Комбинированный фармацевтический препарат, содержащий блокатор рецептора ангиотензина-ii и ингибитор гмг-коа редуктазы

Авторы патента:

ЛИ Джэ Вон (KR)

ПАРК Чил Вон (KR)

A61P9/12 - антигипертензивные средства

A61K9/28 - драже; оболочки пилюль или таблеток

A61K47/10 - спирты; фенолы; их соли

A61K47/02 - неорганические соединения

A61K31/4178 - не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например пилокарпин, нитрофурантоин

A61K31/22 - ациклических кислот, например правастатин

Владельцы патента RU 2662565:

АЛВОГЕН КОРЕА КО., ЛТД. (KR)

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ получения стабильного комбинированного фармацевтического препарата и сам этот препарат, содержащий блокатор рецепторов ангиотензина II кандесартан; ингибитор HMG-CoA редуктазы розувастатин; фармацевтически приемлемый подщелачивающий агент карбонат кальция и смазывающее вещество, которое представляет собой полиэтиленгликоль. Группа изобретений позволяет получить комбинированный препарат с улучшенной стабильностью и однородностью содержания обоих активных агентов. 2 н. и 3 з.п. ф-лы, 2 ил., 10 табл., 5 пр.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к комбинированному фармацевтическому препарату, содержащему блокатор рецептора ангиотензина II и ингибитор ГМГ-КоА редуктазы (3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А редуктаза).

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Гипертензию, при которой требуется лекарственная терапия, определяют как состояние, устойчиво демонстрирующее диастолическое кровяное давление (ДКД) 90 мм рт.ст. или выше или систолическое кровяное давление (СКД) 140 мм рт.ст. выше. Гипертензия возникает в результате повышенного напряжения гладкой мускулатуры периферических кровеносных сосудов и вызывает повышение сопротивления в артериолах и уменьшение объема венозной крови. У большинства пациентов с гипертензией симптомы отсутствуют, но хроническая гипертензия может вызывать застойную сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, нарушение функции почек, внутримозговое кровоизлияние и т.д. при обоих гипертензивных состояниях, ДКД и СКД. Кровяное давление регулируется барорецепторным рефлексом, опосредованным симпатической нервной системой, и ренин-ангиотензин-альдостероновой системой. Большинство гипотензивных средств снижают кровяное давление посредством снижения минутного сердечного выброса или общего периферического сопротивления. Почечный кровоток регулируется ренин-ангиотензин-альдостероновой системой, вносящей вклад в долгосрочное регулирование кровяного давления. Барорецепторы в почках реагируют на пониженное артериальное давление посредством высвобождения ренина, который преобразует ангиотензиноген в ангиотензин I, а ангиотензин I преобразуется в ангиотензин II под действием ангиотензинпревращающего фермента. Ангиотензин II является самым эффективным вазоконстрикторным средством в кровотоке для повышения кровяного давления и стимулирует секрецию альдостерона, приводящую к повышенной резорбции натрия в почках и к увеличению объема циркулирующей крови, которое вносит дополнительный вклад в повышение кровяного давления.

Блокаторы рецепторов ангиотензина-II (БРА) применяют вместо ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторы АПФ). Рецептор ангиотензина-II является сильным вазоконстриктором в системе кровообращения, а блокатор рецептора ангиотензина II включает лосартан, кандесартан, валсартан, телмисартан, ирбесартан, олмесартан и т.д. Известно, что кандесартан и олмесартан обладают наилучшими гипотензивными эффектами. Эти лекарственные средства обладают антагонистическим действием против рецепторов ангиотензина II, которое вызывает вазодилатацию и блокирует секрецию альдостерона, приводя к снижению кровяного давления. Кроме того, блокаторы рецепторов ангиотензина II обладают фармакологическим действием, подобным действию ингибиторов АПФ, но они имеют преимущества, которые заключаются в значительном снижении риска возникновения кашля, ангионевротического отека и т.д.

Дислипидемия является первичным фактором возникновения ишемической болезни сердца (ИБС), и это заболевание является причиной около половины всех смертельных случаев в США. Дислипидемия может быть обусловлена простым генетическим дефектом в метаболизме липидов или комбинацией генетических факторов и факторов, обусловленных образом жизни. Прогрессирование коронарной бляшки, рецидив предшествующего повреждения и смертность в связи с ИБС можно снизить на примерно 30-40% с помощью лекарственной терапии и соответствующих изменений образа жизни с учетом дислипидемии. Заболеваемость ИБС в высокой степени обусловлена повышенным уровнем холестерина и, в частности, в значительной степени обусловлена высоким уровнем холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в крови. Таким образом, снижение концентрации ЛПНП является основной целью гипохолестеринемической терапии. Среди различных терапий, рекомендуемых исходя из степени риска ИБС, ингибитор ГМГ-КоА редуктазы, являющийся ингибитором биосинтеза холестерина, известен как одно из наиболее эффективных гиполипидемических лекарственных средств.

Ингибитор ГМГ-КоА редуктазы ингибирует ферментативную активность посредством эффективной конкуренции с ГМГ-КоА редуктазой, которая является лимитирующим скорость ферментом в синтезе холестерина в гепатоцитах. Его активность приводит к истощению внутриклеточного холестерина и к снижению холестерина, необходимого для синтеза желчной кислоты, что индуцирует повышающую регуляцию числа рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), что, в свою очередь, стимулирует снижение уровней ЛПНП в крови. Лекарственные средства, используемые в качестве ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, включают ловастатин, симвастатин, правастатин, аторвастатин, флувастатин, розувастатин и т.д. Из них розувастатин и аторвастатин известны как самые сильные снижающие холестерин статиновые лекарственные средства.

В частности, имеют место многочисленные случаи, когда пациентов с гипертензией и с дислипидемией в течение длительного времени лечат комбинацией БРА и ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы с тем, чтобы снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний, таких как артериосклероз, болезнь коронарных артерий и т.д. (патент Кореи №10-1129767). Эти комбинированные терапии фармакологически предпочтительны, поскольку они обеспечивают уменьшение размера сосудистой бляшки, снижение продуцирования оксида азота (NO), ингибируя в результате агрегацию тромбоцитов, предотвращение накопления липидов в артериальной стенке и уменьшение окисленных ЛПНП и фосфолипазной активности, в результате чего ингибируется возникновение дислипидемии.

Тем не менее, большинство ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы проявляет нестабильные физические и химические свойства в кислых и окисляющих условиях. Известно, что стабильность блокаторов рецепторов ангиотензина II, таких как кандесартан, резко снижается с изменением физического давления и температуры под действием давления таблетирования и тепла, которое генерируется в процессе формования фармацевтической композиции в кристаллической форме, в частности, в форме таблеток. Поэтому существует острая необходимость в разработке комбинированного препарата с улучшенной стабильностью и однородностью содержания обоих лекарственных средств.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Техническая задача

Авторы настоящего изобретения приложили значительные усилия по разработке стабильного эффективного комбинированного препарата. В результате ими была разработана фармацевтическая композиция, способная одновременно обеспечить улучшенную стабильность и однородность содержания обоих лекарственных средств, ингибитора ГМГ-КоА редуктазы и блокатора рецепторов ангиотензина II, и способ ее получения, что составило настоящее изобретение.

Техническое решение

Задача настоящего изобретения состоит в разработке комбинированного фармацевтического препарата, содержащего блокатор рецепторов ангиотензина II и ингибитор ГМГ-КоА редуктазы, в котором эффективно улучшена стабильность обоих лекарственных средств за счет добавления соответствующего подщелачивающего агента и, кроме того, стабильность и обрабатываемость комбинированного препарата путем гранулирования блокатора рецепторов ангиотензина-II, отделения ингибитора ГМГ-КоА редуктазы, смешивания их вместе, а затем добавления к ним соответствующего смазывающего вещества.

Благоприятные эффекты

Комбинированный фармацевтический препарат согласно настоящему изобретению содержит подщелачивающий агент, который не влияет на стабильность блокатора рецепторов ангиотензина II, в результате чего улучшается стабильность двух лекарственных средств, блокатора рецепторов ангиотензина II и ингибитора ГМГ-КоА редуктазы.

Кроме того, блокатор рецепторов ангиотензина II и ингибитор ГМГ-КоА редуктазы не гранулируют одновременно, а готовят по-отдельности и смешивают, чтобы свести к минимуму изменение стабильности блокатора рецепторов ангиотензина II в процессе формования таблетки.

Кроме того, комбинированный фармацевтический препарат согласно настоящему изобретению получен в результате выбора и использования соответствующего смазывающего вещества, в результате чего улучшается стабильность обоих лекарственных средств и однородность препарата.

ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

ФИГ. 1 представляет собой график, показывающий скорость растворения кандесартана цилекситила в зависимости от времени; и

ФИГ. 2 представляет собой график, показывающий скорость растворения розувастатина в зависимости от времени.

НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Для решения вышеуказанной задачи в настоящем изобретении предложен комбинированный фармацевтический препарат, содержащий блокатор рецепторов ангиотензина II или его фармацевтически приемлемую соль, ингибитор ГМГ-КоА редуктазы или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый подщелачивающий агент.

При использовании в настоящем описании термин «блокатор рецепторов ангиотензина II» относится к лекарственному средству, обладающему антагонистическим действием против рецептора ангиотензина-II, ответственному за сильное сосудосуживающее действие, и его конкретные примеры могут включать лосартан, кандесартан, телмисартан, валсартан, ирбесартан, олмесартан и т.д. и их фармацевтически приемлемые соли, но не ограничены ими. Предпочтительно блокатор рецепторов ангиотензина II может представлять собой кандесартан цилексетил. Блокатор рецепторов ангиотензина II может быть включен в комбинированный препарат по настоящему изобретению в количестве от 5 до 1200 мг. Кроме того, кандесартан может быть предпочтительно включен в комбинированный препарат по настоящему изобретению в количестве от 8 до 32 мг, но не ограничен этим.

При использовании в настоящем описании термин «ГМГ-КоА» представляет собой сокращение термина «3-гидрокси-метилглутарил-коэнзим А» и означает предшественник для биосинтеза стеринов, включая холестерин. При использовании в настоящем описании термин «ингибитор ГМГ-КоА редуктазы» означает соединение, обеспечивающее эффект снижения уровней общего холестерина и ЛПНП-холестерина в организме посредством ингибирования ГМГ-КоА редуктазы, которая вовлечена в преобразование ГМГ-КоА в мевалонат на ранней стадии биосинтеза холестерина. Например, ингибитор ГМГ-КоА редуктазы может представлять собой одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из розувастатина, аторвастатина, питавастатина, ловастатина, симвастатина, правастатина, флувастатина и их фармацевтически приемлемых солей, но не ограничен ими. Ингибитор ГМГ-КоА редуктазы согласно настоящему изобретению предпочтительно представляет собой розувастатин. Предпочтительно ингибитор ГМГ-КоА редуктазы может быть включен в комбинированный препарат по настоящему изобретению в количестве от 5 до 160 мг. Кроме того, розувастатин может быть предпочтительно включен в комбинированный препарат по настоящему изобретению в количестве от 5 до 40 мг, без ограничения этим.

При использовании в настоящем описании термин «подщелачивающий агент», также называемый «щелочной агент», представляет собой соединение, применяемое для обеспечения щелочной среды для стабильности препарата. Примеры подщелачивающего агента по настоящему изобретению могут включать соли кальция (карбонат кальция, гидроксид кальция, безводный гидрофосфат кальция, дигидрофосфат кальция, трикальцийфосфат и их гидраты), соли магния (карбонат магния, гидроксид магния, силикат магния, оксид магния, алюминат магния, алюмогидрат магния), соли лития (гидроксид лития), соли калия (гидроксид калия), соли натрия (гидрокарбонат натрия, борат натрия, карбонат натрия, гидроксид натрия) или тому подобное, но не ограничены ими. В дополнение к стабилизатору или вместо него можно также использовать основную добавку, такую как меглумин, аргинин и т.д. Подщелачивающий агент можно включать в количестве от 0,001 до 40,0% по массе и предпочтительно от 0,3 до 10,0% по массе, в расчете на суммарную массу комбинированного фармацевтического препарата, но без ограничения этим.

При использовании в настоящем описании термин «фармацевтически приемлемая соль» означает форму соединения, не вызывающую значительного раздражения организма и не подавляющую биологическую активность и свойства вводимого блокатора рецепторов ангиотензина II или ингибитора ГМГ-КоА редуктазы. Фармацевтически приемлемая соль может включать соли присоединения кислоты, образованные кислотами, способными к образованию нетоксичной соли присоединения кислоты, содержащей фармацевтически приемлемые анионы, например неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота и т.д.; органическими карбоновыми кислотами, такими как винная кислота, муравьиная кислота, лимонная кислота, уксусная кислота, трихлоруксусная кислота, фторуксусная кислота, глюконовая кислота, бензойная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, салициловая кислота и т.д.; или сульфоновыми кислотами, такими как метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензол сульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота и т.д. Примеры фармацевтически приемлемых солей карбоновых кислот включают соли щелочных металлов или соли щелочноземельных металлов, таких как литий, натрий, калий, кальций, магний и т.д., соли аминокислот, таких как лизин, аргинин, гуанидин и т.д., органические соли, такие как дихлоргексиламин, N-метил-D-глюкамин, трис(гидроксиметил)метиламин, диэтаноламин, холин, триэтиламин и т.д.

Кроме того, комбинированный препарат по настоящему изобретению может дополнительно содержать фармацевтически приемлемое смазывающее вещество для улучшения стабильности. При использовании в настоящем описании термин «смазывающее вещество» относится к веществу, улучшающему текучесть смеси в процессе таблетирования. Их конкретные примеры могут включать тальк, диоксид кремния, легкую безводную кремниевую кислоту, силикагель (Cab-O-Sil^®, Syloid^®, Aerosil^®), крахмал, силикат кальция или полиэтиленгликоль (макрогол) и т.д., и предпочтительно полиэтиленгликоль (макрогол) 6000, но не ограничены ими. Смазывающее вещество можно включать в количестве от 0,001 до 20% по массе, и предпочтительно от 0,3 до 5,0% по массе, в расчете на суммарную массу комбинированного фармацевтического препарата, но без ограничения этими значениями.

Кроме того, комбинированный фармацевтический препарат согласно настоящему изобретению может дополнительно содержать на своей внешней поверхности слой пленки. Этот слой пленки может представлять собой, например, слой светозащитной пленки, слой влагостойкой пленки или слой сахарной пленки. Самый наружный слой пленки предпочтительно образован водорастворимым материалом, и такой водорастворимый пленкообразующий материал может представлять собой гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ), гидроксиэтилцеллюлозу (ГЭЦ), ацетофталат целлюлозы (АФЦ), этилцеллюлозу (ЭЦ), метилцеллюлозу (МЦ), полиметакрилат, привитый сополимер поливинилового спирта и полиэтиленгликоля (Kollicoat; зарегистрированный товарный знак BASF, Германия), поливиниловый спирт (ПВС) Opadry; зарегистрированный товарный знак, США) и их смеси, но не ограничен ими.

Кроме того, комбинированный фармацевтический препарат по настоящему изобретению можно готовить, дополнительно используя обычно применяемые добавки, такие как фармацевтически приемлемый разбавитель, связующее вещество, разрыхлитель, смазывающее вещество, регулятор рН, антивспенивающий агент, солюбилизирующая добавка, в объеме, не ухудшающем эффект комбинированного фармацевтического препарата в соответствии с настоящим изобретения.

Комбинированный фармацевтический препарат по настоящему изобретению можно готовить в различных формах, например, в форме таблетки, такой как плоская таблетка, таблетка, покрытая пленочной оболочкой, однослойная таблетка, двухслойная таблетка, многослойная таблетка или таблетка с ядром, порошок, гранула, капсула или тому подобное.

В примерах и экспериментальных примерах настоящего изобретения в числе комбинированных препаратов, содержащих смесь кандесартана в качестве блокатора рецепторов ангиотензина II и розувастатина в качестве ингибитора ГМГ-КоА редуктазы, комбинированный препарат, полученный путем смешивания гранулированного кандесартана с розу вастатином, с использованием связующей жидкости, то есть полученный путем смешивания двух лекарственных средств, которые получают отдельно (родственное соединение кандесартана 1,41%, родственное соединение розувастатина 0,05%), проявляет значительно улучшенную стабильность по сравнению с комбинированным препаратом, полученным путем гранулирования двух лекарственных средств одновременно (родственное соединение кандесартана 2,50%, родственное соединение розувастатина 1,31%) (пример 3). Кроме того, при добавлении полиэтиленгликоля в качестве смазывающего вещества препарат обладает еще более улучшенной стабильностью (экспериментальный пример 4).

Для решения указанной выше задачи в настоящем изобретении предложен способ получения комбинированного фармацевтического препарата, включающий: (а) получение гранул путем смешивания блокатора рецепторов ангиотензина II или его фармацевтически приемлемой соли со связывающей жидкостью; (б) смешивание гранул с ингибитором ГМГ-КоА редуктазы или его фармацевтически приемлемой солью; и (в) получение таблетки, содержащей смесь со стадии (б).

Стадия (а) представляет собой стадию получения гранул, содержащих блокатор рецепторов ангиотензина II или его фармацевтически приемлемую соль.

В настоящем изобретении гранулы могут быть получены путем смешивания блокатора рецепторов ангиотензина II или его фармацевтически приемлемой соли и связывающей жидкости.

При использовании в настоящем документе термин «связывающая жидкость», также называемая «связывающим веществом», представляет собой вещество, которое придает фармацевтической композиции когезионные свойства, которые обеспечивают сохранение композиции интактной в составе препарата, особенно в случае таблеток после прессования. В зависимости от используемого метода прессования (прямое прессование, сухое гранулирование или влажное гранулирование) можно использовать различные связывающие вещества. 1) Примерами подходящих связывающих веществ для методов сухого прессования (прямое прессование и сухое гранулирование) являются лактоза, сахароза, маннит, сорбит, сахароза, крахмал, прежелатинизированный крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, порошкообразная целлюлоза, гидрофосфат кальция, карбонат кальция и любые их комбинации, но не ограничены ими. 2) В способах влажного гранулирования связывающие вещества можно использовать в виде раствора, и примерами подходящих связывающих веществ могут быть поливинилпирролидон, диспергируемая целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, крахмал, прежелатинизированный крахмал, частично прежелатинизированный крахмал, аравийская камедь, декстрин, пуллулан и т.д. Предпочтительно, как в примерах настоящего изобретения, можно использовать без ограничений гидроксипропилцеллюлозу, которую растворяют в этаноле и т.д., а затем высушивают.

Стадия (б) представляет собой стадию смешивания гранул с ингибитором ГМГ-КоА редуктазы или его фармацевтически приемлемой солью.

Блокатор рецепторов ангиотензина II и ингибитор ГМГ-КоА редуктазы не гранулируют одновременно, а смешивают после их раздельного приготовления, тем самым сводя к минимуму возможность изменения стабильности блокатора рецепторов ангиотензина II при формовании таблетки. Таким образом, на стадии (б) гранулы, содержащие блокатор рецепторов ангиотензина II, смешивают с ингибитором ГМГ-КоА с получением смеси. Предпочтительно эта смесь может дополнительно включать смазывающее вещество, такое как полиэтиленгликоль и т.д.

Стадия (в) представляет собой стадию получения таблетки, содержащей смесь со стадии (б). Этот процесс, ассоциированный с получением комбинированного фармацевтического препарата в соответствии с настоящим изобретением, можно проводить в соответствии с типовым процессом в области фармацевтики. Конкретный пример может представлять собой, без ограничений им, способ формования прессованием, как описано в примерах настоящего изобретения.

ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Далее настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на примеры. Тем не менее, эти примеры предназначены только для иллюстративных целей, и изобретение не предназначено для ограничения этими примерами.

Пример 1: Получение гранул кандесартана цилексетила

Пример 1-1

Стадия 1: Смешивали 3,2 г кандесартана цилексетила, 12,5 г микрокристаллической целлюлозы, 12,8 г лактозы, 0,5 г кальциевой соли карбоксиметилцеллюлозы и 0,7 г гидроксипропилцеллюлозы.

Стадия 2: Смесь со стадии 1 пропускали через сито 18 меш, а затем смешивали с 0,3 г стеарата магния с получением смеси.

Пример 1-2

Стадия 1: Для получения связывающей жидкости растворяли 0,7 г гидроксипропилцеллюлозы в 5,0 г этанола.

Стадия 2: Смешивали 3,2 г кандесартана цилексетила, 12,5 г микрокристаллической целлюлозы, 12,8 г лактозы и 0,5 г кальциевой соли карбоксиметилцеллюлозы.

Стадия 3: Связывающую жидкость со стадии 1 добавляли к смеси со стадии 2 и смешивали с ней. Полученную в результате смесь высушивали при 50°С в течение 2 часов и пропускали через сито 18 меш.

Стадия 4: Гранулы со стадии 3 смешивали с 3 г стеарата магния для получения гранул.

Пример 1-3

Таблетку кандесартана цилексетила получали так же, как в примере 1-2, за исключением того, что вместо этанола в качестве связывающей жидкости на стадии 1 примера 1-2 использовали очищенную воду.

Пример 1-4

Стадия 2: Смесь со стадии 1 формовали прессованием, а затем пропускали через сито 18 меш.

Стадия 3: Гранулы со стадии 3 смешивали с 0,3 г стеарата магния с получением гранул.

Экспериментальный пример 1: Тестирование физических свойств гранул кандесартана цилексетила

Измеряли однородность содержания кандесартана цилексетила гранул, полученных в примерах 1-1 - 1-4, и результаты представлены в следующей Таблице 1.

Кроме того, гранулы кандесартана цилексетила, полученные в примерах 1-1 - 1-4, хранили при 60°С в течение 1 недели, а затем измеряли содержание кандесартана цилексетила и суммарное содержание родственного соединения по времени, и результаты приведены в следующей Таблице 2.

Как показано в Таблице 1, если связывающую жидкость не используют, то смесь имеет плохую однородность содержания, тогда как гранулы, полученные с использованием связывающей жидкости или формованием прессованием, имеют улучшенную однородность содержания.

Как показано в Таблице 2, при получении гранул формованием прессованием стабильность основного ингредиента, кандесартана цилексетила, была низкой по сравнению с другими гранулами. Гранулы примера 1-1 имели самую высокую стабильность, а гранулы примера 1-2, полученные с использованием этанола в качестве связывающей жидкости, сохраняли стабильность.

Пример 2: Получение таблетки кандесартана цилексетила с использованием подщелачивающего агента

Пример 2-1

Стадия 1: Для получения связывающей жидкости растворяли 0,7 г гидроксипропилцеллюлозы в 5,0 г этанола.

Стадия 3: Смесь со стадии 2 смешивали со связывющей жидкостью со стадии 1, высушивали при 50°С в течение 2 часов, а затем просеивали через сито с получением гранул.

Стадия 4: Смешивали гранулы со стадии 3 с 0,3 г стеарата магния.

Стадия 5: Смесь со стадии 4 формовали прессованием с получением таблетки, на этот момент масса одной таблетки составляла 150,0 мг.

Пример 2-2

Таблетку кандесартана цилексетила получали так же, как в примере 2-1, за исключением того, что использовали 11,8 г лактозы и в качестве подщелачивающего агента на стадии 1 примера 2-1 дополнительно использовали 1,0 г гидрокарбоната натрия.

Пример 2-3

Таблетку кандесартана цилексетила получали так же, как в примере 2-2, за исключением того, что в качестве подщелачивающего агента на стадии 1 примера 2-2 вместо гидрокарбоната натрия использовали карбонат кальция.

Пример 2-4

Пример 2-5

Экспериментальный пример 2: Тестирование стабильности таблетки кандесартана цилексетила в соответствии с типом подщелачивающего агента

Таблетки кандесартана цилексетила, полученные в примерах 2-1 - 2-5, хранили при 60°С в течение 1 недели и измеряли изменения содержания кандесартана цилексетила и общего содержания родственного соединения по времени. Результаты приведены в следующей Таблице 3.

Как показано в Таблице 3, стабильность основного ингредиента (кандесартана цилексетила) в общем снижалась в результате добавления подщелачивающего агента, но стабильность таблетки, полученной с использованием карбоната кальция, была улучшенной по сравнению с таблеткой, полученной без подщелачивающего агента.

Пример 3: Получение комбинированного препарата кандесартана цилексетила и розувастатина в соответствии со способом смешивания

Пример 3-1

Стадия 1: Для получения связывающей жидкости растворяли 0,7 г гидроксипропилцеллюлозы в 5,0 г этанола.

Стадия 2: Смешивали 3,2 г кандесартана цилексетила, 2,08 г розувастатина кальция, 12,5 г микрокристаллической целлюлозы, 12,8 г лактозы и 0,4 г кальциевой соли карбоксиметилцеллюлозы.

Стадия 3: Смесь со стадии 2 смешивали со связывающей жидкостью со стадии 1, высушивали при 50°С в течение 2 часов, а затем просеивали с получением гранул.

Стадия 4: Смешивали гранулы со стадии 3 с 0,32 г стеарата магния.

Стадия 5: Смесь со стадии 4 формовали прессованием с получением таблетки и в этот момент масса одной таблетки составляла 160,0 мг.

Пример 3-2

Таблетки кандесартана цилексетила получали так же, как в примере 3-1, за исключением того, что использовали 11,8 г лактозы, и в качестве подщелачивающего агента на стадии 1 примера 3-1 дополнительно использовали 1,0 г карбоната кальция.

Пример 3-3

Стадия 1: Для получения связывающей жидкости растворяли 0,7 г гидроксипропилцеллюлозы в 5,0 г этанола.

Стадия 2: Смешивали 3,2 г кандесартана цилексетила, 12,5 г микрокристаллической целлюлозы, 12,8 г лактозы и 0,4 г кальциевой соли карбоксиметилцеллюлозы.

Стадия 3: Смесь со стадии 2 смешивали со связывающей жидкостью со стадии 1, высушивали при 50°С в течение 2 часов с получением гранул.

Стадия 4: Гранулы со стадии 3 смешивали с 2,08 г розувастатина кальция и 0,32 г стеарата магния.

Пример 3-4

Таблетку кандесартана цилексетила получали так же, как в примере 3-3, за исключением того, что использовали 11,8 г лактозы, и в качестве подщелачивающего агента на стадии 1 примера 3-3 дополнительно использовали 1,0 г карбоната кальция.

Экспериментальный пример 3: Тестирование стабильности комбинированного препарата кандесартана цилексетила и розувастатина в соответствии со способом смешивания

Комбинированные препараты кандесартана цилексетила и розувастатина, полученные в примерах 3-1 - 3-4, хранили при 60°С в течение 1 недели и измеряли изменения содержания двух основных ингредиентов по времени. Результаты приведены в следующих Таблицах 4 и 5.

Как показано в Таблицах 4 и 5, при получении комбинированных препаратов кандесартана цилексетила и розувастатина экспериментальный пример, полученный путем смешивания двух основных ингредиентов одновременно, используя связывающую жидкость, демонстрировал низкую стабильность обоих основных ингредиентов, тогда как экспериментальный пример, полученный путем их раздельного приготовления и затем смешивания, демонстрировал улучшение стабильности обоих основных ингредиентов. Кроме того, экспериментальный пример, полученный с использованием карбоната кальция в качестве подщелачивающего агента, демонстрировал улучшение стабильности обоих основных ингредиентов.

Пример 4: Получение комбинированного препарата кандесартана цилексетила и розувастатина в соответствии с типами смазывающего вещества

Пример 4-1

Стадия 1: Для получения связывающей жидкости растворяли 0,7 г гидроксипропилцеллюлозы в 5,0 г этанола.

Стадия 2: Смешивали 3,2 г кандесартана цилексетила, 12,5 г микрокристаллической целлюлозы, 11,0 г лактозы, 0,4 г кальциевой соли карбоксиметилцеллюлозы и 1,0 г карбоната кальция.

Стадия 4: Смешивали гранулы со стадии 3 с 2,08 г розувастатина кальция, 0,8 г талька и 0,32 г стеарата магния.

Пример 4-2

Таблетки кандесартана цилексетила получали так же, как в примере 4-1, за исключением того, что в качестве смазывающего вещества вместо талька на стадии 4 примера 4-1 использовали легкую безводную кремниевую кислоту.

Пример 4-3

Таблетки кандесартана цилексетила получали так же, как в примере 4-1, за исключением того, что в качестве смазывающего вещества вместо талька на стадии 4 примера 4-1 использовали макрогол (полиэтиленгликоль) 6000.

Экспериментальный пример 4: Тестирование однородности препарата комбинированного препарата кандесартана цилексетила и розувастатина с использованием смазывающего вещества

Измеряли однородность содержания комбинированных препаратов кандесартана цилексетила и розувастатина, полученных в примере 3-4 и примерах 4-1 -4-3, и результаты представлены в следующей Таблице 6.

Кроме того, комбинированные препараты кандесартана цилексетила и розувастатина, полученные в примере 3-4 и примерах 4-1 - 4-3, хранили при 60°С в течение 1 недели и измеряли изменения в содержании двух основных ингредиентов по времени и суммарного содержания родственного соединения. Результаты представлены в следующих таблицах 7 и 8.

Как показано в Таблице 6, при получении комбинированных препаратов кандесартана цилексетила и розувастатина, если в процессе смешивания с розувастатином смазывающее вещество не использовали, то однородность препарата для основного ингредиента (розувастатина) снижалась. Напротив, при использовании смазывающего вещества однородность препарата улучшалась.

Кроме того, как показано в Таблицах 7 и 8, стабильность двух основных ингредиентов значительно снижалась при использовании легкой безводной кремниевой кислоты в качестве смазывающего вещества, тогда как при использовании полиэтиленгликоля 6000 стабильность двух основных ингредиентов улучшалась.

Пример 5: Получение комбинированного препарата кандесартана цилексетила и розувастатина с использованием разрыхлителя

Пример 5-1

Стадия 1: Для получения связывающей жидкости растворяли 0,7 г гидроксипропилцеллюлозы в 5,0 г этанола.

Стадия 2: Смешивали 3,2 г кандесартана цилексетила, 12,5 г микрокристаллической целлюлозы, 11,0 г лактозы, 0,2 г кальциевой соли карбоксиметилцеллюлозы и 1,0 г карбоната кальция.

Стадия 4: Смешивали гранулы со стадии 3 с 2.08 г розувастатина кальция, 0,2 г кальциевой соли карбоксиметилцеллюлозы, 0,8 г полиэтиленгликоля 6000 и 0,32 г стеарата магния.

Пример 5-2

Таблетку кандесартана цилексетила получали так же, как в примере 5-1, за исключением того, что на стадии 2 примера 5-1 не использовали кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы в качестве разрыхлителя, а на стадии 4 использовали 0,4 г кальциевой соли карбоксиметилцеллюлозы в качестве разрыхлителя.

Пример 5-3

Таблетку кандесартана цилексетила получали так же, как в примере 5-1, за исключением того, что на стадии 2 примера 5-1 использовали 11,7 г микрокристаллической целлюлозы, а на стадии 4 использовали 0,4 г кальциевой соли карбоксиметилцеллюлозы в качестве разрыхлителя.

Экспериментальный пример 5: Тест на растворение комбинированного препарата кандесартана цилексетила и розувастатина с использованием разрыхлителя

Комбинированные препараты кандесартана цилексетила и розувастатина, полученные в примере 4-3 и в примерах 5-1 - 5-3, подвергали тестированию на растворение в следующих условиях: вода +1% фосфатно-солевой буфер (ФСБ), рН 6,6, 900 мл, и 50 об./мин способом с использованием лопастной мешалки, и результаты представлены в следующих Таблицах 9 и 10.

Как показано в Таблицах 9 и 10, на скорость растворения основного ингредиента (кандесартана цилексетила) влияло количество разрыхлителя, которое добавляли и смешивали в процессе получения гранул кандесартана цилексетила, а на скорость растворения основного ингредиента (розувастатина) влияло количество разрыхлителя, которое добавляли и смешивали в процессе смешивания розувастатина, что указывает на возможность независимого контроля профиля растворения двух основных ингредиентов.

1. Стабильный комбинированный фармацевтический препарат, содержащий

блокатор рецепторов ангиотензина II или его фармацевтически приемлемую соль;

ингибитор HMG-CoA редуктазы или его фармацевтически приемлемую соль;

фармацевтически приемлемый подщелачивающий агент; и

смазывающее вещество;

где блокатор рецепторов ангиотензина II представляет собой кандесартан, ингибитор HMG-CoA редуктазы представляет собой розувастатин, подщелачивающий агент представляет собой карбонат кальция, и смазывающее вещество представляет собой полиэтиленгликоль.

2. Комбинированный фармацевтический препарат по п. 1, где подщелачивающий агент включен в количестве от 0,3 до 10% по массе в расчете на суммарную массу комбинированного фармацевтического препарата.

3. Комбинированный фармацевтический препарат по п. 1, где смазывающее вещество включено в количестве от 0,3 до 5,0% по массе в расчете на суммарную массу комбинированного фармацевтического препарата.

4. Способ получения комбинированного фармацевтического препарата по любому из пп. 1-3, включающий:

(а) получение гранул, содержащих блокатор рецепторов ангиотензина II или его фармацевтически приемлемую соль;

(б) смешивание этих гранул с ингибитором HMG-CoA редуктазы или его фармацевтически приемлемой солью и

(в) получение таблеток, содержащих смесь со стадии (б).

5. Способ по п. 4, где смесь со стадии (б) дополнительно содержит смазывающее вещество.

Изобретение относится к соединению формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли, где А выбран из группы, состоящей из фенила или пиридина, замещенных Qn, или конденсированных кольцевых структур, приведенных ниже; Q независимо выбран из галогена, алкила, гидрокси, амино и замещенного амино; n равняется 0, 1, 2, 3, 4 или 5; R1, R3 и R4 независимо представляют собой С, СН, CH2, О, N, NH или S, и R2 представляет собой С, СН, СН2, N, NH, C-CF3, CH-CF3 или С=O; причем, если n равняется 1, Q не может представлять собой гидрокси; замещенный амино имеет формулу -NHW, где W выбран из -CN, -SO2(X)aY и -CO(X)aY, а равняется 0 или 1, X выбран из -NH- и -О-, и Y выбран из -Н, -СН3, -СН2СН3, -СН2ОН и -СН2СН2ОН, и где связи между R1 и R2, R2 и R3, R3 и R4 независимо представляют собой двойные или одинарные связи.

Способ лечения беременных с преэклампсией средней тяжести // 2657768

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для лечения беременных с преэклампсией средней тяжести. Для этого осуществляют инъекционное введение экулизумаба под контролем за гемодинамическими, лабораторными показателями беременной и функциональным состоянием плода.

Ингибиторы неприлизина // 2650114

Изобретение относится к соединению формулы IIa или IIb в которых a) Ra и Rb означают H; и R2 означает H; и R7 означает -CH2CF2CH3 или -CH2CF2CF3; или R2 означает -C1-6алкил или -C(O)-C1-6алкил и R7 означает H; или b) Ra выбирают из -CH3, -OCH3 и Cl и Rb означает H; или Ra выбирают из H, -CH3, Cl и F и Rb означает Cl; или Ra означает H и Rb выбирают из -CH3 и -CN; и R2 выбирают из -C1-6алкила и -(CH2)2-3OH и R7 выбирают из H и -C1-6алкила; или c) Ra означает H и Rb означает F; или Ra означает F и Rb означает H; R2 выбирают из -C1-6алкила и -(CH2)2-3OН; и R7 выбирают из H и -C1--6алкила.

Бициклическое соединение // 2640416

Изобретение относится к новому соединению общей формулы (1) и его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают гемнезависимой активирующей функцией в отношении растворимой гуанилатциклазы.

Гетероароматическое метильное производное циклического амина // 2639869

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (IA), где X1 и X2 являются одинаковыми или разными и означают атом азота или группу СН; Y означает любую структуру из следующей группы формул (а); n означает 1 или 2; R1 означает атом водорода, атом галогена или C1-6 алкильную группу; R2 означает триазолильную группу или пиримидинильную группу; R3 означает атом водорода или атом галогена; и R4 означает атом водорода или C1-6 алкильную группу; или его фармацевтически приемлемой соли.

Конденсированные с гетероарилкетонами азадекалины - модуляторы глюкокортикоидных рецепторов // 2639867

Настоящим изобретением предусмотрены конденсированные с гетероарилкетонами соединения азадекалина формулы (I), которые являются модуляторами глюкокортикоидных рецепторов.

Энантиомеры 2-гидроксипроизводных жирных кислот // 2637937

Настоящее изобретение относится к энантиомеру [-] формулы: [-]NaOOC-HOCH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)1-(CH2)6-CH3, а также к фармацевтической композиции для лечения патологии, вызванной аномально низким уровнем сфингомиелина, и/или аномально низким уровнем глиофибриллярного кислого белка (ГФКБ), и/или аномально высоким уровнем дигидрофолатредуктазы (ДГФР), содержащей терапевтически эффективное количество энантиомера следующей формулы: [-]HOOC-HOCH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)1-(CH2)6-CH3 и/или по меньшей мере одной из его фармацевтически приемлемых солей и, необязательно, фармацевтически приемлемый носитель.

Композиция для лечения гипертензии и/или фиброза // 2635564

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей эффектами, снижающими артериальное давление, и/или противофиброзными эффектами, содержащей соединение по его изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

Производное пиразола // 2632884

Изобретение относится к соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, а также к лекарственному средству или фармацевтической композиции, которая содержит данное соединение в качестве действующего вещества, обладающего ингибирующим эффектом в отношении ксантиноксидазы.

Способ лечения больных артериальной гипертонией // 2632619

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения больных артериальной гипертонией, в том числе, с метаболическими нарушениями. Для этого один раз в день во время завтрака вводят коллоидный препарат Кардио Саппорт по 3-5 мл, разведённый в 200 мл питьевого католита с общей минерализацией от 300 до 600 ppm, с окислительно-восстановительным потенциалом от -200 мВ до -700 мВ и водородным показателем рН от 8 до 11.

Композиция в форме таблеток, содержащая гидрохлорид цинакалцета // 2662562

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в форме таблетки, содержащей терапевтически эффективную дозу гидрохлорида цинакалцета в количестве от 45 до 55 мас.

Фармацевтический состав, содержащий алимемазина тартрат // 2659200

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины. Фармацевтический состав содержит алимемазина тартрат и вспомогательные компоненты.

Фармацевтический комбинированный препарат, содержащий ингибитор hmg-соа редуктазы и ингибитор абсорбции холестерина // 2649811

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтический комбинированный препарат для лечения расстройств, возникающих вследствие повышенного уровня холестерина, содержащий от 5 до 15 массовых долей розувастатина или его фармацевтически приемлемых солей; от 5 до 15 массовых долей эзетимиба или его фармацевтически приемлемой соли; от 4,5 до 12 массовых долей крахмалгликолята натрия; и от 20 до 35 массовых долей гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения по отношению к 100 массовым долям общей массы фармацевтического комбинированного препарата.

Способ лечения заболеваний кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента // 2649807

Настоящее описание относится к способам лечения язвенного колита у пациента, который нуждается в таком лечении, лекарственным средством, содержащим комбинацию первой и второй композиции.

Желудочно-резистентная фармацевтическая или нутрицевтическая композиция с устойчивостью к воздействию этанола // 2649806

Изобретение относится к области медицины и представляет собой желудочно-резистентную фармацевтическую или нутрицевтическую композицию, которая содержит ядро, содержащее фармацевтический или нутрицевтический активный ингредиент, и желудочно-резистентный покрывающий слой, причем указанный покрывающий слой содержит по меньшей мере 30 мас.% (мет)акрилатного сополимера, состоящего из полимеризованных звеньев: от 10 до 40 мас.% метакриловой кислоты, от 10 до 50 мас.% этилакрилата, от 10 до 80 мас.% С4-С18 алкилового эфира акриловой или метакриловой кислоты и необязательно от 0 до 20 мас.% метилметакрилата, где (мет)акрилатный сополимер обладает средней молекулярной массой Mw, равной 90000 или больше, причем высвобождение фармацевтического или нутрицевтического ингредиента составляет не более чем 10% в условиях in-vitro при рН 1,2 через 2 часа в среде 0,1 молярной HCl с добавлением или без добавления 20% об./об.

Применение композиции для получения изделий медицинского назначения или лекарственных средств для профилактики и лечения аллергических заболеваний // 2646818

Настоящее изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к применению композиции для профилактики и лечения аллергических заболеваний. Применение композиции в получении медицинской продукции или лекарственного средства для профилактики и лечения аллергических заболеваний, где активные ингредиенты указанной композиции состоят из водного и/или спиртового экстрактов следующих сырьевых материалов: i) 5-200 частей по массе Ganoderma, ii) 5-150 частей по массе Radix Panacis Quinquefolii или Radix Et Rhizoma Ginseng, iii) 1-90 частей по массе порошка ферментированного Cordyceps sinensis и/или 1-120 частей по массе Cordyceps и iv) 5-90 частей по массе Flos Rosae Rugosae.

Композиции статинов и омега-3 жирных кислот // 2645075

Группа изобретений относится к области медицины, в частности к фармакологии, и описывает фармацевтическую композицию для лечения расстройств липидного спектра крови и пероральную стандартную лекарственную форму, представляющую собой капсулу, содержащую указанную фармацевтическую композицию.

Препараты 3-(6-(1-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты // 2644723

Описан непрерывный способ получения таблеток. Согласно способу 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамид)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту перемешивают с микрокристаллической целлюлозой и кроскармеллозы натриевой солью, готовят раствор для гранулирования из воды, поливинилпирролидона и натрия лаурилсульфата.

Композиция для профилактики и лечения спида и способ ее получения // 2643919

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, а именно к средству для профилактики и лечения СПИДа. Композиция для профилактики и лечения СПИДа, характеризующаяся тем, что активные компоненты композиции состоят из водных и/или этанольных экстрактов следующих сырьевых материалов: 5 - 200 частей по массе Ganoderma, 5-150 частей по массе Radix Panacis Quinquefolii или Radix Et Rhizoma Ginseng, 1-90 частей по массе порошка, ферментированного Cordyceps sinensis и/или 1 - 120 частей по массе Cordyceps.

Применение композиции в получении медицинской продукции или лекарственного средства для профилактики и лечения вызванной лучевой и химиотерапией лейкопении // 2642256

Настоящее изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к применению композиции, изготовленной из сырьевых материалов, состоящей из Ganoderma, Radix Panacis Quinquefolii или Radix Et Rhizoma Ginseng и ферментированного порошка Cordyceps sinensis и/или от Cordyceps, взятых в определенном количестве, в производстве медицинской продукции или лекарственных средств для профилактики и лечения вызванной лучевой терапией или химиотерапией лейкопении, при котором композицию получают путем смешивания сырьевых материалов и экстрагирования их с водой и/или спиртом (варианты).

Никотиновая композиция // 2662550

Изобретение относится к медицине. Описана ингалируемая композиция, включающая: никотин или его фармацевтически приемлемое производное или его соль; газ-вытеснитель; одноатомный спирт; и гликоль и/или гликольэфир, при этом отношение одноатомный спирт:гликоль или гликольэфир по массе находится в пределах от 3:1 до 1:1.