L-энантиомер 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния гидроксибутандиоата, обладающий церебропротекторной активностью



L-энантиомер 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния гидроксибутандиоата, обладающий церебропротекторной активностью
L-энантиомер 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния гидроксибутандиоата, обладающий церебропротекторной активностью
L-энантиомер 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния гидроксибутандиоата, обладающий церебропротекторной активностью
L-энантиомер 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния гидроксибутандиоата, обладающий церебропротекторной активностью
L-энантиомер 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния гидроксибутандиоата, обладающий церебропротекторной активностью
L-энантиомер 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния гидроксибутандиоата, обладающий церебропротекторной активностью
L-энантиомер 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния гидроксибутандиоата, обладающий церебропротекторной активностью
L-энантиомер 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния гидроксибутандиоата, обладающий церебропротекторной активностью
L-энантиомер 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния гидроксибутандиоата, обладающий церебропротекторной активностью
L-энантиомер 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния гидроксибутандиоата, обладающий церебропротекторной активностью
L-энантиомер 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния гидроксибутандиоата, обладающий церебропротекторной активностью
L-энантиомер 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния гидроксибутандиоата, обладающий церебропротекторной активностью
L-энантиомер 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния гидроксибутандиоата, обладающий церебропротекторной активностью
L-энантиомер 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния гидроксибутандиоата, обладающий церебропротекторной активностью
L-энантиомер 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния гидроксибутандиоата, обладающий церебропротекторной активностью
L-энантиомер 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния гидроксибутандиоата, обладающий церебропротекторной активностью
L-энантиомер 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния гидроксибутандиоата, обладающий церебропротекторной активностью
L-энантиомер 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния гидроксибутандиоата, обладающий церебропротекторной активностью

Владельцы патента RU 2663836:

Акционерное общество "Мадмит трейд" (SK)

Изобретение относится к левовращающемуся энантиомеру 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния L-гидроксиэтанбутандионата, который обладает церебропротекторной активностью и пролонгирует период биоэлектрической активности миокарда. Технический результат: получение нового соединения, которое может найти применение в медицине в качестве церебропротекторного средства. 11 табл.

 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к новому химическому соединению - L-энантиомеру 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния L-гидроксибутандиоату, обладающему церебропротекторной активностью.

Цель изобретения - новое химическое соединение, обладающее церебропротекторными и другими видами активности.

Поставленная цель достигается новым соединением, а именно, энантиомером - 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния L-гидроксибутандиоатом.

Уровень техники

Одним из перспективных направлений, развиваемых отечетсенными фармакологами, является изыскание и создание инновационных отечественных лекарственных препаратов в ряду производных гидроксипиридина.

Среди производных 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина известен ряд препаратов, обладающих широким спектром биологической активности.

В начале 1980-х гг. в ГУ НИИ Фармакологии РАМН Смирнов Л.Д. и Кузьмин В.И. синтезировали Мексидол - сукцинат 2-этил-6-метил-3-оксипиридина. Мексидол - препарат с поликомпонентным спектром фармакологических эффектов и многофакторным механизмом действия. Наиболее важными компонентами механизма действия Мексидола являются его антиоксидантные, мембранотропные эффекты, способность модулировать функционирование рецепторов и мембрано-связанных ферментов и восстанавливать нейромедиаторный баланс. (Мексидол: основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия. Т.А. Воронина. ГУ "НИИ Фармакологии им. В.В. Закусова". М., РАН).

Мексидол широко применяется в медицине, а также ветеринарии в качестве антиоксидантного и антигипоксического средства, характеризующегося широким спектром фармакологического действия и высокой эффективностью (ноотропное и транквилизирующее действие - пат. RU 2065299, противоишемическое и антиатеросклеротическое действие - пат. RU 2144822, антиангинальное - пат. RU 2168993, гепатопротекторное - пат. RU 2189817, антибактериальное - пат. RU 2157686 и др.).

Известны композиции на основе 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината в виде различных лекарственных форм: раствора для парентерального введения (Приказ МЗ РФ от 31.12.1996 №432 «Раствор Мексидола® 5% для инъекций», пат. RU 2205640, 2380089, 2398583), таблеток (Приказ МЗ РФ от 26.01.1998 №21 «Мексидол® таблетки, покрытые оболочкой, 0,125 г»), капсул (пат. RU 2144822, 2145855), перевязочного материала (пат. RU 2149648) и др.

Предложена фармацевтическая композиция в виде таблеток для перорального применения на основе 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат (RU 2444359).

Известно также лекарственное средство Этоксидол - 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиний гидроксибутандиоат (рацемат), обладающий противоишемической, церебропротекторной, нейротропной и липидрегулируемой активностями (RU 2377237), формулы:

а также фармацевтические композиции, содержащие Этоксидол: таблетки, растворы для инъекций.

Показано, что Этоксидол в дозе 10 мг/кг устраняет фибрилляцию желудочков при окклюзии коронарных артерий и снижает количество животных, у которых возникает фибрилляция желудочков до 2 из 8 опытных в дозе 10 мг/кг и 2 из 9 - в дозе 23 мг/кг.

Этоксидол достоверно увеличивает порог фибрилляции желудочков миокарда кошек в дозе 23,0 мг/кг в период с 5 до 60 мин после окклюзии коронарных артерий, в то время как Анаприлин обладает таким эффектом в изотоксической дозе в период с 30 по 60 мин.

В условиях острой ишемии миокарда в дозе 15 мг/кг оказывает отчетливое кардиопротективное действие на кардиогемодинамику, приближая значения сократимости (dP/dt), АД и др. до уровня интактного контроля.

Этоксидол в дозе 1 мг/кг обладает способностью снижать интенсивность проявления процессов перекисного окисления липидов, вызванных иммобилизацией кроликов в течение 30 дней, о чем свидетельствует снижение уровня малонового диальдегида (МДА) в плазме крови на 46% и в ткани почек. При этом уровень общего холестерина снижается на 41,7%, а индекс атерогенности снижается на 82,9%.

Успехи стереофармакологии, достигнутые за последние десятилетия, обогатили науку пониманием универсальных закономерностей: структура - активность и структура - токсичность, которым подчиняются вещества, являющихся рацемическими смесями лево- и правовращающих изомеров, были получены D- и L-энантиомеры, обладающие различными фармакологическими свойствами. Исследования показали, что левовращающие изомеры, как правило, более токсичны, но и более активны, тогда как правовращающие и рацематы уступают левовращающим по силе фармакологического эффекта.

Классический пример - L-адреналин: его внутрисердечная концентрация в 11 раз выше, чем правовращающего изомера. Высокой стереоспецифичностью характеризуются рецепторные взаимодействия, в том числе процессы печеночного метаболизма, которые также определяются характером взаимосвязи лекарство-рецептор.

Клинические исследования S-амлодипина. Антигипертензивный и антиангинальный эффекты S-амлодипина подтверждаются результатами клинических исследований. Показано, что для достижения оптимального терапевтического действия S-амлодипина требуются вдвое меньшие дозы препарата.

В настоящее время только 15% лекарственных средств - это хирально чистые вещества, то есть состоящие из энантиомеров одного типа. Использование оптических изомеров известных сердечно-сосудистых средств - путь к повышению их эффективности и переносимости (М.И. Лутай, А.Ф. Лысенко, О.И. Моисеенко. Национальный научный центр "Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско" АМН Украины, г. Киев).

Раскрытие изобретения

Целью изобретения является новое химическое соединение -L-энантиомер 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния L-гидроксибутандиоата (соединение 1), а также изучение его антигипоксической активности с учетом требований, предъявляемых к доклиническому исследованию лекарственных средств:

.

1. Синтез L-энантиомера 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния L-гидроксибутандиоата.

Пример 1.

К 13,7 г (0,1 м) 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина присыпают 13,41 г (0,1 м) L-гидроксибутандиовой кислоты, массу тщательно перемешивают и нагревают до плавления при 100-110°С. К полученному плаву постепенно при перемешивании приливают 120 мл воды, полученный раствор фильтруют, отгоняют 60-70% воды в вакууме, к полученному остатку приливают 80 мл ацетона, массу кристаллизуют, полученный осадок отфильтровывают и сушат в вакууме. Получают 23,8 г белого кристаллического вещества, обладающего высокой гигроскопичностью, расплывается на воздухе.

C12H17NO6

Найдено, %: С 53,07; Н 6,38; N 5,11.

Вычислено, %: С 53,14; Н 6,27; N 5,17.

ИК-спектр, ν см-1: 3510, 3230, 1660, 1610, 1560, 1292, 1161.

УФ-спектр, нм: 228,291 (вода)

Угол вращения [α]D20 -13,6 (4,5% ацетонитрил).

2. Биологические исследования

Общая характеристика лабораторных животных

Исследования проведены на 69 белых SHK мышах самцах, 69 белых SHK мышах самках весом 20-22 г, полученных из питомника Филиала «Андреевка» ФГБНУ НЦБМТ ФМБА, Россия.

Количество животных

Формирование групп животных по 6 мышей каждого пола для проведения эксперимента по изучению острой токсичности и антигипоксической активности является репрезентативной выборкой и позволяет по многолетнему опыту токсикологических исследований получить статистически достоверные данные. Во время эксперимента животные содержались в контролируемых условиях: температура окружающего воздуха 20-24°C, относительная влажность 50-60%.

2.1. Определение острой токсичности соединения 1

В настоящем исследовании острую токсичность оценивали на мышах обоего пола при однократном внутривенном введении соединения 1 и препарата сравнения.

Белым аутбредным мышам (по 6 голов каждого пола в группе) вводили соединение 1 или препарат сравнения в нарастающих дозах 300, 400, 500, 600, 700 мг/кг веса животного в виде раствора в воде для инъекций общим объемом 0,5 мл, допустимого для данного вида животных.

Наблюдение за животными проводили в течение не менее 14 дней после введения. О токсичности препаратов судили по гибели животных и общей картине интоксикации.

Фиксировали общее состояние животных: особенности их поведения, интенсивность и характер двигательной активности, наличие и характер судорог, координацию движений, тонус скелетных мышц, реакцию на тактильные, болевые раздражители, частоту и глубину дыхательных движений, состояние волосяного и кожного покрова. Производили подсчет количества погибших животных в ходе эксперимента.

Полученные данные обрабатывались общепринятым методом вариационной статистики с вычислением среднего значения (М) и стандартной ошибки среднего значения (m). В качестве критерия оценки достоверности различия средних величин использовали парный критерий t Стьюдента с поправкой Бонферрони при уровне значимости Р<0,05, для определения достоверности различий абсолютных величин использовали непараметрический критерий «хи-квадрат», при объеме выборки менее 10 - точный критерий Фишера, для определения достоверности различий до и после введения фармакологического агента использовали критерий Уилкоксона.

На основании полученных результатов определяли характеристики «острой» токсичности с помощью пробит-анализа по Миллеру и Тейнтеру [10] (Табл. 1-4).

Клиническая картина интоксикации у мышей при введении обоих сравниваемых фармакологических агентов была идентичной. При введении токсических доз соединения 1 и препарата сравнения «Этоксидол», Россия отмечалось снижение двигательной активности животных. При увеличении дозы наблюдался кратковременный (2-3 мин) период гиперкинезии с явлениями беспокойства. Координация движений нарушалась, тонус скелетных мышц был повышен, наблюдались тонические и клонические судороги. В этот период наблюдались непроизвольные акты дефекации и мочеиспускания. Часть животных погибала на фоне судорог. Выжившие животные находились в «заторможенном» состоянии, что выражалось в сниженной реакции на световые, звуковые, тактильные и болевые раздражители (раздражение корня хвоста), при этом наблюдались судорожные подергивания мышц, снижение аппетита, диарея или обстипация на фоне возрастающего водопотребления. Дыхание было учащенным и поверхностным, регистрировали гипертермию. В указанном выше состоянии животные находились в течение первых двух суток, после чего постепенно принимали исходное физиологическое положение.

В течение последующих 14 суток явления интоксикации у животных проявлялись в сниженной реакции на раздражители. Волосяной покров терял блеск, характерный для здоровых животных, кожные покровы оставались без изменений. В дальнейшем состояние животных постепенно возвращалось к норме.

При динамическом наблюдении за животными в течение 14 суток гибели среди выживших животных не отмечали.

Результаты исследования летальности мышей после введения соединения 1 и препарата сравнения «Этоксидол» представлены в таблицах 1-4.

Расчет параметров острой токсичности дал следующие результаты:

DL50=419,74 (364,2÷474,3) мг/кг, DL16=304,3 мг/кг, DL84=523,8 мг/кг.

Расчет параметров острой токсичности дал следующие результаты:

DL50=498,93 (414,4÷643,9) мг/кг, DL16=391,2 мг/кг, DL84=622,3 мг/кг.

Расчет параметров острой токсичности дал следующие результаты:

DL50=428,81 (291,8÷554,4) мг/кг, DL16=313,4 мг/кг, DL84=574,7 мг/кг.

Расчет параметров острой токсичности дал следующие результаты:

DL50=499,36 (350,1÷628,3) мг/кг, DL16=367,3 мг/кг, DL84=628,0 мг/кг.

Динамика веса выживших мышей, получавших токсические дозы ФС и препарата сравнения «Этоксидол», значимо не отличалась от таковых контрольных групп. При анализе динамики водо- и пищепотребления внутривенного введения токсических доз соединения 1 и препарата сравнения в последующем существенной разницы по сравнению с контрольными группами мышей также не обнаружено (табл. 5-10).

* Различия при сравнении с контролем достоверны при р<0,05 (критерий «хи-квадрат»).

* Различия при сравнении с контролем достоверны при р<0,05 (критерий «хи-квадрат»).

* Различия при сравнении с контролем достоверны при р<0,05 (критерий «хи-квадрат»).

* Различия при сравнении с контролем достоверны при р<0,05 (критерий «хи-квадрат»).

* Различия при сравнении с исходом (критерий Уилкоксона) и соответствующими значениями в контроле (t критерий Стьюдента) достоверны при р<0,05.

* Различия при сравнении с исходом (критерий Уилкоксона) и соответствующими значениями в контроле (t критерий Стьюдента) достоверны при р<0,05.

Таким образом, проведенный анализ полученных результатов позволяет сделать вывод о том, что соединение 1 по показателю «острой» токсичности относится к 3 классу токсичности (умеренно токсичные) [11] по ГОСТ 12.1.007-76.

2.1. Определение антигипоксической активности

Эксперименты по определению антигипоксической активности веществ поставлены на белых мышах массой 20-22 г, наркотизированных тиопента-натрием (50 мг/кг внутрибрюшинно).

Соединение 1 и препарат сравнения вводились внутривенно (в вену хвоста) в дозе, составляющей 5% от показателя LD50 в течение 3 минут с помощью электронного дозатора («Kent Scientific», США) за 5 минут до перевязки трахеи. Результаты исследования представлены в таблице 11.

Как показали результаты опытов, препарат сравнения «Этоксидол», применяемый в высшей терапевтической дозе, приводил к увеличению времени жизни подопытных животных - наименьшее время сохранения биоэлектрической активности составило 592 с, а наибольшее - 610 с, что значимо отличалось от аналогичных показателей у мышей контрольной группы. Кроме того, под влиянием вещества не наблюдалось заметного уменьшения частоты сердечных сокращений (табл. 11).

а Отличие от группы контроля достоверны, (критерий выживаемости Гехана с поправкой Йейтса); б Отличие от группы «Этоксидол» статистически достоверно при р<0,05 (одномерный дисперсионный анализ, критерий Ньюмена-Кейлса); * Отличие от контроля статистически достоверно при р<0,05 (одномерный дисперсионный анализ, критерий Ньюмена-Кейлса).

Соединение 1 пролонгировало период биоэлектрической активности миокарда, будучи вводимой мышам в дозе, составляющей 5% значения показателя LD50 до 696±10 с, что статистически значимо больше, чем в контроле и в группе препарата сравнения. Кроме того, под влиянием исследуемого вещества поддерживалась сократительная способность миокарда до 381±9 уд./мин.

Проведенное исследование острой токсичности энантиомера 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния L-гидроксибутандиоата (соединение 1) в сравнении с препаратом «Этоксидол» показало, что при внутривенном однократном введении SHK мышам показатель DL50 соединения 1 для мышей самцов составил 419,7 мг/кг, для мышей самок - 428,8 мг/кг; показатель DL50 препарата сравнения «Этоксидол» для мышей самцов составил 498,9 мг/кг, для мышей самок - 499,4 мг/кг. Соединение 1 относится к 3 классу токсичности при парентеральных путях введения согласно ГОСТ 12.1.007-76.

При изучении антигипоксической активности соединения 1 в сравнении с готовой лекарственной формой препарата «Этоксидол» установлено, что левовращающий изомер при однократном профилактическом введении мышам в вену хвоста за 5 мин до воспроизведения гипоксии в дозе, составляющей 5% от показателя DL50, обладает антигипоксической активностью. При этом соединение 1 статистически значимо превосходит препарат сравнения по данном виду действия, о чем судили по продолжительности биоэлектрической активности сердца. Ни препарат сравнения, ни соединение 1 не обладают брадикардическим эффектом.

L-Энантиомер 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния гидроксибутандиоата формулы:

обладающий церебропротекторной активностью и пролонгирующий период биоэлектрической активности миокарда, по сравнению с рацематом.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к комплексу ацетата цинка с 3-гидроксипиридином формулы: Предложенный металлокомплекс обладает антигипоксической активностью в условиях острой экзогенной гипоксии (гипобарической гипоксии и гипоксии с гиперкапнией).

Изобретение относится к арил-замещенным карбоксамидным производным формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, где в формуле (I) R представляет собой водород; R1 независимо выбран из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -On-C1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7, (5) -On-гетероциклической группы, выбранной из пиперидинила, пирролидинила, тетрагидропиранила, тетрагидрофуранила и оксетанила; n имеет значение 0 или 1, когда n имеет значение 0, вместо On присутствует химическая связь; р имеет значение 1 или 2; когда р имеет значение два, R1 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга; R2 представляет собой C1-6 алкил, который является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7; или R2 вместе с R1 образует С3-С6 циклоалкил; X представляет собой 1,2-С3 циклоалкилен; W, Y и Z независимо выбраны из атома азота и атома углерода; по меньшей мере, один из W, Y и Z представляет собой азот и W, Y и Z, в одно и то же время, не являются углеродом; R3, R4, R5 и R6 являются такими, как указано в формуле изобретения; Ar означает арил, который представляет собой моно- или би-карбоциклическое или моно- или би-гетероциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, выбранных из О, N и S, включая фенил, фурил, оксазолил, тиазолил, имидозолил, пиридил, пиперидинил, пиримидинил, изооксазолил, триазолил, тетрагидронафтил, бензофуранил, бензотиофенил, индолил, бензоимидазолил, хинолил, изохинолил, хиноксалинил, пиразоло [1,5-а] пиридил, тиено [3,2-b] пирролил, где арил необязательно замещен 1-3 заместителями, указанными в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединению формулы [1] или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 и R2 являются одинаковыми или отличаются и каждый из них представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу или С1-6алкоксигруппу (С1-6алкильная группа, С1-6алкоксигруппа и С3-8циклоалкильная группа могут быть замещены 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, С1-6алкоксигруппы"); R3 представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу; R4 представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу(которые могут быть замещены заместителями, которые указаны в формуле изобретения), гетероциклическую группу, выбранную из пиридина; А1 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу, выбранную из пиридила, пиразинила, тиофенила, или С3-8циклоалкиленовую группу (двухвалентная арильная группа может быть замещена 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из следующей группы заместителей Ra, которые указаны в формуле изобретения); L представляет собой -С≡С-, -С≡С-С≡С-, -С≡С-(CH2)m-O-, СН=СН-, -СН=CH-С≡C-, -С≡С-СН=СН-, -O-, -(СН2)m-O-, -O-(CH2)m-, C1-4алкиленовую группу или связь; m обозначает 1, 2 или 3; А2 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу (приведенную в формуле изобретения), С3-8циклоалкиленовую группу, С3-8циклоалкениленовую группу, С1-4алкиленовую группу или С2-4алкениленовую группу (которые могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из группы заместителей Rb, которая приведена в формуле изобретения); W представляет собой R6-X1-, R6-X2-Y1-X1-, R6-X4-Y1-X2-Y3-X3-, Q-X1-Y2-X3- или Q-X1-Y1-X2-Y3-X3-; Y2, Y1, Y3, n, X1, X3, X2, X4, Q, R6, R7, R8 и R9 приведены в формуле изобретения.

Изобретение относится к новым фениламидным или пиридиламидным производным формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям, где A1 является CR12 или N; A2 является CR13 или N; R1 и R2 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкила, галогена и C1-7-алкоксигруппы; R12 и R13 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкила, галогена, C1-7-алкоксигруппы, аминогруппы и C1-7-алкилсульфанила; R3 выбран из водорода, C1-7-алкила, галогена, C1-7-алкоксигруппы, цианогруппы, C3-7-циклоалкила, пятичленного гетероарила и фенила; R4 выбран из метила и этила; или R3 и R4 вместе представляют собой -X-(CR14R15)n- и образуют часть кольца, где X выбран из -CR16R17-, O, S, C=O; R14 и R15 независимо друг от друга выбраны из водорода или C1-7-алкила; R16 и R17 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкоксикарбонила, гетероциклила, замещенного двумя группами, выбранными из галогена, или R16 и R17 вместе с атомом C, к которому они присоединены, образуют =CH2 группу; или X выбран из группы NR18; R14 и R15 являются водородом; R18 выбран из водорода, C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкила, C3-7-циклоалкила, C3-7-циклоалкил-C1-7-алкила, гетероциклила, гетероарил-C1-7-алкила, карбоксил-C1-7-алкила, C1-7-алкоксикарбонил-C1-7-алкила, C1-7-алкилкарбонилокси-C1-7-алкила, фенила, где фенил является незамещенным, фенилкарбонила, где фенил замещен C1-7-алкоксикарбонилом, и фенилсульфонила, где фенил замещен карбоксил-C1-7-алкилом, или R18 и R14 вместе представляют собой -(CH2)3- и образуют часть кольца, или R18 вместе с парой R14 и R15 представляют собой -CH=CH-CH= и образуют часть кольца; и n имеет значение 1, 2 или 3; B1 представляет собой N или CR19 и B2 представляет собой N или CR20, при условии, что не больше чем один из B1 и B2 представляет собой N; и R19 и R20 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и галоген-C1-7-алкила; R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и цианогруппы; и один-три, или, когда R4 представляет собой метил или этил, два из остатков R7, R8, R9, R10 и R11 выбраны из группы, состоящей из C1-7-алкила, галогена, галоген-C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкоксигруппы, цианогруппы, C1-7-алкоксикарбонила, гидрокси-C3-7-алкинила, карбоксил-C1-7-алкила, карбоксил-C2-7-алкенила, C1-7-алкоксикарбонил-C2-7-алкенила, C1-7-алкоксикарбонил-C2-7-алкинила, C1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкиламинокарбонила, карбоксил-C1-7-алкиламинокарбонил-C1-7-алкила, карбоксил-C1-7-алкил-(C1-7-алкиламино)-карбонил-C1-7-алкила, фенил-карбонила, где фенил является незамещенным, фенил-C1-7-алкила, где фенил замещен 1-2 группами, выбранными из галогена, C1-7-алкоксигруппы, карбоксила, фенил-C2-7-алкинила, где фенил замещен 2 группами, выбранными из галогена, карбоксила или C1-7-алкоксикарбонила, и пирролидинилкарбонил-C1-7-алкила, где пирролидинил замещен карбоксилом, и остальные R7, R8, R9, R10 и R11 представляют собой водород; где термин ″гетероарил″ обозначает ароматическое 5-членное кольцо, включающее один или два атома, выбранных из азота или кислорода, термин ″гетероциклил″ обозначает насыщенное 4-членное кольцо, которое может включать один атом, выбранный из азота или кислорода.

Изобретение относится к новому соединению формулы [I] или к его фармакологически приемлемой соли, где A представляет собой необязательно замещенный алкил, где заместитель представляет собой одинаковые или различные 1-3 группы, выбранные из арила, необязательно замещенного 1-3 группами, выбранными из алкила, галогена, алкокси и алканоила; циклоалкила, необязательно замещенного 1-3 группами, выбранными из алкила и галогена; гидрокси; алкокси; галогена; аминогруппы и оксо; необязательно замещенную карбоциклическую группу, выбранную из моно- и бициклической группы, где конденсированы ароматическое кольцо и циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенную 5- или 6-членную моноциклическую гетероциклическую группу, полностью насыщенную, каждая из которых содержит 1 гетероатом, выбранный из азота и кислорода, где заместитель необязательно замещенного арила, необязательно замещенной карбоциклической группы и необязательно замещенной гетероциклической группы для A представляет собой одинаковые или различные 1-3 группы, выбранные из алкила, необязательно замещенного гидрокси, алкокси, циклоалкилом или галогеном; циклоалкила, необязательно замещенного алкилом или алкокси; алкокси, необязательно замещенного галогеном; галогена; гидрокси; оксо; гетероцикла; алкилсульфонила; и моно- или диалкилкарбамоила, необязательно замещенный амино, где заместитель представляет собой одинаковые или различные 1 или 2 алкила или арила, или необязательно замещенный карбамоил, где заместитель представляет собой одинаковые или различные 1 или 2 алкила, необязательно замещенные арилом, X представляет собой необязательно замещенный метилен или -O-, где заместитель необязательно замещенного метилена для X представляет собой алкокси или гидрокси, Q представляет собой N или C-R4, L1 представляет собой одинарную связь, метилен, -CH=CH-, -O-, -CO-, -NR11-, -NR11CO-, -CONR11- или -CH2NR11-, L2 представляет собой одинарную связь, -CR6R7- или двухвалентную 5- или 6-членную моноциклическую гетероциклическую группу, полностью насыщенную, каждая из которых содержит 1 гетероатом, выбранный из азота и кислорода, R1 и R2 являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, алкил или галоген, R3 и R4 являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, алкил, алкокси, циано или галоген, R1 и R3 необязательно соединены, образуя 5- или 6-членный циклоалкан, или 5- или 6-членный алифатический гетероцикл, содержащий атом кислорода, R5 представляет собой карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу или биоизостерную группу карбоксильной группы, R6 и R7 являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород или алкил, или R6 и R7 соединены, образуя циклоалкан, R8 представляет собой гидрокси, алканоиламино или алкилсульфониламино, R9 и R10 представляют собой водород или галоген, и R11 представляет собой водород или алкил.

Изобретение относится к стабильной жидкой фармацевтической композиции, включающей 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат-2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина дисукцинат в количестве 0,1-50 мас.%, вспомогательные вещества в количестве 0,01-50 мас.% и воду.

Изобретение относится к новому соединению - комплексу 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат-2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина дисукцинат формулы: Кроме того, изобретение относится к стабильным кристаллическим формам комплекса 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат-2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина дисукцината, а также к способам получения данных комплексов.

Изобретение относится к соли 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина с никотиновой кислотой, к способу ее получения, а также к способу коррекции метаболических нарушений при сахарном диабете с экзогенной гиперхолестеринемией и морфофункциональных нарушений в головном мозге при острой ишемии.

Изобретение относится к стабильной устойчивой при хранении кристаллической формы сукцината 2-этил-6-метил -3-оксипиридина и к способу ее получения. .

Изобретение относится к новому соединению ацетилсалицилату 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина формулы I: обладающий антигипоксическим действием, а также к способу его получения, который включает взаимодействие эквимолярных количеств ацетилсалициловой кислоты и 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина в условиях механохимического воздействия в присутствии инертного смачивателя.

Изобретение относится к кристаллической форме метансульфоната 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(5,6-дигидро-4H-[1,2,4]триазин-1-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)тиофен-2-карбоксамида (GCC-4401C), охарактеризованного рентгеновским порошковым спектром дифракции с использованием Cu-Kα-излучения, содержащим пики при угле дифракции 2θ, равном 12,022, 15,721, 15,971, 18,125, 18,928, 19,979, 20,311, 20,726, 21,66, 22,805, 23,18, 23,985, 25,857, 27,25, 27,829, 28, 28,189 и 29,753.

Изобретение относится к области медицины. Предложен способ стимулирования ангиогенеза, в котором в область ишемии вводят трансдуцированные комбинацией Ad VEGF + Ad Ang мононуклеарные клетки крови пуповины.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой жидкофазную композицию природных жирных кислот антиатерогенного действия, представляющую собой жидкую смесь жирных кислот, выделяемых из жировой ткани нерпы кольчатой (Phoca Hispida) с содержанием омега-3 полинепредельных жирных кислот 30,8±0,7 мас.

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии. Перед эндоваскулярным этапом лечения, включающим эндоваскулярную коронарную ангиопластику и стентирование инфаркт-связанной артерии, у пациента осуществляют забор костного мозга в количестве 120-140 мл из области рукоятки грудины и области передневерхней ости подвздошной кости.

Группа изобретений относится к медицине и касается моноклонального антитела против фактора XII/XIIa или его антигенсвязывающего фрагмента, аффинность связывания с фактором XIIa-бета человека которого в 2 раза больше аффинности связывания с фактором XII человека и которое способно полностью ингибировать амидолитическую активность фактора XIIa человека.

Изобретение относится к эфирам янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она и к их изучению на локальный кровоток в коре большого мозга в условиях глобальной преходящей ишемии.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой новое производное 4-гидроксибензамида, а именно 4-(4-ацетоксибензоиламино)бутаноилглицина: обладающее выраженным церебропротекторным действием, при ишемии головного мозга.

Настоящее изобретение относится к новому дейтерированному соединению хиназолинона формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, обладающим свойствами ингибитора PI3К.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для профилактики и лечения атеросклероза, содержащую экстракт красного дрожжевого риса с содержанием монаколина К не менее 4,5 мас.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к кардиотоническому средству при хронической сердечной недостаточности. Предложено применение густого экстракта из травы первоцвета весеннего (Primula veris L.) в качестве кардиотонического средства при хронической сердечной недостаточности.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы I или к его фармацевтически приемлемой соли, где А представляет собой пиридил, замещенный одним или двумя А'; каждый А' независимо представляет собой С1-6 алкил, С1-6 алкокси, С1-6 галоалкил, пирролидинил, пиперидинил, возможно замещенный одним или двумя С1-6 алкилами; n представляет собой 0 или 1; В представляет собой фенил; каждый R независимо представляет собой -C(=O)R1, -C(=O)OR1 или -C(=O)NHR1; R1 представляет собой Н или R1'; R1' представляет собой С1-6 алкил, фенил, индолил, индазолил, пиридинил С1-6 алкил или морфолинил, возможно замещенный одним или двумя ; каждый представляет собой гидрокси, С1-6 алкил, С1-6 алкокси, карбокси или оксо.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2017-12-14 2018-08-12T15:07:44
Наверх