Тартратная соль [(s)-2-[метил-3-(2-оксо-пирролидин-1-ил)-бензолсульфониламино]-3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-3-оксо-пропил]амида 5-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты

Изобретение относится к тартратной соли [(S)-2-[метил-3-(2-оксо-пирролидин-1-ил)-бензолсульфониламино]-3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-3-оксо-пропил]амида 5-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты и к ее терапевтическому применению в качестве ингибитора фактора свертывания крови Ха и тромбина. 4 н. и 4 з.п. ф-лы, 1 ил., 7 табл.

 

Настоящее изобретение относится к новой соли [(S)-2-[метил-3-(2-оксо-пирролидин-1-ил)-бензолсульфониламино]-3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-3-оксо-пропил]амида 5-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты, к ее кристаллической форме, к ее получению и к ее терапевтическому применению.

[(S)-2-[Метил-3-(2-оксо-пирролидин-1-ил)-бензолсульфониламино]-3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-3-оксо-пропил]амид 5-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты соответствует соединению формулы (I) ниже:

Соединение формулы (I) в форме его гидрохлорида и способ его получения описаны в документе WO 2009/103440.

Соединение наряду с другими хлортиофен-амидами описано как ингибитор факторов свертывания крови Xa и тромбина.

Однако свободное основание соединения формулы (I), а также его хлористоводородная соль, которую получают в соответствии с WO 2009/103440, оба являются аморфными и, следовательно, они тяжело поддаются обработке в промышленных масштабах.

Таким образом, существует потребность в легко поддающемся обработке ингибиторе факторов свертывания крови Xa и тромбина.

Недавно было обнаружено, что соль L-2,3-дигидроксибутандиовой кислоты (также известной как L-винная кислота) этого же соединения обладает полезными свойствами, которые делают ее особенно приемлемой для применения в качестве активного компонента в лекарственном препарате.

Таким образом, объектом настоящего изобретения является соль L-винной кислоты (или L-тартратная соль) [(S)-2-[метил-3-(2-оксо-пирролидин-1-ил)-бензолсульфониламино]-3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-3-оксо-пропил]амида 5-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты, ее получение и ее терапевтическое применение.

Другим объектом настоящего изобретения является кристаллическая форма соли L-винной кислоты [(S)-2-[метил-3-(2-оксо-пирролидин-1-ил)-бензолсульфониламино]-3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-3-оксо-пропил]амида 5-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты, физико-химические характеристики которой описаны ниже.

Характеристика кристаллической формы

Рентгеновская дифрактограмма

Порошковую рентгеновскую дифрактограмму записывали, начиная от порошковых образцов L-тартратной соли соединения формулы (I).

Анализ, который проводили с помощью дифрактометра D8 Advance (Bruker-Siemens), оснащенного камерой для температурных испытаний Anton-Paar TKK, демонстрирует устройство с режимом при отражении, обладающее фокусирующей геометрией типа Брэгга-Брентано (θ-θ).

Медная антикатодная трубка обеспечивает падающее излучение (λKα1=1,5406 и 1,5444 ангстрема).

Данные диаграмм при комнатной температуре находятся в пределах от 4 до 45 градусов в 2θ.

Характеристические линии дифрактограмм приведены в таблице ниже.

Таблица 1
Угол – 2 тета, ° Относительная интенсивность, %
9,158 46,6
9,612 41,7
12,374 30,0
15,602 56,3
16,117 31,2
16,379 77,6
17,923 58,6
18,893 31,4
19,492 42,3
20,480 48,2
21,312 50,7
23,958 38,0
24,539 100,0
24,621 91,8
25,298 63,4
25,360 63,5

Дифрактограмма L-тартратной соли соединения формулы (I) представлена на фигуре 1.

L-Тартратная соль соединения формулы (I) является твердым кристаллическим веществом. Индексирование дифрактограммы показывает, что оно находится в чистой кристаллической фазе (группа симметрии кристаллической решетки P21; объем ячейки 1618 ).

Инфракрасный спектр

Инфракрасный (IR) спектр L-тартрата соединения формулы (I) регистрировали на спектрометре Nexus IRTF от 4000 до 400 см-1 с разрешающей способностью 4 см-1.

Спектр характеризовался полосами поглощения, приведенными в таблице ниже.

Таблица 2
λ (см-1)
3223
1684
1556
1334
1159
795

Термограмма

Дифференциальный термодинамический анализ, проведенный с соединением по настоящему изобретению, не выявил кого-либо термического явления до плавления при 203,9°C.

Другой целью настоящего изобретения является способ получения тартратной соли [(S)-2-[метил-3-(2-оксо-пирролидин-1-ил)-бензолсульфониламино]-3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-3-оксо-пропил]амида 5-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты и ее кристаллической формы.

В соответствии с настоящим изобретением тартратную соль по настоящему изобретению можно получить при реакции солеобразования при помощи осуществления реакции между соединением формулы (I) в его свободной форме и винной кислотой в растворителе.

Соединение формулы (I) можно получать в соответствии со следующим способом.

Альтернативно, соединение формулы (I) можно получать в соответствии с одним из способов, описанных в WO 2009/103440.

Следующий пример описывает получение тартратной соли соединения формулы (I) по настоящему изобретению в соответствии с общей схемой, описанной выше.

Использовали следующие сокращения и эмпирические формулы.

EtOAc этилацетат;
Boc трет-бутоксикарбонил;
DAP диаминопимелиновая кислота;
T3P пропилфосфоновый ангидрид;
EtOH этанол;
DIEA N,N-диизопропилэтиламин;
HCl хлористый водород;
MeTHF 2-метилтетрагидрофуран;
t-BuOK трет-бутоксид калия;
THF тетрагидрофуран
iPrOH изопропанол;
°C градусы Цельсия.

Стадия (a): 5-хлор-тиофен-2-карбонилхлорид (соединение III)

Из 100 г (1,1 экв.) 5-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты формулы (II), хлорангидрид кислоты формулы (III) получали путем реакции с 1,5 экв. тионилхлорида в 1,4 объема толуола при 80°C.

Стадия (b): 2-трет-бутоксикарбониламино-3-[(5-хлор-тиофен-2-карбонил)-амино]-пропионовая кислота (соединение IV)

Реакционную среду, содержащую хлорангидрид кислоты (соединение III), полученный на стадии (a), выливали в раствор при 5°C, содержащий 1 экв. Boc-DAP-OH в присутствии 3,3 экв. NaOH 30% в 3 объемах THF и 1,2 объема воды, для того, чтобы получить соединение формулы (IV), которое выделяли после выпаривания.

Стадия (c): трет-бутиловый эфир [1-{[(5-хлор-тиофен-2-карбонил)-амино]-метил}-2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-2-оксо-этил]-карбаминовой кислоты (соединение V)

Соединение (V) получали связыванием 3 экв. соединения (IV), полученного на стадии (b), с метилпиперазином при помощи 1,5 экв. T3P в качестве связывающего средства в растворе в EtOAc в течение 18 часов.

Соединение (V) затем экстрагировали при помощи EtOAc, затем выделяли кристаллизацией в 1,5 - 2 объемах EtOAc.

Стадия (d): [2-амино-3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-3-оксо-пропил]-амид 5-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты (соединение VI)

Соединение (VI) получали гидролизом функциональной Boc-группы соединения (V). Соединение (V) в 6,5 объема EtOH и 0,36 воды вливали в 3 экв. нагретого (70°C) водного раствора HCl 12 н. в течение 1 часа.

Стадия (e): N-(3-бром-2-метил-фенил)-4-хлор-бутирамид (соединение VIII)

Соединение (VIII) получали ацилированием 200 г 3-бром-метиланилина (соединение VII) при помощи 1 экв. 4-хлорбутирилхлорида в присутствии 1,2 экв. DIEA в 5 объемах THF при 20°C.

Спустя 2 часа полученную смесь вливали в 13 экв. води при 15°C, что приводило к осаждению соединения VIII.

Стадия (f): 1-(3-бром-2-метил-фенил)-пирролидин-2-он (соединение IX)

Соединение (IX) получали циклизацией 290 г соединения (VIII) в присутствии 1,2 экв. tBuOK в 10 объемах MeTHF при 10°C.

Стадия (g): 1-(3-бензилсульфанил-2-метил-фенил)-пирролидин-2-он (соединение X)

Соединение (X) получали из 20 г соединения (IX) в присутствии 1,2 экв. бензилмеркаптана, 0,06 экв. фосфина, 0,03 Pd(0) и 2 экв. DIEA в 8 объемах толуола в течение 4 часов при 100°C.

Стадия (h): 2-метил-3-(2-оксо-пирролидин-1-ил)-бензолсульфонилхлорид (соединение XI)

Соединение (XI) получали окислением соединения (IX) в присутствии 4 экв. сульфурилхлорида в 5,7 экв. уксусной кислоты и 0,3 объема воды.

Стадия (i): [(S)-2-[метил-3-(2-оксо-пирролидин-1-ил)-бензолсульфониламино]-3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-3-оксо-пропил]амид 5-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты (соединение формулы (I))

Соединение формулы (I) получали связыванием соединения (VI) и соединения (XI).

Раствор соединения (XI) вливали в 208,85 г соединения (VI) в присутствии 8 экв. K2CO3 в 3 объемах воды и 2 объемах дихлорметана при 10°C, таким образом получали соединение формулы (I) в его свободной форме.

Полученное соединение формулы (I) является аморфным продуктом.

Солеобразование

Как только получали соединение формулы (I) в его свободной форме, его подвергали реакции кристаллизации для того, чтобы получить его L-тартратную соль.

Соединение формулы (I), полученное на стадии (i), подвергали реакции кристаллизации.

В колбе 0,5 г соединения формулы (I) в 4 мл воды, затем 0,132 г L(+)винной кислоты нагревали до полного растворения, затем выдерживали при перемешивании в течение 24 часов.

Образованное твердое вещество затем фильтровали и высушивали, получая после этого белый порошок соединения по настоящему изобретению.

L-Тартратная соль соединения формулы (I), полученная таким образом, имеет очень высокий показатель чистоты (98,9%).

ТЕСТЫ

Из упомянутого выше следует отметить, что соединение формулы (I), в форме его хлористоводородной соли, является аморфным, и что не одна из попыток кристаллизовать его не была успешной.

В связи с этим было показано, что тартратные соли соединения формулы (I) неожиданно имеют свойства чистоты, стабильности и растворимости, которые являются лучшими, чем у данного соединения в L-лактатных и L-натриевых формах (обе кристаллические соли).

Физические свойства

Физические свойства соединения формулы (I) в форме его натриевой, L-лактатной и L-тартратной солей кратко изложены в таблице ниже.

Таблица 3
Натриевая соль L-лактатная соль L-тартратная соль
Физическое состояние (окружающие условия) Моногидрат Нестехиометрический гидрат Безводный
Гигроскопичность Сильно гигроскопичная Гигроскопичная Слабо гигроскопичная
Поглощение 80% воды, RH 25°C 31,5% 2,5% 0,9%
Поведение при влажности насыщения, 80°C Расплывание спустя 24 часа Формирование аморфного геля спустя 24 часа Стабильность 7 дней

Эти результаты показывают, что L-тартратная соль проявляет лучшую гигроскопичность, поглощение воды и стабильность при действии стрессовых условий, чем натриевая и L-лактатная соли, что означает, что L-тартратная соль может легче обрабатываться и храниться.

Характеристики кристаллизации

Несколько характеристик кристаллизации соединения формулы (I) в форме его натриевой, L-лактатной и L-тартратной солей анализировали в двух различных растворителях: неполярном растворителе (этилацетате или EtOAc) и полярном протонном растворителе (изопропаноле или iPrOH).

Результаты описаны в таблице ниже.

Таблица 4
Натриевая соль L-лактатная соль L-тартратная соль
Кинетика кристаллизации от 1 до 3 дней 1 час в AcOEt 2 часа
1 день в iPrOH
Гуммирование Не наблюдали Наблюдали в AcOEt Не наблюдали
Не наблюдали в iPrOH
Фильтрация Быстрая Длительная Быстрая
Выход 5% в AcOEt 71% в AcOEt 75%
53% в iPrOH 53% в iPrOH

Учитывая вышеприведенные результаты было установлено, что L-тартратная соль соединения формулы (I) имеет лучшие характеристики кристаллизации, чем L-лактатная и натриевая соли в обоих исследуемых растворителях.

В частности, кристаллизация L-тартратной соли является быстрой, с хорошим выходом и полученный продукт легко поддается фильтрации.

Таким образом, эти результаты показывают хорошую технологичность кристаллизации L-тартратной соли соединения формулы (I).

Тест на стабильность в твердом состоянии.

Натриевая, L-лактатная и L-тартратная соли соединения формулы (I) анализировали спустя одну неделю хранения при:

- 80°C;

- 80°C и при влажности насыщения.

Результаты описаны в таблице ниже.

Таблица 5
Стрессовые условия распада 80°C/сухо 80°/влажность насыщения
Натриевая соль стабильная* существенный распад
L-лактатная соль стабильная* незначительный распад
L-тартратная соль стабильная* стабильная
*стабильная оптически, химически и физически.

Учитывая полученные выше результаты было установлено, что натриевая и L-лактатная соли соединения формулы (I) не является стабильными при действии тепла и влажности, так что они должны храниться защищенными от влажности.

В противоположность этому, L-тартратная соль остается неизменной. Эти результаты, таким образом, показывают большую стабильность L-тартратной соли соединения формулы (I) при исследуемых условиях.

Тест на растворимость

Растворимость натриевой, L-лактатной и L-тартратной солей соединения формулы (I) анализировали в разных буферах.

Результаты описаны в таблице ниже (растворимость исследуемого соединения выражали в мг/мл).

Таблица 6
Тестируемое соединение
Среда
растворимости
Натриевая соль L-лактатная соль L-тартратная соль
0,1 н. HCl >10 >10 >10
0,1 M pH=4 фосфатный буфер 8,9 >10 >10
0,1 M pH=6,5 фосфатный буфер 6,5 >10 >10
0,1 M pH=7,4 фосфатный буфер 6,9 9,8 >10
0,2 M pH=9 гидрокарбонатный буфер >10 8,5 8,3
Очищенная вода >10 >10 >10

Учитывая полученные выше результаты было установлено, что все три тестируемые соли являются высоко растворимыми во всех исследуемых средах, и L-тартратная соль является наиболее растворимой из них.

Тест стабильности в растворе

Натриевая, L-лактатная и L-тартратная соли соединения формулы (I) анализировали спустя одну неделю хранения в сильном окислительном растворе: три соединения поддерживали в растворе H2О2 при 0,3%, при комнатной температуре.

Спустя либо 6 часов, либо одну неделю измеряли относительное содержание основных N-оксидных примесей соединения

формулы (I).

Результаты описаны в таблице ниже.

Таблица 7
Натриевая соль L-лактатная соль L-тартратная соль
% примесей 25,4% спустя 6 часов 6,9% спустя 1 неделю 0,77% спустя 1 неделю

Исходя из выше полученных результатов, было установлено, что L-тартратная соль является более стабильной в окислительном растворе, чем L-лактатная и натриевая соли соединения формулы (I).

Физико-химические свойства L-тартратной соли соединения формулы (I) дают возможность хранить ее при нормальных условиях, без чрезмерных ограничительных мер предосторожности в отношении присутствия света, температуры и влажности, и, следовательно, они легко поддаются обработке.

Тартратная соль [(S)-2-[метил-3-(2-оксо-пирролидин-1-ил)-бензолсульфониламино]-3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-3-оксо-пропил]амида 5-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты является ингибитором факторов свертывания крови Xa и тромбина.

Саму по себе ее можно применять для получения лекарственных препаратов, в частности, для лекарственных препаратов, которые являются ингибиторами факторов свертывания крови Xa и тромбина.

Соответственно, в других его аспектах настоящее изобретение предусматривает лекарственные препараты, которые содержат L-тартратную соль [(S)-2-[метил-3-(2-оксо-пирролидин-1-ил)-бензолсульфониламино]-3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-3-оксо-пропил]амида 5-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты.

Эти лекарственные препараты используют для терапии, особенно для лечения и предупреждения сердечно-сосудистых нарушений, тромбоэмболических заболеваний или рестеноза.

Эти лекарственные препараты также используют для терапии для ингибирования фактора Xa и тромбина, или для влияния на свертываемость крови или фибринолиз, или для терапии или профилактики заболеваний, упомянутых выше или ниже, например, для применения в терапии и профилактике сердечно-сосудистых нарушений, тромбоэмболических заболеваний или рестеноза, и в способах лечения, направленных на такие цели, в том числе в способах упомянутых терапии и профилактики.

Эти лекарственные препараты также используют в лечении болезненных состояний, таких как атипичное тромбообразование, острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, тромбоэмболия, острая закупорка сосудов, ассоциированная с тромболитической терапией, или чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика (PTCA), транзиторная ишемическая атака, инсульт, перемежающаяся хромота или шунтирование коронарных или периферических артерий, сужение просвета сосудов, рестеноз после коронарной или венозной ангиопластики, поддержание способности к сосудистой проходимости у пациентов на долгосрочном гемодиализе, патологическое тромбообразование происходящее в венах нижних конечностей после абдоминальной операции и операции на колене или бедре, патологическое тромбообразование, происходящее в венах нижних конечностей после абдоминальной операции и операции на колене или бедре, риск легочной тромбоэмболии или диссеминированная системная внутрисосудистая коагулопатия, происходящая в сосудистой системе во время септического шока, некоторые вирусные инфекции или рак.

Соединения по настоящему изобретению можно также применяет для снижения воспалительной реакции. Примерами специфических расстройств, для лечения и профилактики которых можно применять соединения по настоящему изобретению, являются заболевание сердечно-сосудистой системы, инфаркт миокарда, стенокардия, сосудистый рестеноз, например, рестеноз после ангиопластики, например, PTCA, синдром расстройства дыхания у взрослых, мультиорганная недостаточность и расстройство диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Примерами родственных осложнений, ассоциированных с операцией, является тромбоз, такой как тромбоз глубоких вен и проксимальных вен, который может происходить после операции.

Согласно другим его аспектам настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям содержащим активный компонент, L-тартратную соль [(S)-2-[метил-3-(2-оксо-пирролидин-1-ил)-бензолсульфониламино]-3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-3-оксо-пропил]амида 5-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты в соответствии с настоящим изобретением. Эти фармацевтические композиции содержат эффективную дозу соединения в соответствии с настоящим изобретением и также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.

Указанные наполнители выбирают в соответствии с фармацевтической формой и желаемым способом введения из обычных наполнителей, известных специалистам в данной области.

1. L-Тартратная соль [(S)-2-[метил-3-(2-оксо-пирролидин-1-ил)-бензолсульфониламино]-3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-3-оксо-пропил]амида 5-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты.

2. L-Тартратная соль [(S)-2-[метил-3-(2-оксо-пирролидин-1-ил)-бензолсульфониламино]-3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-3-оксо-пропил]амида 5-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты по п. 1, отличающаяся тем, что она является кристаллической.

3. L-Тартратная соль [(S)-2-[метил-3-(2-оксо-пирролидин-1-ил)-бензолсульфониламино]-3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-3-оксо-пропил]амида 5-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты по любому из пп. 1 или 2, отличающаяся тем, что она имеет рентгеновскую дифрактограмму согласно фигуре 1.

4. Способ получения L-тартратной соли [(S)-2-[метил-3-(2-оксо-пирролидин-1-ил)-бензолсульфониламино]-3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-3-оксо-пропил]амида 5-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие свободного основания [(S)-2-[метил-3-(2-оксо-пирролидин-1-ил)-бензолсульфониламино]-3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-3-оксо-пропил]амида 5-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты с L-винной кислотой в растворителе.

5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что свободную форму [(S)-2-[метил-3-(2-оксо-пирролидин-1-ил)-бензолсульфониламино]-3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-3-оксо-пропил]амида 5-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты получают присоединением [2-амино-3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-3-оксо-пропил]-амида 5-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты и 2-метил-3-(2-оксо-пирролидин-1-ил)-бензолсульфонилхлорида.

6. Лекарственный препарат, отличающийся тем, что он включает L-тартратную соль [(S)-2-[метил-3-(2-оксо-пирролидин-1-ил)-бензолсульфониламино]-3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-3-оксо-пропил]амида 5-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты в качестве ингибитора факторов свертывания крови Ха и тромбина.

7. Фармацевтическая композиция, ингибирующая факторы свертывания крови Ха и тромбина, отличающаяся тем, что она включает в качестве активного компонента L-тартратную соль [(S)-2-[метил-3-(2-оксо-пирролидин-1-ил)-бензолсульфониламино]-3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-3-оксо-пропил]амида 5-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.

8. L-Тартратная соль [(S)-2-[метил-3-(2-оксо-пирролидин-1-ил)-бензолсульфониламино]-3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-3-оксо-пропил]амида 5-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты по любому из пп. 1-3 для применения при лечении или предупреждении сердечно-сосудистых нарушений, тромбоэмболических заболеваний или рестеноза.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к производному тиофена общей формулы I ,Y представляет собой фенильную группу, фурильную группу или бензо-1,3-диоксольную группу, причем указанная фенильная или фурильная группа необязательно замещена одной или несколькими группами, которые выбирают из -CN; атома галогена, который предпочтительно выбирают из Cl или F; -O(С1-С6 алкила), предпочтительно -ОМе; X представляет собой группу -SO2 или группу , предпочтительно группу , где представляет собой связь и W представляет собой атом кислорода или группу -NOR4, где R4 представляет собой атом водорода, C1-С6 алкильную группу или (C1-C6 алкил)арильную группу, или отсутствует и W представляет собой -ОН; R1 представляет собой C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена; С3-С6 циклоалкильную группу; арильную группу, предпочтительно необязательно замещенную; (C1-С6 алкил)арильную группу; необязательно замещенную; -NH-арильную группу; необязательно замещенную; -NH(C1-C6 алкил)арильную группу; необязательно замещенную; гетероарильную группу, необязательно замещенную; группу -ОН; или морфолиновую группу; NH-NH-CO-арильную группу, необязательно замещенную; NH-NH-CO-гетероарильную группу, R2 представляет собой атом водорода, С1-С6 алкильную группу, (C1-C6 алкил)арильную группу или (С1-С6 алкил)O(С1-С6 алкильную) группу, предпочтительно атом водорода; R3 представляет собой группу -COOR5, где R5 представляет собой атом водорода или С1-С6 алкильную группу; группу -COSR6, где R6 представляет собой атом водорода или С1-С6 алкильную группу; группу -CONR7R8, где R7 представляет собой атом водорода или С1-С6 алкильную группу и R8 представляет собой атом водорода; C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную; группу -ОН; -O(C1-C6 алкильную) группу; группу -(С1-С6 алкил)NR9R10, где R9 и R10 оба представляют собой С1-С6 алкильную группу; группу -(С1-C6 алкил)СООН; -(С1-C6 алкил)СОО(С1-С6 алкильную) группу; или гетероарильную группу; группу -CN; группу -C(=NH)NHOH; -СОморфолиновую группу; -СОпиролидиновую группу; -CON-Me-пиперазиновую группу; -СОгуанидин или группу -СОгуанидин-ВОС; тетразольную группу; или оксадиазолоновую группу; или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, или к применению указанного соединения в качестве лекарственного препарата, предназначенного для лечения и/или предотвращения сахарного диабета.

Изобретение относится к соединению формулы (I), в которой V выбран из C и N так, что ароматическое кольцо, содержащее V, представляет собой фенил или пиридин; R2 отсутствует, когда V представляет собой N; или, когда присутствует, R2 выбран из H, алкила, алкокси и галогена; R1 и R3 независимо выбраны из H, алкила, алкокси, галогена и CF3; W, X, Y и Z независимо выбраны из C и N, так, что кольцо, содержащее W, X, Y и Z, представляет собой пятичленный ароматический гетероцикл; где R5, R6 и R7 независимо отсутствуют или независимо выбраны из H, алкила, арила и CF3; P представляет собой -C(R10)(R11)NH2; A выбран из арила и гетероарила; алкил представляет собой линейный насыщенный углеводород, содержащий до 6 атомов углерода (C1-C6), или разветвленный насыщенный углеводород, содержащий от 3 до 6 атомов углерода (C3-C6); алкил, необязательно, может быть замещен -NR12R13; циклоалкил представляет собой моноциклический насыщенный углеводород, содержащий от 3 до 7 атомов углерода; алкокси представляет собой линейный O-связанный углеводород, содержащий от 1 до 6 атомов углерода (C1-C6), или разветвленный O-связанный углеводород, содержащий от 3 до 6 атомов углерода (C3-C6); алкокси, необязательно, может быть замещен арилом; арил представляет собой фенил; арил, необязательно, может быть замещен заместителем, выбранным из алкила, алкокси, галогена, CN, -морфолинила, -пиперидинила, гетероарила, арилаb, -O-арилаb, -CH2-арилаb, -(CH2)1-3-гетероарила, -CONR12R13, -(CH2)1-3-NR14R15 и NR12R13; гетероарил представляет собой 5, 6, 9 или 10-членное моно- или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее, где это возможно, 1 или 2 кольцевых члена, независимо выбранных из N, S и O; гетероарил, необязательно, может быть замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси, морфолинила, арила, -(CH2)1-3-арила, гетероарилаb и NR12R13; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), общей формулы (II) или общей формулы (III): где R1, R2 выбираются независимо и представляют собой -Н, замещенный или незамещенный -C1-C6-алкил, причем заместители R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать замещенный или незамещенный -C3-C12-циклоалкил; А выбирается независимо и представляет собой: или причем звездочкой указано место присоединения заместителей; B выбирается независимо и представляет собой: причем звездочкой указано место присоединения заместителей; каждый заместитель Rk выбирается независимо и представляет собой -Н, галоген; Q выбирается независимо и представляет собой -Н, -C(=O)-RL; RL выбирается независимо и представляет собой замещенный или незамещенный -C1-C6-алкил (значения остальных радикалов представлены в п.1 формулы изобретения), для лечения гиперпролиферативных заболеваний, связанных со злокачественной трансформацией клеток, экспрессирующих фермент карбоксилэстеразу hCE1, в частности острых лейкозов с транслокациями MLL-гена, гепатоклеточных карцином и аденокарцином легкого.

Изобретение относится к соединениям общей формулы I или их фармацевтически приемлемым солям. В общей формуле I R1 представляет собой Н или гало; R2 представляет собой Н, гало или циано; R3 представляет собой R4 или R5; R4 представляет собой гало; R5 представляет собой фенил или бензил, возможно замещенные циано, низшим алкокси или гало; 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота и серы, возможно замещенный низшим алкилом; -C(=O)R5'; низший алкил, замещенный циано или морфолинилом; R5' представляет собой 6-членный гетероциклоалкил, содержащий два гетероатома, выбранных из азота и кислорода, возможно замещенный низшим алкилом, амино, (низший алкил)амино, ди(низший алкил)амино, или низший алкокси; X представляет собой низший алкил.

Изобретение относится к соединению, выбранному из Формулы I: Iв которой Х1 выбирают из СН и N; X2 выбирают из CR5 и N; Y1 выбирают из CR6 и N; Y2 выбирают из CR7 и N; R1 выбирают из: (а) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORa, NRbRc, С3-С6 циклоалкила и 3-7-членного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из О, (b) С3-С7 циклоалкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и ORa, (c) фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и С1-С3 алкила, (d) 4-6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, S и N, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, оксо и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими ORd, (e) 5-6-членного гетероарила, содержащего один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и O, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORe, оксида, CN, С3-С6 циклоалкила и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, оксо и ORd, и (f) 7-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O и N, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из оксо и С1-С3 алкила; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (I) ,в которой А представляет собой фенильное кольцо, тиофеновое кольцо или изотиазольное кольцо; R1 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом галогена или C1-C3 алкильную группу; R2 представляет собой атом водорода или С1-С6 алкильную группу; p представляет собой целое число от 0 до 5; V представляет собой CR3, в котором R3 представляет собой атом водорода, аминогруппу, нитрогруппу или C1-C3 алкоксигруппу, или V представляет собой атом азота; X представляет собой атом галогена.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой С1-6-алкил, С3-6-циклоалкил, замещенный С3-6-циклоалкил, С1-4-алкокси, С1-4-алкокси-С1-6-алкил, С1-4-алкокси-С1-4-алкокси, С1-6-алкоксикарбонил-С1-6-алкил, карбокси-С1-4-алкил, С1-4-галоалкил, С1-4-галоалкокси, замещенный фенил, 5-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N и О, замещенный 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N и О, тетрагидрофуран-С1-4-алкокси, тетрагидрофуранилокси, тетрагидропиранилокси, фуран, замещенный 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, амино, замещенный амино, где замещенный циклоалкил, замещенный фенил, замещенный гетероциклоалкил и замещенный гетероарил замещены одним-двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-6-алкила, С1-4-галоалкила, С1-4-гидроксиалкила, С1-4-алкилсульфонил-С1-4-алкила, С1-4-алкоксикарбонила, С1-4-алкокси и С1-4-алкокси-С1-4-алкила, и где замещенный амино замещен по атому азота одним - двумя заместителями, независимо выбранными из С1-4-алкила; R2 представляет собой -СООН, тетразол-5-ил, [1,3,4]оксадиазол-2-тион-5-ил; R3 представляет собой фенил, замещенный фенил, замещенный дигидропиридинил, 5-9-членный моно или бициклический гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, S и О, или замещенный 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, S и О, где замещенный фенил, замещенный дигидропиридинил и замещенный гетероарил замещены одним-двумя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, оксо, галогена, С1-6-алкила, С3-6-циклоалкила, С1-4-галоалкила, С1-4-галоалкокси, гидрокси-С1-4-алкокси, С1-4-алкокси, С1-4-алкилсульфонила, амино, замещенного по атому азота С1-4-алкилом; А1 представляет собой связь; А2 представляет собой -CR14R15-, -NR16-, -О-, -S-; А3 представляет собой -CR17R18-, -C(О)NR19-, -NR19-; R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R14, R15, R17 и R18 независимо выбраны из H, галогена, С1-6-алкила, С1-4-алкокси и С1-4-галоалкила; R16 и R19 независимо выбраны из водорода, С1-4-алкила, С1-4-галоалкила и С1-4-алкилкарбонила; n, m и р независимо выбраны из 0 и 1.

Изобретение относится к соединению формулы (I) где R1 и R2 независимо выбраны из Н, алкила, галогеналкила, алкоксиалкила, галогеналкоксиалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, галогенциклоалкила, галогенциклоалкилалкила, замещенного арила, замещенного арилалкила, замещенного гетероциклоалкила, замещенного гетероциклоалкилалкила, замещенного гетероарила, замещенного гетероарилалкила, замещенного аминокарбонила, алкоксикарбонила, галогеналкоксикарбонила и карбокси, где замещенный арил, замещенный арилалкил, замещенный гетероциклоалкил, замещенный гетероциклоалкилалкил, замещенный гетероарил и замещенный гетероарилалкил замещены R14, R15 и R16, и где замещенный аминокарбонил замещен на атоме азота заместителями в количестве от одного до двух, независимо выбранными из Н, алкила, циклоалкила, галогеналкила, алкилциклоалкила, циклоалкилалкила, алкилциклоалкилалкила, гидроксиалкила и алкоксиалкила; R3 представляет собой пирролидинил, замещенный [1,2,4]-оксадиазолил, оксазолил, замещенный тиазолил, замещенный [1,2,4]тиадиазол-5-ил или пиримидинил, где замещенный [1,2,4]-оксадиазолил, замещенный [1,2,4]тиадиазол-5-ил и замещенный тиазолил замещены R17; R4 представляет собой Н или алкил; R5 и R6 независимо выбраны из Н, алкила и циклоалкила; R7 представляет собой Н, алкил или циклоалкил; А представляет собой NR8 или CR9R10; Е представляет собой CR12R13; R8 выбран из Н, алкила, галогеналкила, циклоалкила, галогенциклоалкила, циклоалкилалкила или галогенциклоалкилалкила; R9 и R12 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкенил, замещенный арил, замещенный гетероциклоалкил или замещенный гетероарил, где замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкенил, замещенный арил, замещенный гетероциклоалкил и замещенный гетероарил замещены R20 и могут быть дополнительно замещены R21, где в случае, когда R9 и R12 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный арил или замещенный гетероарил, R10 и R13 отсутствуют; R10 и R13 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют двойную связь; R14, R15, R16, R17, R20 и R21 независимо выбраны из Н, гидрокси, оксо, атома галогена, алкила, галогеналкила, циклоалкила, галогенциклоалкила, алкокси, галогеналкокси, алкоксиалкила, галогеналкоксиалкила, алкоксикарбонила, карбокси и аминогруппы, замещенной на атоме азота заместителями в количестве от одного до двух, независимо выбранными из Н, алкила, циклоалкила, галогеналкила, алкилциклоалкила, циклоалкилалкила, алкилциклоалкилалкила, гидроксиалкила и алкоксиалкила; n равно нулю, ингибирующие активность белков, связывающих жирные кислоты, FABP4 и/или FABP5.

Изобретение относится к соединению, представленному следующей формулой (IA): ,в которой n равняется 0-2; A представляет собой C6-10ариленовую группу или C3-5гетероариленовую группу, содержащую один или два атома азота или один атом серы; G представляет собой одинарную связь, атом кислорода или -CH2-; E представляет собой содержащий азот неароматический C3-5гетероцикл; R1 представляет собой цианогруппу, моно-C1-6алкиламиногруппу, ди-C1-6алкиламиногруппу, C2-6алкильную группу, C1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена или одной гидроксильной группой, C1-6алкоксиC1-6алкильную группу или C1-6алкоксиC1-6алкоксигруппу; R2 представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, C2-6ацильную группу, необязательно замещенную одним заместителем, выбранным из группы S, описанной ниже, C1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена, гидроксиC1-6алкильную группу или содержащую азот неароматическую C3-5 гетероциклическую группу; R3 представляет собой атом водорода, оксогруппу, C1-6алкильную группу или C1-6алкоксигруппу; R4 представляет собой C1-6алкильную группу; при условии, что, если E представляет собой азетидиновое кольцо, а R2 или R3 находится на атоме азота в азетидиновом кольце, то R2 или R3 не является атомом водорода; и группа S представляет собой группу, состоящую из гидроксильной группы, моно-C1-6алкиламиногруппы, ди-C1-6алкиламиногруппы, C1-6алкоксигруппы и содержащей азот неароматической C3-5 гетероциклической группы.

Изобретение относится к соединению формулы (I): в которой R1 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, C1-6 алкокси группу, ди-C1-6 алкиламино группу; каждый из L1 и L2 независимо представляет собой одинарную связь, NR2, O, S или C1-6 алкиленовую группу; B представляет собой C3-11 циклоалкиленовую группу, C3-11 циклоалкениленовую группу, от 3 до 11-членную гетероциклиленовую группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы), C6-10 ариленовую группу, от 5 до 10-членную гетероариленовую группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы), C1-6 алкиленовую группу или C2-6 алкениленовую группу; A представляет собой C1-6 алкильную группу, C3-11 циклоалкильную группу, C3-11 циклоалкенильную группу, от 3 до 11-членную гетероциклильную группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы), C6-10 арильную группу или от 5 до 10-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы); L3 представляет собой C1-6 алкиленовую группу; D представляет собой C3-11 циклоалкильную группу, C3-11 циклоалкенильную группу, от 3 до 11-членную гетероциклильную группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы), C6-10 арильную группу или от 5 до 10-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы); значения остальных заместителей указаны в формуле изобретения.

Настоящее изобретение относится в химии гетероциклических соединений, конкретно к способу получения новых функциональных производных изоцитозина, являющихся биоизостерическими аналогами ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ-Технический результат достигается в способе получения производных N2-алкил- и N2,N2-диалкилизоцитозина общей формулы: где R=Н, R'=с-С5Н9, 4-СН3ОС6Н4СН2, С6Н5(СН2)3, 1-AdCH2; R+R'=(СН2)5, (СН2СН2)2O,путем кипячения 2-бутокси-6-[1-(2,6-дифторфенил)циклопропил]-5-метилпиримидин-4(3H)-она или 2-метокси-6-[1-(2,6-дифторфенил)циклопропил]-5-метилпиримидин-4(3H)-она с амином, выбранным из ряда циклопентиламин, 4-метоксибензиламин, 3-фенилпропан-1-амин, (адамантан-1-ил)метанамин, пиперидин или морфолин, взятых в мольных соотношениях пиримидинон:амин=1:5-19,3, в среде 1-бутанола, взятом в объемном соотношении к амину равном 10:3-5, позволяет получать целевые продукты с высоким выходом и чистотой.

Настоящее изобретение предлагает производное дигидропиридазин-3,5-диона или его фармацевтически приемлемую соль, профилактическое и/или терапевтическое средство при гиперфосфатемии, вторичном гиперпаратиреозе и хронической почечной недостаточности, включающие соединение в качестве активного ингредиента.

Изобретение относится к соединению формулы (I), в которой V выбран из C и N так, что ароматическое кольцо, содержащее V, представляет собой фенил или пиридин; R2 отсутствует, когда V представляет собой N; или, когда присутствует, R2 выбран из H, алкила, алкокси и галогена; R1 и R3 независимо выбраны из H, алкила, алкокси, галогена и CF3; W, X, Y и Z независимо выбраны из C и N, так, что кольцо, содержащее W, X, Y и Z, представляет собой пятичленный ароматический гетероцикл; где R5, R6 и R7 независимо отсутствуют или независимо выбраны из H, алкила, арила и CF3; P представляет собой -C(R10)(R11)NH2; A выбран из арила и гетероарила; алкил представляет собой линейный насыщенный углеводород, содержащий до 6 атомов углерода (C1-C6), или разветвленный насыщенный углеводород, содержащий от 3 до 6 атомов углерода (C3-C6); алкил, необязательно, может быть замещен -NR12R13; циклоалкил представляет собой моноциклический насыщенный углеводород, содержащий от 3 до 7 атомов углерода; алкокси представляет собой линейный O-связанный углеводород, содержащий от 1 до 6 атомов углерода (C1-C6), или разветвленный O-связанный углеводород, содержащий от 3 до 6 атомов углерода (C3-C6); алкокси, необязательно, может быть замещен арилом; арил представляет собой фенил; арил, необязательно, может быть замещен заместителем, выбранным из алкила, алкокси, галогена, CN, -морфолинила, -пиперидинила, гетероарила, арилаb, -O-арилаb, -CH2-арилаb, -(CH2)1-3-гетероарила, -CONR12R13, -(CH2)1-3-NR14R15 и NR12R13; гетероарил представляет собой 5, 6, 9 или 10-членное моно- или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее, где это возможно, 1 или 2 кольцевых члена, независимо выбранных из N, S и O; гетероарил, необязательно, может быть замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси, морфолинила, арила, -(CH2)1-3-арила, гетероарилаb и NR12R13; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединениям, имеющим структурную формулу (I): ,или его соль, или сольват; где А1 и А2 независимо представляют собой кислород; R1 выбран из группы, включающей водород, NH2; R2 выбран из группы, включающей: , ,R3, R5, R6 и R9 независимо представляют собой R7; R4 выбран из группы, включающей С1-4галогеналкил, -(CHR)nC(OH)(CF3)2, -C(O)OR11, -SO2NHC(=O)CH3, -SO2NH2, , , ;R7 представляет собой водород; R11 независимо выбран из группы, включающей водород, С1-2алкил или (CH2)2N(CH3)2; и n равно 0; соединениям, имеющим структурную формулу (II): ,где X представляет собой N или СН; R4 выбран из группы, включающей -C(O)OR11, -C(CF3)(CF3)OH, -(CHR)nC(OH)(CF3)2, , , ;R11 выбран из группы, включающей водород, С1-2алкил или (CH2)2N(CH3)2; и n равно 0; фармацевтическим композициям, содержащим их и к применению таких соединений в лечении и/или предупреждении определенных типов рака, боли, воспаления, рестеноза, атеросклероза, псориаза, тромбоза, болезни Альцгеймера, или дисфункции, связанных с дисмиелинизацией или демиелинизацией.

Настоящее изобретение касается нового соединения, формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которое обладает способностью подавлять активность RORγ. В формуле (I) радикалы и символы имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к солям, состоящим из янтарной кислоты и малеиновой кислоты, и соединения, представленного формулой (I) Изобретение также относится к их кристаллам и фармацевтической композиции на их основе.

Изобретение относится к новому соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, которые ингибируют киназную активность рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) или его мутантных форм, выбранных из (i) L858R, (ii) Т790М, (iii) как L858R, таги Т790М, (iv) delE746_A750 или (v) как delE746_A750, так и Т790М, или активность ALK.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I), где R1 является группой -CF3; R2 является (C1-C6) алкильной группой; X является CH или N; R3 является атомом водорода или (C1-C6) алкильной группой; R4 является (C1-C6) алкильной группой; R5 является группой -CF3.

Изобретение относится к соединениям общей формулы I или их фармацевтически приемлемым солям. В общей формуле I R1 представляет собой Н или гало; R2 представляет собой Н, гало или циано; R3 представляет собой R4 или R5; R4 представляет собой гало; R5 представляет собой фенил или бензил, возможно замещенные циано, низшим алкокси или гало; 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота и серы, возможно замещенный низшим алкилом; -C(=O)R5'; низший алкил, замещенный циано или морфолинилом; R5' представляет собой 6-членный гетероциклоалкил, содержащий два гетероатома, выбранных из азота и кислорода, возможно замещенный низшим алкилом, амино, (низший алкил)амино, ди(низший алкил)амино, или низший алкокси; X представляет собой низший алкил.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям. В общей формуле (I) R1 представляет собой низший алкил, фенил, возможно замещенный одним или более чем одним R1', циклоалкил или пиридил; каждый R1' независимо представляет собой низший алкил, галоген, -C(=O)NH2 или циано; R2 отсутствует или представляет собой галоген, низший алкокси, гидрокси или низший алкил; R3 отсутствует или представляет собой галоген, низший алкокси, гидрокси или низший алкил; R4 отсутствует или представляет собой морфолинил-низший алкиленил; X представляет собой СН или N; и Y представляет собой СН или N.

Изобретение относится к соединению формулы [I], где n составляет 1 или 2, или к его соответствующим фармацевтически приемлемым солям. Изобретение также относится к соединениям, представленным формулами [II], [IIh] и [III].

Изобретение относится к тартратной соли [-2-[метил-3--бензолсульфониламино]-3--3-оксо-пропил]амида 5-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты и к ее терапевтическому применению в качестве ингибитора фактора свертывания крови Ха и тромбина. 4 н. и 4 з.п. ф-лы, 1 ил., 7 табл.

Наверх