Радиофармацевтическая композиция для лечения боли при воспалительных заболеваниях суставов



Радиофармацевтическая композиция для лечения боли при воспалительных заболеваниях суставов
Радиофармацевтическая композиция для лечения боли при воспалительных заболеваниях суставов
Радиофармацевтическая композиция для лечения боли при воспалительных заболеваниях суставов
Радиофармацевтическая композиция для лечения боли при воспалительных заболеваниях суставов
Радиофармацевтическая композиция для лечения боли при воспалительных заболеваниях суставов
Радиофармацевтическая композиция для лечения боли при воспалительных заболеваниях суставов
Радиофармацевтическая композиция для лечения боли при воспалительных заболеваниях суставов
Радиофармацевтическая композиция для лечения боли при воспалительных заболеваниях суставов
Радиофармацевтическая композиция для лечения боли при воспалительных заболеваниях суставов
Радиофармацевтическая композиция для лечения боли при воспалительных заболеваниях суставов

Владельцы патента RU 2662088:

Федеральное государственное бюджетное учреждение "Государственный научный центр Российской Федерации - Федеральный медицинский биофизический центр имени А.И. Бурназяна" (RU)

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой применение радиофармацевтической композиции для лечения боли, ассоциированной с воспалительными заболеваниями суставов, содержащей в качестве активного компонента 188Re в виде суспензии неорганического соединения оксида рения с оловом с объемной активностью 37-1850 МБк/мл, при следующем соотношении ингредиентов в 1 мл радиофармацевтической композиции: олова дихлорида дигидрата 5,66 мг, натрия гидрофосфата додекагидрата 2,28 мг, натрия фосфата додекагидрата 0,54 мг, полисорбата 80 0,56 мг, натрия гидроокиси 1,37 мг, натрия хлорида 9,00 мг. Изобретение позволяет обеспечить эффективное воздействие радиофармацевтической композиции, содержащей 188Re в виде суспензии неорганического соединения оксида рения с оловом, обеспечивающее значительное уменьшение боли при однократном введении композиции. 4 ил., 6 табл., 5 пр.

 

Изобретение относится к ядерной медицине, а именно к применению радиофармацевтической композиции для лечения боли при воспалительных заболеваниях суставов.

Различные заболевания суставов, такие как ревматоидный артрит, остеоартроз, виллезонодулярный синовит, гемофильная артропатия, псориатический артрит, болезнь Бехтерева и подагра являются причиной длительного и интенсивного болевого синдрома, деформации суставов и практически неизбежной инвалидности, сопровождающейся существенным снижением качества жизни пациентов.

Хотя доступен широкий спектр лекарств, успешное лечение воспалительных заболеваний суставов все еще остается главной неудовлетворенной медицинской потребностью.

Наиболее значимый прогресс в последние годы в лечении синовитов связан с развитием лучевой терапии.

В целом ряде последних научных публикаций было показано положительное влияние дистанционной послеоперационной радиотерапии в специальном лечении синовитов (Blanco et al., 2001; Berger et al, 2007; Nassar et al., 2009; Heyd et al., 2010; de Carvalho et al., 2012; Park et al., 2012). Однако несомненным является и тот факт, что долгосрочный безрецидивный период в последующем будет зависеть, в первую очередь, от радикализма выполненного хирургического вмешательства (Dines et al., 2007).

Ряд авторов приводит данные о том, что радиотерапию можно использовать в качестве основного лечения диффузных внутрисуставных синовитов, главным образом после нерадикально проведенной операции, с применением при этом как дистанционного облучения, так и внутрисуставных инъекций радиоактивных препаратов (радиосиновэктомия), таких как, например, иттрий-90, рений-186 (Sullivan et al., 1995; Kollender et al., 2005; Berger et al., 2007).

В настоящее время, согласно руководящим принципам Европейской ассоциации ядерной медицины (EANM), лечение суставов с использованием радионуклидов включает их применение только с симптоматической целью у пациентов с сохраненной капсулой сустава, выраженным болевым синдромом, существенно ограничивающим подвижность суставов и необходимостью постоянного приема анальгетиков. Термин радиосиновэктомия впервые был описан в 1950-х годах в качестве адьювантной терапии для лечения ревматоидного артрита (Deutch et al., 1993), а ее эффективность обусловлена воздействием β-излучающих радиофармацевтических препаратов на внутрисуставную оболочку и зависит от типа сустава и локализации процесса. При этом по данным большинства авторов, радиосиновэктомия способствует уменьшению боли и отека, а также улучшению суставной мобильности в 60-80% случаев (Kampen et al., 2001; Farahati et al., 2002; Kresnik et al., 2002; Rau et al., 2004). Однако, согласно ряду приводимых литературных данных, результаты хирургического лечения с применением адьювантной радиосиновэктомии не всегда приводят к положительному исходу.

Известно радиофармацевтическое средство, включающее комплекс золедроновой кислоты с изотопами технеция-99м или рения-188, золедроновую кислоту, галогенид олова и возможно антиоксидант, полученное взаимодействием лиофилизованного реагента, состоящего из золедроновой кислоты, галогенида олова в качестве восстанавливающего агента и возможно антиоксиданта, с солью соответствующего изотопа (RU 2407746 С2, 27.12.2010).

Данный препарат используют для диагностики и лечения в онкологии, а именно в терапии миеломной болезни, костных метастазов при раке молочной железы, легких, щитовидной железы, толстой кишки, тела матки, предстательной железы. Препарат по изобретению вводится внутривенно. Изображения, полученные при остеосцинтиграфии с данными препаратами оценивались на наличие или отсутствие захвата радионуклида в костях скелета. Изображения, полученные с применением этих препаратов, считались положительными, если определялись очаги накопления в костях скелета с разницей накопления радиофармпрепарата в симметричной области более 40% (КДН≥140%). Изображения считались отрицательными в случае отсутствия очагов гиперфиксации радионуклида. Недостатками данного радиофармацевтического средства является его внутривенное введение, что создает дозовую нагрузку на организм пациента, а также достаточно низкое накопление в органе-мишене.

Известен способ лучевой терапии субъекта млекопитающего, включающий введение указанному субъекту терапевтического, профилактического или облегчающего боль количества обеспечивающего направленную доставку к кости комплекса радионуклида, отличающийся тем, что в качестве указанного радионуклида используют испускающий альфа-частицы радионуклид тория (ЕА 4899 В1, 26.08.2004). Указанный комплекс вводят парентерально путем инъекции или инфузии, поэтому возникает риск побочных реакций, и при введении больших дозированных количеств препарата только усугубляет состоянии пациента и при определенных обстоятельствах становится опасным для жизни.

Наиболее близким аналогом изобретения является применение композиции для облегчения боли у пациентов, страдающих заболеваниями суставов, причем указанная композиция содержит комплекс нерадиоактивных ионов металлов и фосфонатных соединений, выбранных из фосфоновой кислоты и их фармацевтически приемлемых солей (WO 1998030246 А1, 16.07.1998).

Терапевтическая композиция, содержащая настоящее изобретение, включает комплекс активного агента, образованный из иона металла и лиганда органической фосфоновой кислоты, или его фармацевтически приемлемой соли, где ион металла не является радиоактивным и имеет относительно высокий заряд +3 или выше. Считается, что in vivo на участках поражения кости фосфонаты связаны с поверхностью гидроксиапатита через кальций в костной матрице. Ион металла образует относительно нерастворимый стабильный комплекс с фосфатными ионами, присутствующими на поверхности кости, который образует слой осадка на поверхности кости. Считается, что этот слой блокирует или мешает резорбции кости, остеобластную активность и воспаление, что облегчает боль и уменьшает разрушение суставов в долгосрочной перспективе. Однако при введении указанной композиции невозможно оценить доставку терапевтического агента в патологический очаг.

Известно, что изменение толщины синовиальной оболочки после радиосиновэктомии является одним из основных прогностических факторов эффективности лечения, заключающегося при ее уменьшении в снижении болевого синдрома и улучшении подвижности суставов. Поэтому в зависимости от толщины пораженной синовиальной оболочки сустава, подлежащей радионуклидному воздействию, используют различные изотопы. Так, например, иттрий-90, обладающий возможностью радиационного воздействия в мягких тканях на глубину до 3,6 мм используется для лечения коленных суставов, рений-186, проникающий на глубину 1,1 мм - для средних по величине суставов, таких как плечевой, плечелопаточный, локтевой, тазобедренный, предплюсневые суставы, а эрбий-169, накапливающийся в тканях на глубине не более 0,3 мм - при поражении небольших по размерам суставов кисти и стопы.

Известно, что для радиосиновэктомии предпочтительны частицы размеры 2-10 мкм [Peter Schneider, Jamshid Farahati, Christoph Reiners. Radiosynovectomy in Rheumatology, Orthopedics, and Hemophilia. // J. Nucl. Med., 2005. - V. 46 - N 1, suppl P. 48S-54S], поскольку размеры частиц 1 мкм и меньше способствуют распространению активности за пределы сустава за счет диффузии, следовательно, имеет место дополнительная дозовая нагрузка на нецелевые органы пациента., т.е. возникновение побочных эффектов.

Поэтому задачей данного изобретения является применение радиофармацевтичесой композиции (РФК) для лечения боли, ассоциированной с воспалительными заболеваниями суставов, поскольку контролирование боли является важной частью лечения воспалительных заболеваний суставов.

Препараты на основе 188Re занимают особое место в этом ряду. Важным его отличием от всех остальных препаратов является то, что он получается из генератора 188W/188Re. Т.е. генератор 188Re может располагаться в клинике, и необходимое количество готового радиофармацевтического препарата может быть получено по мере поступления пациентов. Помимо ядерно-физических свойств радионуклида в конечной эффективности радиофармацевтического препарата очень важную роль играет его химический компонент, т.е. соединение, осуществляющее транспорт радионуклида в патологический очаг. Таким образом, подбор идеального носителя является не менее актуальной задачей, чем выбор радионуклида.

Кроме того, у 188Re имеется гамма-излучение, позволяющее получить хорошие изображения при сцинтиграфии всего тела после терапевтического применения препарата, следовательно, возможно оценить доставку препарата в патологический очаг и контролировать эффективность лечения.

Поставленная задача решается тем, что в качестве радиофармацевтического препарата для лечения боли при воспалительных заболеваниях суставов предлагается композиция, представляющая собой суспензию неорганического соединения с объемной активностью 37-1850 МБк/мл, включающую оксид рения-188, олово дихлорид дигидрат, натрий гидрофосфат додекагидрат, натрий фосфат додекагидрат, полисорбат 80, натрий гидроокись и натрий хлорид, при следующем соотношении ингредиентов в 1 мл радиофармацевтической композиции мг:

Олова дихлорида дигидрата 5,66 мг
Натрия гидрофосфата додекагидрата 2,28
Натрия фосфата додекагидрата 0,54
Полисорбата 80 0,56
Натрия гидроокиси 1,37
Натрия хлорида 9,00

Техническим результатом заявленного изобретения является эффективное воздействие полученной радиофармацевтической композиции, содержащей 188Re в виде суспензии неорганического соединения оксида рения с оловом с объемной активностью 37-1850 МБк/мл, обеспечивающее значительное уменьшение боли при однократном введении композиции, реализуемое путем фармацевтического состава данной композиции. Полученный состав радиофармацевтической композиции обеспечивает возможность интегрированного подхода к обезболиванию и терапии синовита, потому что 188Re в виде суспензии неорганического соединения оксида рения с оловом с преимущественными размерами частиц 2-10 мкм обеспечивает гомогенное распределение меченных радионуклидом 188Re коллоидных частиц во внутрисуставном пространстве, что позволяет вводить конкретную дозу в участок поражения, проводить мониторинг локализации радиофармацевтической композиции, поддерживать клинически эффективную дозу во внутрисуставном пространстве, и избежать токсического действия на здоровую ткань путем поддержания уровня радиоизотопа в тканях ниже токсического уровня.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

ФИГ. 1. Расположение животного в приборе для измерения болевой реакции.

ФИГ. 2. Примеры графиков на дисплее прибора (1 - контрольное животное; 2 - животное с острым синовитом после введения радиофармацевтической композиции; 3 - животное с острым синовитом без лечения).

ФИГ. 3. Динамика изменения значения индекса боли после введения радиофармацевтической композиции у крыс.

ФИГ. 4. Динамика изменения средней длины пробежки кроликов с моделью острого асептического синовита после внутрисуставного введения радиофармацевтической композиции.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ПРИМЕР 1. Получение радиофармацевтической композиции.

Синтез радиофармацевтической композиции для радиосиновэктомии включает следующие этапы: получают раствор натрия перрената, 188Re из генератора 188W/188Re, для элюирования используют раствор натрия хлорида изотонического 0,9% для инъекций.

Затем во флакон №1, содержащий олова дихлорид дигидрат (19,81 мг) и стабилизатор (Полисорбат 80 - 1,96 мг), вводят 1,0 мл раствора натрия перрената, 188Re с объемной активностью 133,7 МБк/мл путем прокола иглой шприца резиновой пробки. Полученную суспензию перемешивают на вихревой мешалке в течение 10 с, помещают в свинцовый контейнер и выдерживают при комнатной температуре в течение 1 ч.

Во флакон №2, содержащий фосфатный буфер (в виде смеси фосфатов различной степени замещенности, состав по фосфору: 0,9 мг на флакон) совместно с натрия гидроокисью (4,8 мг на флакон), вводят 2,5 мл раствора натрия хлорида изотонического 0,9% для инъекций путем прокола иглой шприца резиновой пробки и перемешивают.

После полного растворения лиофилизированного реагента, из флакона №2 шприцем отбирают все содержимое и вносят его во флакон №1. Образовавшуюся во флаконе №1 суспензию перемешивают на вихревой мешалке в течение 10 с. После этого полученная радиофармацевтическая композиция для радиосиновэктомии готова к применению. Значение рН готовой композиции - 3,5, радиохимическая чистота - 92,2%, выход меченых частиц с размерами от 2 до 10 мкм - 83%.

Таким образом, выход меченых частиц с размером от 2 до 10 мкм составляет более 80%, радиохимическая чистота препарата составляет более 90%, при этом срок хранения готовой радиофармацевтической композиции для радиосиновэктомии составляет не менее 3 суток.

ПРИМЕР 2. Радиофармацевтическая композиция для лечения боли, ассоциированной с воспалительными заболеваниями суставов.

Вариантом состава радиофармацевтической композиции является следующий (на 1 мл):

Рений-188 38,2 МБк

Олова дихлорида дигидрата 5,66 мг

Натрия гидрофосфата додекагидрата 2,28 мг
Натрия фосфата додекагидрата 0,54 мг
Полисорбата 80 0,56 мг
Натрия гидроокиси 1,37 мг
Натрия хлорида 9,00 мг

При этом рН композиции составляет 3,5.

Радиохимическую чистоту композиции проверяют методом тонкослойной хроматографии в ацетоне. На полоске хроматографической пластины с тонким слоем силикагеля (Art. 5553, фирмы «Merck») размером 15×100 мм отмечают линию старта на расстоянии 15 мм от края, и линию фронта, находящуюся на расстоянии 85 мм от линии старта. На линию старта полоски наносят препарат в количестве 0,001-0,005 мл.

После высушивания пятна на воздухе проводят хроматографирование восходящим методом до достижения растворителем отмеченной линии фронта (20 мин). В качестве растворителя используют ацетон. В указанном режиме хроматографирования Rf радиофармацевтической композиции составляет 0,0±0,05, a Rf перренат-ионов составляет 0,95±0,05. Радиохимическая чистота (РХЧ) составляет 92,2%.

ПРИМЕР 3. Фармакокинетическое изучение радиофармацевтической композиции.

Показателем функциональной пригодности радиофармацевтической композиции для радиосиновэктомии является ее длительная фиксация в месте введения (суставе) и практическое отсутствие накопления в других органах. Влияние размера коллоидных частиц, рН и РХЧ на характер фармакокинетики радиофармацевтической композиции изучено на интактных животных (крысах), характеристика радиофармацевтических композиций приведена в таблице 1, данные о фармакокинетике - в таблице 2.

После введения крысам радиофармацевтическая композиция остается фиксированной в суставе на протяжении 72 ч. Незначительное накопление активности в желудке может объясняться следовыми примесями в препарате перренат-ионов, не связанных с частицами коллоида, что хорошо коррелирует со значениями радиохимической чистоты.

Показателем функциональной пригодности радиофармацевтической композиции для радиосиновэктомии является его длительная фиксация в месте введения (суставе) и практическое отсутствие накопления в других органах. Аккумуляция радиофармацевтической композиции в месте введения через 3, 24, 72 ч составляла соответственно 85,6%; 95,6% и 98,7% от всей активности, введенной в организм. В других органах радиофармацевтическая композиция в значимых количествах не накапливается. Полученные результаты показывают, что с развитием патологии характер распределения радиофармацевтической композиции в организме не меняется. Снижение с течением времени уровня наблюдаемой активности в других органах животного подтверждает практически полное отсутствие «утечки» радиофармацевтической композиции из места введения и ее радиохимическую стабильность.

Созданная физиологически приемлемая радиофармацевтическая композиция для радиосиновэктомии, гомогенно распределяется во внутрисуставном пространстве, не вызывая воспалительную реакцию и остается фиксированной в суставе на протяжении курса терапии (с преимущественными размерами частиц 2-10 мкм), что позволяет проводить мониторинг локализации радиофармацевтической композиции, поддерживать клинически эффективную дозу во внутрисуставном пространстве.

ПРИМЕР 4. Моделирование асептического синовита у экспериментальных животных.

Для исследования терапевтической эффективности были использованы 15 самок крыс линии Wistar и 9 самок кроликов породы шиншилла. Все животные получены из государственных сертифицированных питомников лабораторных животных: крысы из филиала «Столбовая» ФГБУН НЦБМТ ФМБА России, кролики из ООО «КролИнфо».

Животных, поступивших из питомников, выдерживали в карантине в течение десяти дней с последующим ветеринарным освидетельствованием. Все животные получили заключение ветеринарного врача «животное практически здорово» и были включены в эксперимент.

Крысы содержали в пластмассовых клетках по 10 особей в клетке. Подстил - мелкая древесная стружка. Для кормления использовали комбинированный корм, свежие овощи, творог. Доступ к воде и корму свободный. Освещение вивария искусственное, чередование свет/темнота 12 ч. Температура воздуха 18-20°C, относительная влажность - 50-65%.

Кроликов содержали в индивидуальных клетках, установленных в стеллаж. Для кормления использовали комбинированный корм, сено, свежие овощи. Доступ к воде и корму свободный. Освещение вивария искусственное, чередование свет/темнота 12 ч. Температура воздуха 18-20°C, относительная влажность - 50-65%.

Исследования выполнены на животных с моделью острой воспалительной патологии суставов, а именно острым асептическим синовитом коленного сустава.

4.1. Моделирование асептического синовита у кроликов.

Кролика фиксировали в боковом лежачем положении таким образом, чтобы пунктируемый сустав находился сверху. Область введения иглы выбривали, кожу обрабатывали этиловым спиртом с дальнейшей двукратной обработкой 5% раствором йода. Место инъекции пальпировали пальцем левой руки и проводили пункцию у медиального края связки коленной чашечки примерно посередине между коленной чашечкой и местом прикрепления к большеберцовой шероховатости. При введении инъекционной иглы в большеберцовый сустав из конюли наблюдали истечение синовиальной жидкости, которую дополнительно аспирировали шприцем. В полость сустава вводили 0,5-0,6 мл стерильного раствора скипидара, после чего выполняли 5-6 пассивных сгибательно-разгибательных движений конечностью.

4.2. Моделирование асептического синовита у крыс.

Крысу фиксировали корнцангом в положении на спине, придерживая левую заднюю конечность, пальпировали коленную чашечку и фиксировали ее, удерживая рукой. В полость сустава непосредственно под коленную чашечку вводили 0,2-0,3 мл стерильного раствора скипидара, после чего выполняли 5-6 пассивных сгибательно-разгибательных движений конечностью.

ПРИМЕР 5. Изучение терапевтической эффективности радиофармацевтической композиции для лечения боли при воспалительных заболеваниях суставов.

Для выполнения исследований животные были сформированы в группы: опытная группа (леченые радиофармацевтической композицией), группа сравнения (животные не леченые) и контрольная группа (норма - здоровые животные) по 5 крыс и 3 кролика соответственно в каждой группе.

Для выполнения исследований терапевтической эффективности РФК крысам интраартикулярно в сустав с модельной патологией вводили 0,05 мл, дозировка для кроликов составила 0,1 мл препарата с объемной активностью 38,2 МБк/мл, т.е. 1,91 и 3,82 МБк на животное соответственно. Характеристика радиофармацевтической композиции представлена в таблице 3.

Наблюдение за двигательной активностью лабораторных животных проводили сразу после развития острой фазы асептического синовита и в течение 7 дней после внутрисуставного введения препарата. Все животные, включенные в эксперименты, получили индивидуальные идентификационные номера.

Степень выраженности болевого синдрома у крыс оценивали с помощью прибора «Тест инвалидности» (Panlab Harvard Apparatus). Этот тест является основным для изучения болевой чувствительности у грызунов в отсутствии внешнего болевого стимула, например, при воспалении или повреждении нервов одной из задних лап. Тестер инвалидности имеет два датчика веса и позволяет проводить количественную оценку спонтанных изменений положения тела животного, отражающих степень испытываемой боли, путем измерения веса, который животное переносит на каждую из задних лап.

Для выполнения исследований крысу аккуратно помещали в фиксатор. Одной рукой придерживая хвост вне фиксатора, второй рукой задвигали крышку. С помощью регуляторов сдвигали стенки домика-фиксатора, чтобы удержать животное на месте, зафиксировав его. Животное располагали в таком положении, чтобы каждая его задняя конечность находилась на правом и левом датчике соответственно. Как только животное располагается правильно, начинали измерение (Фиг. 1).

Всех животных, включенных в эксперимент в течение недели, предшествовавшей моделированию патологии, подвергали тренировке. Для чего ежедневно каждое животное помещали в прибор на 5-10 мин. Данная манипуляция выполнялась с целью минимизации вероятности получения артефактных результатов, вызванных повышенной тревожностью животного, оказавшегося в непривычной для него обстановке.

Измерение проводили в режиме реального времени в течение 10 секунд, после чего оно автоматически останавливалось. Во время проведения исследования на дисплее устройства выдаются графики, отображающие величину приложенного веса для каждого датчика (Фиг. 2). Устройство вычисляет средний вес, приложенный на левый и правый датчики в течение выбранного периода измерения. После чего данные с устройства передаются в компьютер в виде числовых значений.

По результатам измерений, проводили оценку эффективности лечения по «индексу боли» (ИБ), значение которого отражает долю участия пораженной конечности в реализации опорной функции. ИБ рассчитывали по формуле:

где ИБ - индекс боли;

Ппр - показатель правой лапы (с моделью патологии);

Плев - показатель левой лапы (интактная у всех групп животных).

Степень выраженности болевого синдрома у кроликов определяли по результатам исследования свободной пробежки с наблюдением двигательной активности, интенсивности движений конечностью с воспаленным суставом, пробегаемой дистанции на протяжении семи дней после введения препарата. Исследование двигательной активности выполняли путем наблюдения за свободными передвижениями животных на протяжении 30 минут. За этот период времени регистрировали количество пробежек (серий непрерывных прыжков) и дистанцию, преодоленную за каждую пробежку, с дискретностью 0,05 м. Также ежедневно проводили пальпацию области воспаления с наблюдением за ответной реакцией животного.

5.1. Применение радиофармацевтической композиции для лечения боли на модели асептического синовита у крыс.

Обобщенные по группам результаты исследования болевой чувствительности (по среднему весу, приложенному на датчики прибора, в граммах) с помощью теста инвалидности представлены в таблице 4. Результаты исследования болевой чувствительности у крыс (правая лапа с моделью патологии) после введения радиофармацевтической композиции демонстрируют достоверные различия в значениях, полученных у животных с моделью патологии и контрольных животных, а также между группами леченых и не леченых животных. Более наглядно динамику изменения доли участия пораженной конечности в реализации опорной функции демонстрирует таблица 5.

В таблице 5 представлены показатели изменения значения «индекса боли» у экспериментальных животных после введения радиофармацевтической композиции.

Полученные результаты наглядно демонстрируют увеличение доли опорной функции пораженной конечности у животных, получавших лечение радиофармацевтической композицией от практически полного отказа от пользования лапой до введения РФК до результатов, достоверно не отличающихся от контрольных цифр на седьмые сутки наблюдения. В группе не леченых животных нарушенная функция не восстанавливалась. Графическое представление полученных результатов показано на Фиг. 3. Динамика изменения значения индекса боли после введения радиофармацевтической композиции у крыс (где норма - это контрольная группа; леченые - опытная группа и не леченные - группа сравнения). При значениях индекса боли равных 0,5 и более терапию считали эффективной. Таким образом, на 5-тые сутки после однократного введения радиофармацевтической композиции наблюдается достоверное и стабильное снижение боли в суставе.

5.2. Применение радиофармаиевтической композиции для лечения боли на модели асептического синовита у кроликов.

Изучение терапевтического действия полученной композиции у кроликов также показало достоверный эффект обезболивания. В течение семи дней после введения РФК у животных пальпаторно оценивали степень выраженности болевой реакции и интенсивность хромоты. В первые двое суток уровень боли у леченых и не леченых кроликов был одинаковым, наблюдалась хромота опорного типа с ярко выраженным укорочением шага в заднем отрезке и практически отсутствующей опорой на больную лапу. На пятые сутки, при пальпации и сгибании тазовой конечности в коленном суставе, кролики, которым внутрисуставно вводили РФК, практически не выказывали болевой реакции. Хромота опорного типа продолжала отмечаться, однако опора на больную конечность уже была, хотя и с укорочением продолжительности наступания. У кроликов, не получавших лечения, продолжала отмечаться болевая реакция на пальпаторное исследование, хотя и сниженная, опоры на больную конечность практически не было, шаг в заднем отрезке был укорочен. На седьмые сутки у кроликов, получавших лечение, пальпаторно не обнаруживались признаки болезненности, продолжительность наступания на больную конечность практически пришла в норму. У кроликов, не получавших лечение, признаки болезненности сохранялись, несмотря на то, что опора на больную конечность появилась, животные продолжали ее щадить. Обобщенная по группам характеристика двигательной активности животных, отражающая средние значения количества пробежек и пройденную дистанцию, показана в таблице. 6.

По результатам была вычислена средняя длина одной пробежки для животных каждой группы. Полученные результаты отражены графически на Фиг. 4. Динамика изменения средней длины пробежки кроликов с моделью острого асептического синовита после внутрисуставного введения радиофармацевтической композиции (где норма - это контрольная группа; леченые - опытная группа и не леченные - группа сравнения).

Представленные данные наглядно демонстрируют прогрессирующее улучшение двигательной активности леченых животных по сравнению с группой, не получавших лечения. Характерно не только увеличение количества пробежек и преодолеваемой дистанции, но и длины одной пробежки, что говорит о существенном снижении болевой чувствительности у животных.

Проведенные исследования терапевтической эффективности радиофармацевтической композиции, выполненные на двух видах лабораторных животных с острым асептическим синовитом коленного сустава, показали эффективность внутрисуставного введения РФК по критериям снижения болевой чувствительности пораженной конечности у крыс и положительной динамики восстановления двигательной активности у кроликов.

Полученный состав радиофармацевтической композиции обеспечивает возможность интегрированного подхода к обезболиванию и терапии синовита, потому что 188Re в виде суспензии неорганического соединения оксида рения с оловом с преимущественными размерами частиц 2-10 мкм обеспечивает гомогенное распределение меченных радионуклидом 188Re коллоидных частиц во внутрисуставном пространстве, что позволяет вводить конкретную дозу в участок поражения, проводить мониторинг локализации радиофармацевтической композиции, поддерживать клинически эффективную дозу во внутрисуставном пространстве, и избежать токсического действия на здоровую ткань путем поддержания уровня радиоизотопа в тканях ниже токсического уровня.

* - на уровне фоновых значений гамма-счетчика

Применение радиофармацевтической композиции для лечения боли, ассоциированной с воспалительными заболеваниями суставов, содержащей в качестве активного компонента 188Re в виде суспензии неорганического соединения оксида рения с оловом с объемной активностью 37-1850 МБк/мл, при следующем соотношении ингредиентов в 1 мл радиофармацевтической композиции, мг:

Олова дихлорида дигидрата 5,66

Натрия гидрофосфата додекагидрата 2,28
Натрия фосфата додекагидрата 0,54
Полисорбата 80 0,56
Натрия гидроокиси 1,37
Натрия хлорида 9,00



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новому соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомеру, которые обладают свойствами ингибитора PI3K-альфа и относительной селективностью в отношении PI3K-дельта-опосредованного заболевания или болезненного состояния, выбранного из артрита, астмы и обструктивных заболеваний верхних дыхательных путей, аутоиммунных заболеваний или нарушений и онкологического заболевания.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к фармакологии и иммунологии, и предназначена для лечения субъекта, имеющего аутоиммунное заболевание. Для лечения субъекта, имеющего аутоиммунное заболевание, указанному субъекту вводят терапевтически эффективное количество водного фармацевтического состава, включающего адалимумаб в концентрации, равной по меньшей мере 50 мг/мл, и воду.

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой биотрансплантат для лечения дисплазии суставов, характеризующийся тем, что он содержит мезенхимальные стволовые клетки (МСК) из аутологичного материала, отличающийся тем, что содержит от 5 млн.

Настоящее изобретение касается нового соединения, формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которое обладает способностью подавлять активность RORγ. В формуле (I) радикалы и символы имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Настоящее изобретение относится к новому соединению формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомеру, которые обладают свойствами ингибитора PI3K-альфа и относительной селективностью в отношении PI3K-дельта.

Изобретение относится к медицине, а именно к ортопедии, и может быть использовано для лечения дегенеративно-дистрофических заболеваний тазобедренного сустава. Для этого на кожу в паховой области в проекции пораженного тазобедренного сустава накладывают ватную полоску размерами 10,0×5.0×0,5 см на 1-1,5 часа, которую пропитывают раствором нитроглицерина в концентрации 2,5 мг/мл, покрывают целлофаном и герметично закрывают пластырем.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к композиции для применения в предотвращении и/или лечении остеоартрита. Композиция, содержащая куркуминоид с полифенолом зеленого чая и с сочетанием глицина, пролина и гидроксипролина, для применения в предотвращении и/или лечении остеоартрита, где куркуминоид с полифенолом зеленого чая взяты в определенном количестве.

Изобретение относится к органической химии, а именно к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли , где A выбирают из фенила, изоиндолинила, хинолинила, пиридинила,, 2,3-дигидро-1Н-инденила, бензотазолила и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинила; n равно 0, 1, 2 или 3; m равно 0, 1, 2 или 3; p равно 2, 3 или 4; R1 выбирают из: галогена, оксо (=O), C1-6алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C1-6алкила, C3-6циклоалкилC0-6алкила, гетероарил(карбонил)0-1C0-6 алкила, где гетероарил представляет собой 5-6-членное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из азота, азота и кислорода, и азота и серы, (C3-12)гетероциклоалкил(карбонил)0-1C0-6алкила, где 3-12-членный гетероциклоалкил содержит 1-2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода, серы, азота и кислорода, и кислорода и серы, C1-6алкил(окси)1(карбонил)1аминоC1-6алкила, гетероарил(карбонил)1аминоC1-6 алкила, где гетероарил представляет собой 5-6-членное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода, C0-6алкиламино(карбонил)0-1C1-6алкила, гетероариламино(карбонил)1C1-6алкила, где гетероарил представляет собой 5-членное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из азота, C1-6алкилсульфонила, (C3-6)циклогетероалкилсульфонилC0-6алкила, где циклогетероалкил содержит 1-2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода, C1-6алкилсульфонимидоила, C1-6алкилтиоC1-6алкила, -CO2H, -SO2NH2, -SO2NH(C1-6алкил), -SO2N(C1-6алкил)2, -(C1-6алкил)OH, -C1-6алкилалкокси, циано, и C1-6галогеналкила; и где два R1 могут необязательно связываться с кольцевыми атомами, к которым они присоединены с образованием 3-6-членного кольца; R2 выбирают из: галогена, C1-6алкила, (C3-6)гетероциклоалкила, где гетероциклоалкил содержит 1 гетероатом азота, C3-6циклоалкилC1-6алкиламино, (C1-6 алкил)1-2амино, и гидрокси, где два R2 могут необязательно связываться с кольцевым атомом, к которому каждый присоединен с образованием 3-6-членного насыщенного кольца; и где R1 и R2 каждый необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями R3; R3 независимо выбирают из: галогена, C1-6алкила, фенила, C3-6циклоалкила, пиперидинила, -CO2(C1-6 алкил), -CO2H, амино, (C1-6алкил)1-2амино, гидрокси, (C1-6алкил)OH, C1-6алкоксиC1-6алкила, (C1-6алкил)циано, C1-6алкилсульфинилC1-6алкила, -O(C=O)C1-6алкила, оксо и C1-6галогеналкила.
Изобретение относится к области медицины, в частности к травматологии, ортопедии, восстановительной медицине, неврологии и реконструктивной хирургии. Ведение тромбоцитарной аутоплазмы осуществляют 1 раз в 7 дней, на курс 4 процедуры.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии воспалительных заболеваний, опосредованных ФНО-альфа, и касается блокады воспалительных протеаз тета-дефензинами.

Настоящее изобретение относится к области иммунологии. Предложена молекула антитела, связывающегося с CD37 человека и имеющего константные области человеческого происхождения.

Изобретение относится к области фармацевтической химии, в частности к способу получения комплекса технеция-99м с октреотидом, который применяется для диагностики нейроэндокринных опухолей.

Группа изобретений относится к области медицины, в частности к способу визуализации позитронно-эмиссионной томографией (ПЭТ) LRRK2 в ткани объекта, согласно которому: вводят соединение формулы I где m - это 0 или 1; X - это -NH; R1 - это С1-6 алкил, С3-6 циклоалкил; R2 - это гало-С1-6 алкил; R3 - это -OR4; R4 - это С1-6 алкил; гало-С1-6 алкил; n - это 0 или 1; R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолино; и R7 представляет собой гало; или его фармацевтически приемлемую соль объекту, где соединение включает по меньшей мере одну С11 или F18 метку; позволяют соединению проникнуть в ткань объекта и собирают изображение ПЭТ ткани ЦНС или головного мозга.

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии и фармацевтики, в частности к конъюгатам антитела для лечения ревматоидного артрита у пациента. Антитело, входящее в состав указанных конъюгатов, специфически связывает Экстра-Домен-A (ED-A) фибронектина и конъюгировано с интерлейкином-10.

Изобретение относится к области медицины, а именно к контрастному агенту структурной формулы: где J представляет собой О; Y представляет собой углерод; K и L независимо выбраны из водорода и C1-С6 алкила; М выбран из водорода, C1-С6 алкилокси или C1-С6 алкила, незамещенных или замещенных 18F; Т и U вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют шестичленное ароматическое кольцо, которое незамещено или замещено 18F; R21, R22 и R34 независимо выбраны из водорода и фрагмента18F; R23, R24, R25 и R26 являются водородом; n=2; причем по меньшей мере один 18F присутствует в структуре указанного контрастного агента и является фрагментом, обеспечивающим изображение.

Изобретение относится к медицине, радионуклидной диагностике, кардиологии и кардиохирургии. Диагностику хронического миокардита проводят путем количественного измерения зон интереса (ROI) в области средостения на совмещенных ОФЭКТ/КТ изображениях.

Изобретение относится к медицине, урологии, диагностике расстройств мочевыделительной функции и может быть использовано для выбора вида лечения при расстройствах мочевыделения, в частности при гиперактивном мочевом пузыре, для контроля эффективности лечения.

Изобретение относится к медицине, онкологии и может быть использовано для лечения анального рака с переходом на кожу. Способ включает проведение двух индукционных курсов полихимиотерапии (ПХТ) по схеме: митомицин С 10 мг/м2 внутривенно струйно в 1 и 29 дни и 5-фторурацил 1000 мг/м2 в сутки непрерывной инфузией в 1-4 дни и 29-32 дни.

Изобретение относится к медицине, радионуклидной диагностике, касается определения выраженности и распространенности воспаления в легких и внутригрудных лимфатических узлах (ВГЛУ) у больных саркоидозом.
Изобретение относится к медицине, онкологии и может быть использовано для дифференцированного лечения больных локализованным раком молочной железы (РМЖ). Проводят 6 циклов неоадъювантной полихимиотерапии (НАПХТ) под контролем маммосцинтиграфии (МСГ) с 99 mТс-технетрилом и при выявлении полного МСГ-ответа первичной опухоли дополнительно проводят конформное дистанционное облучение на всю молочную железу в суммарной очаговой дозе 50 Гр и внутритканевую брахитерапию источниками высокой мощности дозы на область локализации первичной опухоли в виде трех фракций по 4 Гр без хирургического удаления опухоли.

Изобретение относится к области фармацевтики и представляет собой композицию для лечения онкологических заболеваний в форме фосфолипидных наночастиц размером менее 50 нм, включающую фосфатидилхолин растительного происхождения, мальтозу и дециловый эфир сарколизина при следующем соотношении компонентов, % масс.: фосфатидилхолин 20-42; мальтоза 56-73; дециловый эфир сарколизина 2-7.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой применение радиофармацевтической композиции для лечения боли, ассоциированной с воспалительными заболеваниями суставов, содержащей в качестве активного компонента 188Re в виде суспензии неорганического соединения оксида рения с оловом с объемной активностью 37-1850 МБкмл, при следующем соотношении ингредиентов в 1 мл радиофармацевтической композиции: олова дихлорида дигидрата 5,66 мг, натрия гидрофосфата додекагидрата 2,28 мг, натрия фосфата додекагидрата 0,54 мг, полисорбата 80 0,56 мг, натрия гидроокиси 1,37 мг, натрия хлорида 9,00 мг. Изобретение позволяет обеспечить эффективное воздействие радиофармацевтической композиции, содержащей 188Re в виде суспензии неорганического соединения оксида рения с оловом, обеспечивающее значительное уменьшение боли при однократном введении композиции. 4 ил., 6 табл., 5 пр.

Наверх