Способ получения n-[(3-аминооксетан-3-ил)метил]-2-(1,1-диоксо-3,5-дигидро-1,4-бензотиазепин-4ил)-6-метил-хиназолин-4-амина

Изобретение относится к новому способу получения соединения формулы (I). Технический результат: разработан новый способ получения соединения формулы (I), которое полезно для профилактики и лечения инфекции, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом (RSV) у млекопитающего или человека. Способ позволяет получать продукт с хорошим выходом и чистотой. 4 н. и 17 з.п. ф-лы, 1 табл., 13 пр.

 

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I):

и его фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты, которые полезны для профилактики и лечения инфекции, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом (RSV) у млекопитающего или человека.

Другой аспект настоящего изобретения относится к новому способу получения соединения формулы (V):

где R представляет собой C1-6алкил, C1-6алкоксифенил-CxH2x- или фенил-СхН-. Соединение формулы (V) представляет собой важное промежуточное соединение при синтезе и производстве фармацевтически активного соединения формулы (I), описанного в патентной заявке WO 2013020993 А1.

Предшествующий уровень техники

В патентной заявке WO 2013020993 А1 раскрыты способы синтеза для получения соединения формулы (I).

Однако, согласно способу синтеза по заявке WO 2013020993 А1, снятие защиты с одного из промежуточных соединений для синтеза соединения формулы (I), 3-(аминометил)-N,N-дибензил-оксетан-3-амина, путем гидрогенирования при помощи палладия на углероде будет приводить к выходу остатка тяжелого металла, который не приемлем для химической технологии и производства в крупном масштабе. Кроме того, другое промежуточное соединение для синтеза соединения формулы (I), трет-бутил-[(3-аминооксетан-3-ил)метил]карбамат, является нестабильным в качестве первичного амина.

В данном изобретении разработан простой и эффективный способ синтеза соединений формулы (I). Данный способ синтеза может быть применен в промышленном масштабе и позволяет получать продукт с хорошим выходом, желаемой чистотой и стабильностью без применения тяжелого металла в качестве катализатора.

Подробное описание изобретения

Определения

В контексте данного документа термин "C1-6алкил" означает алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 6, в частности от 1 до 5 атомов углерода, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропил, n-гексил, 2-этилбутил и т.п. Конкретные "C1-6алкильные" группы представляют собой трет-бутил и 1,1-диметилпропил.

Термин "СхН" означает насыщенную алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, содержащей 1-6, в частности 1-4, атомов углерода.

Термин "C1-6алкокси" означает группу C1-6алкил-О-, где "C1-6алкил" представляет собой группу, определенную выше, например, метокси, этокси, пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, изо-бутокси, 2-бутокси, трет-бутокси и т.п. Конкретные группы "C1-6алкокси" представляют собой метокси и этокси, в частности метокси.

Термин "C1-6алкоксифенил" означает фенил, замещенный группой C1-6алкокси, определение которой дано выше, в орто-, мета- или пара-положениях. Конкретная "C1-6алкоксифенильная" группа представляет собой 4-метоксифенил.

Термин "амино" относится к первичному (-NH2), вторичному (-NH-) или третичному амино

Термин "гидрокси" относится к группе -ОН.

Термин "НА" относится к органическим и неорганическим кислотам, таким как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, уксусная кислота, L-винная кислота, лимонная кислота, L-молочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, щавелевая кислота, п-нитробензойная кислота, салициловая кислота и 4-хлорбензойная кислота и т.п.

Термин "соль присоединения кислоты" относится к обычным солям присоединения кислот, которые получены из приемлемых нетоксичных органических или неорганических кислот. Соли присоединения кислот включают, например, соли, полученные из органических и неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, уксусная кислота, L-винная кислота, лимонная кислота, L-молочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, бензольная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, щавелевая кислота, п-нитробензойная кислота, салициловая кислота и 4-хлорбензойная кислота и т.п.

Проблемы способа по WO 2013020993 А1 решены согласно настоящему изобретению посредством способа получения соединений формулы (I), показанного на схеме 1:

Схема 1

где R представляет собой C1-6алкил, C1-6алкоксифенил-CxH2x- или фенил-СхН-.

Изобретение относится к способу получения соединения формулы (I):

и его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты, включающему следующие стадии:

а) окисление [3-(бромметил)оксетан-3-ил]метанола формулы (II) с образованием соединения формулы (III)

b) превращение карбоксильной группы соединения формулы (III) в карбамат с образованием соединения формулы (IV)

где R представляет собой C1-6алкил, C1-6алкоксифенил-СхН- или фенил-СхН-;

с) аминирование соединения формулы (IV) с образованием соединения формулы (V)

где R является таким, как определено выше;

d) образование соли соединения формулы (V) при помощи кислоты с образованием соединения формулы (VI)

где R является таким, как определено выше;

е) реакция замещения соединения формулы (VI) соединением формулы (IX) с образованием соединения формулы (VII)

где R является таким, как определено выше;

f) реакция замещения соединения формулы (VII) соединением формулы (X) с образованием соединения формулы (VIII)

где R является таким, как определено выше;

g) снятие защиты с соединения формулы (VIII) с образованием соединения формулы (I)

и при необходимости образование фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты.

Стадии (а), (b) и (с) способа синтеза приводят к соединению формулы (V), которое является новым и представляет собой другой важный аспект настоящего изобретения.

Подробное описание стадий способа по настоящему изобретению заключается в следующем.

На стадии а) получают карбоновую кислоту формулы (III) путем окисления [3-(бромметил)оксетан-3-ил]метанола формулы (II).

Данную реакцию проводят с окислителем при температуре реакции в диапазоне от 0°С до 100°С, в частности от 15°С до 25°С. Порядок добавления реагентов может быть таким, как удобно.

Реакция может быть проведена в различных растворителях, в частности, реакционный растворитель представляет собой воду, ацетонитрил, дихлорметан, этилацетат или изопропилацетат; или в сорастворителе, который представляет собой смесь двух или более видов растворителей, выбранных из воды, ацетонитрила, дихлорметана, этилацетата и изопропилацетата. В частности, растворитель представляет собой сорастворитель: вода с ацетонитрилом.

Окислитель, применяемый в данной реакции, представляет собой гипохлорит натрия, перманганат калия, 2,2,6,6-тетраметилпиперидиноокси или хлорхромат пиридиния; или соокислитель, который представляет собой смесь двух или более видов окислителей, выбранных из гипохлорита натрия, перманганата калия, 2,2,6,6-тетраметилпиперидиноокси и хлорхромата пиридиния. Конкретный окислитель представляет собой соокислитель: 2,2,6,6-тетраметилпиперидиноокси с гипохлоритом натрия. Как правило, реакция окисления завершается спустя 1-24 часа, в частности 4-6 часов.

На стадии b) происходит превращение карбоновой кислоты формулы (III) в карбамат формулы (IV) через перегруппировку Курциуса.

Реакцию проводят с участием азидного реагента и основания в органическом растворителе и с последующим добавлением спирта при температуре в диапазоне от 0°С до 100°С, в частности при 80°С.

На данной стадии соединение формулы (III) смешивают с азидным реагентом, в частности дифенилфосфорилазидом, и основанием в органическом растворителе с образованием активного промежуточного соединения 3-(бромметил)-3-изоцианато-оксетана, который в дальнейшем может быть превращен в карбаматы формулы (IV) при добавлении различных спиртов.

Основание, применяемое в данной реакции, представляет собой триэтиламин, диизопропилэтиламин или 4-метилморфолин, в частности 4-метилморфолин.

Реакция может быть проведена во многих органических растворителях. В частности, растворитель, применяемый на стадии b), представляет собой ацетонитрил, толуол, хлорбензол, дихлорметан. В частности, растворитель представляет собой толуол.

Температура реакции находится в диапазоне от 0°С до 100°С, в частности 80°С.

Обычно спирт, применяемый на стадии b), представляет собой трет-бутанол, 2-метил-2-бутанол, бензиловый спирт или 4-метоксифенилметанол, в частности 4-метоксифенилметанол.

На стадии с) протекает аминирование соединения формулы (IV) с образованием аминосоединения формулы (V).

Реакцию проводят с участием аминирующего агента при температуре реакции в диапазоне от 0°С до 60°С, в частности, в диапазоне от 25°С до 30°С.

С целью образования первичного амина соединение формулы (IV) и аминирующий агент, в частности жидкий аммиак, загружают в автоклав для получения соединения формулы (V).

Температура реакции, как правило, находится в диапазоне от 0°С до 60°С, в частности, в диапазоне от 25°С до 30°С.

Реакция обычно завершается спустя 1-24 часа, в частности через 8 часов.

На стадии d) происходит образование соли соединения формулы (V) при помощи кислоты с образованием соединения формулы (VI).

Кислота, применяемая в данной реакции, включает различные органические и неорганические кислоты, такие как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, уксусная кислота, L-винная кислота, лимонная кислота, L-молочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, щавелевая кислота, п-нитробензойная кислота, салициловая кислота, 4-хлорбензойная кислота и т.п., в частности 4-хлорбензойная кислота.

На стадии е) протекает реакция замещения соединения формулы (VI) соединением формулы (IX) с образованием соединения формулы (VII).

Реакция может быть проведена в органическом растворителе. В частности, реакцию проводят в тетрагидрофуране, 2-метилтетрагидрофуране или ацетонитриле, в частности в тетрагидрофуране.

Конкретный диапазон температуры реакции составляет от 10°С до 30°С.

На стадии f) протекает реакция замещения соединения формулы (VII) соединением формулы (X) с образованием соединения формулы (VIII). Данную реакцию проводят в органическом растворителе с кислотным катализатором при температуре в диапазоне от 0°С до 100°С, в частности, от 60°С до 80°С.

Реакцию проводят в органическом растворителе. В частности, реакцию проводят в тетрагидрофуране, 2-метилтетрагидрофуране, ацетонитриле, толуоле, метаноле, этаноле или изопропаноле, в частности в этаноле.

Кислотный катализатор, применяемый в реакции, представляет собой соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, метансульфоновую кислоту или хлорид аммония, в частности хлорид аммония.

На стадии g) проводят снятие защиты с соединения формулы (VIII) с образованием соединения формулы (I). Реакцию проводят в органическом растворителе с кислотой при температуре в диапазоне от 0°С до 100°С, в частности, от 10°С до 40°С.

Органический растворитель, применяемый в реакции, представляет собой дихлорметан, этилацетат, изопропилацетат, тетрагидрофуран или диоксан, в частности дихлорметан.

Кислота, применяемая в данной реакции, представляет собой соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, метансульфоновую кислоту или трифторуксусную кислоту, в частности трифторуксусную кислоту.

Далее изобретение проиллюстрировано следующими примерами, которые не должны толковаться в качестве ограничивающих изобретение в объеме определенных процедур, описанных в данном документе.

Изобретение также относится к соединению формулы (V):

где R представляет собой C1-6алкил, C1-6алкоксифенил-СхН- или фенил-СхН-.

Изобретение также относится к соединению формулы (III):

Примеры

Пример 1

Получение 3-(бромметил)оксетан-3-карбоновой кислоты:

В 100 мл колбу загружали [3-(бромметил)оксетан-3-ил]метанол (17,3 г, 9,6 ммоль), затем 25 мл воды и 5,3 мл ацетонитрила и TEMPO (153 мг, 0,96 ммоль). Смесь охлаждали до 10°С. 15,3 г гипохлорида натрия (14%) добавляли в течение 10 мин при внутренней температуре, поддерживаемой между 15°С и 20°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока по данным ВЭЖХ не был израсходован [3-(бромметил)оксетан-3-ил]метанол. рН полученной смеси доводили до 8-9 и экстрагировали дважды 20 мл EtOAc. рН водного слоя доводили до 1-2 5Н водным раствором H2SO4 и экстрагировали дихлорметаном. После удаления дихлорметана получали 3-(бромметил)оксетан-3-карбоновую кислоту. MS набл. (ESI+) [(М+Н)+] 194, 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) d ppm, 9,40-9,90 (s, 1 Н), 5,00-5,02 (d, J=6,8 Гц, 2 H), 4,56-4,57 (d, J=6,8 Гц, 2 H), 3,97 (s, 2 Н).

Пример 2

Получение (4-метоксифенил)метил-N-[3-(бромметил)оксетан-3-ил]карбамата

В реактор 1 загружали 3-(бромметил)оксетан-3-карбоновую кислоту (1,2 кг, 6,15 моль), затем 6,4 кг толуола. Реакционную смесь охлаждали до 5°С. Затем к этой реакционной смеси медленно добавляли NMM (0,72 кг, 7,12 моль). После добавления раствор перемешивали 10 минут при комнатной температуре.

В реактор 2 загружали дифенилфосфорилазид (1,76 кг, 6,39 моль), затем 3,2 кг толуола. Смесь нагревали до 80°С. Раствор из реактора 1 по каплям добавляли в реактор 2. После добавления реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 80°С. К реакционной смеси затем медленно добавляли раствор 4-метоксифенилметанола (0,82 кг, 5,94 моль) в 1,58 кг толуола. После добавления реакционную смесь выдерживали в течение 75 мин при 80°С. Протекание реакции контролировали посредством ВЭЖХ. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры и последовательно промывали 6,0 кг воды, 6,24 кг 4% водного раствора карбоната натрия и 3,0 кг воды. Органическую фазу концентрировали до сухости при пониженном давлении, и осадок перекристаллизовывали в системе н-гептан/этанол. Суспензию разделяли при помощи центрифугирования и влажный осадок промывали 1 кг н-гептана. Влажный осадок высушивали в вакуумной печи в течение 24 часов до получения 1,46 кг указанного в заголовке соединения, выход 72%. MS набл. (ESI+) [(М+Н)+] 330. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3Cl-d3) d ppm 7,30-7,33 (d, J=8,4 Гц, 2H), 6,91-6,93 (d, J=8,4 Гц, 2H), 5,33 (s, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,70-4,72 (d, J=6,4 Гц, 2H), 4,51-4,53 (d, J=6,4 Гц, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,84 (s, 3H).

Пример 3

Получение трет-бутил-N-[3-(бромметил)оксетан-3-ил]карбамата

В 50 мл колбу загружали 3-(бромметил)оксетан-3-карбоновую кислоту (2,0 г, 10,3 ммоль), затем 20 мл безводного трет-бутанола. Реакционную смесь охлаждали до 5°С. Затем добавляли ТЭА (1,1 г, 11,3 ммоль). После этого добавления прибавляли порциями DPPA (3,1 г, 10,8 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Затем органическую фазу концентрировали до сухости при пониженном давлении, и осадок растворяли в 30 мл EtOAc. Органическую фазу промывали 10 мл раствора Na2CO3 и 10 мл солевого раствора. После удаления растворителей получали трет-бутил-N[3-(бромметил)оксетан-3-ил]карбамат.

Пример 4

Получение бензил-N-[3-(бромметил)оксетан-3-ил]карбамата

В 100 мл колбу загружали 3-(бромметил)оксетан-3-карбоновую кислоту (5,0 г, 25,6 ммоль), затем 50 мл безводного толуола. Затем добавляли ТЭА (2,87 г, 28,2 ммоль). После добавления ТЭА прибавляли порциями DPPA (7,64 г, 26,9 ммоль). Смесь нагревали при 65-70°С в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли бензиловый спирт (4,2 г, 38,4 ммоль) и нагревали при 80°С в течение 2 часов. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и разводили 50 мл EtOAc. Реакционную смесь промывали 30 мл воды, 30 мл 10% водного раствора Na2CO3 и 30 мл солевого раствора. Органическую фазу концентрировали для удаления большинства растворителей при пониженном давлении и добавляли 15 мл гептана. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и отделяли посредством фильтрации. Влажный осадок высушивали в вакуумной печи до получения 4,95 г бензил-N-[3-(бромметил)оксетан-3-ил]карбамата.

Пример 5

Получение 1,1-диметилпропил-N-[3-(бромметил)оксетан-3-ил]карбамата

В 250 мл колбу загружали 3-(бромметил)оксетан-3-карбоновую кислоту (20,4 г, 100 ммоль), затем 120 мл безводного толуола. Добавляли NMM (12,1 г, 120 ммоль) в течение 30 мин. После добавления в течение 30 мин добавляли DPPA (30,3 г, 110 ммоль) в 80 мл толуола. Смесь нагревали при 80-85°С в течение 40 мин. Затем к реакционной смеси добавляли трет-амиловый спирт (44 г, 150 ммоль) и нагревали при 80°С в течение 3 ч. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и промывали 100 мл воды, 30 мл 10% водного раствора Na2CO3 и 30 мл солевого раствора. Органическую фазу концентрировали в вакууме, и неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии. Продукт разжижали в гептане. После фильтрования и высушивания получали 12,3 г 1,1-диметилпропил-N-[3-(бромметил)оксетан-3-ил]карбамата.

Пример 6

Получение (4-метоксифенил)метил-N-[3-(аминометил)оксетан-3-ил]карбамата

В 10 л автоклав загружали (4-метоксифенил)метил-N-[3-(бромметил)оксетан-3-ил]карбамат (1,1 кг, 3,33 моль) и 5,5 л жидкого аммиака. Реакционную смесь перемешивали при 25-30°С в течение 8 часов. Затем аммиак аккуратно высвобождали. К осадку добавляли 5,5 л 2-метилтетрагидрофурана. Смесь переносили в делительную воронку. К смеси затем добавляли 1,1 л 3 Н раствора NaOH. Водную фазу экстрагировали 4,4 л 2-метилтетрагидрофурана. Комбинированную органическую фазу дважды промывали 1,1 л насыщенного водного раствора NaCl. После разделения фаз органическую фазу концентрировали в вакууме до приблизительно 1 л. Неочищенный осадок использовали непосредственно без дополнительной обработки.

Пример 7

Получение бензил-N-[3-(аминометил)оксетан-3-ил]карбамата

Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 6, используя бензил-N-[3-(бромметил)оксетан-3-ил]карбамат, который получали в примере 4, вместо (4-метоксифенил)метил-N-[3-(бромметил)оксетан-3-ил]карбамата.

Пример 8

Получение 1,1-диметилпропил-N-[3-(аминометил)оксетан-3-ил]карбамата

Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 6, используя 1,1-диметилпропил-N-[3-(бромметил)оксетан-3-ил]карбамат, который получали в примере 5, вместо (4-метоксифенил)метил-N-[3-(бромметил)оксетан-3-ил]карбамата.

Пример 9

Получение трет-бутил-N-[3-(аминометил)оксетан-3-ил]карбамата

Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 6, используя трет-бутил-N-[3-(бромметил)оксетан-3-ил]карбамат, который получали в примере 3, вместо (4-метоксифенил)метил-N-[3-(бромметил)оксетан-3-ил]карбамата.

Пример 10

Получение соли присоединения 4-хлорбензойной кислоты к (4-метоксифенил)метил-N-[3-(аминометил)оксетан-3-ил]карбамату

К осадку, полученному в примере 6, затем добавляли 4-хлорбензойную кислоту (420 г, 2,68 моль) и 2 л МТВЕ. Смесь перемешивали при 15-25°С в течение 14 часов. Применяли вакуумную фильтрацию для получения твердого вещества и влажный осадок промывали 1 л МТВЕ. Влажный осадок высушивали в вакуумной печи в течение 24 часов, получая 0,81 кг желаемой соли с выходом 57,5%. MS набл. (ESI+) [(М+Н)+] 423. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) d ppm 8,32 (s, 1Н), 7,88-7,91 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,42-7,45 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,29-7,31 (d, J=8,4 Гц, 2H), 6,90-6,92 (d, J=8,4 Гц, 2H), 4,94 (s, 2 Н), 4,54-4,56 (d, J=6,4 Гц, 2H), 4,44-4,45 (d, J=6,4 Гц, 2H), 3,75 (s, 3Н), 3,19 (s, 2Н).

Пример 11

Получение (4-метоксифенил)метил-N-[3-[[(2-хлор-6-метил-хиназолин-4-ил)амино]метил]оксетан-3-ил]карбамата

В 250 л реактор, покрытый с внутренней стороны эмалью, загружали соль присоединения 4-хлорбензойной кислоты к (4-метоксифенил)метил-N-[3-(аминометил)оксетан-3-ил]карбамату (8,1 кг, 19,2 моль) и 61,6 кг тетрагидрофурана. Затем к раствору добавляли ТЭА (5,9 кг, 58,3 моль). Затем смесь охлаждали до 10-15°С. Затем к смеси добавляли 2,4-дихлор-6-метил-хиназолин (3,99 кг, 18,7 моль), поддерживая температуру реакции в диапазоне 10-30°С. Затем реакционную смесь перемешивали при 22-27°С в течение 20 часов. Ход реакции контролировали посредством ВЭЖХ. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали в вакууме при температуре ниже 40°С до 24,3-32,4 л в течение 3,5 часов, поддерживая температуру бани в диапазоне 15-25°С. Затем к осадку добавляли 80,2 кг воды в течение 100 мин. Смесь перемешивали при 15-25°С в течение 3,5 часов. Суспензию разделяли центрифугированием и промывали 48 кг воды четырьмя порциями в течение 50 мин до получения 23,6 кг влажного (4-метоксифенил)метил-N-[3-[[(2-хлор-6-метил-хиназолин-4-ил)амино]метил]оксетан-3-ил]карбамата.

В 250 л реактор, покрытый с внутренней стороны эмалью, загружали 23,6 кг влажного (4-метоксифенил)метил-N-[3-[[(2-хлор-6-метил-хиназолин-4-ил)амино]метил]оксетан-3-ил]карбамата, 24,0 кг МТВЕ и 7,0 кг этилацетата. Смесь перемешивали при 15-25°С в течение 2,5 часов. Суспензию разделяли при помощи центрифугирования и промывали 6,0 кг МТВЕ. Влажный осадок высушивали в вакуумной печи при 38-42°С с выпуском азота в течение 3 часов и затем при 40-52°С в течение 17 часов до получения 7,9 кг указанного в заголовке соединения с выходом 92%. MS набл. (ESI+) [(М+Н)+] 443. 1Н-ЯМР (400 Гц, ДМСО-d6) d ppm 8,67-8,69 (t, J=5,6 Гц, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,64-7,67 (m, 1H), 7,53-7,55 (m, 1H), 7,26-7,29 (d, J=8,4 Гц, 2H), 6,88-6,90 (d, J=8,4 Гц, 2H), 4,96 (s, 2H), 4,62-4,64 (d, J=6,4 Гц, 2H), 4,51-4,53 (d, J=6,4 Гц, 2H), 4,07-4,09 (d, J=6,4 Гц, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,47(s, 3H).

Пример 12

Получение (4-метоксифенил)метил-N-[3-[[[2-(1,1-диоксо-3,5-дигидро-1,4-бензотиазепин-4-ил)-6-метил-хиназолин-4-ил]амино]метил]оксетан-3-ил]карбамата.

Получение промежуточного соединения формулы (X): 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин-1,1-диоксида:

Стадия 1: Получение 2-фенилсульфанилэтанамина:

В реактор загружали 56,1 кг воды, затем NaOH (7,0 кг, 175 моль). Механически перемешивали до растворения всего NaOH с образованием раствора. Охлаждали раствор до 25°С и к раствору добавляли тиофеноксид натрия (50,7 кг, водный раствор) и 2-хлорэтиламида гидрохлорид (17,7 кг, 153 моль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 15 часов. Ход реакции контролировали посредством ВЭЖХ. После завершения реакции смесь дважды экстрагировали 61,1 кг EtOAc. Объединенную органическую фазу концентрировали до приблизительно 92 л и применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2: Получение N-(2-фенилсульфанилэтил)ацетамида:

Осадок с последней стадии нагревали до 45°С и к раствору медленно добавляли АсОН (14,0 кг, 233 моль), поддерживая температуру реакции ниже 60°С. Ход реакции контролировали посредством ВЭЖХ. После завершения реакции раствор охлаждали до 45°С и концентрировали в вакууме для удаления 55 л EtOAc. Затем смесь охлаждали до температуры ниже 25°С и к раствору медленно прибавляли 62,0 кг н-гептана. После добавления суспензию охлаждали до 0°С и выдерживали в течение 1 часа. Твердое вещество собирали при помощи центрифугирования.

Влажный осадок высушивали в вакуумной печи в течение 22 часов до получения 22,2 кг N-(2-фенилсульфанилэтил)ацетамида с выходом 74%. MS набл. (ESI+) [(М+Н)+] 196. 1Н-ЯМР (400 Гц, ДМСО-d6) d ppm 8,07 (s, 1Н), 7,18-7,40 (m, 5Н), 3,21-3,26 (m, 2Н), 2,99-3,03 (m, 2Н), 1,80 (s, 3Н).

Стадия 3: Получение 1-(3,5-дигидро-2Н-1,4-бензотиазепин-4-ил)этанона:

В реактор загружали N-(2-фенилсульфанилэтил)ацетамид (22,2 кг, 114 моль) и 124,7 кг толуола. Затем к раствору добавляли параформальдегид (2,1 кг, 70 моль), метилсульфоновую кислоту (10,9 кг, 113 моль) и Ac2O (14,0 кг, 137 моль). Реакционную смесь нагревали до 75-80°С и затем в реактор порциями загружали параформальдегид (4,9 кг, 163 моль), поддерживая температуру реакции ниже 80°С. После добавления реакционную смесь нагревали до 100-105°С и выдерживали в течение 1 часа. Ход реакции контролировали посредством ВЭЖХ. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до 30°С и в реактор добавляли 71,1 кг воды. Разделяли фазы и органический раствор промывали 63,1 кг насыщенного водного раствора NaHCO3, а затем 63,1 кг солевого раствора. Затем органическую фазу концентрировали под вакуумом для удаления всего органического растворителя и осадок использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Стадия 4: получение 1-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)этанона:

К остатку, полученному на последней стадии, добавляли 112,8 кг муравьиной кислоты и 12,8 кг воды. Смесь охлаждали до 0°С. К реакционной смеси медленно добавляли 80,4 кг H2O2 (35%), поддерживая температуру реакции ниже 10°С. После добавления реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 10°С. Затем реакционную смесь нагревали до 25°С и перемешивали в течение 3 часов. Ход реакции контролировали посредством ВЭЖХ. После завершения реакции к реакционной смеси добавляли 177,3 кг воды и 235,1 кг ДХМ. Фазы разделяли и водный слой снова экстрагировали 165,9 кг ДХМ. Объединенную органическую фазу промывали 112,7 кг насыщенного водного раствора Na2SO3, 112,1 кг насыщенного водного раствора Na2CO3 и 103,0 кг насыщенного водного раствора NaCl. Затем органическую фазу концентрировали под вакуумом для удаления органического растворителя. Затем осадок диспергировали в 54,3 кг EtOH и перемешивали в течение 1 часа при 55-65°С. Суспензию разделяли при помощи центрифугирования и влажный осадок высушивали в вакуумной печи в течение 12 часов до получения 17,4 кг 1-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)этанона с выходом 64%. MS набл. (ESI+) [(М+Н)+] 240. 1Н-ЯМР (400 Гц, ДМСО-d6) d ppm 7,92-8,00 (m, 1Н), 7,55-7,74 (m, 3Н), 4,60-4,88 (m, 2Н), 4,05 (brs, 2Н), 3,48-3,70 (m, 2Н), 3,53 (d, J=8.0 Гц, 3Н).

Стадия 5: Получение 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин-1,1-диоксида:

В реактор загружали 1-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)этанона (16,6 кг, 69,4 моль), 55,2 кг EtOH и 55,8 кг водного раствора NaOH (11,1 кг NaOH в 44,7 кг H2O). Реакционную смесь нагревали до 74-79°С и выдерживали в течение 24 часов при данной температуре. Ход реакции контролировали посредством ВЭЖХ. После завершения реакции смесь охлаждали до 50-55°С и органический растворитель удаляли при пониженном давлении. Затем к реактору добавляли 104,1 кг воды, смесь охлаждали до 0-7°С и выдерживали в течение 1 часа. Суспензию разделяли при помощи центрифугирования и влажный осадок дважды промывали 44,7 кг воды. Влажный осадок высушивали в вакуумной печи в течение 24 часов до получения 9,9 кг 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин-1,1-диоксида с выходом 72,3%. MS набл. (ESI+) [(М+Н)+] 198. 1Н-ЯМР (400 Гц, ДМСО-d6) d ppm 7,89 (dd, J=1,2, 7,6 Гц, 1H), 7,56 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,47 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,42 (d, J=7,6 Гц, 1H), 4,04 (s, 2Н), 3,30-3,32 (m, 2Н), 3,25-3,30 (m, 2Н), 2,64 (s, 1Н).

Получение (4-метоксифенил)метил-N-[3-[[[2-(1,1-диоксо-3,5-дигидро-1,4-бензотиазепин-4-ил)-6-метил-хиназолин-4-ил]амино]метил]оксетан-3-ил]карбамата:

В 250 л реактор, покрытый с внутренней стороны эмалью, загружали 63 кг EtOH, а затем (4-метоксифенил)метил-N-[3-[[(2-хлор-6-метио-хиназолин-4-ил)амино]метил]оксетан-3-ил]карбамат (7,8 кг, 17,6 моль), 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин-1,1-диоксид (3,89 кг, 19,7 моль) и хлорид аммония (49 г, 0,92 моль). Реакционную смесь перемешивали при 68-72°С в течение 20 часов. Ход реакции контролировали посредством ВЭЖХ. После завершения реакции реакционную смесь медленно охлаждали до 20-25°С. Твердые вещества собирали вакуумной фильтрацией и промывали 15,6 кг EtOH двумя порциями. Влажный осадок высушивали в вакуумной печи с выпуском азота при 38-42°С в течение приблизительно 4 часов, и затем нагревали до 50-55°С в течение 30 часов до получения 11,0 кг указанного в заголовке соединения с выходом 88%. MS набл. (ESI+) [(М+Н)+] 604. 1Н-ЯМР (400 Гц, ДМСО) d ppm 9,57(s, 1Н), 8,14 (s,1H), 7,93-7,95 (d, 1H, J=8), 7,68 (m, 3H), 7,57-7,58 (m, 1H), 7,22-7,23 (d, 2H, J=4), 7,68-7,69 (d,2H, J=4), 4,98-5,17(m, 2H), 4,26-4,68 (m, 5H), 3,74-4,1 (m, 3H), 3,4-3,46 (t, 1H, J=8), 2,51 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).

Пример 13

Получение N-[(3-аминооксетан-3-ил)метил]-2-(1,1-диоксо-3,5-дигидро-1,4-бензотиазепин-4-ил)-6-метил-хиназолин-4-амина.

В 250 л реактор, покрытый с внутренней стороны эмалью, загружали N-[3-[[[2-(1,1-диоксо-3,5-дигидро-1,4-бензотиазепин-4-ил)-6-метил-хиназолин-4-ил]амино]метил]оксетан-3-ил]карбамат (10,8 кг, 24,6 моль) и 120 кг дихлорметана. Затем к смеси порциями добавляли 16,0 кг 1Н раствора NaOH. После разделения фаз водную фазу экстрагировали 14,0 кг дихлорметана. Объединенную органическую фазу промывали 25 кг 20% водного раствора NaCl, затем переносили в 100 л реактор, покрытый с внутренней стороны эмалью, и концентрировали до 30-35 л при температуре ниже 35°С в вакууме для получения раствора 1.

В другой 250 л реактор, покрытый с внутренней стороны эмалью, загружали 26,0 кг дихлорметана и 16,0 кг трифторуксусной кислоты. Смесь охлаждали до 15-20°С и к раствору порциями добавляли указанный раствор 1. Смесь перемешивали в течение 30 минут при 15-25°С и затем охлаждали до 0-10°С. К смеси добавляли 39,8 кг ДМФ и затем раствор концентрировали до 62-65 л при 15-30°С в вакууме в течение 16,5 часов для получения раствора 2.

В 300 л реактор, покрытый с внутренней стороны эмалью, загружали 128,3 кг 1,5 Н раствора NaOH и охлаждали до 5-7°С. Затем в реактор добавляли 3,0 кг диметилформамида, а затем раствор 2. Суспензию перемешивали при 7-11°С в течение 30 минут. Твердое вещество собирали вакуумной фильтрацией и промывали 101 кг воды. Затем в 250 л реактор, покрытый с внутренней стороны эмалью, загружали влажный осадок, а затем 54,0 кг EtOH. Смесь нагревали до 74-78°С и перемешивали в течение 4,5 часов. Затем смесь охлаждали до 20-25°С. Твердое вещество собирали вакуумной фильтрацией и влажный осадок промывали 15,0 кг EtOH. Влажный осадок высушивали в вакуумной печи при 48-52°С с выпуском азота в течение 20 часов до получения 5,82 кг указанного в заголовке соединения с выходом 85%. MS набл. (ESI+) [(М+Н)+] 440. 1Н-ЯМР (400 Гц, METHANOL-D4) d ppm 7,98 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,86 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,73 (s, 1Н), 7,60 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,32-7,47 (m, 3Н), 5,53 (s, 2Н), 4,58 (brs, 2Н), 3,84 (s, 2Н), 3,53 (t, J=4,8 Гц, 2H), 2,41 (2, 3Н), 2,21 (m, 2Н), 1,97-2,04 (m, 2Н), 1,82-1,91 (m, 2Н).

1. Способ получения соединения формулы (I)

и его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты, включающий следующие стадии:

а) окисление [3-(бромметил)оксетан-3-ил]метанола формулы (II) с образованием соединения формулы (III)

b) превращение карбоксильной группы соединения формулы (III) в карбамат с образованием соединения формулы (IV)

где R представляет собой C1-6алкил, C1-6алкоксифенил-СхН- или фенил-СхН-, где х представляет собой целое число, выбранное из интервала от 1 до 6;

с) аминирование соединения формулы (IV) с образованием соединения формулы (V)

где R является таким, как определено выше;

d) образование соли соединения формулы (V) при помощи кислоты с образованием соединения формулы (VI)

где R является таким, как определено выше, а НА представляет собой органическую или неорганическую кислоту;

е) реакция замещения соединения формулы (VI) соединением формулы (IX) с образованием соединения формулы (VII)

где R является таким, как определено выше;

f) реакция замещения соединения формулы (VII) соединением формулы (X) с образованием соединения формулы (VIII)

где R является таким, как определено выше;

g) снятие защиты с соединения формулы (VIII) с образованием соединения формулы (I)

и при необходимости получение фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты.

2. Способ получения соединения формулы (V)

где R представляет собой C1-6алкил, C1-6алкоксифенил-СхН- или фенил-CxH2x-, где х представляет собой целое число, выбранное из интервала от 1 до 6, включающий следующие стадии:

а) окисление [3-(бромметил)оксетан-3-ил]метанола формулы (II) с образованием соединения формулы (III)

b) превращение карбоксильной группы соединения формулы (III) в карбамат с образованием соединения формулы (IV)

где R является таким, как определено выше;

с) аминирование соединения формулы (IV) с образованием соединения формулы (V)

3. Способ по п. 1 или п. 2, где R представляет собой трет-бутил, 1,1-диметилпропил, бензил или 4-метоксифенилметил.

4. Способ по п. 1 или п. 2, где стадию а) проводят с окислителем при температуре реакции в диапазоне от 0 до 100°С, в частности от 15 до 25°С.

5. Способ по п. 1 или п. 2, где стадию а) проводят в растворителе, выбранном из воды, ацетонитрила, дихлорметана, этилацетата и изопропилацетата; или сорастворителе, который представляет собой смесь двух или более видов растворителей, выбранных из воды, ацетонитрила, дихлорметана, этилацетата и изопропилацетата, в частности, растворитель представляет собой сорастворитель: вода с ацетонитрилом.

6. Способ по п. 4, где окислитель выбран из гипохлорита натрия, перманганата калия, 2,2,6,6-тетраметилпиперидиноокси и хлорхромата пиридиния; или из соокислителя, который представляет собой смесь двух или более видов окислителей, выбранных из гипохлорита натрия, перманганата калия, 2,2,6,6-тетраметилпиперидиноокси и хлорхромата пиридиния, в частности, окислитель представляет собой соокислитель - 2,2,6,6-тетраметилпиперидиноокси с гипохлоритом натрия.

7. Способ по любому из пп. 1 или 2, где стадию b) проводят с азидным реагентом и основанием в органическом растворителе и с последующим добавлением спирта при температуре в диапазоне от 0 до 100°С, в частности при 80°С.

8. Способ по п. 7, где азидный реагент, применяемый на стадии b), представляет собой дифенилфосфорилазид.

9. Способ по п. 7, где основание, применяемое на стадии b), представляет собой триэтиламин, диизопропилэтиламин или 4-метилморфолин, в частности 4-метилморфолин.

10. Способ по п. 7, где растворитель, применяемый на стадии b), представляет собой ацетонитрил, толуол, хлорбензол или дихлорметан, в частности толуол.

11. Способ по п. 7, где спирт, применяемый на стадии b), представляет собой трет-бутанол, 2-метил-2-бутанол, бензиловый спирт или 4-метоксифенилметанол, в частности 4-метоксифенилметанол.

12. Способ по п. 1 или п. 2, где стадию с) проводят с аминирующим агентом при температуре реакции в диапазоне от 0 до 60°С, в частности в диапазоне от 25 до 30°С.

13. Способ по п. 12, где аминирующий агент, применяемый на стадии с), представляет собой жидкий аммиак.

14. Способ по п. 1, где стадию d) проводят в растворителе с органической или неорганической кислотой при температуре в диапазоне от 0 до 60°С, в частности в диапазоне от 15 до 25°С.

15. Способ по п. 14, где растворитель, применяемый на стадии d), представляет собой тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, ацетонитрил, этилацетат или метил-трет-бутиловый эфир, в частности метил-трет-бутиловый эфир.

16. Способ по п. 14 или п. 15, где кислота, применяемая на стадии d), представляет собой соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, уксусную кислоту, L-винную кислоту, лимонную кислоту, L-молочную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, метансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, п-нитробензойную кислоту, салициловую кислоту или 4-хлорбензойную кислоту, в частности 4-хлорбензойную кислоту.

17. Способ по п. 1, где стадию е) проводят в органическом растворителе, в частности в тетрагидрофуране, при температуре реакции в диапазоне от 10 до 30°С.

18. Способ по п. 1, где стадию f) проводят в органическом растворителе с кислотным катализатором при температуре в диапазоне от 0 до 100°С, в частности от 60 до 80°С.

19. Способ по п. 1, где стадию g) проводят в органическом растворителе с кислотой при температуре в диапазоне от 0 до 100°С, в частности от 10 до 40°С.

20. Соединение формулы (V)

где R представляет собой C1-6алкил, C1-6алкоксифенил-СхН- или фенил-СхН-, где х представляет собой целое число, выбранное из интервала от 1 до 6.

21. Соединение формулы (III)



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению формулы (I), в которой V выбран из C и N так, что ароматическое кольцо, содержащее V, представляет собой фенил или пиридин; R2 отсутствует, когда V представляет собой N; или, когда присутствует, R2 выбран из H, алкила, алкокси и галогена; R1 и R3 независимо выбраны из H, алкила, алкокси, галогена и CF3; W, X, Y и Z независимо выбраны из C и N, так, что кольцо, содержащее W, X, Y и Z, представляет собой пятичленный ароматический гетероцикл; где R5, R6 и R7 независимо отсутствуют или независимо выбраны из H, алкила, арила и CF3; P представляет собой -C(R10)(R11)NH2; A выбран из арила и гетероарила; алкил представляет собой линейный насыщенный углеводород, содержащий до 6 атомов углерода (C1-C6), или разветвленный насыщенный углеводород, содержащий от 3 до 6 атомов углерода (C3-C6); алкил, необязательно, может быть замещен -NR12R13; циклоалкил представляет собой моноциклический насыщенный углеводород, содержащий от 3 до 7 атомов углерода; алкокси представляет собой линейный O-связанный углеводород, содержащий от 1 до 6 атомов углерода (C1-C6), или разветвленный O-связанный углеводород, содержащий от 3 до 6 атомов углерода (C3-C6); алкокси, необязательно, может быть замещен арилом; арил представляет собой фенил; арил, необязательно, может быть замещен заместителем, выбранным из алкила, алкокси, галогена, CN, -морфолинила, -пиперидинила, гетероарила, арилаb, -O-арилаb, -CH2-арилаb, -(CH2)1-3-гетероарила, -CONR12R13, -(CH2)1-3-NR14R15 и NR12R13; гетероарил представляет собой 5, 6, 9 или 10-членное моно- или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее, где это возможно, 1 или 2 кольцевых члена, независимо выбранных из N, S и O; гетероарил, необязательно, может быть замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси, морфолинила, арила, -(CH2)1-3-арила, гетероарилаb и NR12R13; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

Настоящее изобретение касается нового соединения, формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которое обладает способностью подавлять активность RORγ. В формуле (I) радикалы и символы имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к новым изомерным формам производного дигидропиримидина, соответствующего формуле (I) или (Ia), или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения обладают свойствами ингибитора вирусной активности гепатита В и могут быть использованы при лечении заболеваний, вызванных инфекцией гепатита В, которая является циррозом или гепатоцеллюлярным раком.

Изобретение относится к способу получения тенелиглиптина, соединения формулы I, или его соли, или гидрата. Способ включает а) осуществление взаимодействия соединения формулы 11 с бис-(2-хлорэтил)амином, или его N-защищенным производным, или его солью с получением соединения формулы Int-B, или его N-защищенного производного, или их соли или а) осуществление взаимодействия 5-хлор-3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегида, соединения формулы 30, с трет-бутиловым сложным эфиром пиперазин-1-карбоновой кислоты с получением трет-бутил-4-(4-формил-3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиперазин-1-карбоксилата, соединения формулы 31, с которого далее снимают защиту с получением соединения формулы Int-B; b) осуществление взаимодействия соединения формулы Int-B, или его N-защищенного производного, или их соли с соединением формулы 13 с получением соединения формулы 14, где R представляет собой аминозащитную группу, выбранную из группы, состоящей из аралкила, ацила, низшего алкоксикарбонила, аралкилоксикарбонила, низшего алкансульфонила, арилсульфонила, три-(низший алкил)силила, трифосгена; и c) снятие защиты с соединения формулы 14 с получением тенелиглиптина, соединения формулы I, или его соли, или гидрата.

Изобретение относится к соединению, выбранному из Формулы I: Iв которой Х1 выбирают из СН и N; X2 выбирают из CR5 и N; Y1 выбирают из CR6 и N; Y2 выбирают из CR7 и N; R1 выбирают из: (а) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORa, NRbRc, С3-С6 циклоалкила и 3-7-членного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из О, (b) С3-С7 циклоалкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и ORa, (c) фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и С1-С3 алкила, (d) 4-6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, S и N, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, оксо и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими ORd, (e) 5-6-членного гетероарила, содержащего один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и O, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORe, оксида, CN, С3-С6 циклоалкила и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, оксо и ORd, и (f) 7-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O и N, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из оксо и С1-С3 алкила; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединению, характеризующемуся формулой VIIb: VIIb,в которой каждый из R1 и R2 представляет собой водород; R3 представляет собой водород или С1-6алкил; каждая Q1 независимо представляет собой галоген, оксо, С1-6алкил, -RuORx, -RuSRx, =NORd, где алкильные группы необязательно замещены одним гидроксилом; Y представляет собой -(CR5R6)q-; Z представляет собой O или S; каждый W независимо представляет собой CR8 или N; W1 представляет собой N или C; W2 представляет собой N или C; W4 представляет собой N; W5 представляет собой N или CR13; R13 представляет собой водород или Q2; каждая из Q5 и Q6 независимо представляет собой водород, галоген, циано, C1-6алкил, галоген C1-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C3-7циклоалкил, C3-7циклоалкенил, 5-6-членный гетероарил с одним-четырьмя атомами азота, 6-членный гетероциклил с одним-двумя гетероатомами, независимо выбранными из атома азота и кислорода, 6-членный частично ненасыщенный гетероциклил с одним гетероатомом, выбранным из атома азота и кислорода, (6-членный гетероциклил с двумя гетероатомами, независимо выбранными из атома азота и кислорода)-C1-6алкил, -RuORx, -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)C1-6алкил-N(Ry)(Rz), -RuC(J)N(Ry)ORx, -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx или -C(=NОRх)Rx, где алкильные, алкенильные, алкинильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной-тремя группами Q8; J представляет собой O или NRx; каждый t равен 2; и q равен 0 или 1; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям. Соединения обладают свойствами модулятора активности богатой лейцином повторной киназы 2 (LRRK2) и могут быть использованы для применения в профилактике или лечении болезни Паркинсона.

Изобретение относится к соединению формулы (I) где R1 и R2 независимо выбраны из Н, алкила, галогеналкила, алкоксиалкила, галогеналкоксиалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, галогенциклоалкила, галогенциклоалкилалкила, замещенного арила, замещенного арилалкила, замещенного гетероциклоалкила, замещенного гетероциклоалкилалкила, замещенного гетероарила, замещенного гетероарилалкила, замещенного аминокарбонила, алкоксикарбонила, галогеналкоксикарбонила и карбокси, где замещенный арил, замещенный арилалкил, замещенный гетероциклоалкил, замещенный гетероциклоалкилалкил, замещенный гетероарил и замещенный гетероарилалкил замещены R14, R15 и R16, и где замещенный аминокарбонил замещен на атоме азота заместителями в количестве от одного до двух, независимо выбранными из Н, алкила, циклоалкила, галогеналкила, алкилциклоалкила, циклоалкилалкила, алкилциклоалкилалкила, гидроксиалкила и алкоксиалкила; R3 представляет собой пирролидинил, замещенный [1,2,4]-оксадиазолил, оксазолил, замещенный тиазолил, замещенный [1,2,4]тиадиазол-5-ил или пиримидинил, где замещенный [1,2,4]-оксадиазолил, замещенный [1,2,4]тиадиазол-5-ил и замещенный тиазолил замещены R17; R4 представляет собой Н или алкил; R5 и R6 независимо выбраны из Н, алкила и циклоалкила; R7 представляет собой Н, алкил или циклоалкил; А представляет собой NR8 или CR9R10; Е представляет собой CR12R13; R8 выбран из Н, алкила, галогеналкила, циклоалкила, галогенциклоалкила, циклоалкилалкила или галогенциклоалкилалкила; R9 и R12 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкенил, замещенный арил, замещенный гетероциклоалкил или замещенный гетероарил, где замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкенил, замещенный арил, замещенный гетероциклоалкил и замещенный гетероарил замещены R20 и могут быть дополнительно замещены R21, где в случае, когда R9 и R12 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный арил или замещенный гетероарил, R10 и R13 отсутствуют; R10 и R13 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют двойную связь; R14, R15, R16, R17, R20 и R21 независимо выбраны из Н, гидрокси, оксо, атома галогена, алкила, галогеналкила, циклоалкила, галогенциклоалкила, алкокси, галогеналкокси, алкоксиалкила, галогеналкоксиалкила, алкоксикарбонила, карбокси и аминогруппы, замещенной на атоме азота заместителями в количестве от одного до двух, независимо выбранными из Н, алкила, циклоалкила, галогеналкила, алкилциклоалкила, циклоалкилалкила, алкилциклоалкилалкила, гидроксиалкила и алкоксиалкила; n равно нулю, ингибирующие активность белков, связывающих жирные кислоты, FABP4 и/или FABP5.

Изобретение относится к кристаллической форме соединения формулы (I), где кристаллическая форма является формой В, формой С, формой Н или формой I. Кристаллическая форма В имеет модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), включающей пики, выраженные в градусах 2θ при 6,68°±0,2°, 13,39°±0,2°, 19,65°±0,2°, 20,26°±0,2°, 22,45°±0,2°, 24,80°±0,2°, 25,01°±0,2°, 26,19°±0,2°, 26,61°±0.2° и 28,79°±0,2°.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой 1, или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой арил или гетероарил, выбранные из группы, состоящей из фенила, пиридинила, пиримидинила, фуранила, изоксазолила, пиразолила и тиенила, где арил или гетероарил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-4алкила, С1-4галогеналкила и галогена; R2 представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из фуранила, имидазолила, изоксазолила, пиразолила, пиридинила, пиримидинила, тиазолила и тиенила, где гетероарил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, галогена, морфолино, пиперазинила, пиперидинила, пиридинила и пирролидинила; R3 представляет собой тиазолил или тиадиазолил; X1 представляет собой СН и Х2 представляет собой N или X1 представляет собой N и Х2 представляет собой СН; Y представляет собой О; Z представляет собой CR4, и R4 представляет собой Н, галоген или CN; R5 представляет собой Н или галоген.

Изобретение относится к способу получения мономера 3,3-бис(хлорметил)оксетана, который используется в производстве полимерного материала, известного под названием пентон или пентапласт.

Изобретение относится к соединению формулы [1] или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 и R2 являются одинаковыми или отличаются и каждый из них представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу или С1-6алкоксигруппу (С1-6алкильная группа, С1-6алкоксигруппа и С3-8циклоалкильная группа могут быть замещены 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, С1-6алкоксигруппы"); R3 представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу; R4 представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу(которые могут быть замещены заместителями, которые указаны в формуле изобретения), гетероциклическую группу, выбранную из пиридина; А1 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу, выбранную из пиридила, пиразинила, тиофенила, или С3-8циклоалкиленовую группу (двухвалентная арильная группа может быть замещена 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из следующей группы заместителей Ra, которые указаны в формуле изобретения); L представляет собой -С≡С-, -С≡С-С≡С-, -С≡С-(CH2)m-O-, СН=СН-, -СН=CH-С≡C-, -С≡С-СН=СН-, -O-, -(СН2)m-O-, -O-(CH2)m-, C1-4алкиленовую группу или связь; m обозначает 1, 2 или 3; А2 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу (приведенную в формуле изобретения), С3-8циклоалкиленовую группу, С3-8циклоалкениленовую группу, С1-4алкиленовую группу или С2-4алкениленовую группу (которые могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из группы заместителей Rb, которая приведена в формуле изобретения); W представляет собой R6-X1-, R6-X2-Y1-X1-, R6-X4-Y1-X2-Y3-X3-, Q-X1-Y2-X3- или Q-X1-Y1-X2-Y3-X3-; Y2, Y1, Y3, n, X1, X3, X2, X4, Q, R6, R7, R8 и R9 приведены в формуле изобретения.

Изобретение относится к производным 3-фенилпропионовой кислоты формулы (I), где R1A представляет собой водород, метил, этил, циклопропил или циклобутил, R1B является водородом или метилом, R2A представляет собой водород, метил, трифторметил, этил или н-пропил, R2B является водородом или метилом или R1A и R2A связаны друг с другом и вместе с атомами углерода, с которыми они соединены, образуют циклопропильное кольцо формулы в которой R1B и R2B имеют значения, указанные выше, или R2A и R2B связаны друг с другом и вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют циклическую группу формулы или в которой n обозначает число 1 или 2, R3 является водородом, фтором или метилом, R4 представляет собой водород, фтор, хлор или цианогруппу, R5A представляет собой метил, R5B является трифторметилом или R5A и R5B связаны друг с другом и вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют дифторзамещенное циклоалкильное кольцо формулы R6 представляет собой хлор, алкил с 1-4 атомами углерода, алкенил с 2-4 атомами углерода, циклопропил или циклобутил, причем алкил с 1-4 атомами углерода и алкенил с 2-4 атомами углерода могут содержать до трех атомов фтора, циклопропил и циклобутил до двух атомов фтора в качестве заместителей, и R7 представляет собой водород, фтор, хлор, метил или метоксигруппу.

Изобретение относится к способу получения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, простого эфира, сложного эфира, амида, гидрата или сольвата; где каждый R1, R2 и R 3 независимо выбран из группы, состоящей из Н, (C 1-C6)алкила, (C1 -C6)циклоалкила, галогено, циано, CF 3, дифторметокси, трифторметокси, -O(C1 -C6)алкила, -O(C3 -C6)циклоалкила и -NR12 R13; где R4 представляет собой -(CR5R6) mH или -(CR7R8 )n(4-10-членный) ароматический или неароматический гетероцикл, содержащий один или более чем один гетероатом, каждый из которых выбран из О, S и N, где m представляет собой целое число в интервале от 1 до 5, где n представляет собой целое число в интервале от 0 до 5, где указанный 4-10-членный гетероцикл, когда он является ароматическим, возможно замещен 1-3 заместителями R9, и где указанный 4-10-членный гетероцикл, когда он является неароматическим, возможно замещен 1-3 заместителями R10 по любому положению и возможно замещен 1-3 заместителями R11 по любому положению, не являющемуся смежным с гетероатомом или непосредственно присоединенным к гетероатому; где каждый R5, R 6, R7 и R8 независимо выбран из группы, состоящей из Н и (C 1-C6)алкила; где каждый R 9 независимо выбран из Н, (C1-C 6)алкила, (C3-C6 )циклоалкила, галогено, циано, CF3, дифторметокси, трифторметокси, -O(C1-C 6)алкила, -O(C3-C 6)циклоалкила и -NR14R 15; где каждый R10 независимо выбран из Н, (C1-C6)алкила и (C3-C6)циклоалкила; где каждый R11 независимо выбран из галогено, циано, CF3, дифторметокси, трифторметокси, -O(C1-C6)алкила, -O(C3-C6)циклоалкила и -NR16R17; где R 12, R13, R14 , R15, R16 и R 17 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, (C 1-C6)алкила и (C3 -C6)циклоалкила; где каждый из вышеупомянутых (C1-C6)алкильного, (C3-C6)циклоалкильного, -O(C1-C6)алкильного и -O(C3-C6)циклоалкильного заместителей, где они есть, может быть возможно независимо замещен заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, циано, амино, (C 1-C6)алкиламино, [(C 1-C6)алкил]г-амино, пергалогено(C 1-C6)алкила,пергалогено(C 1-C6)алкокси, (C1 -C6)алкила, (C2-C 6)алкенила, (C2-C 6)алкинила, гидрокси и (C1-C 6)алкокси; включающий взаимодействие соединения формулы II где ВОС представляет собой трет-бутоксикарбонил, и R1, R2, R 3 и R4 являются такими, как определено выше для соединения формулы I, с алкоксидом металла в присутствии воды с получением соединения формулы I.

Изобретение относится к новым производным хинолина и их солям, вышеупомянутые производные и соли обладают исключительно высокими антибактериальными активностями, к способам их получения , а также а антибактериальным агентам, содержащим вышеупомянутые соединения.

Изобретение относится к соединению формулы I в любой из его стереоизомерных форм или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, или его фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойством ингибирования натрий-кальциевого обмена (NCX). В формуле I Ar означает фенил, который является незамещенным или содержит один или несколько одинаковых или разных заместителей R0; R0 выбран из группы, включающей галоген, (C1-C6)-алкил, (C1-C6)-алкил-O-, (C3-C7)-циклоалкил-O- и (C3-C7)-циклоалкил-(C1-C4)-алкил-O-; R1 означает водород или один или несколько одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей фтор и (C1-C4)-алкил; R2 выбран из группы, включающей (C1-C6)-алкил, HO-, (C1-C6)-алкил-C(O)-O-, Het1-C(O)-O-, R5-N(R6)-, R7-C(O)-N(R8)-, R7-S(O)2-N(R8)-, R9-N(R10)-C(O)-N(R8)- и R5-N(R6)-C(O)-, где (C1-C6)-алкил является незамещенным или содержит один или несколько одинаковых или разных заместителей R20; R3 выбран из группы, включающей водород и (C1-C6)-алкил, где (C1-C6)-алкил является незамещенным или содержит один или несколько одинаковых или разных заместителей, выбранных из фенила; или группы R2 и R3 вместе означают оксогруппу; R4 означает водород или один или несколько одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей галоген и (C1-C4)-алкил; R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, (C1-C6)-алкил, (C2-C6)-алкенил, (C3-C7)-циклоалкил, Het1 и Het2, где (C1-C6)-алкил является незамещенным или содержит один или несколько одинаковых или разных заместителей R20, и (C3-C7)-циклоалкил и Het2 все являются незамещенными или содержат один или несколько одинаковых или разных заместителей R21, и фенил и Het1 все являются незамещенными или содержат один или несколько одинаковых или разных заместителей R22; R7 выбран из группы, включающей (C1-C6)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, фенил, Het1 и Het2; R8 выбран из водорода; R9 выбран из (C1-C6)-алкила; R10 выбран из водорода и (C1-C6)-алкила; R20 выбран из группы, включающей R24, фтор, HO-, (C1-C6)-алкил-O-, (C3-C7)-циклоалкил-O-, (HO)2P(O)-O-, (C1-C6)-алкил-S(O)n-, (C3-C7)-циклоалкил-S(O)n-, R31-N(R32)-, R33-C(O)-N(R32)-, (C1-C6)-алкил-S(O)2-N(R32)-, R31-N(R32)-C(O)-, R34-O-C(O)- и R31-N(R32)-S(O)2-; R21 выбран из (C1-C4)-алкила, фтора, HO- и оксогруппы; R22 выбран из галогена, (C1-C4)-алкила, HO- и оксогруппы; R24 означает 3-6-членное кольцо, которое содержит 0-4 одинаковых или разных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы; R33 выбран из (C1-C6)-алкила; R31, R32, R34 выбраны из водорода и (C1-C6)-алкила; Het1 означает 5-6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы; Het2 означает 4-6-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы; n выбран из 0, 1 и 2; p и q выбраны из 0 и 1. Изобретение относится также к фармацевтической композиции и применению указанных соединений для приготовления лекарственного средства для ингибирования NCX. 3 н. и 10 з.п. ф-лы, 3 табл., 306 пр.

Изобретение относится к бифункциональным соединениям, которые могут найти применение в качестве модуляторов мишеневого убиквитинирования, особенно ингибиторов различных полипептидов и других белков, которые деградируются и/или иным образом ингибируются бифункциональными соединениями в соответствии с настоящим изобретением. В частности, изобретение относится к соединениям, которые содержат на одном конце лиганд VHL, присоединенный к убиквитин лигазе, и на другом конце группу, которая связывает белок-мишень, так что белок-мишень размещен в непосредственной близости к убиквитин лигазе для осуществления деградации (и ингибирования) этого белка, демонстрирует широкий спектр фармакологической активности, связанной с соединениями в соответствии с настоящим изобретением, связанной с деградацией/ингибированием мишеневых полипептидов. 7 н. и 25 з.п. ф-лы, 19 ил., 2 таб., 1 пр.

Изобретение относится к соединениям, характеризующимся структурной формулой (Ib) или формулой (Id): (Ib), а также к композициям, содержащим соединения по настоящему изобретению, и способам модуляции сладкого вкуса и аромата. Технический результат: получены новые соединения, пригодные в качестве модификаторов сладкого вкуса и аромата. 6 н. и 39 з.п. ф-лы, 19 табл., 53 пр.

Изобретение относится к новому способу получения соединения формулы. Технический результат: разработан новый способ получения соединения формулы, которое полезно для профилактики и лечения инфекции, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом у млекопитающего или человека. Способ позволяет получать продукт с хорошим выходом и чистотой. 4 н. и 17 з.п. ф-лы, 1 табл., 13 пр.

Наверх