Способ региоселективного синтеза производных 1-алкил-3-галогеналкилпиразол-4-карбоновой кислоты

Изобретение касается способа региоселективного синтеза производных 1-алкил-3-галогеналкилпиразол-4-карбоновой кислоты формулы (I), приведенной ниже, в которой R1 означает алкил с 1-12 атомами углерода, R2 означает остаток, выбранный из алкильных остатков с 1-4 атомами углерода, которые замещены одним, двумя или тремя атомами галогена, выбранными из фтора, хлора и брома,Y означает (C=O)OR3, причем R3 означает алкил с 1-12 атомами углерода. Суть предложенного способа заключается в том, что гидразон акриловой кислоты формулы (VI), в которой R1 и Y имеют указанные выше значения, и R8 и R9 независимо друг от друга соответственно означают алкил с 1-12 атомами углерода, подвергают взаимодействию с α,α-дигалогенамином формулы (XI), в которой R2 имеет указанные выше значения, и X означает фтор, хлор, бром или йод, и R10 и R11 независимо друг от друга соответственно означают алкил с 1-12 атомами углерода, с последующей циклизацией полученного при этом соединения формулы (VII), в которой остатки R1, R2, R8, R9 и Y имеют указанные выше значения, и Z означает NR10R11. Изобретение также относится к соли промежуточного соединения формулы (VII). 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 5 пр.

 

Настоящее изобретение относится к способу региоселективного синтеза производных 1-алкил-3-галогеналкилпиразол-4-карбоновой кислоты путем циклизации 2,3-замещенных производных акриловой кислоты, а также к гидразонам, образующимся при осуществлении указанного способа в качестве промежуточных продуктов.

Сложные эфиры 2-дигалогенацил-3-диалкиламиноакриловой кислоты формулы (II), в которой Y означает COOAlk (Alk означает алкил) и Z означает кислород, являются ценными промежуточными продуктами, используемыми для получения замещенных дигалогенметилом производных пиразолилкарбоновой кислоты, которые, в свою очередь, являются исходными продуктами для синтеза фунгицидных действующих веществ (смотри международную заявку WO 03/070705).

Производные пиразолкарбоновой кислоты обычно получают путем взаимодействия производных акриловой кислоты, содержащих две отщепляемые группы (Z и А), с гидразинами.

В результате взаимодействия указанных производных акриловой кислоты с моноалкилгидразинами преимущественно образуются 1-алкилпиразолы. Однако циклизация зачастую характеризуется отсутствием региоселективности. Вследствие этого в зависимости от субстрата и реакционных условий образуются нежелательные 5-алкилпиразолы, количество которых составляет от 10 до 80% (смотри реакционную схему 1).

Реакционная схема 1:

.

Синтез производных 1-алкилпиразолкарбоновой кислоты путем алкилирования не замещенных в положении 1 производных пиразола также часто протекает с образованием двух региоизмеров (смотри реакционную схему 2).

Реакционная схема 2:

.

Другим вариантом получения фторгалогеналкилпиразоленкарбоновых кислот является циклизация, например, 4,4-дихлор-2-[(диметиламино)диметилиден]-3-оксобутаноата алкилгидразинами и последующая замена галогена.

Из международной заявки WO 2005/042468 известен способ получения сложных эфиров 2-дигалогенацил-3-аминоакриловой кислоты путем взаимодействия хлорангидридов кислот со сложными эфирами диалкиламино-акриловой кислоты и их последующая циклизация с алкилгидразинами.

В неопубликованной европейской заявке на патент №07117232.4 описан способ получения не содержащих HCl сложных эфиров 2-дигалогенацил-3-аминоакриловой кислоты путем взаимодействия фторангидридов кислот с производными диалкиламиноакриловой кислоты. Указанный способ можно осуществлять в отсутствие основания, что исключает необходимость выделения галогенидов.

В международной заявке WO 2008/092583 описан способ получения производных 3-дигалогенметилпиразол-4-карбоновой кислоты путем взаимодействия α,α-фтораминов с производными акриловой кислоты в присутствии кислот Льюиса и их последующего взаимодействия с алкилгидразинами.

Из международной заявки WO 2006/090778 известен способ получения сложных эфиров 1-метил-3-дифторметилпиразолкарбоновой кислоты путем циклизации 2-алкоксиметиленфторацилацетата с метилгидразином в присутствии воды и основания.

Однако все указанные выше способы уровня техники обладают недостатком, состоящим в том, что циклизация протекает с неудовлетворительной региоселективностью, даже если ее осуществляют при низких температурах.

С учетом вышеизложенного в основу настоящего изобретения была положена задача предложить способ, который не обладает присущими уровню техники недостатками, а, следовательно, пригоден для региоселективного получения производных 1-алкил-3-галогеналкилпиразол-4-карбоновой кислоты с высокими выходами.

Указанная задача согласно изобретению решается благодаря способу получения производных 1-алкил-3-галогеналкилпиразол-4-карбоновой кислоты формулы (I):

,

в которой

R1 означает остаток, выбранный из группы, включающей алкил с 1-12 атомами углерода, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, алкенил с 2-12 атомами углерода, алкинил с 2-12 атомами углерода, арил с 6-8 атомами углерода, арилалкил с 7-19 атомами углерода и алкиларил с 7-19 атомами углерода, которые соответственно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей -R', -X, -OR', -SR', -NR'2, -SiR'3, -COOR', -(C=O)R', -CN и -CONR2', причем R' означает водород или алкил с 1-12 атомами углерода,

R2 означает остаток, выбранный из группы, включающей алкильные остатки с 1-4 атомами углерода, которые могут быть замещены одним, двумя или тремя атомами галогена, выбранными из группы, включающей фтор, хлор и бром, или группой -CF3,

Y означает остаток, выбранный из группы, включающей (C=O)OR3, CN и (C=O)NR4R5, причем R3, R4 и R5 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей алкил с 1-12 атомами углерода, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, алкенил с 2-12 атомами углерода, алкинил с 2-12 атомами углерода, арил с 6-8 атомами углерода, арилалкил с 7-19 атомами углерода и алкиларил с 7-19 атомами углерода, которые соответственно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей -R', -X, -OR', -SR', -NR'2, -SiR'3, -COOR', -(C=O)R', -CN и -CONR2', причем R' означает водород или алкил с 1-12 атомами углерода, и R4 и R5 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовать пятичленное или шестичленное кольцо, которое при необходимости может содержать один или два других гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород и серу, и SO2-группу, и которое может быть замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей -R', -X, -OR', -SR', -NR'2, -SiR'3, -COOR', -(C=O)R', -CN и -CONR2', причем R' означает водород или алкил с 1-12 атомами углерода,

включающему по меньшей мере одну из реакционных последовательностей указанных ниже стадий (А) и (D), (В) и (D) или (С) и (D):

(А) взаимодействие 2-ацилированного или 2-иминоалкилированного производного акриловой кислоты формулы (II):

,

в которой

Z означает остаток, выбранный из группы, включающей кислород, серу и N+R10R11, причем R10 и R11 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей алкил с 1-12 атомами углерода, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, алкенил с 2-12 атомами углерода, алкинил с 2-12 атомами углерода, арил с 6-8 атомами углерода, арилалкил с 7-19 атомами углерода и алкиларил с 7-19 атомами углерода, которые соответственно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей -R', -X, -OR', -SR', -NR'2, -SiR'3, -COOR', -(C=O)R', -CN и -CONR2', причем R' означает водород или алкил с 1-12 атомами углерода, и R10 и R11 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовать пятичленное или шестичленное кольцо, которое при необходимости может содержать один или два других гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород и серу, и SO2-группу, и которое может быть замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей -R', -X, -OR', -SR', -NR'2, -SiR'3, -COOR', -(C=O)R', -CN и -CONR2', причем R' означает водород или алкил с 1-12 атомами углерода,

А означает отщепляемый остаток, выбранный из группы, включающей OR12, SR12 и NR12R13, причем R12 и R13 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей алкил с 1-12 атомами углерода, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, алкенил с 2-12 атомами углерода, алкинил с 2-12 атомами углерода, арил с 6-8 атомами углерода, арилалкил с 7-19 атомами углерода и алкиларил с 7-19 атомами углерода, которые соответственно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей -R', -X, -OR', -SR', -NR'2, -SiR'3, -COOR', -(C=O)R', -CN и -CONR2', причем R' означает водород или алкил с 1-12 атомами углерода, и R12 и R13 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовать пятичленное или шестичленное кольцо, которое при необходимости может содержать один или два других гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород и серу, и SO2-группу, и которое может быть замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей -R', -X, -OR', -SR', -NR'2, -SiR'3, -COOR', -(C=O)R', -CN и -CONR2', причем R' означает водород или алкил с 1-12 атомами углерода,

с N-алкилгидразоном формулы (III):

,

в которой

R8 и R9 независимо друг от друга соответственно означают остаток, выбранный из группы, включающей алкил с 1-12 атомами углерода, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, алкенил с 2-12 атомами углерода, алкинил с 2-12 атомами углерода, арил с 6-8 атомами углерода, арилалкил с 7-19 атомами углерода и алкиларил с 7-19 атомами углерода, которые соответственно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей -R', -X, -OR', -SR', -NR'2, -SiR'3, -COOR', -(C=O)R', -CN и -CONR2', причем R' означает водород или алкил с 1-12 атомами углерода, и R8 и R9 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовать пятичленное или шестичленное кольцо, которое при необходимости может содержать один или два других гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород и серу, и SO2-группу, и которое может быть замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей -R', -X, -OR', -SR', -NR'2, -SiR'3, -COOR', -(C=O)R', -CN и -CONR2', причем R' означает водород или алкил с 1-12 атомами углерода,

(В) ацилирование гидразона акриловой кислоты формулы (VI):

ацилгалогенидом формулы (X):

,

в которой Х означает остаток, выбранный из группы, включающей фтор, хлор, бром и йод,

(С) иминоалкилирование гидразона акриловой кислоты вышеуказанной формулы (VI) α,α-дигалогенамином формулы (XI):

,

в которой Х означает остаток, выбранный из группы, включающей фтор, хлор, бром и йод,

(D) циклизация полученных на стадии (А), (В) или (С) промежуточных продуктов с образованием производного 3-галогеналкилпиразол-4-карбоновой кислоты формулы (I).

В предлагаемых в изобретении условиях неожиданно удается с высоким выходом и региоселективностью получать обладающие высокой степенью чистоты производные 1-алкил-3-галогеналкилпиразол-4-карбоновой кислоты формулы (I), и, следовательно, предлагаемый в изобретении способ позволяет устранить указанные выше недостатки, присущие способам синтеза согласно уровню техники.

В соответствии с настоящим изобретением под галогенами (X) в отсутствие особых указаний подразумевают элементы, выбранные из группы, включающей фтор, хлор, бром и йод, причем предпочтительно используют фтор, хлор и бром, особенно предпочтительно фтор и хлор.

При необходимости замещенные группы могут быть замещены однократно или многократно, причем в случае многократного замещения соответствующие заместители могут быть одинаковыми или разными.

Алкильные группы, замещенные одним или несколькими атомами галогена (-Х), выбраны, например, из группы, включающей трифторметил (-CF3), дифторметил (-CHF2), -CF3CH2, -ClCH2 и -CF3CCl2.

В соответствии с настоящим изобретением под алкильными группами в отсутствие особых указаний подразумевают неразветвленные или разветвленные углеводородные группы, которые при необходимости могут содержать один, два или более гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород, азот, фосфор и серу. Кроме того, алкильные группы согласно изобретению при необходимости могут быть замещены другими заместителями, выбранными из группы, включающей -R', галоген (-Х), алкокси (-OR'), тиоэфирный (меркапто) остаток (-SR'), амино (-NR'2), силил (-SiR'3), карбоксил (-COOR'), циано (-CN), ацил (-(C=O)R') и амидный остаток (-CONR2'), причем R' означает водород или алкил с 1-12 атомами углерода, предпочтительно алкил с 2-10 атомами углерода, особенно предпочтительно алкил с 3-8 атомами углерода, который может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород, фосфор и серу.

В соответствии с настоящим изобретением под циклоалкильными группами в отсутствие особых указаний подразумевают моноциклические насыщенные углеводородные группы с 3-8 кольцевыми атомами углерода, которые при необходимости могут содержать один, два или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей кислород, азот, фосфор и серу. Кроме того, циклоалкильные группы согласно изобретению при необходимости могут быть замещены другими заместителями, выбранными из группы, включающей -R', галоген (-Х), алкокси (-OR'), тиоэфирный (меркапто) остаток (-SR'), амино (-NR'2), силил (-SiR'3), карбоксил (-COOR'), циано (-CN), ацил (-(C=O)R') и амидный остаток (-CONR2'), причем R' означает водород или алкил с 1-12 атомами углерода, предпочтительно алкил с 2-10 атомами углерода, особенно предпочтительно алкил с 3-8 атомами углерода, который может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород, фосфор и серу.

Согласно изобретению к циклоалкильным группам, в частности, относятся например, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Понятие «алкил с 1-12 атомами углерода» используют в настоящем описании для обозначения многих алкильных групп. Под алкилом с 1-12 атомами углерода, в частности, подразумевают, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил, 1,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, н-гептил, н-нонил, н-децил, н-ундецил и н-додецил.

В соответствии с настоящим изобретением под алкенильными группами в отсутствие особых указаний подразумевают неразветвленные или разветвленные углеводородные группы по меньшей мере с однократно ненасыщенной связью (двойной связью), которые при необходимости могут содержать одну, две или более одинарных или двойных ненасыщенностей или один, два или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей кислород, азот, фосфор и серу. Кроме того, согласно изобретению алкенильные группы при необходимости могут быть замещены другими заместителями, выбранными из группы, включающей -R', галоген (-Х), алкокси (-OR'), тиоэфирный (меркапто) остаток (-SR'), амино (-NR'2), силил (-SiR'3), карбоксил (-COOR'), циано (-CN), ацил (-(C=O)R') и амидный остаток (-CONR2'), причем R' означает водород или алкил с 1-12 атомами углерода, предпочтительно алкил с 2-10 атомами углерода, особенно предпочтительно алкил с 3-8 атомами углерода, который может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород, фосфор и серу.

Понятие «алкенил с 2-12 атомами углерода» используют в настоящем описании для обозначения многих алкенильных групп. Под алкенилом с 2-12 атомами углерода, в частности, подразумевают, например, винил, алкил (2-пропенил), изопропенил (1-метилэтенил), бут-1-енил (кротил), бут-2-енил, бут-3-енил, гекс-1-енил, гекс-2-енил, гекс-3-енил, гекс-4-енил, гекс-5-енил, гепт-1-енил, гепт-2-енил, гепт-3-енил, гепт-4-енил, гепт-5-енил, гепт-6-енил, окт-1-енил, окт-2-енил, окт-3-енил, окт-4-енил, окт-5-енил, окт-6-енил, окт-7-енил, нон-1-енил, нон-2-енил, нон-3-енил, нон-4-енил, нон-5-енил, нон-6-енил, нон-7-енил, нон-8-енил, дец-1-енил, дец-2-енил, дец-3-енил, дец-4-енил, дец-5-енил, дец-6-енил, дец-7-енил, дец-8-енил, дец-9-енил, ундец-1-енил, ундец-2-енил, ундец-3-енил, ундец-4-енил, ундец-5-енил, ундец-6-енил, ундец-7-енил, ундец-8-енил, ундец-9-енил, ундец-10-енил, додец-1-енил, додец-2-енил, додец-3-енил, додец-4-енил, додец-5-енил, додец-6-енил, додец-7-енил, додец-8-енил, додец-9-енил, додец-10-енил, додец-11-енил, бута-1,3-диенил и пента-1,3-диенил.

В соответствии с настоящим изобретением в отсутствие особых указаний под циклоалкенильными группами подразумевают моноциклические неароматические углеводородные группы с 3-8 кольцевыми атомами углерода и по меньшей мере одной двойной связью, которые при необходимости могут содержать один, два или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей кислород, азот, фосфор и серу. Кроме того, согласно изобретению циклоалкенильные группы могут быть при необходимости замещены другими остатками, выбранными из группы, включающей -R', галоген (-Х), алкокси (-OR'), тиоэфирный (меркапто) остаток (-SR'), амино (-NR'2), силил (-SiR'3), карбоксил (-COOR'), циано (-CN), ацил (-(C=O)R') и амидный остаток (-CONR2'), причем R' означает водород или алкил с 1-12 атомами углерода, предпочтительно алкил с 2-10 атомами углерода, особенно предпочтительно алкил с 3-8 атомами углерода, который может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород, фосфор и серу.

К циклоалкенильным группам, в частности, относится циклопентен-1-ил, циклогексен-1-ил или циклогепта-1,3-диен-1-ил.

В соответствии с настоящим изобретением под алкинильными группами в отсутствие особых указаний подразумевают неразветвленные, разветвленные или кольцеобразные углеводородные группы, содержащие по меньшей мере одну двукратно ненасыщенную связь (тройную связь) и при необходимости одну, две или более однократно или двукратно ненасыщенные связи или один, два или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей кислород, азот, фосфор и серу. Кроме того, предлагаемые в изобретении алкинильные группы при необходимости могут быть замещены другими заместителями, выбранными из группы, включающей -R', галоген (-Х), алкокси (-OR'), тиоэфирный (меркапто) остаток (-SR'), амино (-NR'2), силил (-SiR'3), карбоксил (-COOR'), циано (-CN), ацил (-(C=O)R') и амидный остаток (-CONR2'), причем R' означает водород или неразветвленную, разветвленную или циклическую алкильную группу с 1-12 атомами углерода, которая может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород, фосфор и серу.

Понятие «алкинил с 2-12 атомами углерода» используют в настоящем описании для обозначения многих алкинильных групп. Под алкинильными группами, в частности, подразумевают, например, этинил (ацетиленил); проп-1-инил и проп-2-инил.

В соответствии с настоящим изобретением под арильными группами в отсутствие особых указаний подразумевают ароматические углеводородные группы, которые могут содержать один, два или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей кислород, азот, фосфор и серу и при необходимости могут быть замещены другими заместителями, выбранными из группы, включающей -R', галоген (-Х), алкокси (-OR'), тиоэфирный (меркапто) остаток (-SR'), амино (-NR'2), силил (-SiR'3), карбоксил (-COOR'), циано (-CN), ацил (-(C=O)R') и амидный остаток (-CONR2'), причем R' означает водород или алкил с 1-12 атомами углерода, предпочтительно алкил с 2-10 атомами углерода, особенно предпочтительно алкил с 3-8 атомами углерода, который может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород, фосфор и серу.

Понятие «арил с 5-18 атомами углерода» в настоящем описании используют для обозначения многих арильных групп с 5-18 атомами в молекулярном скелете, причем атомы углерода могут быть заменены гетероатомами. В частности, под арилом с 5-18 атомами углерода подразумевают, например, циклопентадиенил, фенил, циклогептатриенил, циклооктатетраенил, нафтил, антраценил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пирролил, 3-пирролил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 3-изотиазолил, 4-изотиазолил, 5-изотиазолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, 5-пиразолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 1,2,4-оксадиазол-3-ил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3-ил, 1,2,4-тиадиазол-6-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 1,3,4-тиадиазол-2-ил, 1,3,4-триазол-2-ил, 1-пирролил, 1-пиразолил, 1,2,4-триазол-1-ил, 1-имидазолил, 1,2,3-триазол-1-ил, 1,3,4-триазол-1-ил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 2-пиразинил, 1,3,5-триазин-2-ил и 1,2,4-триазин-3-ил.

В соответствии с настоящим изобретением под арилалкильными (аралкильными) группами в отсутствие особых указаний подразумевают замещенные арильными группами алкильные группы, которые могут содержать алкиленовую цепь с 1-8 атомами углерода и в арильном скелете или алкиленовой цепи могут быть замещены одним или несколькими гетероатомами, выбранными из группы, включающей кислород, азот, фосфор и серу, и при необходимости другими заместителями, выбранными из группы, включающей -R', галоген (-Х), алкокси (-OR'), тиоэфирный (меркапто) остаток (-SR'), амино (-NR'2), силил (-SiR'3), карбоксил (-COOR'), циано (-CN), ацил (-(C=O)R') и амидный остаток (-CONR2'), причем R' означает водород или алкил с 1-12 атомами углерода, предпочтительно алкил с 2-10 атомами углерода, особенно предпочтительно алкил с 3-8 атомами углерода, который может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород, фосфор и серу.

Понятие «аралкильная группа с 7-19 атомами углерода» используют в настоящем описании для обозначения многих арилалкильных групп с суммарным числом атомов в молекулярном скелете от 7 до 19 и алкиленовой цепью. В частности, к аралкильным группам с 7-19 атомами углерода относятся, например, бензил и фенилэтил.

В соответствии с настоящим изобретением под алкиларильными (алкарильными) группами в отсутствие особых указаний подразумевают замещенные алкильными группами арильные группы, которые могут содержать алкиленовую цепь с 1-8 атомами углерода и в арильном скелете или алкиленовой цепи могут быть замещены одним или несколькими гетероатомами, выбранными из группы, включающей кислород, азот, фосфор и серу, и при необходимости другими заместителями, выбранными из группы, включающей -R', галоген (-Х), алкокси (-OR'), тиоэфирный (меркапто) остаток (-SR'), амино (-NR'2), силил (-SiR'3), карбоксил (-COOR'), циано (-CN), ацил (-(C=O)R') и амидный остаток (-CONR2'), причем R' означает водород или алкил с 1-12 атомами углерода, предпочтительно алкил с 2-10 атомами углерода, особенно предпочтительно алкил с 3-8 атомами углерода, который может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород, фосфор и серу.

Понятие «алкиларильная группа с 7-19 атомами углерода» используют в настоящем описании для обозначения многих алкиларильных групп с суммарным числом атомов в молекулярном скелете от 7 до 19 и алкиленовой цепью. В частности, к алкиларильным группам с 7-19 атомами углерода относятся, например, толил, 2,3-диметилфенил, 2,4-диметилфенил, 2,5-диметилфенил, 2,6-диметилфенил, 3,4-диметилфенил и 3,5-диметилфенил.

Алкильные, алкенильные, алкинильные, арильные, алкарильные и аралкильные группы могут содержать также один или несколько гетероатомов, которые в отсутствие особых указаний выбраны из группы, включающей азот, кислород, фосфор и серу. При этом гетероатомы заменяют атомы углерода с номерами, указывающими их положение.

Предлагаемые в изобретении соединения при необходимости могут находиться в виде смесей различных изомерных форм, прежде всего стереоизомеров, например, таких как Е-изомеры, Z-изомеры, треоизомеры, эритроизомеры и оптические изомеры, а также при необходимости в виде смесей таутомеров. Предлагаемые в изобретении соединения могут находиться в виде Е-изомеров, Z-изомеров, треоизомеров, эритроизомеров и оптических изомеров, в виде любых смесей указанных изомеров, а также в виде любых возможных таутомеров.

На схеме 3 показаны отдельные варианты осуществления предлагаемого в настоящем изобретении способа.

Реакционная схема 3:

К производным 1-алкил-3-галогеналкилпиразол-4-карбоновой кислоты, которые могут быть получены предлагаемым в изобретении способом, относятся соединения формулы (I):

.

Согласно изобретению остатки в формуле (I) означают следующее:

R1 означает остаток, выбранный из группы, включающей алкил с 1-12 атомами углерода, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, алкенил с 2-12 атомами углерода, алкинил с 2-12 атомами углерода, арил с 6-8 атомами углерода, арилалкил с 7-19 атомами углерода и алкиларил с 7-19 атомами углерода, которые соответственно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей -R', -X, -OR', -SR', -NR'2, -SiR'3, -COOR', -(C=O)R', -CN и -CONR2', причем R' означает водород или алкил с 1-12 атомами углерода,

R2 означает остаток, выбранный из группы, включающей алкильные остатки с 1-4 атомами углерода, которые могут быть замещены одним, двумя или тремя атомами галогена, выбранными из группы, включающей фтор, хлор и бром, или группой -CF3,

Y означает остаток, выбранный из группы, включающей (C=O)OR3, CN и (C=O)NR4R5, причем R3, R4 и R5 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей алкил с 1-12 атомами углерода, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, алкенил с 2-12 атомами углерода, алкинил с 2-12 атомами углерода, арил с 6-8 атомами углерода, арилалкил с 7-19 атомами углерода и алкиларил с 7-19 атомами углерода, которые соответственно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей -R', -X, -OR', -SR', -NR'2, -SiR'3, -COOR', -(C=O)R', -CN и -CONR2', причем R' означает водород или алкил с 1-12 атомами углерода, и R4 и R5 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовать пятичленное или шестичленное кольцо, которое при необходимости может содержать один или два других гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород и серу, и SO2-группу, и которое может быть замещено одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей -R', -X, -OR', -SR', -NR'2, -SiR'3, -COOR', -(C=O)R', -CN и -CONR2', причем R' означает водород или алкил с 1-12 атомами углерода.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения остатки в формуле (I) означают следующее:

R1 означает остаток, выбранный из группы, включающей метил, этил, н-пропил и изопропил,

R2 означает остаток, выбранный из группы, включающей хлорметил, бромметил, дихлорметил, трихлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорфторметил, дихлорфторметил, хлордифторметил, 1-хлорэтил, 1-бромэтил, 1-фторэтил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2-хлор-2-фторэтил, 2-хлор-2,2-дифторэтил, 2,2-дихлор-2-фторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, пентафторэтил, 1,1,1-трифторпроп-2-ил и 1,2,2,2-тетрафторэтил,

Y означает остаток, выбранный из группы, включающей (C=O)OR3, CN и (C=O)NR4R5, причем R3, R4 и R5 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей метил, этил, н-пропил и изопропил.

В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения остатки в формуле (I) означают следующее:

R1 означает метил,

R2 означает остаток, выбранный из группы, включающей трифторметил и дифторметил,

Y означает остаток, выбранный из группы, включающей (C=O)OR3, причем R3 означает метил или этил.

Стадия (А)

В соответствии с первым вариантом осуществления предлагаемого в изобретении способа, представляющим собой последовательность реакционных стадий (А) и (D), сначала реализуют взаимодействие 2-ацилированных или 2-иминоалкилированных производных акриловой кислоты формулы (II) с N-алкилгидразонами формулы (III) (реакционная схема 4). Непосредственно после этого образовавшиеся на стадии (А) промежуточные продукты циклизуют в производные 3-галогеналкилпиразол-4-карбоновой кислоты формулы (I) (стадия D).

Реакционная схема 4:

Возможными промежуточными продуктами, которые согласно настоящему изобретению могут образоваться на реакционной стадии (А), являются акрилгидразоны формулы (VII):

.

К соединениям указанной формулы прежде всего относятся 2-ацил-гидразинопроп-2-еноаты формулы (VIIa) и соли гидразинаминия формулы (VIIb):

,

,

в которых остатки R1, R2, R8-R11 и Y такие, как указано выше, и которые при необходимости содержат противоион (анион), выбранный из группы, включающей Cl-, BF4-, PF6-, SbF6- и AlCl4-.

Стадию (А) предлагаемого в изобретении способа предпочтительно осуществляют в температурном интервале от -20 до +150°С, особенно предпочтительно от -10 до +70°С.

Стадию (А) предлагаемого в изобретении способа в общем случае осуществляют при нормальном давлении. Однако в соответствии с другим вариантом стадию (А) можно осуществлять в вакууме, что обеспечивает возможность удаления легколетучих диалкиламинов.

Длительность осуществления стадии (А) не является критическим параметром и в зависимости от объема исходной смеси и температуры может составлять от нескольких минут до нескольких часов.

При осуществлении стадии (А) предлагаемого в изобретении способа 1 моль производного акриловой кислоты формулы (II) взаимодействует с гидразоном формулы (III), используемым в количестве от 0,5 до 3 моль, предпочтительно от 0,5 до 1,5 моль, особенно предпочтительно в эквимолярном количестве.

В предпочтительном варианте производное акриловой кислоты формулы (II) добавляют к раствору гидразона формулы (III) в соответствующем растворителе. Однако можно использовать также обратную последовательность совмещения указанных реагентов.

Реакция может быть ускорена благодаря добавлению катализаторов, например, таких как СН3СООН, H2SO4, KHSO4, NaH2PO4, HCl, CF3COOH или CH3COONa.

Переработка и выделение промежуточных продуктов в общем случае не требуются, в связи с чем получаемую на стадии (А) реакционную смесь можно тут же или после промежуточного хранения использовать для превращения на стадии циклизации (D).

Производные акриловой кислоты формулы (II) могут быть получены указанным выше при рассмотрении уровня техники методом.

В соответствии с настоящим изобретением предпочтительному использованию подлежат 2-ацилированные или 2-иминоалкилированные производные акриловой кислоты формулы (II), выбранные из группы, включающей этил-(2-этоксиметилен)-4,4-дифторметилацетоацетат, этил-(2-этоксиметилен)-4,4,4-трифторметилацетонитрил, 2-[(диметиламино)-диметилиден]-4,4,4-трифтор-3-оксобутаннитрил, хлорид N-1-(трифторметил)-3-(диметиламино)-2-(этокси-карбонил)проп-2-ен-1-илиден]-N-метилметанаминия, сложный этиловый эфир 2-(дифторацетил)-3-(диметиламино)акриловой кислоты, тетрафторборат N-1-(дифторметил)-3-(диметиламино)-2-(этоксикарбонил)проп-2-ен-1-илиден]-N-метилметанаминия и хлорид N-[3-(диметиламино)-2-(этоксикарбонил)-1-(1,1,2,2-тетрафтороэтил)проп-2-ен-1-илиден]-N-метилметанаминия.

В соответствии с настоящим изобретением N-алкилгидразоны формулы (III) предпочтительно выбраны из группы, включающей 1-метил-2-(1-метил-этилиден)гидразин, 1-метил-2-(1,2,2-триметилпропилиден)гидразин, 1-метил-2-(1-метилпропилиден)гидразин, 1-циклогексилиден-2-метилгидразин, 1-метил-2-(фенилметилиден)гидразин, 1-метил-2-(1-фенилэтилиден)гидразин, 1-(дифенилметилиден)-2-метилгидразин и этил-2-[(диметиламино)-диметилиден]-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноат. N-алкилгидразоны формулы (III) описаны в литературе (Журнал органической химии (1968), 4(6), сс.986-992) и могут быть получены взаимодействием коммерчески доступных гидразинов формулы (VIII) с карбонильными соединениями формулы (IX) (смотри реакционную схему 5),

Реакционная схема 5:

.

Согласно изобретению остатки в формулах (III), (VIII) и (IX) означают следующее:

R1 означает остаток, выбранный из группы, включающей алкил с 1-12 атомами углерода, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, алкенил с 2-12 атомами углерода, алкинил с 2-12 атомами углерода, арил с 6-8 атомами углерода, арилалкил с 7-19 атомами углерода и алкиларил с 7-19 атомами углерода, которые соответственно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей -R', -X, -OR', -SR', -NR'2, -SiR'3, -COOR', -(C=O)R', -CN и -CONR2', причем R' означает водород или алкил с 1-12 атомами углерода,

R8 и R9 независимо друг от друга соответственно означают остаток, выбранный из группы, включающей алкил с 1-12 атомами углерода, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, алкенил с 2-12 атомами углерода, алкинил с 2-12 атомами углерода, арил с 6-8 атомами углерода, арилалкил с 7-19 атомами углерода и алкиларил с 7-19 атомами углерода, которые соответственно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей - R', -X, -OR', -SR', -NR'2, -SiR'3, -COOR',-(C=O)R', -CN и -CONR2', причем R' означает водород или алкил с 1-12 атомами углерода, и R8 и R9 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовать пятичленное или шестичленное кольцо, которое при необходимости может содержать один или два других гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород и серу, и SO2-группу, и которое может быть замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей -R', -X, -OR', -SR', -NR'2, -SiR'3, -COOR', -(C=O)R', -CN и -CONR2', причем R' означает водород или алкил с 1-12 атомами углерода.

Согласно изобретению остатки в формулах (III), (VIII) и (IX) предпочтительно означают следующее:

R1 означает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил или трет-бутил,

R8 означает остаток, выбранный из группы, включающей водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, фенил, толил и циклогексил,

R9 означает остаток, выбранный из группы, включающей водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, фенил, толил и циклогексил.

В соответствии с другим вариантом остатки R8 и R9 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовать пятичленное или шестичленное кольцо.

Согласно изобретению остатки в формулах (III), (VIII) и (IX) особенно предпочтительно означают следующее:

R1 означает метил,

R8 означает остаток, выбранный из группы, включающей водород, метил, трет-бутил и фенил,

R9 означает остаток, выбранный из группы, включающей водород, метил, трет-бутил и фенил.

Согласно изобретению предпочтительно используют кетоны формулы (IX), выбранные из группы, включающей ацетон, бензофенон, пинаколон, циклогексанон и бензальдегид, причем особенно предпочтительно используют ацетон и бензальдегид.

Другим преимуществом предлагаемого в изобретении способа является возможность использования для получения N-метилгидразонов формулы (III) водных растворов метилгидразина, что позволяет отказаться от использования взрывоопасного концентрированного метилгидразина, применяемого также в качестве ракетного топлива.

В соответствии с двумя другими вариантами осуществления предлагаемого в настоящем изобретении способа, представляющими собой реакционную последовательность стадий (В) и (D) или (С) и (D), производные акриловой кислоты формулы (VI) ацилируют на стадии (В) или иминоалкилируют на стадии (С) и непосредственно после этого подвергают циклизации на стадии (D), получая производные 3-галогеналкилпиразол-4-карбоновой кислоты формулы (I).

Стадия ацилирования (В)

Согласно одному варианту осуществления предлагаемого в изобретении способа гидразоны акриловой кислоты формулы (VI) подвергают ацилированию галоидангидридами галогеналкилкарбоновых кислот формулы (X) до 2-ацил-гидразонов акриловой кислоты формулы (VIIa) в соответствии с приведенной ниже реакционной схемой 6. Остаток R2 в формуле (X) такой, как указано выше, в то время как Х означает атом галогена, выбранный из группы, включающей фтор, хлор и бром, предпочтительно фтор и хлор, особенно предпочтительно фтор.

В соответствии с настоящим изобретением в качестве средства ацилирования предпочтительно используют галоидангидрид галогеналкилкарбоновой кислоты формулы (X), выбранный из группы, включающей хлорангидрид дифторуксусной кислоты, ангидрид дифторуксусной кислоты, фторангидрид дифторуксусной кислоты, хлорангидрид трифторуксусной кислоты и фторангидрид трифторуксусной кислоты.

Используемые на стадии (В) гидразоны акриловой кислоты формулы (VI) предпочтительно выбраны из группы, включающей этил(2Е)-3-[1-метил-2-(пропан-2-илиден)гидразинил]проп-2-еноат, этил(2Z)-3-[1-метил-2-(пропан-2-илиден)гидразинил]проп-2-еноат, метил-3-[1-метил-2-(пропан-2-илиден)-гидразинил]проп-2-еноат, пропил-3-[1-метил-2-(пропан-2-илиден)гидразинил]-проп-2-еноат, этил(2Е)-3-[1-метил-2-(3,3-диметилбутан-2-илиден)гидразинил]проп-2-еноат, метил-3-[1-метил-2-(3,3-диметилбутан-2-илиден)гидразинил]проп-2-еноат, метил-3-[1-метил-2-(фенилметилиден)гидразинил]проп-2-еноат, (2Е)-3-[1-метил-2-(фенилметилиден)гидразинил]проп-2-еннитрил и метил-3-[1-этил-2-(пропан-2-илиден)гидразинил]проп-2-еноат.

Реакционная схема 6:

Согласно изобретению ацилирование осуществляют при температуре от -20 до +150°С, предпочтительно от -20 до +100°С, особенно предпочтительно от -10 до 50°С, и при нормальном давлении.

Длительность ацилирования не является критическим параметром и в зависимости от объема исходной смеси и температуры реакции может составлять от нескольких минут до нескольких часов.

Согласно изобретению 1 моль гидразона акриловой кислоты формулы (VI) взаимодействует с галоидангидридом галогеналкилкарбоновой кислоты формулы (X), используемым в количестве от 0,5 до 3 моль, предпочтительно от 1,2 до 1,5 моль, особенно предпочтительно с эквимолярным количеством последнего.

В соответствии с предпочтительным вариантом галоидангидрид галогеналкилкарбоновой кислоты формулы (X) добавляют к раствору производного гидразинакриловой кислоты формулы (VI) в соответствующем растворителе. Однако не исключается также обратная последовательность совмещения указанных реагентов.

Ацилирование предпочтительно осуществляют в присутствии основания. При этом предпочтительно используют органические основания, такие как триалкиламины, алкилпиридины, фосфазены и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундецен, гидроксиды щелочных металлов, например, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, а также карбонаты (Na2CO3, К2СО3) и алкоголяты щелочных металлов, например, такие как NaOMe, NaOEt, NaOтрет-Bu, KOтрет-Bu (Me означает метил, Et означает этил, Bu означает бутил).

Пригодными растворителями являются, например, алифатические, алициклические или ароматические углеводороды, например, такие как петролейный эфир, н-гексан, н-гептан, циклогексан, метил циклогексан, бензол, толуол, ксилол или декалин, галогенированные углеводороды, например, такие как хлорбензол, дихлорбензол, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан, дихлопентан или трихлопентан, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, метил-трет-амиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, 1,2-диметокси-этан, 1,2-диэтоксиэтан или анизол, нитрилы, такие как ацетонитрил, про-пионитрил, н-бутиронитрил, изобутиронитрил или бензонитрил, кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон или цикло-гексанон, амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилформанилид, N-метилпирролидон или амид гексаметилфосфорной кислоты, сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, или сульфоны, такие как сульфолан. В качестве растворителя особенно предпочтительно используют толуол, ксилол, хлорбензол, н-гексан, циклогексан или метил-циклогексан, еще более предпочтительно толуол или ксилол.

Промежуточными продуктами, которые согласно настоящему изобретению могут образоваться на реакционной стадии (В), обычно являются производные 2-ацилгидразинакриловой кислоты формулы (VIIa).

Образующиеся промежуточные продукты можно без предварительной переработки использовать на стадии циклизации (D).

В другом варианте промежуточные продукты можно выделять путем соответствующей переработки и при необходимости выполняемой дополнительной очистки и в дальнейшем использовать на стадии циклизации (D).

Гидразоны акриловой кислоты формулы (VI) описаны в литературе (смотри, например, Chem.Ber, 1975, 108 (7), cc.2161-2170, Bulletin de la Societe Chimique de France (1976), (1-2, Pt.2), cc.260-264) и могут быть получены в соответствии с приведенными ниже реакционными схемами 7 или 8.

Реакционная схема 7:

.

Реакционная схема 8:

.

Стадия иминоалкилирования (С)

В соответствии с другим вариантом осуществления предлагаемого в изобретении способа гидразоны акриловой кислоты формулы (VI) иминоалкилируют по меньшей мере одним α,α-дигалогенамином формулы (XI) согласно приведенной ниже реакционной схеме 9, получая гидразиноамины формулы (VIIb). При этом остатки Х и R2 в формуле (XI) такие, как указано выше.

Реакционная схема 9:

[L] на схеме 9 означает кислоту Льюиса.

В соответствии с настоящим изобретением в качестве средства иминоалкилирования формулы (XI) можно использовать 1,1,2,2-тетрафторэтил-N,N-диметиламин, 1,1,2,2-тетрафторэтил-N,N-диэтиламин, 1,1,2-трифтор-2-(три-фторметил)этил-N,N-диметиламин, 1,1,2-трифтор-2-(трифторметил)этил-N,N-диэтиламин (реагент Ишикавы), 1,1,2-трифтор-2-хлорэтил-N,N-диметиламин или 1,1,2-трифтор-2-хлорэтил-N,N-диэтиламин (реагент Яровенко). При этом предпочтительно используют 1,1,2,2-тетрафторэтил-N,N-диметиламин или 1,1,2,2-тетрафторэтил-N,N-диэтиламин, особенно предпочтительно 1,1,2,2-тетрафторэтил-N,N-диметиламин.

Используемые на стадии (С) гидразоны акриловой кислоты формулы (VI) предпочтительно выбраны из группы, включающей этил-(2Е)-3-[1-метил-2-(пропан-2-илиден)гидразинил]проп-2-еноат, этил-(22)-3-[1-метил-2-(пропан-2-илиден)гидразинил]проп-2-еноат, метил-3-[1-метил-2-(пропан-2-илиден)-гидразинил]проп-2-еноат, пропил-3-[1-метил-2-(пропан-2-илиден)гидразинил]-проп-2-еноат, этил-(2Е)-3-[1-метил-2-(3,3-диметилбутан-2-илиден)гидразинил]проп-2-еноат, метил-3-[1-метил-2-(3,3-диметилбутан-2-илиден)гидразинил]проп-2-еноат, метил-3-[1-метил-2-(фенилметилиден)гидразинил]проп-2-еноат, (2Е)-3-[1-метил-2-(фенилметилиден)гидразинил]проп-2-еннитрил и метил-3-[1-этил-2-(пропан-2-илиден)гидразинил]проп-2-еноат.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления предлагаемого в изобретении способа сначала α,α-дигалогенамин подвергают взаимодействию с кислотой Льюиса [L], например, такой как BF3, AlCl3, SbCl5, SbF5, ZnCl2 или PF5, после чего добавляют смесь сложных эфиров гидразинакриловой кислоты формулы (VI) с основанием, не содержащую растворителей или находящуюся в виде раствора в пригодном растворителе.

Предпочтительными являются органические основания, такие как триалкиламины, алкилпиридины, фосфазены и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундецен, гидроксиды щелочных металлов, например, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, а также карбонаты (Na2CO3, К2СО3) и алкоголяты щелочных металлов, например, такие как NaOMe, NaOEt, NaOтрет-Bu, KOтрет-Bu.

Взаимодействие α,α-дигалогенаминов формулы (XI) с гидразонами акриловой кислоты формулы (VI) обычно осуществляют при температуре от -50 до 70°С, предпочтительно от -20 до 60°С, особенно предпочтительно от -10 до 50°С.

Взаимодействие можно осуществлять при пониженном, нормальном или повышенном давлении, предпочтительно при нормальном давлении.

Взаимодействие можно осуществлять без использования растворителя или в растворителе. Взаимодействие предпочтительно осуществляют в растворителе. Пригодными являются, например, растворители, выбранные из группы, включающей алифатические и ароматические углеводороды, например, такие как н-гексан, бензол или толуол, которые могут быть замещены атомами фтора или хлора, такие как метиленхлорид, дихлопентан, фторбензол, хлорбензол или дихлорбензол, простые эфиры, например, такие как диэтиловый эфир, дифениловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, изопропилэтиловый эфир, дибксан, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диметилгликоль, диметоксиэтан или тетрагидрофуран, нитрилы, такие как ацетонитрил, бутиронитрил или бензонитрил, амиды, такие как диметилформамид или N-метилпирролидон, или смеси указанных растворителей, причем особенно предпочтительными растворителями являются ацетонитрил, дихлорметан, тетрагидрофуран, диметоксиэтан и этилацетат.

Основание и гидразон акриловой кислоты формулы (VI) предпочтительно используют в эквимолярных количествах по отношению к α,α-дигалогенаминам формулы (XI). Основание можно использовать также в избытке. Согласно изобретению отношение основания к производному гидразинакриловой кислоты находится в интервале от 1,5:1 до 0,9:1, предпочтительно от 1,4:1 до 0,95:1, особенно предпочтительно от 1,3:1 до 1,05:1.

В связи с повышенной чувствительностью α,α-дигалогенаминов к гидролизу взаимодействие следует осуществлять в не содержащей влагу аппаратуре в атмосфере инертного газа.

Промежуточными продуктами, которые согласно настоящему изобретению могут образоваться на реакционной стадии (С), обычно являются соли гидразинамина формулы (VIIb).

Образующиеся промежуточные продукты можно использовать на стадии циклизации (D) без предварительной обработки.

В другом варианте промежуточные продукты можно выделять путем соответствующей переработки и при необходимости выполняемой дополнительной очистки и в дальнейшем использовать на стадии циклизации (D).

Стадия циклизации (D)

Согласно изобретению циклизацию промежуточных продуктов, которые могут быть получены на стадии (А), (В) или (С), осуществляют при температуре от -20 до +150°С, предпочтительно от -10 до +100°С, особенно предпочтительно от -10 до 50°С, и при нормальном давлении.

Длительность циклизации не является критическим параметром, причем в зависимости от объема исходной смеси ее можно варьировать в широких пределах.

Согласно изобретению замыкание в пиразольное кольцо осуществляют в присутствии кислоты. Замыкание сопровождается отщеплением карбонильного соединения R8R9C=O. Карбонильные соединения можно выделять и вновь использовать для получения гидразонов формулы (III).

Стадию (D) обычно осуществляют после стадии (А), (В) или (С) без замены растворителя.

В идеальном случае все реакционные стадии предлагаемого в изобретении способа осуществляют в одном и том же растворителе.

Пригодными растворителями являются, например, алифатические, алициклические или ароматические углеводороды, например, такие как петролейный эфир, н-гексан, н-гептан, циклогексан, метилциклогексан, бензол, толуол, ксилол или декалин, галогенированные углеводороды, например, такие как хлорбензол, дихлорбензол, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан, дихлопентан или трихлопентан, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, метил-трет-амиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, 1,2-диметокси-этан, 1,2-диэтоксиэтан или анизол, нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил, н-бутиронитрил, изобутиронитрил или бензонитрил, кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон или циклогексанон, амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилформанилид, N-метилпирролидон или амид гексаметилфосфорной кислоты, сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, сульфоны, такие как сульфолан, а также спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол или бутанол. В качестве расторителя особенно предпочтительно используют толуол, ксилол, хлорбензол, н-гексан, циклогексан, метилциклогексан или этанол, еще более предпочтительно этанол, толуол, ксилол или воду.

Пригодные кислоты выбраны из группы, включающей HCl, H2SO4, CF3COOH, CF3SO3H и СН3СООН, причем особенно предпочтительными кислотами являются HCl и H2SO4.

По завершении реакции, например, удаляют растворители и путем фильтрования выделяют продукты реакции, или сначала осуществляют экстракцию водой, отделение органической фазы и удаление растворителя дистилляцией.

Приведенные ниже примеры служат для пояснения предлагаемого в изобретении способа и никоим образом не ограничивают объема изобретения.

Примеры получения

Пример 1. Получение этил-3-(дифторометил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата

5,55 г (25 ммоль) этил-2-(этоксиметилиден)-4,4-дифтор-3-оксобутаноата вводят в 25 мл ацетонитрила и в течение пяти минут смешивают с 2,25 г 1-изопропилиден-2-метилгидразина. Полученную смесь в течение одного часа перемешивают при комнатной температуре и совмещают с 0,5 мл соляной кислоты концентрацией 10%. Согласно результатам газовой хроматографии в реакционной смеси присутствует только один изомер (99,99%). Смесь концентрируют, и продукт промывают холодной водой. Выход продукта чистотой 99% составляет 4,83 г.

19F-ЯМР (CDCl3): δ=-117,2 (d) м.д.

1Н-ЯМР (CDCl3): δ=1,35 (t, 3Н); 3,96 (s, 3Н); 4,31 (kw, 2Н); 7,10 (t, 1Н), 8,15 (s, 1Н) м.д.

Пример 2

В отличие от примера 1 используют 1-(3,3-диметилбутан-2-илиден)-метилгидразин.

Выход целевого продукта составляет 92%.

Пример 3

48,8 г 1,1,2,2-тетрафторэтилдиметиламина вводят в 500 мл ацетонитрила и медленно смешивают с 22,4 г BF3 в виде раствора в CH3CN. Затем в течение промежутка времени от 15 до 20 минут дозируют 55 г этил-3-[2-изопропилиден-1-метилгидразино)акрилата, и полученную смесь в течение 1,5 часов перемешивают при комнатной температуре. К смеси добавляют 1 мл соляной кислоты, и ацетонитрил удаляют отгонкой в вакууме. Образующийся светло-желтый осадок промывают водой и сушат. Выход целевого продукта составляет 58 г, температура плавления 64-65°С.

Пример 4. Получение этил-3-(хлорфторметил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата

В отличие от примера 1 используют этил-4-хлоро-2-(этоксиметилен)-4-фтор-3-оксобутаноат.

19F-ЯМР (CDCl3): δ=-133,8 (d, J=47,5) м.д.

Пример 5. Получение этил-4,4-дифтор-2-{[1-метил-2-(фенилметилиден)-гидразин]метилиден}-3-оксобутаноата

6,2 г 2-метил-1-фенилгидразона и 9,3 г этилового эфира 2-(дифторацетил)-3-(диметиламино)акриловой кислоты вводят в 100 мл толуола и смешивают с 5,7 г гидросульфата калия. Затем реакционную смесь нагревают до температуры от 35 до 40°С и в течение 8 часов перемешивают при указанной температуре. После выделения солей растворитель удаляют отгонкой в вакууме. Получают этил-4,4-дифтор-2-{[1-метил-2-(фенилметилиден)гидразин]-метилиден}-3-оксобутаноат в виде твердого вещества (выход 91%). Согласно данным ЯМР отношение изомеров составляет 53:39 (%).

1H-ЯМР (278К, CDCN3): δ=1,08 (t, 3H); 1,23 (t, 3H); 3,44 (s, 3H); 3,52 (s, 3H); 4,14 (m, 2H); 6,0 (t, 1H); 6,37 (t, 1H); 7,4-7,98 (m, 7H) м.д.

1. Способ получения производных 1-алкил-3-галогеналкилпиразол-4-карбоновой кислоты формулы (I):

в которой

R1 означает алкил с 1-12 атомами углерода;

R2 означает остаток, выбранный из алкильных остатков с 1-4 атомами углерода, которые замещены одним, двумя или тремя атомами галогена, выбранными из фтора, хлора и брома;

Y означает (C=O)OR3, причем R3 означает алкил с 1-12 атомами углерода;

отличающийся тем, что

гидразон акриловой кислоты формулы (VI):

в которой

R1 и Y имеют указанные выше значения, и

R8 и R9 независимо друг от друга соответственно означают алкил с 1-12 атомами углерода,

подвергают взаимодействию с α,α-дигалогенамином формулы (XI):

в которой

R2 имеет указанные выше значения, и

X означает фтор, хлор, бром или йод, и

R10 и R11 независимо друг от друга соответственно означают алкил с 1-12 атомами углерода,

с последующей циклизацией полученного при этом соединения формулы (VII):

в которой остатки R1, R2, R8, R9 и Y имеют указанные выше значения, и Z означает NR10R11.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что α,α-дигалогенамином формулы (XI) является 1,1,2,2-тетрафторэтил-N,N-диметиламин.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что гидразон акриловой кислоты формулы (VI) выбран из группы, состоящей из этил-(2Е)-3-[1-метил-2-(пропан-2-илиден)гидразинил]проп-2-еноата, этил-(2Z)-3-[1-метил-2-(пропан-2-илиден)гидразинил]проп-2-еноата, метил-3-[1-метил-2-(пропан-2-илиден)гидразинил]проп-2-еноата, пропил-3-[1-метил-2-(пропан-2-илиден)гидразинил]проп-2-еноата, этил-(2Е)-3-[1-метил-2-(3,3-диметил-бутан-2-илиден)гидразинил]проп-2-еноата, метил-3-[1-метил-2-(3,3-диметилбутан-2-илиден)гидразинил]проп-2-еноата и метил-3-[1-этил-2-(пропан-2-илиден)гидразинил]проп-2-еноата.

4. Соль формулы (VIIb):

в которой остатки R1, R2, R8-R11 и Y имеют указанные в п. 1 значения.



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение касается нового соединения, формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которое обладает способностью подавлять активность RORγ. В формуле (I) радикалы и символы имеют значения, указанные в формуле изобретения.
Изобретение относится к соединению формулы IIa или IIb в которых a) Ra и Rb означают H; и R2 означает H; и R7 означает -CH2CF2CH3 или -CH2CF2CF3; или R2 означает -C1-6алкил или -C(O)-C1-6алкил и R7 означает H; или b) Ra выбирают из -CH3, -OCH3 и Cl и Rb означает H; или Ra выбирают из H, -CH3, Cl и F и Rb означает Cl; или Ra означает H и Rb выбирают из -CH3 и -CN; и R2 выбирают из -C1-6алкила и -(CH2)2-3OH и R7 выбирают из H и -C1-6алкила; или c) Ra означает H и Rb означает F; или Ra означает F и Rb означает H; R2 выбирают из -C1-6алкила и -(CH2)2-3OН; и R7 выбирают из H и -C1--6алкила.

Настоящее изобретение относится к новому способу получения производного пиразолкарбоновой кислоты формулы (I), где R1 представляет собой C1-7-алкил и R3 представляет собой C1-7-алкил, который возможно замещен галогеном или C1-4-алкокси.

Изобретение относится к соединению формулы I, где R1 выбран из -OR7 и -NR8R9; R2 представляет собой Н; X представляет собой -C1-9гетероарил, выбранный из пиразола, имидазола, триазола, бензотриазола, фурана, тетразола, пиразина, тиофена, оксазола, изоксазола, тиазола, оксадиазола, пиридазина, пиридина, пиримидина, бензоксазола, пиридилимидазола и пиридилтриазола; R3 отсутствует или выбран из Н; галогена; -С0-5алкилен-ОН; -NH2; -C1-6алкила; -CF3; -С3-7циклоалкила; -С0-2алкилен-О-C1-6алкила; -C(O)R20; -C0-1алкилен-COOR21; -С(О)NR22R23; -NHC(O)R24; =O; -NO2; -С(СН3)=N(ОН); фенила, необязательно замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, -ОН, -CF3, -ОСН3, -NHC(O)СН3 и фенила; нафталенила; пиридинила; пиразинила; пиразолила, необязательно замещенного метилом; тиофенила, необязательно замещенного метилом или галогеном; фуранила; и -СН2-морфолинила; и R3, когда присутствует, присоединен к атому углерода; R4 отсутствует или выбран из Н; -ОН; -C1-6алкила; -C1-2алкилен-COOR35; -ОСН2ОС(О)СН(R36)NH2; -ОСН2ОС(О)СН3; -СН2СН(ОН)СН2ОН; и фенила или бензила, необязательно замещенных 1-3 группами, выбранными из галогена, -COOR35, -ОСН3, -OCF3 и -SCF3; и R4, когда присутствует, присоединен к атому углерода или азота; или R3 и R4 взяты вместе с образованием -фенилен-О-(СН2)1-3- или -фенилен-O-СН2-СНОН-СН2-; а равен 0 или 1; R5 представляет собой галоген; b равен 0 или целому числу от 1 до 3; каждый R6 независимо выбран из галогена, -ОН, -СН3 и -ОСН3; R7 выбран из Н, -C1-8алкила, -[(СН2)2O]1-3CH3, -C1-6алкилен-OC(O)R10, -С0-6алкиленморфолинила, -С1-6алкилен-SO2-C1-6алкила и структуры формулы (а); R10 представляет собой -O-С3-7циклоалкил; и R32 представляет собой -C1-6алкил; R8 и R9 представляют собой Н; R20, R21 и R35 независимо выбраны из Н и -C1-6алкила; R22 и R23 независимо выбраны из Н, -C1-6алкила, -СН2СООН, -(СН2)2ОН, -(СН2)2ОСН3, -(CH2)2SO2NH2, -(СН2)2N(СН3)2, -С0-1алкилен-С3-7циклоалкила и -(СН2)2-имидазолила; или R22 и R23 взяты вместе с образованием цикла; R24 выбран из -C1-6алкила; -С0-1алкилен-О-C1-6алкила; фенила, необязательно замещенного галогеном или -ОСН3; и пиридинила; и R36 представляет собой -СН(СН3)2; и где метиленовый линкер на бифениле необязательно замещен одной или двумя -C1-6алкильными группами; или его фармацевтически приемлемая соль.

Изобретение относится к соединениям, соответствующим формуле (I), в которой R1, R2 и R3 имеют значения, указанные в п.1 формулы изобретения. Соединения по настоящему изобретению являются обратимыми и селективными ингибиторами метионинаминопептидазы типа 2 (MetAP2).

Изобретение относится к соединению формулы I, где R1 представляет собой -OR7; R2 представляет собой Н; X выбран из пиразола, триазола, бензотриазола, тетразола, оксазола, изоксазола, тиазола, пиридазина, пиримидина и пиридилтриазола; R3 отсутствует или выбран из Н; галогена; -С0-5алкилен-ОН; -С1-6алкила; -С3-7циклоалкила; -С0-2алкилен-О-С1-6алкила; -C(O)R20; -С0-1алкилен-COOR21; -С(О)NR22R23; -NHC(O)R24; =O; фенила, необязательно замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, -ОСН3, -NHC(O)CH3 и фенила; нафталенила; пиридинила; пиразинила; и R3, когда он присутствует, соединен с атомом углерода; R4 выбран из Н; -ОН; -C1-2алкилен-COOR35; -пиридинила; и фенила или бензила, необязательно замещенного одной или более группами, выбранными из галогена и -ОСН3; и R4, когда он присутствует, соединен с атомом углерода или атомом азота; а равен 0; или а равен 1; и R5 выбран из галогена и -CN; b равен 0; или b равен 1, и R6 выбран из Cl, F, -ОН, -СН3, -ОСН3 и -CF3; или b равен 2, и R6 каждый независимо выбран из галогена, -ОН, -СН3, или -ОСН3, или b равен 3, и R6 каждый независимо выбран из галогена или -СН3; R7 выбран из Н, -С1-8алкила, -С1-3алкилен-С6-10арила, -С0-6алкиленморфолинила или диоксол-2-онметила, формулы (а); или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к соединению формулы I, где R1 обозначает -OR7; R2a выбран из -СН2ОН, -СН2ОР(O)(ОН)2 и -СН2ОС(О)СН(R37)NH2; или R2a вместе с R7 образует -CH2O-CR18R19-; R2b выбран из Н и -СН3; Z обозначает -СН-; X выбран из пиразола, имидазола, триазола, бензотриазола, оксазола, изоксазола, пиримидина, пиридазина, бензимидазола, пирана и триазоло[4,5-b]пиридина; R3 отсутствует или выбран из Н; галогена; -С0-5алкилен-ОН; -C1-6алкила; -C(O)R20; -С0-1алкилен-COOR21; -С(О)NR22R23; =O; фенила, в случае необходимости замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена; и пиридинила; R4 отсутствует или выбран из Н; -ОН; галогена; -C1-6алкила; -CH2OC(O)CH(R36)NH2; -СН[СН(СН3)2]-NHC(О)O-C1-6алкила; и фенила или бензила; а=0; b=0 или целое число от 1 до 3; каждый R6 независимо выбран из галогена; R7 выбран из Н, -С1-8алкила, -C1-3алкилен-С6-10арила, [(СН2)2О]1-3СН3, -C1-6алкилен-ОС(О)R10, -С1-6алкилен-NR12R13, -C1-6алкилен-С(О)R31, -С0-6алкиленморфолинила, -С1-6алкилен-SO2-С1-6алкила; структурных формул (а1), (а2), (а3) и (а4); R10 выбран из -C1-6алкила, -O-C1-6алкила, -С3-7циклоалкила, -О-С3-7циклоалкила и -СН[СН(СН3)2]-NH2; и R12 и R13 независимо выбраны из Н, -C1-6алкила и бензила, или R12 и R13 вместе образуют -(CH2)5- или -(СН2)2О(СН2)2-; R31 выбран из -О-бензила и -NR12R13; и R32 обозначает -C1-6алкил; R18 и R19 независимо выбраны из Н и -C1-6алкила; R20 выбран из Н и -C1-6алкила; R21 обозначает H; R22 и R23 независимо выбраны из Н, -C1-6алкила, -(СН2)2ОСН3 и -С0-1алкилен-С3-7циклоалкила; или R22 и R23 вместе образуют насыщенный -С3-5гетероцикл, выбранный из азетидина или пирролидина; и в случае необходимости содержащий атом кислорода в кольце; R36 выбран из Н, -СН(СН3)2, фенила и бензила; и R37 выбран из Н и -СН(СН3)2; и; где метиленовый линкер на бифениле может быть замещен одной или двумя -C1-6алкильными группами; или его фармацевтически приемлемой соли.

Раскрываются производные соединения пиразола, которые охватываются формулой (I), в которой радикалы и группы определены в формуле изобретения и которые пригодны для лечения расстройств, опосредованных периферическим каннабиноидным рецептором 1.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), в которой радикалы A1, А2, А3, А4, L, Q, R1, Т и W имеют значение, приведенное в описании, и к применению соединений для борьбы с животными-вредителями.

Изобретение относится к соединениям формул (I) или (II) или к их фармацевтически приемлемым солям, которые имеют скелет 2-(1H-пиразол-1-ил)фенола, а также к противогрибковым средствам от дерматомикоза, содержащим в качестве активного ингредиента эти соединения.

Изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), где Х означает атом водорода, атом фтора, атом хлора или атом брома, и Y означает атом водорода, атом фтора, атом хлора или атом брома.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 1-винил-3,5-диметилпиразола, который может применяться в качестве мономера для синтеза полимерных материалов.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где остатки R1-R5, V, G и M имеют значения, указанные в формуле изобретения. Соединения формулы (I) являются ценными фармакологически активными соединениями для применения в лечении различных заболеваний, например сердечно-сосудистых заболеваний, подобно тромбоэмболическим заболеваниям или рестенозу.

Изобретение может быть использовано в химико-фармацевтической промышленности для получения эффективных церебропротективных средств на основе пиразола и 2-ацетоксибензойной кислоты (ацетилсалициловая кислота, аспирин).

Изобретение относится к конкретным соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, приведенным в формуле изобретения. Соединения по изобретению предназначены для изготовления фармацевтической композиции, набора или лекарственного средства.

Изобретение относится к производному азола формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой атом водорода или С1-5 алкил; R2 представляет собой атом водорода или С1-5 алкил; R3 представляет собой фенил или пиридил (где фенил или пиридил необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из С1-5 алкокси, атомов галогена и трифторметила); каждый из R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода или С1-5 алкил (где С1-5 алкил необязательно замещен одним фрагментом, выбранным из группы, состоящей из гидрокси и С1-5 алкокси), или R4 и R5 вместе с соединяющим их атомом азота образуют 4-7-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, необязательно содержащий один циклический атом азота, кислорода или серы, помимо указанного выше соединяющего атома азота (где 4-7-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, С1-5 алкила (где С1-5 алкил необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами), C1-5 алкокси, атомов галогена, циано, С2-5 алканоила, аминокарбонила, моно-C1-5 алкиламинокарбонила, ди-C1-5 алкиламинокарбонила, трифторметила, амино, моно-C1-5 алкиламино, ди-С1-5 алкиламино и С2-5 алканоиламино, причем в указанном 4-7-членном насыщенном или ненасыщенном гетероцикле необязательно имеется С1-5 алкиленовый фрагмент, соединяющий два различных циклических атома углерода), или образуют 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил или 7-окса-2-азаспиро[3.5]нон-2-ил; азольный цикл, представленный формулой (α), имеет любую из структур формулы группы (II), приведенных в формуле изобретения, и где Ry представляет собой атом водорода или С1-5 алкил; X1 и X2 являются такими, что: (i) если X1 означает простую связь или фрагмент -СО-, X2 означает -С1-5 алкилен- или -О-С1-5 алкилен-; и (ii) если X1 означает фрагмент -CONRx1-, X2 означает простую связь; Rx1 представляет собой атом водорода или C1-5 алкил; и цикл А представляет собой бензольный цикл, пиридиновый цикл (где бензольный цикл необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена и С1-5 алкокси), 5-6-членный насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, содержащий один или два атома азота (где 5-6-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одной оксо группой) или С3-7 циклоалкан.

Изобретение относится к соединениям формул (I) или (II) или к их фармацевтически приемлемым солям, которые имеют скелет 2-(1H-пиразол-1-ил)фенола, а также к противогрибковым средствам от дерматомикоза, содержащим в качестве активного ингредиента эти соединения.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), которая приведена ниже, или к их фармацевтически приемлемым солям, обладающим фармакологической активностью в отношении сигма рецептора, к способам получения таких соединений, к содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению для лечения и/или профилактики заболевания, в которое вовлечен сигма рецептор.

Объектом изобретения являются соединения Формулы 1 и их соли, где Q1 представляет собой фенильное или пиридильное кольцо, которые могут содержать необязательные заместителями, указанные в формуле изобретения; Q2 представляет собой фенильное, пиридильное или пиримидильное кольцо, которые могут содержать необязательные заместители, указанные в формуле изобретения; X представляет собой O, NR4, CR15R16 или C(=O); а R1, R1a, R2, R4, R15 и R16 имеют обозначения, приведенные в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединению формулы [1] или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 и R2 являются одинаковыми или отличаются и каждый из них представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу или С1-6алкоксигруппу (С1-6алкильная группа, С1-6алкоксигруппа и С3-8циклоалкильная группа могут быть замещены 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, С1-6алкоксигруппы"); R3 представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу; R4 представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу(которые могут быть замещены заместителями, которые указаны в формуле изобретения), гетероциклическую группу, выбранную из пиридина; А1 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу, выбранную из пиридила, пиразинила, тиофенила, или С3-8циклоалкиленовую группу (двухвалентная арильная группа может быть замещена 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из следующей группы заместителей Ra, которые указаны в формуле изобретения); L представляет собой -С≡С-, -С≡С-С≡С-, -С≡С-(CH2)m-O-, СН=СН-, -СН=CH-С≡C-, -С≡С-СН=СН-, -O-, -(СН2)m-O-, -O-(CH2)m-, C1-4алкиленовую группу или связь; m обозначает 1, 2 или 3; А2 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу (приведенную в формуле изобретения), С3-8циклоалкиленовую группу, С3-8циклоалкениленовую группу, С1-4алкиленовую группу или С2-4алкениленовую группу (которые могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из группы заместителей Rb, которая приведена в формуле изобретения); W представляет собой R6-X1-, R6-X2-Y1-X1-, R6-X4-Y1-X2-Y3-X3-, Q-X1-Y2-X3- или Q-X1-Y1-X2-Y3-X3-; Y2, Y1, Y3, n, X1, X3, X2, X4, Q, R6, R7, R8 и R9 приведены в формуле изобретения.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям общей Формулы (А), их стереоизомерам или фармацевтически приемлемым солям, обладающим способностью ингибировать активность изомеразы, участвующей в зрительном цикле.
Наверх