Меченный тритием лаурил-глицил-пролил-допамин

Изобретение относится к меченному тритием по глициновому остатку лаурил-глицил-пролил-допамину формулы I, который может найти применение в аналитической химии и биологических исследованиях. 1 пр.

I

 

Изобретение относится к области органической химии и может найти применение в аналитической химии и биологических исследованиях.

При изучении физиологически активных соединений необходимы их меченые аналоги.

Известно, что замена атомов соединений на их меченые аналоги не приводит к изменению каких-либо свойств исходного соединения (Evans Е.А. - Tritium and its compounds, London Butterworths, 1974, p. 48) [1].

Кроме того, показано, что реакции дейтерия и трития с веществами, нанесенными на поверхность катализатора, происходят с близкими скоростями и одинаковой селективностью, а отношение скоростей этих реакций приближается к единице (Золотарев Ю.А., Дадаян А.К., Кост Н.В., Воеводина М.Э., Соколов О.Ю., Козик B.C., Шрам С.И., Азев В.Н., Бочаров Э.В., Богачук А.П., Липкин В.М., Мясоедов Н.Ф. "Количественный анализ пептида HLDF-6-амида и его метаболитов в тканях лабораторных животных с использованием их меченных тритием и дейтерием производных" // Биоорганическая химия, 2015, том 41, №6, с. 644-656 и Zolotarev Yu.A., Dadayan А.K., Borisov Yu.A., Kozik V.S., Nazimov I.V., Ziganshin R.H., Bocharov E.V., Chizhov A.O., Myasoedov N.F. "New Development in the Solid-State Isotope Exchange with Spillover Hydrogen in Organic Compounds" // J. Phys. Chem. C. 2013. V. 117. P. 16878-16884) [2, 3].

Также в работе [1] показано, что в биологических исследованиях принципиально важную роль играет распределение трития в молекулах меченых препаратов. В работе подчеркивается, что при исследовании метаболизма лекарственных препаратов стабильность положения трития является одним из наиболее важных условий биологического эксперимента. Для каждого конкретного исследования требуется определенное распределение трития в молекулах меченых препаратов. Химически устойчивый связанный атом трития может стать подвижным при взаимодействии тритийсодержащего соединения с энзимом. В результате этого атом трития может быть потерян, несмотря на полную сохранность углеродного скелета молекулы. Если же тритий находится в другом фрагменте молекулы вещества, или в молекулах вещества их несколько, то вероятность получения более достоверных данных значительно повышается. При этом важно не только распределение трития, но даже и его стереохимическая конформация. Например, показано, что конверсия холестерина-4-14С-7α-3Н в холевую кислоту в организме крысы in vivo ведет к потере, по меньшей мере, 93% трития из положения 7. Однако при использовании холестерина-4-14С-7β-3Н весь тритий оставался в холевой кислоте.

Известен лаурил-глицил-пролил-допамин формулы I:

Допамин играет важную роль в обеспечении когнитивной деятельности. Наиболее известными патологиями, связанными с допамином, являются шизофрения и паркинсонизм, а также обсессивно-компульсивное расстройство. С нарушением допаминергической системы связывают и такие расстройства, как ангедония, депрессия, деменция, патологическая агрессивность, синдром персистирующей лактореи-аменореи, импотенция, акромегалия. Через гематоэнцефалический барьер допамин мало проникает, и повышение уровня дофамина в плазме крови оказывает малое влияние на функции ЦНС. Кроме того, что диффузия допамина через гематоэнцефалический барьер ограничена, он не устойчив в физиологических жидкостях живых организмов (Захаров В.В., Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в пожилом и старческом возрасте: Методическое пособие для врачей. - Москва, 2005 [4]. Левин Я.И. Нейрохимическая медицина. Часть 1. Церебральные допаминергические системы // Современная терапия психических расстройств. - 2008. - №1. [5]. Ашмарин И. П., Ещенко Н. Д., Каразеева Е.П. Нейрохимия в таблицах и схемах. - М.: Экзамен, 2007. [6] Васильев В.Н. Диагностика и терапия инкурабельных нервных и психических заболеваний допаминовой этиологии. Биокоррекция Васильева. - М.: Медиакит, 2009. - 247 с. [7]).

Лаурил-глицил-пролил-допамин лишен этих недостатков. Расчеты показали, что наличие лауриновой кислоты повышает вероятность преодоления гематоэнцефалический барьер в несколько раз (Радченко Е.В., Карпов П.В., Соснин С.Б., Дябина А.С., Соснина Е.А., Палюлин В.А., Зефиров Н.С. "Система прогнозирования фармакокинетических свойств и токсичности лекарственных веществ" // XX менделеевский съезд по общей и прикладной химии, Екатеринбург, 26-30 сентября 2016 г., С. 432. [8], Дябина А.С., Радченко Е.В., Палюлин В.А., Зефиров Н.С. Прогнозирование проникновения органических веществ через гематоэнцефалический барьер // Доклады Академии Наук. 2016. Т. 470. №6. С. 720-723. [9]).

Однако аналог лаурил-глицил-пролил-допамина, меченный тритием по глициновому остатку, не описан.

Техническим результатом, достигаемым настоящим изобретением, является расширение ассортимента меченых аналогов физиологически активных соединений.

Достигается указанный технический результат получением меченного тритием по глициновому остатку лаурил-глицил-пролил-допамина формулы I:

Ниже приведен пример реализации изобретения.

Пример I

Раствор 0.42 мг (2.1 мкмоль) лауриновой кислоты в 0.25 мл хлороформа обработали 0.55 мг (4.8 мкмоль) N-оксисукцинимида 0.45 мг (0.022 мкмоль) ДЦГК. Через 12 часов хлороформ упарили и остаток растворили в 50 мкл этанола. К раствору добавили 5 мкл триэтиламина и 10 мКи (26 Ки/моль) глицина (раствор в 20 мкл вода-изо-PrOH, 3:1). Раствор перемешивали 17 часов. Растворитель упаривали, остаток растворили в 0.5 мл метанола. Хроматографическое выделение проводили на колонке Kromasil 100 С18, 5 мкм, 8*150 мм, подвижная фаза: элюент А - метанол-вода-уксусная кислота (50:50:0.1), элюент В - метанол, линейный градиент В от 0 до 100% в течение 30 мин, скорость потока 2 мл/мин. Время удерживания - 22.94 мин. Выход лаурил-глицина достигал 50%.

Раствор 5 мКи лаурил-[3Н]глицина в 0.2 мл диметилформамида обработали 1 мг 1-оксибензотриазола и 1 мг дициклогексилкарбодиимида. Через 20 минут к раствору прибавили 20 мкл триэтиламина и 1 мг пролил-допамина. Раствор перемешивали 17 часов. Растворитель упаривали, остаток растворили в 0.5 мл метанола. Хроматографическое выделение проводили на колонке Kromasil 100 С18, 5 мкм, 8*150 мм, подвижная фаза: элюент А - метанол-вода-уксусная кислота (70:30:0.1), элюент В - метанол, линейный градиент В от 0 до 100% в течение 30 мин, скорость потока 2 мл/мин. Время удерживания - 13.86 мин. Выход лаурил-глицил-пролил-допамина - 56%.

Таким образом, получен меченный тритием по глициновому остатку лаурил-глицил-пролил-допамин.

Меченный тритием по глициновому остатку лаурил-глицил-пролил-допамин формулы I.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым N-фенилацетилзамещенным глипролинам общей формулы: C6H5-CH2-C(O)-Gly-X-Pro-R, где X представляет L- или D-конфигурацию, R=ОСН3, или ОС2Н5, или NH2, или NHCH3.

Изобретение относится к пролекарствам опиоидного действующего вещества, которые обеспечивают контролируемое высвобождение действующего вещества путем ферментативного расщепления с последующей внутримолекулярной циклизацией.

Изобретение относится к соединениям формулы 1, где G представляет собой группу (1) , где R9 представляет собой арил, необязательно замещенный C1-C3алкокси или галогеном; или (2) замещенное или незамещенное азольное или пиррольное кольцо, конденсированное с замещенным или незамещенным арилом, гетероарилом, C5-C6циклоалкилом или гетероциклилом, или к его фармацевтически приемлемым солям, способам его получения и применению при лечении пролиферативных расстройств, таких как рак.

Изобретение относится к области биологически активных соединений и относится к новому дипептиду формулы, (CH3CO-L-Ser-L-Lys-NH-(CH2)3-)2, обладающему нейропротективной и антидепрессивной активностями, его способу получения, фармацевтическим композициям и методу лечения депрессии и нейродегенеративных заболеваний.

Изобретение относится к новым полифункциональным аминокислотным производным фуллерена С60, обладающим биологической активностью, а также к способам их получения и способу ковалентного связывания производных фуллерена с SH-содержащими белками.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (IVa), которые ингибируют связывание белка Smac с ингибитором белков апоптоза (IAP).1н.и 3 з.п. .

Изобретение относится к соединениям, обладающим агонистической или антагонистической активностью нейротрофинов NGF и BDNF и представляющим собой мономерные или димерные замещенные дипептиды, которые являются аналогами экспонированных наружу участков петель 1 или 4 этих нейротрофинов, близких к бета-изгибам этих петель или совпадающих с ними.

Изобретение относится к ингибиторам ферментов, расщепляющих белок после пролина, таким как ингибиторы дипептидил пептидазы IV, как и к их фармацевтическим композициям, и способам применения таких ингибиторов.

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для создания эффективного средства для профилактики и лечения тромбозов. .

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к способу лечения инсульта или травматического повреждения головного мозга, и может быть использовано в медицине.

Изобретение относится к соединению формулы I, где АА выбирается из группы, состоящей из L-Ala, L-Val, L-Trp, L-Tyr, L-Pro, L-Phe, Gly, L-Ser, L-Ile, L-Thr, L-Lys, L-Leu, L-Gln, L-Asn, L-Asp и L-Glu, одновременно обладающему тройной активностью в виде тромболизиса, антитромбоза и захвата свободных радикалов, а также к способу получения, композиции.

Изобретение относится к фармацевтике, медицине и ветеринарии, в частности к разработке синтетического анальгетика пептидной природы и способу купирования боли с его помощью.

Изобретение относится к новым N-фенилацетилзамещенным глипролинам общей формулы: C6H5-CH2-C(O)-Gly-X-Pro-R, где X представляет L- или D-конфигурацию, R=ОСН3, или ОС2Н5, или NH2, или NHCH3.

Изобретение относится к дипептиду, содержащему непротеиногенную аминокислоту формулы 1, и способу получения целевого полипептида или белка, включающего одну или более непротеиногенных аминокислот, в котором используют указанный дипептид формулы 1.

Изобретение относится к новым синтетическим соединениям, а именно к N-ацилпроизводному дипептида, представляющего собой циклогексилоксикарбонил-пролил-триптофан (Cho-Pro-Trp-OH).

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к бифункциональному пептиду, способному активировать синтез коллагена и ингибировать продуцирование матриксных металлопротеиназ, и может быть использовано в медицине и косметологии.

Изобретение относится к медицине и касается пептид-миметика кальцитоцина, представляющего собой: AcCSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTDVGANAP-NH2 SEQ ID NO: 15. Пептид скомпонован с носителем для перорального введения, и при этом носитель повышает пероральную биодоступность пептида.

Изобретение относится к биотехнологии, а именно к пептиду для стимуляции синтеза Hsp70 (белок теплового шока 70) или для защиты кожи от ультрафиолетового излучения. Пептид может быть представлен пептидом с общей формулой R1-AA1-AA2-AA3-AA4-R2, его стереоизомерами, их смесью и/или их косметически или фармацевтически приемлемой солью.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и (II) и способу [18F]-фторирования биомолекул, в частности пептидов, с использованием соединения формулы (I). Полученные соединения, меченные 18F, полезны в качестве радиофармацевтических препаратов, особенно для применения в позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ).

Изобретение относится к соединению, представленному следующей формулой: В формуле 1: R представляет собой BR3R4, BX3- или BX3-M+ (X представляет собой галоген; M+ представляет собой ион щелочного металла), R1 представляет собой метильную, этильную, н-пропильную, изо-пропильную, н-бутильную, изо-бутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, н-пентильную, бензильную, пара-метоксибензильную или пара-нитробензильную группу, R2 представляет собой водород, бензилоксикарбонил, ацетил, трифторэтилкарбокси, трет-бутилоксикарбонил, флуоренилметилоксикарбонил, трихлорэтоксикарбонил, трифторацетил, аллилоксикарбонил, бензил, пропаргилоксикарбонил, бензоил, фталоил, толуолсульфонил или нитробензолсульфонил, R3 и R4 оба объединены с B (атом бора) с образованием кольца, служащего в качестве защитной группы для B, где кольцо выбрано из группы, включающей пинакол, 2,2-диметил-1,3-пропандиол, N-метилдиэтаноламин, 1,8-диаминонафталин, N-метилиминодиуксусную кислоту, 1,1,1-трисгидроксиметилэтан и катехин, Y представляет собой I, F или Br, NO2, NH2, Sn(R6)3, замещенную или незамещенную фенильную йод группу или замещенную или незамещенную тиенильную йод группу, где заместитель(и) фенильной группы или тиенила включает C1-6 алкильные, C1-6 алкокси, гидрокси, амино и нитро группы, R6 представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода.

Изобретение относится к меченному тритием по глициновому остатку лаурил-глицил-пролил-допамину формулы I, который может найти применение в аналитической химии и биологических исследованиях. 1 пр. I

Наверх