Способ снижения веса

Группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии, и может быть использована для снижения веса. Способы по изобретению включают введение метазоламида пациентам, ранее начавших и подвергающихся лечению метформином. Применение по изобретению касается производства лекарственного средства. Комбинации по изобретению включают метазоламид и метформин. Композиции по изобретению содержат метазоламид и метформин. Использование изобретений позволяет увеличить потерю веса у пациентов, принимающих метформин. 9 н. и 22 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 табл., 1 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0001] Изобретение относится в целом к применению метазоламида в терапии. Изобретение, в частности, относится к снижению массы тела у пациента, страдающего или подверженного заболеваниям и соответствующим состояниям, при которых вовлечены или участвуют нежелательно высокий уровень глюкозы в крови. Настоящее изобретение также относится к соединениям и веществам и их композициям для применения в терапии.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002] Ссылка в данном описании к любой более ранней публикации (или информации, полученной из нее), или к любому объекту, который известен, не является и не должна рассматриваться как подтверждение или признание или любая форма утверждения, что более ранняя публикация (или информация, полученная из нее) или известный объект образует часть общедоступных сведений в области техники, к которой относится данное описание.

[0003] Глюкоза является предпочтительным источником энергии в организме. Глюкоза в крови образуется из сочетания поглощенной глюкозы из еды и глюкозы, вырабатываемой печенью, и высвобождается в кровоток (выработка глюкозы в печени). После попадания в кровоток, глюкоза требует обеспечение инсулином для проникновения в печень, мышцы и липоциты, чтобы храниться или использоваться. Другим важным действием инсулина является подавление выработки глюкозы в печени. У здоровых людей гомеостаз глюкозы контролируется в основном инсулином. По мере повышения уровня глюкозы в крови, например, после приема пищи, специализированные β-клетки в поджелудочной железе высвобождают инсулин, который подавляет выработку печеночного инсулина и способствует усвоению глюкозы, внутриклеточному обмену веществ и гликогенезу тканью-мишенью организма. Таким образом, у здоровых людей концентрации глюкозы в крови строго контролируется, обычно в пределах 80-110 мг/дл. При этом, когда поджелудочная железа вырабатывает недостаточную инсулиновую реакцию или клетки-мишени не отвечают соответствующим образом на выработанный инсулин, это приводит к быстрому накоплению глюкозы в кровотоке (гипергликемии).

[0004] Высокий уровень глюкозы в крови в течение длительного времени может привести к сердечно-сосудистым заболеваниям, поражению сетчатки, почечной недостаточности, повреждению нерва, эректильной дисфункции и гангрене (с риском ампутации). Кроме того, при отсутствии доступной глюкозы, клетки принимаются за жиры в качестве альтернативного источника энергии. Образующиеся кетоны, продукт гидролиза жиров, могут накапливаться в кровотоке, провоцируя гипотензию и шок, кому и в том числе смерть.

[0005] Диабет представляет собой нарушение обмена веществ, характеризующееся постоянно высоким уровнем глюкозы в крови (более приблизительно 126 мг/дл или 7.0 ммоль/л) из-за любой недостаточной секреции инсулина (диабет 1 типа) и/или неадекватного ответа или чувствительности ткани организма к действию инсулина (диабет 2 типа). Одним из основных диагностических признаков диабета является индивидуальная потеря контроля в отношении гомеостаза глюкозы, так что послеобеденный уровень глюкозы в крови остается высокими после еды и может оставаться на высоком уровне в течение длительного периода времени. Диабет может характеризоваться постоянной гипергликемией, полиурией, полидипсией и/или гиперфагией, хроническими микроангиопатиями, такими как ретинопатия, нефропатия и невропатия, и макроангиопатиями, такими как гиперлипидемия и гипертензия, которые могут привести к слепоте, абсолютной почечной недостаточности, ампутации конечности и инфаркту. Высокий уровень глюкозы в крови и резистентность к инсулину также связаны с жировой инфильтрацией печени, которая может развиться до хронического воспаления, фиброза и цирроза.

[0006] Три наиболее распространенных типа диабета представляют собой тип 1, тип 2 и гестациозный.

[0007] Диабет 1 типа, известный как инсулинзависимый сахарный диабет (IDDM), или ювенильный диабет, приходится на 10-15% всех случаев диабета. Он наиболее часто диагностируется у детей и подростков, но может встречаться также у молодежи. Он характеризуется разрушением β-клеток, что приводит к потере функции секреции инсулина. Большинство случаев относится к аутоиммунному разрушению β-клеток. Лечение посредством инъекции инсулина и должно быть продолжено бессрочно.

[0008] Диабет 2 типа, известный как инсулиннезависимый сахарный диабет (NIDDM) или диабет с поздним началом, уровень инсулина вначале нормальный, но клетки-мишени организма теряют свою восприимчивость к инсулину. Это известно как резистентность к инсулину или нечувствительность инсулина. Для возмещения этой резистентности поджелудочная железа секретирует избыток инсулина. В течение времени поджелудочная железа теряет способность к выработке достаточного количества инсулина, что приводит к хронической гипергликемии. Начальные симптомы диабета 2 типа, как правило, мягче, чем для 1 типа и состояние может быть недиагностированным в течение многих лет до наблюдения более сильно выраженных симптомов. Образ жизни (курение, плохое питание и отсутствие активности) считается главным решающим фактором частоты возникновения диабета 2 типа, хотя генетическая предрасположенность повышает риск развития этого заболевания.

[0009] Гестационный диабет встречается в приблизительно 2-5% из всех беременностей. Он является временным, но если не лечить может привести к осложнению плода. Большинство пациентов приходят в полное восстановление после родов. Однако, доля женщин, которые заболевают гестационным диабетом, переходят к развитию диабета 2 типа.

[0010] Другие малораспространенные причины диабета включают генетические дефекты в β-клетках, генетически связанную резистентность к инсулину, заболевание поджелудочной железы, гормональные дефекты, неправильное питание и химическое или лекарственное влияние.

[0011] Нарушение толерантности к глюкозе и нарушенная гликемия натощак являются состояниями преддиабета 2 типа, тесто связанными с 2 типом и происходит, когда уровень глюкозы в крови превышает нормальный, но не достаточно высоко, чтобы классифицировать как диабет (приблизительно 100-125 мг/дл; 5.6-6.9 ммоль/л). Как и в случае с диабетом 2 типа, организм вырабатывает инсулин, но в недостаточном количестве или ткани-мишени являются невосприимчивыми к вырабатываемому инсулину.

[0012] Нарушение толерантности к глюкозе, нарушенная гликемия натощак и резистентность к инсулину являются компонентами синдрома резистентности к инсулину (синдром X), также известному как синдром инсулинорезистентности (IRS) или метаболического синдрома, который является скоплением факторов риска для заболеваний сердечно-сосудистой системы, которые также включают: ожирение, атеросклероз, гипертриглицеридемию, низкий холестерол-ЛПВП, гиперинсулинемию, гипергликемию и гипертензию. Из этого очевидно, что резистентность к инсулину или нечувствительность могут играть значительную роль в диабете и других состояниях, связанных с гипергликемией.

[0013] Распространенность диабета 2 типа составляет более чем в два раза за последние 2 десятилетия и продолжает расти с пугающей скоростью. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) считает, что 346 миллиона человек во всем мире страдает от диабета 2 типа (приблизительно 4.9% населения мира), по меньшей мере, 50% населения, страдающее от сахарного диабета, не подозревают о своем состоянии (Всемирная организация здравоохранения. Диабет. Информационный бюллетень №312. Август 2011 (www.who.int)). Еще 7 миллионов человек, по оценкам, становится диабетиком каждый год. Рост заболеваемости диабетом во всем мире вызывает особое беспокойство у детей: диабет 2 типа был диагностирован у 1-2% детей 30 лет назад, но приходится до 80% случаев детского диабета, зарегистрированных на сегодняшний день. Индия в настоящее время имеет наибольшее количество больных диабетом, за ней следует Китай, США, Россия и Германия. Приблизительно 1.7 миллионов австралийцев (7.5% населения) имеют диабет 2 типа и 275 взрослых австралийцев становится диабетиками каждый день. Другие 2 миллиона австралийцев имеют преддиабет и подвергаются риску развития диабета 2 типа (Diabetes Australia - Vic (www.diabetesvic.org.au/health-professionals/diabetes-facts)). В Соединенных Штатах, по оценкам, 25.8 миллионов человек (8.3% населения) имеет диабет и также 79 миллиона являются преддиабетиками (Министерство здравоохранения и социальных служб США, Центр по контролю и профилактике заболеваемости (2011). Национальный информационный бюллетень по вопросам диабета: национальная оценка и общие сведения о диабете и преддиабете в Соединенных Штатах (www.cdc.gov/diabetes)). 1.9 миллиона новых случаев диабета среди взрослых было диагностировано в США каждый год и, по меньшей мере, один прогноз показал, что текущий рост в диагностированном и не диагностированном диабете означает 50% населения США может быть диабетическим или преддиабетическим к 2020 (UnitedHealth Group's Center for Health Reform & Modernization. The United States of Diabetes. Working paper 5. November, 2010). Экономические расходы диабета и связанных состояний являются существенными. Предположительные прямые и косвенные расходы диабета Австралийской системы здравоохранения оценивается, по меньшей мере, 3 миллиарда австралийских долларов. Это незначительно по сравнению с США, где прямые затраты диабета были, по оценкам, 16 миллиардов долларов США в 2007, косвенные расходы насчитывает дополнительные 58 миллиардов долларов США. Если прогнозируемое увеличение распространенности диабета в США продолжиться, затраты на здравоохранения могут достигнуть 3.35 триллионов долларов США (по меньшей мере, 10% общих затрат на здравоохранение).

[0014] Диабет 2 типа предпочтительно лечится путем изменения образа жизни, в частности диетой и физическими упражнениями. Полные клинические и эпидемиологические исследования показали, что потеря веса 5-11 кг может снизить риск заболевания диабетом на 50% и потеря веса ≥10 кг связана с 30-40% уменьшением в смертности, связанной с диабетом. Потеря веса 20-30 кг является терапевтической для диабета и гипертензии у многих пациентов (Labib М., (2003) The investigation and management of obesity. J Clin Pathol. 56: 17-25).

[0015] К сожалению, большинство пациентов не могут поддерживать такие изменения образа жизни и фармакологическое воздействие необходимо для достаточного контроля уровня глюкозы. Международные принципы лечения в настоящее время включают метформин с диетой и физическими упражнениями в качестве терапии первой линии для больных диабетом 2 типа (Inzucchi SE et al. (2012) Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 35: 1364-79; электронно-опубликовано перед печатью, 19 Апреля 2012). Многофакторная природа патологии диабета означает, что наибольшее количество пациентов будет развиваться в комбинированной терапии для поддержания эффективного контроля уровня глюкозы в течение их продолжительности жизни. Если метформин и изменения образа жизни являются недостаточными для установления контроля уровня глюкозы, рекомендуют добавлять сульфонилмочевину, DPP4 ингибитор (такой, как ситаглиптин), GLP-1 агонист (такой, как лираглутид) (вторая линия) или комбинацию трех препаратов (третья линия). Тиазолидинедиол (TZD) усилитель чувствительности рецепторов к инсулину росиглитазон и пиоглитазон предварительно были рекомендованы в качестве терапии второй линии; однако, существенный фактор опасности весьма ограничивает их нынешнее применение. Пациенты, которые не могут поддерживать контроль уровня глюкозы с комбинированной терапией, в конечном итоге будут вынуждены применять инсулин. В то время, как инсулин раньше рассматривался в качестве терапии сахарного диабета последней линии, врачи стали более готовы к добавлению базального инсулина в качестве терапии второй линии.

[0016] Современное лечение сахарного диабета часто ограничено недостаточным профилем безопасности. Терапия первой линии метформином вызывает желудочно-кишечные побочные воздействия, включающие дозолимитирующую диарею. Терапия второй линии сульфонилмочевиной (которая увеличивает секрецию инсулина), а также меглитинидом, может привести к опасной гипогликемии и ускорить разрушение β-клеток поджелудочной железы. Сульфонилмочевина, меглитинид и метформин являются все объектами при толерантности и потере эффективности в течение длительного времени. Усилители чувствительности рецепторов к инсулину TZD могут быть связаны с тяжелым отеком, увеличением массы, переломом кости, сердечно-сосудистым побочным влиянием (в том числе повышенным риском смертности от инфаркта миокарда), рака мочевого пузыря и повышенным риском диабетического отека желтого пятна. Предупреждение об осторожности были выпущены для DPP4 ингибитора ситаглиптина относительно острого панкреатита и возможной смертельной аллергической реакции синдрома Стивенса-Джонсона. Связанные молекулы вилдаглиптина были показаны для повышения уровня ферментов печени. Лечение GLP-1 агонистом эксенатидом может привести к тошноте, панкреатиту и гипогликемии. Разработка антител к эксенатиду может также ограничивать его пользу для некоторых пациентов. GLP-1 агонист лираглутид имел высокую частоту желудочно-кишечных побочных эффектов (в том числе тошнота и рвота) и приводит к дозозависимому и зависимую от продолжительности лечения опухоль С-клеток щитовидной железы в клинически значимом изучении у крыс и мышей. Стоимость является также важным вопросом при новом лечении. Например, ситаглиптин является не более эффективным, чем метформин при снижении уровня глюкозы в крови, но он в 20 раз дороже (VanDeKoppel S et al. (2008) Managed care perspective on three new agents for type 2 diabetes. J Manag Care Pharm 14: 363-80).

[0017] Ограничения, установленные для находящихся в обращении не-инсулиновых лекарств для лечения сахарного диабета, означают срочную необходимость разработки стоимостно-эффективной новой терапии с повышенной безопасностью и профилем эффективности; в большей степени соблюдения больным режима и схемы лечения; и возможностью поддержания/улучшения функции β-клеток и отсрочки вторичного неэффективного лечения. Существует особенная потребность в новых, безопасных усилителях чувствительности рецепторов к инсулину для замены TZDs. Кроме того, существуют терапевтические и нормативные требования для новых способов лечения сахарного диабета для внесения улучшений в ключевые показатели здоровья, желательного снижение массы тела и улучшения в сердечно-сосудистом состоянии (US FDA. Guidance for Industry: Diabetes Mellitus - Evaluating Cardiovascular Risk in New Antidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes. December, 2008). Совсем недавно WO 2008/089521 раскрыло применение метазоламида (лекарство изначально одобрено для лечения глаукомы) для лечения сахарного диабета и других преддиабетических состояний. Доклинические исследования установили, что метазоламид представляет собой новый класс усилителей чувствительности рецепторов к инсулину. Настоящее изобретение описывает новый и неожиданный эффект метазоламида для снижения массы тела у больных сахарным диабетом.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0018] В настоящее время неожиданно было обнаружено, что когда пациент ранее начинал лечение с противодиабетическим средством, таким как метформин, последующее совместное введение метазоламида приводило к дополнительному или неожиданному снижению веса. Неожиданно, этот эффект не наблюдали у пациентов, которые ранее не применяли противодиабетические средства. Настоящее изобретение относится к применению метазоламида в осуществлении потери веса у пациентов, основанное на противодиабетическом или регулирующем уровень

глюкозы в крови лечении. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, применение метазоламида может преимущественно быть полезным дополнительным лечением для пациентов ранее получавших лечение противодиабетическими средствами, путем улучшения резистентности к инсулину, увеличения контроля уровня глюкозы в крови и снижения массы тела. Снижение массы тела может позволить снижение в необходимых дозах противодиабетических и других терапевтических лекарственных средств.

[0019] Таким образом, настоящее изобретение относится к способу осуществления потери веса у пациента, ранее начавшего и подвергающегося лечению с противодиабетическими средствами, указанный способ включает стадию дополнительного введения метазоламида указанному пациенту.

[0020] В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения, изобретение относится к способу осуществления потери массы у пациента, включающий:

(i) начало лечения противодиабетическим средством;

(ii) продолжение лечения противодиабетическим средством; и

(iii) далее начало дополнительного лечения с метазоламидом.

[0021] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, лечение с метазоламидом получают один раз пациенты, у которых уровень глюкозы в крови стабилизирован противодиабетическим средством.

[0022] Изобретение также относится к применению метазоламиду для осуществления потери массы у пациента, ранее начавшего и подвергающегося лечению противодиабетическим средством.

[0023] Настоящее изобретение также относится к композиции для осуществления потери массы у пациента, ранее начавшего и подвергающегося лечению противодиабетическим средством, указанная композиция включает метазоламид, вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми добавками.

[0024] Настоящее изобретение также относится к применению метазоламида в

производстве лекарственного средства для осуществления потери массы у пациента ранее начавшего и подвергающегося лечению противодиабетическим средством.

[0025] Настоящее изобретение также относится к применению комбинации для осуществления потери массы у пациента, ранее начавшего и подвергающегося лечению противодиабетическим средством, указанная комбинация включает метазоламид и противодиабетическое средство.

[0026] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, метазоламид вводят в количестве менее 100 мг в день, таком как 90, 80, 70 60 или 50 мг в день.

[0027] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, противодиабетическое средство представляет собой усилитель чувствительности рецепторов к инсулины, такой как метформин или его фармацевтически приемлемую соль.

[0028] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, метазоламид и противодиабетическое средство вводят перорально, либо одновременно или по отдельности.

[0029] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, пациент имеет BMI, по меньшей мере, 25.

[0030] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, пациент имеет объем талии больше 94 см (для взрослого мужчины) или больше 80 см (для взрослой женщины).

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0031] На Фигуре 1 графически показан эффект одновременного лечения метазоламидом в снижении массы тела у больных сахарным диабетом, которые остаются стабильными на метформине в течение, по меньшей мере, 3 месяцев до получения лечения с метазоламидом. Пациенты, получающие лечение с метазоламидом и метформином, теряли 2% их исходного веса тела в течение

24-недельного периода исследования, тогда как масса тела пациентов, получающих лечение с метформином и плацебо, значительно не изменилась. Неожиданно, никаких различий не наблюдали между пациентами, получавшими лечение с метазоламидом и плацебо, которые не принимали метформин. Эти новые пациенты с диагностированным сахарным диабетом теряли равные количества массы посредством модификации диеты,

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0032] В данном описании и формуле изобретения, которые следуют, за исключением случаев, когда контекстом подразумевается другое, слово “включать” и варианты такие как “включает” и “включающий” следует понимать, что означает включение определенного целого или стадии или группы целых чисел, но не исключено любое другое целое число или группа целых чисел.

[0033] Термин “изобретение” включает все аспекты, варианты осуществлений и примеры, описанные в настоящем описании.

[0034] Метазоламид предназначен для применения в лечении офтальмологических состояний, когда снижается внутриглазное давление, вероятно, является терапевтически полезным при хронической открытоугольной глаукоме, вторичной глаукоме и до операции при острой закрытоугольной глаукоме, когда снижается внутриглазное давление, является желательным перед операцией. Хотя обычно описывается в качестве мочегонного средства, он имеет лишь слабое и временное мочегонное действие, а маркировка продукта специально указывает, что оно не должно применяться в качестве мочегонного средства. Метазоламид оказывает свое действие на офтальмологическое состояние посредством ингибирования фермента карбоангидразы; однако, это, возможно, не является механизмом, ответственным за его активность в качестве усилителя чувствительности рецепторов к инсулину у больных сахарным диабетом. Терапевтически эффективная доза метазоламида (ингибирующая карбоангидразу), снижающая внутриглазное давление, составляет в пределах от 50 мг до 100-150 мг, 2 или 3 раза в день, т.е. от 100-450 мг в день. Может возникнуть некоторый метаболический ацидоз и электролитный дисбаланс с применением эффективных количеств ингибитора карбоангидразы, но сильный ацидоз, который может привести к симптомокомплексу недомогания, усталости, потере веса, депрессии и анорексии, может произойти даже при размере дозы нижнего предела стандартного диапазона доз (Epstein and Grant, Arch. Opthamol., 95, 1380, 1977).

[0035] Согласно изобретению, метазоламид вводят в эффективном количестве для снижения массы тела в соответствии требуемому режиму дозирования. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, вводимое количество также достаточно для снижения высокого уровня глюкозы в крови или поддержания нормального или желаемого уровня глюкозы в крови, например, в синергическом или дополнительном способе с противодиабетическим средством. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, влияние метазоламида на снижение массы тела, как описано в настоящем изобретении, может быть достигнуто с помощью размера дозировки, при котором избегают или минимизируют клинически значимое ингибирование карбоангидразы, таком как требуется для терапевтического лечения офтальмологического состояния, и также дозировки, применяемой для избежания или минимизирования клинически значимого ацидоза, который может быть связан со стандартным ингибированием карбоангидразы эффективными режимами дозирования. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, метазоламид преимущественно вводят в дозировке менее 100 мг в день. В дополнительных вариантах осуществления изобретения, метазоламид вводят в дозировке приблизительно 90, 80 или 75 мг или менее в день, или приблизительно 50 мг или менее в день. В других вариантах осуществления настоящего изобретения, метазоламид вводят в дозировке приблизительно 40 мг или менее в день. В других вариантах осуществления настоящего изобретения, метазоламид вводят в дозировке приблизительно 30 мг или менее в день. В других вариантах осуществления настоящего изобретения, метазоламид вводят в дозировке приблизительно 25 мг или менее в день. В других вариантах осуществления настоящего изобретения, метазоламид вводят в дозировке приблизительно 20 мг или менее в день, таких как приблизительно 15, 10 или 5 мг в день. Введение любой из этих размеров дозировки может быть один раз в день в виде однократной дозы, или разделенной общей дозы, как два или три раза в день или согласно любому другому режиму дозирования, установленным лечащим врачом. Подходящая единица дозирования метазоламида может содержать приблизительно 1.0, 2.5, 5.0, 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 75, 80 или 90 мг метазоламида.

[0036] В настоящем изобретении предполагается, что пациенты страдают от сахарного диабета или преддиабетического состояния, которое включает любое заболевание или состояние, или симптом или причинный фактор того, в которых может быть связаны или играть роль или проявляться резистентностью к инсулину или нарушением усвоения глюкозы клетками или тканью, и для которых лечение противодибетическим средством (также называемое в настоящем изобретении противогипергликемическое средство) назначают для лечения. Неограничивающие примеры диабетических и преддиабетических состояний, симптомов и причинных факторов включают NIDDM (диабет 2 типа), гестационный диабет, нарушение толерантности к глюкозе, нарушенная гликемия натощак, синдром резистентности к инсулину, гипергликемия, атеросклероз, гипертриглицеридемия, дислипидемия, гиперинсулинемия, нефропатия, невропатия, ишемия, инсульт и жировая инфильтрация печени. Как правило, заболевание или состояние представляет собой NIDDM, гестационный диабет, нарушение толерантности к глюкозе, нарушенную гликемию натощак, синдром резистентности к инсулину или гипергликемию.

[0037] В основном, хотя не всегда, пациенты, страдающие от или подверженные сахарному диабету или преддиабетическому состоянию, имеют повышенный индекс массы тела (BMI). BMI 25-29.9 относится к категории “избыточного веса” или “предожирение”. BMI 30 или более относится к категории “страдающий ожирением”. Следующая категория определяют дополнительные уровни ожирения (ожирение класса I, II и III). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, пациенты могут иметь BMI 25 или более, например в пределах 25-27, или 27-29.9, или 30-33 или 33-34.9 или более 35 или 40. Лечение, согласно настоящему изобретению, может быть особенно эффективным для пациентов, имеющих повышенный BMI 25 или больше или 30 или больше. Увеличение объема талии представляет собой другой показатель риска для диабета 2 типа, чем больше увеличение объема талии, тем выше риск и значительное количество пациентов, страдающих от сахарного диабета или преддиабета, могут иметь увеличенный объем талии (который может быть, но не обязательно, связан с BMI более 25). Таким образом, в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, пациенты, рассматриваемые в настоящем изобретении, имеют объем талии более 94 или 102 см (взрослый мужчина) или более 80 или 88 см (взрослая женщина).

[0038] В настоящем изобретении предполагается, что пациенты были диагностированы как страдающие от или подверженные состояниям, предусмотренным выше, и постоянно получают режим лечения с противодиабетическим средством (напр., метформином или его фармацевтически приемлемой солью). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, указанный пациент начинает лечение с противодиабетического средства, по меньшей мере, 1 или 2 недели до начала приема метазоламида. В дополнительных вариантах осуществления настоящего изобретения, пациент начинает лечение противодиабетическим средством, по меньшей мере, 4 недели (или 1 месяц) до получения лечения метазоламидом. В дополнительных вариантах осуществления настоящего изобретения, пациент начинает лечение противодиабетическим средством, по меньшей мере, 6, 8, 10 или 12 недель (например, по меньшей мере, приблизительно 2 или приблизительно 3 месяца) до начала лечения метазоламидом. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, предпочтительно, чтобы пациент был стабилизирован на противодиабетическом средстве до начала лечения метазоламидом, таким образом, режим дозирования определяют и начинают тогда, когда стабильный или контролируемый желаемый уровень глюкозы в крови, что определяет лечащий врач. Как пример, начальное дозирование метформина (в виде хлористоводородной соли) может быть определено лечащим врачом и является индивидуальным, исходя из эффективности и переносимости, как правило, начинают с одного или двух раз в день в дозе 500 или 850 мг в день и корректируется по мере необходимости для достижения стабильного или контролируемого уровня глюкозы в крови. После того, как доза установлена, она может быть приблизительно 1000-1500 мг в день, вплоть до максимальной дозы приблизительно 2500 мг в день для взрослых пациентов. Уровень глюкозы в крови может быть измерен с помощью любого подходящего способа, обычно используемого в уровне техники, например уровня глюкозы в крови натощак, уровень HbA_1c и т.д. Примеры стабилизированного уровня включают уровень HbA_1c менее 6.5% или уровень глюкозы в крови натощак менее приблизительно 6.1 ммоль/л (110 мг/дл).

[0039] Средства для лечения связанных состояний, таких как сердечно-сосудистое заболевание (например, гипотензивное средство), могут также вводиться совместно (одновременно или раздельно) с противодиабетическим средством и метазоламидом. Любые такого рода связанные симптомы или состояния можно лечить соответствующим средством, например против гипертензии, таким как диуретики, ингибиторы АСЕ или β-блокаторы, как определено лечащим врачом. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, потеря массы достигается с помощью настоящего изобретения, может предпочтительно избавлять от необходимости или снижать размер дозировки такого средства. Следует понимать, следовательно, что пациент может не обязательно страдать от или развивает все симптомы или состояния, связанные с сахарным диабетом или преддиабетическим заболеванием или состоянием, или состояние может не быть достаточно тяжелым для оправдания дополнительного терапевтического лечения, в особенности, если заболевание или состояние обнаружено и подвергается лечению на ранней стадии.

[0040] Метазоламид может быть совместно введен одновременно с, или последовательно с (до или после) противодиабетическим терапевтическим средством, и в случае одновременного введения, каждое вещество может быть приготовлено отдельно, или, в качестве альтернативы, оба приготовлены вместе в однородной композиции. Подходящие противодиабетические средства могут включать усилитель чувствительности рецепторов к инсулину, секретогены инсулина ингибиторы резорбции/усвоения глюкозы и классы и соединения, указанные в US 2005/0037981, в частности в Таблице 2, содержание которой включено полностью в настоящем изобретении. Некоторые примеры средств для применения включают бигуаниды, сульфонилмочевину, меглитинид, инсулин и аналоги инсулина, и тиазолидиндионы. Также неограничивающие примеры включают тиазолидиндионы (в том числе росиглитазон и пиоглитазон), метформин, инсулин, препараты сульфонилмочевины (в том числе глимепирид, глибурид, глипизид, хлорпропамид, толазамил и толбутамид), меглитимиды (а том числе репаглинид и натеглинид), ингибиторы а-глюкозидазы (в том числе карбоза и миглитол), аналоги GLP, такие как эксенатид, и ингибиторы DPPIV, такие как ситаглиптин.

[0041] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, противодиабетическое средство представляет собой усилитель чувствительности рецепторов к инсулину. Примером его является метформин.

[0042] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, с помощью совместного введения метазоламида как только пациенту назначают лечение с противодиабетическим средством, таким как метформин, может быть возможно дальнейшее снижение дозы противодиабетического средства по сравнению с исходной монотерапией. Это может преимущественно избежать, улучшить или иным образом снизить степень тяжести, риск или возникновение нежелательных побочных эффектов и вреда, связанного с размером дозировки и режимами, применяемыми при монотерапии. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, режим дозирования противодиабетического средства, начатый до получения лечения метазоламидом, может быть скорректирован, как только начато лечение метазоламидом или проведен в течение периода времени.

[0043] В контексте настоящего изобретения, термины “регулировать” или “модулировать” и варианты, такие как регулирование/модулирование и регуляция/модуляция при применении в отношении к гомеостаза глюкозы, относится к регулированию или контролю указанного уровня глюкозы, в конкретных вариантах осуществления изобретения, регулированию или поддержанию нормального уровня глюкозы в крови. Таким образом, “регулирование/модулирование гомеостаза глюкозы” включает регулирование или контроль уровня глюкозы в крови для снижения гипергликемии или преимущественно достижения или сохранения нормального состояния натощак, уровня глюкозы в крови. Нормальное состояние натощак уровня глюкозы в крови, как правило, менее 6.1 ммоль/л (110 mgd/л). Гипергликемический уровень (также называемый в настоящем изобретении как повышенный уровень глюкозы в крови) относится к уровню глюкозы в крови более или равный 6.1 ммоль/л (110 mgd/л).

[0044] Нарушение гликемии натощак (IFG) характеризуется концентрацией глюкозы в плазме натощак более или равной 6.1 ммоль/л (110 mgd/л), но менее 7.0 (126 mgd/л) и концентрацией глюкозы в плазме во время 2-часового перорального теста на толерантность к глюкозе (OGTT) (если измерять) менее 7.8 ммоль/л (140 mgd/л). Нарушение толерантности к глюкозе (IGT) характеризуется концентрацией уровня глюкозы натощак менее 7.0 ммоль/л (126 mgd/л) и концентрацией глюкозы плазмы крови в ходе 2-часового OGTT более или равной 7.8 ммоль/л (140 mgd/л), но менее 11.1 ммоль/л (200 mgd/л). Сахарный диабет характеризуется концентрацией уровня глюкозы натощак более или равной 7.0 ммоль/л (126 mgd/л) или концентрацией глюкозы плазмы крови в ходе 2-часового OGTT более 11.1 ммоль/л (200 mgd/л).

[0045] Пациенты, рассматриваемые в настоящем изобретении, включают млекопитающих: людей, приматов, сельскохозяйственных животных (в том числе корову, лошадь, барана, свинью и козла), домашних животных (в том числе собаку, кошку, кролика, морскую свинку), и диких животных, находящихся в неволе. Лабораторные животные, такие как кролики, мыши, кролики, морские свинки и хомяки, также рассматриваются, поскольку они могут обеспечить подходящую систему испытаний. Больные люди рассматриваются в особенности.

[0046] Как описано выше, комбинации, согласно настоящему изобретению, с использованием метформина или его фармацевтически приемлемой соли могут преимущественно позволить снизить размер дозировки метформина (или его фармацевтически приемлемой соли) по сравнению с известными терапиями метформином, в частности монотерапией метформином. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, размер дозировки комбинаций такой, что они могут обеспечить дополнительный или синергический эффект. Подходящие размеры дозировок или режимы дозирования могут быть определены лечащим врачом и могут зависеть от конкретного состояния, подлежащего лечению, тяжести состояния, а также от общего возраста, здоровья и массы субъекта.

[0047] После начала лечения метазоламидом, начатое или установленное лечение с противодиабетическим средством может быть поддержано или дополнительно скорректировано при необходимости. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, ежедневно вводимый размер дозировки противодиабетического средства, такого как метформин (или фармацевтически приемлемой соли, такой как гидрохлорид), снижается. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, дозировка регулируется, чтобы была равной или менее приблизительно 90% от того, что требуется для начальной или стабилизированной монотерапии. В дополнительных вариантах осуществления настоящего изобретения, дозировка равна или менее приблизительно 80%, 70%, 60% или 50% от того, что требуется для монотерапии метформином. Примерный ежедневный размер дозировки метформина для взрослого человека может быть в пределах от приблизительно 100 мг до приблизительно 1500 или 2000 мг действующего вещества в день, такой как приблизительно 250 мг, 500 мг, 750 мг, 850 мг, 1000 мг, 1100 или 1250 мг. Примерный ежедневный размер дозировки для педиатрических пациентов (10-16 лет) может быть в пределах от приблизительно 50, до приблизительно 1000 мг или 1500 мг в день, такой как приблизительно 100 мг, 250 мг, 500 мг, 750 мг, 850 мг, 1100 мг или 1250 мг в день. Противодиабетическое средство может быть введено в однократной дозе или серией доз. Подходящие лекарственные формы могут содержать приблизительно 50, 75, 100, 150, 200, 250, 500 750, 850 или 1000 мг метформина.

[0048] В то время как метазоламид и противодиабетическое средство могут быть введены в отсутствии любых других средств или добавок, предпочтительно присутствие каждого в виде композиции с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми добавками или вместе в виде однородной композиции с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми добавками.

[0049] Состав такого рода композиций хорошо известен специалисту в данной области техники, см. например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 21^st Edition. Композиция может содержать любую подходящую добавку, такую как носитель, разбавитель или наполнитель. Они включают все обычные растворители, диспергаторы, наполнители, твердые носители, покрытия, противогрибковые и противобактериальные средства, вещества, проникающие в кожу, сурфактанты, изотонические и поглощающие средства и тому подобное. Следует иметь в виду, что композиции по настоящему изобретению могут также включать другие дополнительные физиологически активные средства.

[0050] Носитель должен быть фармацевтически приемлемым, то есть соответствовать другим ингредиентам композиции, и не вредным для субъекта. Композиции включают те, которые подходят для перорального, ректального, ингалируемого, назального, локального (в том числе дермального, буккального и подъязычного), вагинального или парентерального (в том числе подкожного, внутримышечного, внутривенного и внутрикожного) введения. Композиции могут удобно быть представлены в единичной лекарственной форме и могут быть приготовлены с помощью любого способа, известного в области фармацевтики.

[0051] Композиции по настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы, саше или таблетки, каждый из которых содержит определенное количество действующего вещества; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости; или в виде жидкой эмульсии масло-в-воде или жидкой эмульсии вода-в-масле.

[0052] Таблетки могут быть изготовлены путем прессования или формования, при желании с одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены путем прессования в соответствующей машине активного ингредиента в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, при желании смешанного со связующим веществом (напр. инертный разбавитель), консервирующим разрыхрытелем (напр. натрия гликолят крахмала, сшитый поливинилпирролидон, сшитая карбоксилметилцеллюлоза натрия) поверхностно-активным или диспергирующим веществом. Формованные таблетки могут быть изготовлены путем формования в соответствующей машине смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким растворителем. Таблетки могут при желании быть покрыты или с рисками и могут быть изготовлены таким образом, чтобы обеспечить медленное или контролируемое высвобождение активного ингредиента с использованием соответствующих покрытий, например, гидроксипропилметил целлюлозой в различных пропорциях для обеспечения желаемой кривой высвобождения. Таблетки могут при желании быть обеспечены энтеросолюбильным покрытием для обеспечения высвобождения в частях кишечника, но не в желудке.

[0053] Композиции, пригодные для парентерального введения, включают инъекции водных или неводных изотонических стерильных растворов, которые могут содержать антиоксиданты, буфер, бактерицидное вещество и растворенные вещества, которые придают композиции изотоничность с кровью предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие вещества и загустители. Композиции могут быть представлены в однократной дозе или в нескольких дозах, герметизированных в контейнерах, например ампулах и флаконах, и могут храниться в сублимированном (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед применением. Инъекционные растворы и суспензии для немедленного приема могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток типа описанного ранее.

[0054] Следует понимать, что в дополнении к активным ингредиентам, в частности упомянутых выше, композиции настоящего изобретения могут включать другие вещества обычные в данной области с учетом типа рассматриваемой композиции, например композиции, подходящие для перорального введения могут включать такие дополнительные вещества, как связующие вещества, подсластители, загустители, ароматизаторы, разрыхрытели, покровное вещество, консерванты, смазывающие вещества и/или замедляющие вещества. Подходящие подсластители включают сахарозу, лактозу, глюкозу, аспартам или сахарин. Подходящие разрыхрытели включают кукурузный крахмал, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, ксантановую камедь, бентонит, альгиновую кислоту или агар. Подходящие ароматизаторы включают мятное масло, масло грушанки, вишневую, апельсиновую или малиновую добавки. Подходящие покровные вещества включают полимеры или сополимеры акриловой кислоты и/или метакриловой кислоты и/или их эфиров, парафины, жирные спирты, зеин, шеллак или глютен. Подходящие консерванты включают бензойнокислый натрий, витамин Е, альфа-токоферол, аскорбиновая кислота, метилпарабен, пропилпарабен или бисульфит натрия. Подходящие смазывающие вещества включают стеарат магния, стеариновую кислоту, олеиновокислый натрий, хлорид натрия или тальк. Подходящие замедляющие вещества включают глицерил моностеарат или глицерил дистеарат.

[0055] Соединения для введения согласно настоящему изобретению могут при желании быть представлены в фармацевтически приемлемой соли или пролекарства по необходимости.

[0056] Термин “пролекарство” используется в широком смысле и охватывает те производные, которые преобразуются in vivo, либо ферментативным путем или гидролитически, в соединения по настоящему изобретению. Такие производные очевидны для специалиста в данной области техники, и включают, например, соединения, в которых свободный тиол или гидроксигруппу превращается в сложный эфир, такой как ацетат или тиоэфир, или в которых свободные аминогруппы превращаются в амид. Порядок осуществления ацилирования соединений по настоящему изобретению, например для получения сложного эфира и амидных пролекарств, хорошо известны в уровне техники и могут включать обработку соединения с соответствующей карбоновой кислотой, ангидридом или хлоридом в присутствии подходящего катализатора или основания. Сложноэфирные группы карбоновые кислоты (карбокси) также рассматриваются. Подходящие сложные эфиры включают C_1-6алкильные эфиры; С_1-6алкоксиметильные эфиры, например метоксиметил или этоксиметил; С_1-6алканоилоксиметильные эфиры, например, пивалоилметил; фталидильные эфиры; С_3-8циклоалкоксикарбонилС_1-6алкильные спирты, например, 1-циклогексилкарбонилоксиэтил; 1,3-диоксолен-2-онилметильные спирты, например, 5-метил-1,3-диоксолен-2-онилметил; и C_1-6алкоксикарбонилоксиэтиловые спирты, например, 1-метоксикарбониллоксиэтил. Пролекарства аминофункциональных групп включают амиды (см., например, Adv. BioSci., 1979, 20, 369, Kyncl, J. et al), енамины (см., например, J. Pharm. Sci., 1971, 60, 1810, Caldwell, H. et al), шиффорвы основания (см., например, патент США No 2,923,661 и Antimicrob. Agents Chemother., 1981, 19, 1004, Smyth, R. et al), оксазолидин (см., например, J. Pharm. Sci, 1983, 72, 1294, Johansen, M. et al), Маннихо основания (см., например, J. Pharm. Sci. 1980, 69, 44, Bundgaard, H. et al и J. Am. Chem. Soc., 1959, 81, 1198, Gottstein, W. et al), производные гидроксиметила (см., например, J. Pharm. Sci, 1981, 70, 855, Bansal, P. et al) и N-(ацилокси)алкильные производные и карбаматы (см., например, J. Med. Chem., 1980, 23, 469, Bodor, N. et al, J. Med. Chem., 1984, 27, 1037, Firestone, R. et al, J. Med. Chem., 1967, 10, 960, Kreiger, M. et al, патент США No 5,684,018 и J. Med. Chem., 1988, 31, 318-322, Alexander, J. et al). Другие общепринятые способы для выбора и получения подходящих пролекарств известны из уровня техники и описаны, например, в WO 00/23419; Design of Prodrugs, Н. Bundgaard, Ed., Elsevier Science Publishers, 1985; Methods in Enzymology, 42: 309-396, K. Widder, Ed, Academic Press, 1985; A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Eds, Chapter 5, p 113-191 (1991); Advanced Drug Delivery Reviews, 8; 1-38 (1992); Journal of Pharmaceutical Sciences, 77; 285 (1988), H. Bundgaard, et al; Chem Pharm Bull, 32692 (1984), N. Kakeya et al and The Organic Chemistry of Drug Desig and Drug Action, Chapter 8, pp 352-401, Academic press, Inc., 1992.

[0057] Подходящие фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются ими, соли фармацевтически приемлемых неорганических кислот, таких как соляной, серной, фосфорной, азотной, борной, сульфаминовой и бромистоводородной кислот, или соль фармацевтически приемлемых органических кислот, таких как уксусной, пропионовой, масляной, винной, малеиновой, гидроксималеиновой, фумаровой, малеиновой, лимонной, молочной, муциновой, глюконовой, бензойной, янтарной, щавелевой, фенилуксусной, метансульфоновой, толуолсульфоновой, бензенсульфоновой, салициловой, сульфаниловой, аспарагиновой, глутаминовой, этилендиаминтетрауксусной, стеариновой, пальмитиновой, олеиновой, лауриновой, пантотеновой, дубильной, аскорбиновой, фендизойной, 4-4'-метиленбис-3-гидрокси-2-нафтойная кислота, 0-(р-гидроксибензоил)бензойная, 4'-4”-дигидрокситрифенилметан-2-карбоновоя кислота и валериановая кислота. Основные соли включают, но не ограничиваются ими, соли, образованные с фармацевтически приемлемыми катионами, такими как натрий, калий, литий, кальций, магний, аммоний и алкиламмоний. Основные азотосодержащие группы могут быть кватернизованы с такими веществами, как низшие галоидные алкилы, такие как метил, этил, пропил и бутил хлориды, бромиды и йодиды; диалкил сульфаты такие как диметил и диэтил сульфат; и др.

[0058] Соединения по настоящему изобретению могут также быть представлены для применения в ветеринарных композициях. Они могут быть получены с помощью любого подходящего способа, известного в данной области техники. Примеры таких композиций включают те, которые приспособлены для:

(a) перорального введения, напр. таблетки, пилюли, порошки, гранулы, пеллеты для смешивания с кормом, пасты для применения на язык, жидкая лекарственная форма, в том числе водные и неводные растворы или суспензии;

(b) парентерального введения, напр. подкожного, внутримышечного или внутривенной инъекции в виде стерильного раствора или суспензии.

[0059] Настоящее изобретение далее будет описано со ссылкой на следующий пример, которые предусмотрен в целях иллюстрации варианта осуществления настоящего изобретения и не должен рассматриваться как ограничивающий общий смысл, описанный выше.

ПРИМЕР

[0060] Безопасность и эффективность метазоламида (40 мг вводили два раза в день) в качестве потенциального лечения диабета 2 типа оценивали в 2-недельном, рандомизированном, плацебо-контролируемом двойном слепом клиническом исследовании. Основным показателем эффективности для клинического исследования было снижение в HbA_1c (ΔHbA_1c) от базовой линии с метазоламид, по сравнению с плацебо, после 24 недель лечения. Дополнительный показатель эффективности включал снижение массы тела и улучшение в сердечно-сосудистых показателях, таких как кровяное давление. Основным измерением безопасности было влияние метазоламида по сравнению с плацебо на газовые параметры венозной крови; измеряли ацидоз.

[0061] В клиническое исследование вначале регистрировали пациентов с диабетом 2 типа, которые не получали лечения с любым противодиабетическим средством до включения в исследование (NAIVE). Исследование было расширенным для включения участников, которые получали лечение с метформином в течение, по меньшей мере, 3 месяцев и были на стабильной дозе метформина в течение, по меньшей мере, 8 недель до включение в исследование (МЕТ). Дозу метформина не изменяли на всем протяжении исследования. Базовые демографические данные участника представлены в Таблице 1.

[0062] Рандомизированным участникам в клиническом исследовании вводили либо ежедневные дозы метазоламида (40 мг дважды в день) или плацебо в течение 24 недель. Метазоламид принимали 1×30 мг капсулу и 1×10 мг капсулу в дозе на завтрак и ужин. Плацебо (микрокристаллическая целлюлоза) вводили в такой же лекарственной форме. После визита клиники при первичной рандомизации (День 0), участники вернулись в клинику на 1, 2, 4, 8, 12, 18 и 24 недели для объективного обследования, лабораторных анализов, измерения состава тела, оценки гликемических параметров (уровень глюкозы в крови натощак, инсулин натощак, HbA_1c) и измерения газового анализа венозной крови.

[0063] Эффекты метазоламида и плацебо на HbA_1c, массу тела и BMI представлены в Таблице 2. Среднее изменение массы тела в течение времени показано на Фиг. 1.

[0064] Пациенты, получавшие метформин, которые получали плацебо, сохраняли в значительной степени массу тела на всем протяжении исследования. Неожиданным образом, пациенты, получавшие метформин, дополнительно получавшие метазоламид, теряли в среднем 2.2 кг в течение 24-недельного периода времени, что составляет 2% их изначальной массы тела. Такого дополнительного эффекта меиазоламида не наблюдалось у пациентов, не получавших лечения ранее, когда оба метазоламид и плацебо группы теряли вес вследствие изменения питания, типичного для пациентов, у которых диагностировали сахарный диабет. Таким образом, наблюдали неожиданный и избирательный эффект метазоламида на пациентов, получавших метформин.

1. Способ осуществления потери веса у пациентов, ранее начавших и подвергающихся лечению с противодиабетическим средством метформином, включающий стадию дополнительного введения эффективного количества метазоламида указанному пациенту.

2. Способ осуществления потери веса у пациента, включающий:

(i) начало лечения с противодиабетическим средством метформином;

(ii) продолжение лечения с противодиабетическим средством; и

(iii) далее начало дополнительного лечения с эффективным количеством метазоламида.

3. Способ по п. 1 или 2, где получение лечения метазоламидом начинается, когда уровень глюкозы в крови пациента является стабилизированным с помощью метформина.

4. Способ по п. 1 или 2, где метазоламид вводят в количестве менее 100 мг в день.

5. Способ по п. 1 или 2, где метазоламид и метформин вводят перорально либо одновременно или раздельно.

6. Способ по п. 1 или 2, где пациент имеет BMI по меньшей мере 25.

7. Способ по п. 1 или 2, где пациент имеет объем талии более 94 см (взрослый мужчина) или более 80 см (взрослая женщина).

8. Применение метазоламида для осуществления потери веса у пациента, ранее начавшего и подвергающегося лечению с противодиабетическим средством метформином.

9. Композиция для осуществления потери веса у пациента, ранее начавшего и подвергающегося лечению с противодиабетическим средством метформином, содержащая метазоламид вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми добавками.

10. Применение метазоламида в производстве лекарственного средства для осуществления потери веса у пациента, ранее начавшего и подвергающегося лечению с противодиабетическим средством метформином.

11. Комбинация для применения для осуществления потери веса у пациента, ранее начавшего и подвергающегося лечению с противодиабетическим средством метформином, указанная комбинация включает метазоламид и метформин.

12. Композиция для осуществления потери веса у пациентов, содержащая метазоламид, метформин и одну или более фармацевтически приемлемых добавок, где масса метазоламида составляет 10-80 мг и масса метформина составляет 500-4500 мг.

13. Композиция по п. 12, где количество метазоламида составляет 80 мг.

14. Композиция по п. 12 или 13, где количество метформина составляет 500-4500 мг.

15. Композиция по любому из пп. 12, 13, где количество метформина выбрано из 1250 и 1545 мг.

16. Композиция по любому из пп. 12, 13, где количество метформина выбрано из 500, 750, 850 и 1000 мг.

17. Композиция по любому из пп. 12, 13, где метформин представляет собой фармацевтически приемлемую соль метформина.

18. Композиция по любому из пп. 12, 13, где метформин представляет собой гидрохлорид метформина.

19. Композиция по любому из пп. 12, 13, где метформин и метазоламид составлены вместе в виде однородной композиции.

20. Комбинация для осуществления потери веса у пациентов, содержащая метазоламид и метформин, где масса метазоламида составляет 10-80 мг и масса метформина составляет 500-4500 мг.

21. Комбинация по п. 20, где количество метазоламида составляет 80 мг.

22. Комбинация по п. 20 или 21, где количество метформина составляет 500-4500 мг.

23. Комбинация по любому из п. 20, 21, где количество метформина выбрано из 1250 мг и 1545 мг.

24. Комбинация по любому из пп. 20, 21, где количество метформина выбрано из 500, 750, 850 и 1000 мг.

25. Комбинация по любому из пп. 20, 21, где метформин представляет собой фармацевтически приемлемую соль метформина.

26. Комбинация по любому из пп. 20, 21, где метформин представляет собой гидрохлорид метформина.

27. Композиция для осуществления потери веса у пациентов, содержащая метазоламид в количестве 1-90 мг и метформин в количестве 50-1000 мг.

28. Композиция по п. 27, где метформин и метазоламид составлены вместе в виде однородной композиции.

29. Композиция по п. 27 или 28, дополнительно содержащая один или более фармацевтически приемлемых добавок.

30. Композиция по любому из пп. 27, 28, где количество метазоламида выбрано из 1 мг, 2.5 мг, 5 мг, 10 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 40 мг, 50 мг, 60 мг, 75 мг, 80 мг и 90 мг.

31. Композиция по любому из пп. 27, 28, где количество метформина выбрано из 50 мг, 75 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 500 мг, 750 мг, 850 мг и 1000 мг.