Водорастворимая лекарственная форма мезо-тетра(3-пиридил)бактериохлорина для фотодинамической терапии



Водорастворимая лекарственная форма мезо-тетра(3-пиридил)бактериохлорина для фотодинамической терапии
Водорастворимая лекарственная форма мезо-тетра(3-пиридил)бактериохлорина для фотодинамической терапии
Водорастворимая лекарственная форма мезо-тетра(3-пиридил)бактериохлорина для фотодинамической терапии
Водорастворимая лекарственная форма мезо-тетра(3-пиридил)бактериохлорина для фотодинамической терапии
Водорастворимая лекарственная форма мезо-тетра(3-пиридил)бактериохлорина для фотодинамической терапии
Водорастворимая лекарственная форма мезо-тетра(3-пиридил)бактериохлорина для фотодинамической терапии

Владельцы патента RU 2663900:

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ УНИТАРНОЕ ПРЕДПРИЯТИЕ "ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР "НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКИХ ПОЛУПРОДУКТОВ И КРАСИТЕЛЕЙ" (RU)

Изобретение относится к водорастворимой лекарственной форме фотосенсибилизатора ближней ИК области спектра для фотодинамической терапии мезо-тетра(3-пиридил)бактериохлорина (λmax = 747 нм) структурной формулы:

представляющей собой лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, содержащий неиногенное поверхностно-активное вещество коллифор ELP, маннит и лимонную кислоту при следующем оптимальном содержании вспомогательных компонентов в расчете на 1 мг действующего вещества: коллифор ELP - 80 мг±10%; D(-)-маннит - 200 мг ± 10%; лимонная кислота - 0,5 мг ± 10%. Технический результат: получена водорастворимая лекарственная форма мезо-тетра(3-пиридил)бактериохлорина, устойчивая при длительном хранении, обладающая высокой фотоиндуцированной активностью. 6 ил.

 

Настоящее изобретение относится к медицине и фармацевтике, а именно к водорастворимой лекарственной форме фотосенсибилизатора (ФС) на основе мезо-тетра(3-пиридил)бактериохлорина и ее применению для лечения злокачественных новообразований методом фотодинамической терапии (ФДТ).

Метод ФДТ рака основан на применении природных или синтетических ФС, которые обладают способностью к избирательному накоплению в опухолевой ткани. При облучении светом определенной длины волны, соответствующей максимуму поглощения, ФС переходит в активированное состояние, которое инициирует образование цитотоксических агентов - синглетного кислорода и свободных радикалов, вызывающих разрушение структурных элементов опухолевой ткани. Эффективность ФС во многом зависит от области его спектрального поглощения, в которой проводится облучение опухоли. Длина волны облучения определяет глубину проникновения света в опухолевую ткань и, следовательно, возможную глубину воздействия на опухоль.

Используемые в клинике ФС на основе порфиринов, хлоринов и тетраазапорфинов («Фотофрин» (США), «Фотогем» (Россия), «Фотосенс» (Россия), «Радахлорин» (Россия), «Фотолон» (Беларусь), «Фотодитазин» (Россия), «Фоскан» (Великобритания)), имеют спектр поглощения с максимумами в области 630-670 нм. Проницаемость биологических тканей в этом диапазоне незначительна и составляет всего несколько миллиметров, что часто приводит к частичной деструкции опухолевого очага и продолженному росту опухоли. Поэтому в последнее время проводятся интенсивные исследования по созданию новых эффективных ФС на основе бактериохлоринов, имеющих интенсивное поглощение в красной и ближней инфракрасной области спектра (700-850 нм), так называемом «терапевтическом окне», где собственное поглощение биологической ткани минимально, что обеспечивает возможность более глубокого проникновения излучения в ткань и, как следствие, высокую эффективность терапии (Bonnett R.J. Heterocyclic Chem. 2002. V. 39. P. 455-470).

Возможность более глубокого воздействия на опухолевую ткань (до 8-10 мм) при использовании бактериохлоринов в качестве ФС позволит сократить количество сеансов облучения, что очень важно для лечения опухолей труднодоступной локализации, в частности рака предстательной железы, и даст возможность эффективно воздействовать на опухоли большого размера.

Результаты исследований ФС класса бактериохлоринов, как получаемых на основе природного сырья - бактериохлорофилла, так и чисто синтетических, подтверждают их высокую фотодинамическую активность (Chen Y., Li G., Pandey R.K. // Cur. Org. Chem. 2004. V. 8. P. 1105-1134; Миронов А.Ф., Грин M.A., Ципровский А.Г. и др. // Биоорганическая химия. 2003. Т. 29. Вып. 2. С. 214-221). Так, бактериофеофорбид палладия (Tookad, Израиль-ФРГ-Франция), являющийся производным бактериохлорофилла, разрешен для лечения рака простаты.

Высокую эффективность в экспериментах in vitro и in vivo показали водорастворимые тетра- и октакатионные четвертичные соли мезо-тетра(3-пиридил)бактериохлорина (Патент РФ №2479585, №2476218, №2446842). Хорошая растворимость этих ФС в воде является их несомненным достоинством, делающим возможным использование их готовых лекарственных форм в виде сухого порошка, однако они обладают длительной фармакокинетикой, приводящей к развитию побочных эффектов.

Некоторые высокоэффективные ФС нерастворимы в воде, что препятствует их широкому использованию в клинической практике, хотя высокий уровень гидрофобности препарата предпочтителен для прохождения через клеточные мембраны. Лекарственные формы гидрофобных ФС в виде стабильных водных композиций создаются путем включения их в наноносители, например, мицеллы или липосомы. Так, гидрофобный мезо-тетра(3-пиридил)бактериохлорин в 4% водном растворе Cremophor EL показал высокий противоопухолевый эффект (100% торможение роста опухоли и 100% излеченность животных) при использовании в дозе 2,5 мг/кг и облучении через 2 часа после введения (Патент РФ №2549953). При этом он характеризуется быстрым выведением из организма животных (через 24 часа содержание во внутренних органах уменьшается на 87-92% от максимального значения). Недостатком этой композиции является ее недостаточная устойчивость, при длительном хранении постепенно происходит разрушение коллоидных наночастиц и образование осадка.

Известно, что сублимационная сушка является эффективным способом повышения стабильности термолабильных и гидролитически неустойчивых лекарственных веществ. Сублимационная сушка основана на удалении влаги из замороженного материала путем возгонки (сублимации) льда, который превращается в пар, минуя жидкую фазу (Abdelwahed W., Degobert G., Stainmesse S., Fessi H. // Adv. Drug. Deliv. Rev. 2006. V. 58. P. 1688-1713).

Задачей предлагаемого изобретения является создание лекарственной формы ФС на основе мезо-тетра(3-пиридил)бактериохлорина, обеспечивающей устойчивость при длительном хранении при сохранении высокой фотоиндуцированной активности и короткого времени циркуляции в организме.

Для решения поставленной задачи в качестве лекарственной формы для ФДТ предлагается сухой лиофилизированный порошок, содержащий действующее вещество мезо-тетра(3-пиридил)бактериохлорин, неиногенное поверхностно-активное вещество коллифор ELP в качестве солюбилизата, маннит в качестве криопротектора и лимонную кислоту для стабилизации водного раствора перед лиофилизацией при следующем массовом содержании вспомогательных компонентов в расчете на 1 мг действующего вещества:

коллифор ELP - 80 мг ± 10%;

D(-)-маннит - 200 мг ± 10%;

лимонная кислота - 0,5 мг ± 10%.

Содержание коллифора ELP в предлагаемой лекарственной форме оптимально для солюбилизации гидрофобного действующего вещества. Аналогичное количество коллифора ELP было использовано нами ранее для солюбилизации мезо-тетра(3-пиридил)бактериохлорина (Патент РФ №2549953). Углеводсодержащий спирт маннит используется в медицине для внутривенного введения как диуретическое средство. Мы использовали его в качестве криопротектора и формообразующего наполнителя в количестве, необходимом и достаточном для формирования объемной таблетки. Количество лимонной кислоты оптимизировано для обеспечения стабильности раствора в течение подготовки его к лиофилизации, и с другой стороны не изменяет спектральных свойств действующего вещества, которые могут происходить при рН раствора менее 3,0.

1. Приготовление лекарственной формы препарата Бактериосенс - лиофилизата для приготовления раствора для инфузий.

Процедура получения лекарственной формы заключается в следующем: диспергируют мезо-тетра(3-пиридил)бактериохлорин в поверхностно-активном веществе Kolliphor ELP ультразвуком, растворяют полученную дисперсию в хлороформе и удаляют растворитель на роторном испарителе. Затем гидратируют остаток раствором лимонной кислоты и добавляют маннит в качестве наполнителя и криопротектора. Далее проводят стерилизующую фильтрацию полученного раствора, дозированный разлив в стеклянные флаконы и лиофильную сушку, после чего флаконы заполняют инертным газом и укупоривают.

Лиофилизированный препарат может содержать активное действующее вещество в количествах от 1 до 5 мг (оптимально 2,5 мг), в зависимости от объема раствора для лиофилизации на один флакон.

Лиофилизат отличается высокой стабильностью при хранении и легко растворяется в водной среде перед введением без применения дополнительного оборудования.

2. Фотоиндуцированная активность бактериосенса в системе in vitro.

Исследование фотоиндуцированной активности in vitro проводили на 10-ти клеточных линиях человека и мыши различного эпителиального происхождения и генеза: человека - легкие А549, гортаноглотка: НЕр2, молочная железа: ВТ-474, MCF-7, SK-BK-3, предстательная железа: РС3, мочевой пузырь EJ, толстая кишка НТ29; мыши: карцинома S-37, толстая кишка: С26, легкие: LLC. При исследованиях варьировали концентрацию ФС и время инкубации до облучения (от 30 минут до 12 часов). При воздействии светом препарат проявлял высокую специфическую активность, при отсутствии темновой токсичности. Величина ИК50, варьировалась при/оптимальном времени инкубации (от 4 до 8 часов) от 25±6 нМ до 80±5 нМ в зависимости от культуры клеток.

3. Распределение и флуоресцентная контрастность препарата Бактериосенс у мышей с опухолями различного генеза большого размера.

Оценка распределения бактериосенса в опухолевой ткани мышей с карциномой легкого Льюис (LLC), саркомой мягких тканей S37 (S37), аденокарциномой толстой кишки Colo26 (С26), аденокарциномой предстательной железы человека РС3 (РС3) и окружающей ткани, проведенная методом локальной флуоресцентной спектроскопии (ЛФС), показала, что фотосенсибилизатор дозозависимо (1,0 мг/кг, 2,5 мг/кг и 6,25 мг/кг) накапливался в опухолевой и окружающей ткани.

Максимальные значения нормированной флуоресценции (ФН) препарата в опухолях LLC, S37, С26 и РС3 регистрировалось на ранние сроки (0,5-4 часа) после однократного внутривенного введения. Наибольший уровень ФН выявлен у мышей с аденокарциномой предстательной железы человека РС3 на все сроки наблюдения, а наименьший - у мышей с саркомой S37 и составлял в зависимости от дозы: 6,2÷7,3 усл. ед. - 9,3÷13,0 усл. ед. и 3,6÷4,0 усл. ед. - 7,7÷9,5 усл. ед., соответственно. На фиг.4 представлено распределение препарата в дозе 2,5 мг/кг у мышей nu/nu с ксенографтами аденокарциномы РС3 в опухолевой и окружающей ткани.

Для всех исследованных опухолей максимальная флуоресцентная контрастность относительно кожи регистрировалась через 5-30 минут после введения препарата независимо от его дозы. Уровень ФК относительно кожи имел близкие значения для LLC - 2,7÷3,9 усл. ед., для S37 - 2,1÷3,1 усл. ед., для С26 - 2,3÷4,5 усл. ед., для РС3 - 2,2÷3,4 усл. ед

4. Фотоиндуцированная противоопухолевая активность препарата Бактериосенс у животных с опухолями различного генеза большого размера при полипозиционном режиме облучения.

Поскольку эффективность ФДТ зависит от ряда параметров, изучение фотоиндуцированной противоопухолевой активности бактериосенса проводили в зависимости от дозы препарата при постоянных интервале между его введением и облучением и дозе света; затем определяли оптимальный интервал времени между введением ФС и облучением при постоянной дозе препарата и дозе света, после этого изучали зависимость эффективности от плотности энергии облучения при отобранной дозе препарата и интервале между его введением и облучением и в конечном итоге варьировали количества полей облучения при постоянных дозе препарата, дозе света и интервале между введением препарата и облучением.

Выявлены оптимальные терапевтические режимы проведения ФДТ с препаратом Бактериосенс: доза 2,5 мг/кг, интервалы после введения 0,5-1 час и доза света при полипозиционном режиме облучения: одного поля 90 Дж/см2, суммарная - 270 Дж/см2.

При определении спектра фотоиндуцированной противоопухолевой активности бактериосенса у мышей с опухолями большого размера (Vопухоли=400±40 мм3): саркомой мягких тканей S37, карциномой легкого Льюис LLC, аденокарциномой толстой кишки С26, аденокарциномой молочной железы Са755 показано, что наименее выраженный противоопухолевый эффект выявлен у мышей с аденокарциномой толстой кишки С26 (ТРО - 100%, УПЖ - 54%, КИ - 0%), наиболее выраженный - у мышей с S37 (ТРО - 100%, УПЖ - 78%, КИ - 38%).

5. Фармакокинетика бактериосенса у интактных животных

Исследования по фармакокинетике у интактных мышей и кроликов, проведенные методом ЛФС по нормированной флуоресценции препарата в интервале от 5 секунд до 6 суток, показали дозозависимое накопление и элиминацию бактериосенса в сыворотке крови, основных внутренних органах и тканях животных после внутривенного введения. Бактериосенс быстро выводился из кровотока мышей и крыс, через сутки при использовании минимальной дозы (1,0 мг/кг и 0,236 мг/кг, соответственно) и через 4 суток - максимальной дозы (6,25 мг/кг и 1,475 мг/кг, соответственно).

В коже, мышце, ушах и селезенке мышей и кроликов бактериосенс накапливался быстро, но также быстро и выводился - максимальная доза (6,25 мг/кг и 1,475 мг/кг, соответственно) регистрировалась до 4-х суток, минимальная доза (1,0 мг/кг) - не более 24 часов для мышей и (0,236 мг/кг) - до 3-х суток у кроликов.

Бактериосенс наиболее интенсивно накапливался и длительно удерживался у мышей и кроликов в сальнике, печени и почках - более 6-ти суток при использовании максимальной дозы (6,25 мг/кг и 1,475 мг/кг, соответственно). При использовании минимальной дозы у мышей (1,0 мг/кг) - в течение 2-х суток и минимальной дозы кроликов (0,236 мг/кг) - в течение 4-х суток. Основные пути элиминирования препарата из организма животных происходили через почки и печень.

Изобретение иллюстрируется чертежами (фиг. 1 - фиг. 6).

Водорастворимая лекарственная форма фотосенсибилизатора ближней ИК области спектра для фотодинамической терапии мезо-тетра(3-пиридил)бактериохлорина (λmax = 747 нм) структурной формулы:

представляющая собой лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, содержащий неиногенное поверхностно-активное вещество коллифор ELP, маннит и лимонную кислоту, при следующем оптимальном содержании вспомогательных компонентов в расчете на 1 мг действующего вещества:

коллифор ELP - 80 мг±10%;
D(-)-маннит - 200 мг ± 10%;
лимонная кислота - 0,5 мг ± 10%.



 

Похожие патенты:

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, а именно к области химии производных полинитросоединений, конкретно к высокоэнергоемким 4(10)-(2-фтор-2,2-динитроэтил)полинитрогексаазаизовюрцитанам общей формулы, приведенной в формуле изобретения, и к способу их получения, заключающемуся в том, что соответствующие 4(10)-(2,2,2-тринитроэтильные)полинитрогексаазаизовюрцитаны общей формулы, приведенной в формуле изобретения, подвергают взаимодействию с иодидом калия в среде низшего алифатического спирта и образующиеся при этом соответствующие калиевые соли 4(10)-(2,2-динитроэтил)полинитрогексаазаизовюрцитанов обрабатывают фторирующим агентом в среде инертного растворителя.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и стереоизомерам, которые являются ингибиторами IRAK. В формуле (I) R1 и R3 каждый независимо друг от друга означают Н, (CH2)pCON(R5)2, OA, Hal, СООН, СООА, (CH2)pNHCOA, (CH2)PHet1, (CH2)pNR2R5 или ОН; R2 означает Н или линейный или разветвленный алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода; R4 означает Н или А; R5 означает Н или линейный или разветвленный алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода; Z отсутствует или означает Ar-диил или Het-диил; L означает (СН2)n, где одна или две группы СН2 могут быть заменены посредством О и/или группы СН=СН и/или где один или два Н атома могут быть заменены посредством OR2 или NR2R5; Ar-диил означает 1,2-, 1,3- или 1,4-фенилен, необязательно замещенный посредством от 1 до 5 групп, независимо выбранных из Hal, ОН, О-A, Het2 и/или А; Het-диил означает ненасыщенный, насыщенный или ароматический 5- или 6-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 2 атомов N, О и/или S, который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством О-А и/или А; А означает неразветвленный или разветвленный алкил, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, в котором одна или две несмежных СН2 группы могут быть заменены посредством О; Het1 означает морфолинил; Het2 означает морфолинил; Hal означает F, Cl, Br, I; n означает 1, 2, 3, 4, 5 или 6; р означает 0, 1 или 2.

Изобретение относится к новому соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, обладающим селективным действием в отношении PDE1. Соединения могут найти применение при лечении заболевания или нарушения, выбранного из группы, включающей множество заболеваний и нарушений, включая когнитивный дефицит, связанный с заболеваниями и нарушениями ЦНС, неврологические нарушения, сердечно-сосудистые нарушения, почечные нарушения, гематологические нарушения, нарушения желудочно-кишечного тракта и печени, раковые нарушения и нейродегенеративные нарушения.

Изобретение относится к тетра-4-[4-(2,4,5-трихлор-3,6-дисульфофенокси)]фталоцианинам меди и кобальта общей формулы: Указанные соединения являются водорастворимыми, и соединение с медью обладает красящей способностью по отношению к шерстяным волокнам и хлопку, соединение с кобальтом проявляет каталитическую активность в реакции гомогенного жидкофазного окисления серосодержащих органических соединений.

Изобретение относится к производному фталоцианина меди с поглощением в ближней инфракрасной области спектра. Производное фталоцианина меди представляет собой продукт аминирования хлорированного фталоцианина меди - пигмента фталоцианинового зеленого одним из соединений - диэтиламином, дибутиламином, пиперидином, морфолином, пиперазином в массовом соотношении от 5 до 120 частей на одну часть пигмента фталоцианинового зеленого, с максимумом поглощения 760-810 нм и температурой разложения выше 350°С.

Изобретение относится к новому производному гемина, а именно к соединению формулы (I) где Men+ представляет собой Fe2+ или Fe3+; Hal- представляет собой F-, Cl-, Br- или I-, или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к способу получения двухпалубного комплекса гадолиния с тетрабензопорфирином. В качестве реагента для получения комплексов используют 3-[(1-оксо-1H-изоиндол-3-ил)метилен]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он, полученный в одну стадию взаимодействием фталимида с ацетатом цинка при температуре 230-240°С в течение 20-30 мин, который затем сплавляют с ацетатом натрия и солью гадолиния при температуре 320-350°С в течение 50-60 мин.

Изобретение относится к новому способу получения индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2Н,10Н)-диона, который является исходным веществом для получения потенциального противоопухолевого препарата 6-[(4-метил-1-1-пиперазинил)метил]-индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-6]индол-1,3(2Н,10Н)-диона).

Изобретение относится к фармакологии, а именно к способу получения динатриевой соли 2,4-ди(1-метоксиэтил)дейтеропорфирина-IX (ДИМЕГИНА). Способ включает проведение щелочного гидролиза тетраметилового эфира гематопорфирина-IX (ТМГ) общей формулы полученного путем смешения протогемина общей формулы с уксусной кислотой с получением реакционной смеси, в которую добавляют метанол и далее добавляют ацетат натрия в воде с получением тетраметилового эфира гематопорфирина-IX (ТМГ) (3).

Изобретение относится к области биотехнологии. Предложен способ получения 3,3',3'',3'''-(3,8,13,17-тетраметилпорфирин-2,7,12,18-тетраил) тетрапропионовой кислоты (копропорфирина III) из культуральной жидкости процесса биосинтеза штаммом Arthrobacter.

Настоящее изобретение относится к области иммунологии. Предложены антитело и его функциональный фрагмент, способные к связыванию с PD-1.

Предложенная группа изобретений относится к области фармакогеномики. Предложены способы и набор для прогнозирования чувствительности пациента со злокачественным новообразованием к лечению ингибитором Wnt посредством измерения дифференциальной экспрессии биомаркера Notch1 в образце злокачественного новообразования.

Группа изобретений относится к онкологии. Предложены: способ классификации злокачественного опухолевого заболевания, включающий количественную оценку экспрессии карбоангидразы IX (CAIX) в опухолевом образце путем окрашивания опухолевых клеток и определения балла CAIX по формуле, сравнение этого балла CAIX с предварительно определенным баллом CAIX ≥ 2,0 и классификацию/определение злокачественного опухолевого заболевания как подлежащее лечению соединением, нацеленным на CAIX, если балл CAIX превышает предопределенное пороговое значение; и способ его лечения, включающий указанный способ классификации злокачественного опухолевого заболевания как подлежащий лечению соединением, нацеленным на CAIX (например, антителом гирентуксимабом).

Группа изобретений относится к медицине и касается фармацевтической композиции для лечения пролиферативного заболевания у объекта, содержащей наночастицы, содержащие альбумин и паклитаксел, в которой не более чем приблизительно 2,4% указанного всего альбумина в фармацевтической композиции находится в виде полимеров.

Изобретение относится к соединениям формулы I в которой R1 означает Н, Hal или СН3, X означает Ar или Сус, Ar означает фенил, который незамещен или моно-, ди- или тризамещен Hal, NO2, CN, А и/или [C(R2)2]pOR2, R2 означает Н или А, Сус означает циклоалкил, который содержит 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомов, А означает неразветвленный или разветвленный алкил, который содержит 1-6 С-атомов, где 1-5 Н-атомов могут быть заменены на F, Hal означает F, Cl, Br или I, p означает 0, 1, 2, 3 или 4, n означает 1, 2 или 3, и их фармацевтически приемлемым cольватам, солям, включая их смеси во всех соотношениях.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения местно-распространенного нерезектабельного рака поджелудочной железы.

Группа изобретений относится к медицине и может быть использована для лечения рака поджелудочной железы у пациента-человека. Для этого осуществляют совместное введение пациенту эффективного количества липосомального иринотекана, 5-фторурацила (5-FU) и лейковорина.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к иммуногенным эпитопам UBE2T, и может быть использовано в медицине для лечения пациента, страдающего раком. Получают модифицированные эпитопные пептиды UBE2T, которые связываются с HLA-A*2402 или HLA-A*0201 и обладают более высокой способностью индуцирования цитотоксических T-лимфоцитов (ЦТЛ), чем эпитопный пептид UBE2T дикого типа.

Группа изобретений относится к области фармацевтической промышленности, а именно к способу получения противоопухолевого липосомального препарата для лечения карциномы легких и к препарату, полученному этим способом.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению полипептидных комплексов, обладающих цитотоксичностью в отношении раковых клеток, что может быть использовано в медицине.

Настоящее изобретение относится к медицине, в частности к фармацевтической композиции и способу ее получения. Заявленную фармацевтическую композицию получают путем смешения Твина-80 и воды с получением водного раствора Твина-80, одновременного растворения гидроксипропил-бета-циклодекстрина и метилового эфира 133-N-(N-метилникотинил) бактериопурпуринимида при равномерном перемешивании и нагревании до температуры 60°С с получением водного раствора Твина-80, гидроксипропил-бета-цикло декстрина и метилового эфира 133-N-(N-метилникотинил) бактериопурпуринимида, фильтрации водного раствора Твина-80, гидроксипропил-бета-цикло декстрина и метилового эфира 133-N-(N-метилникотинил)бактериопурпуринимида с получением водного раствора заявленной фармацевтической композиции, высушивания водного раствора заявленной фармацевтической композиции с получением заявленной фармацевтической композиции.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2017-08-21 2018-08-21T13:33:05
Наверх