Соли дасатиниба в кристаллической форме

Изобретение относится к кристаллической соли дасатиниба, содержащей катион соединения формулы 1, известного также как дасатиниб, и анион сахарина. Кристаллическую соль по изобретению получают путем осуществления следующих стадий: а) предоставление соединения формулы 1, также известного как дасатиниб, в подходящем растворителе или смеси растворителей, выбранном(ых) из группы, состоящей из С1-С4 спиртов, воды или их смесей; b) добавление сахарина в смесь со стадии а); d) кристаллизация; f) выделение полученного осадка. Способ дополнительно включает стадию с) упаривания композиции, полученной на стадии b), и стадию е) упаривания досуха или уравновешивания суспензии, полученной на стадии d). Кристаллическую соль дасатиниба с сахарином используют в способе очистки дасатиниба, представляющего собой соединение формулы 1. Кристаллическая соль дасатиниба с сахарином предназначена для применения в качестве активного вещества для изготовления фармацевтической композиции, обладающей свойствами ингибитора тирозинкиназ семейства BCR/ABL и Src, и лечения рака, причем рак представляет собой хроническую миелогенную лейкемию и/или острый лимфобластной лейкоз, осложненный филадельфийской хромосомой. 6 н. и 11 з.п. ф-лы, 5 ил., 4 табл., 5 пр.

 

Дасатиниб, который также известен под названием BMS-354825, был описан в международной заявке WO 00/62778 и в патенте США 6,596,746. Дасатиниб, химически представляющий собой N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамид, имеет следующую структуру:

Дасатиниб представляет собой лекарственное средство, производимое компанией Bristol-Myers Squibb и продаваемое под торговым названием Sprycel® (которое содержит дасатиниба моногидрат в качестве действующего вещества). Дасатиниб представляет собой пероральный двойной ингибитор BCR/ABL и семейства тирозинкиназ Src, одобренный для применения на пациентах с хроническим миелогенным лейкозом (CML) после лечения иматинибом и острого лимфобластного лейкоза, осложненного филадельфийской хромосомой (Ph+ALL).

Настоящее изобретение в первую очередь касается кристаллического вещества, предпочтительно соли дасатиниба в кристаллической форме, содержащего соединение формулы 1 (см. выше), предпочтительно катион соединения 1, и второе фармацевтически приемлемое соединение, выбранное из группы, состоящей из глутаровой кислоты, никотиновой кислоты и сахарина, предпочтительно их аниона.

Изобретение также касается фармацевтических композиций, включающих указанное вещество или, предпочтительно, соль. Кроме того, настоящее изобретение касается также способов получения указанного вещества или, предпочтительно, соли. Изобретение касается также нескольких аспектов применения указанного вещества или, предпочтительно, соли, или фармацевтической композиции для лечения заболевания. Дополнительные подробности, а также другие аспекты настоящего изобретения будут описаны ниже в настоящем тексте.

Для дасатиниба известно почти 60 твердых форм: моногидрат, четыре безводные и несольватированные формы, которые описаны в патенте США US 7491725 B2, патентной заявке США US 2006/0004067 A1, патенте США US 7973045 B2 и международной заявке WO 2010/067374, и обозначены в указанных источниках как формы N-6, Т1Н1-7, В и I. Другие формы (такие как 52 сольвата) известны из международной заявки WO 2007/035874, патентной заявке США US 2006/0004067 A, международной заявке WO 2009/053854 A2, патента США US 8067423 B, международной заявки WO 2010/062715 и патента Китая CN 102030745. В частности, международная заявка WO 2010/062715 включает растворители диметиловый эфир изосорбида, N,N'-диметилэтиленмочевину и N,N'-диметил-N,N'-пропиленмочевину. Диметиловый эфир изосорбида используют в косметических и фармацевтических препаратах.

Некоторые соли дасатиниба в кристаллической форме были описаны в международной заявке WO 2007/035874.

Создание новых форм фармацевтически ценного соединения открывает возможности улучшения профиля рабочих характеристик фармацевтического продукта. Это расширяет спектр веществ, которые специалист по разработке препаратов имеет в своем распоряжении при разработке новой дозированной формы лекарственного средства с улучшенными характеристиками.

Такое соединение как дасатиниб может давать различные кристаллические формы, имеющие разные кристаллические структуры и физические характеристики, такие как температура плавления, диаграмма рентгеновской дифракции, ИК-спектр, Раман-спектр и твердотельный ЯМР-спектр. Одна кристаллическая форма может демонстрировать поведение при термическом воздействии, отличное от поведения другой кристаллической формы. Поведение при термическом воздействии можно проанализировать в лаборатории такими методами, как измерение температуры плавления в капилляре, термогравиметрический анализ (ТГА) и дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК), а также можно определить содержание растворителя в кристаллической форме, которое применяется для различения полиморфных форм.

Имеется постоянная потребность разработки других твердых форм, в особенности кристаллических форм, N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазол-карбоксамида. Одной из причин является большая сложность полиморфного профиля указанного соединения и связанные с этим сложности получения отдельной и чистой кристаллической формы, содержащей дасатиниб. Другой целью является разработка твердых форм дасатиниба для оптимизации производства, препаратов, стабильности и биологической эффективности. Предпочтительно, новые твердые формы должны обладать преимуществами в плане растворимости, более низкой сложности их полиморфного профиля, в частности меньшей склонностью к образованию сольватов, и/или улучшенным поведением при фильтровании, сушке и кристаллизации.

В соответствии с первоочередной задачей настоящего изобретения, новые кристаллические формы практически не содержат остаточного растворителя.

Краткое описание изобретения

Изобретение описывает новые молекулярные кристаллические вещества, предпочтительно соли дасатиниба в кристаллической форме, содержащие соединение формулы 1 (INN: дасатиниб), предпочтительно катион соединения формулы 1,

и

второе соединение, выбранное из группы, состоящей из глутаровой кислоты, никотиновой кислоты и сахарина, предпочтительно их анион. Описаны также новые фармацевтические композиции, содержащие указанные вещества, и способы получения таких веществ, а также аспекты применения указанных веществ или композиций для лечения заболеваний.

Поскольку разница в значении pKa между дасатинибом и описанными кислотами (см. "второе соединение") довольно большая, вероятно образование солей. Поэтому молекулярные кристаллические вещества, описанные в настоящем тексте, содержат дасатиниб и второе соединение в составе одной кристаллической фазы (т.е. в форме молекулярного кристалла), и далее по тексту в основном именуются солями.

Вещество или, предпочтительно, соль предпочтительно выбирают из группы, состоящей из сахарината, например сахарината гидрата или сольвата сахарината с изопропропанолом, глутарата и никотината, где мольное соотношение дасатиниба и органической кислоты находится в диапазоне от 2:1 до 1:2, предпочтительно около 1:1.

Новые твердые формы по изобретению обладают особым преимуществом в плане улучшенной растворимости, уменьшенной гигроскопичности и, соответственно, улучшенной устойчивости при хранении, а также улучшенного поведения при получении, такого как кристаллизация и удаление примесей (см. ниже).

Подробное описание настоящего изобретения

Настоящее изобретение касается молекулярного кристаллического вещества, предпочтительно соли дасатиниба в кристаллической форме, которое состоит из или содержит соединение формулы 1 (INN: дасатиниб), предпочтительно катион соединения формулы 1,

и

второе соединение, выбранное из группы, состоящей из глутаровой кислоты, никотиновой кислоты и сахарина, предпочтительно его анион.

Как указано выше, вещество или, предпочтительно, соль по изобретению находится в кристаллической форме, т.е. вещество или, предпочтительно, соль предпочтительно практически не содержит аморфной формы дасатиниба или, соответственно, совсем не содержит аморфного дасатиниба.

Предпочтительно, вещество или, предпочтительно, соль выбирают из группы, состоящей из сахарината, предпочтительно сахарината гидрата или сольвата сахарината с изопропанолом, глутарата и никотината.

Предпочтительно, вещество или, предпочтительно, соль отличается тем, что мольное соотношение дасатиниба и органической кислоты находится в диапазоне от 2:1 до 1:2, предпочтительно около 1:1.

В предпочтительном варианте осуществления, вещество или, предпочтительно, соль по изобретению представляет собой глутарат и, соответственно, второе соединение представляет собой глутаровую кислоту. Предпочтительно, такая соль имеет диаграмму PXRD с по меньшей мере одним, предпочтительно больше или всеми характеристичными пиками (выраженными в 2θ±0.2° 2θ (CuKα излучение)), выбранными из следующих пиков: 5.6, 5.8, 11.1, 15.8, 16.7, 23.3, 23.5 и 25.2°.

В другом предпочтительном варианте осуществления, вещество или, предпочтительно, соль по изобретению представляет собой никотинат, и, соответственно, второе соединение представляет собой никотиновую кислоту. Предпочтительно, такая соль имеет диаграмму PXRD с по меньшей мере одним, предпочтительно больше или всеми характеристичными пиками (выраженными в 2θ±0.2° 2θ (CuKα излучение)), выбранными из следующих пиков: 5.9, 11.0, 14.7, 19.9, 24.3, 25.8 и 27.3°.

В еще более предпочтительном варианте осуществления, вещество или, предпочтительно, соль по изобретению представляет собой сахаринат, и, соответственно, второе соединение представляет собой сахарин. Предпочтительно, вещество или, предпочтительно, соль представляет собой сольват сахарината с изопропанолом и имеет диаграмму PXRD с по меньшей мере одним, предпочтительно больше или всеми характеристичными пиками (выраженными в 2θ±0.2° 2θ (CuKα излучение)), выбранными из следующих пиков: 4.3, 8.0, 14.9, 20.8, 23.7 и 25.5°, или сахарината гидрат и имеет диаграмму PXRD с по меньшей мере одним, предпочтительно больше или всеми характеристичными пиками (выраженными в 2θ±0.2° 2θ (CuKα излучение)), выбранными из следующих пиков: 15.1, 20.4, 21.6 и 24.4°, или выбранными из следующих пиков: 9.7, 13.4, 15.1, 20.4, 20.7, 21.6, 22.6, 23.5, 24.4 и 25.2°.

Другим объектом настоящего изобретения является способ получения вещества или, предпочтительно, соли по изобретению (описанные в настоящем тексте), включающий стадии:

а) получение соединения формулы 1 (INN: дасатиниб)

в подходящем растворителе или смеси растворителей

b) добавление глутаровой кислоты или никотиновой кислоты или, в особенности, сахарина в смесь со стадии a);

c) необязательно, упаривание композиции со стадии b);

d) кристаллизация;

e) необязательно, упаривание досуха или уравновешивание суспензии со стадии d);

и

f) выделение полученного осадка.

Другим объектом настоящего изобретения является способ получения вещества или, предпочтительно, соли по изобретению (описанные в настоящем тексте), включающий стадии:

a) получение соединения формулы 1, которое известно также как дасатиниб, в подходящем растворителе или смеси растворителей;

b) добавление сахарина в смесь со стадии a);

и, предпочтительно, нагрев полученной композиции примерно до 60°С;

c) необязательно, перемешивание композиции со стадии b) примерно при 60°С и/или концентрирование композиции со стадии b);

d) охлаждение композиции со стадии b) или c) примерно до 40°С); необязательно, внесение затравки в композицию; и, необязательно, перемешивание композиции примерно при 40°С в течение примерно 1 часа;

e) дальнейшее охлаждение композиции со стадии d) примерно до 20°С, и перемешивание примерно при 20°С;

f) выделение полученного осадка.

Когда указанные выше температуры указаны «примерно», это обычно указывает на некоторый диапазон температур вокруг приведенной температуры; так, "примерно 60°С" означает диапазон температур 50-80°С, в особенности 55-70°С; "примерно 40°С" означает диапазон температур 30-50°С, в особенности 35-45°С; "примерно 20°С" означает диапазон температур 0-30°С, в особенности 10-25°С. Период времени «примерно 1 час» означает диапазон 0.5-2 часа, в особенности 0.5-1.5 часов. Предпочтительная стадия внесения затравки обычно проводится путем добавления 0.1-10% (от общего веса дасатиниба в композиции), предпочтительно около 1% затравочных кристаллов целевого вещества или соли, которые были получены в ходе предыдущей кристаллизации того же вещества.

Кристаллическое вещество или соль по изобретению можно использовать в фармацевтических композициях аналогично другим, ранее известным, формам дасатиниба. Кроме того, описанное кристаллическое вещество или соль можно применять в качестве промежуточного продукта или исходного вещества для производства чистого действующего вещества (в особенности действующего вещества, скомбинированного с описанным вторым соединением, но со сниженной концентрации других нежелательных компонентов), например в форме кристаллической соли. В настоящем изобретении, таким образом, описан также способ очистки дасатиниба, который отличается стадией осаждения и/или выделения кристаллического вещества или, предпочтительно, кристаллической соли дасатиниба и глутаровой кислоты, никотиновой кислоты или, в особенности, сахарина, например как предусматривается стадиями d), e) и/или f) в описанном выше способе получения кристаллической композиции. В данном способе по настоящему изобретению, для этой цели предпочтительно используют сахарин в качестве солеобразователя для дасатиниба. Кристаллическое вещество или, предпочтительно, кристаллическая соль наиболее предпочтительно соответствует описанной выше композиции и приведенным далее примерам.

Способ очистки дасатиниба, представляющего собой соединение формулы 1, включает следующие стадии:

предоставление раствора или дисперсии, содержащей соединение формулы 1 и второе соединение, выбранное из группы, состоящей из глутаровой кислоты, никотиновой кислоты и сахарина, в подходящем растворителе, и выделение кристаллического вещества или соли, причем указанный способ предпочтительно осуществляют в соответствии со стадиями (a)-(f), описанными выше.

В предпочтительной форме выполнения указанного способа второе соединение представляет собой сахарин и мольное соотношение соединения формулы 1 и сахарина находится в диапазоне от 1:0.5 до 1:3, в особенности от 1:0.6 до 1:1.8.

Для использования в качестве лекарственного средства можно использовать полученный таким образом продукт; однако, при желании второе соединение можно снова без труда отделить с использованием известных в данной области методик разделения.

Примером является способ, включающий стадии:

a) получение соединения формулы 1 (также известно как дасатиниб) в подходящем растворителе или смеси растворителей;

b) добавление сахарина в смесь со стадии a);

c) нагревание композиции со стадии b) примерно до 60°С;

d) необязательно, перемешивание композиции со стадии c) примерно при 60°С

e) охлаждение композиции со стадии c) или d) примерно до 40°С);

f) необязательно, внесение затравки в композицию со стадии e);

g) необязательно, перемешивание композиции со стадии e) или f) примерно при 40°С в течение примерно 1 часа;

h) охлаждение композиции со стадии е), f) или g) примерно до 20°С

i) перемешивание композиции со стадии h) примерно при 20°С

j) выделение полученного осадка.

Предпочтительно, мольное соотношение соединения формулы 1 (на стадии a)) и второго соединения (глутаровой кислоты или никотиновой кислоты или сахарина) (на стадии b)) находится в диапазоне от 2:1 до 1:2, предпочтительно около 1:1.

На стадии b) обычно используют глутаровую кислоту или никотиновую кислоту или сахарин, в твердой форме или в виде раствора, обычно в воде, спирте, кетоне, ацетате или в смеси растворителей, предпочтительно в метаноле, изопропаноле или воде или в смеси перечисленных подходящих растворителей.

Предпочтительно, растворителем, используемым на стадии a), является вода или смешивающийся с водой органический растворитель, такой как спирт (например, метанол или, в особенности, этанол) или апротонный полярный органический растворитель, такой как ДМСО, ДМФА или NMP, или их смесь.

Более предпочтительно растворитель выбирают из группы, состоящей из С1-С4 спиртов, воды или их смеси.

Особенно предпочтительно использование метанола, этанола, изопропанола, воды или смеси подходящих растворителей.

Растворы или суспензии на стадиях a) и/или b) предпочтительно представляют собой концентрированные растворы.

В другом предпочтительном варианте осуществления, на стадии d), e) и/или f) добавляют подходящие затравочные кристаллы.

Концентрация дасатиниба на стадии а) может находиться в диапазоне от 0.1 до примерно 1000 мг/мл растворителей, предпочтительно от 5 до 300 мг/мл. Концентрация глутаровой кислоты или никотиновой кислоты или сахарина на стадии b) может находиться в диапазоне от 0.1 до примерно 500 мг/мл растворителей, предпочтительно от 5 до 200 мг/мл.

Описанный способ предпочтительно осуществляют в диапазоне температур от 15 до 120°С. В предпочтительном способе, стадии a), b) и/или c) осуществляют в диапазоне температур от 20 до 90°С. Предпочтительно, суспензию термически обрабатывают и затем охлаждают перед проведением стадии выделения.

Необязательно, растворитель из суспензии полностью упаривают перед выделением.

В предпочтительном способе, кристаллическую композицию выделяют отфильтровыванием кристаллов и сушкой, например в вакууме, токе инертного газа, или с использованием обоих этих методов, при комнатной температуре или при повышенной температуре примерно до 90°С.

Под температурой окружающей среды предпочтительно понимают комнатную температуру, предпочтительно составляющую от 20 до 30°С, и наиболее предпочтительно от 20 до 25°С.

Вещества или, предпочтительно, соли по настоящему изобретению обычно получают в виде тонкого порошка с типичным распределением размера частиц с медианным размером от 0.1 до 100 мкм, предпочтительно от 1 до 50 мкм, предпочтительно от 1 до 10 мкм. Указанный диапазон размера частиц гарантирует быстрое растворение, в то же время сохраняя благоприятную пригодность к обработке в процессе приготовления препаратов.

Вещества или, предпочтительно, соли по настоящему изобретению можно использовать в фармацевтических композициях таким же образом, как другие, ранее известные, формы дасатиниба. Кроме того, описанные в настоящем тексте вещества или соли можно использовать в качестве промежуточных продуктов или исходных веществ для производства чистого действующего вещества.

Другим аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая в качестве действующего вещества вещество или, предпочтительно, соль по настоящему изобретению, предпочтительно соль, описанную выше как предпочтительная, и предпочтительно дополнительно содержащая один, два, три или больше фармацевтически приемлемых носителей и/или разбавителей и/или других ингредиентов, в частности одно, два, три или больше фармацевтических вспомогательных веществ.

Количество вещества или, предпочтительно, соли в композиции зависит от типа препарата и целевого режима дозирования во время периода введения. Количество в каждом препарате для перорального введения может составлять от 0.1 до 300 мг, предпочтительно от 1.0 до 250 мг, в частности от 5.0 до 200 мг.

Препараты для перорального введения (как предпочтительные фармацевтические композиции по настоящему изобретению) могут представлять собой твердые препараты, такие как капсулы, таблетки, пилюли и пастилки, или жидкие суспензионные препараты.

Вещества или, предпочтительно, соли по настоящему изобретению можно использовать непосредственно в форме порошков, гранул, суспензий, или их можно комбинировать с другими фармацевтически приемлемыми ингредиентами, путем смешивания компонентов и, необязательно, их тонкого измельчения, с последующим заполнением ими капсул, состоящих, например, из твердого или мягкого желатина, прессованием таблеток, пилюлей или пастилок, или суспендированием в суспензиях. После прессования на таблетки можно наносить покрытие.

Фармацевтически приемлемые ингредиенты хорошо известны для разных типов препаратов и могут представлять собой, например, связующие вещества, такие как природные или синтетические полимеры, вспомогательные вещества, разрыхлители, лубриканты, поверхностно-активные вещества, подсластители и другие ароматизирующие добавки, материалы покрытия, консерванты, красители, загустители, адъюванты, антимикробные агенты и носители, для разных типов препаратов.

Примерами связующих веществ являются трагакантовая камедь, смола акации, крахмал, желатин и биоразлагаемые полимеры, такие как гомо- или со-полиэфиры дикарбоновых кислот, алкиленгликолей, полиалкиленгликолей и/или алифатических гидроксикарбоновых кислот; гомо- или со-полиамиды дикарбоновых кислот, алкилендиаминов и/или алифатических аминокарбоновых кислот; соответствующие полиэфир-полиамидные сополимеры; полиангидриды, полиортоэфиры, полифосфазены и поликарбонаты. Биоразлагаемые полимеры могут быть линейными, разветвленными или сшитыми. Частными примерами являются полигликолевая кислота, полимолочная кислота и поли-d.l-лактид/гликолид. Другими примерами полимеров являются водорастворимые полимеры, такие как полиоксаалкилены (полиоксаэтилен, полиоксапропилен и их смешанные полимеры), полиакриламиды и гидроксиалкилированные полиакриламиды, полималеиновая кислота и ее сложные эфиры или амиды, полиакриловая кислота и ее сложные эфиры или амиды, поливиниловый спирт и его сложные или простые эфиры, поливинилимидазол, поливинилпирролидон и природные полимеры, такие как хитозан, каррагенан или гиалуроновая кислота.

Примерами вспомогательных веществ являются фосфаты, такие как дикальция фосфат.

Примерами разрыхлителей являются кроскармелоза натрия, кросповидон, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, натрия крахмал-гликолят или альгиновая кислота.

Поверхностно-активные вещества могут быть анионогенными, катионогенными, амфотерными или нейтральными. Примерами поверхностно-активных веществ являются лецитин, фосфолипиды, октил сульфат, децил сульфат, додецил сульфат, тетрадецил сульфат, гексадецил сульфат и октадецил сульфат, Na олеат или Na капрат, 1-ациламиноэтан-2-сульфоновые кислоты, такие как 1-октаноиламиноэтан-2-сульфоновая кислота, 1-деканоиламиноэтан-2-сульфоновая кислота, 1-додеканоиламиноэтан-2-сульфоновая кислота, 1-тетрадеканоиламино-этан-2-сульфоновая кислота, 1-гексадеканоиламиноэтан-2-сульфоновая кислота и 1-октадеканоиламиноэтан-2-сульфоновая кислота, и таурохолевая кислота и тауродеоксихолевая кислота, желчные кислоты и их соли, такие как холиевая кислота, деоксихолиевая кислота и натрия гликохолаты, капрат натрия или лаурат натрия, олеат натрия, лаурилсульфат натрия, цетилсульфат натрия, сульфированное касторовое масло и натрия диоктилсульфосукцинат, кокамидопропилбетаин и лаурилбетаин, жирные спирты, холестерины, моно- или дистеарат глицерина, моно- или диолеат глицерина и моно- или дипальмитат глицерина, и полиоксиэтилен стеарат.

Примерами подсластителей являются сахароза, фруктоза, лактоза или аспартам.

Примерами ароматизаторов являются мята, винтергриновое масло или фруктовые ароматизаторы, такие как вишневый или апельсиновый ароматизатор.

Примерами материалов покрытия являются желатин, воск, шеллак, сахар или биоразлагаемые полимеры.

Примерами консервантов являются метил или пропилпарабены, сорбиновая кислота, хлорбутанол, фенол и тимеросал.

Примерами адъювантов являются отдушки.

Примерами загустителей являются синтетические полимеры, жирные кислоты и соли и сложные эфиры жирных кислот, и жирные спирты.

Примерами твердых носителей являются тальк, глина, микрокристаллическая целлюлоза, оксид кремния, оксид алюминия и т.п.

Препарат по настоящему изобретению может также содержать изотонические агенты, такие как сахара, буферные добавки или хлорид натрия.

Композиции по настоящему изобретению могут также вводиться в состав шипучих таблеток или порошков, которые могут растворяться в водной среде с получением растворов для питья.

Наиболее предпочтительным способом введения является пероральное введение. Дозировки могут представлять собой дозированные формы, и их можно готовить любым из способов, хорошо известных в области фармакологии.

Дозированные формы в виде капсул, разумеется, будут содержать твердую композицию внутри капсулы, которая может быть изготовлена из желатина или другого подходящего инкапсулирующего материала. На таблетки и порошки можно наносить покрытие. На таблетки и порошки можно наносить энтеросолюбильное покрытие. Порошковые формы с энтеросолюбильным покрытием могут иметь покрытия, содержащие фталевую кислоту-ацетат целлюлозы, гидроксипропилметилцеллюлоза-фталат, поливиниловый спирт-фталат, карбоксиметилэтилцеллюлозу, сополимер стирола и малеиновой кислоты, сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата, и подобные материалы, и, при необходимости, с ними можно применять подходящие пластификаторы и/или наполнители. Таблетка с нанесенным покрытием может иметь покрытие на поверхности таблетки или она может представлять собой таблетку, содержащую порошок или гранулы с энтеросолюбильным покрытием.

Вещества или, предпочтительно, соли по настоящему изобретению и содержащие их препараты или композиции, соответственно, можно также вводить в комбинации с другими терапевтическими агентами, эффективными для лечения определенного состояния и/или для обеспечения комбинированной терапии.

Вещества или, предпочтительно, соли по настоящему изобретению и фармацевтические композиции по настоящему изобретению подходят для эффективного лечения нарушений, связанных с необходимостью ингибирования тирозинкиназ семейства BCR/ABL и Src. Вещества или, предпочтительно, соли по настоящему изобретению и соответствующие фармацевтические композиции могут применяться для лечения хронической миелогенной лейкемии, а также распространенного рака предстательной железы.

Вещества или, предпочтительно, соли по настоящему изобретению и фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно также применять в терапевтическом методе достижения эффекта ингибирования AbI тирозинкиназы у млекопитающих, включающем введение млекопитающему, нуждающемуся в такой терапии.

Вещества или, предпочтительно, соли по настоящему изобретению могут применяться в качестве единственного компонента или как смеси с другими твердыми формами.

В свете вышесказанного, настоящее изобретение касается также веществ или, предпочтительно, солей по настоящему изобретению и фармацевтических композиций по настоящему изобретению для применения в качестве лекарственного средства, предпочтительно для применения в лечении рака, в частности хронической миелогенной лейкемии (CML) и/или острого лимфобластного лейкоза, осложненного филадельфийской хромосомой (Ph+ALL).

Далее настоящее изобретение будет описано более подробно посредством отдельных примеров, иллюстрирующих настоящее изобретение. Далее по тексту, под комнатной температурой понимается температура в диапазоне 22-25°C, и проценты приведены по весу, если не указано иное.

Сокращения

ДСК дифференциальная сканирующая калориметрия
ДСП динамическая сорбция паров
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
ДМСО диметилсульфоксид
ЯМР ядерный магнитный резонанс
TG-FTIR термогравиметрия с Фурье-инфракрасной спектрометрией
отн.вл. относительная влажность (воздуха, если не указано иное)
ТГА термогравиметрия
об/об объем/объем
PXRD порошковая рентгеновская дифракция

Приборы

Порошковая рентгеновская дифракция

Измерения проводили на рентгеновском дифрактометре для порошков Bruker D8 Advance с CuKα излучением в геометрии отражения по Бреггу-Брентано. Точность значений 2θ находится в пределах ошибки ±0.1-0.2° и сравнимы с результатами других измерений, для которых применялись сопоставимый прибор и метод подготовки образцов. Относительные интенсивности пиков могут значительно варьироваться для разных образцов одной и той же кристаллической формы вследствие разных предпочтительных ориентаций кристаллов. Образцы готовили без специальной обработки, за исключением приложения небольшого давления для получения плоской поверхности. Обычно применяют держатели для образцов из монокристаллического кремния глубиной 0.1 мм, 0.5 мм или 1.0 мм. Напряжение и сила тока на лампе составляют 40 кВ и 40 мА, соответственно. Рентгеновский дифрактометр оснащен детектором LynxEye. Применяют различную щель расходимости с окном 3°. Размер шага составляет 0.02°2θ при времени шага 37 секунд. Образцы вращают во время измерения со скоростью 0.5 об/сек.

Термогравиметрия с инфракрасной спектрометрией (TG-FTIR):

Термогравиметрия с инфракрасной спектрометрией является хорошо известным методом, позволяющим отслеживать потерю массы у исследуемого образца при нагревании, с одновременной идентификацией летучих соединений методом инфракрасной спектроскопии. Благодаря этому, TG-FTIR является подходящим методом для идентификации сольватов или гидратов.

TG-FTIR проводили на приборе Netzsch Thermo-Microbalance TG 209, совмещенным с Bruker FT-IR спектрометром Vector 22 или IFS 28. Измерения проводят в алюминиевых тиглях с микроотверстием, в атмосфере азота и при скорости нагрева 10°С/мин в диапазоне 25-250°С.

1Н-ЯМР: Спектры 1Н-ЯМР записывали на спектрометре Bruker DPX 300. Растворитель: дейтеро-ДМСО.

Дифференциальная сканирующая калориметрия: ДСК проводили на приборе ТА Instruments DSC Q2000 с герметично закрывающимися золотыми тиглями для образцов. Скорость нагрева составляла 10°С в минуту.

Динамическая сорбция паров: ДСП проводили при 25°С на приборе SPS11-100n "Sorptions " производства Projekt Messtechnik, D-89077 Ulm (Германия). Образец весом около 25 мг помещали в алюминиевую чашку. Программа изменения влажности: 50% относительная влажность (отн.вл.) в течение 2 часов, от 50% отн.вл. до 95% отн.вл. (скорость изменения влажности 5% в час), 95% отн.вл. в течение 5 часов, от 95% отн.вл. до 50% отн.вл. (скорость изменения влажности 5% в час), 50% отн.вл. в течение 2 часов.

Высокоэффективная жидкостная хроматография: Анализ методом ВЭЖХ проводили на ВЭЖХ-хроматографе Agilent 1100, оснащенном детектором в УФ и видимой области. Использовали колонку Waters XTerra MS С18, 250×4.6 мм, 5 мкм (FK-CC14B). Данный метод представляет собой изократический метод с применением водного ацетата аммония/уксусной кислоты и метанола в соотношении 55/45. Скорость потока 1.0 мл в минуту, объем ввода пробы 20 микролитров, длина волны детектора 321 нм.

Растворители. Для всех экспериментов применяли растворители стандартной степени очистки.

Примеры

Пример 1 Получение кристаллического дасатиниба сахарината (гидрат)

126 мг дасатиниба (моногидратная форма) и 46 мг сахарина суспендировали в 5 мл воды. Суспензию нагревали до 70°С и перемешивали при 70°С в течение 45 минут. Полученную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и перемешивали 6 дней при комнатной температуре. Каждый день в ходе эксперимента смесь обрабатывали ультразвуком в течение примерно 1 минуты в обычной ультразвуковой бане. После шести дней перемешивания, полученную суспензию фильтровали, и осадок сушили на воздухе при комнатной температуре. После сушки при комнатной температуре, полученный твердый продукт анализировали методом порошковой рентгеновской дифракции и получали PXRD диаграмму, аналогичную представленной на Фиг. 1, имеющую пики со значениями, приведенными в Таблице 1. Продукт дополнительно сушили примерно при 60°С/30 мбар в течение 1 часа, и проводили анализ методами 1Н-ЯМР спектрометрии, TG-FTIR и порошковой рентгеновской дифракции. 1Н-ЯМР показал мольное соотношение дасатиниба и сахарина 1:1, и получали PXRD диаграмму, изображенную на Фиг. 1, имеющую пики со значениями, приведенными в Таблице 1. Анализ методом TG-FTIR показал потерю массы около 2.3%, что отнесено к потере воды, так что можно сделать вывод, что полученное твердое вещество представляет собой кристаллический гидрат.

Пример 2 Получение кристаллического дасатиниба сахарината (сольват с изопропанолом)

126 мг дасатиниба (моногидратная форма) и 46 мг сахарина суспендировали в 3 мл изопропанола. Суспензию нагревали до 70°С и перемешивали при 70°С в течение 45 минут. Полученную суспензию оставляли охлаждаться до комнатной температуры и перемешивали 16 часов при комнатной температуре, обрабатывали ультразвуком в течение примерно 1 минуты, снова перемешивали 3 часа при комнатной температуре. После фильтрования и сушки на воздухе при комнатной температуре, полученный твердый продукт анализировали методом PXRD, TG-FTIR и 1Н-ЯМР спектроскопии. 1Н-ЯМР спектроскопия показала мольное соотношение дасатиниба и сахарина 1:1. Анализ методом TG-FTIR показал потерю массы около 15%, что отнесено к потере изопропанола, так что можно сделать вывод, что полученное твердое вещество представляет собой сольват с изопропанолом. Полученная PXRD диаграмма, показанная на Фиг. 2, имеет пики со значениями, приведенными в Таблице 2.

Пример 3 Получение кристаллического дасатиниба глутарата

127 мг дасатиниба (моногидратная форма) и 34 мг глутаровой кислоты растворяли в 10 мл метанола при 60°С и перемешивали 0.5 часа при 60°С. Растворитель упаривали в токе сухого азота при 60°С в течение примерно 2.5 часов, и высушенный образец выдерживали при 60°С в течение 1 часа. Полученный образец охлаждали и выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. 1Н-ЯМР спектроскопия показала мольное соотношение дасатиниба и глутаровой кислоты около 1:1. Полученное твердое вещество дополнительно характеризовали методом порошковой рентгеновской дифракции. На полученной PXRD диаграмме, изображенной на Фиг. 3 имеются острые пики. Расположение пиков на PXRD диаграмме перечислено в Таблице 3.

Пример 4 Получение кристаллического дасатиниба никотината

127 мг дасатиниба (моногидратная форма) и 31 мг никотиновой кислоты растворяли в 10 мл метанола при 60°С и перемешивали 0.5 часа при 60°С. Растворитель упаривали в токе сухого азота при 60°С в течение примерно 2.5 часов, и высушенный образец выдерживали при 60°С в течение 1 часа. Полученный образец охлаждали и выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. 1Н-ЯМР спектроскопия показала мольное соотношение дасатиниба и никотиновой кислоты 1:1. Полученное твердое вещество дополнительно характеризовали методом порошковой рентгеновской дифракции. На полученной PXRD диаграмме, изображенной на Фиг. 4, имеются острые пики. Расположение пиков на PXRD диаграмме перечислено в Таблице 4.

Пример 5 Получение кристаллического дасатиниба сахарината (гидрат)

30.34 г дасатиниба (моногидратная форма) и 11.43 г сахарина суспендировали в 800 мл смеси этанол/вода 30:70 об/об при комнатной температуре. Суспензию перемешивали лопастной мешалкой, нагревали до 60°С и перемешивали при 60°С до полного растворения. Затем раствор охлаждали до 40°С в течение примерно 1 часа и вносили затравку в виде обработанной ультразвуком суспензии, содержащей примерно 0.42 г кристаллической соли дасатиниба сахарината (моногидрат) в 6 мл смеси этанол/вода 30:70 об/об. Полученную легкую суспензию перемешивали при 40°С в течение 0.5 часа и охлаждали до 35°С в течение 1 часа. В суспензию снова вносили затравку в виде обработанной ультразвуком суспензии, содержащей примерно 0.43 г кристаллической соли дасатиниба сахарината (моногидрат) в 6 мл смеси этанол/вода 30:70 об/об, и охлаждали до 22°С при скорости охлаждения 5 K/час. Суспензию перемешивали при 22°С 16 часов и фильтровали. Суспензию легко перенести на фильтрующий аппарат, и она легко фильтруется. Полученный твердый продукт промывали 200 мл смеси этанол/вода 30:70 об/об. Полученный твердый продукт затем сушили на воздухе при комнатной температуре в течение примерно 20 минут, затем сушили в вакуумном шкафу при комнатной температуре / примерно 30 мбар в течение 15 минут, нагревали до 80°С примерно за 1 час и сушили при 80°С / примерно 30 мбар в течение примерно 2 часов. Выход: 33.9 г. Проводили анализ методами 1Н-ЯМР спектроскопии, ДСК, ДСП, ВЭЖХ и порошковой рентгеновской дифракции. 1Н-ЯМР показал мольное соотношение дасатиниба и сахарина 1:1, a PXRD диаграмма приведена на Фиг. 5. ДСК имеет эндотермический пик с температурой начала примерно 140°С. ВЭЖХ чистота полученного образца составляет 100% (% площади). Процесс кристаллизации устранил небольшую примесь (примерно 0.05% площади), присутствовавшую в исходном веществе - дасатиниба гидрате. ДСП показал, что вещество негигроскопично.

Краткое описание Фигур

Фиг. 1: PXRD диаграмма кристаллического дасатиниба сахарината (гидрат) из Примера 1.

Фиг. 2: PXRD диаграмма кристаллического дасатиниба сахарината (сольват с изопропанолом).

Фиг. 3: PXRD диаграмма кристаллического дасатиниба глутарата.

Фиг. 4: PXRD диаграмма кристаллического дасатиниба никотината.

Фиг. 5: PXRD диаграмма кристаллического дасатиниба сахарината (гидрат) из Примера 5.

1. Соль дасатиниба, где соль находится в кристаллической форме, содержащая катион соединения формулы 1, известного также как дасатиниб,

и

анион сахарина.

2. Соль по п. 1, где соль представляет собой соль, выбранную из группы, состоящей из сахарината, предпочтительно гидрата сахарина или сольвата сахарината с изопропанолом.

3. Соль по п. 1, отличающаяся тем, что мольное соотношение дасатиниба и сахарина находится в диапазоне от 2:1 до 1:2, предпочтительно около 1:1.

4. Соль по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что соль имеет диаграмму PXRD с по меньшей мере одним характеристичным пиком, выраженным в 2θ±0,2° 2θ при использовании CuKα излучения, выбранным из следующих пиков: 15,1, 20,4, 21,6, 24,4°.

5. Соль по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что соль имеет диаграмму PXRD с по меньшей мере одним характеристичным пиком, выраженным в 2θ±0,2° 2θ при использовании CuKα излучения, выбранным из следующих пиков: 9,7, 13,4, 15,1, 20,4, 20,7, 21,6, 22,6, 23,5, 24,4, 25,2°.

6. Соль по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что соль имеет диаграмму PXRD с по меньшей мере одним характеристичным пиком, выраженным в 2θ±0,2° 2θ при использовании CuKα излучения, выбранным из следующих пиков: 4,3, 8,0, 14,9, 20,8, 23,7, 25,5°.

7. Применение соли по любому из пп. 1-6 в качестве активного вещества для лечения рака, причем рак представляет собой хроническую миелогенную лейкемию и/или острый лимфобластной лейкоз, осложненный филадельфийской хромосомой.

8. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора тирозинкиназ семейства BCR/ABL и Src, содержащая в качестве действующего вещества соль по любому из пп. 1-6.

9. Фармацевтическая композиция по п. 8, дополнительно содержащая один, два, три или более фармацевтически приемлемых носителей и/или разбавителей, и/или одно, два, три или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

10. Фармацевтическая композиция по п. 8 или 9, где общее количество соли в композиции находится в диапазоне от 0,1 до 300 мг, предпочтительно от 1,0 до 250 мг, в частности от 5,0 до 200 мг.

11. Применение фармацевтической композиции по любому из пп. 8-10 в качестве активного вещества для лечения рака, причем рак представляет собой хроническую миелогенную лейкемию и/или острый лимфобластной лейкоз, осложненный филадельфийской хромосомой.

12. Способ получения соли по меньшей мере по одному из пп. 1-6, включающий стадии:

а) предоставление соединения формулы 1, также известного как дасатиниб,

в подходящем растворителе или смеси растворителей, выбранном(ых) из группы, состоящей из С1-С4 спиртов, воды или их смесей;

b) добавление сахарина в смесь со стадии а);

d) кристаллизация;

f) выделение полученного осадка.

13. Способ по п. 12, дополнительно включающий стадию с) упаривания композиции, полученной на стадии b).

14. Способ по п. 12 или 13, дополнительно включающий стадию е) упаривания досуха или уравновешивания суспензии, полученной на стадии d).

15. Способ очистки дасатиниба, представляющего собой соединение формулы 1,

включающий следующие стадии:

предоставление раствора или дисперсии, содержащей соединение формулы 1 и сахарин в подходящем растворителе,

выделение полученной соли по любому из пп. 1-6,

предпочтительно осуществленные в соответствии со стадиями (а)-(f) по одному из пп. 12-14,

отделение сахарина и

выделение полученного целевого продукта.

16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что мольное соотношение соединения формулы 1 и предоставленного сахарина находится в диапазоне от 1:0,5 до 1:3, в особенности от 1:0,6 до 1:1,8.

17. Способ по любому из пп. 12-16, отличающийся тем, что добавляют затравочные кристаллы, в особенности перед кристаллизацией.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям, общей формулы (I) или (II), или его стереоизомеру или энантиомеру, фармацевтически приемлемой соли, где X выбирается независимо и представляет собой СН или N; Q выбирается независимо и представляет собой Н, -C1-6-алкил, фенил, галогенированный фенил, нафтил или галогенированный нафтил; R1, R2, R3, R4 выбираются независимо и представляют собой Н, -C1-6-алкил, -ОН, галоген, -O-бензил, фенил, причем фенил или бензил может быть необязательно замещен, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из галогена, -CN, -ОН, -O-C1-6-алкила, -СООН, -COOC1-6-алкил, причем R1 и R2 совместно с циклом, к которому они присоединены, могут образовывать бициклический фрагмент нафтил; R5, R6 выбираются независимо и представляют собой галоген.

Настоящее изобретение касается нового соединения, формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которое обладает способностью подавлять активность RORγ. В формуле (I) радикалы и символы имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Настоящее изобретение относится к солям дасатиниба в аморфной форме. Соль дасатиниба содержит катион соединения формулы 1, известного как дасатиниб, и анион второго соединения, выбранного из группы, состоящей из сахарина, глутаровой кислоты и никотиновой кислоты.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I), его N-оксидам по пиридиновому кольцу и их фармацевтически приемлемым солям: , где: R1 и R2 являются разными или одинаковыми и независимо выбраны из группы, состоящей из: линейного (С1-С6)-алкила, возможно замещенного одним заместителем, выбранным из (С3-С7)-циклоалкила; (С1-С6)-галогеналкила; (С3-С7)-циклоалкила; R3 представляет собой Н или представляет собой один или два заместителя, независимо выбранных из атомов галогена; Z представляет собой группу (СН2)m, где m равно 0; А представляет собой фенильное кольцо, возможно замещенное одним заместителем R4, который выбран из группы, состоящей из: линейного (С1-С6)-алкила, замещенного одним морфолинилом; разветвленного (С1-С6)-алкила, возможно замещенного одним (С3-С7)-циклоалкилом; (С1-С6)-галогеналкила; (С1-С6)-алкилтио; атома галогена; и OR7, где R7 выбран из группы, состоящей из Н; (С1-С10)-алкила, возможно замещенного радикалом, выбранным из (С3-С7)-циклоалкила, морфолинила, фенила и пиридинила; и (С1-С10)-алкила, замещенного одной группой ОН; (С1-С6)-галогеналкила; (С3-С7)-циклоалкила; W выбран из группы, состоящей из: -NR9SO2R10, -CH2NR13SO2R14, -SO2NR15R16, -NHSO2R17, -OSO2R18, -NHCOR26, где R9, R10, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R26 определены в формуле изобретения.

Изобретение относится к новым бис-сульфонамидным производным формулы I: , а также к фармацевтическим композициям на их основе. Технический результат: получены новые соединения, пригодные для лечения воспалительных заболеваний глаз или кожных воспалительных заболеваний.

Изобретение относится к соединениям формулы (I): где E1, E2 независимо друг от друга представляют собой –CO– или –SO2–, R* представляет собой один из следующих остатков: –H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2 или -C4H9, R# представляет собой один из следующих остатков: –NYY’, -OH, -OY,–NH–CH(CH2CH(CH3)2)–CH2COOY’, , , , , , , , Y представляет собой один из следующих остатков: –CH2R1, –CHR1–CH2R2, –CHR1–CHR2–CH2R3, –CHR1–CHR2–CHR3–CH2R4 или –CHR1–CHR2–CHR3–CHR4–CH2R5; Y’, R17-R20 выбирают независимо друг от друга из: –H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, –CH2–C(CH3)3, –CH(C2H5)2 и –C2H4–CH(CH3)2; X представляет собой –CR7R8R9, –CH2R7, –CHR7–CH2R8, –O–CH2R7, –O–CR7R8R9, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , Z представляет собой: –СН3, –С2Н5, -С3Н7, -СН(СН3)2, -С4Н9,–OCH3, –OC2H5, –OC3H7, –OCH(CH3)2, –OC4H9 или -OCH2-Ph; R1-R10 представляют собой независимо друг от друга следующие группы –H, –OН,–NO2, -F, –Cl, –Br, –I,–COOH,–COOCH3, –COOC2H5, –COOC3H7, COOCH(CH3)2, –COOC(CH3)3,–NHCOCH3, –NHCOC2H5, –NHCOC3H7,–NHCO–OC(CH3)3, –NH2, –NHCH3, –NHC2H5, –NHC3H7,–NHCH(CH3)2, –NHC(CH3)2, –N(CH3)2, –N(C2H5)2, –N(C3H7)2,–N[CH(CH3)2]2, –N[C(CH3)3]2,–SO2NH2,–NH–CO–NH2, -CF3, цикло-C3H5, цикло-C4H7, цикло-C5H9, цикло-C6H11, -Ph, -CH2-Ph, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11,–CH2–C(CH3)3, –CH(C2H5)2, -C6H13, , , , , , , , , , , , , остатки R11-R16 представляют собой независимо друг от друга следующие группы: –H, –NH2, –OH, –OCH3, –OC2H5, –OC3H7, –OCF3, -CF3, –F, –Cl, –Br, –I, -CH3, -C2H5, -C3H7 и -CH(CH3)2; их фармацевтически приемлемым солям и их применению для профилактики и лечения заболеваний, связанных с трансглутаминазой тканей.

Изобретение относится к многокомпонентной кристаллической системе (сокристаллу), содержащей соединение формулы 1 и второе соединение, выбранное из метил-4-гидроксибензоата, или никотинамида, или этилгаллата, или метилгаллата, или этилмальтола, или ванилина, или (1R,2S,5R)-(-)-ментола.

Изобретение относится к производным фенилбензазола, общей формулы (А), где X обозначает О или S; Q представляет собой группу (а), где R1 обозначает -Cl, -NH(CH2)5CH3, -NHAr; R2 обозначает -NH(CH2)5CH3, -N[(CH2)3CH3]2, -NHAr, или группу (б), где R3 обозначает -Ar(CH2)5CH3.

Изобретение относится к молекуле, характеризующейся следующей формулой («формула 1»): ,Формула 1и ее таутомерам. В Формуле 1 (A) Ar1 выбирают из замещенного фенила, где упомянутый замещенный фенил содержит один или несколько заместителей, независимо выбранных из C1-C6галогеналкила и C1-C6галогеналкокси; (B) Het представляет собой 5- или 6-членное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее три гетероатома, представляющих собой азот, и где Ar1 и Ar2 находятся в 1,3 положениях; (C) Ar2 выбирают из фенила или замещенного фенила, где упомянутый замещенный фенил содержат один или несколько заместителей, независимо выбранных из F, Cl, Br, I и C1-C6алкила; (D) R1 выбирают из H, C1-C6алкила или C2-C6алкенила, где указанный алкил необязательно замещен C3-C6циклоалкилом; (E) R2 выбирают из (J), H или C1-C6алкила; (F) R3 выбирают из фенила, где каждый фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, C1-C6алкила и C1-C6алкокси; (G) R4 выбирают из (J) или H; (H) Q1 представляет собой S, (J) R2 и R4 могут представлять собой 2-3-членную насыщенную или ненасыщенную гидрокарбильную связь, которая может содержать один гетероатом, представляющий собой азот, и образует вместе с CX(Q1)(NX) циклическую структуру, где упомянутая гидрокарбильная связь может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R5, R6 и R7, где каждый R5, R6 и R7 выбирают из H, F, Cl, Br, I, OH, C1-C6алкила или оксо; или R5 и R6 совместно образуют 3-членную циклическую насыщенную структуру; (L) L представляет собой линкер, выбранный из (1) насыщенного или ненасыщенного, замещенного или незамещенного неразветвленного (C1-C4)гидрокарбильного линкера или (2) насыщенного, незамещенного циклического (C3-C8)гидрокарбильного линкера, где каждый из упомянутых линкеров соединяет Ar2 с NY, и где упомянутый замещенный неразветвленный (C1-C4)гидрокарбильный линкер содержит один или несколько заместителей, независимо выбранных из R8, R9 и R10, где каждый R8, R9 и R10 выбирают из F, Cl, Br, I и C1-C6алкила.

Изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (I) ,в которой А представляет собой фенильное кольцо, тиофеновое кольцо или изотиазольное кольцо; R1 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом галогена или C1-C3 алкильную группу; R2 представляет собой атом водорода или С1-С6 алкильную группу; p представляет собой целое число от 0 до 5; V представляет собой CR3, в котором R3 представляет собой атом водорода, аминогруппу, нитрогруппу или C1-C3 алкоксигруппу, или V представляет собой атом азота; X представляет собой атом галогена.

Настоящее изобретение относится к солям дасатиниба в аморфной форме. Соль дасатиниба содержит катион соединения формулы 1, известного как дасатиниб, и анион второго соединения, выбранного из группы, состоящей из сахарина, глутаровой кислоты и никотиновой кислоты.

Изобретение относится к соединению формулы 1, где R2 представляет собой водород или диметиламиногруппу; R3 представляет собой водород; R4 представляет собой C3-10-циклоалкил, необязательно замещенный C1-6-алкилом, или бензил, необязательно замещенный галогеном; или R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила и фенила, необязательно замещенного галогеном; R5 представляет собой C1-6-алкил или бензил, необязательно замещенный галогеном; R6 представляет собой бензодиоксолил или фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, C1-6-алкоксигруппы, необязательно замещенной галогеном, C1-6-алкила, феноксигруппы, необязательно замещенной галогеном, цианогруппой или C1-6-алкилом, и фенила, необязательно замещенного C1-6-алкилом или галогеном или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к производным бензотиазинов, которые представлены общей Формулой (I): , где R1 представляет собой атом водорода; C1-C6 алкил; COR5; SO2R5; CO(CH2)mOR6; (CH2)mR6; (CH2)mCONR7R8; (CH2)nNR7R8; (CH2)nOR6; CHR7OR9; (CH2)mR10; m имеет значение от 1 до 6; n имеет значение от 2 до 6; R2 представляет собой фенил; нафтил, 1,2,3,4-тетрагидро-нафталин, бифенил, фенилпиридин или бензоловое кольцо, конденсированное с насыщенным или ненасыщенным моноциклическим гетероциклом, содержащим 5-7 атомов и состоящим из атомов углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из N, O или S, отличным от индола, R3 представляет собой метил или этил; R4 и R′4 являются одинаковыми или разными и представляют собой атом водорода; атом галогена; C1-C6 алкил; NR7R8; SO2Me; а также их стереоизомерам, солям и сольватам, приемлемым для терапевтического использования, и которые обладают способностью ингибировать 11β-HSD1 на ферментативном и на клеточном уровне.

Изобретение относится к соединениям бициклосульфонильной кислоты (BCSA) формулы: где: каждый из -RPW, -R PX, -RPY и -RPZ независимо представляет собой -Н или -RRS1; каждый -RRS1 независимо представляет собой -F, -Cl, -Br, -I, -RA1, -CF 3, -ОН, -OCF3 или -ORA1; при этом каждый RA1 независимо представляет собой С1-4 алкил, фенил или бензил; и дополнительно, две соседние группы -RRS1 могут вместе образовать -ОСН2О-, -ОСН2СН2О- или -ОСН2СН2 СН2О-; -RAK независимо представляет собой ковалентную связь, -(СН2)- или -(СН2) 2-; -RN независимо представляет собой -R NNN, или -LN-RNNN; остальные значения радикалов представлены в п.1 формулы изобретения, действующим как ингибиторы фермента, конвертирующего фактор некроза опухоли - (ТАСЕ).

Изобретение относится к новым соединениям, обладающим свойствами модуляторов рецепторов эстрогена, общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 означает атом водорода или (С1-С6)алкил, -SO2NR7R8, фенил (С1 -С3)алкил или (С1-С3)алкил, замещенный 5-8-членным насыщенным гетероциклическим радикалом, содержащим атом азота; R2 и R3 каждый независимо означает атом водорода или гидроксил, атом галогена или (C 1-С6)алкокси; Х означает О, S, SO, SO2 или NR4; R4 означает атом водорода или (C1-С6)алкил, фенил, фенил(С1 -С3)алкил, (С1-С3)алкил, замещенный 5-8-членным насыщенным гетероциклическим радикалом, содержащим один атом азота, или группу -COR7, -CO2 R7 или -SO2NR7R8, где фенил не замещен или замещен, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, которая включает гидроксил, атом галогена и фенил(С1-С3)алкокси; Y обозначает прямую связь, -(CR10R11)n- или -R 10C=CR11-; R7 и R8 каждый независимо обозначают атом водорода или (С1-С 6)алкильную группу; R10 и R11 каждый независимо обозначают атом водорода или циано, или группу -CONR 7R8; n равно 1 или 2; А означает (С3 -С12)циклоалкил или фенил, где фенил не замещен или замещен, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, которая включает гидроксил, атом галогена, (С1-С 3)алкил, (С1-С3)алкокси; когда Х означает NR4, то Y и R2 вместе с содержащим их индазольным циклом могут также образовать 1Н-пирано[4,3,2-cd]индазол; при условии, что: 1) когда Х означает О, S или NR4 , R1 обозначает атом водорода или (С1-С 6)алкил, а Y означает прямую связь, то А не является необязательно замещенным фенилом; 2) когда Х означает О, R1O означает 6-ОН или 6-ОСН3, Y означает прямую связь, а А означает циклопентил, то (R2, R3) или (R3 , R2) отличны от (Н, Cl) в позиции 4, 5; 3) когда X означает О, R1O означает 6-ОН, R2 и R 3 означают Н, a Y означает СН=СН, то А не является фенилом или 4-метоксифенилом; 4) когда Х означает SO2, A означает фенил и R1O означает 5- или 6-ОСН3, то (R2, R3) или (R3, R2 ) отличны от (Н, ОСН3) в позиции 6- или 5-, причем соединение не является одним из следующих: 3-фенил-5-(фенилметокси)-1Н-индазол; 6-гидрокси-3-фенилметил-7-(н-пропил)-бенз[4,5]изоксазол; 3-(4-хлорфенилметил)-6-гидрокси-7-(н-пропил)-бенз[4,5]изоксазол; 6-гидрокси-3-(2-фенилэтил)-7-(н-пропил)-бенз[4,5]изоксазол; 3-циклопропил-6-гидрокси-3-фенилметил-7-(н-пропил)-бенз[4,5]изоксазол; 3-циклогексилметил-6-гидрокси-3-фенилметил-7-пропил-бенз[4,5]изоксазол.

Изобретение относится к новым замещенным диарильным соединениям формул, представленных ниже, в которых М представляет собой S(O)2, Rx означает алкил, R1 , R2, R3 и R4 каждый независимо выбран из ОН и -NR7S(O)2R8, R5 и R7 каждый независимо означает водород или алкил, R8 означает алкил, и их фармацевтически приемлемым производным, а также к содержащим их фармацевтическим композициям и их применению для получения лекарственного средства, обладающего ингибирующей активностью в отношении А , IAPP амилоидных фибрилл или синуклеиновых фибрилл.

Изобретение относится к новым растворимым фармацевтическим солям, образованным из солеобразующего действующего соединения общей формулы (I) или (II) и заменителя сахара, которые могут быть использованы для получения лекарственных средств, пригодных для лечения боли и для лечения недержания мочи.

Изобретение относится к производным сульфониламинокислоты и сульфониламиногидроксаминовой кислоты формулы I, его фармацевтически приемлемым солям, где W представляет -ОН или -NHOH; Х обозначает а) гетероциклический радикал, выбранный из группы, включающей имидазолинил, дигидробензоизотиазолил и т.д., б) -NR1SO2R2, где R1 обозначает атом водорода, R2 обозначает незамещенный фенилалкил и т.д.; Y обозначает углерод или серу, при условии, что когда Y обозначает углерод, n равно 2; Z обозначает фенил, необязательно замещенный галогеном, незамещенный алкокси, фенилокси, необязательно замещенный галогеном, фенилоксиимидазолил, 4-метилпиперазинил, 4-фенилпиперидинил, пиридинилокси, -NR'1COR'2, -SO2R'2, где R'1 обозначает атом водорода, R'2 обозначает фенил, необязательно замещенный гидрокси или фенилом, пиридинил, замещенный -CF3; m обозначает целое число от 1 до 4, n обозначает целое число 1 или 2.

Изобретение относится к новым производным сахарина формулы I в которой заместители имеют следующие значения: L, М означают водород, алкил, алкилокси, алкилтио, хлор, циано, метилсульфонил, нитро или трифторметил, J означает водород, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, ацил, фенил, необязательно замещенный галогеном или алкилом, бензил, означает связанное в положении 2 необязательно замещенное циклогексан-1,3-дионовое кольцо формулы II в котором R1 - R6 означают водород или метил, либо, если R1 , R2, R3, R5 и R6 означают водород, R4 означает 2-этилтиопропил, тетрагидротиопиранил-3 или метилтиоциклопропил, либо R1, R4, R5 означают водород, а R6 означает метил, то R2 и R3 образуют трехчленное кольцо, так что образуется связанное в положении 2 бицикло-(4.1.0)гептановое кольцо формулы III и их обычно применяемые в сельском хозяйстве соли.

Изобретение относится к медицине, в частности к таблетке для лечения заболеваний и расстройств, связанных с аномальными уровнями серотонина. Фармацевтическая композиция в форме таблетки получена из интрагранулярных и экстрагранулярных компонентов, где интрагранулярные компоненты состоят из гиппурата (S)-этил 2-амино-3-(4-(2-амино-6-((R)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)фенил)пропаноата, безводной лактозы, гидроксипропилцеллюлозы, натрий кроскармеллозы, стеарата магния и экстрагранулярные компоненты состоят из безводной лактозы, натрий кроскармеллозы, коллоидного диоксида кремния и стеарата магния.

Изобретение относится к кристаллической соли дасатиниба, содержащей катион соединения формулы 1, известного также как дасатиниб, и анион сахарина. Кристаллическую соль по изобретению получают путем осуществления следующих стадий: а) предоставление соединения формулы 1, также известного как дасатиниб, в подходящем растворителе или смеси растворителей, выбранном из группы, состоящей из С1-С4 спиртов, воды или их смесей; b) добавление сахарина в смесь со стадии а); d) кристаллизация; f) выделение полученного осадка. Способ дополнительно включает стадию с) упаривания композиции, полученной на стадии b), и стадию е) упаривания досуха или уравновешивания суспензии, полученной на стадии d). Кристаллическую соль дасатиниба с сахарином используют в способе очистки дасатиниба, представляющего собой соединение формулы 1. Кристаллическая соль дасатиниба с сахарином предназначена для применения в качестве активного вещества для изготовления фармацевтической композиции, обладающей свойствами ингибитора тирозинкиназ семейства BCRABL и Src, и лечения рака, причем рак представляет собой хроническую миелогенную лейкемию иили острый лимфобластной лейкоз, осложненный филадельфийской хромосомой. 6 н. и 11 з.п. ф-лы, 5 ил., 4 табл., 5 пр.

Наверх