком внимания (невнимательностью).

- Гиперактивностью.

- Импульсивным поведением (импульсивностью).

"Нерастительного происхождения" означает любую ДАО, полученную не из растений, а из животных организмов или других нерастительных организмов. Таким образом, это определение включает все ДАО, выделенные из живых существ, которые не являются растениями.

"Растительного происхождения" означает любую ДАО, полученную из растительных организмов.

"Биотехнологического происхождения" означает любую ДАО, полученную из рекомбинантных клеточных культур или других нерастительных организмов любого типа после выделения ДНК для ДАО.

"Предупреждение" понимается как предотвращение появления симптомов, которые включают недостаток внимания, гиперактивность и импульсивное поведение.

"Лечение" понимается как клиническое вмешательство в попытке изменить естественное развитие синдрома дефицита внимания с гиперактивностью.

Соответственно, термин "лечение или предупреждение синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ)" понимается как предотвращение появления симптомов, которые включают недостаток внимания, гиперактивность и импульсивное поведение, которыми характеризуется СДВГ, а также клиническое вмешательство в попытке изменить естественное развитие синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, которыми характеризуется указанные симптомы.

Краткое описание изобретения

Задача, которую решают с помощью настоящего изобретения, заключается в лечении и предупреждении симптомов, связанных с синдромом дефицита внимания с гиперактивностью у детско-юношеского населения.

До настоящего изобретения никогда не описывалась связь между симптомами синдрома дефицита внимания с гиперактивностью и накоплением гистамина, и поэтому никогда не предлагалось влиять на эти симптомы с помощью лечения ДАО. Неожиданный эффект настоящего изобретения состоит в том, что с введением ДАО концентрация гистамина в крови уменьшается, и это связано со значительным улучшением в отношении симптомов синдрома дефицита внимания с гиперактивностью.

Первый аспект настоящего изобретения относится к применению ДАО для получения композиции для предупреждения или лечения синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), и к диаминоксидазе (ДАО) для применения в лечении или предупреждении синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), а также к композиции, содержащей ДАО, для применения в предупреждении или лечении синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ).

Второй аспект настоящего изобретения относится к применению ДАО совместно с кофеином в композиции для применения в лечении или предупреждении синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, и к диаминоксидазе (ДАО) для применения ДАО совместно с кофеином в лечении или предупреждении синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), а также к композиции, которая дополнительно к ДАО содержит кофеин, для применения в лечении или предупреждении синдрома дефицита внимания с гиперактивностью.

Третий аспект настоящего изобретения относится к составам ДАО для перорального применения, необязательно содержащих кофеин, в форме таблеток, капсул и саше, а также композициям, включающим их.

Четвертый аспект настоящего изобретения относится к составам ДАО для перорального применения, приготовленным из ДАО в свободной форме, в форме порошка, лиофилизированного порошка, микрокапсул, нанокапсул или липосом, содержащих ДАО и необязательно кофеин, а также композициям, включающим их.

Пятый аспект настоящего изобретения относится к составам ДАО для перорального применения, приготовленным из ДАО в свободной форме, в форме порошка, лиофилизированного порошка, микрокапсул, нанокапсул или липосом с защитой от расщепления желудочным соком, содержащих ДАО и необязательно кофеин, а также композициям, включающим их.

Подробное описание изобретения

Первый аспект настоящего изобретения относится к применению ДАО для получения композиции для предупреждения или лечения синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), и к диаминоксидазе (ДАО) для применения в лечении или предупреждении синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), а также к композиции, содержащей ДАО, для применения в предупреждении или лечении синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ).

ДАО, применяемая в настоящем изобретении, может быть биотехнологического или животного, или растительного происхождения.

При использовании ДАО нерастительного происхождения она предпочтительно будет представлена в виде лиофилизированного порошка. При использовании ДАО растительного происхождения она также может быть представлена в жидкой форме.

ДАО и композиции, содержащие ДАО, применяемые в лечении или предупреждении синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), могут быть представлены в форме таблеток, капсул и саше, содержащих ДАО в свободной форме, в форме порошка, лиофилизированного порошка, микрокапсул, нанокапсул или липосом ДАО с защитой от расщепления желудочным соком.

ДАО также может быть смешана с кофеином для усиления действия, обеспечивающего предупреждение и лечение синдрома дефицита внимания с гиперактивностью. Таким образом, композиция, содержащая ДАО и кофеин, также описана в настоящем изобретении.

Кофеин представляет собой алкалоид из ксантиновой группы со стимулирующими свойствами, которые применяются для лечения синдрома дефицита внимания с гиперактивностью.

Содержание ДАО согласно настоящему изобретению составляет между 0,1 и 50 мг на единичную дозу, предпочтительно между 2 и 20 мг.

Содержание кофеина согласно настоящему изобретению составляет между 1 и 100 мг на единичную дозу, предпочтительно между 5 и 50 мг.

ДАО или композиции, содержащие ДАО, для предупреждения и лечения синдрома дефицита внимания с гиперактивностью можно принимать до, после или во время еды.

Применение ДАО или композиций, содержащих ДАО, согласно настоящему изобретению оказывает прямое влияние на уровень гистамина в крови и, следовательно, на симптомы синдрома дефицита внимания с гиперактивностью как последствие накопленных уровней гистамина.

ДАО или композиции, содержащие ДАО, согласно настоящему изобретению готовят из ДАО в свободной форме, в форме порошка, лиофилизированного порошка, микрокапсул, нанокапсул или липосом ДАО, которые имеют кишечнорастворимое покрытие, защищающее ДАО от кислотности желудочного сока, так что указанные различные формы могут заполняться непосредственно в саше или помещаться в капсулы или прессоваться для получения таблеток. Слой кишечнорастворимого покрытия, покрывающий различные формы, быстро распадается или растворяется в нейтральной или щелочной среде.

В случае микрогранул сердцевины могут представлять собой инертные сердцевины на основе сахаров или подобных соединений, на которые наносится ДАО, или эти сердцевины могут уже содержать ДАО, смешанную с другими вспомогательными веществами. Эти вспомогательные вещества могут представлять собой связующие вещества, поверхностно-активные вещества, наполнители, диспергаторы, щелочные добавки или другие фармацевтически приемлемые ингредиенты по отдельности или в смеси. Связующие вещества могут быть целлюлозного типа, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза или натрий-карбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, сахара, крахмалы и другие фармацевтически приемлемые вещества с когезионными свойствами. Подходящие поверхностно-активные вещества находятся в группах приемлемых ионных или неионных поверхностно-активных веществ, таких как, например, лаурилсульфат натрия.

В качестве альтернативы, ДАО может быть смешана с щелочными веществами и дополнительно смешана с подходящими компонентами для включения в материал сердцевины. Эти материалы сердцевины могут быть получены путем экструзии/сфероидизации или путем прессования с применением различного технологического оборудования.

ДАО также может быть смешана с фармацевтически приемлемыми щелочными веществами, такими как соли фосфорной кислоты и натрия, калия, кальция, магния и алюминия, угольная кислота, лимонная кислота или другими подходящими слабыми органическими и неорганическими кислотам; совместным осадком алюминия гидроксида/натрия бикарбоната; веществами, обычно применяемыми в противокислотных обработках, такими как гидроксиды алюминия, кальция и магния; оксид магния или сложными веществами, такими как Al₂O₃⋅6MgO⋅СО₂⋅12Н₂О, (Mg₆Al₂(OH)₁₆CO₃⋅4H₂O, MgO⋅Al₂O₃⋅2SiO₂⋅nH₂O или подобными соединениями; рН-буферными веществами, такими как трис(гидроксиметил)аминометан, основными аминокислотами и их солями или другими фармацевтически приемлемыми рН-буферными веществами.

Кишечнорастворимые покрытия могут содержать фармацевтически приемлемые пластификаторы для получения желаемых механических свойств гибкости и твердости. Этими пластификаторами могут быть, например, триацетин, эфиры лимонной кислоты, эфиры фталевой кислоты, цетиловый спирт, полиэтиленгликоли, полисорбаты или другие пластификаторы.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения, включающему введение пациенту с симптомами синдрома дефицита внимания с гиперактивностью или с риском заболевания СДВГ, ДАО или композиции, содержащей ДАО, по любому из вариантов реализации настоящего изобретения в терапевтически эффективном количестве.

Примеры

Пример 1

Таблетки ДАО получали из микрогранул, содержащих 4% ДАО, согласно следующей формуле:

Микрогранулы покрывали гидроксипропилметилцеллюлозой.

Для получения таблеток микрогранулы ДАО прессовали с микрокристаллической целлюлозой и стеарилфумаратом натрия.

Пример 2

Таблетки ДАО получали из микрогранул, содержащих 4% ДАО и 10% кофеина согласно следующей формуле:

Микрогранулы покрывали сополимером метакриловой кислоты.

Для получения таблеток микрогранулы ДАО прессовали с микрокристаллической целлюлозой и стеаратом магния.

Пример 3

Саше ДАО готовили с содержанием 100 или 150 мг микрогранул ДАО, полученных как указанно в первой части примера 1.

Пример 4

Саше ДАО и кофеина готовили с содержанием 100 или 150 мг микрогранул ДАО, полученных как указанно в первой части примера 2.

Пример 5

Капсулы ДАО готовили с содержанием 100 или 150 мг микрогранул ДАО, полученных как указанно в первой части примера 1, заполняя мягкие желатиновые капсулы этими микрогранулами.

Пример 6

Капсулы ДАО и кофеина готовили с содержанием 100 или 150 мг микрогранул ДАО, полученных как указанно в первой части примера 2, заполняя мягкие желатиновые капсулы этими микрогранулами.

Пример 7

Объектом настоящего изобретения является определение эффективности композиций ДАО у детей с диагнозом синдрома дефицита внимания с гиперактивностью и у лиц с дефицитом ДАО.

Исследование проводили на 60 детях в качестве амбулаторных пациентов, выбранных по возрасту между 8/10 годами и до 18 лет с диагнозом синдрома дефицита внимания с гиперактивностью. Указанные 60 пациентов включали 45 мальчиков и 15 девочек, так как у девочек часто присутствовали только симптомы дефицита внимания, тогда как гиперактивность чаще встречалась у мальчиков.

Перед началом лечения с введением ДАО детей отбирали с использованием результатов уровня активности ДАО в плазме. Снижением активности ДАО считали показатели от 80 до 40 HDU(единиц деградации гистамина)/мл и очень низкой активностью считали показатели ниже 40 HDU/мл. Поэтому детей с пониженными значениями ДАО, то есть ниже 80 HDU/мл, включали в исследование, хотя симптомы СДВГ наиболее ярко проявлялись у детей с активностью ДАО ниже 60 HDU/мл. Из 60 детей с диагнозом СДВГ, участвовавших в исследовании, у 78% выявлена активность ниже порога нормы (80 HDU/мл) и у 39% выявлена активность ниже 40, которая является "очень низкой" активностью. Поэтому, из 100% продиагностированных детей, 78% приняли участие в исследовании, в то время как у других 22% СДВГ возникал из-за других причин.

Объект настоящего изобретения представлял собой пероральные композиции, содержащие ДАО, отдельно или вместе с кофеином, которые испытывали амбулаторно в общей сложности на 47 детях в возрасте между 8/10 годами и до 18 лет с диагнозом синдрома дефицита внимания с гиперактивностью. 47 детей включали 36 мальчиков и 11 девочек, их рандомизированно разделяли на группы для получения композиции ДАО, ДАО и кофеина или плацебо.

В дополнение к лечению ДАО из рациона детей, участвующих в исследовании, исключали молоко; эта пища, употребляемая ежедневно и периодически, содержит гистамин и другие белки молока, которые вызывают эндогенное высвобождение гистамина, и таким образом прием внутрь дополнительной ДАО является более эффективным, если в это же время исключается важный источник гистамина, такой как молоко.

Для оценки лечения применяли способы, основанные на успеваемости в школе. Дети с диагнозом СДВГ имели плохую успеваемость в школе и после лечения у них уменьшилась гиперактивность и восстановилось внимание, они явно улучшили свои школьные результаты, как академические, так и отношение к учебе.

Таблицу, приведенную ниже, применяли для количественного выражения результата лечения: "Профиль внимания ребенка" (САР) - диагностическая шкала оценки, которая основана на наблюдении и выставлении баллов по 12 пунктам (Cozza S.J. y col., Tratamiento de y Adolescentes, Tomo II, capítulo XXXIII, 1399-1452 en Hales RE, Yudosfky SC (ed), Tratamiento de Psiquiatría Clínica, Barcelona Masson 2004) [Cozza S.J. et al., Treatment of Children and Adolescents, Volume II, Chapter XXXIII, 1399-1452 in Hales RE, Yudosfky SC (ed,), Clinical Psychiatric Treatment, Barcelona Masson 2004]:

* В 12 пунктах выставляются баллы 0, 1, 2. Общий балл представляет собой сумму по всем пунктам.

* Дополнительные баллы: Недостаток внимания (сумма баллов пунктов 1, 2, 5, 7, 9, 10 и 12); Гиперактивность (сумма баллов пунктов 3, 4, 6, 8, 11).

Рекомендуемые баллы как верхний предел нормы (проценталь 93)

	Мальчики	Девочки
Недостаток внимания	9	7
Гиперактивность	6	5
Общий балл	15	11

Также применяли "Сокращенный опросник Коннера":

Поведенческий опросник Коннора для родителей представляет собой руководство для записи наиболее значимого гиперактивного поведения, которое может служить признаком возможного нарушения внимания, его необходимо заполнять родителям, также позволяет им получить степень ясности при незначительных проблемах. Он состоит из 10 пунктов, которые необходимо заполнить баллами от 0 до 3; 0 соответствует отсутствию наблюдаемого пункта у человека, которого оценивают, и значение 3 соответствует постоянному и обычному проявлению. Максимальный общий балл составляет 30. От 0 до 10 баллов: нормально активные, нет проблем; от 10 до 20 баллов: ситуационно гиперактивные или нормально активные, но незрелые по темпераменту; от 20 до 30 баллов: очень гиперактивные или порывистые. В основном для мальчиков от 6 до 11 лет есть подозрения на СДВГ при общем балле больше 16. Для девочек от 6 до 11 лет есть подозрения на СДВГ при общем балле больше 12.

В таблицах ниже приведены результаты уменьшения симптомов, вызванных СДВГ, после введения дозировок по протоколу 4 мг ДАО два раза в день 37 детям с диагнозом СДВГ и дефицитом ДАО по сравнению с 10 детьми, которым вводилось плацебо.

1. Применение диаминоксидазы (ДАО) в лечении синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), причем уровень активности ДАО в плазме у субъекта находится ниже порогового значения нормы (80 HDU/мл) перед началом лечения.

2. Применение по п. 1, где ДАО вводят перорально в форме таблеток, капсул или саше.

3. Применение по п. 1, где ДАО вводят в дозах от 0,1 до 50 мг.

4. Применение по п. 2, где ДАО вводят в дозах от 0,1 до 50 мг.

5. Применение по п. 1, где указанные лекарственные формы дополнительно содержат кофеин.

6. Применение по п. 2, где указанные лекарственные формы дополнительно содержат кофеин.

7. Применение по п. 3, где указанные лекарственные формы дополнительно содержат кофеин.

8. Применение по п. 4, где указанные лекарственные формы дополнительно содержат кофеин.

9. Применение по п. 5, где кофеин вводят в дозах 1 до 100 мг.

10. Применение по п. 6, где кофеин вводят в дозах от 1 до 100 мг.

11. Применение по п. 7, где кофеин вводят в дозах от 1 до 100 мг.

12. Применение по п. 8, где кофеин вводят в дозах от 1 до 100 мг.

13. Применение по пп. 1-12, где указанные лекарственные формы защищены от расщепления желудочным соком.

14. Применение по пп. 1-12, где ДАО применяется в свободной форме, в форме порошка, лиофилизированного порошка, микрокапсул, нанокапсул или липосом.

15. Применение по п. 14, где ДАО применяется в свободной форме, в форме порошка, лиофилизированного порошка, микрокапсул, нанокапсул или липосом.

16. Композиция, содержащая диаминоксидазу (ДАО) для лечения синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), причем уровень активности ДАО в плазме у субъекта находится ниже порогового значения нормы (80HDU/мл) перед началом лечения.