3-гуанидино-6-r-триазоло[4,3-b][1,2,4,5]тетразины, обладающие антибактериальной активностью



3-гуанидино-6-r-триазоло[4,3-b][1,2,4,5]тетразины, обладающие антибактериальной активностью
3-гуанидино-6-r-триазоло[4,3-b][1,2,4,5]тетразины, обладающие антибактериальной активностью
3-гуанидино-6-r-триазоло[4,3-b][1,2,4,5]тетразины, обладающие антибактериальной активностью
3-гуанидино-6-r-триазоло[4,3-b][1,2,4,5]тетразины, обладающие антибактериальной активностью
3-гуанидино-6-r-триазоло[4,3-b][1,2,4,5]тетразины, обладающие антибактериальной активностью
3-гуанидино-6-r-триазоло[4,3-b][1,2,4,5]тетразины, обладающие антибактериальной активностью
3-гуанидино-6-r-триазоло[4,3-b][1,2,4,5]тетразины, обладающие антибактериальной активностью

Владельцы патента RU 2663890:

Государственное бюджетное учреждение Свердловской области "Уральский научно-исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии" (RU)
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук (ИОС УрО РАН) (RU)

Изобретение относится к 3-гуанидино-6-R-триазоло[1,2,4,5]тетразинам формулы 1a,b, в которой R = пентилтио ((1а); фениэтилтио (1b). Изобретение также относится к антибактериальным агентам. Технический результат: получены новые 3-гуанидино-6-R-триазоло[1,2,4,5]тетразины формулы 1a,b, которые обладают антибактериальной активностью в отношении облигатного патогена Neisseria gonorrhoeae. 2 н.п. ф-лы, 1 табл., 2 пр.

 

Изобретение относится к фармацевтической химии и касается 3-гуанидинотриазоло[4,3-b][1,2,4,5]тетразинов, содержащих в 6 положении азолотетразиновой системы S-алкильные заместители. Заявляемые вещества расширяют арсенал биологически активных соединений, обладающих антибактериальной активностью, и могут быть использованы при создании лекарственных средств для лечения больных с заболеваниями мочеполовой системы, вызванными облигатным патогеном Neisseria gonorrhoeae.

Раскрываемые в настоящем изобретении соединения являются новыми, не описанными ранее производными триазоло[4,3-b][1,2,4,5]тетразинов и представляют собой вещества общей формулы:

где R=пентилтио (1а), 1-фенилэтилтио (1b)

Антибактериальная активность для данных соединений в литературе не описана. Аналогом заявляемых соединений по строению является 3-гуанидинотриазоло[4,3-b][1,2,4,5]тетразин (GTT), аналогом по действию спектиномицин (SPEC).

Новые соединения, раскрываемые в настоящем изобретении, отличаются от известного и близкого по структуре соединения GTT тем, что в положении 6 триазолотетразиновой системы атом водорода заменен на алкилтио, а именно пентилтио (1а) и 1-фенилэтилтио (1b).

Получение соединения GTT описано [Успехи в химии и химической технологии, Т. XXVI, 2012, 2 (131), с. 105-109]. Синтез заявляемых 3-гуанидино-6-R-триазоло[4,3-b][1,2,4,5]тетразинов осуществляют на основе реагента гидрохлорида гуанидина (А) торговой фирмы «Alfa Aesar» в 7 стадий по схеме:

Используемые на разных стадиях другие реагенты также относятся к многотоннажному, доступному сырью. Структуры новых заявляемых соединений 1а,b, представленных в изобретении, подтверждаются данными спектроскопии ЯМР 1Н, (спектрометр Avance DRX-400 (Bruker) с рабочей частотой 400 МГц), элементного анализа (автоматический анализатор CHN РЕ 2400 сер. II (Perkin Elmer), масс-спектрометрии.

Аналог по назначению - спектиномицин (SPEC) является антибактериальным препаратом и используется в медицинской практике для лечения заболеваний, вызванных штаммами Neisseria gonorrhoeae. Синтез спектиномицина, представляющий собой процесс из 14 стадий, описан в работе [S. Hanessian, R. Roy Chemistry of spectinomycin: its total synthesis, stereocontrolled rearrangement and analogs // Can. J. Chem., 1985, 63, 163-172]. В отличие от способа получения заявляемых соединений 1а,b он энерготрудозатратен, требует специфических, дорогостоящих реагентов и катализаторов, предполагает использование взрывоопасного водорода и являющегося потенциальным канцерогеном хлорхромата пиридиния. Кроме того, недостатками спектиномицина являются высокая токсичность и различные побочные эффекты при применении, такие как головная боль, головокружение, бессонница, уменьшение диуреза, лихорадка, озноб, кожные высыпания и т.д. [М.Д. Машковский, Лекарственные средства, 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: РИА «Новая волна»: издатель Умеренков, 2007, с. 821].

Примеры конкретного выполнения

Синтез промежуточных 3,6-ди-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2.4,5-тетразина (D), 3-гидразино-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2.4,5-тетразина (Е) описаны в работах [Coburn М.D., Buntain G.A., Harris В.W., Hiskey М.A., Lee K.-Y., and Ott D. G J. Heterocycl. Chem., 1991, 28, 2049; Н.И. Латош, Г.Л. Русинов, И.Н. Ганебных, О.Н. Чупахин, Журн. орган. химии, 1999, 35 (9), 1392], соответственно. Предшественники заявляемых соединений - вещества F, G получены согласно методике, описанной в работе [Ганебных И.Н. Синтез и превращения 3,6-дизамещенных и азолоаннелированных s-тетразинов: дис. канд. хим. наук. - Екатеринбург. - 2003. - 229 с.].

Пример 1.

Синтез 3-гуанидино-6-2003 г, г .пентилтио[1,2,4]триазоло[4,3-b][1,2,4,5]тетразина (1а)

В плоскодонную колбу с 10 мл ацетонитрила вносят 318 мг (1 ммоль) 3-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-6-пентилтио[1,2,4]триазоло[4,3-b][1,2,4,5]-тетразина (F) и при перемешивании на магнитной мешалке прикапывают 0.5 мл метанольного раствора свободного гуанидина (Тр-ра = 118 мг/мл), что соответствует 1 ммоль гуанидина. Через 15 минут выпавший осадок отфильтровывают, промывают на фильтре ацетонитрилом, сушат. Перекристаллизовывают из ацетонитрила. Выход 231 мг (82%). Кристаллическое вещество, т. пл. 264-265°С (из ацетонитрила). Найдено (%): С, 38.31; Н, 5.25; N, 44.60. C9H15N9S Вычислено (%): С, 38.42; Н, 5.37; N, 44.81. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6, δ, м.д.,J/Гц): 0.86 (т, 3 Н, -S(CH2)4CH3, J=7.3); 1.25-1.40 (м, 4Н, -SСН2СH2(СН2)2СН3); 1.64-1.70 (м, 2Н, -S-CH2CH2(CH2)2CH3); 3.24 (т, 2Н, -SCH2C4H9, J=7.3); 7.15 (уш. с, 4 Н, гуанидино). [М+Н]=282.12 (100%).

Пример 2.

Синтез 3-гуанидино-6-(1-фенилэтилтио)[1,2,4]триазоло[4,3-b][1,2,4,5]тетразина (1b)

Получают аналогично соединению 1а из 352 мг (1.0 ммоль) 3-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-6-(1-фенилэтилтио)[1,2,4]триазоло[4,3-b][1,2,4,5]тетразина (G) и 1 ммоль гуанидина.

Выход 240 мг (77%). Кристаллическое вещество желтого цвета, т. пл. 256-257°С (из ацетонитрила). Найдено (%): С, 45.51; Н, 3.99; N, 39.76. C12H16N9S. Вычислено (%): С, 45.70; Н, 4.16; N, 39.97. Спектр ЯМР 1Н (СДСl3, δ, м.д., J/Гц): 1.69 (д, 3Н, -CHPh-CH3, J=7.0); 4.92 (кв, 1Н, -CH(Ph)-, J=7.0); 7.08-7.30, 7.35-7.37 (оба м, 9Н, Ph, гуанидино). [М+Н]=316.10 (100%).

Изучение антибактериальной активности in vitro заявляемых соединений Ia,b

Антибактериальную активность химических соединений в отношении облигатного патогена N. gonorrhoeae определяют методом двукратных серийных разведений в агаре (золотой стандарт). В качестве ростовой среды используют питательную среду - гонококковый агар «Комплегон» (Россия). Разведения АБП в агаре проводят в 24 луночных планшетах, рабочий объем лунки 2 мл.

Для каждого химического соединения готовят не менее 12 точек с разведениями: 250 мкг/мл - 0,12 мкг/мл. Растворитель - ДМСО, разбавители дистиллированная стерильная вода (для инъекций), ростовая среда на агаровой основе. Посевная доза (конечная концентрация) инокулюма из суточной культуры N. gonorrhoeae - 105 КОЕ/мл. Инкубируют планшеты при условиях Т=37°С, [СO2=5%]. Оценку результатов проводят через 18-24 часа. Критерии интерпретации результатов: новые химические соединения рассматриваются перспективными для дальнейшего изучения, если значения МИК in vitro для тест-штаммов не превышают 10-20 мкг/мл [Стандарт ГОСТ Р ИСО 20776-1-2010; Методические указания по изучению противомикробной активности фармакологических веществ. С. 265]. В исследованиях используют эталонные штаммы:

Neisseria gonorrhoeae NCTC 12700 /АТСС 49226

Neisseria gonorrhoeae NCTC8375/ATCC 19424

В качестве аналога по действию для сравнения используют чистое химическое соединение (субстанцию) спектиномицин (Sigma-Aldrich, USA; Lot Number 102K05447V). Полученные результаты представлены в таблице.

Таким образом, для исследуемых соединений выявленная минимальная ингибирующая концентрация по отношению к контрольным штаммам Neisseria gonorrhoeae в два раза ниже или на уровне эталона спектиномицина, широко применяемого в медицинской практике в Российской Федерации и за рубежом.

1. 3-гуанидино-6-R-триазоло[1,2,4,5]тетразины формулы

где R = пентилтио ((1а); фениэтилтио (1b).

2. Антибактериальные агенты, активные в отношении грамотрицательных бактерий Neisseria gonorrhoeae, представляющие собой соединения формулы 1а,b, где R = пентилтио (1а), 1-фенилэтилтио (1b).



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение предлагает производное дигидропиридазин-3,5-диона или его фармацевтически приемлемую соль, профилактическое и/или терапевтическое средство при гиперфосфатемии, вторичном гиперпаратиреозе и хронической почечной недостаточности, включающие соединение в качестве активного ингредиента.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы I или к его фармацевтически приемлемой соли, где А представляет собой пиридил, замещенный одним или двумя А'; каждый А' независимо представляет собой С1-6 алкил, С1-6 алкокси, С1-6 галоалкил, пирролидинил, пиперидинил, возможно замещенный одним или двумя С1-6 алкилами; n представляет собой 0 или 1; В представляет собой фенил; каждый R независимо представляет собой -C(=O)R1, -C(=O)OR1 или -C(=O)NHR1; R1 представляет собой Н или R1'; R1' представляет собой С1-6 алкил, фенил, индолил, индазолил, пиридинил С1-6 алкил или морфолинил, возможно замещенный одним или двумя ; каждый представляет собой гидрокси, С1-6 алкил, С1-6 алкокси, карбокси или оксо.

Изобретение относится к применению гидробромида 11-(4-трет-бутилбензил)-2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола формулы 1 в качестве средства, обладающего анксиолитической и противосудорожной активностью.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I и формулы II или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибитора лейцин повторной киназы 2 (LRRK2 т.е."Leucine Rich Repeat Kinase").

Изобретение относится к производному пиразолилпиразола формулы (I), в которой R1 представляет собой атом галогена, R2 представляет собой цианогруппу или нитрогруппу, R3 представляет собой C2-C4алкильную группу, замещенную одним или несколькими атомами галогена, или C1-C2алкокси-C1-C3-алкильную группу, a равен 3-5, и b равен 1-3.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), а также к их фармацевтически приемлемым солям, энантиомерам, диастереоизомерам или рацематам. Технический результат: получены новые соединения, обладающие активностью в отношении сигма рецептора, которые могут применяться для лечения и/или профилактики опосредованных сигма рецептором заболеваний или состояний.

Изобретение относится к способу получения производных 7-алкил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-d][1,4]диазепин-4(5H)-она формулы 1, которые могут найти применение как вещества, обладающие потенциальной биологической активностью широкого спектра действия.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям , в которой X представляет собой -СН2- или -О-; Y представляет собой -CH2- или -CF2-; Z представляет собой -СН2- или -С(=O)-; R1 представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из: (a) фенила, незамещенного или замещенного одним, двумя или тремя членами Ra; (b) 5-6-членного моноциклического гетероароматического кольца, имеющего один или два гетероатома, независимо выбранные из N, S, О, или 8-10-членного бициклического гетероароматического кольца, имеющего один, два или три гетероатома, независимо выбранные из N, S, О, при этом каждое из которых незамещено или замещено одним, двумя, или тремя членами Rc; и (с) 9-10-членного частично ненасыщенного гетероциклоалкильного кольца, имеющего один или два гетероатома, выбранные из О, при этом указанное кольцо является незамещенным или замещенным одним или более -F или -ОСН3; и R2 представляет собой -C1-6алкил; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к новому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, обладающим свойствами ингибитора mTOR/РI3K. Соединения могут найти применение для лечения рака.

Изобретение относится к новому соединению или его фармацевтически приемлемой соли Формулы (A), обладающим свойствами ингибитора NAE (Neddβ активирующий фермент). Соединения могут найти применение в качестве противоопухолевого агента.

Изобретение относится к биотехнологии, медицине и ветеринарии. Предложено применение замещенных гидразонов 5-арилфурфуролов, выбранных из CL-192, CL-193, CL-195 или CL-196, приведенных в формуле, в качестве внутриклеточного ингибитора бруцеллезной инфекции.

Представленные изобретения относятся, в частности, к миовирусному бактериофагу Esc-СОР-4, выделенному из природы и имеющему геном, представленный нуклеотидной последовательностью SEQ ID NO: 1 (регистрационный №: KСТС 12663 ВР).

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой композицию для ингибирования роста или образования биопленок бактерий, ассоциированных с раневыми инфекциями, содержащую этилендиаминтетрауксусную кислоту в концентрации от 100 до 500 мг/л композиции, и цитрат натрия в концентрации от 1000 до 5000 мг/л композиции.

Группа изобретений относится к ветеринарии и может быть использована для лечения или предотвращения мастита. Способ по изобретению включает стадию интрамаммарного введения композиции, содержащей терапевтически эффективное количество полиэфирного ионофора, выбранного из наразина, салиномицина, лазалоцида, монензина, семдурамицина, мадурамицина и лаидломицина.

Группа изобретений относится к липидным наночастицам и их применению в качестве фармацевтических композиций для ранозаживления. Раскрыта липидная наночастица для ранозаживления, включающая эпидермальный фактор роста (EGF), твердый при комнатной температуре липид, выбранный из группы, содержащей глицерилпальмитостеарат, глицерилмоностеарат и глицерилбегенат и их смеси, жидкий при комнатной температуре липид, выбранный из группы, содержащей триглицерид каприловой кислоты и каприновой кислоты, соевое масло, изопропилмиристат, касторовое масло и их смеси, и неионное поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, содержащей сложные эфиры сорбитана, полиэтоксилированные сложные эфиры сорбитана, полиэтилен-полипропилен гликоль и их смеси.

Группа изобретений относится к области медицины и предназначена для лечения заболеваний человека, вызванных грамположительными бактериями. В качестве антибактериального средства используется эремомицин, либо его фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

Группа изобретений относится к выделенному штамму Lactobacillus crispatus и его применению. Предложен штамм Lactobacillus crispatus, идентифицированный как IP174178 и депонированный в CNCM под регистрационным номером I-4646.

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно к соединениям замещенных 3-арил-5-фенил-3Н-1,2,3,4-дитиадиазол-2-оксидов общей формулы I, где R=Ph (Iа); R=2-СН3С6Н4 (Iб); R=Bn (Iв); R=4-FC6H4 (Iг); R=4-NO2C6H4 (Iд); R=3,5-ди-FC6H4 (Ie).

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к кохлеату для доставки биологически активного агента. Кохлеат для доставки биологически активного агента, содержит фосфолипид на основе сои, который содержит 45% - 55% по массе фосфатидилсерина сои, мультивалентный катион и биологически активный агент.

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно к 6-(3,5-Дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)-2,4-дифенил-4Н-1,3,4-тиадиазин-5-ону формулы I. Изобретение также относится к способу его получения.

Группа изобретений относится к области фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтической композиции для лечения острого и хронического болевого синдрома в форме ректальных суппозиториев, содержащей в 100 г композиции 0,40-8,00 г нефопама гидрохлорида в микронизированном виде и липофильную основу (до 100 г); а также к способу получения указанной композиции, согласно которому микронизированную субстанцию нефопама гидрохлорида суспендируют в расплавленной липофильной основе.

Изобретение относится к 3-гуанидино-6-R-триазоло[1,2,4,5]тетразинам формулы 1a,b, в которой R пентилтио ; фениэтилтио. Изобретение также относится к антибактериальным агентам. Технический результат: получены новые 3-гуанидино-6-R-триазоло[1,2,4,5]тетразины формулы 1a,b, которые обладают антибактериальной активностью в отношении облигатного патогена Neisseria gonorrhoeae. 2 н.п. ф-лы, 1 табл., 2 пр.

Наверх