Комбинированный препарат, содержащий валсартан и розувастатин кальция и способ его изготовления



Комбинированный препарат, содержащий валсартан и розувастатин кальция и способ его изготовления
Комбинированный препарат, содержащий валсартан и розувастатин кальция и способ его изготовления
Комбинированный препарат, содержащий валсартан и розувастатин кальция и способ его изготовления
Комбинированный препарат, содержащий валсартан и розувастатин кальция и способ его изготовления
Комбинированный препарат, содержащий валсартан и розувастатин кальция и способ его изготовления
Комбинированный препарат, содержащий валсартан и розувастатин кальция и способ его изготовления

Владельцы патента RU 2663460:

ЭлДжи КЕМ, ЛТД. (KR)

Изобретение относится к медицине, в частности к фармацевтической композиции, содержащей валсартан и розувастатин кальция, применению композиции для получения препарата для профилактики или лечения сердечно-сосудистого заболевания и гиперлипидемического заболевания, к способу ее изготовления и способу профилактики или лечения сердечно-сосудистого заболевания и гиперлипидемического заболевания. Осуществление изобретения позволяет улучшить соблюдение режима и схемы лечения больных, которые страдают сердечно-сосудистыми заболеваниями, гиперлипидемическими заболеваниями или комплексом этих заболеваний, и усиливает лечебный и профилактический эффекты, в частности приводит к синергетическим эффектам в лечении гиперлипидемии и повышает степень растворения валсартана и розувастатина кальция. 4 н. и 7 з.п. ф-лы, 6 ил., 12 пр., 8 табл.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей валсартан и розувастатин кальция в качестве активных ингредиентов и к способу ее получения.

Уровень техники

Гипертензия и гиперлипидемия хорошо известны как важные факторы атеросклероза. Согласно исследованию сердца, риск атеросклероза, обусловленный гиперлипидемией, составляет 49%, который является наивысшим, и риск, обусловленный гипертензией, составляет 18%, который является также важным фактором риска. Среди заболеваний взрослых пациентов гипертензия, которая имеет наивысший сопутствующий риск атеросклероза после гиперлипидемии, является заболеванием с самым большим числом пострадавших.

Гипертензия и гиперлипидемия возникают вместе во многих случаях, и соответственно число назначений средства для лечения гипертензии и средства для лечения гиперлипидемии в комбинации является высокой. Поскольку большинство пациентов, имеющих гипертензию и гиперлипидемию, должны принимать несколько лекарственных средств в больших количествах в течение длительного времени, точность приема лекарственного средства является очень важной. Если точность приема лекарственного средства низкая, возрастают рецидивы инфаркта миокарда. В частности, многие пациенты проявляют низкую точность в приеме липидо-снижающего агента. По результатам исследования, пациент, который принимал одну таблетку, показал точность приема приблизительно на 20% выше чем пациент, который принимал две таблетки. Таким образом, если разработан комбинированный препарат для гипертензии и для гиперлипидемии, имеющий комбинацию ингредиентов, он может обеспечить отличное преимущество по снижению нагрузки для пациента по количеству и стоимости назначенных ему лекарственных средств.

Принимая во внимание тот факт, что гипертензия и гиперлипидемия являются важными факторами атеросклероза, авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования для разработки новой композиции, посредством которой средство для лечения гипертензии и средство для лечения гиперлипидемии вводят в комбинации и которые проявляют синергизм повышения эффективности лечения, снижения побочных эффектов и улучшения соблюдения режима и схемы лечения больных, страдающих как гипертензией так и гиперлипидемией. В результате, авторы настоящего изобретения установили, что комбинированное применение известного валсартана и розувастатина кальция может достигать целей в обеспечении синергетического эффекта при лечении гипертензии, улучшении лечебного эффекта при сердечно-сосудистом заболевании и гиперлипидемии, снижении побочных эффектов и улучшении соблюдения режима и схемы лечения больных. В частности, авторы настоящего изобретения установили, что комбинированный препарат специфической структуры, содержащий данные лекарственные средства, может быть применен предпочтительно для таких целей, и пришли к созданию настоящего изобретения.

Подробное описание изобретения

Технические цели

Одна цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить фармацевтическую композицию для профилактики или лечения сердечно-сосудистого заболевания и гиперлипидемического заболевания, которая может улучшить эффект лечения, снизить побочные эффекты и улучшить соблюдение режима и схемы лечения больных, страдающих как гипертензией так и гиперлипидемией, с помощью комбинированного применения средства для лечения гипертензии и средства для лечения гиперлипидемии, имеющих отличающиеся друг от друга механизмы действия.

Другая цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить способ для получения комбинированного препарата для профилактики или лечения сердечно-сосудистого заболевания и гиперлипидемического заболевания, который содержит средство для лечения гипертензии и средство для лечения гиперлипидемии, имеющие отличающиеся друг от друга механизмы действия.

Другая цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить фармацевтическую композицию для лечения гипертензии, которая проявляет синергетический эффект за счет комбинированного применения средства для лечения гипертензии и средства для лечения гиперлипидемии, имеющих отличающиеся друг от друга механизмы действия.

Технические средства

Для достижения указанной цели, в настоящем изобретении предлагается фармацевтическая композиция для профилактики или лечения сердечно-сосудистого заболевания и гиперлипидемического заболевания, содержащая валсартан и розувастатин кальция в качестве активных ингредиентов.

В фармацевтической композиции настоящего изобретения, валсартан и розувастатин кальция могут присутствовать в разделенном состоянии, и в частности, предпочтительно розувастатин кальция примешивается к грануле валсартана, и предпочтительнее фармацевтическая композиция находится в форме двухслойной таблетки, где каждый из валсартана и розувастатина кальция присутствует в каждом из отдельных слоев.

Кроме того, фармацевтическая композиция настоящего изобретения может содержать розувастатин и валсартан в массовом отношении от 1:2 до 1:32, и особенно предпочтительно массовое отношение 1:4, 1:8, 1:16 или 1:32.

Для достижения указанной другой цели, в настоящем изобретении предлагается способ получения фармацевтической композиции для профилактики или лечения сердечно-сосудистого заболевания и гиперлипидемического заболевания, состоящий из стадий: (а) гранулирование смеси валсартана и фармацевтически приемлемой добавки; и (b) примешивание розувастатина кальция и фармацевтически приемлемой добавки к грануле варсартана стадии (а).

Согласно способу получения по настоящему изобретению, предпочтительно гранулируют смесь 1 части по массе валсартана и от 1 до 3 частей по массе фармацевтически приемлемой добавки на указанной стадии (а), и предпочтительно 1 часть по массе розувастатина кальция и от 1 до 10 частей по массе фармацевтически приемлемой добавки смешивают на указанной стадии (b).

Для достижения указанной другой цели, в настоящем изобретении предлагается фармацевтическая композиция для лечения с синергизмом гипертензии, содержащая валсартан и розувастатин кальция в качестве активных ингредиентов. Предпочтительно, эта композиция представляет собой таблетку и содержит, на таблетку, 160 мг валсартана и 20 мг розувастатина.

К тому же, настоящее изобретение включает применение фармацевтической композиции, содержащей валсартан и розувастатин кальция в качестве активных ингредиентов, для профилактики или лечения сердечно-сосудистого заболевания и гиперлипидемического заболевания.

Кроме того, в настоящем изобретении предлагается способ профилактики или лечения сердечно-сосудистого заболевания и гиперлипидемического заболевания, включающий стадию введения фармацевтической композиции, содержащей валсартан и резувастатин кальция в качестве активных ингредиентов, нуждающемуся в этом субъекту.

Настоящее изобретение представлено более подробно ниже.

Валсартан, который является антагонистом рецепторов ангиотензина II, обладающий эффектом по сужению кровеносных сосудов и по удерживанию натрия, снижает кровяное давления путем расширения кровеносных сосудов. Валсартан может быть получен приобретением коммерчески доступной таблетки Tager® или приготовлением по известному способу. Например, сведения по способу получения валсартана раскрыты в пат. США 5399578. Также как в изолированной форме, валсартан может быть использован в любой подходящей солевой форме для цели настоящего изобретения. В данном патенте США, валсартан, как средство для лечения гиперлипидемии, применен в начальной дозе от 80 до 160 мг, ежедневно и может быть предписан в максимальной дозе 320 мг, ежедневно. В Корее валсартан предписан для пациентов с сердечной недостаточностью или синдромом постмиокардиального инфаркта в дозе 160 мг, два раза в день. Однако, если давление крови пациента не достигает желаемого значения с предписанной дозой 160 мг, ежедневно, валсартан заменяют другим лекарственным средством(ами). Валсартан обычно применяют в дозе от приблизительно 40 мг до приблизительно 320 мг, предпочтительно от приблизительно 80 мг до приблизительно 320 мг, и наиболее предпочтительно от приблизительно 80 мг до приблизительно 16 мг, в таблетке.

Розувастатин кальция является ингибитором HMG-CoA-редуктазы и применяется в лечении первичной гиперхолестеринемии (тип IIa, включающей гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию), комплексной гиперлипидемии (тип IIb), первичной дисбеталипопротеинемии (тип III) и гомозиготной семейной гиперхолестеринемии. До и в течение введения данного лекарственного средства, пациенты будут иметь стандартную диету с низким холестерином и она должна быть сохранена в течение периода лечения. Данное лекарственное средство может быть принято в любое время суток без связи с приемом пищи. Начальная доза равна 5 мг один раз в сутки, и если требуется дальнейшее снижение уровня ЛПНП/LDL-холестерина, она может быть отрегулирована для сохранения дозы и введена. Поддерживающая доза составляет 10 мг один раз в сутки, и почти все пациенты подвержены контролю в данной дозе. Поддерживающая доза должна быть отрегулирована должным образом согласно уровню ЛПНП/LDL-холестерина, цели лечения и ответу пациента с интервалом в 4 недели или дольше, и может быть увеличена максимум до 20 мг в сутки. Риск сердечно-сосудистого заболевания снижается за счет введения данного лекарственного средства. Несмотря на то, что отсутствует клиническое доказательство коронарного заболевания сердца, для пациентов мужчин в возрасте 50 лет или старше или женщин в возрасте 60 лет или старше, и имеют 2 мг/л или больше высоко чувствительного С-реактивного белка (hsCRP) и по меньшей мере один или несколько факторов риска сердечно-сосудистого заболевания (например, гипертензия, низкий уровень ЛПВП/НDL-холестерина, курение или семейная история раннего начала заболевания коронарного заболевания сердца, и т.д.) риск удара, риск инфаркта миокарда и риск пластики артериальных сосудов снижен.

Розувастатин кальция продается под коммерческим названием Crestor® tab, приготовленный в форме таблетки, содержащей 5 мг, 10 мг или 20 мг. Розувастатин кальция коммерчески доступен от фирмы AstraZeneca (GB) и может быть получен согласно US RE37314 и корейскому патенту №10-0105432, полный контекст которого процитирован здесь. Кроме того, патент США 6316460 раскрывает способ лечения пациентов, страдающих от гиперлипидемии, который включает введение комбинированного препарата, содержащего розувастатин кальция в качестве активного ингредиента.

В настоящем изобретении, комбинированным применением валсартана и розувастатин кальция и путем синергетического взаимодействия лекарственных средств преследуется цель усилить эффект профилактики или лечения сердечно-сосудистого заболевания по сравнению с существующим одиночным препаратом, снизить побочные эффекты каждого из лекарственных средств и улучшить соблюдения режима и схемы лечения больных. Соответственно, фармацевтическая композиция настоящего изобретения, содержащая валсартан и розувастатин кальция, может быть эффективно применена для профилактики или лечения сердечно-сосудистого заболевания и гиперлипидемии. Примеры сердечно-сосудистого заболевания включают грудную жабу, гипертензию, артериоспазм, сердечную аритмию, гипертрофию сердца, инфаркт мозга, застойную сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, и т.д., но не ограничены только этим.

Однако, если комбинированный препарат настоящего изобретения, содержащий валсартан и розувастатин кальция, получен смешиванием двух лекарственных средств, могут быть некоторые проблемы, вызванные различием между физическими свойствами, присущими валсартану и розувастатин кальцию.

Первая проблема состоит в гелеобразовании валсартана. Валсартан начинает образовывать гель при рН 4,0 или ниже из-за его низкой растворимости и растворяется очень медленно. Такое замедленное растворение вызывает замедленную абсорбцию валсартана в тонкой кишке. Кроме того, гелеобразование валсартана может замедлять растворение розувастатина кальция. Такое затруднение может вредно воздействовать на абсорбцию розувастатина кальция, который быстро диспергируется и абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Таким образом, существует потребность в разработке препарата без гелеобразования валсартана даже при условии низкого значения рН.

Вторая проблема состоит в том, что в опыте для получения составного препарата смешиванием валсартана и розувастатина кальция вместе и гранулированием смеси наблюдается явление по снижению растворения лекарственных средств и такое явление по снижению растворения серьезно влияет на абсорбцию и биодоступность обоих лекарственных средств. То есть, эффективность комбинированного препарата, как ожидают, уменьшается вследствие изменения в биодоступности, и таким образом требуется новый способ создания препарата, который может быть лучше.

В настоящем изобретении, при создании препарата валсартана и розувастатина кальция, был разработан способ гранулирования валсартана и последующего примешивания розувастатина кальция для преодоления различных проблем способа получения комбинированного препарата из валсартана и розувастатин кальция. Комбинированный препарат согласно этому проявляет хорошие скорости растворения для каждого из валсартана и розувастатина кальция.

В качестве варианта осуществления по настоящему изобретению, комбинированный препарат из валсартана и розувастатин кальция может быть получен способом, состоящим из стадий: (а) гранулирование смеси валсартана и фармацевтически приемлемой добавки; и (b) примешивание розувастатина кальция и фармацевтически приемлемой добавки к грануле валсартана стадии (а).

Например, комбинированный препарат настоящего изобретения может быть получен примешиванием розувастатина кальция к грануле валсартана, полученной на стадии (а), и прессованием смеси в таблетку. Комбинированный препарат, полученный таким образом, обладает более высокими скоростями растворения валсартана и розувастатин кальция по сравнению с таблеткой, полученной простым смешиванием валсартана и розувастатин кальция и влажным гранулированием смеси.

В качестве другого конкретного варианта осуществления, в настоящем изобретении предлагается комбинированная двухслойная таблетка валсартана и розувастатина кальция. Составная двухслойная таблетка может быть получена прессованием гранул валсартана в первый слой таблетки и затем прессованием смеси розувастатина кальция и добавки во второй слой таблетки с применением двухслойного таблеточного пресса.

В комбинированном препарате согласно настоящему изобретению, активные ингредиенты, валсартан и розувастатин кальция, могут содержаться в композиции в массовом отношении от 2 до 32 частей по массе валсартана в расчете на 1 часть по массе розувастатина.

Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения сердечно-сосудистого заболевания и гиперлипидемии согласно настоящему изобретению может содержать фармацевтически приемлемый носитель или добавку в каждой грануле валсартана и розувастатина кальция. Примеры фармацевтически приемлемого носителя или добавки включают микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, дезинтеграторы (такие как натрий кроскармелоза, кросповидон, натрия крахмал гликолят) и связующие вещества для гранулирования (такие как поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза) и гидрофосфат кальция. Кроме того, может быть включен загуститель, такой как коллоидный диоксид кремния, безводный диоксид кремния, стеарат магния, стеарилфумарат натрия (коммерческое название: Pruv), глицерилбегенат (коммерческое название: Сompritol 888), стеарат кальция, стеариновая кислота и тальк.

В способе получения по настоящему изобретению, при последующем перемешивании розувастатина кальция, фармацевтически приемлемая добавка может быть включена в количестве от 1 до 10 частей по массе в расчете на 1 часть по массе розувастатина кальция, и гранула валсартана может включать фармацевтически приемлемый эксципиент в количестве от 1 до 3 частей по массе в расчете на 1 часть по массе валсартана. Такие количественные отношения применимы ко всем составам настоящего изобретения, включая отдельные гранулы. Если состав имеет соотношение за границами вышеуказанных интервалов, таблетки могут стать слишком маленькими или слишком большими, и растворение может быть замедлено или ускорено.

Кроме того, комбинированный препарат по настоящему изобретению может быть покрыт пленкой, и примеры средств, доступных для пленочного покровного слоя, включают обычные средства, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, серии Opadry, серии Eudragit, и т.д., но не ограничены только ими.

Эффект изобретения

Комбинацией лекарственных средств, имеющих механизмы действия, отличные один от другого, фармацевтическая композиция, содержащая валсартан и розувастатин кальция, по настоящему изобретению может снижать побочный эффект(ы) существующего отдельного препарата, улучшать соблюдение режима и схемы лечения у больных, имеющих гипертензию, гиперлипидемию и их сочетание; улучшать лечебный и профилактический эффект, и в частности, обеспечивать синергетический эффект при лечении гипертензии.

Кроме того, согласно способу получения настоящего изобретения, комбинированный препарат основан на гранулировании валсартана и последующем смешивании с розувастатина кальцием, посредством чего проблема замедляющегося растворения из-за перемешивания отдельно взятого валсартана и розувастатина кальция преодолена и лечебный эффект повышается.

Краткое описание чертежей

Фигура 1 представляет собой график, сравнивающий и показывающий степени растворения во времени для розувастатина кальция комбинированных препаратов примеров (прим.) от 1 до 4 согласно настоящему изобретению и препарата сравнительного примера (сравнит. пример) 1, в тесте по их растворению.

Фигура 2 представляет собой график, сравнивающий и показывающий степени растворения во времени для валсартана комбинированных препаратов примеров (прим.) от 1 до 4 согласно настоящему изобретению и препарата сравнительного примера (сравнит прим.) 1, в тесте по их растворению.

Фигура 3 представляет собой график, сравнивающий и показывающий степени растворения во времени для розувастатина кальция комбинированных препаратов примеров (прим.) от 5 до 8 согласно настоящему изобретению и препарата сравнительного примера (сравнит. прим.) 1, в тесте по их растворению.

Фигура 4 представляет собой график, сравнивающий и показывающий степени растворения во времени для валсартана комбинированных препаратов примеров (прим.) от 5 до 8 согласно настоящему изобретению и препарата сравнительного примера (сравнит. прим.) 1, в тесте по их растворению.

Фигура 5 представляет собой график, показывающий, что комбинированное введение валсартана и розувастатина согласно настоящему изобретению проявляет синергетический эффект в снижении sitDBP по сравнению с введением по отдельности.

Фигура 6 представляет собой график, показывающий, что комбинированное введение валсартана и розувастатина согласно настоящему изобретению проявляет дополнительный эффект в снижении LDL-C по сравнению с одиночным введением.

Наилучший способ осуществления данного изобретения

Настоящее изобретение поясняется более подробно следующими примерами. Однако данные примеры предназначены только для иллюстрации настоящего изобретения, и объем настоящего изобретения ими не органичен.

Примеры от 1 до 4

Получение комбинированной таблетки валсартана и розувастатина кальция

Таблица 1
Ингредиенты Пример 1 Пример 2 Пример 3 Пример 44
Валсартан 80,0 мг 80,0 мг 160,0 мг 160,0 мг
Розувастатин кальция 10,4 мг 20,8 мг 10,4 мг 20,8 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 22,5 мг 24,0 мг 45,0 мг 45,0 мг
Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения 25,0 мг 26,0 мг 50,0 мг 50,0 мг

Кросповидон 15,0 мг 15,0 мг 30,0 мг 30,0 мг
Гидроксипропилцеллюлоза 6,0 мг 6,0 мг 12,0 мг 12,0 мг
Безводный гидрофосфат кальция 13,5 мг 14,5 мг 27,0 мг 27,0 мг
Водный диоксид кремния 5,0 мг 5,2 мг 10,0 мг 10,0 мг
Стеарат магния 2,5 мг 2,5 мг 5,0 мг 5,0 мг
Всего 179,9 мг 194,0 мг 349,4 мг 359,8 мг

Вышеприведенные композиции валсартана гранулировали с увлажнением путем применения дистиллированной воды, сушили и измельчали до 30 меш. Гранулы смешивали с розувастатина кальцием и прессовали в комбинированные таблетки, которые затем покрывали пленкой. Вещество для покрытия Opadry (Colorcon) использовали в качестве пленочного покровного материала, и пленочное покрытие выполняли тем же самым образом во всех последующих примерах и сравнительном примере.

Смесь объединяли в течение 5-минутного периода или более, так чтобы дезинтегрирующее средство, которое добавляли в процесс влажного гранулирования, достаточно увлажнялось. Такое достаточное время объединения повышает пористость гранул и снижает время дезинтеграции таким образом, что явление гелеобразования может быть предотвращено. В последующих примерах, все процессы влажного гранулирования выполняли аналогичным образом, как описано выше.

Примеры от 5 до 8

Получение комбинированной двухслойной таблетки валсартана и розувастатина кальция

Таблица 2
Ингредиенты Пример 5 Пример 6 Пример 7 Пример8
Гранула валсартана
Валсартан 80,0 мг 80,0 мг 160,0 мг 160,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 22,5 мг 24,0 мг 45,0 мг 45,0 мг
Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения 25,0 мг 26,0 мг 50,0 мг 50,0 мг

Кросповидон 15,0 мг 15,0 мг 30,0 мг 30,0 мг
Гидроксипропилцеллюлоза 6,0 мг 6,0 мг 12,0 мг 12,0 мг
Водный диоксид кремния 5,0 мг 5,2 мг 10,0 мг 10,0 мг
Стеарат магния 2,5 мг 2,5 мг 5,0 мг 5,0 мг
Итого 156,0 мг 158,7 мг 312,0 мг 312,0 мг
Гранула розувастатина
Розувастатин кальция 10,4 мг 20,8 мг 10,4 мг 20,8 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 60,0 мг 60,0 мг 120,0 мг 120,0 мг
Кросповидон 8,0 мг 8,0 мг 16,0 мг 16,0 мг
Безводный гидрофосфат кальция 13,5 мг 14,5 мг 27,0 мг 27,0 мг
Стеарат магния 1,5 мг 1,5 мг 3,0 мг 3,0 мг
Итого 93,4 мг 104,8 мг 176,4 мг 186,8 мг
Всего 249,4 мг 263,5 мг 488,4 мг 498,8 мг

Вышеприведенные гранулированные композиции валсартана гранулировали с увлажнением путем применения дистиллированной воды, сушили и измельчали до 30 меш. Аналогичным образом, гранулированные композиции розувастатина гранулировали с увлажнением путем применения дистиллированной воды, сушили и измельчали до 30 меш.

Гранулы валсартана и гранулы розувастатина кальция прессовали в двухслойные твердые формы для введения и полученные двухслойные твердые таблетки, затем покрывали пленкой. Opadry (Colorcon) использовали в качестве пленочного покровного материала.

Сравнительный пример 1

Получение простой смесевой таблетки валсартана и розувастатина кальция

Таблица 3
Ингредиенты Сравнит. пример 1
Валсартан 160,0 мг
Розувастатин кальция 20,8 мг

Микрокристаллическая целлюлоза 45,0 мг
Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения 50,0 мг
Кросповидон 30,0 мг
Гидроксипропилцеллюлоза 12,0 мг
Безводный гидрофосфат кальция 27,0 мг
Водный диоксид кремния 10,0 мг
Стеарат магния 5,0 мг
Всего 359,8 мг

Те же количества валсартана и розувастатин кальция, как и количества в примере 4, смешивали вместе с эксципиентами, гранулировали с увлажнением путем применения дистиллированной воды, сушили и измельчали до 30 меш. Гранулы прессовали в таблетки, которые затем покрывали пленкой. Opadry (Colorcon) использовали в качестве пленочного покровного материала.

Тест-пример 1

Тест по растворению валсартана и розувастатина кальция для препаратов примеров с 1 по 4

Для комбинированных таблеток, полученных в примерах от 1 до 4, и для таблетки, полученной в сравнительном примере 1, тесты на растворение выполняли при следующих условиях.

Условия для растворения

Элюат: первый раствор теста на дезинтеграцию в общих тест-способах корейской фармакопеи (рН 1,2)

Объем элюата: 900 мл

Измерительный прибор: USP Paddle Method, 50 об./м

Температура: 37°С±0,5°С

Условия для анализа

Колонка: Capcellpack C18 ACR, 4,5 мм I.D.×150 мм, 5 мкм (или ее эквивалент)

Мобильная фаза: ацетонитрил/дистиллированная вода/уксусная кислота = 500/500/1 (об./об./об.)

Температура колонки: 25°С

Скорость потока: приблизительно 1,0 мл/мин

Объем инъекции: 20 мкл

Детектор: УФ спектрофотометр (длина волны для измерения: 242 нм)

Результаты

Фигуры 1 и 2 представляют собой графики, сравнивающие и показывающие степени растворения во времени для розувастатина кальция и валсартана комбинированных препаратов примеров от (примеры) 1 до 4 согласно настоящему изобретению и препарата сравнительного примера (сравнит пример) 1, полученные из теста по растворению.

Как подтверждено фигурами 1 и 2, степени растворения розувастатина кальция и валсартана в комбинированных препаратах примеров от 1 до 4, в которых препараты готовили влажным гранулированием валсартана и последующим примешиванием к нему розувастатина кальция, показали исключительно высокий уровень при сравнении с уровнем таблетки сравнительного примера 1, которую готовили простым смешиванием валсартана и розувастатина кальция.

Тест-пример 2

Тест по растворению валсартана и розувастатина кальция для препаратов примеров с 5 по 8

Для составных двухслойных таблеток, полученных в примерах с 5 до 8, и таблетки, полученной в сравнительном примере 1, степени растворения осуществляли в тех же условиях, как условия тест-примера 1.

Результаты

Фигуры 3 и 4 представляют собой графики, сравнивающие и показывающие степени растворения во времени для розувастатина кальция и валсартана комбинированных двухслойных таблеток примеров от (пример) 5 до 8 согласно настоящему изобретению и препарата сравнительного примера (сравнит прим.) 1, полученные в тесте по растворению.

Как подтверждено фигурами 3 и 4, степени растворения розувастатина кальция и валсартана в комбинированных двухслойных таблетках примеров от 5 до 8, в которых препараты готовили влажным гранулированием валсартана и розувастатина кальция отдельно и прессованием гранул в двухслойные таблетки, показали исключительно высокий уровень при сравнении с уровнем таблетки сравнительного примера 1, которую готовили простым смешиванием валсартана и розувастатин кальция.

Тест-пример 3

Клинический эффект комбинированного введения валсартана и розувастатина

Следующие тесты проводили для пациентов с гипертензией и гиперлипидемией для оценки эффективности и безопасности комбинированного введения 160 мг валсартана и 20 мг розувастатина по сравнению с одиночным введением каждого из них.

Скрининговую оценку проводили для субъектов, которые были пациентами от 20- до 80-летнего возраста, страдающие от гипертензии и гиперлипидемии, чтобы выяснить, удовлетворяют ли они критерию отбора/исключения, при этом прекращали введение лекарственных средств для лечения гипертензии и гиперлипидемии, которые эти субъекты принимали. Все пациенты, которые проходили скрининговую оценку, были подвержены терапевтическому изменению стиля жизни (TLC) в течение от 4 до 6 недель и давление их крови и уровень липидов сыворотки крови натощак определяли окончательно при втором 2 (0 недель) осмотре. Если измеренные величины рассматривали как подходящие для следующих критериев, пациента произвольно определяли в одну группу из четырех (4) групп для лечения.

1) Давление крови: 90 мм Hg или выше sitDBP (диастолическое давление крови) (при условии, что если пациент попадает на группу D, “высокого риска”, в последующих критериях отбора по величине LDL-C, его/ее sitDBP будет составлять 80 мм Hg или выше)

2) Липиды сыворотки: LDL-C (холестерин липопротеинов низкой плотности)

Таблица 4
Классификация группы риска Величина LDL-C
На основе скрининга На основе замера 2 (0 сутки)
А. Низкий риск: 0~1 фактор сердечно-сосудистого риска 160 мг/дл или выше 160 мг/дл или выше
В. Умеренный риск: 2 или более факторов сердечно-сосудистого риска 130 мг/дл или выше 160 мг/дл или выше
С. Умеренно высокий риск: 2 или более факторов сердечно-сосудистого риска, от 10% до 20% 10-летнего риска 130 мг/дл или выше 130 мг/дл или выше
D. Высокий риск: фактор риска для ишемической болезни сердца или ее эквивалента**, более чем 20% 10-летнего риска 100 мг/дл или выше 100 мг/дл или выше
* Факторы сердечно-сосудистого риска.
- Курение.
- Гипертензия: 140 мм Hg или выше SBP, или 90 мм Hg или выше DBP, или потребление антигипертензивных лекарственных средств.
- Низкий HDL-C: ниже чем 40 мг/дл (если HDL-C составляет 60 мг/дл или выше, это рассматривается как фактор защиты и общее количество факторов риска снижается на 1).
- Возраст: 45 лет или старше для мужчин, 55 лет или старше для женщин.
- Семейная история раннего начала ишемической болезни сердца: в случае ишемической болезни сердца, происходящей у мужчины моложе 55 лет или у женщины моложе 65 лет среди родителей, братьев и сестер.
- Ишемическая болезнь сердца включает инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, оперативное вмешательство по поводу коронарной артерии (ангиопластика или шунтирование) или состояние миокардиальной ишемии, имеющей клиническое значение.

Фактор риска для ишемической болезни сердца или ее эквивалента включает случаи атеросклеротического заболевания (заболевание периферических сосудов, абдоминальная аневризма аорты, сонная болезнь [транзиторная церебральная ишемия, или удар связанный с сонной артерией или вследствие стеноза сонной артерии на 50% или больше]), диабет, 20% или выше 10-летнего риска для ишемической болезни сердца и 2 или более факторов риска.

Согласно произвольному распределению, каждого субъекта приписывали с одинаковой вероятностью к одной из общих четырех групп, состоящих из одной группы для комбинированного введения (группа 1), двух групп для одиночного введения (группы 2 и 3) и одной группы плацебо (группа 4), как показано в следующей таблице. В течение общего периода исследования из 12-14 недель, проводили скрининговый осмотр (от 0 недели до 6 недель или 4 недель). Осуществляли терапевтическое изменение стиля жизни (TLC) и делали 0-недельный, 4-недельный и 8-недельный осмотры в течение периода лечения из 8 недель после произвольного распределения. Окно для осмотра составляло ± 4 суток при каждом осмотре, и выбор времени осмотра определяли стандартом 0 недели. Субъекты принимали лекарственное средство при двойном слепом исследовании в течение периодов измерения и введения. В это время использовали коммерчески доступную таблетку Diovan® (160 мг) с пленочным покрытием в качестве валсартана и коммерчески доступную таблетку Сrestor® (20 мг) в качестве розувастатина. Для того чтобы сохранить двойной слепой метод, плацебо препараты, соответствующие каждому из одиночных препаратов, получали так чтобы их внешний вид не отличался от двух тестируемых лекарственных средств.

Таблица 5
Измерение 1 (-42~ -28 сутки)
-6~ -4 недели
Терапевтическое
изменение стиля жизни (TLC) (осуществленное в течение 4-6 недель)
Измерение 2
(0 сутки)
0 неделя
Измерение 3
(28±4 сутки)
4 недели
Измерение 4
(56±4 сутки) 8 недель
Период скрининга Период введения двойным слепым методом
Промывание Группа 1 валсартан (V) 160 мг + розувастатин (R) 20 мг
Группа 2 валсартан (V) 160 мг + розувастатин плацебо (R) 20 мг
Группа 3 валсартан плацебо(V) 160 мг + розувастатин (R) 20 мг
Группа 4 валсартан плацебо (V) 160 мг + розувастатин плацебо (R) 20 мг

В каждой точке измерения, давление крови субъекта измеряли согласно руководящим указаниям по контролю давления крови, данным Корейским обществом гипертензии для вычисления изменения DBP от основной линии через 8 недель (величины через 8 недель - основная линия) и LDL-C измеряли и анализировали в центральной лаборатории стандартизованным методом для вычисления изменения LDL-C от основной линии через 8 недель (величины через 8 недель - основная линия). Эффекты одиночного введения и комбинированного введения сравнивали. Результаты показаны в таблице 6.

Таблица 6
Комбинированный препарат Одиночный препарат sitDBP LDL-C
Разность Двусторонний 95% CI Разность Двусторонний 95% CI
V160+R20 R20 -7,56 мм Hg -10,76,
-4,37
V160+R20 V160 -47,68% -54,1, -41,25

Вышеприведенная таблица 6 приводит среднеквадратичное среднее, которое представляет собой исправленное среднее значение, оцененное путем ковариационного анализа изменений sitDBP и степени изменения LDL-C для каждого теста, для каждой группы, и получением двустороннего 95% доверительного интервала (CI) для разности среднего давления крови и степени изменения LDL-C между группой комбинированного введения и группой раздельного введения и плацебо группой, чем доказано, что обнаружено значительное различие, когда верхний предел доверительного интервала равен меньше чем 0. Конкретно, среднее значение изменения sitDBP составляет -11,21 мм Hg для группы с комбинированным введением и -3,64 мм Hg для группы с розувастатином, а разность между группами составляет -7,56 мм Hg, и 95% доверительный интервал для разности составляет (-10,76, -4,37), где верхний предел доверительного интервала равен меньше 0, вследствие чего можно утверждать, что группа с комбинированным введением показывает лучший эффект в снижении sitDBP по сравнению с группой с введением одного розувастатина. Средняя степень изменения LDL-C составляет -52,19% для группы с комбинированным введением и -4,52% для группы с валсартаном, и разность между группами составляет -47,68%, и 95% доверительный интервал для разности составляет (-54,1, -41,25), где верхний предел доверительного интервала равен меньше 0, из чего можно заключить, что группа с комбинированным введением показывает лучший эффект в снижении sitDBP по сравнению с группой с введением одного валсартана.

Таким образом, статистически доказано, что после 8 недель группа с комбинированным введением розувастатина и валсартана показывает превосходство в изменении sitDBP от основной линии, по сравнению с группой с введением одного розувастатина. Также статистически доказано, что данная группа с комбинированным введением показывает превосходство в степени изменения LDL-C по сравнению с группой с введением одного валсартана.

Дополнительно, таблица 7 показывает разность исправленного количественного изменения sitDBP через 8 недель от основной линии между группой с комбинированным введением и группой с введением одного валсартана.

Таблица 7
Комбинированный препарат
(V160+R20)
Одиночный препарат
(V160)
sitDBP
Разность Двусторонний 95% СI
-11,15 мм Hg -7,26 Hg -3,89 мм Hg -7,1, -0,68

Как можно видеть из результатов таблицы 7, между двумя группами разность в количественном изменении sitDBP равна -3,89 мм Hg, что является статистически значимым, и таким образом этим подтверждено, что комбинированное введение валсартана и розувастатина имеет дополнительную эффективность по снижению давления крови по сравнению с введением одного валсартана.

Следующая таблица 8 показывает среднюю степень исправленного количественного изменения LDL-C через 8 недель от основной линии для группы с комбинированным введением и группы с введением одного розувастатина.

Таблица 8
Комбинированный препарат (V160+R20) Одиночный препарат
(R20)
LDL-C
Разность Двусторонний 95% СI
-51,82% -47,27% -4,55% -10,92, 1,81

Как можно видеть из результатов таблицы 8, различие между группой с комбинированным введением и группой с введением одного розувастатина составляет -4,55% и дополнительная эффективность снижения LDL-C показана в группе с комбинированным введением, но не подтверждено статистически значимое различие между данными двумя группами.

Фигура 5 представляет собой график, показывающий, что комбинированное введение валсартана и розувастатина по настоящему изобретению проявляет синергетический эффект в снижении sitDBP по сравнению с одиночным введением, и фигура 6 представляет собой график, показывающий, что комбинированное введение валсартана и розувастатина по настоящему изобретению проявляет дополнительный эффект в снижении LDL-C по сравнению с одиночным введением.

1. Способ получения фармацевтической композиции для профилактики или лечения сердечно-сосудистого заболевания и гиперлипидемического заболевания, включающий стадии:

(а) влажное гранулирование смеси валсартана и фармацевтически приемлемой добавки, где смесь объединяют в течение 5 минут или более с последующей сушкой и измельчением гранул до 30 меш; и

(b) примешивание розувастатина кальция и фармацевтически приемлемой добавки к грануле валсартана стадии (а), где

массовое отношение розувастатина и валсартана составляет 1:4, 1:8, 1:16 или 1:32.

2. Способ получения по п.1, в котором смесь 1 части по массе валсартана и от 1 до 3 частей по массе фармацевтически приемлемой добавки подвергают влажному гранулированию на указанной стадии (а).

3. Способ получения по п.1, в котором 1 часть по массе розувастатина кальция и от 1 до 10 частей по массе фармацевтически приемлемой добавки смешаны на указанной стадии (b).

4. Способ получения по п.1, в котором фармацевтическая композиция содержит розувастатин и валсартан в массовом отношении от 1:2 до 1:32.

5. Способ получения по п.1, который дополнительно включает стадию прессования, в которой фармацевтическая композиция представляет собой таблетку и содержит, на таблетку, 5 мг розувастатина + 80 мг валсартана, 5 мг розувастатина + 160 мг валсартана, 10 мг розувастатина + 80 мг валсартана, 10 мг розувастатина + 160 мг валсартана, 20 мг розувастатина + 80 мг валсартана или 20 мг розувастатина + 160 мг валсартана.

6. Способ получения по п.1, в котором фармацевтическая композиция предназначена для профилактики или лечения одного или более заболеваний, выбранных из грудной жабы, гипертензии, гиперлипидемии, артериоспазма, сердечной аритмии, гипертрофии сердца, инфаркта мозга, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда.

7. Способ получения по п.1, в котором фармацевтическая композиция предназначена для лечения гипертензии.

8. Способ получения по п.1, в котором фармацевтическая композиция представляет собой таблетку и содержит, на таблетку, 160 мг валсартана и 20 мг розувастатина.

9. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения сердечно-сосудистого заболевания и гиперлипидемического заболевания, полученная по способу по пп.1-8.

10. Применение фармацевтической композиции, полученной способом по п.1, для получения препарата для профилактики или лечения сердечно-сосудистого заболевания и гиперлипидемического заболевания.

11. Способ профилактики или лечения сердечно-сосудистого заболевания и гиперлипидемического заболевания, включающий стадию введения фармацевтической композиции, полученной способом по п.1, нуждающемуся в этом субъекту.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиохирургии, и касается лечения желудочковых нарушений ритма сердца. Для этого в очаги эктопического возбуждения миокарда желудочка вводят фармацевтический состав, содержащий ботулинический нейротоксин типа А.
Изобретение относится к конденсированным пирролдикарбоксамидам формулы I Технический результат: получены новые соединения формулы I, которые являются ингибиторами кислоточувствительных калиевых каналов TASK-1 и подходят для лечения опосредуемых каналами TASK-1 заболеваний, например, таких как аритмии, в частности предсердные аритмии, такие как фибрилляция предсердий или трепетание предсердий, и респираторные нарушения, в частности связанные со сном респираторные нарушения, такие как приступы апноэ во сне.

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой N,N-бис(2-(диалкиламино)этил)карбоксамидам и их дигидрохлориды общей формулы: , гдекогда R=С6Н5ОСН2, a R1=СН3, то NR22=N(CH3)2 или NC5H10;когда R=С6Н5ОСН2, a R1=С2Н5, то NR22=N(C2H5)2, NC4H8, NC5H10 или NC4H8O; когда R=2,4-Cl2C6H3OCH2, a R1=CH3, то NR22=N(CH3)2, NC4H8 или NC5H10; когда R=2,4-Cl2C6H3OCH2, a R1=C2H5, то NR22=N(C2H5)2, NC4H8, NC5H10 или NC4H8O, при этом NC4H8 - пирролидино, NC5H10 - пиперидино, NC4H8O - морфолино.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству, обладающему антиаритмическим действием. Средство, обладающее антиаритмическим действием, представляет собой субстанцию, выделенную из растений рода Aconitum (борец) семейства Ranunculaceae (лютиковые), содержащее алкалоиды лаппаконитин, N-ацетилсепаконитин.

Группа изобретений относится к кардиологии. Предложено применение 4-[(2-{(2R)-2-((1E,3S)-4-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]бутановой кислоты, или её соли, её клатратного комплекса с циклодекстрином для получения средства 1) для лечения диастолической сердечной недостаточности и/или облегчения симптома; 2) для лечения сердечной недостаточности, при которой ослабляется диастолическая функция; 3) для улучшения диастолической функции левого желудочка; 4) для улучшения расширения левого желудочка; 5) для селективного улучшения диастолической функции левого желудочка; 6) для лечения или улучшения диастолической функциональной недостаточности; 7) для лечения или улучшения диастолической дисфункции.

Изобретение относится к 4-арил(гетарил)метил-замещенным 8-циклопентиламино-5,7-дифтор-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-1,1-диоксидам 1 Технический результат: получены новые соединения формулы 1, которые могут быть использованы в качестве мягких гипертензивных препаратов.1 табл., 3 пр.

Изобретение относится к новым фторированным 4-фурил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]тиазин-1,1-диоксидам общей формулы 1 . Технический результат: получены новые соединения формулы 1, обладающие высокой антиаритмической активностью.
Изобретение относится к способу получения средства, обладающего антиаритмическим действием. Указанный способ предусматривает выделение технической суммы алкалоидов - технического продукта из растений рода Aconitum (борец) семейства Ranunculaceae (лютиковые) и его очистку, при которой выполняют растворение технического продукта в одном из одноатомных алифатических насыщенных спиртов из группы: метанол, этанол, затем добавляют к полученному раствору спирт из группы одноатомных алифатических насыщенных спиртов с количеством атомов углерода от 3 до 5 в количестве 4-20 об.% от полученного раствора, упаривают полученный раствор до полного удаления спирта из группы: метанол, этанол и проводят окончательную кристаллизацию целевого продукта в спирте из группы одноатомных алифатических насыщенных спиртов с количеством атомов углерода от 3 до 5, после чего проводят фильтрацию, промывку и сушку с получением целевого очищенного продукта.

Настоящее изобретение относится к кристаллическим формам I и II соединения 2-хлор-4-[(3S,3aR)-3-циклопентил-7-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)-3,3a,4,5-тетрагидро-2H-пиразоло[3,4-f]хинолин-2-ил]бензонитрила формулы (I), используемого в качестве антагониста минералокортикоидного рецептора.

Изобретение относится к форме IV ивабрадина гидрохлорида с порошковой рентгеновской дифракцией, содержащей следующие пики, выраженные в градусах 2 тета (±0,2): 8,74, 15,55, 17,17, 19,89 и 24,29, причем рентгеновская дифракция измерена с использованием CuKα-излучения, а также к фармацевтической композиции на ее основе, способам ее получения и ее применению в качестве терапевтически активного ингредиента.

Изобретение относится к медицине, а именно к экспериментальной биологии, и может быть использовано для лечения амилоидной кардиопатии. Способ лечения амилоидной кардиопатии у крыс заключается в том, что на фоне экспериментальной модели системного кардиопатического амилоидоза крысам вводят 3% раствор ацизола из расчета по 0,03 мл/г массы тела.
Изобретение относится к соединению формулы IIa или IIb в которых a) Ra и Rb означают H; и R2 означает H; и R7 означает -CH2CF2CH3 или -CH2CF2CF3; или R2 означает -C1-6алкил или -C(O)-C1-6алкил и R7 означает H; или b) Ra выбирают из -CH3, -OCH3 и Cl и Rb означает H; или Ra выбирают из H, -CH3, Cl и F и Rb означает Cl; или Ra означает H и Rb выбирают из -CH3 и -CN; и R2 выбирают из -C1-6алкила и -(CH2)2-3OH и R7 выбирают из H и -C1-6алкила; или c) Ra означает H и Rb означает F; или Ra означает F и Rb означает H; R2 выбирают из -C1-6алкила и -(CH2)2-3OН; и R7 выбирают из H и -C1--6алкила.

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к кардиологии, и касается лечения хронической сердечной недостаточности (ХСН). Для этого осуществляют предварительное тестирование для определения плазменного уровня N-концевого промозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), и при уровне NT-proBNP менее или равном 4000 фмоль/мл осуществляют введение нейрегулина.

Изобретение относится к новому соединению общей формулы (1) и его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают гемнезависимой активирующей функцией в отношении растворимой гуанилатциклазы.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, а также к лекарственному средству или фармацевтической композиции, которая содержит данное соединение в качестве действующего вещества, обладающего ингибирующим эффектом в отношении ксантиноксидазы.

Группа изобретений относится к кардиологии. Предложено применение 4-[(2-{(2R)-2-((1E,3S)-4-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]бутановой кислоты, или её соли, её клатратного комплекса с циклодекстрином для получения средства 1) для лечения диастолической сердечной недостаточности и/или облегчения симптома; 2) для лечения сердечной недостаточности, при которой ослабляется диастолическая функция; 3) для улучшения диастолической функции левого желудочка; 4) для улучшения расширения левого желудочка; 5) для селективного улучшения диастолической функции левого желудочка; 6) для лечения или улучшения диастолической функциональной недостаточности; 7) для лечения или улучшения диастолической дисфункции.

Изобретение относится к соединению формулы Iyd или его фармацевтически приемлемым солям. Соединения формулы Iyd обладают ингибирующей активностью в отношении А1 рецептора или А2а рецептора.

Изобретение относится к соединению формулы I, где R1 выбран из -OR7 и -NR8R9; R2 представляет собой Н; X представляет собой -C1-9гетероарил, выбранный из пиразола, имидазола, триазола, бензотриазола, фурана, тетразола, пиразина, тиофена, оксазола, изоксазола, тиазола, оксадиазола, пиридазина, пиридина, пиримидина, бензоксазола, пиридилимидазола и пиридилтриазола; R3 отсутствует или выбран из Н; галогена; -С0-5алкилен-ОН; -NH2; -C1-6алкила; -CF3; -С3-7циклоалкила; -С0-2алкилен-О-C1-6алкила; -C(O)R20; -C0-1алкилен-COOR21; -С(О)NR22R23; -NHC(O)R24; =O; -NO2; -С(СН3)=N(ОН); фенила, необязательно замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, -ОН, -CF3, -ОСН3, -NHC(O)СН3 и фенила; нафталенила; пиридинила; пиразинила; пиразолила, необязательно замещенного метилом; тиофенила, необязательно замещенного метилом или галогеном; фуранила; и -СН2-морфолинила; и R3, когда присутствует, присоединен к атому углерода; R4 отсутствует или выбран из Н; -ОН; -C1-6алкила; -C1-2алкилен-COOR35; -ОСН2ОС(О)СН(R36)NH2; -ОСН2ОС(О)СН3; -СН2СН(ОН)СН2ОН; и фенила или бензила, необязательно замещенных 1-3 группами, выбранными из галогена, -COOR35, -ОСН3, -OCF3 и -SCF3; и R4, когда присутствует, присоединен к атому углерода или азота; или R3 и R4 взяты вместе с образованием -фенилен-О-(СН2)1-3- или -фенилен-O-СН2-СНОН-СН2-; а равен 0 или 1; R5 представляет собой галоген; b равен 0 или целому числу от 1 до 3; каждый R6 независимо выбран из галогена, -ОН, -СН3 и -ОСН3; R7 выбран из Н, -C1-8алкила, -[(СН2)2O]1-3CH3, -C1-6алкилен-OC(O)R10, -С0-6алкиленморфолинила, -С1-6алкилен-SO2-C1-6алкила и структуры формулы (а); R10 представляет собой -O-С3-7циклоалкил; и R32 представляет собой -C1-6алкил; R8 и R9 представляют собой Н; R20, R21 и R35 независимо выбраны из Н и -C1-6алкила; R22 и R23 независимо выбраны из Н, -C1-6алкила, -СН2СООН, -(СН2)2ОН, -(СН2)2ОСН3, -(CH2)2SO2NH2, -(СН2)2N(СН3)2, -С0-1алкилен-С3-7циклоалкила и -(СН2)2-имидазолила; или R22 и R23 взяты вместе с образованием цикла; R24 выбран из -C1-6алкила; -С0-1алкилен-О-C1-6алкила; фенила, необязательно замещенного галогеном или -ОСН3; и пиридинила; и R36 представляет собой -СН(СН3)2; и где метиленовый линкер на бифениле необязательно замещен одной или двумя -C1-6алкильными группами; или его фармацевтически приемлемая соль.

Настоящее изобретение относится к кристаллическим формам I и II соединения 2-хлор-4-[(3S,3aR)-3-циклопентил-7-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)-3,3a,4,5-тетрагидро-2H-пиразоло[3,4-f]хинолин-2-ил]бензонитрила формулы (I), используемого в качестве антагониста минералокортикоидного рецептора.

Изобретение относится к производным N-гидроксисульфонамида где R1 представляет собой Н; R2 представляет собой Н; R3, R4, R5, R6 и R7 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, F, алкилсульфонила, и OCF3, при условии, что: (1) по меньшей мере, один из R3, R4, R5, R6 и R7 отличен от Н; (2) по меньшей мере, один из R3, R4, R5, R6 и R7 отличен от F; и (3) когда R3, R4, R6 и R7 представляют собой Н, R5 отличен от F, или его фармацевтически приемлемой соли, которые высвобождают нитроксил (HNO) в физиологических условиях и полезны в лечении и/или предотвращении появления и/или развития заболеваний или состояний, чувствительных к нитроксильной терапии, включая ишемию/реперфузионную травму и сердечную недостаточность.11 н.
Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и может быть использовано для гиполипидемической терапии больных острым коронарным синдромом. Для этого пациенту назначают 40 мг аторвастатина в день.

Изобретение относится к медицине, в частности к фармацевтической композиции, содержащей валсартан и розувастатин кальция, применению композиции для получения препарата для профилактики или лечения сердечно-сосудистого заболевания и гиперлипидемического заболевания, к способу ее изготовления и способу профилактики или лечения сердечно-сосудистого заболевания и гиперлипидемического заболевания. Осуществление изобретения позволяет улучшить соблюдение режима и схемы лечения больных, которые страдают сердечно-сосудистыми заболеваниями, гиперлипидемическими заболеваниями или комплексом этих заболеваний, и усиливает лечебный и профилактический эффекты, в частности приводит к синергетическим эффектам в лечении гиперлипидемии и повышает степень растворения валсартана и розувастатина кальция. 4 н. и 7 з.п. ф-лы, 6 ил., 12 пр., 8 табл.

Наверх