Кристаллическая модификация

Изобретение относится к кристаллическому моногидрату элобиксибата, который может найти применение в препаратах для лечения или профилактики заболеваний, связанных с ингибированием подвздошного транспортера желчной кислоты (IBAT). Предлагаемый кристаллический моногидрат элобиксибата представляет собой кристаллическую модификацию IV элобиксибата, имеющую рентгеновскую порошковую дифрактограмму (ПРД), полученную с использованием CuKα1-излучения, с пиками при следующих значениях угла (2θ): 6,3±0,2 и 19,4±0,2. Изобретение относится также к кристаллической модификации I элобиксибата, способу изготовления кристаллической модификации IV элобиксибата, кристаллическим модификациям EtOH-1, MeOH-1, 1-PrOH-1 и 2-PrOH-1 элобиксибата и их применению в способе изготовления кристаллической модификации IV элобиксибата, фармацевтической композиции. 9 н. и 13 з.п. ф-лы, 1 табл., 21 ил., 17 пр.

 

Настоящее изобретение относится к кристаллическим модификациям N-{(2R)-2-[({[3,3-дибутил-7-(метилтио)-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-8-ил]окси}ацетил)амино]-2-фенилэтанолил} глицина (елобиксибат), более конкретно к кристаллическим модификациям I, IV, MeOH-1, EtOH-1, 1-PrOH-1 и 2-PrOH-1. Данное изобретение также относится к способу получения этих кристаллических модификаций и к фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую модификацию IV.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Публикация международной заявки WO 02/50051 описывает соединение 1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-1'-фенил-1'-[N'-(карбоксиметил)карбамоил]метил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина (eлобиксибат), название по ИЮПАК: N-{(2R)-2-[({[3,3-дибутил-7-(метилтио)-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-8-ил]окси}ацетил)амино]-2-фенилэтанолил}глицина). Данное соединение представляет собой ингибитор подвздошного транспортера желчной кислоты (IBAT), который может быть использован для лечения или профилактики таких заболеваний, как дислипидемия, запор, диабет и заболевания печени. Согласно экспериментальному разделу WO 02/50051 последняя стадия синтеза в процессе подготовки элобиксибата состоит из гидролиза эфира трет-бутоксила в кислой среде. Сырое соединение было получено путем выпаривания реакционной смеси при пониженном давлении и очистке остатка методом препаративной жидкостной хроматографии высокого разрешения (ЖХВР) с использованием ацетонитрила/ацетат-аммониевого буфера (50:50), в качестве элюента (Пример 43). После сушки продукта вымораживанием, ни один кристаллический материал не был обнаружен.

Было бы желательно обнаружить достаточно устойчивую форму элобиксибата, которая была бы вполне подходящей для изготовления фармацевтического средства.

Во время исследований процесса кристаллизации, которые составляют основу для данного изобретения, используя метод порошковой рентгеновской дифрактометрии (ПРД), было отмечено, что элобиксибат, кристаллизованный из множества растворителей или смесей растворителей путем включения молекул растворителя в его структуру, тем самым образует определенные сольваты или смешанные сольваты. Таким образом, различные кристаллические модификации элобиксибата были получены во множестве растворителей или комбинаций растворителей. Различные кристаллические модификации были получены даже при использовании одного и того же растворителя. Кроме того, благодаря применению термогравиметрического анализа (TГА), нами было сделано заключение о том, что различные образцы одной и той же кристаллической модификации могут содержать различные количества растворителей. Дополнительные кристаллические модификации элобиксибата были получены при выпаривании объединенных молекул органического растворителя из кристаллизованных сольватов. Таким образом, экспериментальные исследования, подтверждающие настоящую заявку, помогли нам обнаружить, что многие кристаллические модификации элобиксибата были нестабильны, и/или наблюдались их трансформации в другие кристаллические модификации. Поэтому, повторяя аналогичные эксперименты, было трудно получить достоверные результаты.

Различные сольватированные кристаллические модификации могут быть выявлены с помощью очень быстрого детектора рентгеновского излучения, а также путем отвода влажного образца из суспензии твердого материала, подлежащего анализу на держателе образца, выдержки образца при температуре эксперимента и последующего быстрого и многократного анализа образца после его высыхания. Данный метод может продемонстрировать нам первоначально образованный сольват или смешанный сольват, видоизменение процесса высушивания или и то и другое. При наличии более чем одной, частично или полностью десольватированной кристаллической модификации, существует даже больше возможных вариаций данных порошкового рентгеноструктурного анализа. Таким образом, дополнительно существовала задача только для получения данных порошкового рентгеноструктурного анализа для чистой кристаллической модификации.

Различные кристаллические модификации могут иметь недостатки, включая переменную степень кристаллизации и трудности в обработке и технологии получения. Таким образом, существует потребность в стабильных кристаллических модификациях элобиксибата, имеющих улучшенные свойства в плане стабильности, при переработке сыпучих материалов и растворимости. Поэтому целью настоящего изобретения является обеспечение стабильной и высококристаллической модификации кристаллов элобиксибата.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩЕСТВА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение касается различных кристаллических модификаций элобиксибата. В одном аспекте кристаллическая модификация представляет собой моногидрат элобиксибата. Моногидрат включает 0,9-1,1 моль воды, связанных с кристаллом, на моль элобиксибата. Количество воды, рассчитанное в данном документе, не включает воду, адсорбированную на поверхности кристалла. В некоторых вариантах осуществления моногидрат стабилен в течение, по меньшей мере, одного года, например, в течение, по меньшей мере, 17 месяцев.

В другом аспекте, который может быть связан с первым аспектом, данное изобретение касается кристаллического моногидрата элобиксибата, где кристаллическая форма подготавливается посредством образования моноалкоголята элобиксибата, по существу, преобразования моноалкоголята в ансольват и воздействия ансольвата на водяной пар. Моноалкоголятами могут быть метанолят, этанолят, 1-пропанолят, 2-пропанолят или смесь этих спиртов. В определенных вариантах осуществления моногидрат не может образоваться без образования моноалкоголята в качестве промежуточного продукта.

Данное изобретение также включает другие кристаллические модификации, в том числе кристаллическую модификацию I и кристаллическую модификацию IV, наряду с промежуточными соединениями, используемыми для получения данных кристаллических модификаций.

Кроме того, изобретение касается способов лечения заболеваний, описанных в настоящем документе, и использования кристаллических модификаций, описанных здесь, при лечении таких заболеваний, а также при производстве лекарственного средства для лечения заболеваний, описанных в настоящем документе.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На Фиг. 1 изображена рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллической модификации IV.

На Фиг. 2 изображена рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллической модификации EtOH-1.

На Фиг. 3 показано сравнение между рентгеновскими порошковыми дифрактограммами для кристаллических модификаций EtOH-1 (сплошная линия, снизу) и IV (пунктирная линия, сверху).

На Фиг. 4 изображена рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллической модификации I.

На Фиг. 5 изображена рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллической модификации IV до (снизу) и после ТГА анализа (сверху).

На Фиг. 6 изображена рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллической модификации IV, полученной (снизу) из метанола, этанола, 1-пропанола и 2-пропанола.

На Фиг. 7 изображена рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллических модификаций (снизу)

MeOH-1, EtOH-1, 1-PrOH-1 и 2-PrOH-1, полученных из метанола, этанола, 1-пропанола и 2-пропанола.

На Фиг. 8 изображена рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллической модификации MeOH-1.

На Фиг. 9 изображена рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллической модификации 1-PrOH-1.

На Фиг. 10 изображена рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллической модификации 2-PrOH-1.

На Фиг. 11 изображена кривая изменения величины массы динамической сорбции паров (ДСП) для кристаллической модификации IV. Две кривые показывают изменение %RH (ось ординат справа) и отклик образца в вес.% (ось ординат слева). Стадия предварительной сушки показана в дальней левой части диаграммы.

На Фиг. 12A и 12B показана кривая изменения величины поглощения воды в зависимости от величины %RH для кристаллической модификации IV. Образец, использованный на Фиг. 12A был получен из материала, изготовленного в лабораторных условиях, а образец, использованный на Фиг. 12B был получен из гуанозинмонофосфата (GMP), произведенного на опытной установке.

На Фиг. 13 изображена кривая изменения величины массы ДСП для кристаллической модификации I. Две кривые показывают изменение %RH (ось ординат справа) и отклик образца в вес.% (ось ординат слева). Стадия предварительной сушки показана в дальней левой части диаграммы.

На Фиг. 14 показана кривая изменения величины поглощения воды в зависимости от величины %RH для кристаллической модификации I.

На Фиг. 15 изображена микрофотография кристаллической модификации IV, снятая между немного скрещенными поляризаторами с использованием 10-ти кратного объектива.

На Фиг. 16 изображена микрофотография кристаллической модификации I, снятая между немного скрещенными поляризаторами с использованием 10-ти кратного объектива.

На Фиг. 17 изображены рентгеновские порошковые дифрактограммы кристаллической модификации I и кристаллической модификации IV с высоким разрешением.

На Фиг. 18 изображены рентгеновские порошковые дифрактограммы кристаллической модификации I с высоким разрешением, таблетки, содержащие кристаллическую модификацию I и плацебо.

На Фиг. 19 изображены рентгеновские порошковые дифрактограммы кристаллической модификации I с высоким разрешением, таблетки, содержащие кристаллическую модификацию I после 8 недель хранения при 40°C и относительной влажности 75%, и плацебо.

На Фиг. 20 изображены рентгеновские порошковые дифрактограммы кристаллической модификации IV с высоким разрешением, таблетки, содержащие кристаллическую модификацию IV и плацебо.

На Фиг. 21 изображены рентгеновские порошковые дифрактограммы кристаллической модификации IV с высоким разрешением, таблетки, содержащие кристаллическую модификацию IV после 8 недель хранения при 40°C и относительной влажности 75%, и плацебо.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В первом аспекте, настоящее изобретение относится к IV кристаллической модификации элобиксибата. Неожиданно было обнаружено, что эта весьма стабильная кристаллическая модификация элобиксибата может быть получена из продукта, который первоначально считался наиболее стабильной осушенной формой, кристаллической модификации I. Кристаллическая модификация I использовалась в качестве лекарственного вещества на I и II стадиях клинических испытаний. Когда данную кристаллическую модификацию I суспендируют в этаноле или смеси этанола и воды при температуре приблизительно от 0 до 70°C, например, приблизительно от 0 до 25°C, постепенно получают другую кристаллическую модификацию, а именно, этанольный сольват EtOH-1. Данный сольват был утвержден на роль моноэтанолата. При высушивании этого сольвата, например, при пониженном давлении и повышенной температуре, EtOH-1 теряет свои сольватированные молекулы и превращается в частично кристаллический ансольват. Когда ансольват, впоследствии, подвергается воздействию влаги из воздуха, он легко абсорбирует один водный эквивалент. В ходе этих двух фазовых превращений кристаллическая структура более или менее сохраняется. Было обнаружено, что полученный моногидрат, далее именуемый кристаллическая модификация IV, стабилен в течение, по меньшей мере, в течение 17 месяцев хранения, например, при температуре окружающей среды и в условиях открытого пространства. Данная кристаллическая модификация, кроме того, имеет лучшую термодинамическую устойчивость и большую, более последовательную, степень кристаллизации, чем кристаллическая модификация I и другие, и меньшие кристаллические формы элобиксибата.

Впоследствии было обнаружено, что элобиксибат ведет себя аналогично и в других спиртах, например метаноле, 1-пропаноле и 2-пропаноле, или 50:50 объеме смеси спирта с водой при комнатной температуре. В этих условиях сольваты MeOH-1, 1-PrOH-1 и 2-PrOH-1, которые по существу изоструктурны EtOH-1, могут быть получены из суспензии. Таким образом, спиртовые сольваты ведут себя подобно EtOH-1, образуя промежуточный продукт, поскольку они начинают терять свои сольватированные молекулы, а затем, после существенного выпаривания спирта, абсорбируют воду и превращаются в модификацию IV. На Фиг. 6 изображены данные порошковой рентгеновской дифрактометрии для модификации IV, полученной из различных спиртов.

Было не так просто выделить данную стабильную кристаллическую модификацию IV. Несмотря на то, что кристаллическая модификация IV представляет собой моногидрат, ее нельзя получить непосредственно из неочищенного элобиксибата или кристаллической модификации I, поскольку, при их перемешивании в смеси воды и спирта, вместо этого образуется спиртовой сольват (МеОН-1, EtOH-1, 1-PrOH-1 или 2-PrOH-1). При таких условиях спиртовой сольват, как полагают, представляет собой термодинамически более стабильную кристаллическую модификацию. Что интересно, спиртовой сольват самопроизвольно не превращается в кристаллическую модификацию IV или - даже при воздействии 100% относительной влажности - если молекулы спирта не были сначала удалены, например, путем осушки, из кристаллической структуры сольвата.

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к кристаллической модификации IV, имеющей порошковую рентгеновскую дифрактограмму (ПРД), полученную при CuKα1-излучении, по меньшей мере, с характерными пиками при углах рассеяния (2θ): 6,3±0,2 и/или 19,4±0,2.

В другом варианте осуществления, данное изобретение относится к кристаллической модификации IV, имеющей порошковую рентгеновскую дифрактограмму ПРД, полученную при CuKα1-излучении, по меньшей мере, с характерными пиками при углах рассеяния (2θ) 6,3±0,2 и 19,4±0,2, а также одного или нескольких характерных пиков при углах рассеяния: 10,2±0,2, 10,5±0,2, 9,4±0,2, 9,5±0,2, 12,5±0,2, 14,6±0,2, 15,6±0,2 и 23,3±0,2.

В другом варианте осуществления, данное изобретение относится к кристаллической модификации IV, имеющую ПРД, полученную при CuKα1-излучении, по меньшей мере, с характерными пиками при углах рассеяния (2θ) 6,3±0,2, 19,4±0,2, 10,2±0,2, 10,5±0,2, 9,4±0,2 и 9,5±0,2.

В другом варианте осуществления, данное изобретение относится к кристаллической модификации IV, имеющей ПРД, полученную при CuKα1-излучении, по меньшей мере, с характерными пиками при углах рассеяния (2θ) 6,3±0,2, 19,4±0,2, 10,2±0,2, 10,5±0,2, 9,4±0,2, 9,5±0,2, 12,5±0,2, 14,6±0,2, 15,6±0,2, 23,3±0,2, а также одного или нескольких характерных пиков при углах рассеяния: 8,3±0,2, 11,3±0,2, 13,4±0,2, 13,9±0,2, 16,3±0,2, 16,6±0,2, 18,2±0,2, 18,8±0,2, 19,1±0,2, 19,3±0,2, 19,7±0,2, 19,8±0,2, 20,5±0,2, 21,0±0,2, 21,3±0,2, 21,4±0,2, 22,6±0,2, 22,9±0,2, 23,1±0,2, 23,9±0,2, 24,5±0,2, 24,7±0,2, 25,0±0,2, 25,2±0,2, 25,4±0,2, 25,7±0,2, 26,7±0,2, 26,9±0,2, 28,3±0,2 и 28,9±0,2.

Согласно одному варианту осуществления, данное изобретение относится к кристаллической модификации IV, имеющей ПРД, полученную при CuKα1-излучении, по меньшей мере, с характерными пиками при углах рассеяния (2θ): 6,3±0,2 , 8,3±0,2, 9,4±0,2, 9,5±0,2, 10,2±0,2, 10,5±0,2, 11,3±0,2, 12,5±0,2, 13,4±0,2, 13,9±0,2, 14,6±0,2, 15,6±0,2, 16,3±0,2, 16,6±0,2, 18,2±0,2, 18,8±0,2, 19,1±0,2, 19,3±0,2, 19,4±0,2, 19,7±0,2, 19,8±0,2, 20,5±0,2, 21,0±0,2, 21,3±0,2, 21,4±0,2, 22,6±0,2, 22,9±0,2, 23,1±0,2, 23,3±0,2, 23,9±0,2, 24,5±0,2, 24,7±0,2, 25,0±0,2, 25,2±0,2, 25,4±0,2, 25,7±0,2, 26,7±0,2, 26,9±0,2, 28,3±0,2 и 28,9±0.2.

В еще одном варианте осуществления, данное изобретение относится к кристаллической модификации IV, имеющей ПРД, полученную при CuKα1-излучении, по существу, как показано на Фиг. 1.

Во втором аспекте, настоящее изобретение относится к кристаллической модификации EtOH-1 элобиксибата.

В одном варианте осуществления, данное изобретение относится к кристаллической модификации EtOH-1, имеющей ПРД, полученную при CuKα1-излучении, по меньшей мере, с характерными пиками при углах рассеяния (2θ) 6,1±0,2 и 18,9±0,2, или имеющую характерные пики при углах рассеяния (2θ):6,1±0,2 и 18,9±0,2, а также одного или нескольких характерных пиков при углах рассеяния: 10,1±0,2, 14,5±0,2, 18,4±0,2, 19,1±0,2, 20,7±0,2, 10,4±0,2, 13,1±0,2 и 11,1±0,2.

В другом варианте осуществления, данное изобретение относится к кристаллической модификации EtOH-1, имеющей ПРД, полученную при CuKα1-излучении, по меньшей мере, с характерными пиками при углах рассеяния (2θ): 6,1±0,2, 18,9±0,2, 10,1±0,2, 14,5±0,2, 18,4±0,2, 19,1±0,2, 20,7±0,2, 10,4±0,2, 13,1±0,2, 11,1±0,2 и один или несколько 8,0±0,2, 9,3±0,2, 12,2±0,2, 13,7±0,2, 15,1±0,2, 15,3±0,2, 15,9±0,2, 17,2±0,2, 17,8±0,2, 20,3±0,2, 21,2±0,2, 22,0±0,2, 22,2±0,2, 22,5±0,2, 23,6±0,2, 24,0±0,2, 24,5±0,2, 24,7±0,2, 25,2±0,2 и 26,3±0,2.

В другом варианте осуществления, данное изобретение относится к кристаллической модификации EtOH-1, имеющей ПРД, полученную при CuKα1-излучении, по меньшей мере, с характерными пиками при углах рассеяния (2θ): 6,1±0,2, 8,0±0,2, 9,3±0,2, 10,1±0,2, 10,4±0,2, 11,1±0,2 , 12,2±0,2, 13,1±0,2, 13,7±0,2, 14,5±0,2, 15,1±0,2, 15,3±0,2, 15,9±0,2, 17,2±0,2, 17,8±0,2, 18,4±0,2, 18,9±0,2, 19,1±0,2, 20,3±0,2, 20,7±0,2, 21,2±0,2, 22,0±0,2, 22,2±0,2, 22,5±0,2, 23,6±0,2, 24,0±0,2, 24,5±0,2, 24,7±0,2, 25,2±0,2 и 26,3±0,2.

В еще одном варианте осуществления, данное изобретение относится к кристаллической модификации EtOH-1, имеющей ПРД, полученную при CuKα1-излучении, по существу, как показано на Фиг. 2.

В третьем аспекте, настоящее изобретение относится к кристаллической модификации MeOH-1 элобиксибата.

В одном варианте осуществления, данное изобретение относится к кристаллической модификации MeOH-1, имеющей ПРД, полученную при CuKα1-излучении, по меньшей мере, с характерными пиками при углах рассеяния (2θ): 6,2±0,2 и 18,9±0,2, или имеющей характерные пики при углах рассеяния 6,2±0,2 и 18,9±0,2, а также одного или нескольких характерных пиков при углах рассеяния: 10,1±0,2, 14,6±0,2, 18,6±0,2, 19,1±0,2, 22,2±0,2, 24,7±0,2, 12,3±0,2, 13,3±0,2 и 16,1±0,2.

В другом варианте осуществления, данное изобретение относится к кристаллической модификации MeOH-1, имеющей ПРД, полученную при CuKα1-излучении, по меньшей мере, с характерными пиками при углах рассеяния (2θ): 6,2±0,2, 18,9±0,2, 10,1±0,2, 14,6±0,2, 18,6±0,2, 19,1±0,2, 22,2±0,2, 24,7±0,2, 12,3±0,2, 13,3±0,2, 16,1±0,2 и один или несколько при углах рассеяния 8,1±0,2, 9,3±0,2, 10,5±0,2, 10,9±0,2, 13,0±0,2, 14,4±0,2, 15,8±0,2, 17,6±0,2, 20,3±0,2, 20,7±0,2, 21,0±0,2, 22,7±0,2, 24,0±0,2, 24,3±0,2 и 26,1±0,2.

В другом варианте осуществления, данное изобретение относится к кристаллической модификации MeOH-1, имеющей ПРД, полученную при CuKα1-излучении, по меньшей мере, с характерными пиками при углах рассеяния (2θ): 6,2±0,2, 8,1±0,2, 9,3±0,2, 10,1±0,2, 10,5±0,2, 10,9±0,2 , 12,3±0,2, 13,0±0,2, 13,3±0,2, 14,4±0,2, 14,6±0,2, 15,8±0,2, 16,1±0,2, 17,6±0,2, 18,6±0,2, 18,9±0,2, 19,1±0,2, 20,3±0,2, 20,7±0,2, 21,0±0,2, 22,2±0,2, 22,7±0,2, 24,0±0,2, 24,3±0,2, 24,7±0,2 и 26,1±0,2.

В еще одном варианте осуществления, данное изобретение относится к кристаллической модификации MeOH-1, имеющей ПРД, полученную при CuKα1-излучении, по существу, как показано на Фиг. 8.

В четвертом аспекте, настоящее изобретение относится к кристаллической модификации 1-PrOH-1 элобиксибата.

В одном варианте осуществления, данное изобретение относится к кристаллической модификации 1-PrOH-1, имеющей ПРД, полученную при CuKα1-излучении, по меньшей мере, с характерными пиками при углах рассеяния (2θ): 6,1±0,2 и 19,0±0,2, или имеющей характерные пики при углах рассеяния (2θ): 6,1±0,2 и 19,0± 0,2, а также одного или нескольких характерных пиков при углах рассеяния: 10,0±0,2, 14,4±0,2, 18,3±0,2, 18,8±0,2, 20,5±0,2, 10,3±0,2, 13,0±0,2 и 11,0±0,2.

В другом варианте осуществления, данное изобретение относится к кристаллической модификации 1-PrOH-1, имеющей ПРД, полученную при CuKα1-излучении, по меньшей мере, с характерными пиками при углах рассеяния (2θ): 6,1±0,2, 19,0±0,2, 10,0±0,2, 14,4±0,2, 18,3±0,2, 18,8±0,2, 20,5±0,2, 10,3±0,2, 13,0±0,2, 11,0±0,2 и один или несколько 7,9±0,2, 9,2±0,2, 12,1±0,2, 13,6±0,2, 15,0±0,2, 15,3±0,2, 15,8±0,2, 17,1±0,2, 17,6±0,2, 20,2±0,2, 21,1±0,2, 21,9±0,2, 22,1±0,2, 22,4±0,2, 23,5±0,2, 23,8±0,2, 24,3±0,2, 24,5±0,2, 25,4±0,2 и 26,2±0,2.

В другом варианте осуществления, данное изобретение относится к кристаллической модификации 1-PrOH-1, имеющей ПРД, полученную при CuKα1-излучении, по меньшей мере, с характерными пиками при углах рассеяния (2θ): 6,1±0,2, 7,9±0,2, 9,2±0,2, 10,0±0,2, 10,3±0,2, 11,0±0,2 , 12,1±0,2, 13,0±0,2, 13,6±0,2, 14,4±0,2, 15,0±0,2, 15,3±0,2, 15,8±0,2, 17,1±0,2, 17,6±0,2, 18,3±0,2, 18,5±0,2, 18,8±0,2, 19,0±0,2, 19,4±0,2, 20,2±0,2, 20,5±0,2, 21,1±0,2, 21,9±0,2, 22,1±0,2, 22,4±0,2, 23,1±0,2, 23,5±0,2, 23,8±0,2, 24,3±0,2, 24,5±0,2, 25,4±0,2, 26,0±0,2 и 26,2±0,2.

В еще одном варианте осуществления, данное изобретение относится к кристаллической модификации 1-PrOH-1, имеющей ПРД, полученную при CuKα1-излучении, по существу, как показано на Фиг.9.

В пятом аспекте, настоящее изобретение относится к кристаллической модификации 2-PrOH-1 элобиксибата.

В одном варианте осуществления, данное изобретение относится к кристаллической модификации 2-PrOH-1, имеющей ПРД, полученную при CuKα1-излучении, по меньшей мере, с характерными пиками при углах рассеяния (2θ): 6,1±0,2 и 19,0± 0,2, или имеющей характерные пики при углах рассеяния (2θ): 6,1±0,2 и 19,0±0,2, а также одного или нескольких характерных пиков при углах рассеяния: 10,0±0,2, 14,4±0,2, 18,3±0,2, 18,8±0,2, 20,5±0,2, 10,3±0,2, 12,9±0,2 и 11,0±0,2.

В другом варианте осуществления, данное изобретение относится к кристаллической модификации 2-PrOH-1, имеющей ПРД, полученную при CuKα1-излучении, по меньшей мере, с характерными пиками при углах рассеяния (2θ): 6,1±0,2, 19,0±0,2, 10,0±0,2, 14,4±0,2, 18,3±0,2, 18,8±0,2, 20,5±0,2, 10,3±0,2, 12,9±0,2, 11,0±0,2 и один или несколько при углах рассеяния: 9,1±0,2, 12,1±0,2, 13,6±0,2, 14,9±0,2, 15,2±0,2, 15,7±0,2, 17,1±0,2, 17,6±0,2, 18,5±0,2, 19,4±0,2, 20,2±0,2, 21,1±0,2, 21,7±0,2, 22,1±0,2, 22,3±0,2, 23,1±0,2, 23,4±0,2, 23,7±0,2, 24,1±0,2, 24,4±0,2, 24,6±0,2, 25,1±0,2, 25,4±0,2, 25,9±0,2, 26,2±0,2, 27,4±0,2 и 29,2±0,2.

В другом варианте осуществления, данное изобретение относится к кристаллической модификации 2-PrOH-1, имеющей ПРД, полученную при CuKα1-излучении, по меньшей мере, с характерными пиками при углах рассеяния (2θ): 6,1±0,2, 9,1±0,2, 10,0±0,2, 10,3±0,2, 11,0±0,2 , 12,1±0,2, 12,9±0,2, 13,6±0,2, 14,4±0,2, 14,9±0,2, 15,2±0,2, 15,7±0,2, 17,1±0,2, 17,6±0,2, 18,2±0,2, 18,5±0,2, 18,9±0,2, 19,0±0,2, 19,4±0,2, 20,2±0,2, 20,5±0,2, 21,1±0,2, 21,7±0,2, 22,1±0,2, 22,3±0,2, 23,1±0,2, 23,4±0,2, 23,7±0,2, 24,1±0,2, 24,4±0,2, 24,6±0,2, 25,0±0,2, 25,4±0,2, 25,9±0,2, 26,2±0,2, 27,4±0,2 и 29,2±0,2.

В еще одном варианте осуществления, данное изобретение относится к кристаллической модификации 2-PrOH-1, имеющей ПРД, полученную при CuKα1-излучении, по существу, как показано на Фиг.10.

В шестом аспекте, настоящее изобретение относится к кристаллической модификации I элобиксибата.

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к кристаллической модификации I, имеющей порошковую рентгеновскую дифрактометрию (ПРД), полученную при CuKα1-излучении, по меньшей мере, с характерными пиками при углах рассеяния (2θ): 5,2±0,2 и/или 10,0±0,2.

В другом варианте осуществления, данное изобретение относится к кристаллической модификации I, имеющей ПРД, полученную при CuKα1-излучении, по меньшей мере, с характерными пиками при углах рассеяния (2θ): 5,2±0,2 и 10,0±0,2 а также одного или нескольких характерных пиков при углах рассеяния: 4,9±0,2, 6,0±0,2, 7,6±0,2, 10,5±0,2, 11,3±0,2, 18,8±0,2, 20,4±0,2 и 22,9±0,2.

В другом варианте осуществления, данное изобретение относится к кристаллической модификации I, имеющей образец ПРД, полученный при CuKα1-излучении, по меньшей мере, с характерными пиками при углах рассеяния (2θ): 5,2±0,2, 10,0±0,2, 4,9±0,2, 6,0±0,2, 7,6±0,2, 10,5±0,2 и 11,3±0,2.

В другом варианте осуществления, данное изобретение относится к кристаллической модификации I, имеющей ПРД, полученную при CuKα1-излучении, по меньшей мере, с характерными пиками при углах рассеяния (2θ): 5,2±0,2, 10,0±0,2, 4,9±0,2, 6,0±0,2, 7,6±0,2, 10,5±0,2, 11,3±0,2, 18,8±0,2, 20,4±0,2, 22,9±0,2 и один или несколько при углах рассеяния: 3,1±0,2, 4,4±0,2, 7,4±0,2, 7,8±0,2, 8,2±0,2, 12,4±0,2, 13,3±0,2, 13,5±0,2, 14,6±0,2, 14,9±0,2, 16,0±0,2, 16,6±0,2, 16,9±0,2, 17,2±0,2, 17,7±0,2, 18,0±0,2, 18,3±0,2, 19,2±0,2, 19,4±0,2, 20,1±0,2, 20,7±0,2, 20,9±0,2, 21,1±0,2, 21,4±0,2, 21,8±0,2, 22,0±0,2, 22,3±0,2, 23,4±0,2, 24,0±0,2, 24,5±0,2, 24,8±0,2, 26,4±0,2, ´27,1±0,2 и 27,8±0,2.

В другом варианте осуществления, данное изобретение относится к кристаллической модификации I, имеющей ПРД, полученную при CuKα1-излучении, по меньшей мере, с характерными пиками при углах рассеяния (2θ): 3,1±0,2, 4,4±0,2, 4,9±0,2, 5,2±0,2, 6,0±0,2, 7,4±0,2, 7,6±0,2, 7,8±0,2, 8,2±0,2, 10,0±0,2, 10,5±0,2, 11,3±0,2, 12,4±0,2, 13,3±0,2, 13,5±0,2, 14,6±0,2, 14,9±0,2, 16,0±0,2, 16,6±0,2, 16,9±0,2, 17,2±0,2, 17,7±0,2, 18,0±0,2, 18,3±0,2, 18,8±0,2, 19,2±0,2, 19,4±0,2, 20,1±0,2, 20,4±0,2, 20,7±0,2, 20,9±0,2, 21,1±0,2, 21,4±0,2, 21,8±0,2, 22,0±0,2, 22,3±0,2, 22,9±0,2, 23,4±0,2, 24,0±0,2, 24,5±0,2, 24,8±0,2, 26,4±0,2, ´27,1±0,2 и 27,8±0,2.

В еще одном варианте осуществления, данное изобретение относится к кристаллической модификации I, имеющей ПРД, полученную при CuKα1-излучении, по существу, как показано на Фиг. 4.

Преимущество кристаллической модификации IV состоит в том, что она более термодинамически стабильна при нормальных условиях (21°C, 10-30% относительной влажности), чем кристаллическая модификация I и другие кристаллические модификации элобиксибата, полученные из метанола, этанола, 1-пропанола или 2-пропанола или из смесей любого из этих спиртов и воды. Это позволяет обеспечить стабильный и безопасный процесс производства лекарственного вещества и лекарственного препарата.

Некоторые формы элобиксибата, такие как кристаллическая модификация I элобиксибата, содержат нестехиометрическое количество воды. В таких формах, количество воды может меняться (например, зависит от относительной влажности воздуха, а также между отдельными партиями). В противоположность этому, кристаллическая модификация IV является стехиометрическим моногидратом, т.е. она содержит примерно одну моль воды на моль вещества (как правило, 0,9-1,1 молей воды на моль вещества, не считая воды, адсорбированной на поверхности кристалла). Это дает кристаллической модификации IV более стабильный вес при разной относительной влажности.

Кристаллическая модификация IV является высоко кристаллическим моногидратом, который может быть получен путем контролируемого процесса трансформации с помощью этанольного сольвата EtOH-1 или с помощью сольватов изоструктурного спирта МеОН-1, 1-PrOH-1 и 2-PrOH-1. Кристаллическая структура EtOH-1 остается схожей, когда этанол выпаривают и заменяют водой. Кроме того, относительно стабильная степень кристалличности кристаллической модификации IV приводит к воспроизводимой растворимости соединения. Это имеет особое значение для соединений, которые должны быть использованы в фармацевтических препаратах, где каждая таблетка или капсула, содержащая активный фармацевтический ингредиент, должна иметь одинаковые фармакологические свойства. Таким образом, кристаллическая модификация IV является более благоприятной для получения фармацевтических составов элобиксибата, чем другие кристаллические модификации элобиксибата, разработанные на сегодняшний день.

Еще одно преимущество кристаллической модификации IV состоит в том, что кристаллическая структура более трехмерная по сравнению с кристаллической модификацией I, которая является более двумерной (иглообразной). Это дает кристаллической модификации IV выгодные свойства в отношении бестарной транспортировки и технологии получения. Например, уменьшается или даже отпадает необходимость просеивать материал, например, разрывать такие кристаллы, и он более легко смешивается с наполнителями во время получения.

В другом аспекте, настоящее изобретение относится к способу получения кристаллической модификации IV. Этот процесс включает в себя подготовку и изоляцию кристаллической модификации EtOH-1, или одного из сольватов изоструктурного спирта МеОН-1, 1-PrOH-1 и 2-PrOH-1, из сырого или чистого элобиксибата. В одном варианте осуществления, способ включает в себя следующие стадии:

подготовка насыщенного раствора элобиксибата в спирте или смеси спирта и воды в сосуде;

добавление избытка элобиксибата к насыщенному раствору стадии а), чтобы получить суспензию;

продолжение перемешивания суспензии, необязательно, приблизительно от 5 до 25°С, предпочтительно от 20 до 25°С в течение периода от нескольких часов до нескольких дней или даже недели или больше;

восстановление полученного твердого вещества на стадии с), с последующим высушиванием твердого вещества в вакууме до момента удаления практически всего спирта; и

выдерживание полученного сухого твердого вещества на стадии d), во влаге из воздуха.

Сырой или чистый исходный материал на стадии а) является аморфным элобиксибатом или другой кристаллической модификацией элобиксибата. В некоторых вариантах осуществления, элобиксибат, по существу, не содержит других растворителей, кроме воды. В предпочтительном варианте осуществления, исходный материал является кристаллической модификацией, которая является относительно стабильной кристаллической модификацией элобиксибата. Кристаллическая модификация I может быть получена из сырого аморфного элобиксибата, как описано в экспериментальном разделе. Ее рентгеновская порошковая дифрактограмма показана на Фиг. 4.

В некоторых вариантах осуществления, насыщенный раствор элобиксибата, используемый на стадии а) является свободным от каких-либо растворителей, кроме метанола, этанола, 1-пропанола, 2-пропанола и воды, например, растворители менее 0,5% в весовом отношении, кроме метанола, этанола, 1-пропанола, 2-пропанола и воды. Если используется смесь метанола и воды, этанола и воды, 1-пропанола и воды или 2-пропанола и воды, в определенных вариантах осуществления, то количество метанола, этанола, 1-пропанола или 2-пропанола должно быть не менее 5 вес.%. Наиболее предпочтительным растворителем является, по меньшей мере, 90% или даже 100 вес.% метанол, этанол, 1-пропанол или 2-пропанол.

Полученное твердое вещество на стадии с) представляет собой кристаллическую модификацию МеОН-1, EtOH-1, 1-PrOH-1 или 2-PrOH-1. Считается, что в метаноле, этаноле, 1-пропаноле или 2-пропаноле или в смеси метанола, этанола, 1-пропанола или 2-пропанола и воды, кристаллическая модификация MeOH-1, EtOH-1, 1-PrOH-1 или 2-PrOH-1 является наиболее термодинамически стабильной формой. Таким образом, когда суспензию на стадии b) перемешивают при температуре приблизительно от 5 до 25°С, например, 20-25°С (предпочтительно для метанола), в течение более длительного периода времени, при такой температуре, МеОН-1, EtOH-1, 1-PrOH-1 или 2-PrOH-1 кристаллизуются.

Кристаллическая модификация МеОН-1 является сольватом метанола, кристаллическая модификация EtOH-1 является сольватом этанола, кристаллическая модификация 1-PrOH-1 является сольватом 1-пропанола и кристаллическая модификация 2-PrOH-1 является сольватом 2-пропанола. Когда эти сольваты сушат, при пониженном давлении и повышенной температуре, они теряют свои молекулы спирта и превращаются в ансольват. Для того, чтобы получить полный переход от спиртовой формы сольвата к форме моногидрата, МеОН-1, EtOH-1, 1-PrOH-1 или 2-PrOH-1 должны быть высушены, чтобы, по существу, удалить спирт, встроенный в кристаллы. Предпочтительно, твердое вещество сушат в вакууме при повышенных температурах, например, приблизительно при 50°C, или приблизительно при 65°С.

Когда кристаллы ансольвата подвергаются воздействию влаги из воздуха, поглощаются молекулы воды и формируется моногидрат- это кристаллическая модификация IV. Поглощение воды происходит при относительной влажности ниже 10%. Для воспроизводимых результатов и высокой степени кристалличности предпочтительно, чтобы безводные кристаллы подвергались воздействию воздуха при относительной влажности 20-60% и температуре 25°С. С помощью термогравиметрического анализа, дифференциальной сканирующей калориметрии, титрования по методу Карла Фишера и анализа динамического поглощения паров, было показано, что кристаллическая модификация IV представляет собой моногидрат.

В качестве альтернативы, кристаллическая модификация IV может быть получена путем добавления затравочных кристаллов в насыщенный раствор элобиксибата в метаноле, этаноле, 1-пропаноле или 2-пропаноле или смеси метанола, этанола, 1-пропанола или 2-пропанола и воды. Таким образом, в другом варианте осуществления, способ включает в себя следующие стадии:

подготовка перенасыщенного раствора элобиксибата в спирте или смеси спирта и воды, в сосуде;

добавление затравочных кристаллов в перенасыщенный раствор на стадии а);

продолжение смешивания до получения твердого вещества;

восстановление полученного твердого вещества на стадии с), с последующим высушиванием твердого вещества в вакууме до удаления спирта; и

выдерживание полученного сухого твердого вещества на стадии d), во влаге из воздуха.

Сырой или чистый исходный материал на стадии а) является аморфным элобиксибатом или другой кристаллической модификацией элобиксибата, которая, в некоторых вариантах осуществления, свободна от других растворителей, кроме спирта и воды.

В некоторых вариантах осуществления, перенасыщенный раствор элобиксибата, используемый на стадии а), является свободным от каких-либо растворителей, за исключением спирта и воды, например, менее 0,5% растворителей, за исключением спирта и воды. Если используется смесь спирта и воды, в определенных вариантах осуществления, количество спирта должно быть не менее 5 вес.%. Предпочтительно, растворитель представляет собой метанол, этанол, 1-пропанол или 2-пропанол.

Перенасыщенный раствор может быть получен путем растворения исходного материала в теплом метаноле, этаноле, 1-пропаноле или 2-пропаноле или смеси теплого метанола, этанола, 1-пропанола или 2-пропанола и воды, и затем охлаждения полученного раствора. Теплый растворитель предпочтительно имеет начальную температуру приблизительно от 40 до 45°С, а затем раствор охлаждают до температуры приблизительно 25°С.

Затравочные кристаллы должны быть кристаллической модификации IV. Добавление затравочных кристаллов ускоряет формирование и кристаллизацию MeOH-1, EtOH-1, 1-PrOH-1 или 2-PrOH-1. Время перемешивания на стадии с) может быть значительно короче, например, 15 часов или 10 часов. Перемешивание может поддерживаться при более низкой температуре, например, от 5 до 10°C или от 0 до 5°С.

Примечательно, что несмотря на то, что кристаллическая модификация IV представляет собой моногидрат, она не может быть получена непосредственно из кристаллической модификации I при перемешивании в смеси воды и метанола, этанола, 1-пропанола или 2-пропанола. В такой смеси, кристаллическая модификация I переходит в сольват спирта MeOH-1, EtOH-1, 1-PrOH-1 или 2-PrOH-1, соответственно, все, из которых, как полагают, являются термодинамически более стабильной кристаллической модификацией, чем кристаллическая модификация I в этих условиях. Удивительно, когда образовавшийся MeOH-1, EtOH-1, 1-PrOH-1 или 2-PrOH-1 впоследствии подвергают воздействию 100% относительной влажности, он по-прежнему не превращается в моногидрат. Это показывает, что молекулы спирта должны быть, по существу, удалены из кристаллической структуры, прежде чем можно вводить молекулы воды и изменять структуру кристаллической модификации IV.

Когда кристаллическую модификацию IV перемешивают в метаноле, этаноле, 1-пропаноле или 2-пропаноле или в смеси метанола, этанола, 1-пропанола или 2-пропанола и воды, она преобразуется снова в MeOH-1, EtOH-1, 1-PrOH-1 или 2-PrOH-1. Предполагается, что это преобразование происходит всего лишь в течение нескольких минут. Это, вероятно, является результатом высокой степени сходства образцов ПРД для кристаллических модификаций МеОН-1, EtOH-1, 1-PrOH-1, 2-PrOH-1 и IV (см. Фиг. 3 и Фиг. 7). Поскольку образцы очень похожи, полагают, хотя без опоры на такую теорию, что преобразование может происходить без растворения и последующей повторной кристаллизации, а скорее путем перегруппировки в твердом состоянии.

Элобиксибат является ингибитором подвздошного транспортера желчной кислоты (IBAT). Подвздошный транспортер желчных кислот (IBAT) является основным механизмом для повторного поглощения желчных кислот из желудочно-кишечного тракта. Частичное или полное блокирование этого механизма IBAT приведет к снижению концентрации желчных кислот в тонкой стенке кишечника, воротной вены, печеночной паренхимы, внутрипеченочного панкреатического дерева и внепеченочных желчных протоков, в том числе желчного пузыря. Болезням, которым способствует частичная или полная блокада механизма IBAT, могут быть те, которые имеют в качестве основного патофизиологического дефекта симптомы чрезмерной концентрации желчных кислот в сыворотке крови и в вышеуказанных органах.

Таким образом, в другом аспекте, настоящее изобретение также относится к кристаллической модификации IV элобиксибата для использования в терапии.

Кристаллическая модификация IV пригодна для лечения или профилактики гиперхолестеринемии, дислипидемии, метаболического синдрома, ожирения, расстройства метаболизма жирных кислот, нарушения усвоения глюкозы, расстройств, при которых присутствует невосприимчивость к инсулину, сахарного диабета 1 и 2 типа, заболеваний печени, диареи, в ходе лечения, содержащего соединение IBAT ингибитора, запоров, в том числе хронических запоров, например, функциональных запоров, включая хронические запоры и запоры с преобладающим синдромом раздраженного кишечника (IBS-C). Процесс лечения и профилактики запоров описан в публикации международной заявки WO 2004/089350.

Другие потенциальные болезни, которые могут быть вылечены с помощью кристаллической модификации IV выбраны из группы, содержащей: паренхимы печени, наследственные метаболические нарушения печени, синдром Байлера, первичные дефекты синтеза желчной кислоты (BA), такие как церебросухожильный ксантоматоз, вторичные дефекты, такие как синдром Цельвегера, неонатальный гепатит, кистозный фиброз (проявления болезни в печени), ALGS (синдром Алажиля), прогрессирующий наследственный внутрипеченочный холестаз (ППВХ), аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз печени (ПБЦ), фиброз печени, неалкогольная жирная болезнь печени, НАБЦ/НАСГ, портальная гипертензия, холестаз в целом, например, при желтухе вследствие принятия лекарственных препаратов или во время беременности, внутри- и внепеченочный холестаз, например, наследственные формы холестаза, такие как ППВХ1, первичный склерозирующий холангит (ПСХ), желчные камни и холедохолитиаз, злокачественное новообразование, вызванное непроходимостью желчевыводящих путей, внешние проявления (расчесывание, зуд) из-за холестаза/желтухи, панкреатит, хроническое аутоиммунное заболевание печени, ведущее к прогрессивному холестазу, зуд из-за холестатической болезни печени и болезненные состояния, связанные с гиперлипидемическими условиями.

Другие заболевания, подлежащие лечению с помощью кристаллической модификации IV, выбраны из группы, состоящей из печеночных расстройств и состояний, связанных с ними, жировой дистрофии печени, стеатоза печени, неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), алкогольного гепатита, острой жировой дистрофии печени, жировой дистрофии печени при беременности, медикаментозного гепатита, расстройства, вызванные перенасыщением железом, фиброз печени, цирроз печени, гепатому, вирусный гепатит и проблемы, связанные с опухолями и новообразованиями в печени, желчевыводящих путях и поджелудочной железе.

Таким образом, в одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к кристаллической модификации IV элобиксибата для применения в лечении и/или профилактике заболеваний или нарушений, перечисленных выше.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению кристаллической модификации IV элобиксибата при изготовлении лекарственного средства в лечении и/или профилактике заболеваний или нарушений, перечисленных выше.

Еще в одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики заболеваний или нарушений, перечисленных выше, теплокровных животных, включающих введение эффективного количества кристаллической модификации IV элобиксибата теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении и/или профилактике.

Другой аспект настоящего изобретения относится к лекарственному препарату, содержащему эффективное количество кристаллической модификации IV, в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к применению кристаллической модификации IV при подготовке лекарственного препарата, включающего смешивание кристаллической модификации IV с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

Лекарственный препарат может дополнительно содержать, по меньшей мере, одно другое активное вещество, например активное вещество, выбранное из ингибитора IBAT; энтероэндокринный пептид или его усилитель; ингибитор дипептидилпептидаз-IV; бигуанидин; инкретиномиметик; тиазолидинон; агонист PPAR; ингибитор HMG Со-А-редуктаз; связующее вещество желчных кислот; модулятор рецептора TGR5; член соединений класса лекарств неактивной формы; агонист гуанилатциклаза С; агонист серотонина 5-НТ4; или фармацевтически приемлемая соль по любому из этих активных веществ. Примеры подобных комбинаций описаны также в публикации международной заявки WO2012/064268.

Кристаллическая модификация IV, как правило, вводиться теплокровному животному в стандартной дозе в диапазоне от 5 до 5000 мг на квадратный метр площади тела, то есть примерно от 0,1 до 100 мг/кг или от 0,01 до 50 мг/кг, и это обычно обеспечивает терапевтически эффективную дозу. Форма единичной дозы, например, таблетки или капсулы, обычно содержит приблизительно от 1 до 250 мг активного ингредиента, например, примерно от 1 до 100 мг или примерно от 5 до 50 мг, например, примерно от 1 до 20 мг. Суточная доза может быть введена в виде одной дозы или разделена на одну, две, три или более единичных доз. Ежедневная доза ингибитора IBAT для перорального приема предпочтительно находится в пределах от 0,1 до 1000 мг, более предпочтительно от 1 до 100 мг, например, от 5 до 15 мг.

Дозировка, необходимая для терапевтического или профилактического лечения, будет зависеть от пути введения, тяжести заболевания, возраста и веса пациента и других факторов, обычно рассматриваемых лечащим врачом при определении индивидуального уровня схемы и дозировки, подходящих для конкретного пациента.

Определения

Термин "кристаллическая модификация" относится к кристаллической твердой фазе органического соединения. Кристаллической модификацией может быть сольват или ансольват.

Термин "сольват" относится к кристаллической твердой фазе органического соединения, имеющего молекулы растворителя, включенные в его кристаллическую структуру. "Гидрат" является сольватом, отличающимся тем, что растворителем является вода, в то время как "смешанный сольват" представляет собой сольват, содержащий молекулы с более чем одним растворителем.

Термин "суспензия" относится к насыщенному раствору, к которому добавляется выброс твердого вещества, тем самым образуя смесь твердого вещества и насыщенного раствора, "суспензии".

В данном контексте, термины "лечение", "лечить" и "подвергая лечению" относятся к обращению, облегчению, задержке начала или подавлению развития заболевания или нарушения, или одного или более симптомов, описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления, лечение может быть введено после обнаружения одного или нескольких симптомов. В других вариантах осуществления, лечение может быть введено при отсутствии симптомов. Например, лечение может быть введено восприимчивому пациенту до появления симптомов (например, на основе истории симптомов и/или в свете генетических факторов или других факторов восприимчивости). Лечение также может быть продолжено после появления симптомов, например, для предотвращения или задержки их повторения.

Когда речь идет о данном описании кристаллического вещества, предпочтительно чтобы кристалличность, по оценкам данных рентгеновской порошковой дифрактометрии, была больше, чем примерно 70%, больше, чем примерно 80%, особенно больше, чем примерно 90%, более предпочтительно больше, чем примерно 95%. В вариантах осуществления изобретения, степень кристалличности, по оценкам данных рентгеновской порошковой дифрактометрии, больше, чем примерно 98%, предпочтительно больше, чем примерно 99%, причем % кристалличности относится к проценту по весу от общей массы образца, который является кристаллическим.

Предпочтительно кристаллическая модификация, согласно изобретению, по существу не содержит других кристаллических модификаций соединения. Предпочтительно, описанные кристаллические модификации элобиксибата содержат менее 20%, 15%, 10%, 5%, 3% или особенно, менее 1% по весу других кристаллических модификаций элобиксибата. Таким образом, предпочтительно, чтобы чистота описанных кристаллических модификаций элобиксибата была >80%, >85%, >90%, >95%, >97% или особенно >99%.

Сейчас изобретение будет описано с помощью следующих примеров, которые не ограничивают изобретение в любом отношении. Все цитируемые документы и ссылки включены в виде ссылки.

Сокращения

кр. мод. - кристаллическая модификация.

EtOH – этанол.

ч - час(ы).

ПЭВП - полиэтилен высокой плотности.

ПЭНП - полиэтилен низкой плотности.

MeOH – метанол.

мин. - минута(ы).

1-PrOH - 1-пропанол.

2-PrOH - 2-пропанол.

МЕТОДИКА ПРОВЕДЕНИЯ ЭКСПЕРИМЕНТА

Анализ методом порошковой рентгеновской дифрактометрии (ПРД)

Сухие образцы осторожно растирали в агатовой ступке, при необходимости, а затем размазывали на держателе образца. Образцы суспензий были добавлены в держатель образца в мокром виде и были проанализированы и мокрыми, и сухими. РПД-данные собирали на вырезанном кремниевом держателе с нулевым фоном или на держателе образца из пористого оксида алюминия с фильтром, с использованием дифрактометра PANalytical X´Pert Pro, снащенного X'celerator или детектором PIXcel. Образец вращали во время анализа и использовали Cu-излучение. Использовались следующие условия проведения эксперимента:

Напряжение и ток рентгеновской трубки: 40 кВ, 50 мА.

Длина волны альфа1 (CuKα1): 1,5406 Å.

Длина волны альфа2 (CuKα2): 1,5444 Å.

Средняя длина волны альфа1 и альфа2 (CuKα): 1,5418 Å.

Начальный угол [угол рассеяния]: 1-4°.

Конечный угол [угол рассеяния]: 30-40°.

Время анализа: 50 сек. (“1 мин. сканирования”), 125 сек. (“2 мин. сканирования”), 192 сек. (“3 мин. сканирования”), 397 сек. (“6 мин. сканирования”), 780 сек. (“13 мин. сканирования”), 1020 сек. (“17 мин. сканирования”), 4560 сек. (“1 ч. сканирования”).

Если не указано иное, то при расчете положения пиков РПД-данных, их впервые снимали с вкладом от длины волны CuKα2, а затем корректировали в отношении внутреннего стандарта (Al2O3).

В данной области известно, что образец рентгеновской порошковой дифрактометрии может быть получен при наличии одной или более ошибок измерения в зависимости от условий измерения (например, оборудование, подготовка образцов или используемая аппаратура). В частности, общеизвестно, что интенсивности в образце РПД могут колебаться в зависимости от условий измерения и подготовки образца. Например, специалисты в данной области техники РПД поймут, что относительные интенсивности пиков могут варьироваться в зависимости от ориентации образца при испытании и от типа и установки используемого прибора. Специалисты в данной области также поймут, что положение отражений может зависеть от точной высоты, при которой образец сидит в дифрактометре и нулевой калибровки дифрактометра. Плоскостность поверхности образца может также иметь небольшое влияние. Следовательно, специалист в данной области техники поймет, что образец дифрактометрии, представленный в настоящем документе, не следует рассматривать в качестве абсолютной и любой кристаллической формы, которая создает образец порошковой дифрактометрии, по существу идентичный описанным в данном документе, подпадающий под объем настоящего раскрытия (для получения дополнительной информации см. Р. Дженкинс и Р.Л. Снайдер, "Введение в рентгеновскую порошковую дифрактометрию", Джон Уилей и Сонс, 1996),

Термогравиметрический анализ (ТГА)

Приблизительно 1-5 мг образца добавляли во взвешенную платиновую чашу, которую затем помещали на весы в анализатор Perkin-Elmer Pyris 1 TGA. Печь поднималась и записывался исходный вес пробы. Затем начиналась программа нагрева. Образец нагревали со скоростью 10°C/мин, начиная с 25°C и заканчивая 90-300°C, в зависимости от того, где могла быть достигнута постоянная температура. Образец продували сухим азотом во время анализа.

Динамическая сорбция паров (ДСП)

Приблизительно 15-20 мг образца взвешивали в кварцевом резервуаре, с которого затем снималось статическое электричество путем воздействия на него радиоактивного источника. Кварцевый резервуар затем размещали в приборе измерения ДСП Surface Measurements System Ltd Advantage. Образец сушили сухим азотом, пока не было достигнуто dm/dt ниже 0,002% в минуту. Прибор работал в dm/dt-режиме, используя окно dm/dt в 5 минут, при минимальном времени стадия 10 минут и максимальном времени стадия 360 минут. Затем образец подвергали двум последовательных циклам сорбции-десорбции с использованием указанных выше параметров dm/dt-режима, и каждый цикл осуществлялся при относительной влажности 0 - 95 -0% (% RH). Один цикл состоял из 20 стадий, при относительной влажности 0-90% с шагом 10% RH каждый.

Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)

Приблизительно 2 мг образца взвешивали в алюминиевом ДСК сосуде, закрытом алюминиевой крышкой (герметичный сосуд). Затем образец загружали в аппарат ДСК "Perkin-Elmer Diamond", охлаждали и выдерживали при 30°C. После получения достаточно стабильной реакции теплового потока, образец нагревали до 150°C, при скорости сканирования 5°С/мин, и наблюдали за полученной реакцией теплового потока. Продувка азотом использовалась для предотвращения термоиндуцированного окисления образца во время нагрева, а также для уменьшения тепловой инерции через образец, для повышения чувствительности прибора. Перед анализом прибор был нагрет, а поток тепла откалиброван с помощью эталонного образца индия.

Для экспериментов с криогенной ДСК, аппарат Perkin-Elmer Diamond охлаждали и выдерживали при 5°С, и затем анализировали образец при температуре от 5 до 200°C при скорости сканирования 10°C/мин.

В качестве исходного материала можно подготовить 1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-1'-фенил-1'-[N'-t-бутоксикарбонилметил)карбамоил]метил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин, как описано в WO02/50051.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

Подготовка кристаллической модификации I

Толуол (11,78 л) загружали в круглодонную колбу емкостью 20 л при перемешивании и добавляли 1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-1'-фенил-1'-[N'-(t-бутоксикарбонилметил)карбамоил]метил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин (2,94 кг). Муравьиную кислоту (4,42 л) добавляли к реакционной массе при 25-30°С. Температуру повышали до 115-120°C и перемешивали в течение 6 часов. За ходом реакции следили с помощью метода препаративной жидкостной хроматографии высокого разрешения (ЖХВР), чтобы гарантировать, что не более 1% от исходного материала осталось в реакционной массе. Реакционную массу охлаждали до 40-43°С. Очищенную воду (11,78 л) добавляли при перемешивании. Реакционную массу дополнительно охлаждали до 25-30°С и перемешивали в течение 15 мин.

Слои разделяли, а органический слой фильтровали через слой целита (0,5 кг в 3 л толуола) и собирали фильтрат. Слой целита промывали толуолом (5,9 л), фильтраты соединяли и концентрировали при 38-40°C под вакуумом. Реакционную массу затем охлаждали до 25-30°C с получением твердого вещества.

Этанол (3,7 л) загружали в чистую круглодонную колбу при перемешивании, и добавляли твердое вещество, полученное на предыдущей стадии. Реакционную массу нагревали до 40-43°С и перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. Реакционную массу затем охлаждали до 25-30°C в течение 30 мин., а затем дополнительно охлаждали до 3-5°С в течение 2 ч, затем перемешивали при этой температуре в течение 14 ч. Этанол (3,7 л) загружали в реакционную массу при перемешивании, поддерживая температуру 0-5°C, и реакционную массу перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Затем материал фильтровали, промывали этанолом (1,47 л), и сушили в вакууме в течение 30 мин. Материал сушили в вакуумной сушилке при 37-40°C в течение 24 ч в атмосфере азота. Материал укладывали в чистые двойные пакеты ПВД в атмосфере азота и хранили в чистом барабане ПНД. Выход 1,56 кг.

Кристаллическая модификация I имеет РПД, полученную с CuKα1-излучением, с характерными пиками при углах рассеяния (2θ): 3,1±0,2, 4,4±0,2, 4,9±0,2, 5,2±0,2, 6,0±0,2, 7,4±0,2, 7,6±0,2, 7,8±0,2, 8,2±0,2, 10,0±0,2, 10,5±0,2, 11,3±0,2, 12,4±0,2, 13,3±0,2, 13,5±0,2, 14,6±0,2, 14,9±0,2, 16,0±0,2, 16,6±0,2, 16,9±0,2, 17,2±0,2, 17,7±0,2, 18,0±0,2, 18,3±0,2, 18,8±0,2, 19,2±0,2, 19,4±0,2, 20,1±0,2, 20,4±0,2, 20,7±0,2, 20,9±0,2, 21,1±0,2, 21,4±0,2, 21,8±0,2, 22,0±0,2, 22,3±0,2, 22,9±0,2, 23,4±0,2, 24,0±0,2, 24,5±0,2, 24,8±0,2, 26,4±0,2,´27,1±0,2 и 27,8±0,2. Рентгеновская порошковая дифрактограмма изображена на Фиг. 4.

Пример 2

Подготовка кристаллической модификации IV посредством EtOH-1

Кристаллическую модификацию элобиксибата I (60 мг) добавляли к этанолу (1,0 мл) и к смеси этанола и воды (0,25 + 0,75 мл) при 21°С, для образования суспензии. Затем в каждый сосуд добавили магнитный элемент, и сосуды закрывали. Сосуды оставляли хорошо перемешанными при 21°С на одну неделю. Твердый остаток в каждом из экспериментальных сосудов отбирали пипеткой Пастера в разрезанный кремниевый держатель с нулевым фоном и образцы анализировали двумя последовательными 1-минутными РПД-сканированиями, при температуре от 1 до 40°C в угле рассеяния 2θ. После этого, проводился один или несколько более длительных (3 минуты и 12 секунд) РПД-анализов с получением двух последовательных и одинаковых РПД-дифрактограмм. Когда образцы были проанализированы таким образом, их оставляли в открытой атмосфере лаборатории в течение 1 дня. В этих условиях (приблизительно 21°С и относительной влажности 30%) и с малым размером выборки, молекулы этанола выпаривали из кристалла и заменяли водой, в результате чего получали кристаллическую модификацию IV.

Пример 3

Подготовка кристаллической модификации IV посредством MeOH-1

Приблизительно 80 мг кристаллической модификации IV элобиксибата добавляли в сосуд Chromacol, а затем добавляли 1,0 мл метанола и перемешивали. Сосуд закрывали завальцовываемой крышкой, перемешивали в течение одного дня при 21°С, а затем отбирали в разрезанный кремниевый держатель с нулевым фоном и анализировали с помощью РПД повторно, после сушки образца. При визуальной сухости, его анализировали методом ТГА, а затем давали возможность поглотить влагу из окружающей атмосферы лаборатории, прежде следующего анализа РПД. Данные РПД по влажному образцу изображены на Фиг. 8, а после ТГА-анализа - на Фиг.6.

Пример 4

Подготовка кристаллической модификации IV посредством 1-PrOH-1

99,6 мг кристаллической модификации IV элобиксибата добавили в сосуд Chromacol, а затем добавили 1,0 мл 1-пропанола и перемешали. Сосуд закрывали завальцовываемой крышкой, перемешивали в течение одного дня при 21°С, а затем отбирали в разрезанный кремниевый держатель с нулевым фоном и анализировали с помощью РПД повторно, после сушки образца. При визуальной сухости, его анализировали методом ТГА, а затем давали возможность поглотить влагу из окружающей атмосферы лаборатории, прежде следующего анализа РПД. Данные РПД по влажному образцу изображены на Фиг. 9, а после ТГА-анализа - на Фиг.6.

Пример 5

Подготовка кристаллической модификации IV посредством 2-PrOH-1

103,5 мг кристаллической модификации IV элобиксибата добавили в сосуд Chromacol, а затем добавили 1,0 мл 2-пропанола и перемешали. Сосуд закрывали завальцовываемой крышкой, перемешивали в течение одного дня при 21°С, а затем отбирали в разрезанный кремниевый держатель с нулевым фоном и анализировали с помощью РПД повторно, после сушки образца. При визуальной сухости, его анализировали методом ТГА, а затем давали возможность поглотить влагу из окружающей атмосферы лаборатории, прежде следующего анализа РПД. Данные РПД по влажному образцу изображены на Фиг. 10, а после ТГА-анализа - на Фиг.6.

Пример 6

Подготовка кристаллической модификации IV

Толуол (145,9 л) и 1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-1'-фенил-1'-[N'-(t-бутоксикарбонилметил)карбамоил]метил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин (7,295 кг) загружали в 250-литровый газожидкостный реактор при перемешивании в атмосфере азота, и реакционную массу охлаждали до 3±2°C. Медленно добавляли трифторуксусную кислоту (21,89 л) к вышеуказанной реакционной массе при 3±2°C в течение 2-3 ч. Температуру реакционной массы поднимали до 25±5°С и продолжали перемешивание при этой температуре в течение 21 ч. Ход реакции контролировали с помощью ЖХВД.

Реакционную массу охлаждали до 3±2°C и добавляли очищенную воду (29,18 л) при 3±2°C и перемешивании в течение 30-40 мин. Реакционную массу затем нагревали до 25±5°С и перемешивали при этой температуре в течение 15 мин. Массе давали отстояться в течение 15 мин., и слои разделяли. Органический слой промывали водой (3×29,18 л) и затем насыщенным раствором соли (14,59 л). После каждой промывки, массе давали отстояться в течение 15 мин. до разделения слоев. Органический слой фильтровали через нутч-фильтр из нержавеющей стали через слой целита (3,0 кг целита в 17,0 л толуола) и собирали фильтрат. Слой целита промывали толуолом (14,59 л). Фильтраты соединяли и концентрировали при температуре ниже 40°C под вакуумом (500-600 мм рт.ст.) примерно до 7-14 л.

Вышеуказанную массу охлаждали до 25±5°С и добавляли -гептан (72,95 л) в течение 10-15 мин. Смесь перемешивали при 25±5°С в течение 2 ч, а затем фильтровали. Отфильтрованные твердые вещества промывали n-гептаном (14,59 л) и сушили всасыванием в течение приблизительно 30 мин.

Вышеуказанное сырое соединение сушили в вакуумной сушилке при температуре 38±2°C (500-600 мм рт.ст.) в течение 10-12 ч. Сырая масса: 6,65 кг. Чистота по ЖХВР: 98,5%.

Абсолютный этанол (29,18 л) загружали в реактор 250 л из нержавеющей стали и нагревали до 43±2°C. Сырой продукт из предыдущей стадии (6,65 кг) добавляли в предварительно нагретый этанол и перемешивали при 43±3°С в течение 15 мин. Полученный раствор затем охлаждали до 25±5°С и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. В течение этого времени, раствор становился мутным.

Масса затравливалась кристаллической модификацией IV (2,0 г). Затем массу охлаждали до 3±2°C в течение 2 ч и перемешивали при этой температуре в течение 10 ч. Осажденные твердые вещества отфильтровывали и твердое вещество промывали охлажденным этанолом (1×3,65 л). Материал сушили всасыванием в течение 30 мин. Затем материал сушили в вакуумной сушилке при 25±5°C (500-600 мм рт.ст.) в течение 24 ч, а затем при температуре 63±2°С (~600 мм рт.ст.) в течение ~50 ч. Высушенный продукт хранился в контейнере ПНД. Выход 5,31 кг.

Кристаллы поглотили воду из воздуха. Содержание воды составило 2,70%. Кристаллы анализировали с помощью РПД, а результаты приведены на Фиг. 1.

Пример 7

Термогравиметрический анализ кристаллической модификации IV

Образец кристаллической модификации IV анализировали методом РПД, а содержание воды проверялось методом ТГА. Потеря веса для кристаллической модификации IV была первоначально медленной, но ускорялась приблизительно при 50°C и завершалась при температуре около 80°C. Наблюдалась потеря веса 2,7 вес.%.

Эксперимент повторялся несколько раз с помощью того же образца и с аналогичными результатами. Хотя вода была выпарена из образца в процессе анализа ТГА, но рентгеновские порошковые дифрактограммы до и после анализа ТГА были похожи (см. Фиг. 5). Это указывает на то, что поглощение воды происходит очень быстро. Кроме того, эксперимент показывает, что кристаллическая модификация является очень стабильной, так как форма кристалла поддерживается при испарении и реабсорбции воды.

Пример 8

Термогравиметрический анализ кристаллической модификации I

Образец кристаллической модификации I анализировали методом РПД, а содержание воды проверялось методом ТГА. Потеря веса происходила немедленно при осуществлении анализа и завершалась при 50-60°C, что указывает на то, что вода в этом соединении более слабо связана, чем в кристаллической модификации IV. Наблюдалась потеря веса 0,99 вес.%.

Пример 9

ДСК-анализ кристаллической модификации IV

Кристаллическая модификация IV охарактеризовалась эндотермическим явлением в интервале температур от 45 до 90°C (начало 56°С) с пиком при 78°С, с энтальпией 66,4 Дж/г. Это явление связано с испарением воды и соответствует количеству воды около 2,9 вес.%.

Пик плавления наблюдался в диапазоне температур от 95 до 125°С (начало 103°С) с максимумом при 110°C.

Пример 10

Крио-ДСК-анализ кристаллической модификации I

Кристаллическая модификация I охарактеризовалась эндотермическим явлением в интервале температур 15 до 85°С (начало 23°С) с максимумом при 56°С, с энтальпией 23,2 Дж/г. Это явление связано с испарением воды и соответствует количеству воды около 1,03 вес.%.

Пик плавления наблюдался в диапазоне температур от 110 до 145°С (начало 122°С) с максимумом при 131°С.

Пример 11

Анализ динамической сорбции пара кристаллической модификации IV

Образец кристаллической модификации IV взвешивали в кварцевой чаше прибора динамической сорбции пара. С образа было снято статическое электричество путем перемещения радиоактивного изотопа над ним, а затем он помещался в прибор. Образец сушили путем продувки сухим азотом, пока вес не становился постоянным, а затем проводили два последовательных цикла сорбции-десорбции. Кристаллическая модификация IV поглощает примерно 2,45% воды при 0-10% относительной влажности, и дополнительно 0,36 до 0,37% воды при 10-60% относительной влажности. График с результатами изображен на Фиг. 11.

На Фиг. 12 представлен график поглощения воды в зависимости от % RH. Образец, использованный на Фиг. 12A был получен из материала, созданного в лабораторных условиях, в то время как образец, использованный на Фиг. 12B был получен из гуанозинмонофосфата (GMP), произведенного на опытной установке.

Пример 12

Анализ динамической сорбции пара кристаллической модификации I

Образец кристаллической модификации IV взвешивали в кварцевой чаше прибора динамической сорбции пара. С образца снималось статическое электричество путем перемещения радиоактивного изотопа над ним, а затем он помещался в прибор. Образец сушили путем продувки сухим азотом, пока вес не становился постоянным, а затем проводили два последовательных цикла сорбции-десорбции. Кристаллическая модификация I поглощает примерно 0,66% воды при 0-10% относительной влажности, и дополнительно 0,65-0,69% воды при 10-60% относительной влажности. График с результатами изображен на Фиг. 13. На Фиг. 14 представлен график поглощения воды в зависимости от% RH.

Пример 13

Испытание на стабильность кристаллической модификации IV

Порцию кристаллической модификации IV хранили в закрытом стеклянном флаконе и выдерживали при 20°C и от 20 до 60% относительной влажности в течение 17 месяцев. Данные РПД показали, что кристаллическая форма не изменилась после 17 месяцев.

Пример 14

Микроснимок кристаллов модификации IV

Небольшой лопаткой небольшое количество кристаллической модификации IV поместили на предметное стекло микроскопа. Добавили каплю миглиола, и тщательно перемешали твердое и жидкое вещества с помощью иглы, в результате чего образовалась суспензия. Покровное стекло поместили на верхнюю часть суспензии и аккуратно прижали. Затем предметное стекло положили на вращающийся стол поляризованного микроскопа Nikon Optiphot-2. Проводилась точная фокусировка и освещенность регулировалась методом Келера (Köhler). Затем второй поляризатор (анализатор) устанавливался перпендикулярно первому (поляризатор), так что два поляризатора идеально пересекались. Анализатор затем слегка наклоняли таким образом, чтобы сделать два поляризатора слегка нескрещенными. Проводилась тщательная фокусировка, а затем фотографирование через 10-кратный объектив, результат представлен на Фиг. 15.

Пример 15

Микроснимок кристаллической модификации I

Следуя процедуре, описанной в примере 14, но с использованием кристаллической модификации I, был получен микроснимок, представленный на Фиг. 16.

Пример 16

Термогравиметрический анализ кристаллической модификации EtOH-1

Содержание растворителя образца EtOH-1 анализировали методом ТГА. Наблюдалась потеря веса примерно на 6 вес.%, свидетельствующая о том, что данная кристаллическая модификация содержит один моль этанола.

Пример 17

Рентгеновская порошковая дифрактограмма с высоким разрешением элобиксибата и таблеток, содержащих кристаллическую модификацию I или IV

Метод измерения:

Рентгеновская порошковая дифракция в радиационном объекте высокой яркости "SPring-8 26B1"

Детектор: R-AXIS V детектор рентгенографической пластины (Изготовитель: RIGAKU).

Длина волны радиации: 1,0000 Å.

Размер луча: 100 мкм × 100 мкм.

Расстояние между образцом и детектором: 420 мм.

Образец для измерения: заключены в стеклянный сосуд.

Угол вибрации: 80,0°.

Длительность облучения: 80 секунд.

Диапазон измерения: 3-15°(2θ).

Температура измерения: 20°C.

Были проведены рентгеновские порошковые дифракционные измерения с помощью SPring-8 26B1 кристаллической модификации I (полученной в примере 1) и кристаллической модификации IV. Результаты представлены на Фиг. 17.

Ингредиенты смешивали в количествах, указанных в таблице 1. Смешанные порошки были сформированы в таблетки с помощью машин по изготовлению таблеток (Manesty Betapress) в условиях (Вес: 3,15-3,25 г; Высота: 3,85 мм), чтобы получить таблетки, содержащие кристаллическую модификацию I, таблетки, содержащие кристаллическую модификацию IV и таблетки плацебо, соответственно.

Таблица 1
Ингредиенты Количество / ед. (мг)
Таблетки (кр. мод. I) Таблетки
(кр. мод. IV)
Плацебо
Елобиксибат (кр. мод. I) 15 - -
Елобиксибат (кр. мод. IV) - 15 -
Микрокристаллическая целлюлоза 170,42 170,42 179,42
Маннит 113,62 113,62 119,62
Гипромеллоза 5cP 8,00 8,00 8,00
Кроскармеллоза натрия 8,00 8,00 8,00
Кремния диоксид коллоидный безводный 1,76 1,76 1,76
Стеарат магния 3,20 3,20 3,20
Опадрай II 16,0 16,0 16,0

Таблетки, содержащие кристаллическую модификацию I, измельчали для выполнения измерения способом рентгеновской порошковой дифрактометрии с помощью SPring-8-26B1. Для того чтобы идентифицировать добавочные дифракционные пики, отличные от кристаллической модификации I, было выполнен измерение способом рентгеновской порошковой дифрактометрии таблеток плацебо, с помощью SPring-8-26B1 таким же образом. Были обнаружены характерные дифракционные пики таблеток, содержащих кристаллическую модификацию I (Фиг. 18).

Таблетки хранили в условиях 40°C, 75% относительной влажности в течение 8 недель. Затем было выполнено измерение способом рентгеновской порошковой дифрактометрии сохраненных таблеток с помощью SPring-8-26B1 (Фиг.19). Никаких изменений в пиках рентгеновской порошковой дифрактограммы не наблюдалось, но были обнаружены характерные дифракционные пики таблеток (кристаллической модификации I).

Измерение способом рентгеновской порошковой дифрактометрии кристаллической модификации IV было выполнено с помощью SPring-8-26B1 таким же образом, как описано выше. Были обнаружены характерные дифракционные пики таблеток, содержащих кристаллическую модификацию IV (Фиг. 20).

Таблетки хранили в условиях 40°C, 75% относительной влажности в течение 8 недель, но никаких изменений в пиках рентгеновской порошковой дифрактограммы не наблюдалось, но были обнаружены характерные дифракционные пики таблеток (кристаллическая модификация IV) (Фиг.21).

Приведенные выше результаты показывают, что кристаллическая модификация IV может существовать в таблетках стабильно.

1. Кристаллический моногидрат элобиксибата, который представляет собой кристаллическую модификацию IV элобиксибата, имеющую рентгеновскую порошковую дифрактограмму (ПРД), полученную с использованием CuKα1-излучения, с пиками при следующих значениях угла (2θ): 6,3±0,2 и 19,4±0,2.

2. Кристаллическая модификация по п.1, имеющая ПРД, полученную с использованием CuKα1-излучения, с пиками при следующих значениях угла (2θ): 6,3±0,2 и 19,4±0,2, а также один или несколько характеристических пиков при следующих значениях угла (2θ): 10,2±0,2, 10,5±0,2, 9,4±0,2, 9,5±0,2, 12,5±0,2, 14,6±0,2, 15,6±0,2 и 23,3±0,2.

3. Кристаллическая модификация IV элобиксибата по п.1, имеющая ПРД, полученную с использованием CuKα1-излучения, как показано на фиг.1.

4. Кристаллическая модификация EtOH-1 элобиксибата, имеющая рентгеновскую порошковую дифрактограмму (ПРД), полученную с использованием CuKα1-излучения, с пиками при следующих значениях угла (2θ): 6,1±0,2 и 18,9±0,2.

5. Кристаллическая модификация EtOH-1 элобиксибата по п.4, имеющая ПРД, полученную с использованием CuKα1-излучения, как показано на фиг.2.

6. Кристаллическая модификация MeOH-1 элобиксибата, имеющая ПРД, полученную с использованием CuKα1-излучения, с пиками при следующих значениях угла (2θ): 6,2±0,2 и 18,9±0,2.

7. Кристаллическая модификация MeOH-1 элобиксибата по п.6, имеющая ПРД, полученную с использованием CuKα1-излучения, как показано на фиг.8.

8. Кристаллическая модификация 1-PrOH-1 элобиксибата, имеющая ПРД, полученную с использованием CuKα1-излучения, с пиками при следующих значениях угла (2θ): 6,1±0,2 и 19,0±0,2.

9. Кристаллическая модификация 1-PrOH-1 элобиксибата по п.8, имеющая ПРД, полученную с использованием CuKα1-излучения, как показано на фиг.9.

10. Кристаллическая модификация 2-PrOH-1 элобиксибата, имеющая ПРД, полученную с использованием CuKα1-излучения, с пиками при следующих значениях угла (2θ): 6,1±0,2 и 19,0±0,2.

11. Кристаллическая модификация 2-PrOH-1 элобиксибата по п.10, имеющая ПРД, полученную с использованием CuKα1-излучения, как показано на фиг.10.

12. Кристаллическая модификация I элобиксибата, имеющая ПРД, полученную с использованием CuKα1-излучения, с пиками при следующих значениях угла (2θ): 5,2±0,2 и 10,0±0,2.

13. Кристаллическая модификация I элобиксибата по п.12, имеющая ПРД, полученную с использованием CuKα1-излучения, как показано на фиг.4.

14. Кристаллическая модификация по любому из пп.1-3 для применения в препаратах для лечения или профилактики заболеваний, связанных с ингибированием подвздошного транспортера желчной кислоты (IBAT).

15. Кристаллическая модификация по любому из пп.12, 13 для применения в препаратах для лечения или профилактики заболеваний, связанных с ингибированием подвздошного транспортера желчной кислоты (IBAT).

16. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики заболеваний, связанных с ингибированием подвздошного транспортера желчной кислоты (IBAT), содержащая эффективное количество кристаллической модификации IV элобиксибата по любому из пп.1-3 в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

17. Способ изготовления кристаллической модификации IV элобиксибата, включающий стадии:

образования моноалкоголята элобиксибата;

по существу превращения моноалкоголята в ансольват; и

обработку ансольвата водяным паром.

18. Способ по п.17, где моноалкоголят представляет собой метанолят, этанолят, 1-пропанолят или 2-пропанолят.

19. Применение кристаллических модификаций MeOH-1, EtOH-1, 1-PrOH-1 и 2-PrOH-1 элобиксибата по любому из пп.4-11 в способе изготовления кристаллической модификации IV элобиксибата.

20. Кристаллическая модификация IV элобиксибата по любому из пп.1-3 для применения для лечения или профилактики заболевания, связанного с ингибированием подвздошного транспортера желчной кислоты (IBAT), выбранного из группы, состоящей из гиперхолестеринемии, дислипидемии, метаболического синдрома, ожирения, расстройства метаболизма жирных кислот, нарушения усвоения глюкозы, расстройств, при которых присутствует невосприимчивость к инсулину, сахарного диабета 1 и 2 типа, заболеваний печени, диареи, в ходе лечения, содержащего соединение IBAT ингибитора, запоров, в том числе хронических запоров, например функциональных запоров, включая хронические запоры и запоры с преобладающим синдромом раздраженного кишечника (IBS-C).

21. Кристаллическая модификация IV элобиксибата по любому из пп.1-3 для применения для лечения или профилактики заболевания, связанного с ингибированием подвздошного транспортера желчной кислоты (IBAT), выбранного из группы, состоящей из паренхимы печени, наследственных метаболических нарушений печени, синдрома Байлера, первичных дефектов синтеза желчной кислоты (BA), таких как церебросухожильный ксантоматоз, вторичных дефектов, таких как синдром Цельвегера, неонатальный гепатит, кистозный фиброз (проявления болезни в печени), ALGS (синдром Алажиля), прогрессирующий наследственный внутрипеченочный холестаз (ППВХ), аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз печени (ПБЦ), фиброз печени, неалкогольная жирная болезнь печени, НАБЦ/НАСГ, портальная гипертензия, холестаз в целом, например, при желтухе, вследствие принятия лекарственных препаратов или во время беременности, внутри- и внепеченочный холестаз, например наследственные формы холестаза, такие как ППВХ1, первичный склерозирующий холангит (ПСХ), желчные камни и холедохолитиаз, злокачественное новообразование, вызванное непроходимостью желчевыводящих путей, внешние проявления (расчесывание, зуд) из-за холестаза/желтухи, панкреатит, хроническое аутоиммунное заболевание печени, ведущее к прогрессивному холестазу, зуд из-за холестатической болезни печени и болезненные состояния, связанные с гиперлипидемическими условиями.

22. Кристаллическая модификация IV элобиксибата по любому из пп.1-3 для применения для лечения или профилактики заболевания, связанного с ингибированием подвздошного транспортера желчной кислоты (IBAT), выбранного из группы, состоящей из печеночных расстройств и состояний, связанных с ними, жировой дистрофии печени, стеатоза печени, неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), алкогольного гепатита, острой жировой дистрофии печени, жировой дистрофии печени при беременности, медикаментозного гепатита, расстройства, вызванного перенасыщением железом, фиброза печени, цирроза печени, гепатомы, вирусного гепатита и проблем, связанных с опухолями и новообразованиями в печени, желчевыводящих путях и поджелудочной железе.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к производным 1,4-бензотиазепина , а также к фармацевтическим композициям и применению. Технический результат: получены новые соединения, которые могут быть использованы для лечения заболеваний и состояний, связанных с RyRs, в частности нарушений сердечной деятельности, костно-мышечных нарушений и нарушений центральной нервной системы (ЦНС).

Настоящее изобретение относится к применению соединений формулы II для лечения и/или профилактики заболевания печени, опосредованного IBAT, выбранного из синдрома Алажилля (ALGS), прогрессирующего семейного внутрипеченочого холестаза (PFIC), первичного биллиарного цирроза (РВС), первичного склерозирующего холангита (PSC), неалкогольного жирового стеатогепатита (NASH) и зуда, вызванного холестатической болезнью печени, а также к фармацевтической композиции на их основе и способу лечения указанных выше заболеваний.

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, которые действуют в качестве агонистов пептидного гормона вазопрессина. .

Изобретение относится к новым тиазолбензогетероциклам общей формулы I, где R1 означает атом серы, R2 означает водород, -R3-R4-R5-R6- означает цепь формулы -СН2-СН2-СН2-СН2-, -CH2-CH2-CH2-CH(R8)-, -CH2-CH2-CH2-S-, -CH2-CH2-CH2-SO-, -CH2-CH2-CH2-SO2-, и т.д., R7 означает полифторалкил или полифторалкокси, R8 означает гидроксил, R9 означает бензил, R10 означает алкил, -СН2OН, -СООМе, -СООН или -CONH2, их изомеры, рацематы, энантиомеры и соли с неорганической или органической кислотой.

Изобретение относится к новым 1,4-бензотиазепин-1,1-диоксидам формулы (I), где R1 представляет неразветвленную C1-6алкильную группу, R2 представляет неразветвленную C1-6алкильную группу, R3 представляет водород, R4 представляет фенил, R5 R6 и R8 выбирают из водорода, R7 представляет группу формул (Iа) и (Iв), где гидроксигруппы могут быть замещены ацетилом, R16 представляет -СООН, -CH2-OH, -СН2-O-ацетил, -СООМе, R9 и R10 одинаковы или различны и каждый представляет водород или C1-6алкильную группу, Х представляет -О-, или к его солям, сольватам и физиологически приемлемым производным.

Изобретение относится к новым 1,4-бензотиазепин-1,1-диоксидам формулы II, где R1, R2 представляют собой прямоцепные C1-6алкильные группы; R4 представляет собой незамещенный фенил; R5 и R8 представляют собой водород; R6 представляет собой метокси или бром; R7a представляет собой метокси, гидрокси или трифторметил; R9 и R10 представляют собой водород, солям, сольватам или физиологически функциональным производным, а также к способу их получения.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения средства, обладающего желчегонной, противовоспалительной и антиоксидантной активностью.

Настоящее изобретение относится к новым биологически активным соединениям, производным бисамидов дикарбоновых кислот общей формулы I или их фармацевтически приемлемым солям, где R1 представляет собой 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 2 гетероатома, выбранных из N и/или S, необязательно конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической группой; R2 представляет собой группу -С(О)-R3-C(O)-, где R3 представляет собой группу -(CH2)n-, необязательно замещенную одним или двумя С1-С6 алкилами, или фенил, n представляет собой целое число от 0 до 4.

Изобретения относится к фармацевтической промышленности и представляет собой применение (тетрагидропиран-4-ил)-[2-фенил-5-(1,1-диоксо-тиоморфолин-4-ил)метил-1H-индол-7-ил]амина или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для предупреждения или лечения неалкогольного стеатогепатита, где неалкогольный стеатогепатит вызван накоплением жира в печени и оксидативным стрессом или воспалительными цитокинами, полученными из жировой печени.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям. В формуле (I) R1 представляет собой фенил, замещенный один или два раза C1-6алкилом, галогеном, трифторметилом или циано; R2 представляет собой C1-6алкил; R3 представляет собой фенил, замещенный один или два раза C1-6алкилом, галогеном, трифторметилом, циано, С1-6алкокси, трифторметокси, -С(О)-C1-6алкокси, или -C(O)-NR4R5, где один из R4 и R5 представляет собой водород или C1-6алкил, а другой представляет собой C1-6алкил или С3-7циклоалкил; а является одинарной связью, X представляет собой СН2 или NH.

Изобретение относится к медицине, а именно к созданию лекарственного средства, обладающего панкрео- и гепатопротекторной активностью, в частности для лечения острого панкреатита и острого гепатита.

Изобретение относится к медицине и предназначено для профилактики неалкогольной жировой болезни печени у пациентов с желчнокаменной болезнью (ЖКБ) после лапароскопической холецистэктомии.

Изобретение относится к медицине, а именно к гепатологии, трансплантологии, и может быть использовано для коррекции печеночной недостаточности у субъекта. Для этого применяют суммарную РНК, выделенную из мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток костного мозга млекопитающего.

Изобретение относится к медицине, а именно к гепатологии, трансплантологии и может быть использовано для лечения печеночной недостаточности. Для этого выделяют из костного мозга донора мононуклеарную фракцию клеток.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к гастроэнтерологии, и может быть использована для лечения дисфункции печени. Способы по изобретению касаются введения эффективного количества метазоламида.
Изобретение относится к медицине, в частности к хирургии и эндоскопической диагностике, и касается способа обнаружения связи между кистозным образованием печени и внутрипеченочными желчными протоками.

Изобретение относится к медицине, а именно к лечению зависимостей и первичных расстройств побуждений у подверженных риску пациентов от веществ, выбранных из группы, состоящей из спирта, никотина, опиоидного агониста и кокаина.

Изобретение относится к кристаллическому моногидрату элобиксибата, который может найти применение в препаратах для лечения или профилактики заболеваний, связанных с ингибированием подвздошного транспортера желчной кислоты. Предлагаемый кристаллический моногидрат элобиксибата представляет собой кристаллическую модификацию IV элобиксибата, имеющую рентгеновскую порошковую дифрактограмму, полученную с использованием CuKα1-излучения, с пиками при следующих значениях угла : 6,3±0,2 и 19,4±0,2. Изобретение относится также к кристаллической модификации I элобиксибата, способу изготовления кристаллической модификации IV элобиксибата, кристаллическим модификациям EtOH-1, MeOH-1, 1-PrOH-1 и 2-PrOH-1 элобиксибата и их применению в способе изготовления кристаллической модификации IV элобиксибата, фармацевтической композиции. 9 н. и 13 з.п. ф-лы, 1 табл., 21 ил., 17 пр.

Наверх