Твердые дозированные формы (s)-этил 2-амино-3-(4-(2-амино-6((r)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)фенил)пропаноата

Изобретение относится к медицине, в частности к таблетке для лечения заболеваний и расстройств, связанных с аномальными уровнями серотонина. Фармацевтическая композиция в форме таблетки получена из интрагранулярных и экстрагранулярных компонентов, где интрагранулярные компоненты состоят из гиппурата (S)-этил 2-амино-3-(4-(2-амино-6-((R)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)фенил)пропаноата, безводной лактозы, гидроксипропилцеллюлозы, натрий кроскармеллозы, стеарата магния и экстрагранулярные компоненты состоят из безводной лактозы, натрий кроскармеллозы, коллоидного диоксида кремния и стеарата магния. Осуществление изобретения позволяет получить твердую лекарственную форму в виде таблетки, которая обладает твердостью и стабильностью. 15 з.п. ф-лы, 3 ил., 14 табл., 11 пр.

 

По настоящей заявке испрашивается приоритет согласно предварительной заявке на патент США № 61/547894, поданной 17 октября 2011, содержание которой целиком включено в настоящую заявку с помощью ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к твердым фармацевтическим дозированным формам (S)-этил 2-амино-3-(4-(2-амино-6-((R)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)фенил)пропаноата (телотристата).

Предпосылки создания изобретения

Соединение, которому посвящено настоящее изобретение, а именно (S)-этил 2-амино-3-(4-(2-амино-6-((R)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)фенил)пропаноат (телотристат) представляет собой ингибитор триптофан гидроксилазы, т.е. фермента, ответственного за скорость, определяющую стадию биосинтеза 5-гидрокситриптамина (серотонина). См., например, патент США № 7709493. Считается, что это соединение применимо в лечении заболеваний и расстройств, связанных с аномальными уровнями серотонина, например, синдрома раздраженного кишечника с преобладанием диареи и карциноидного синдрома. К сожалению, физико-химические свойства телотристата затрудняют его включение в коммерчески целесообразные дозированные формы.

Телотристат гидролизуется при контакте с водой. Поэтому содержащие его дозированные формы должны в максимально возможной степени ограничивать это разрушение, и изготовление этих дозированных форм следует осуществлять с применением способов, которые ограничивают воздействие влаги на соединение. Плохая сыпучесть кристаллического гиппурата телотристата (телотристата этипрата) дополнительно осложняет производство включающих его дозированных форм. Еще больше усложняет проблему необходимость получения дозированной лекарственной формы, которая содержит не менее 100 мг действующего соединения и быстро высвобождает его при пероральном введении.

Вследствие указанных факторов, существует потребность в получении твердых дозированных форм телотристата, которые можно хранить при обычных уровнях температуры и влажности в течение коммерчески целесообразного периода времени, а также в разработке способов их изготовления. Предпочтительные дозированные формы должны обладать способностью быстро доставлять соединение после перорального приема. Особенно необходимы составы телотристата в форме таблеток с быстрым высвобождением, обладающих хорошей химической устойчивостью, удовлетворительной пероральной биодоступностью, хорошими технологическими свойствами и высоким содержанием действующего начала.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение направлено на твердые дозированные формы телотристата. Конкретные дозированные формы представляют собой таблетки, изготовленные на основе гиппурата телотристата (телотристата этипрата).

Один из вариантов осуществления изобретения относится к таблетке, которая подходит для введения пациенту, содержащей, по меньшей мере 100, 200 или 300 мг действующего фармацевтического ингредиента (API), где указанная таблетка имеет время разрушения в воде менее, чем 10, 5,0, 2,3, 2,0 или 1,8 минуты, причем API представляет собой телотристат или его фармацевтически приемлемую соль.

Другой вариант осуществления изобретения относится к таблетке, которая подходит для введения пациенту, содержащей, по меньшей мере 100, 200 или 300 мг API в пересчете на свободное основание, где указанная таблетка снабжена покрытием и имеет время разрушения в воде менее, чем 5,5, 4,5 или 4,0 минуты, причем API представляет собой телотристат или его фармацевтически приемлемую соль.

Следующий вариант осуществления относится к таблетке, имеющей ядро, состоящее в основном из телотристата гиппурата, лактозы, гидроксипропилцеллюлозы, натрий кроскармеллозы, стеарата магния и диоксида кремния.

Еще один вариант осуществления относится к таблетке, содержащей телотристат или его фармацевтически приемлемую соль, в которой образуется менее, чем 1,0, 0,8 или 0,5 процента (S)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-((R)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)фенил)пропановой кислоты при хранении при температуре примерно 40°C и относительной влажности примерно 75% в течение шести месяцев.

Другой вариант осуществления относится к таблетке, содержащей телотристат или его фармацевтически приемлемую соль, в которой образуется менее, чем примерно 0,5, или 0,4 процента (S)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-((R)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)фенил)пропановой кислоты при хранении при температуре примерно 40°C и относительной влажности примерно 75% в течение трех месяцев.

Следующий вариант осуществления относится к гранулам, содержащим телотристат этипрат, лактозу, гидроксипропилцеллюлозу, натрий кроскармеллозу, стеарат магния и диоксид кремния.

Еще один вариант осуществления относится к способу получения таблеток, который включает: смешивание гранул, содержащих интрагранулярные (включенные в гранулы) ингредиенты с по меньшей мере одним экстрагранулярным (не включенным в гранулы) ингредиентом и прессование гранул с получением таблеток; где интрагранулярные ингредиенты содержат телотристат или его фармацевтически приемлемую соль, стеарат магния и лактозу; и по меньшей мере один экстрагранулярный ингредиент представляет собой лактозу.

Краткое описание иллюстративных материалов

Некоторые аспекты настоящего изобретения можно понять, обратившись к приложенным иллюстративным материалам.

На фиг.1 показана зафрактограмма на порошке (XRPD) кристаллической формы телотристата. Дифрактограмму регистрировали с использованием дифрактометра Rigaku MiniFlex (излучение меди Kα).

На фиг.2 показана дифрактограмма XRPD кристаллической формы телотристата этипрата. Дифрактограмму регистрировали с использованием дифрактометра Bruker D8 Advance (излучение меди Kα).

На фиг.3 показано влияние температуры, влажности и времени на образование продукта гидролиза, т.е. (S)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-((R)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)фенил)пропановой кислоты в различных дозированных формах телотристата.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение направлено на твердые фармацевтические дозированные формы, в которых действующий фармацевтический ингредиент (API) представляет собой (S)-этил 2-амино-3-(4-(2-амино-6-((R)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)фенил)пропаноат (телотристат):

или его фармацевтически приемлемую соль. Это соединение, его соли и кристаллические формы можно получать способами, известными в технике. См., например, патент США № 7709493.

Некоторые дозированные формы по настоящему изобретению включают кристаллический телотристат в форме свободного основания. Одна из форм этого соединения имеет температуру плавления примерно 104°C по данным дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) (температура начала плавления). В связи с температурами, определяемыми в методике DSC, термин «примерно» означает ±3°C. Дифрактограмма на порошке (XRPD) для этой формы содержит пики при углах 2θ, равных примерно 10,7, 12,2, 12,8, 17,7 и/или 22,0 градусов. Как хорошо известно специалисту в данной области, относительные интенсивности пиков на дифрактограмме XRPD кристаллического материала могут меняться в зависимости от способа приготовления образца и методики регистрации данных. С учетом этого факта, пример дифрактограммы XRPD данной кристаллической формы приведен на фиг.1.

Другие конкретные дозированные формы содержат гиппурат телотристата (телотристата гиппурат; телотристат этипрат). Конкретная кристаллическая форма этой соли имеет температуру плавления примерно 142°C (температура начала плавления по данным DSC, пик при температуре примерно 147°C). Дифрактограмма XRPD этой кристаллической формы содержит пики при углах 2θ, равных примерно 8,2, 9,5, 12,6, 16,9, 21,8, 22,0, 22,7, 24,3 и/или 29,1 градусов. Пример дифрактограммы XRPD данной формы приведен на фиг.2.

При контакте с водой, телотристат способен гидролизоваться с образованием (S)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-((R)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)фенил)пропановой кислоты. Предпочтительные дозированные формы по настоящему изобретению сводят это разложение к минимуму. На фиг.3 показано различие между двумя таблетками по настоящему изобретению - составами 6 и 8, описанных в примерах ниже по тексту, и капсульной дозированной формой, которая использовалась в ходе фаз 1 и 2 клинических испытаний у людей. Эти капсулы содержали смесь 250 мг телотристата и 2% стеарата магния. Оба состава таблеток оказались явно более стабильными, чем состав капсулы.

Биодоступность API может в значительной степени зависеть от состава, в котором действующий ингредиент доставляется пациенту. В данном случае, желательно получить таблетки, которые быстро разрушаются при введении пациенту. Конкретные таблетки без покрытия по настоящему изобретению имеют время разрушения в воде менее 2,3, 2,0 или 1,8 минут, или менее 4,0, 3,0 или 2,7 минут в 0,1 н HCl. Конкретные таблетки с покрытием по настоящему изобретению имеют время разрушения в воде менее 5,5, 4,5 или 4,0 минут, или менее 5,4, 5,0 или 4,8 минут в 0,1 н HCl. В настоящей заявке термин «время разрушения» относится ко времени разрушения в 100 мл очищенной воды или 0,1н HCl, которое измеряют по методике теста USP <701>. На разрушение таблетки могут влиять дезинтегрирующие средства, которые содержатся в этой таблетке. Примеры дезинтегрирующих средств включают альгинаты, целлюлозы, натрий кроскармеллозу, кросповидон и натрий крахмалгликолят. Предпочтительным дезинтегрирующим средством является натрий кроскармеллоза.

Однако способность таблетки быстро разрушаться или растворяться должна быть сбалансированной, в связи с необходимостью того, чтобы таблетка сохраняла целостность внутри своей упаковки. Так, например, конкретные таблетки по настоящему изобретению имеют твердость более 8, 9 или 10 КПа и истираемость менее 0,4, 0,3 или 0,25 (потеря в процентах).

На твердость и устойчивость таблетки влияют содержащиеся в ней эксципиенты. Эти эксципиенты могут также влиять на легкость получения таблетки (например, за счет влияния на сыпучесть ингредиентов таблетки и способность к прессованию). Конкретные таблетки по настоящему изобретению включают телотристат этипрат, целлюлозу, лактозу, натрий кроскармеллозу, стеарат магния и диоксид кремния.

Настоящее изобретение охватывает способы получения твердых дозированных форм телотристата и его солей, которые ограничивают действие влаги на эти соединения и решают проблемы, связанные с плохой сыпучестью, которую демонстрируют многие формы действующего соединения. В конкретном варианте осуществления, для получения гранулированного материала («гранулята»), состоящего из гранул, включающих действующее соединение, применяют прессование на роликовом прессе, и полученные гранулы затем смешивают с дополнительными ингредиентами и прессуют, получая ядро таблетки. Затем это ядро необязательно покрывают оболочкой для увеличения стабильности готовой таблетки.

Гранулы, состоящие из мелкодисперсных частиц, содержат телотристат этипират, гидроксипропил целлюлозу, лактозу, натрий кроскармеллозу, стеарат магния и диоксид кремния. Предпочтительные грануляты обладают хорошей сыпучестью и прессуемостью, что позволяет легко получать таблетки, обладающие желаемой твердостью, стабильностью и способностью к разрушению, которые описаны в настоящей заявке.

Твердые дозированные формы (например, таблетки) по настоящему изобретению могут быть упакованы способами и с применением контейнеров, которые известны в технике. Из упаковочного материала можно формировать большое число отдельных контейнеров, как, например, в разделенном на ячейки флаконе или разделенном на ячейки пакете из фольги. Этот контейнер может иметь любую стандартную форму, или форму, известную в технике, и может быть изготовлен из фармацевтически приемлемого материала, например, может представлять собой коробку из бумаги или картона, стеклянный или пластмассовый флакон или банку с осушителем или без него, пакет, который можно закрывать повторно (например, содержащий, дополнительную порцию таблеток для помещения их в другой контейнер) или блистерную упаковку (например, блистеры из материала Aclar или блистеры фольга/фольга) с индивидуальными дозами, которые выдавливают из упаковки в соответствии с расписанием введения. В предпочтительном варианте осуществления, таблетки хранят во флаконах из HDPE, запаянных индукционным способом и содержащих пакетик осушителя.

ПРИМЕРЫ

1. Таблетки и определение характеристик ингредиентов

Тест на разрушение таблеток проводили согласно USP <701>, используя методику теста для таблеток без покрытия и таблеток с гладким покрытием. Разрушение таблеток осуществляли в 1000 мл очищенной воды или 0,1н HCl. Конец разрушения определяли визуально.

Растворение таблеток определяли в 900 мл 0,1н HCl при 37°C, используя аппарат 2 USP (мешалку с лопастями) при скорости вращения 50 об/мин. Фильтраты растворов, полученных в тесте на растворение, собирали через определенные интервалы времени. Образцы анализировали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), используя колонку PhenomenexSynergi 4μ Max-RP и смесь 70/30/0,2 (объем/объем/объем) метанол/вода/фосфорная кислота в качестве подвижной фазы при скорости потока 1,0 мл/мин. В системе ВЭЖХ использовали ультрафиолетовое (УФ) детектирование на длине волны 237 нм.

Размер частиц гранулята определяли с помощью просеивания, для чего фиксировали вес каждого из нескольких сит (25, 40, 60, 100, 140, 230 меш и более мелкие), сита складывали стопкой, в которой сита с более грубыми ячейками расположены выше, а с более мелкими - ниже, и помещали на верхнее сито примерно 5 граммов гранулята. Набор сит скрепляли и помещали на ультразвуковой просеиватель ATM Sonic sifter, устанавливая амплитуду импульса и амплитуду просеивания на положение 5. Через 5 минут сита снимали с просеивателя и взвешивали отдельные сита вместе с содержимым. Сыпучесть определяли с помощью прибора J.R.Johanson Flow Indicizer.

2. Общая методика получения таблеток

Таблетки, включающие 300 мг (в пересчете на свободное основание) API телотристата в форме гиппурата, изготавливали способом, включавшим две основные стадии. На первой стадии получали гранулы, включающие кристаллический телотристат этипрат и ряд эксципиентов (интрагранулярных компонентов). Материал прессовали, используя роликовый пресс, и измельчали. Затем полученные гранулы смешивали с дополнительными эксципиентами («экстрагранулярными компонентами» и прессовали полученную смесь, получая таблетки. В некоторых случаях на таблетки наносили покрытие.

Смеси для получения таблеток готовили, просеивая все интрагранулярные материалы, кроме стеарата магния, через сито 20 меш. Компоненты смешивали в V-образном блендере необходимого объема в течение 10 минут. Интрагранулярный стеарат магния смешивали с частью смеси и повторно просеивали через сито 20 меш. Затем просеянную смесь, включавшую стеарат магния, помещали в V-образный блендер и перемешивали в течение еще трех минут. Затем смесь прессовали, используя роликовый пресс Vector TF-Mini с целевой толщиной ленты 1,5 мм. Полученные ленты продукта измельчали, пропуская их при действии вибрации через сита 14 меш и 20 меш. Все экстрагранулярные компоненты за исключением стеарата магния смешивали и просеивали через сито 20 меш. Приблизительно половину гранулята помещали в V-образный блендер и затем добавляли в него просеянные экстрагранулярные компоненты. Загружали в блендер оставшуюся половину гранулята и осуществляли перемешивание в течение пяти минут. Небольшую часть смеси отделяли, смешивали со стеаратом магния и пропускали через сито 20 меш. Смесь, включающую стеарат магния, загружали в V-образный блендер и перемешивали в течение еще трех минут. Полученную в итоге смесь прессовали в 300-мг таблетки LX-1606. Некоторые партии таблеток снабжали покрытием в устройстве для нанесения покрытия в кипящем слое Strea 1 Fluid Bed Coater с использованием состава Opadry 2 Clear до прироста массы на 4%.

3. Состав 1

В этом примере таблетки получали из ингредиентов, перечисленных в приведенной ниже в таблице 1:

Таблица 1
Интрагранулярные компоненты (мг/таблетку)
API 402,12*
Лимонная кислота, безводная 83,79
Лактоза, безводная 90,77
Гидроксипропилцеллюлоза 34,91
Натрий кроскармеллоза 20,95
Стеарат магния 3,49
Экстрагранулярные компоненты (мг/таблетку)
Лактоза, безводная 34,28
Натрий кроскармеллоза 20,95
Коллоидный диоксид кремния 3,49
Стеарат магния 5,24
Общая масса ядра таблетки 700,0
*Эквивалентно 300 мг телотристата в форме свободного основания.

На первой стадии интрагранулярные компоненты смешивали и прессовали на роликовом прессе под давлением 70 кг/см2. Полученные ленты имели толщину 0,99-1,42 мм. Осуществляли стендовый тест на разрушение ленты, помещая кусок ленты длиной один дюйм в стакан, содержащий примерно 500 мл DI воды и оставляли разрушаться. Разрушение ленты произошло за 12,5 минут. Осмотр валков роликового пресса показал, что произошло некоторое налипание прессуемого состава. Ленты продукта измельчали, последовательно пропуская их при действии вибрации через сита 14 меш и 20 меш. Гранулят смешивали с экстрагранулярными компонентами и проводили физические тесты. Гранулят обладал плохой сыпучестью, и в первоначальном варианте у таблеток наблюдались колебания массы и низкая средняя масса таблетки. На первой партии полученных таблеток имелись также бороздки и выкрашивания. Кроме того, первоначально полученная партия таблеток не прошла тест на истираемость с пределом потери массы ≤0,8%, поскольку налипание мешало увеличению давления при прессовании, что могло бы улучшить истираемость. Эти проблемы удалось преодолеть путем увеличения содержания экстрагранулярного стеарата магния на 0,25%, смешав дополнительный стеарат магния с остатком смеси (содержание стеарата магния, приведенное в таблице 1, отражает это дополнительное количество). Полученную окончательную смесь прессовали в таблетки (0,300”×0,680” в форме капсулы). При этом налипания больше не наблюдалось.

Характеристики гранулята и таблеток показаны в приведенной ниже таблице 2:

Таблица 2
Приблизительное время разрушения ленты (мин) 12,5
Объемная плотность до уплотнения (г/мл) 0,6644
Объемная плотность после уплотнения (г/мл) 0,886
Средний коэффициент скорости потока (кг/сек) 0,511
Диапазон твердости ядра (кПа) 8,1-12,0
Средняя масса ядра (г) 0,679
Средняя толщина таблетки (мм) 5,65
Истираемость таблетки (% потери) 0,3

Параметры растворимости таблетки показаны в приведенной ниже таблице 3:

Таблица 3
Время (мин) % Высвобождения действ. начала
10 50,7
20 81,6
30 94,6
45 98,2
60 98,2

4. Состав 2

В этом примере изготавливали таблетки из ингредиентов, перечисленных ниже в таблице 4:

Таблица 4
Интрагранулярные компоненты (мг/таблетку)
API 403,13
Лимонная кислота, безводная 84,00
Микрокристаллическая целлюлоза 89,25
Гидроксипропилцеллюлоза 35,00
Натрий кроскармеллоза 28,00
Стеарат магния 5,25
Экстрагранулярные компоненты (мг/таблетку)
Микрокристаллическая целлюлоза 18,62
Натрий кроскармеллоза 28,00
Коллоидный диоксид кремния 3,50
Стеарат магния 5,25
Общая масса ядра таблетки 700,0

На первой стадии интрагранулярные компоненты смешивали и прессовали роликовым прессом под давлением 45 кг/см2. Толщина ленты продукта находилась в пределах 1,16-1,46 мм. Стендовый тест на разрушение ленты показал, что время разрушения составляет 3 минуты. При прессовании на роликовом прессе наблюдалось определенное налипание смеси. Ленты продукта измельчали, последовательно пропуская их при действии вибрации через сита 14 меш и 20 меш. В данном примере ленты были твердыми и измельчались с большим трудом. Примерно 0,75% партии не прошло через вибрационное устройство. Гранулят смешивали с экстрагранулярными компонентами и проводили физические тесты. Гранулят продемонстрировал плохие характеристики сыпучести, хотя поддавался прессованию. При прессовании таблеток первоначально наблюдалось небольшое налипание смеси на форму для прессования, но оно уменьшилось после очистки формы. Таблетки имели матовую поверхность, и этот недостаток сохранялся при увеличении усилия прессования.

5. Состав 3

В этом примере изготавливали таблетки, используя ингредиенты, перечисленные в приведенной ниже в таблице 5:

Таблица 5
Интрагранулярные компоненты (мг/таблетку)
API 403,13
Лимонная кислота, безводная 84,00
Микрокристаллическая целлюлоза 89,25
Гидроксипропилцеллюлоза 35,00
Кросповидон 28,00
Стеарат магния 5,25
Экстрагранулярные компоненты (мг/таблетку)
Микрокристаллическая целлюлоза 18,62
Кросповидон 28,00
Коллоидный диоксид кремния 3,50
Стеарат магния 5,25
Общая масса ядра таблетки 700,0

Смесь интрагранулярных компонентов прессовали роликовым прессом под давлением 50 кг/см2. Толщина ленты продукта находилась в пределах 1,40-1,90 мм. Стендовый тест на разрушение ленты показал нежелательное время разрушения, равное 11 минутам. При прессовании на роликовом прессе наблюдалось определенное налипание смеси. Ленты были аналогичны лентам состава 2 и с трудом поддавались измельчению. Гранулят смешивали с экстрагранулярными компонентами и проводили физические тесты. Гранулят демонстрировал плохую сыпучесть, и при прессовании в приемном бункере наблюдалось определенное слипание, которое удавалось преодолеть встряхиванием бункера. Прессование таблеток осуществлялось без видимых проблем. Однако тест на разрушение таблеток в воде и 0,1н HCl показал, что время разрушения таблеток значительно превышает соответствующий показатель для других составов, и это дало основание предположить, что в составах данного типа кросповидон является менее эффективным дезинтегрирующим средством, чем натрий кроскармеллоза.

6. Состав 4

В этом примере гранулы изготавливали с использованием ингредиентов, перечисленных в приведенной ниже таблице 6:

Таблица 6
Интрагранулярные компоненты (мг/таблетку)
API 403,13
Лимонная кислота, безводная 84,00
Маннит 44,45
Микрокристаллическая целлюлоза 44,80
Гидроксипропилцеллюлоза 35,00
Кросповидон 28,00
Стеарат магния 5,25

Поскольку тесты на разрушение, выполненные для ленты, изготовленной из этой смеси, продемонстрировали время разрушения 11 минут, дальнейшие работы над этим составом не проводились.

7. Состав 5

В этом примере изготавливали таблетки, используя ингредиенты, перечисленные в приведенной ниже таблице 7:

Таблица 7
Интрагранулярные компоненты (мг/таблетку)
API 403,13
Лимонная кислота, безводная 84,00
Маннит 44,45
Гидроксипропилцеллюлоза 35,00
Натрий кроскармеллоза 28,00
Стеарат магния 5,25
Экстрагранулярные компоненты (мг/таблетку)
Микрокристаллическая целлюлоза 18,62
Натрий кроскармеллоза 28,00
Коллоидный диоксид кремния 3,50
Стеарат магния 5,25
Общая масса ядра таблетки 700,0

Смесь интрагранулярных компонентов прессовали роликовым прессом под давлением 50 кг/см2. Толщина ленты продукта находилась в пределах 1,37-1,83 мм. Стендовый тест на разрушение ленты показал, что время разрушения составляло 1 минуту. При прессовании наблюдалось незначительное налипание состава на ролики. Гранулят смешивали с экстрагранулярными компонентами и проводили физические тесты. Гранулят продемонстрировал плохую сыпучесть, но прессование таблеток прошло без заметных проблем. Твердость состава могла достигать более 18 КПа. Тестирование разрушения таблеток в воде и 0,1н HCl показало приемлемое время разрушения для таблеток с немедленным высвобождением: 2,0 минуты в воде 4,0-5,25 минут в 0,1н HCl. Однако анализ и тестирование на производные вещества показали, что содержание соединения, которое, по-видимому, является продуктом гидролиза API, возрастало до неприемлемых значений уже через месяц хранения при 40°C/75% относительной влажности без поглотителя влаги.

Получали дополнительную порцию состава 5 и в этом случае изготовленные таблетки покрывали составом Opadry Clear. Компоненты гранулята прессовали роликовым прессом под давлением 50 кг/см2, получая толщину ленты продукта в пределах 1,24-1,57 мм. По данным стендового теста, время разрушения ленты продукта составляло 3,25 мин. Во время прессования наблюдалось минимальное налипание продукта на ролики. Кроме того, наблюдалось налипание смеси на стенки бункера и плохая сыпучесть смеси. Гранулят смешивали с экстрагранулярными компонентами и проводили физические тесты. Налипание наблюдалось через 5 минут после начала прессования таблеток. Форму для прессования очищали и возобновляли прессование, но налипание состава для получения таблеток возобновлялось немедленно, указывая на то, что грануляту может потребоваться дополнительная смазка или увеличение времени смазывания для преодоления проблемы с налипанием. На полученные таблетки наносили покрытие до прироста массы 4%. Профиль растворения этих таблеток был приемлемым, хотя время разрушения таблеток в воде и 0,1н HCl было существенно выше, чем для таблеток без покрытия. Анализ и тестирование на производные вещества показали, что покрытие таблеток до прироста массы в 4% понижало степень распада API, причем эту степень можно было снизить еще больше, применяя поглотитель влаги.

8. Состав 6

В этом примере изготавливали таблетки, используя ингредиенты, перечисленные в приведенной ниже таблице 8:

Таблица 8
Интрагранулярные компоненты (мг/таблетку)
API 403,13
Маннит 86,45
Микрокристаллическая целлюлоза 86,45
Гидроксипропилцеллюлоза 35,00
Натрий кроскармеллоза 28,00
Стеарат магния 5,25
Экстрагранулярные компоненты (мг/таблетку)
Микрокристаллическая целлюлоза 18,97
Натрий кроскармеллоза 28,00
Коллоидный диоксид кремния 3,50
Стеарат магния 5,25
Общая масса ядра таблетки 700,0

Смесь интрагранулярных компонентов прессовали роликовым прессом под давлением 50 кг/см2. Толщина ленты продукта находилась в пределах 1,11-1,52 мм. Стендовый тест на время разрушения ленты показал, что это время равняется 1 минуте. При прессовании наблюдалось очень незначительное налипание состава на ролики. Хотя гранулят продемонстрировал плохую сыпучесть, его смешивали и прессовали в таблетки, причем во время прессования наблюдалось незначительное налипание. При тестировании на истираемость, таблетки продемонстрировали определенную склонность к выкрашиванию. Время растворения и разрушения составляло 1,3-1,5 минуты в воде и 1,5-2,8 минут в 0,1н HCl. Эти таблетки оказались очень стабильными (площадь пика на хроматограмме 0,23% через 1 месяц хранения при 40°C/75% отн. влажн.) и еще большая стабильность была выявлена при хранении в присутствии поглотителя влаги (площадь 0,16% через 1 месяц хранения при 40°C/75% отн. влажн.).

9. Состав 7

В этом примере изготавливали таблетки, используя ингредиенты, перечисленные в приведенной ниже таблице 9:

Таблица 9
Интрагранулярные компоненты (мг/таблетку)
API 403,13
Лимонная кислота, безводная 84,00
Лактоза, безводная 80,50
Гидроксипропилцеллюлоза 35,00
Натрий кроскармеллоза 28,00
Стеарат магния 5,25
Экстрагранулярные компоненты (мг/таблетку)
Лактоза, безводная 27,37
Натрий кроскармеллоза 28,00
Коллоидный диоксид кремния 3,50
Стеарат магния 5,25
Общая масса ядра таблетки 700,0

Смесь интрагранулярных компонентов прессовали роликовым прессом под давлением 50 кг/см2. Толщина ленты продукта находилась в пределах 1,45-1,63 мм. Стендовый тест показал, что время разрушения ленты равняется 3 минутам. При прессовании наблюдалось очень незначительное налипание состава на ролики. Гранулят, который продемонстрировал плохую сыпучесть, смешивали и прессовали в таблетки. На лицевой стороне формы и стенках штампа во время прессования таблеток наблюдалось налипание материала. При тестировании на истираемость также было отмечено выкрашивание. Время растворения и разрушения находилось в приемлемом диапазоне, хотя анализ и тестирование на наличие производных веществ показали значительное увеличение содержания предполагаемого продукта гидролиза API при хранении в течение одного месяца в условиях ускоренного старения без поглотителя влаги (площадь 1,01% через 1 месяц хранения при 40°C/75% отн. влажн.). Поглотитель влаги уменьшал наблюдаемый уровень продукта гидролиза до 0,16%.

10. Состав 8

В этом примере изготавливали таблетки, используя ингредиенты, перечисленные в приведенной ниже таблице 10:

Таблица 10
Интрагранулярные компоненты (мг/таблетку)
API 403,13
Лактоза, безводная 164,50
Гидроксипропилцеллюлоза 35,00
Натрий кроскармеллоза 35,00
Стеарат магния 5,25
Экстрагранулярные компоненты (мг/таблетку)
Лактоза безводная 27,37
Натрий кроскармеллоза 21,00
Коллоидный диоксид кремния 3,50
Стеарат магния 5,25
Общая масса ядра таблетки 700,0

Смесь интрагранулярных компонентов прессовали роликовым прессом под давлением 55 кг/см2. Толщина ленты продукта находилась в пределах 1,07-1,52 мм. Смесь очень хорошо поддавалась обработке, образуя длинные ленты. Стендовый тест на время разрушения ленты показал, что это время равняется 2,5 минутам. Приблизительно 2% ленты не могло пройти через вибрирующее сито 20 меш. Гранулят смешивали и прессовали в таблетки. Прессование смеси проходило хорошо, и налипания не наблюдалось. На поверхности таблеток наблюдалось небольшое количество незначительных выемок.

Физические характеристики гранулята и таблеток показаны в приведенной ниже таблице 11:

Таблица 11
Приблизительное время разрушения ленты (мин) 2,5
Диапазон твердости ядра (кПа) 8,5-11,9
Средняя масса ядра (г) 0,711
Средняя толщина таблетки (мм) 6,03
Истираемость таблетки (% потери) 0,3

Таблетки имели приемлемый профиль разрушения: таблетки без покрытия разрушались в течение 1,8-2,3 минут в воде и 2,7-4,0 минут в 0,1 н HCl; таблетки с покрытием разрушались в течение 3,1-5,5 минут в воде и 4,4-5,4 минут в 0,1 н HCl. Профиль растворения таблеток показан в приведенной ниже таблице 12:

Таблица 12
Время (мин) Средний % заявленного содержания
Таблетки без покрытия Таблетки с покрытием
10 93,6 84,6
20 98,3 94,7
30 99,5 96,0
45 99,8 96,0

Данный состав показал хорошие результаты при исследовании стабильности, причем содержание продукта гидролиза было небольшим, а именно: в таблетках без покрытия в отсутствие поглотителя влаги (площадь 0,39% через 1 месяц хранения при 40°C/75% отн. влажн.), в таблетках без покрытия при наличии поглотителя влаги (площадь 0,32% через 1 месяц хранения при 40°C/75% отн. влажн.), в таблетках с покрытием при наличии поглотителя влаги (площадь 0,31% через 1 месяц хранения при 40°C/75% отн. влажн.), в блистерах из материала Aclar (площадь 0,42% через 1 месяц хранения при 40°C/75% отн. влажн.) и в блистерах фольга/фольга (площадь 0,39% через 1 месяц хранения при 40°C/75% отн. влажн.).

11. Исследование стабильности таблеток

Стабильность таблеток определяли с помощью методики на основе ВЭЖХ на обращенной фазе, которую проводили при следующих условиях:

Колонка: Waters XTerra MS C18 (4,6×150 мм, размер частиц 3,5 мкм)
Температура колонки: 40°C
Температура автоматического устройства подачи образцов: 5°C
Подвижная фаза A: 0,05% TFA в воде
Подвижная фаза B: 0,05% TFA в ACN
Скорость потока: 1,0 мл/мин
Длина волны детектирования: 254 нм
Объем впрыска: 5 мкл
Время регистрации данных: 41 минута
Вывод данных: Гарантирует попадание пика в диапазон измерений

Использовалась следующая программа работы насоса:

Время (мин) Подвижная фаза A (%) Подвижная фаза B (%)
0 100 0
30 5 95
35 5 95
36 100 0
41 100 0

Стандартный раствор готовили, растворяя телотристат этипрат в ТГФ в концентрации примерно 0,25 мкг/мл.

Образцы получали из 300 мг таблеток по следующей методике: 1) взвешивали, как минимум, 4 таблетки; 2) измельчали таблетки при помощи ступки и пестика; 3) количество, эквивалентное примерно 50 мг действующего вещества (т.е. примерно 117 мг) взвешивали и переносили в 100-мл мерную колбу; 4) добавляли в колбу разбавитель (ТГФ) в количестве примерно 1/2-2/3 объема колбы; 5) помещали колбу на шейкер и встряхивали не менее 20 минут на низкой скорости; 6) затем раствор разбавляли до полного объема и хорошо перемешивали; 7) аликвоту центрифугировали в течение примерно 5 минут на скорости примерно 3000 об/мин; 8) отбирали аликвоту супернатанта для впрыскивания в хроматограф; 9) стадии 3-8 повторяли, чтобы получить два дублирующих друг друга образца для впрыскивания; 10) определяли среднее время удерживания для пика API, осуществляя первые шесть впрыскиваний стандартного раствора; и 11) вычисляли отношение времени удерживания для любого из пиков в образце препарата к среднему времени удерживания пика API в первых шести впрыскиваниях стандартного раствора.

Содержание действующего начала определяли с использованием следующей формулы:

API(мг) на таблетку = (Aобр×Wобщ)/(RFстд×Wобр×Nобщ)×DFобр

где: Aобр = площадь пика API в образце; Wобщ = общая масса таблеток (мг); DFобр = объем разбавления образца в мл (100 мл для таблеток 300 мг); RFстд = стандартный средний фактор отклика (для первых 6 впрыскиваний); Wобр = масса индивидуального образца (мг); и Nобщ = число использованных таблеток (как минимум 4). Индивидуальные примеси определяли в процентах от общей интегральной площади пика.

Все процитированные в заявке источники (например, патенты и заявки на патенты) включены в заявку в полном объеме.

1. Таблетка для лечения заболеваний и расстройств, связанных с аномальными уровнями серотонина, полученная из интрагранулярных и экстрагранулярных компонентов, где интрагранулярные компоненты состоят из гиппурата (S)-этил 2-амино-3-(4-(2-амино-6-((R)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)фенил)пропаноата, безводной лактозы, гидроксипропилцеллюлозы, натрий кроскармеллозы, стеарата магния и экстрагранулярные компоненты состоят из безводной лактозы, натрий кроскармеллозы, коллоидного диоксида кремния и стеарата магния.

2. Таблетка по п.1, в которой гиппурат (S)-этил 2-амино-3-(4-(2-амино-6-((R)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)фенил)пропаноата является кристаллическим.

3. Таблетка по п.1, которая является покрытой энтеросолюбильным покрытием.

4. Таблетка по п.1, содержащая по меньшей мере 100 мг гиппурата (S)-этил 2-амино-3-(4-(2-амино-6-((R)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)фенил)пропаноата.

5. Таблетка по п.4, содержащая по меньшей мере 200 мг гиппурата (S)-этил 2-амино-3-(4-(2-амино-6-((R)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)фенил)пропаноата.

6. Таблетка по п.1, где интрагранулярные компоненты состоят из 403,13 мг гиппурата (S)-этил 2-амино-3-(4-(2-амино-6-((R)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)фенил)пропаноата, 164,50 мг безводной лактозы, 35 мг гидроксипропилцеллюлозы, 35 мг натрий кроскармеллозы и 5,25 мг стеарата магния и экстрагранулярные компоненты состоят из 27,37 мг безводной лактозы, 21,00 мг натрий кроскармеллозы, 3,50 мг коллоидного диоксида кремния и 2,25 мг стеарата магния.

7. Таблетка по п.1, которая имеет время разрушения в воде менее 4,5 минут.

8. Таблетка по п.7, которая имеет время разрушения в воде менее 4,0 минут.

9. Таблетка по п.1, которая имеет время разрушения менее 5,4 минут в 0,1 н. HCl.

10. Таблетка по п.9, которая имеет время разрушения менее 5,0 минут в 0,1 н. HCl.

11. Таблетка по п.1, которая имеет твердость более 8 кПа.

12. Таблетка по п.11, которая имеет твердость более 9 кПа.

13. Таблетка по п.12, которая имеет имеют твердость более 10 кПа.

14. Таблетка по п.1, которая имеет истираемость менее 0,4%.

15. Таблетка по п.14, которая имеет истираемость менее 0,3%.

16. Таблетка по п.15, которая имеет истираемость менее 0,25%.



 

Похожие патенты:

Группа изобретений относится к выделенному штамму Lactobacillus crispatus и его применению. Предложен штамм Lactobacillus crispatus, идентифицированный как IP174178 и депонированный в CNCM под регистрационным номером I-4646.
Изобретение относится к медицине, в частности к фармацевтической композиции, содержащей сапроптерина дигидрохлорид и по меньшей мере один антиоксидант, а также к применению данной композиции для лечения ВН4-восприимчивой гиперфенилаланинемии.

Описан фармацевтический комбинированный состав для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Состав включает первую отдельную часть, содержащую амлодипин, розувастатин, гидрат лактозы и микрокристаллическую целлюлозу в качестве добавок, и вторую отдельную часть, содержащую лозартан.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для применения для человека и животных по меньшей мере с одним системно и/или локально действующим местно наносимым активным ингредиентом и по меньшей мере с одним фосфолипидом, который содержит по меньшей мере фосфатидилхолин в концентрации по меньшей мере 60% по весу относительно фосфолипида, при этом фосфолипид имеет природное происхождение, при этом композиция имеет такую жидкую консистенцию, что ее можно распылять в виде капель.

Изобретение относится к антибактериальной композиции для доставки Грамицидина С к очагу местного воспаления. Композиция содержит Грамицидин С, спирт этиловый, полисорбат, пропиленгликоль и воду очищенную в указанных в формуле изобретения количествах.

Описан порошок микронизированных частиц колистиметата натрия, в котором по меньшей мере 50% по объему микронизированных частиц имеют диаметр менее чем 7 мкм, но не менее чем 3 мкм и порошок имеет общее содержание влаги от 5 до 10% по массе для применения в лечении легочной инфекции путем ингаляции порошка, в котором колистиметат натрия не разделен на компоненты.

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины. Фармацевтический состав содержит алимемазина тартрат и вспомогательные компоненты.

В настоящем документе описана фармацевтическая композиция, адаптированная для парентерального введения, включая внутривенное введение, на основе триазолсодержащих макролидных антибиотиков, и способы их применения при лечении бактериальных, протозойных и других инфекций.

Изобретение относится к ионизируемым липидным соединениям формулы I или их формам в виде фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть полезны для улучшения доставки терапевтических агентов пациентам.

Группа изобретений относится к области медицины и фармацевтики и раскрывает противоопухолевый препарат в виде стабилизированной лекарственной формы, представляющей собой лиофилизат для приготовления раствора для парентерального введения и способ его получения, раствор для паретнтерального введения и его применение.
Изобретение относится к медицине, в частности к фармацевтической композиции, содержащей сапроптерина дигидрохлорид и по меньшей мере один антиоксидант, а также к применению данной композиции для лечения ВН4-восприимчивой гиперфенилаланинемии.

Группа изобретений относится к медицине, фармакологии. Предложено применение буспирона или его фармацевтически приемлемой соли для лечения функционального головокружения, в частности персистирующего постурального перцептивного головокружения (PPPD), постуральной фобической неустойчивости (PPV), хронического субъективного головокружения (CSD), и фармацевтическая композиция того же назначения, включающая буспирон или указанную соль.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к антибактериальной фармацевтической композиции для перорального применения. Антибактериальная фармацевтическая композиция для перорального применения, содержащая бактериофаги: Секстафаг® (Пиобактериофаг поливалентный), или Интести-бактериофаг, или сальмонеллезный групп A, B, C, D, E, или дизентерийный поливалентный, с использованием в качестве целевых добавок метилцеллюлозу, сорбит, лактозу и кальция карбонат, кальция или магния стеарат, натрия альгинат, пектин, композиция расфасована в твердые капсулы при определенном соотношении компонентов.

Изобретение относится к области медицины, в частности к гинекологии, и предназначено для профилактики нарушений менструальной функции у пациенток. Определяют уровень витамина D в сыворотке крови.

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины. Фармацевтический состав содержит алимемазина тартрат и вспомогательные компоненты.

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины. Фармацевтический состав содержит алимемазина тартрат и вспомогательные компоненты.

Изобретение относится к медицине. Предложен способ предотвращения туберкулеза оральным периодическим введением инактивированных микобактерий, причём интервал между дозами не превышает 5 дней, количество доз не менее 5.

Группа изобретений относится к медицине. Описана фармацевтическая композиция на основе фукоидана для перорального применения, выполненная в виде таблеток, и описан способ ее получения.
Группа изобретений относится к области медицины, химико-фармацевтической промышленности и фармации, конкретно к твердой дозированной лекарственной форме для перорального применения, предназначенной для лечения воспалительных заболеваний опорно-двигательного аппарата, и к способу получения указанной лекарственной формы.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и может быть использовано в технологии производства таблеток. Способ производства таблеток включает смешивание порошков с разным гранулометрическим составом, а именно активной фармацевтической субстанции и вспомогательных веществ, таких как связующие, наполняющие, разрыхляющие.

Изобретение относится к области ветеринарии и представляет собой способ лечения и групповой профилактики желудочно-кишечных цестодозов и нематодозов овец, характеризующийся тем, что животным задают групповым вольным скармливанием фебтал гранулы в сочетании с бентонитовой мукой и поваренной солью при следующем соотношении компонентов, г/на 1 голову на 20 кг живой массы: фебтал гранулы 0,9, бентонитовая мука 15, поваренная соль 10.

Изобретение относится к медицине, в частности к таблетке для лечения заболеваний и расстройств, связанных с аномальными уровнями серотонина. Фармацевтическая композиция в форме таблетки получена из интрагранулярных и экстрагранулярных компонентов, где интрагранулярные компоненты состоят из гиппурата -этил 2-амино-3--1-фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)фенил)пропаноата, безводной лактозы, гидроксипропилцеллюлозы, натрий кроскармеллозы, стеарата магния и экстрагранулярные компоненты состоят из безводной лактозы, натрий кроскармеллозы, коллоидного диоксида кремния и стеарата магния. Осуществление изобретения позволяет получить твердую лекарственную форму в виде таблетки, которая обладает твердостью и стабильностью. 15 з.п. ф-лы, 3 ил., 14 табл., 11 пр.

Наверх