Способ лечения рака толстой кишки человека sw620 в эксперименте

Изобретение относится к медицине, а именно к противоопухолевой терапии, и может быть использовано для лечения рака толстой кишки человека SW620 в эксперименте на иммунодефицитных мышах. Для этого применяют производное индолокарбазола 6-амино-12-(α-L-арабинопиранозил)индало[2,3-а]пиролло[3,4-с]карбазол-5,7-диона, которое вводят в суммарных дозах 12,5-150 мг/кг. Изобретение обеспечивает лечение рака у иммунодефицитных мышей в эксперименте. 3 табл., 3 ил., 3 пр.

 

Изобретение относится к медицине, а именно к противоопухолевой терапии, и касается способа лечения рака толстой кишки человека в эксперименте.

Известен способ лечения рака толстой кишки иринотеканом [Pitot Н.С., Wender D.B., M.J., Schroeder G., Goldberg R.M., Rubin J., MaiUiard J.A., Knost J.A., Ghosh C., Kirschling R.J., Levin R., Windschitl H.E. Phase II trial of irinotecan in patients with metastatic colorectal carcinoma // J din Oncol. 1997; 15(8): 2910-9]. При лечении диссеминированного рака толстой кишки иринотекан вызывает до 25% объективных эффектов, но его применение сопровождается дозолимитирующей гастроинтестинальной токсичностью [Противоопухолевая химиотерапия / Под ред. Роланда Т. Скила, пер. с англ. М., Гэотар-Медиа, 2011. - 1022 с.].

Сущность способа состоит в том, что иринотекан вводили внутривенно в однократной дозе 66 мг/кг иммунодефицитным мышам Balb/c nude с подкожными (п/к) ксенографтами рака толстой кишки человека SW620. [Sabatino М.А., Colombo Т., Geroni С., Marchini S., Broggini M. Enhancement of in vivo antitumor activity of classical anticancer agents by combination with the new, glutathione-interacting DNA minor groove-binder, brostallicin // Clin Cancer Res. 2003 Nov 1; 9(14): 5402-8]. Оценку эффективности иринотекана сравнивали с контрольной группой мышей без лечения, которым не вводили противоопухолевое средство, в динамике по стандартному показателю Т/С (treatment/control) - отношение размера опухоли у животных опытной группы к контрольной. Критерием эффективности являлось значение Т/С≤42%. Установлено, что после окончания терапии иринотеканом в дозе 66 мг/кг значение показателя Т/С=21-15-30% на 1, 6 и 12 сутки соответственно.

Недостатком прототипа является гастроинтестинальная токсичность, кратковременный максимальный противоопухолевый достоверный эффект только на 6-е сутки после окончания лечения на уровне Т/С=15% (р=0,0005).

Задачей изобретения является создание более эффективного и менее токсичного способа лечения рака толстой кишки человека в эксперименте.

Поставленная задача решается тем, что для лечения рака толстой кишки человека SW620 в эксперименте применяется производное индолокарбазола - ингибитора топоизомераз, тормозящего репликацию ДНК - 6-амино-12-(α-L-арабинопиранозил)индоло[2,3-а]пиролло[3,4-с]карбазол-5,7-дион.

Данное соединение относится к производным индолокарбазола общей формулы 1.

где Gly - остатки пентоз (L-арабинозы, D-рибозы, D-ксилозы) и гексозы (D-галактозы). R - аминогруппа, бензамидогруппа, (пиридин-2-ил) аминогруппа, ацетамидогруппа или карбамидогруппа.

Известно, что данное соединение обладает выраженной цитотоксической активностью на культуре клеток рака толстой кишки человека НСТ-116, LS174T, рака яичников SKOV3 и пролонгированной противоопухолевой активностью при меланоме В-16, эпидермоидной карциноме легкого Льюиса и аденокарциноме толстой кишки АКАТОЛ [Патент РФ №2548045].

В заявляемом способе соединение применяется на ксенографтах перевиваемого рака толстой кишки человека SW620 in vivo.

Техническим результатом заявляемого способа является повышение эффективности и снижение токсичности.

Заявляемый способ лечения осуществляется следующим образом.

Животным с подкожными (и/к) ксенографтами перевиваемой опухоли толстой кишки человека SW620 (n=10) внутривенно (в/в) вводили исследуемое соединение однократно или многократно в диапазоне доз 12,5-150 мг/кг. Лечение начинали через 48 часов после подкожной трансплантации взвеси опухолевой ткани. Мышам контрольных групп вводили 0,9% раствор натрия хлорида в том же режиме.

Оценку проводили по стандартному показателю - торможению роста опухоли, рассчитанному по соотношению средних объемов опухолей у мышей, которые получали исследуемое соединение, и в контрольной группе, Т/С% (treatment/control) в сравнении с контрольной группой без лечения (КРО), принимая в группе КРО Т/С=100% и используя Т/С≤42% в качестве критерия для экспериментов с опухолями человека [Трещалина Е.М., Жукова О.С., Герасимова Г.К. и др. Методические указания по изучению противоопухолевой активности фармакологических веществ // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общей ред. Р.У. Хабриева. М.: Медицина, 2005. С. 637-651].

Для расчета показателей Т/С в течение 12-ти дней после введения троекратно на 1, 6 и 12 сутки измеряли объемы опухолей с помощью системы, состоящей из электронного цифрового штангенциркуля 500-716-11, 0-150 мм IP67 («Mitutoyo», Япония), соединенного SPC 0,5 CZA625 с персональным компьютером. Полученная величина (размер опухоли) использована для расчета Ttest с обработкой индивидуальных и средних объемов (средняя арифметическая) и величин стандартного отклонения (m).

О переносимости лечения исследуемым соединением судили по поведению и состоянию мышей во время проведения опыта, а также по результатам аутопсии, выявляли симптомы гастроинтестинальной токсичности (кровенаполнение и/или нарушение моторики кишечника).

Исследование проводили на 8 недельных половозрелых иммунодефицитных мышах-самцах Balb/c nude массой тела 20-22 г из разведения ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Для перевивки использовали 20% опухолевую взвесь рака толстой кишки человека SW620 в питательной среде 199. Каждой мыши подкожно в область правой подмышечной впадины трансплантировали по 0,2 мл взвеси, т.е. по 40 мг опухолевой ткани на мышь [Трещалина Е.М., Жукова О.С., Герасимова Г.К. и др. Методические указания по изучению противоопухолевой активности фармакологических веществ // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общей ред. Р.У. Хабриева. М.: Медицина, 2005. С. 637-651].

Изобретение иллюстрируется примерами 1-2, табл. 1-3, фиг. 1-3.

Пример 1. В опыте использованы мыши-самки Balb/c nude с п/к ксенографтами рака толстой кишки человека SW620 (n=10).

В таблице 1 представлены уровни торможения роста опухоли SW620 по стандартному показателю Т/С после окончания лечения на 1, 6 и 12 сутки. Исследуемое соединение вводили однократно внутривенно в дозах 75, 100 и 150 мг/кг.

В результате после окончания лечения в двух однократных дозах 75 и 100 мг/кг наблюдали возрастающий во времени по уровню и степени достоверности дозозависимый противоопухолевый эффект: при дозе 75 мг/кг Т/С=23% (р=0,0005), 16% (р=0,00003) и 24% (р=0,00010), при дозе 100 мг/кг Т/С=16% (р=0,0004), 15% (р=0,0005) и 24% (р=0,0005), соответственно срокам после лечения. Гибели от токсичности и видимых патологических изменений внутренних органов, в том числе со стороны желудочно-кишечного тракта, не наблюдали.

На фиг. 1 представлена динамика роста подкожных ксенографтов рака толстой кишки человека SW620 под действием исследуемого соединения в диапазоне доз.

Увеличение дозы до 150 мг/кг сопровождалось гибелью мышей от токсичности.

Пример 2. В опыте использованы мыши-самки Balb/c nude с п/к ксенографтами рака толстой кишки человека SW620 (n=10). Исследуемое соединение изучено в режиме двукратного внутривенного введения с интервалом 96 часов в диапазоне разовых доз 25, 50 и 75 мг/кг (суммарно 50, 100 и 150 мг/кг).

В таблице 2 представлены уровни торможения роста опухоли по стандартному показателю Т/С на 1, 6 и 12 сутки после окончания лечения в режиме двукратного внутривенного введения с интервалом 96 часов в диапазоне разовых доз 25, 50 и 75 мг/кг (суммарно 50, 100 и 150 мг/кг).

Показано, что исследуемое соединение при двукратном применении оказывало значимый достоверный противоопухолевый эффект, возрастающий во времени по уровню и степени достоверности. На 1, 6 и 12 сутки после лечения при разовой дозе 25 мг/кг (суммарно 50 мг/кг) Т/С=35% (р=0,00000002), 13% (р=0,000002) и 19% (р=0,00004); при разовой дозе 50 мг/кг (суммарно 100 мг/кг) Т/С=28% (р=0,0002), 6% (р=0,000001) и 6% (р=0,0004); при разовой дозе 75 мг/кг (суммарно 150 мг/кг) Т/С=23% (р=0,0006), 2% (р=0,00004) и 2% (р=0,00005) соответственно. Максимально эффективные результаты получены при двукратном применении с использованием суммарной дозы 150 мг/кг, которые представлены на фиг. 2. Гибели от токсичности и видимых патологических изменений внутренних органов, в том числе со стороны желудочно-кишечного тракта, не наблюдали.

Пример 3. В опыте использованы мыши-самки Balb/c nude с п/к ксенографтами рака толстой кишки человека SW620 (n=10). Для завершения характеристики терапевтического диапазона проведено изучение эффективности малых терапевтических доз исследуемого агента.

В таблице 3 представлены уровни торможения роста опухоли по стандартному показателю Т/С на 1, 6 и 12 сутки после окончания лечения. Исследуемое соединение вводили двукратно внутривенно с интервалом 96 часов в диапазоне разовых доз 6,3 и 12,5 мг/кг (суммарно 12,5 и 25 мг/кг).

Показано, что в группах мышей, получавших исследуемое соединение двукратно в разовой дозе 6,3 мг/кг (суммарно 12,5 мг/кг) значимый и достоверный противоопухолевый эффект отсутствовал в течение 12 суток после окончания лечения, T/Cmin=87% (критерий Т/С≤42%). При разовой дозе 12,5 мг/кг (суммарно 25 мг/кг) торможение роста опухоли было выше критерия эффективности, но на достоверном уровне, T/Cmin=57% (р<0,05).

На фиг. 3 представлена динамика роста подкожных ксенографтов SW620 под действием исследуемого соединения при этой схеме введения. Гибели от токсичности и видимых патологических изменений внутренних органов, в том числе со стороны желудочно-кишечного тракта, не наблюдали.

Таким образом, применение производного индолокарбазола 6-амино-12-(α-L-арабинопиранозил)индало[2,3-а]пиролло[3,4-с]карбазол-5,7-дион для лечения рака толстой кишки человека SW620 в эксперименте, способствует повышению эффективности способа в сравнении с прототипом, в том числе при малых терапевтических дозах, и понижению его токсичности.

Применение производного индолокарбазола 6-амино-12-(α-L-арабинопиранозил)индало[2,3-а]пиролло[3,4-с]карбазол-5,7-дион для лечения рака толстой кишки человека SW620 в эксперименте на иммунодефицитных мышах в суммарных дозах 12,5-150 мг/кг.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области ядерной медицины, а именно к способу получения термочувствительного радиофармпрепарата, который представляет собой раствор интерполимерного носителя радионуклида, включающему следующие стадии: 1) синтез сополимера-носителя на основе N-изопропилакриламида и аллиламина; 2) этерификацию аминных групп сополимера-носителя диангидридом диэтилентриаминпентауксусной кислоты; 3) мечение радионуклидом 153Sm; 4) выделение радиоактивной сополимерной фракции из реакционного объема смеси меченой полимерной путем элюирования ацетатным буфером в хроматографической колонке; 5) смешивание выделенной фракции с сополимером-носителем водного раствора полимера-загустителя поли-N-изопропилакриламида, причем произведение характеристической вязкости [η]пз в дл/г и концентрации Спз поли-N-изопропилакриламида в воде в г/дл отвечает безразмерному соотношению 5<Спз*[η]пз<10.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и касается применения производных рапамицина. Для этого вводят эффективное количество 40-О-(2-гидроксиэтил)-рапамицина в качестве монотерапии.

Настоящее изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и касается комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого IB-III стадии. Лечение осуществляют введением карбоплатина в комбинации с одним из следующих цитостатиков: гемцитобином, иринотеканом, винорелбином доксорубицином и паклитакселом.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I), где каждый из W1 и W3 независимо является N или CRc; W2 представляет собой CRc; Z представляет собой CN или ; X представляет собой Н или (С1-С6)алкил, где (С1-С6)алкил необязательно замещен 1 заместителем, независимо выбранным из ORa; Y представляет собой (С3-С6)циклоалкил или (С6-С10)арил, где (С6-С10)арил необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из F; R1 представляет собой Cl или ORa; Ra независимо обозначает Н или (С1-С6)алкил; и Rc независимо обозначает Н.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использована у субъекта для лечения опухоли мозга, имеющей кровеносные сосуды с отверстиями в своих стенках.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для хирургического лечения больных с неоперабельными метастазами печени колоректального рака при прогрессировании после проведенного химиотерапевтического лечения.

Изобретение относится к медицине, онкологии, и может быть использовано для комбинированного лечения больных первично операбельным или местно-распространенным неоперабельным раком молочной железы.

Изобретение относится к соединениям формулы I или их стереоизомерам, таутомерам или фармацевтически приемлемым солям, в которых кольцо А, кольцо С и X являются такими, как определено в формуле изобретения.

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии. Предложены композиции для предотвращения или лечения заболеваний, ассоциированных с вирусом папилломы человека (HPV).

Изобретение относится к области биохимии, в частности к рекомбинантному связывающему HER2 белку, содержащему по меньшей мере первую и вторую области анкириновых повторов, каждая из которых связывает внеклеточную область HER2.

Группа изобретений относится к области медицины. Предложена нуклеиновая кислота, способствующая выживаемости фоторецепторов, содержащая последовательность нуклеотидов, которая кодирует белок RdCVF человека, и вторую последовательность нуклеотидов, которая кодирует сигнальную последовательность Igk, функционально связанную с последовательностью нуклеотидов, кодирующей белок RdCVF человека, где последовательность, кодирующая RdCVF человека, содержит перекодированную последовательность нуклеотидов.

Группа изобретений относится к медицине и касается конъюгата, включающего по меньшей мере один агент селективности, специфично связывающийся с по меньшей мере одним переносчиком нейромедиатора и выбранный из группы, включающей селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибитор обратного захвата норадреналина (ИОЗН), ингибитор обратного захвата норэпинефрина и дофамина (ИОЗНД) и ингибитор обратного захвата серотонина, норэпинефрина и дофамина (ИОЗСНД), и по меньшей мере одну нуклеиновую кислоту, выполненную с возможностью специфично связываться с молекулой-мишенью, экспрессируемой в клетке, в которой экспрессируется переносчик нейромедиатора.
Изобретение относится к области нанотехнологии, в частности к способу получения нанокапсул, и описывает способ получения нанокапсул биопага-Д в оболочке из конжаковой камеди.

Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству из ДНК молок рыб, обладающему гемостимулирующей активностью, и способу их получения.

Изобретение относится к области биохимии, в частности к одноцепочечному олигонуклеотиду, где все нуклеозиды олигонуклеотида представляют собой 2'-O-алкилрибонуклеозиды, а также к применению вышеуказанного олигонуклеотида в лечении муковисцидоза человеческого организма или организма животного.

Предложено применение ми-РНК, мишенью которой является последовательность SEQ ID NO:1, имеющей нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:2, для лечения сухих глаз и/или глазной боли, а также для получения лекарственного средства для лечения сухих глаз и/или глазной боли.

Предложенная группа изобретений относится к области биотехнологии. Предложены применение специфического ингибитора ApoCIII, включающего антисмысловое соединение, нацеленное на ApoCIII, подавляющее экспрессию ApoCIII, для i) лечения, замедления или облегчения FCS у животного или ii) замедления или облегчения панкреатита или его симптома у животного с FCS, также применения соединения, включающего модифицированный олигонуклеотид с последовательностью SEQ ID NO: 3, для лечения, замедления или облечения FCS у животного и для замедления или облегчения панкреатита или его симптома у животного с FCS.

Изобретение относится к пролекарству, соответствующему общей формуле 1, его стереоизомеру, фармацевтически приемлемой соли, возможно в кристаллической и поликристаллической форме, которое обладает противовирусной активностью.

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к конъюгату антисмыслового олигомера, и может быть использовано в медицине. Изобретение направлено на получение конструкции, позволяющей улучшить терапевтический индекс представляющего интерес антисмыслового олигонуклеотида и его высвобождение в клетках вследствие конъюгации олигонуклеотида с расщепляемой фосфодиэфирной областью и направляющей группой, способствующей доставке полученного конструкта в нужное место в клетке и обеспечивающей направленный захват действующего антисмыслового олигомера целевыми клетками.

Изобретение относится к биохимии. Описан антисмысловой олигомер, который вызывает пропуск 55-го экзона в гене дистрофина человека, состоящий из нуклеотидной последовательности, комплементарной любой из нуклеотидных последовательностей, состоящих из 14-го – 34-го или 15-го – 34-го нуклеотидов, считая от 5'-конца 55-го экзона гена дистрофина человека.

Изобретение относится к области нанотехнологии, в частности к способу получения нанокапсул, и описывает способ получения нанокапсул сульфата глюкозамина в оболочке из альгината натрия.

Изобретение относится к медицине, а именно к противоопухолевой терапии, и может быть использовано для лечения рака толстой кишки человека SW620 в эксперименте на иммунодефицитных мышах. Для этого применяют производное индолокарбазола 6-амино-12-индало[2,3-а]пиролло[3,4-с]карбазол-5,7-диона, которое вводят в суммарных дозах 12,5-150 мгкг. Изобретение обеспечивает лечение рака у иммунодефицитных мышей в эксперименте. 3 табл., 3 ил., 3 пр.

Наверх