Способ получения 1,3-диметил-7-(пиперидин-1-илметил)-6,7-дигидротиазоло[3,2-f]пурин-2,4(1н,3н)-диона

Изобретение относится способу получения 1,3-диметил-7-(пиперидин-1-илметил)-6,7-дигидротиазоло[3,2-ƒ]пурин-2,4(1H,3H)-диона, который может быть использован для нормализации детоксицирующей функции печени при хронических гепатитах и циррозах лекарственного и алкогольного генеза. Способ осуществляют путем взаимодействия 8-хлор-1,3-диметилксантина с 1-(тииран-2-илметил)пиперидином в присутствии едкого кали в среде диметилформамида при температуре кипения реакционной смеси в течение 1 часа. Молярное соотношение реагентов вода : гидроокись калия : 8-хлор-1,3-диметилксантин : ДМФА : 1-(тииран-2-илметил)пиперидин составляет 6,05:0,3:0,3:14:0,3. Технический результат - увеличение выхода целевого продукта, использование воды в качестве со-растворителя и уменьшение объема органического растворителя. 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 ил.

 

Изобретение относится к области медицины и фармацевтической промышленности и касается усовершенствования способа получения 1,3-диметил-7-(пиперидин-1-илметил)-6,7-дигидротиазоло[3,2-ƒ]пурин-2,4(1H,3H)-диона, который может быть использован для нормализации детоксицирующей функции печени при хронических гепатитах и циррозах лекарственного и алкогольного генеза.

В начале 2000-х гг. были инициированы поисковые фармакологические исследования индукторов цитохрома Р450 среди соединений класса азолов. В скрининговых исследованиях было установлено, что наиболее перспективным является производное пиперидинометилтиазолоксантина - 1,3-диметил-7-(пиперидин-1-илметил)-6,7-дигидротиазоло[3,2-ƒ]пурин-2,4(1H,3H)-дион (Фиг. 1), которое показало более выраженную МОС-индуцирующую активность, чем препарат сравнения бензонал, при этом, в отличие от производных барбитуровой кислоты, соединение не влияло на функции ЦНС [Никитина И.Л. Поиск и фармакология новых индукторов монооксигеназной системы - производных азолов: диссертация … доктора медицинских наук: Волгоградский государственный медицинский университет, Волгоград, 2004. - 281 с.].

Известен способ получения 1,3-диметил-7-(пиперидин-1-илметил)-6,7-дигидротиазоло[3,2-ƒ]пурин-2,4(1H,3H)-диона: на первой стадии обработкой 8-бромтеофиллина едким кали получают калиевую соль 8-бромтеофиллина с выходом 92% [Кочергин П.М., Линенко В.И., Ткаченко А.А. и др. Исследования в ряду имидазола. L III. Синтез и фармакологическое действие производных имидазо[1,2-f]ксантина / Хим.-фарм. журн. - 1971.- N2. - С. 22-26]. На второй стадии, взаимодействием калиевой соли 8-бромтеофиллина с эпитиохлоргидрином в течение 10 часов получают 8-бром-1,3-диметил-7-(2,3-эпитиопропил)ксантин с выходом 10% [Халиуллин Ф.А., Катаев В.А., Строкин Ю.В. Взаимодействие галогенопроизводных ксантина и бензимидазола с эпитиохлоргидрином / Деп. В ВИНИТИ 22.1 1.88, n 8223. - В. 88. - 5 с.]. На третьей стадии, реакцией 8-бром-1,3-диметил-7-(2,3-эпитиопропил)ксантина с пиперидином в течение 3 часов получают 1,3-диметил-7-(пиперидин-1-илметил)-6,7-дигидротиазоло[3,2-ƒ]пурин-2,4(1H,3H)-дион с выходом 93% [Халиуллин Ф.А., Мироненкова Ж.В., Гильманов А.Ж. и др. Синтез и изучение гипогликемической активности производных 2,3-дигидротиазоло[2,3-f]ксантина / Хим.-фарм. журн.- 1994. - N 9. - С. 33-34]. Суммарный выход целевого соединения составляет 8,6%. Недостатками способа являются: низкий выход 1,3-диметил-7-(пиперидин-1-илметил)-6,7-дигидротиазоло[3,2-ƒ]пурин-2,4(1H,3H)-диона, сложность и большая общая длительность процесса.

Наиболее близким по технической сущности к заявленному является способ синтеза 1,3-диметил-7-(пиперидин-1-илметил)-6,7-дигидротиазоло[3,2-ƒ]пурин-2,4(1H,3H)-диона [RU 2161160 С2, опубликовано 27.12.2000] из 8-бром-1,3-диметилксантина (8-бромтеофиллина) (1,30 г (5 ммоль)) и 2-(N-пиперидинометил)тиирана (0,79 г (5 ммоль)) в среде диметилформамида (30 мл) в присутствии (0,28 г (5 ммоль)) едкого кали при температуре кипения реакционной смеси в течение 1 часа с выходом 65%. Недостатками способа являются средний выход 6,8-диметил-2-пиперидинометил-2,3-дигидротиазоло[2,3-ƒ]ксантина - 65%, использование коммерчески малодоступного 8-бромтеофиллина, небольшие загрузки компонентов и большой расход органических растворителей (ДМФА), что создает сложности при масштабировании данного метода для наработки большого количества соединения для доклинических и клинических испытаний.

Цель изобретения - увеличение выхода, удешевление и масштабирование процесса получения 1,3-диметил-7-(пиперидин-1-илметил)-6,7-дигидротиазоло[3,2-f]пурин-2,4(1H,3H)-диона, уменьшение отходов органических растворителей.

Новым техническим решением в предлагаемом изобретении является применение более доступного и менее дорогостоящего 8-хлор-1,3-диметилксантина вместо 8-бромтеофиллина, использование воды в качестве со-растворителя, уменьшение объема органического растворителя в 1,7 раз при масштабировании загрузок компонентов. Для достижения технического результата предложено молярное соотношение реагентов вода : гидроокись калия : 8-хлор-1,3-диметилксантин : ДМФА : 1-(тииран-2-илметил)пиперидин-6,05:0,3:0,3:14:0,3.

Технический результат предложенного изобретения заключается в увеличении выхода целевого продукта до 78%, разработке метода получения целевого продукта в больших количествах (до 80 г), снижении себестоимости благодаря использованию более доступного субстрата, использовании воды в качестве со-растворителя и уменьшении объема органического растворителя, а также расширении арсенала способов получения лекарственных средств - индукторов МОС, которые могут быть использованы для нормализации детоксицирующей функции печени при хронических гепатитах и циррозах лекарственного и алкогольного генеза.

Предлагаемый способ апробирован в лабораторных условиях (табл. 1). Из табл. 1 видно, что замена на 8-хлорпроизводное при проведении процесса получения 1,3-диметил-7-(пиперидин-1-илметил)-6,7-дигидротиазоло[3,2-ƒ]пурин-2,4(1H,3H)-диона снижает массу загрузки исходных реагентов. Добавление в качестве со-растворителя воды, снижение температуры процесса выделения продукта до 4°С, а также способа его промывки при фильтрации этанолом и водой способствует увеличению выхода на 13% и получению продукта с 99% чистотой.

Таким образом, предлагаемое техническое решение соответствует критериям «новизна» и «изобретательский уровень».

Приведенный ниже пример иллюстрирует описываемый способ получения.

Пример. В фарфоровую ступку помещают 16,80 г (0,3 моль) гидроксида калия, 109 мл воды и 64,38 г (0,3 моль) 8-хлор-1,3-диметилксантина и перемешивают пестиком до образования кашицеобразной массы. Полученную массу переносят в реактор, добавляют 983 мл ДМФА и нагревают до 80°С при постоянном перемешивании до полного растворения. Прибавляют 47,18 г (0,3 моль) 1-(тииран-2-илметил)пиперидина в 103 мл ДМФА и нагревают при температуре кипения реакционной смеси в течение 1 часа. Принудительно охлаждают до 4°С и выдерживают при ней в течение 12 часов для выпадения осадка. Реакционную массу фильтруют на нутч-фильтре через плотную бумагу, осадок промывают на фильтре 180 мл этанола, затем 300 мл воды и сушат при температуре 80°С 7-8 часов. Получают 79,0 г (78%) 1,3-диметил-7-(пиперидин-1-илметил)-6,7-дигидротиазоло[3,2-f]пурин-2,4(1Н,3Н)-диона. Tпл=214-215°С. Rf=0,21 (хлороформ-ацетон (9:1), Сорбфил, I2).

Для подтверждения подлинности полученного вещества был использован спектроскопия ЯМР 1Н (300 МГц) и 13C (75 МГц) и ИК-спектроскопии.

Спектр ЯМР 1Н (300 МГц CDCI3, ТМС): 3.31 и 3.49 (по 3Н, с, NCH3); 2.65 (J=8.0 Гц) и 2.70 (J=7.5 Гц) (2Н, 2J=12.7 Гц, 2-CH2N); 4.21 (J=7.1 Гц) и 4.44 (J=7.6 Гц) (2Н, 2J=11.3 Гц, NCH2); 4.57-4.67 (1H, м, SCH); 1.35-1.43 (2Н, м, ССН2), 1.47-1.61 (4Н, м, С(СН2)2); 2.37-2.45 (4Н, м, N(CH2)2).

Спектр ЯМР 13С (75 МГц CDCI3): 27.97 и 29.96 (6- и 8-СН3); 49.78 (C3), 52.03 (С2), 62.17 (2-СН2); углероды пиперидина: 24.16 (СН2); 25.90 (2СН2); 54.86 (N(CH2)2); углероды ксантина 107.11; 151.40; 152.46; 153.72 и 156.91. Найдено, %: С 53,90, Н 6,40, N 20,76. Вычислено, %: С 53,71, Н 6,31, N 20,88.

В ИК-спектре, снятом в таблетке с KBr, регистрируются полосы поглощения валентных колебаний С=O связей ксантинового бицикла при 1667,3 и 1710, 2 см-1.

Количественное содержание, определенное методом ВЭЖХ, составляет не менее 99,0%. Хроматографическая система Dionex Ultimate 3000 («Thermo», Германия). Хроматографическая колонка для обращенно-фазной хроматографии Hypersyl ODS С18, 5 мкм 120 4,6×250 mm. Скорость потока элюента 1 мл/мин; объем вводимой пробы 20 мкл; температура термостата колонки 30°С; длина волны детектирования 225 нм. Подвижная фаза (элюент). В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 500 мл воды для буферного раствора А и 200 мл ацетонитрила. Буферный раствор А. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 1 мл уксусной кислоты и доводят объем раствора до метки водой для хроматографии.

Чертежи

Фигура 1 - Химическая структура 1,3-Диметил-7-(пиперидин-1-илметил)-6,7-дигидротиазоло[3,2-ƒ]пурин-2,4(1H,3H)-диона.

Фигура 2 - Схема реакции синтеза 1,3-Диметил-7-(пиперидин-1-илметил)-6,7-дигидротиазоло[3,2-ƒ]пурин-2,4(1H,3H)-диона

Таблица 1 - Сравнительная оценка замены субстрата 8-галоген-1,3-диметилксантина.

1. Способ получения 1,3-диметил-7-(пиперидин-1-илметил)-6,7-дигидротиазоло[3,2-ƒ]пурин-2,4(1H,3H)-диона формулы

содержащего остаток молекулы 1,3-диметилксантина, заключающийся во взаимодействии соединения 8-R-1,3-диметилксантина формулы

где R - атом хлора, с 1-(тииран-2-илметил)пиперидином в присутствии едкого кали в среде диметилформамида при температуре кипения реакционной смеси в течение 1 часа.

2. Способ получения 1,3-диметил-7-(пиперидин-1-илметил)-6,7-дигидротиазоло[3,2-ƒ]пурин-2,4(1H,3H)-диона по п. 1, отличающийся тем, что молярное соотношение реагентов вода : гидроокись калия : 8-хлор-1,3-диметилксантин : ДМФА : 1-(тииран-2-илметил)пиперидин составляет 6,05:0,3:0,3:14:0,3.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (Ia): в которой кольцо Аа представлено следующей формулой (IIa-1), где Т1а является атомом азота, U1a является атомом азота, Ха является CR9a (где R9a представляет собой атом водорода), Ya является CR10a (где R10a представляет собой атом водорода), R1a является атомом водорода, кольцо Ва является С4-7 циклоалканом, бензолом или 4-6-членным неароматическим гетероциклом, содержащим 1 гетероатом, выбранный из атома азота, L1a является одинарной связью, L2a является одинарной связью, C1-3 алкиленовой группой (С1-3 алкиленовая группа не замещена или замещена цианогруппой) или C1-3 галогеналкиленовой группой, L3a является одинарной связью или представлен любой из следующих формул: ,na является 0 или 1, R3a является гидроксигруппой, атомом галогена, цианогруппой или метильной группой, значения остальных радикалов представлены в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям, обладающих антибактериальным действием в которой R1a представляет собой Н или карбокси и R1b представляет собой Н, или R1a и R1b представляют собой совместно или группу *-C(O)-NH-S-# или группу *-C(OH)=N-S-# в которой “*” представляет собой точку присоединения R1a и “#” представляет собой точку присоединения R1b; R2 представляет собой Н, (С1-С3)алкил, гидрокси-(С1-С3)алкил, бензил или (С3-С5)циклоалкил; R3 представляет собой Н или галоген; U представляет собой N или CR4; причем R4 означает Н или (С1-С3)алкокси; А представляет собой СН, В представляет собой NH и m представляет собой 1 или 2 и n представляет собой 1 или 2; или А представляет собой N, В отсутствует, m представляет собой 2 и n представляет собой 2; Y представляет собой СН или N; и Q представляет собой О или S.

Изобретение относится к 2-(3-амино-1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-N-метил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-8-карбоксамиду. А также к фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение, его применению и набору для лечения.

Изобретение относится к соединению формулы (VIII), где А и V независимо представляют собой Η или галоген; Q отсутствует; R4 независимо представляет собой Н, С1-С6 алкил или С3-С6 циклоалкил; R7 представляет собой Н; и R8 представляет собой С1-С10 алкил, замещенный ОН или С1-С6 алкокси; или С1-4 алкил, замещенный 5-6-членным ароматическим гетероциклическим кольцом, содержащим 1-2 гетероатома, выбранные из N и S, где указанное ароматическое гетероциклическое кольцо необязательно замещено С1-С10 алкилом; или в -NR7R8, R7 и R8 вместе с N могут образовывать необязательно замещенное азациклическое кольцо, при необходимости содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, О и S, в качестве члена цикла, необязательно замещенное С1-С10 алкилом, который замещен С1-С6 алкокси; m равно 0; n равно 0.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (1): и к его фармацевтически приемлемым солям; где В, X, А или V отсутствуют, если Z1, Z 2, Z3 или Z4 соответственно представляют N и независимо Н, атом галогена, азидо, R2, CH2R 2, SR2, OR2 или NR1R2, когда Z1, Z2, Z 3 или Z4 представляют С; где в каждом NR1R2, R 1 и R2 вместе с N могут образовывать необязательно замещенное пиперидиновое, пирролидиновое, пиперазиновое или морфолиновое кольцо; Z1 представляет собой N и Z2, Z и Z4 представляют С, или Z1 и Z 3 представляют N и Z2 и Z 4 представляют С; W вместе с N и Z образуют необязательно замещенное тиазольное, имидазольное или пиримидиновое кольцо, которое конденсировано с необязательно замещенным кольцом, выбранным из группы, состоящей из: или U представляет NR1R 2, NR1-(CR1 2)n-NR 3R4, где в NR3 R4, R3 и R 4 вместе с N могут образовывать необязательно замещенное пиперидиновое, пирролидиновое, пиперазиновое или морфолиновое кольцо; R1 и R3 независимо представляют Н или С1-6алкил; каждый R 2 представляет Н или С1-10алкил, каждый необязательно замещенный атомом галогена, или С 3-6циклоалкил, арил, гетероарил или пиридиновое, пирролидиновое, пиперазиновое или морфолиновое кольцо, где каждое кольцо необязательно замещено; или R2 необязательно замещен пиперидином, пирролидином, пиридином, пиперазином, пиразином, морфолином или бензимидазолом; R4 представляет Н или С1-10алкил; каждый R 5 представляет заместитель в любом положении в кольце W; и является Н, OR2, амино, алкокси, амидо, атомом галогена или циано; или R5 представляет С1-6алкил, -CONHR1 -, каждый необязательно замещенный атомом галогена; или два смежных R5 связаны с образованием 5-6-членного кольца, необязательно замещенного гетероциклического кольца, выбранного из пиперидинового, пирролидинового, пиперазинового или морфолинового кольца; n равно 1-6; и каждая, необязательно замещенная, часть может быть замещена одним или несколькими галогенами, OR2, NR1R 2, карбаматом, С1-10алкилом, каждый, необязательно замещенный атомом галогена, С=O, циано, нитро, COR2, NR2COR 2, сульфониламидами; NR2SOOR 2; SR2, SOR2 , COOR2, CONR2 2, OCOR2, OCOOR2 или OCONR2 2.

Изобретение относится к применению фенилэтенил- или фенилэтинилпроизводных в качестве антагонистов глутаматного рецептора. .

Изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям, включающим 2-аминопиридин-3-сульфоновый фрагмент, общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемым солям, N-оксидам или гидратам, обладающим свойствами блокаторов глутамат-индуцированного транспорта ионов кальция, в частности нейропротекторным действием.

Изобретение относится к органической химии, конкретно к производным бензодиазепина. .

Изобретение относится способу получения 1,3-диметил-7--6,7-дигидротиазоло[3,2-ƒ]пурин-2,4-диона, который может быть использован для нормализации детоксицирующей функции печени при хронических гепатитах и циррозах лекарственного и алкогольного генеза. Способ осуществляют путем взаимодействия 8-хлор-1,3-диметилксантина с 1-пиперидином в присутствии едкого кали в среде диметилформамида при температуре кипения реакционной смеси в течение 1 часа. Молярное соотношение реагентов вода : гидроокись калия : 8-хлор-1,3-диметилксантин : ДМФА : 1-пиперидин составляет 6,05:0,3:0,3:14:0,3. Технический результат - увеличение выхода целевого продукта, использование воды в качестве со-растворителя и уменьшение объема органического растворителя. 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 ил.

Наверх