Агрегированные частицы



Агрегированные частицы
Агрегированные частицы
Агрегированные частицы
Агрегированные частицы
Агрегированные частицы
Агрегированные частицы
Агрегированные частицы
Агрегированные частицы
Агрегированные частицы
Агрегированные частицы
Агрегированные частицы
Агрегированные частицы
Агрегированные частицы
Агрегированные частицы
Агрегированные частицы
Агрегированные частицы
Агрегированные частицы
Агрегированные частицы
Агрегированные частицы
Агрегированные частицы
Агрегированные частицы
Агрегированные частицы
Агрегированные частицы
Агрегированные частицы
Агрегированные частицы
Агрегированные частицы
Агрегированные частицы
Агрегированные частицы
Агрегированные частицы
Агрегированные частицы

Владельцы патента RU 2666963:

ГлаксоСмитКлайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед (GB)

Изобретение относится к агрегированным частицам для ингаляции, содержащим нанодисперсные частицы лекарственного средства умеклидиния бромида, вилантерола трифенатата и флутиказона фуроата. Агрегированные частицы по изобретению обладают масс-медианным аэродинамическим диаметром менее чем 100 мкм. Агрегированные частицы также могут содержать нанодисперсные частицы эксципиента и одно или более связующих веществ. Изобретение также относится к порошковой композиции, подходящей для ингаляции, которая содержит указанные агрегированные частицы, к способу получения указанных агрегированных частиц и к продукту для применения в лечении респираторного заболевания, такого как астма или ХОБЛ. Продукт по изобретению представляет собой ингалятор сухого порошка или дозирующий ингалятор, содержащий указанные агрегированные частицы или указанную порошковую композицию. Агрегированные частицы по изобретению характеризуются улучшенной химической стабильностью и удовлетворительными аэродинамическими характеристиками. 4 н. и 12 з.п. ф-лы, 16 ил., 15 табл., 7 пр.

 

Область изобретения

Изобретение относится к агрегированным частицам, включающим нанодисперсные частицы лекарственных средств. В частности, настоящее изобретение направлено на агрегированные частицы, включающие нанодисперсные частицы лекарственных средств умеклидиния бромида и, возможно, вилантерола трифенатата и/или флутиказона фуроата. Агрегированные частицы по настоящему изобретению также могут содержать нанодисперсные частицы эксципиента и один или более связующих веществ. Изобретение также относится к порошковым композициям, подходящим для ингаляции, которые содержат указанные агрегированные частицы, способам получения указанных агрегированных частиц и к применению указанных порошковых композиций в лечении респираторных заболеваний, таких как астма или ХОБЛ (хроническая обструктивная болезнь легких).

Предшествующий уровень техники

Традиционные порошковые композиции, используемые в ингаляторах сухого порошка (DryPowderlnhaler, DPI) и дозирующих ингаляторах на основе суспензий (MeteredDoselnhaler, MDI), обычно содержат активный фармацевтический агент, который был размолот до желаемого аэродинамического размера. В ингаляторе сухого порошка активный агент обычно смешивают с грубодисперсным носителем/разбавителем, таким как лактоза. Могут присутствовать другие добавки для действия в качестве физических или химических стабилизаторов, диспергентов, агентов маскирования вкуса и т.д. В дозирующих ингаляторах на основе суспензий активный агент суспендирован в жидком пропелленте с низкой точкой кипения. Пропеллентный лекарственный препарат также может включать другие вещества, которые улучшают свойства продукта, такие как поверхностно-активные вещества и т.д.

Осуществляются постоянные попытки улучшить свойства существующих систем ингаляционной доставки, включая свойства композиций, использованных в этих системах. Например, в последние годы желание улучшить существующую систему на основе частиц с получением порошков, которые могут быть эффективно распылены для поддержания стандартной дозы и которые могут быть легко отделены от веществ-носителей с получением частиц желаемого размера для доставки всайт-мишень в легочной системе, привело к значительным усилиям, направленным на разработку более совершенных вдыхаемых частиц. Одной из целей этих усилий является получение частиц, которые являются химически и физически более стабильными, имеют большую дисперсию, распыление и эффективность затрат, с тем чтобы оптимизировать свойства распыления и доставки при ингаляции.

Одним из подходов к уменьшению размера, альтернативных размолу, является сушка распылением, которая была исследована с некоторым успехом. Сушка распылением представляет собой одностадийный непрерывный процесс, в результате которого можно непосредственно получать частицы желаемого диапазона размеров. Этот подход пригоден для получения порошков лекарственных средств для ингаляционной доставки, см., например, патент США №4590206, Broadhead, J., et al, "Spray Drying of Pharmaceuticals", Drug Development and Industrial Pharmacy, 18(11&12), 1169-1206 (1992), M. Sacchetti, M. VanOort, Spray Drying and Supercritical Fluid Particle Generation Techniques, "Inhalation Aerosols: Physical and Biological Basis for Therapy", Marce IDekker, 1996, и патентные публикации WO 96/32149, WO 97/41833, WO 97/44013, WO 98/31346 и WO 99/16419.

Частицы могут быть получены из растворов или суспензий. Например, в WO 96/09814 описана сушка распылением будесонида и лактозы в этаноле, в опубликованной согласно РСТ заявке WO 2001/49263, US 6001336, US 5976574 (гидрофобные лекарства из органических суспензий) и US 7267813 (кристаллические частицы для ингаляции, содержащие комбинацию двух или более фармацевтически активных соединений) также описаны частицы, высушенные распылением.

Хотя сушка распылением подходит для получения частиц с размерами, пригодными для вдыхания, свойства твердого состояния (в частности, кристалличность) сложно контролировать. Процесс сушки распылением, в зависимости от того, распыляются ли растворы или суспензии, и в зависимости от условий, в которых осуществляется процесс, может образовывать аморфные частицы. Такие аморфные высушенные распылением частицы могут иметь проблемы с физической и/или химической стабильностью и демонстрируют повышенную тенденцию к гигроскопичности, и все это является нежелательным для фармацевтических агентов. Растворы для сушки распылением, содержащие терапевтически активные вещества с эксципиентами в составе или без них, могут образовывать аморфное вещество вследствие быстрого осаждения в распыленных каплях. Кроме того, хотя могут быть получены кристаллические вещества, полученный кристаллический продукт может быть кинетически предпочтительной формы, противоположной более термодинамически стабильной форме. Таким образом, может быть получена нежелательная полиморфная форма. Желательно дальнейшее улучшение в данной области.

Воспроизводимое получение кристаллических веществ путем сушки распылением также осложнено при использовании нескольких веществ, когда один из компонентов может кристаллизоваться, как необходимо, а другой в той же частице может не кристаллизоваться, как необходимо.

В последние годы внимание было обращено на доставку нанодисперсных лекарственных средств. Наночастицы могут предоставлять определенные преимущества в ингаляционных способах лечения, в частности, их увеличенную скорость растворения, которая желательна в случаях, когда фармацевтически активный ингредиент плохо растворим в среде, находящейся в дыхательных путях, или когда желательно быстрое высвобождение. Наночастицы вследствие их очень малого размера и большой площади поверхности имеют тенденцию к быстрому растворению, так, они были использованы для очень гидрофобных веществ для содействия более быстрому растворению, или когда требуется быстрое начало действия, такое как, например, в препаратах мгновенного высвобождения.

Фармацевтически активные вещества могут быть доставлены в виде наночастиц самих по себе, или в качестве компонентов наночастиц, включенных в композитные частицы большего размера, которые действуют как системы доставки. Например, в US 2003-0166509 описана сушка распылением наночастиц с получением частиц большего размера, пригодных для вдыхания. Наночастицы удерживаются в скелетной решетке осажденного эксципиента, который составляет большую частицу пригодного для вдыхания размера. Пригодные для вдыхания частицы описаны как достигающие «пролонгированного действия» лекарственного средства при доставке в сайт-мишень в легком, так как эти композитные частицы разлагаются медленнее, чем незащищенные наночастицы, и высвобождают вещество в удержанных наночастицах, когда происходит это разложение. Обычно наночастицы высушивают распылением из водной суспензии. Для того чтобы удостовериться в гомогенности суспензии исходного вещества, эти способы обычно включают поверхностно-активное вещество в жидкой фазе. Применение поверхностно-активных веществ, хотя и нередко происходит, может увеличивать риск негативных клинических побочных эффектов. Таким образом, может быть необходимым удаление поверхностно-активного вещества после получения частиц, что увеличивает стоимость и сложность производства, если такое удаление возможно. Вопреки этому, наночастицы могут быть изготовлены по существу кристаллическими, что может также помочь избежать проблем с нестабильностью и гигроскопичностью, которые обычно встречаются в аморфных частицах.

В WO 2012/051426 раскрыты препараты агрегированного нанодисперсного лекарственного средства, способы получения указанных препаратов и их применения.

В настоящем изобретении использована технология сушки распылением, которая дает возможность контроля и эффективность получения улучшенных агрегированных частиц, которые могут обладать одним или более из следующих достоинств: улучшенный контроль физических и/или химических свойств ингаляционных композиций, в частности, кристалличность; увеличенная эффективность производства и/или доставки; большая гибкость при производстве, что позволяет использовать единую платформу технологии для различных фармацевтически активных веществ и эксципиентов; улучшенный профиль доставки лекарственного средства; более длительный срок хранения; предложение расширенного выбора разработчикам рецептур, медицинским работникам и/или пациентам.

Краткое изложение сущности изобретения

Следующее изобретение относится к агрегированным частицам, содержащим нанодисперсные частицы лекарственных средств.

В первом аспекте настоящее изобретение направлено на агрегированные частицы, содержащие нанодисперсные частицы лекарственного средства умеклидиния бромида.

В другом аспекте изобретения агрегированные частицы дополнительно содержат нанодисперсные частицы лекарственного средства вилантерола трифенатата.

В другом аспекте изобретения агрегированные частицы дополнительно содержат нанодисперсные частицы лекарственного средства флутиказона фуроата.

Агрегированные частицы по настоящему изобретению также могут содержать нанодисперсные частицы эксципиента и один или более связующих веществ.

Изобретение также относится к порошковым композициям, подходящим для ингаляции, которые содержат указанные агрегированные частицы, способам получения указанных агрегированных частиц, и применению указанных порошковых композиций в лечении респираторных заболеваний, таких как астма и ХОБЛ.

Краткое описание чертежей

На Фиг. 1 показаны типичные картины дифракции рентгеновских лучей на порошке для входящих лекарственных веществ (Соединение А, Соединение В и Соединение С).

На Фиг. 2 показаны типичные картины дифракции рентгеновских лучей на порошке для входящих эксципиентов перед размолом на шаровой мельнице.

На Фиг. 3 показаны сканирующие электронные микрофотографии агрегированных частиц Образца 1 из Таблицы 1.

На Фиг. 4 показаны картины дифракции рентгеновских лучей на порошке для Образца 1 (высушенный распылением порошок).

На Фиг. 5 показаны сканирующие электронные микрофотографии агрегированных частиц Образцов 2, 3 и 4 из Таблицы 1.

На Фиг. 6 показаны картины дифракции рентгеновских лучей на порошках для Образцов 2, 3 и 4 (высушенный распылением порошок).

На Фиг. 7 показаны сканирующие электронные микрофотографии агрегированных частиц Образцов 5, 6 и 7 из Таблицы 1.

На Фиг. 8 показаны картины дифракции рентгеновских лучей на порошках для Образцов 5, 6 и 7 (высушенный распылением порошок).

На Фиг. 9 показаны сканирующие электронные микрофотографии агрегированных частиц Образцов 8, 9 и 10 из Таблицы 1.

На Фиг. 10 показаны картины дифракции рентгеновских лучей на порошках для Образцов 8, 9 и 10 (высушенный распылением порошок).

На Фиг. 11 показано общее количество примесей для Образцов 5 и 7 агрегатов и смесей с последующей стабильностью при хранении (где OWD означает «обернуто осушителем диоксидом кремния»; 25/60 соответствует следующим условиям 25°С/60% относительной влажности (отн.вл.); 30/65=30°С/65% отн.вл.; 40/75=40°С/75% отн.вл.).

На Фиг. 12 показан процент мелкодисперсной дозы для Образца 10 смеси с последующей стабильностью при хранении (где OWD означает «обернуто осушителем диоксидом кремния»; 30/65 соответствует следующим условиям 30°С/65% отн.вл., MN - месяцы).

На Фиг. 13 показано общее количество примесей для Образца 10 смеси с последующей стабильностью при хранении (где OWD означает «обернуто осушителем диоксидом кремния», 30/65 соответствует следующим условиям 30°С/65% отн.вл., MN - месяцы).

На Фиг.14 показаны сканирующие электронные микрофотографии агрегированных частиц Образцов 12, 13 и 14 из Таблицы 12.

На Фиг. 15 показаны картины дифракции рентгеновских лучей на порошках для Образцов 12, 13 и 14 (высушенный распылением порошок).

На Фиг. 16 показаны сканирующие электронные микрофотографии агрегированных частиц-смесей с лактозой Образцов 12, 13 и 14 из Таблицы 15 с последующим заполнением в блистерные стрипы (примечание: большие частицы неправильной формы представляют собой частицы носителя лактозы).

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к агрегированным частицам, содержащим нанодисперсные частицы лекарственного средства умеклидиния бромида и возможно нанодисперсные частицы эксципиента, и возможно связующее вещество. Изобретение также относится к порошковым композициям, подходящим для ингаляции, которые содержат указанные агрегированные частицы, к способам получения указанных агрегированных частиц и к применению указанных порошковых композиций в лечении респираторных заболеваний, таких как астма и ХОБЛ.

В настоящем изобретении раскрыты агрегированные частицы, которые получены способами, использующими технологию сушки распылением. Эти способы, которые представляют собой следующий аспект изобретения, могут предложить улучшенный контроль над физическими и/или химическими свойствами ингаляционных композиций, в частности, кристалличностью, и улучшенную эффективность изготовления и доставки.

Способы, описанные в данной заявке, могут успешно позволять предварительно выбранной по существу кристаллической форме лекарственного средства и эксципиента быть по существу сохраненной на протяжении способа. Это сводит на нет риск получения порошковых композиций для ингаляции, в которых компоненты находятся в нежелательной кристаллической форме, что может влиять на свойства продукта, такие как стабильность (срок хранения).

Агрегированные частицы по настоящему изобретению и порошковые композиции, содержащие указанные частицы, могут обеспечивать улучшенные свойства по сравнению с традиционными системами, такие как улучшенная физическая и химическая стабильность. Например, было показано, что включение вилантерола трифенатата в конструкции агрегированных частиц с одним или более другими фармацевтически активными агентами или носителями значительно улучшает профиль химической стабильности этого бета-агониста по сравнению с традиционными композициями, включающими измельченные частицы лекарственных средств и грубодисперсный носитель. Они также могут обладать улучшенной эффективностью доставки, такой как увеличенная доза мелкодисперсных частиц (%FPD) по сравнению с традиционными композициями. В случаях, когда агрегированные частицы содержат наночастицы более чем одного лекарственного средства, может быть меньше расхождение в %FPD между лекарственными средствами.

Как использовано в данной заявке, термин «%FPD от номинала» означает процент номинальной дозы, в которой размер частиц составляет менее 5 мкм.

Включение множества терапевтически активных лекарственных средств в одну и ту же агрегированную частицу также гарантирует, что каждое активное вещество доставляется в один и тот же сайт-мишень в легочной ткани, что может давать синергические эффекты.

Агрегированные частицы, изготовленные из наночастиц с большой площадью поверхности, также могут обладать увеличенными скоростями растворения по сравнению с традиционными композициями, включающими измельченные частицы лекарственных средств. Включение эксципиента с относительно высокой растворимостью в воде также может улучшить скорость растворения агрегированных частиц. Это может улучшить фармакокинетику и профиль безопасности ингаляционных лекарственных средств по сравнению с измельченным лекарственным средством.

В первом аспекте настоящее изобретение направлено на агрегированные частицы, содержащие нанодисперсные частицы лекарственного средства умеклидиния бромида.

Как использовано в данной заявке, термин «нанодисперсный» означает частицу, имеющую размер менее 1 микрона, если не указано иное или иное ясно не следует из контекста, в котором он использован.

Как использовано в данной заявке, термин «лекарственное средство» означает вещество, обладающее терапевтическим или профилактическим эффектом в лечении или профилактике заболевания или состояния.

В другом аспекте изобретения агрегированные частицы дополнительно содержат нанодисперсные частицы лекарственного средства вилантерола трифенатата.

Соотношение умеклидиния к вилантеролу может составлять от примерно 10:1 до 1:1, например, примерно 10:1, 5:1, 2,5:1 и 1,25:1. В другом аспекте изобретения соотношение умеклидиния к вилантеролу составляет 5:1.

В другом аспекте изобретения агрегированные частицы также содержат нанодисперсные частицы лекарственного средства флутиказона фуроата.

Соотношения умеклидиния к флутиказона фуроату может составлять от примерно 1:4 до 2:1, например, примерно 1:1,6, 1:3, 1,25:1 и 1,25:2. В другом аспекте изобретения соотношение умеклидиния к флутиказона фуроату составляет 1,25:1.

Как использовано в данной заявке, термин «умеклидиния бромид» означает 4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид.

Как использовано в данной заявке, термин «умеклидиний» означает 4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октан.

Как использовано в данной заявке, термин «флутиказона фуроат» означает 6α,9α-дифторо-17α-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карботиоевой кислоты S-фторметиловый сложный эфир.

Как использовано в данной заявке, термин «вилантерола трифенатат» означает 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}-гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенол трифенилацетат.

Как использовано в данной заявке, термин «вилантерол» означает 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}-гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенол.

В одном из аспектов в настоящем изобретении предложены агрегированные частицы, содержащие нанодисперсные частицы лекарственного средства умеклидиния бромида, вилантерола трифенатата и флутиказона фуроата.

В другом аспекте в настоящем изобретении предложены агрегированные частицы, содержащие нанодисперсные частицы лекарственного средства умеклидиния бромида, вилантерола трифенатата и флутиказона фуроата, где соотношение умеклидиния к вилантеролу составляет 5:1, и также где соотношение умеклидиния к флутиказона фуроату составляет 1,25:1.

В еще одном аспекте изобретения нанодисперсные частицы лекарственных средств имеют предварительно выбранную по существу кристаллическую форму.

Как использовано в данной заявке, термин «предварительно выбранная по существу кристаллическая форма» означает целевую кристаллическую форму, которой обладает образец вещества перед образованием агрегированной частицы, как определено, например, посредством дифракции рентгеновских лучей на порошках (XRPD).

Агрегированные частицы по изобретению могут содержать только нанодисперсные частицы лекарственных средств или могут также содержать нанодисперсные частицы эксципиента. Один или более эксципиентов может быть включен в способ получения агрегированных частиц. Подходящие эксципиенты включают, но не ограничиваются этим, аминокислоты, такие как лейцин, изолейцин, валин и глицин, сахара, такие как лактоза, сахароза, глюкоза и трегалоза, стеараты, такие как стеарат магния, стеарат натрия, стеариновая кислота и стеарат кальция, сложные эфиры жирных кислот, сахароспирты, такие как маннит, сорбит, инозит, ксилит, эритрит, лактитол и малитол, холестерин, циклодекстрины, ЭДТА (этилендиаминтетрауксусная кислота), аскорбиновую кислоту, производные витамина Е, дикетопиперазин, агенты, маскирующие вкус, аспартам, сукралозу и лимонную кислоту. Особенно предпочтительные эксципиенты включают лактозу, лейцин, маннит и стеарат магния, отдельно или в комбинации. В другом аспекте изобретения агрегированные частицы содержат нанодисперсные частицы эксципиента, и указанные частицы эксципиента содержат лактозу или лейцин и стеарат магния.

В одном из аспектов в настоящем изобретении предложены агрегированные частицы, содержащие нанодисперсные частицы лекарственного средства умеклидиния бромида, вилантерола трифенатата и флутиказона фуроата, и нанодисперсные частицы одного или более эксципиентов.

В одном из аспектов в настоящем изобретении предложены агрегированные частицы, содержащие нанодисперсные частицы лекарственного средства умеклидиния бромида, вилантерола трифенатата и флутиказона фуроата, и нанодисперсные частицы эксципиента лейцина и/или стеарата магния.

В другом аспекте в настоящем изобретении предложены агрегированные частицы, содержащие нанодисперсные частицы лекарственного средства умеклидиния бромида, вилантерола трифенатата и флутиказона фуроата, и нанодисперсные частицы одного или более эксципиентов, где соотношение умеклидиния к вилантеролу составляет 5:1, и также где соотношение умеклидиния к флутиказона фуроату составляет 1,25:1.

В другом аспекте в настоящем изобретении предложены агрегированные частицы, содержащие нанодисперсные частицы лекарственного средства умеклидиния бромида, вилантерола трифенатата и флутиказона фуроата, и нанодисперсные частицы эксципиента лейцина и/или стеарата магния, где соотношение умеклидиния к вилантеролу составляет 5:1, и также где соотношение умеклидиния к флутиказона фуроату составляет 1,25:1.

Удивительным образом, агрегированные частицы по настоящему изобретению могут быть получены в отсутствии гомогенизирующего поверхностно-активного вещества, которое может быть добавлено к неводной жидкой дисперсии перед образованием дисперсии, во время или после образования дисперсии. Отсутствие гомогенизирующего поверхностно-активного вещества упрощает способ посредством устранения необходимости проведения еще одной стадии извлечения этой добавки. Извлечение также может оказаться затруднительным, и любое остаточное поверхностно-активное вещество в порошковых композициях для ингаляционной доставки может представлять риск безопасности или риски стабильности продукта.

В другом аспекте изобретения агрегированные частицы являются по существу свободными от гомогенизирующего суспензию поверхностно-активного вещества.

Как использовано в данной заявке, термин «гомогенизирующее поверхностно-активное вещество» означает соединение, которое растворено в неводной жидкой диспергирующей среде, которое уменьшает межфазное натяжение между жидкостью и твердыми веществами, диспергированными в жидкой среде, и используется в ходе способов уменьшения размеров, например, размола на шаровой мельнице.

Агрегированные частицы по изобретению могут содержать один или более связующих веществ, выбранных из полимеров, декстранов, замещенных декстранов, жиров и/или поверхностно-активных веществ. Полимерные связующие включают, но не ограничиваются этим, PLGA (сополимер молочной и гликолевой кислот), PLA (полимолочная кислота), PEG (полиэтиленгликоль), хитозан, PVP (поливинилпирролидон), PVA (поливинилацетат), гиалуроновую кислоту, DPPC (дипальмитоилфосфатидилхолин) и DSPC (дистеароилфосфатидилхолин).

Как использовано в данной заявке, термин «связующее вещество» означает вещество, растворенное в неводной жидкой диспергирующей среде, которое помогает поддерживать структурную целостность индивидуальных агрегированных частиц.

Связующее вещество также может играть роль в придании некоторых характеристик агрегированным частицам. Например, агрегаты по настоящему изобретению могут задействовать связующие вещества, которые являются эндогенными по отношению к легкому, такие как DPPC или лецитин, которые одобрены и общепризнанны безопасными («GRAS»). Так как они являются эндогенными по отношению к легкому, эти вещества обладают потенциалом не быть воспринятыми в качестве чужеродных. Также, путем тщательного отбора связующих веществ может быть возможным изменение скорости растворения активного(ых) терапевтического(их) ингредиента(ов), потенциально влияя на фармакокинетические и фармакодинамические (PK/PD) характеристики композиции.

Связующее вещество также может способствовать достижению стабильной и химически однородной поверхности. Таким образом, может быть изготовлена аэрозольная композиция с очень предсказуемыми свойствами и характеристиками сыпучести порошка, так как связующее вещество может доминировать над внешними физическими характеристиками и, соответственно, физической стабильностью композитных частиц.

Связующее вещество, при включении в агрегированные частицы, составляет от 0,1 до 30% масс/масс. композиции агрегированных частиц. Предпочтительно, связующее вещество составляет 20% масс/масс. или менее, например, 15, 10, 5, 2,5 или 1% масс./масс. композиции агрегированных частиц.

Связующее вещество также может содержать количество нанодисперсного эксципиента и/или нанодисперсного лекарственного средства, растворенного в неводной жидкости, перед образованием агрегированной частицы.

Агрегированные частицы по настоящему изобретению могут быть по существу сферическими или быть неправильной формы, и конкретная форма агрегированных частиц может влиять на свойства продукта. Например, по существу сферические агрегированные частицы нанодисперсного лекарственного средства и, при наличии, нанодисперсные частицы эксципиента, могли бы иметь лучшие дисперсионные свойства по сравнению с агрегированными частицами неправильной формы при смешивании с грубодисперсным носителем, таким как лактоза, и могут быть доставлены из ингалятора сухого порошка.

В другом аспекте изобретения агрегированные частицы являются по существу сферическими.

В другом аспекте изобретения агрегированные частицы являются по существу несферическими или неправильной формы.

Агрегированные частицы по настоящему изобретению получены подходящего размера для отложения в желаемой области респираторного тракта. Агрегированные частицы, раскрытые в данной заявке, обладают масс-медианным аэродинамическим диаметром менее 100 мкм. Агрегированные частицы для местной доставки в область бронхиол легкого обычно обладают масс-медианным аэродинамическим диаметром менее 10 микрон, например, от примерно 3 до примерно 10 микрон, например, от примерно 3 до примерно 6 микрон, например, от примерно 4 до примерно 5 микрон. Агрегированные частицы для доставки в альвеолярную область обычно имеют масс-медианный аэродинамический диаметр менее чем примерно 3 микрона. Например, композиции для альвеолярной доставки имеют масс-медианный аэродинамический диаметр от 1 до 3 микрон, например, от примерно 1 до 2 микрон.

Как использовано в данной заявке, термин «масс-медианный аэродинамический диаметр» означает медианный размер популяции частиц по массе, где 50% частиц имеют диаметр больше этого диаметра и 50% частиц имеют диаметр меньше этого диаметра, например, как определено путем лазерной дифракции, например, Malvern, Sympatec.

Как использовано в данной заявке, термин «Х10» относится к диаметру распределения размера частиц, где 10% популяции находится ниже этого размера.

Как использовано в данной заявке, термин «Х50» относится к медианному диаметру распределения размера частиц, где половина популяции частиц находится выше, а половина ниже этого значения.

Как использовано в данной заявке, термин «Х90» относится к диаметру распределения размера частиц, где 90% популяции находится ниже этого размера.

В другом аспекте изобретения агрегированные частицы имеют масс-медианный аэродинамический диаметр от примерно 1 мкм до примерно 6 мкм.

Агрегированные частицы по настоящему изобретению могут содержать от 0,01% масс/масс. до 100% масс./масс. нанодисперсных частиц лекарственного средства, например, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90% масс./масс. Нанодисперсных частиц лекарственного средства.

Агрегированные частицы по настоящему изобретению обычно будут введены посредством ингаляции через ингалятор, такой как дозирующий ингалятор (MDI) или ингалятор сухого порошка (DPI). Агрегированные частицы могут быть доставлены без дальнейшего изготовления в виде фармацевтического препарата, или они могут быть смешаны с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами с получением композиции для доставки. Подходящие эксципиенты включают, но не ограничиваются этим, аминокислоты, такие как лейцин, изолейцин, валин и глицин, сахара, такие как лактоза, сахароза, глюкоза и трегалоза, поли(аминокислоты), такие как трилейцин, стеараты, такие как стеарат магния, стеарат кальция и стеарат натрия, сложные эфиры Сахаров и жирных кислот, сахароспирты, такие как маннит, сорбит, инозит, ксилит, эритрит, лактитол и малитол, сахарокислоты, холестерин, циклодекстрины, ЭДТА, витамин Е и его производные, такие как токоферолы, такие как альфа-токоферол, гамма-токоферол и токотриенолы, дикетопиперазин, агенты, маскирующие вкус, такие как аспартам, и неорганические вещества. Предпочтительные эксципиенты включают, но не ограничиваются этим, лактозу, лейцин, стеарат магния и их комбинации.

Эксципиенты, такие как лактоза, например, а-лактозы моногидрат, смешанные с агрегированными частицами с получением порошковой композиции, могут образовывать от примерно 1% масс./масс. до примерно 99% масс./масс. например от примерно 91% масс./масс. до примерно 99% масс./масс. композиции, например 92% масс./масс. Обычно размер частиц этого эксципиента, например, лактозы, будет намного больше, чем размер агрегированных частиц по настоящему изобретению. Когда носитель представляет собой лактозу, он обычно будет присутствовать в виде измельченной лактозы, имеющей MMD (масс-медианый диаметр) 60-90 мкм.

Лактозный компонент может включать мелкодисперсную фракцию лактозы. «Мелкодисперсная» фракция лактозы определена как фракция лактозы, имеющая размер частиц менее 7 мкм, то есть менее 6 мкм, например, менее 5 мкм. Размер частиц «мелкодисперсной» фракции лактозы может составлять менее 4,5 мкм. Мелкодисперсная фракция лактозы, если она присутствует, может включать от 2 до 10% масс./масс. общего лактозного компонента, например, от 3 до 6% масс./масс. «мелкодисперсной» лактозы, например, 4,5% масс./масс. «мелкодисперсной» лактозы.

Стеарат магния (MgSt), если он присутствует в композиции, обычно используют в количестве от примерно 0,2 до 2% масс./масс. например, от 0,6 до 2% масс./масс. или от 0,5 до 1,75% масс./масс. например, 0,6%, 0,75%, 1%, 1,25% или 1,5% масс./масс. от общей массы композиции. Стеарат магния обычно имеет размер частиц в диапазоне от 1 до 50 мкм, и более конкретно, от 1 до 20 мкм, например, от 1 до 10 мкм. Коммерческие источники стеарата магния включают PeterGreven, Covidien/Mallinckodt и FACI.

В другом аспекте изобретения предложена порошковая композиция, содержащая агрегированные частицы и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.

В другом аспекте изобретения предложена порошковая композиция, содержащая агрегированные частицы, смешанные с лактозой и/или стеаратом магния.

В одном из аспектов настоящего изобретения предложена порошковая композиция, содержащая агрегированные частицы, содержащие нанодисперсные частицы лекарственного средства умеклидиния бромида, вилантерола трифенатата и флутиказона фуроата.

В другом аспекте настоящего изобретения предложена порошковая композиция, содержащая агрегированные частицы, содержащие нанодисперсные частицы лекарственного средства умеклидиния бромида, вилантерола трифенатата и флутиказона фуроата, где соотношение умеклидиния к вилантеролу составляет 5:1, и также где соотношение умеклидиния к флутиказона фуроату составляет 1,25:1.

В другом аспекте настоящего изобретения предложена порошковая композиция, содержащая агрегированные частицы, содержащие нанодисперсные частицы лекарственного средства умеклидиния бромида, вилантерола трифенатата и флутиказона фуроата, и нанодисперсные частицы одного или более эксципиентов.

В другом аспекте настоящего изобретения предложена порошковая композиция, содержащая агрегированные частицы, содержащие нанодисперсные частицы лекарственного средства умеклидиния бромида, вилантерола трифенатата и флутиказона фуроата, и нанодисперсные частицы эксципиента лейцина и/или стеарата магния.

В другом аспекте настоящего изобретения предложена порошковая композиция, содержащая агрегированные частицы, содержащие нанодисперсные частицы лекарственного средства умеклидиния бромида, вилантерола трифенатата и флутиказона фуроата, и нанодисперсные частицы одного или более эксципиентов, где соотношение умеклидиния к вилантеролу составляет 5:1, и также где соотношение умеклидиния к флутиказона фуроату составляет 1,25:1.

В другом аспекте настоящего изобретения предложена порошковая композиция, содержащая агрегированные частицы, содержащие нанодисперсные частицы лекарственного средства умеклидиния бромида, вилантерола трифенатата и флутиказона фуроата, и нанодисперсные частицы эксципиента лейцина и/или стеарата магния, где соотношение умеклидиния к вилантеролу составляет 5:1, и также где соотношение умеклидиния к флутиказона фуроату составляет 1,25:1.

Агрегированные частицы или порошковая композиция, содержащая агрегированные частицы, для введения посредством ингалятора сухого порошка, может быть включена в множество герметичных контейнеров единичной дозы, предложенных в упаковке(ах) лекарственного средства, помещенной(ых) внутрь подходящего устройства для ингаляции. Контейнеры могут быть разрывающимися, с отслаивающимся слоем или другим образом открываемыми по одному, и дозирующими сухую порошковую композицию, вводимую посредством ингаляции, в мундштук ингаляционного устройства, как известно в области техники.

Упаковка лекарственного средства может принимать несколько различных форм, например, форму диска или вытянутой полосы. Репрезентативными устройствами для ингаляции являются устройства DISKHALER™ и DISKUS™, поставляемые GlaxoSmithKline. Устройство для ингаляции DISKUS™, например, описано в GB 2242134 А.

Агрегированные частицы или их порошковые композиции также могут быть предложены в порошковом резервуаре в устройстве для ингаляции, где устройство снабжено отмеряющим механизмом для отмеривания дозы композиции из резервуара в ингаляционный канал, где отмеренная доза способна быть ингалированной пациентом, вдыхающим через мундштук устройства. Иллюстративными поставляемыми устройствами этого типа являются TURBUHALER™ от AstraZeneca, TWISTHALER™ от Schering и CLICKHALER™ от Innovata.

Кроме того, агрегированные частицы или их порошковые композиции могут быть представлены в капсулах или картриджах (одна доза на капсулу/картридж), которые затем загружаются в устройство для ингаляции, обычно, пациентом по необходимости. Устройство снабжено способом разрыва, прокола или открывания другим образом капсулы, так что доза способна уноситься в легкое пациента, когда он вдыхает через мундштук устройства. В качестве поставляемых примеров таких устройств могут быть упомянуты ROTAHALER™ от GlaxoSmithKline и HANDIHALER™ от Boehringer Ingelheim.

Кроме доставки из пассивных устройств агрегированные частицы или их порошковые композиции могут быть доставлены из активных устройств, которые используют энергию, не полученную от дыхательного усилия пациента, для доставки и деагломерации дозы лекарственного препарата.

Агрегированные частицы по настоящему изобретению и их порошковые композиции могут быть доставлены в форме аэрозоля из упаковок под давлением, таких как ингалятор отмеренных доз, при использовании подходящего сжиженного пропеллента. Обычно аэрозольная композиция будет содержать агрегированные частицы по настоящему изобретению или их порошковую композицию, суспендированную в сжиженном пропелленте, таком как фторуглерод или водородсодержащий хлорфторуглерод или их смесях, в частности, гидрофторалканах, особенно 1,1,1,2-тетрафторпентане, 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-н-пропане или их смеси. Аэрозольная композиция может также содержать дополнительные эксципиенты лекарственного препарата, хорошо известные в данной области, такие как поверхностно-активные вещества, например, олеиновая кислота, лецитин или производное олигомолочной кислоты, например, как описано в WO 94/21229 и WO 98/34596, и/или сорастворители, например, этанол.

Лекарственные препараты под давлением обычно будут упакованы в баллон (например, алюминиевый баллон), закрытый клапаном (например, дозировочным клапаном) и поданы в пускатель, снабженный мундштуком.

Смешивание агрегированных частиц с носителем для получения порошковой композиции и/или помещение агрегированных частиц или их порошковой композиции в герметичные контейнеры единичной дозы, такие как блистеры, обычно осуществляется как часть полностью автоматизированного процесса. Такая обработка, с вовлечением механических сил, может вызывать дробление агрегированных частиц, что приводит к уменьшению дозы мелкодисперсных частиц. Удивительным образом было обнаружено, что включение нанодисперсного стеарата магния в конструкции агрегированных частиц улучшает прочность этих частиц, снижая риск дробления в ходе обработки.

Сниженный риск дробления, связанный с присутствием стеарата магния в конструкциях агрегированных частиц можно наблюдать посредством сканирующей электронной микроскопии (SEM). Можно сравнить образцы агрегированных частиц или порошковых композиций перед обработкой и после нее. Сходным образом, образцы с отличающимися количествами стеарата магния можно сравнивать для того, чтобы показать, что увеличение количества стеарата магния приводит к более сферическим и более неповрежденным агрегированным частицам после обработки. Агрегированные частицы, которые являются более неповрежденными после обработки, могут обладать большей дозой мелкодисперсных частиц.

Не желая быть ограниченными теорией, авторы изобретения выдвинули гипотезу о том, что деформация агрегата и дробление приводят к снижению дозы мелкодисперсных частиц, а не к увеличению, так как фрагменты агрегированных частиц имеют более сильное сродство к частицам носителя вследствие их большей поверхности и сниженной массы. Также может происходить большее механическое сцепление. Такие фрагменты не разделяются при последующем распылении в виде аэрозоля из ингалятора сухого порошка (DPI). Это предположение поддерживают данные об отложениях, полученные с использованием импактора Next Generation (NGI), которые показывают, что для композиций с неудовлетворительными свойствами (т.е., где существуют признаки дробления агрегированных частиц после обработки), отложение на стадии лекарственного средства совпадает с отложением носителя лактозы.

В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение стеарата магния в агрегированных частицах, где агрегированные частицы содержат наночастицы одного или более фармацевтически активных ингредиентов для улучшения прочности агрегированных частиц.

В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение стеарата магния в композиции сухого порошка, где композиция сухого порошка содержит агрегированные частицы, содержащие нанодисперсные частицы одного или более фармацевтически активных ингредиентов для улучшения прочности агрегированных частиц.

В одном из аспектов стеарат магния присутствует в нанодисперсной форме. Нанодисперсный стеарат магния (MgSt), если он присутствует в агрегированных частицах, обычно используют в количестве от примерно 1,0 до 75% масс./масс., например, более или равно 10, 20, 30, 40, 50, 60 или 70% масс./масс. от общей массы агрегированных частиц. В одном из аспектов агрегированные частицы содержат нанодисперсный стеарат магния в количестве от примерно 20,0 до 40,0% масс./масс.

В другом аспекте настоящего изобретения предложены агрегированные частицы, содержащие нанодисперсные частицы лекарственного средства одного или более фармацевтически активных ингредиентов и нанодисперсные частицы эксципиента, где эксципиент представляет собой стеарат магния, и также где агрегированные частицы имеют агрегатную прочность более 0,5 МПа (мегапаскали).

Подходящие фармацевтически активные ингредиенты включают, например, но не ограничиваются этим, бета-агонисты, такие как салметеролаксинафоат, соли вилантерола (например, трифенатат), и соли формотерола (например, фумарат); антихолинэргические препараты, такие как соли умеклидиния (например, бромид), соли тиотропия (например, бромид) и соли ипратропия (например, бромид); и кортикостероиды, такие как флутиказона пропионат, флутиказона фуроат, моментазона фуроат и циклезонид. Предпочтительные комбинации фармацевтически активных ингредиентов включают а) умеклидиния бромид и вилантерола трифенатат, б) умеклидиния бромид, вилантерола трифенатат и флутиказона фуроат, и в) умеклидиния бромид и флутиказона фуроат.

В другом аспекте предложена порошковая композиция, содержащая агрегированные частицы по настоящему изобретению и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, таких как лактоза.

В еще одном аспекте предложен ингалятор, содержащий агрегированные частицы или порошковую композицию по настоящему изобретению, где ингалятор представляет собой ингалятор сухого порошка или дозирующий ингалятор.

Прочность конкретного образца агрегированных частиц может быть показана как агрегатная прочность, измеренная в единицах МПа, и может быть оценена с использованием способа теста одноосного усилия. В этом подходе используют Texture Analyzer для сжатия образца агрегированных частиц и измерения силы, требуемой для деформирования агрегированных частиц. В другом аспекте агрегатная прочность образца агрегированных частиц определена посредством способа теста одноосного усилия с использованием Texture Analyser, включая стадии:

а) заполнения тестовой головки (диаметр 9 мм, глубина 17,0 мм) агрегированными частицами, избегая компактизации агрегированных частиц; и затем

б) помещения верхнего пуансона в исходное положение, где пуансон немного касается поверхности агрегированных частиц; и затем

в) инициации тестовой последовательности, когда верхний пуансон сжимает агрегированные частицы с постоянной скоростью 0,5 мм/секунда до достижения нагрузки 240 МПа, после чего верхний пуансон поднимается со скоростью 5 мм/секунда.

В другом аспекте изобретения предложен способ получения агрегированных частиц, которые содержат нанодисперсные частицы лекарственного средства умеклидиния бромида, где способ включает:

а) получение дисперсии нанодисперсных частиц лекарственного средства и возможно нанодисперсных частиц эксципиента в неводной жидкости, где нанодисперсные частицы лекарственных средств и, при наличии, нанодисперсные частицы эксципиента имеют растворимость менее 10 мг/мл в указанной неводной жидкости, и где нанодисперсные частицы лекарственных средств и, при наличии, нанодисперсные частицы эксципиента имеют предварительно выбранную по существу кристаллическую форму, и затем

б) возможно добавление одного или более связующих веществ к дисперсии стадии (а); и затем

а) сушка дисперсии распылением с получением агрегированных частиц, где нанодисперсные частицы лекарственного средства и, при наличии, нанодисперсные частицы эксципиента сохранили их предварительно выбранную по существу кристаллическую форму.

В другом аспекте агрегированные частицы по настоящему изобретению, которые содержат наночастицы стеарата магния, могут быть получены способом, включающим стадии:

а) образования дисперсии наночастиц лекарственного средства одного или более фармацевтически активных ингредиентов и нанодисперсных частиц эксципиента, где эксципиент представляет собой стеарат магния, в неводной жидкости, и где нанодисперсные частицы лекарственных средств и нанодисперсные частицы эксципиента обладают растворимостью менее 10 мг/мл в указанной неводной жидкости; и затем

б) сушки распылением дисперсии для получения агрегированных частиц с агрегатной прочностью более 0,5 МПа.

Неводная жидкость на стадии (а) способов может представлять собой любую неводную жидкость, в которой каждое лекарственное средство и эксципиент облают растворимостью менее 10 мг/мл. Подходящие неводные диспергирующие среды включают, но не ограничиваются этим, спирты, такие как этанол и пропанол, кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон, сложные эфиры, такие как этилацетат и изопропилацетат, алканы (линейные или циклические), такие как изооктан, циклогексан и метилциклогексан, хлорированные углеводороды, такие как р11 и р12, фторированные углеводороды, такие как р134а и р227, и простые эфиры, такие как метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ) и циклопентилметиловый эфир (СРМЕ). Смеси различных диспергирующих сред находятся в области изобретения, включая смеси классов сред, перечисленных выше, для достижения желаемой окружающей среды для частиц лекарственного средства и эксципиента. Особенно предпочтительными неводными жидкостями являются жидкости, выбранные из группы, состоящей из изооктана, циклогексана, изопропилацетата и их смесей.

Как использовано в данной заявке, термин «неводная жидкость» означает вещество, которое представляет собой жидкость, отличную от воды (например, органическую жидкость).

Выбор неводной жидкости на стадии (а), в которой частицы лекарственного средства и/или эксципиента имеют небольшую степень растворимости, может давать дополнительные преимущества, такие как улучшенную кристалличность и сферичность агрегированных частиц. В случаях, когда небольшое количество частиц лекарственного средства и/или эксципиента растворено в дисперсии, остающиеся нерастворенные частицы кристаллического лекарственного средства и эксципиента в дисперсии могут действовать в качестве затравочных кристаллов в ходе стадии сушки распылением и вызывать превращение растворенного лекарственного средства и/или вещества эксципиента в желаемую кристаллическую форму.

В одном из аспектов изобретения нанодисперсные частицы лекарственного средства и, при наличии, частицы эксципиента получают в шаровой мельнице, такой как CosmoDrais 2. Частицы лекарственного средства и, при наличии, эксципиента, предназначенные для размалывания, суспендируют в неводной жидкости. Подходящие неводные жидкости и растворимость вещества лекарственного средства и эксципиента в таких средах была описана выше.

Шаровую мельницу наполняют шариками данного материала и размера в контейнере подходящего размера. В одном аспекте изобретения шарики, используемые в мельнице, представляют собой стабилизированные нейлоном или иттрием шарики из оксида циркония. Любой подходящий размер шариков может быть использован в камере размола, например, шарики размером 0,3 мм или 0,4 мм. Суспензию рециркулируют через камеру размола с использованием перистальтического насоса. В шаровой мельнице может быть использована ситовая сетка подходящего размера, такая как 0,15 мм ситовая сетка, для удержания шариков. Скорость мельницы выбрана для функционирования до подходящего результата, например, при 80% от максимума. Таким образом, суспензию размалывают и рециркулируют, пока размер частиц лекарственного средства не будет уменьшен до желаемого размера. Условия работы шаровой мельницы могут быть выбраны для достижения подходящего размера наночастиц лекарственного средства и возможно эксципиента.

В одном из аспектов изобретения способ получения агрегированных частиц дополнительно включает стадию формирования указанных нанодисперсных частиц лекарственных средств и возможно нанодисперсных частиц эксципиента, где указанная стадия формирования включает размол на шаровой мельнице больших частиц указанного лекарственного средства и, при наличии, указанного эксципиента в неводной жидкости с получением нанодисперсных частиц лекарственного средства и, при наличии, нанодисперсных частиц эксципиента.

В другом аспекте изобретения, частицы лекарственного средства и эксципиента размалывают раздельно. Если размалывают более чем одно лекарственное средство, каждое лекарственное средство может быть размолото раздельно, или все лекарственные средства могут быть размолоты вместе. Дисперсии размолотых частиц лекарственного средства и эксципиента затем могут быть смешаны перед сушкой распылением.

В еще одном аспекте изобретения частицы одного или более лекарственных средств и эксципиента размалывают вместе, одновременно. Этот подход «совместного размола» преимущественным образом дает более тщательное смешивание нанодисперсного лекарственного средства и нанодисперсного эксципиента.

Эффективный средний размер частиц нанодисперсного лекарственного средства и вещества эксципиента в дисперсиях в неводной жидкости по настоящему изобретению обычно составляет менее 1000 нм, например, менее чем примерно 500 нм, 400 нм, 300 нм, 250 нм, 100 нм или 50 нм. В другом аспекте этого изобретения 50% или более нанодисперсных частиц лекарственных средств и/или 50% или более нанодисперсных частиц эксципиента в неводной дисперсии имеют средний размер частиц менее 1000 нм перед сушкой распылением. В другом аспекте изобретения нанодисперсные частицы лекарственных средств имеют эффективный средний размер частиц менее чем примерно 400 нм. В другом аспекте изобретения нанодисперсные частицы эксципиента имеют эффективный средний размер частиц менее чем примерно 400 нм.

Как использовано в данной заявке, термин «эффективный средний размер частиц менее, чем примерно 1000 нм» означает, что по меньшей мере 50% частиц лекарственного средства имеют массовый средний размер частиц менее чем примерно 1000 нм, при измерении посредством методик светорассеяния.

Конечная стадия обработки включает получение агрегированных частиц путем сушки дисперсии распылением. Подходящие установки для сушки распылением включают Niro MobileMinor и PSD-1. Могут быть использованы прямоточные и смешанные конфигурации сушки. Так, для этих целей может быть использована установка для сушки распылением Niro Pharmaceutical, модель PSD-1, снабженная функционирующим перистальтическим насосом Watson Marlow 505. Установка для сушки распылением может быть снабжена подходящим распылительным соплом, таким как двухжидкостное Spraying Systems SU-4 60/100 с насадкой 120, или поворотным соплом.

Двухжидкостное сопло с распылительным соплом может использовать азот в качестве газа распыла. Подходящие входные температуры для этой цели также составляют от 80 до 180 градусов Цельсия. Могут быть использованы другие входные температуры в зависимости от физико-химических свойств неводного исходного материала и скорости подачи исходного материала.

Суспензия исходного материала может быть подана при желаемой скорости подачи, и входные температуры могут быть установлены так, как это необходимо. Иллюстративные скорости подачи составляют от 30 до 120 мл/мин. Поворотные сопла могут быть использованы вплоть до 35000 об/мин.

Азот также может быть использован в качестве как газа распыла, так и сушильного газа.

Агрегированные частицы могут быть собраны с использованием циклона или мешочного фильтра на выходе из сушильного устройства, и размер индивидуальных частиц может быть определен посредством сканирующего электронного микроскопа (SEM).

Агрегированные частицы или порошковые композиции по настоящему изобретению могут быть использованы в терапии, например, в лечении респираторных заболеваний, таких как астма и ХОБЛ.

В другом аспекте настоящего изобретения предложены агрегированные частицы для применения в лечении астмы или ХОБЛ.

В другом аспекте настоящего изобретения предложены порошковые композиции, содержащие агрегированные частицы и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, для применения в лечении астмы или ХОБЛ.

В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения респираторного заболевания, такого как астма или ХОБЛ, который включает введение субъекту-человеку, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества агрегированных частиц или их порошковой композиции.

В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение агрегированных частиц для изготовления лекарственного средства для лечения респираторного заболевания, такого как астма или ХОБЛ.

Как использовано в данной заявке, термин «лечение» относится к профилактике заболевания, облегчению или стабилизации заболевания, уменьшению или устранению симптомов заболевания, замедлению или устранению прогрессирования заболевания, и к предотвращению или откладыванию повторения заболевания у субъекта-человека, ранее страдавшего от заболевания.

Примеры

Следующие примеры приведены для иллюстрации настоящего изобретения. Однако следует понимать, что изобретение не следует ограничивать конкретными условиями или деталями, описанными в этих примерах.

Соединение А (также API-A) представляет собой умеклидиния бромид, также называемый 4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромидом, который может быть получен согласно Примеру 84 в международной патентной публикации WO 2005/104745 (US 2007/0185155 А1), включенной в данную заявку посредством ссылки.

Соединение В (также API-B) представляет собой флутиказона фуроат, также называемый 6α,9α-дифторо-17α-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карботиоевой кислоты S-фторметиловый эфир, который может быть получен согласно Примеру 1 в международной патентной публикации WO 02/12265 (US 2003/045512 А1), включенной в данную заявку посредством ссылки.

Соединение С (также API-C) представляет собой вилантерола трифенатат, также называемый 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}-гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенолатрифенилацетат, который может быть получен согласно Примеру 78(i) в международной патентной публикации WO 03/024439 (US 2005/075394А), включенной в данную заявку посредством ссылки.

Получение образца

Агрегированные частицы, перечисленные в Таблице 1, за исключением Образца 5, изготавливали с использованием неводного способа размола на шаровой мельнице с последующей сушкой распылением.

Использовали мельницу NetzschMiniCer или DraisCosmo 2. Мельницу настраивали с использованием параметров, перечисленных в Таблице 2. Лекарственные средства и эксципиенты взвешивали в подходящем контейнере. Среду неводной жидкости добавляли в контейнер, и содержимое встряхивали до тех пор, пока весь порошок визуально не смачивался. Суспензию вливали в резервуар мельницы, где уже рециркулпровал жидкий носитель. Суспензию размалывали в течение желаемого промежутка времени, и затем собирали. Во всех примерах вещества лекарственного средства и эксципиента совместно размалывали в мельнице. Суспензии хранили в закрытом контейнере в условиях окружающей среды, после чего осуществляли сушку распылением. В Таблице 4 перечислены полученные суспензии.

Сушку распылением осуществляли или с использованием сушки Buchi В-290, или сушки Niro PSD-1. В Таблице 3 перечислены использованные параметры сушки. Сушка распылением является преимущественно подходящей для изготовления таких агрегированных частиц. Размер агрегатов можно контролировать в зависимости от условий сушки, вне зависимости от лекарственного средства и эксципиента. Гибкость и контроль, связанные с сушкой распылением, могут позволять получать частицы с желаемыми аэродинамическими свойствами, таким образом, предоставляя возможность высокоэффективной доставки лекарственных средств. Порошки собирали в контейнер под циклоном.

Переводные коэффициенты между солью и основанием для соединений А, В и С составляли 1,194, 1 и 1,592, соответственно.

Анализ образцов

Кристалличность и форму порошковых образцов, описанных в Таблице 1, измеряли посредством дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRPD).

Распределение по размерам частиц (PSD) порошковых образцов измеряли посредством способа сухой лазерной дифракции с использованием прибора Sympatec Particle Size.

Прочность агрегированных частиц измеряли способом теста одноосного усилия (Uniaxial Force Test), разработанного с использованием прибора Texture Analyzer от Stable Microsystems. В этом способе измеряют разрушение макроструктуры пористых частиц, а не внутренние механические свойства. В Таблице 5 перечислены компоненты способа и установки. Texture Analyser представляет собой высокочувствительный прибор для измерения силы/смещения, способный принимать разнообразие односторонних загрузочных ячеек. Оборудование спроектировано так, что различные датчики могут быть присоединены к преобразователю усилия для измерения натяжения или сжатия тестового образца как функции расстояния до датчика, скорости и профиля. Оборудование для теста на сжатие включало инструментарий Manesty FTablet (пуансоны и форма) вместе с аксессуарами, доступными от производителей Texture Analyser (Stable Micro Systems). Компенсация ошибок, связанных с деформацией загрузочной ячейки и других компонентов, осуществлялась автоматически с боковой коррекцией или калибровкой жесткости рамки. Ударные поверхности пуансона и отверстие формы смазывали перед каждым анализом суспензией стеарата магния в ацетоне. Растворителю давали выпариваться перед тестированием.

Перед тестированием партии позицию верхнего пуансона калибровали путем тарирования его положения по отношению к поверхности нижнего пуансона, т.е. контакт поверхностей пуансона составлял нулевое расстояние. Затем измеряли положения поверхности формы по отношению к нулевой точке. Это давало точное измерение глубины заполнения формы. Процедура способа кратко описана ниже:

а. Тестовый образец помещали в форму до того, как уровень сравнивался с поверхностью формы без уплотнения или компактизации образца. Это достигалось путем засыпания разрыхленного порошка в форму до тех пор, пока он не начинал слегка выступать с поверхности формы, и затем избыток снимали с помощью плоского лезвия.

б. Верхний пуансон помещали в исходное положения для тестирования, на уровне с ранее откалиброванным положением поверхности формы. Таким образом, верхний пуансон слегка касался поверхности свободно наполненного тестового образца.

в. Инициировали тестовую последовательность. Верхний пуансон сжимал образец с постоянной скоростью 0,5 мм/секунда до достижения нагрузки в 240 МПа. Затем пуансон удаляли со скоростью 5 мм/секунда. В ходе теста регистрировали нагрузку (МПа) относительно расстояния (мм) с обычной частотой 50 точек в секунду.

г. После теста сжатый образец извлекали в виде жесткого и компактного образца и взвешивали.

Прочность агрегированных частиц определяли путем применения уравнений:

где Vo представляет собой компактизированный объем подушки (объем при приложенном давлении 0,02 МПа), V представляет собой непрерывный объем при примененной нагрузке Р, а и b являются константами. Константа 1/b (в единицах давления) относится к пределу текучести индивидуальной порошковой частицы.

Путем нанесения на график Р/С, с Р могут быть получены константы а и b, где 1/а представляет собой угловой коэффициент, а 1/ab представляет собой свободный член. Было обнаружено, что 1/bx 0,7 связано со средней агрегатной прочностью в единицах давления (МПа). Применение этих вычислений показано в Таблицах 6-9.

Аэродинамические свойства выбранных порошков, описанных в Таблице 1, определяли посредством каскадного импактора. Порошки, состоявшие из агрегированных частиц, смешивали с носителем лактозой с использованием смесителя Turbula TypeT2F. Смеси помещали в блистерные стрипы и помещали в устройства Diskus. Дозы доставляли в импактор Next Generation, работающий при скорости 60 л/мин или в импактор Fast Screening, работающий при скорости 60 л/мин (оба коммерчески доступны от MSPCorp (Shoreview, MN, США)). Результаты аэродинамических свойств приведены в Таблице 11, в виде процента мелкодисперсных частиц (%FPD) от номинальной дозы.

Вещества

L-Лейцин получали от Sigma Aldrich и грубо растирали с использованием ступки и пестика перед использованием в получении суспензии. Моногидрат лактозы получали от Freisland Foods DomoLtd. Изооктан, циклогексан и изопропилацетат получали от Sigma Aldrich. Сорт стеарата магния был LIGA, MF-2-Vpremium.

На Фиг. 1 и 2 показаны картины дифракции рентгеновских лучей на порошках для входных API и входных эксципиентов, соответственно.

Пример 1

Целью данного примера являлась демонстрация методики производства трехкомпонентных агрегированных частиц, состоящих из двух различных лекарственных веществ и эксципиента. Образец 1 состоял из Соединения А, Соединения В и лейцина (Таблицы 1 и 4).

На Фиг. 3 показана типичная SEM микрофотография Образца 1 частиц, высушенных распылением. Частицы большей частью были неправильной формы.

На Фиг. 4 показана картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для Образца 1 после сушки распылением. Этот производственный подход сохраняет предварительно выбранную кристалличность входящих порошков и дает по существу кристаллический продукт. В Таблице 10 показаны результаты PSD. Результаты давали основание предполагать, что эти частицы были в пределах вдыхаемого диапазона размеров частиц.

Пример 2

Целью данного примера являлась демонстрация методики производства трехкомпонентных респираторных частиц, состоящих из трех различных нанодисперсных лекарственных средств. Образцы 2-5 получали путем размола API на шаровых мельницах в различных носителях, затем сушки распылением. В высушенном распылением порошке была установлено содержание API 50% масс./масс. соединения А, 40% масс./масс. соединения В и 10% масс./масс. соединения С.

На Фиг. 5 показаны типичные SEM микрофотографии Образцов 2, 3 и 4. Высушенные распылением частицы были от сферической до неправильной формы. Образцы 2, 3 и 4 показывают, как на форму агрегированных частицы может влиять растворимость API в носителе. Измерения растворимости при комнатной температуре (22°С) API в циклогексане и в смесях изопропилацетат (IPAc) : циклогексан в соотношениях 25:75 и 50:50 показывали, что общий процент API в растворе увеличивался с 0,1% до приблизительно 0,8% при движении от системы циклогексана к системе 50:50 IPAc : циклогексан. В ходе сушки распылением нижний слой солюбилизированного API осаждался и действовал в качестве связующего вещества для улучшения структурного единства агрегированных частиц. Улучшенное структурное единство выражалось в увеличении сферичности агрегированных частиц (см. Образец 4 на Фиг. 5). Улучшенная прочность/сферичность частиц может улучшать контроль за производственным процессом и получением более единообразных свойств продукта.

На Фиг. 6 показаны картины дифракции рентгеновских лучей на порошке для Образцов 2, 3 и 4 после сушки распылением. Этот производственный подход поддерживает предварительно выбранную кристалличность входящих порошков и дает по существу кристаллический продукт. Картины дифракции рентгеновских лучей на порошке также показывают, как кристалличность порошка может быть отрегулирована путем выбора подходящего носителя.

В Таблице 10 перечислены результаты PSD для Образцов 3 и 4. После сушки распылением трехкомпонентные частицы были в пределах вдыхаемого диапазона размеров частиц. Так как Образец 5 получали с использованием водного носителя, имевшего большее поверхностное натяжение, распределение по размерам в этом образце было относительно больше, чем у образцов, полученных с использованием органических носителей.

Определяли аэродинамические свойства выборки агрегированных частиц. Образцы 3 и 4 использовали для получения приблизительно 2% масс./масс. смесей агрегированных частиц в лактозном носителе. Смеси получали с использованием смесителя Turbula. В Таблице 11 описано содержимое смесей, определенное посредством анализа ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография). Традиционную смесь (Образец 11) получали с использованием микронизированных API и смесителя с большими сдвиговыми усилиями при сходной прочности для целей сравнения. Смеси помещали в блистерные стрипы и доставляли с использованием устройства Diskus в импактор Next Generation, действуя при скорости 60 литров в минуту. В Таблице 11 приведена измеренная доза мелкодисперсных частиц (% FPD).

API в традиционной смеси демонстрировали большую вариативность в % дозы мелкодисперсных частиц, так как лекарственные средства существовали в виде отдельных частиц в смеси. Напротив, API в Образцах 3 и 4 демонстрировали практически идентичные дозы мелкодисперсных частиц в результате того, что API были связаны в агрегированные частицы. С точки зрения развития продукта этот подход увеличивает предсказуемость свойств, что позволяет лекарственным средствам в агрегированных частицах каждый раз иметь одинаковый % дозы мелкодисперсных частиц. Это может давать терапевтические преимущества, такие как улучшенная эффективность/синергия, так как это создаст возможности для совместного отложения в одинаковых частях дыхательных путей. Напротив, свойства отдельно смешанных измельченных API зависят не только от распределения частиц по размерам каждого лекарственного средства, а также от взаимодействия каждого лекарственного средства со всеми компонентами смеси, что делает задание идентичных свойств очень затруднительным.

Пример 3

Целью этого примера являлось продемонстрировать методику изготовления четырехкомпонентных методику изготовления четырехкомпонентных респираторных частиц, состоящих из трех нанодисперсных лекарственных средств и нанодисперсного эксципиента.

Образцы 6 и 7 использовали в подходе совместного размола, где лекарственные средства и эксципиент размалывали совместно с помощью шаровой мельницы в изооктане. Образец 6 включал 92,5% масс./масс. лейцина в высушенных распылением агрегированных частицах, в то время как Образец 7 включал 10% масс./масс. MgSt. В обоих случаях соотношение Соединение А: Соединение В: Соединение С поддерживали на уровне 5:4:1 в пределах агрегированных частиц, а содержание эксципиента варьировали.

На Фиг. 7 показаны типичные SEM микрофотографии частиц, высушенных распылением. Высушенные распылением частицы являлись от сферической до неправильной формы. Результаты PSD (Таблица 10) позволяли предположить, что высушенные распылением частицы находились в пределах вдыхаемого диапазона распределения частиц. Эти результаты показывают, что эксципиент может быть легко включен в агрегированные частицы при различных концентрациях при контроле содержания API и соотношений между API.

Картины дифракции рентгеновских лучей на порошке для образов 6 и 7 показаны на Фиг. 8. Кристалличность Образца 7 может быть дополнительно увеличена путем оптимизации неводного носителя.

Пример 4

Целью данного примера являлось продемонстрировать методику изготовления пятикомпонентных респираторных частиц, состоящих из трех нанодисперсных лекарственных средств и двух нанодисперсных эксципиентов. К Образцам 8, 9 и 10 применяли подход совместного размола, в котором лекарственные средства и эксципиенты совместно размалывали на шаровой мельнице. Образцы 8 и 9 размалывали в изооктане, а Образец 10 получали с использованием смеси 25:75 изопропилацетат : циклогексан в качестве носителя.

На Фиг. 9 показаны типичные SEM микрофотографии высушенных распылением частиц. Высушенные распылением частицы являлись от сферической до неправильной формы. Результаты PSD (Таблица 10) позволяли предположить, что высушенные распылением частицы находились в пределах вдыхаемого диапазона распределения частиц. Эти результаты показывают, что несколько эксципиентов могут быть легко включены в агрегированные частицы.

Картины дифракции рентгеновских лучей на порошках для образцов 8, 9 и 10 представлены на Фиг. 10.

Пример 5

Целью данного примера являлось продемонстрировать выгоду химической стабильности, предложенной в данном подходе к изготовлению. Химическую стабильность Образца 5 и Образца 7 как чистых агрегированных частиц и как смесей с лактозой (описано в Таблице 11) оценивали путем помещения аликвот образца порошка в хранилище. Смеси получали с использованием смесителя Turbula при приблизительно концентрации 2% масс/масс. агрегированных частиц в лактозе. Аликвоты или хранили без защиты при 25°С/60% отн. влажн. или оборачивали осушителем диоксидом кремния при 30°С/65% отн. влажн. (относительной влажности) и 40°С/75% отн. влажн. Общее количество примесей измеряли в начале для агрегата и в выбранные моменты времени вплоть до 3 месяцев. Для сравнения получали традиционную смесь с использованием измельченных API и смесителя Turbula. Смесь содержала 2% масс./масс. API-A, 1,7% масс./масс. API-B и 0,4% масс./масс. API-C в лактозе, и ее тестировали параллельно. На Фиг. 11 показаны результаты химической стабильности. Тестирование аэродинамических свойств не осуществляли на этой традиционной смеси. Измельченная смесь API показывала увеличение общего количества примесей несмотря на защиту внешней оболочкой. Примеси увеличивались с приблизительно 0,5% область/область до приблизительно 4,4% область/область после 3 месяцев при 30°С/65% отн. влажн.. Это происходило в первую очередь за счет химического взаимодействия между API-C и лактозой. Группы, содержавшие Образец 5 и Образец 7, не показывали значительного увеличения в количестве примесей в течение того же трехмесячного периода хранения. Изготовление API-С в виде агрегированных частиц давало улучшенную химическую стабильность по сравнению с традиционным подходом измельченного API.

Пример 6

Целью данного примера являлось продемонстрировать выгоду стабильности, предложенной в данном подходе к изготовлению. Оценивали физическую и химическую стабильность Образца 10. Образец 10 использовали для получения 4% масс./масс. Смеси агрегированных частиц в лактозном носителе (2% масс./масс. всего API). Смесь получали с использованием смесителя Turbula. В Таблице 11 описано содержимое смеси, определенное посредством анализа ВЭЖХ. Смесями заполняли блистерные стрипы с использованием полуавтоматического заполняющего оборудования, и оценивали стабильность. Блистерные стрипы помещали или в незащищенном виде, или защищенными внешней оболочкой с осушителем диоксидом кремния в 30°С/65% отн. влажн. камере в течение вплоть до 6 месяцев. Препараты оценивали на физическую стабильность в выбранные моменты времени путем доставления доз с использованием устройства Diskus в импактор FastScreening, действующий при скорости 60 литров в минуту. На Фиг. 12 показаны результаты физической стабильности. Не наблюдали значительного изменения в свойствах препарата в защищенных стрипах по отношению к незащищенным стрипам.

Блистерные стрипы тестировали на химическую стабильность путем тестирования общего количества примесей в выбранные моменты времени. На Фиг. 13 показаны результаты химической стабильности. Не наблюдали значительного увеличения общего количества примесей в защищенных стрипах по отношению к незащищенным стрипам. Как в Примере 5, увеличение количества примесей, которое обычно сопровождает изготовление препаратов измельченного API-C с лактозным носителем, не наблюдали при использовании этого подхода с агрегированными наночастицами.

Таблица 10: Распределение порошковых композиций по размерам частиц

Пример 7

Целью данного примера являлось проиллюстрировать влияние MgSt на прочность и свойства агрегированных частиц. Получали трехкомпонентные агрегаты, состоящие из Соединения А и различных концентраций MgSt и лейцина (см. Таблицы 12 и 13). На Фиг. 14 показаны типичные SEM микрофотографии высушенных распылением частиц. Высушенные распылением частицы были от сферической до неправильной формы. Результаты PSD в Таблице 14 позволяли предположить, что высушенные распылением частицы находились в пределах вдыхаемого диапазона распределения частиц. Картины дифракции рентгеновских лучей на порошке представлены на Фиг. 15, и было обнаружено, что эти порошки являлись по существу кристаллическими.

Образцы 12, 13 и 14 оценивали на агрегатную прочность с помощью теста одноосного усилия, описанного ранее. Эти данные предоставляют показатели прочности агрегированных частиц. Как можно видеть в Таблице 15, удивительным образом было обнаружено, что прочность агрегированных частиц увеличивается с увеличением концентрации MgSt и уменьшением концентрации лейцина.

Аэродинамические свойства оценивали путем смешивания агрегированных частиц с лактозным носителем при 2% масс./масс. агрегата (1% масс./масс. концентрация API-A) и помещения смесей в блистерные стрипы с использованием полуавтоматического оборудования. Дозы доставляли из устройства Diskus в импактор FastScreening, функционирующий при скорости 60 литров в минуту. Наблюдали, что доза мелкодисперсных частиц увеличивалась с увеличением концентрации MgSt и увеличением прочности агрегированных частиц (Таблица 15). Не желая быть связанными теорией, выдвигали гипотезу о том, что наблюдаемое улучшение вдыхаемой дозы происходит отчасти вследствие увеличенной прочности агрегированных частиц, которые менее склонны к дроблению в ходе стадий смешивания и заполнения. Кроме того, включение стеарата магния может уменьшать адгезию агрегированных частиц к поверхностям носителя (например, лактозы). На Фиг. 16 показаны SEM порошковых смесей после помещения в блистерные стрипы. На SEM наблюдается большое количество сферических конструкций в соответствии с увеличением концентрации MgSt и агрегатной прочности.

1. Агрегированные частицы для ингаляции, содержащие нанодисперсные частицы лекарственного средства умеклидиния бромида, вилантерола трифенатата и флутиказона фуроата, где агрегированные частицы обладают масс-медианным аэродинамическим диаметром менее чем 100 мкм.

2. Агрегированные частицы по п. 1, где соотношение умеклидиния к вилантеролу составляет 5:1.

3. Агрегированные частицы по п. 1, где соотношение умеклидиния к флутиказону фуроату составляет 1,25:1.

4. Агрегированные частицы по п. 1, где агрегированные частицы также содержат нанодисперсные частицы одного или более эксципиентов.

5. Агрегированные частицы по п. 4, где нанодисперсные частицы эксципиента содержат стеарат магния.

6. Агрегированные частицы по п. 1, где агрегированные частицы имеют масс-медианный аэродинамический диаметр от 1 мкм до 6 мкм.

7. Агрегированные частицы по п. 1, где нанодисперсные частицы лекарственных средств имеют эффективный средний размер частиц менее чем 400 нм.

8. Агрегированные частицы по пп. 1-7, для применения в лечении респираторного заболевания, такого как астма или ХОБЛ.

9. Порошковая композиция для ингаляции, содержащая агрегированные частицы по любому из пп. 1-8 и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.

10. Порошковая композиция по п. 9, где фармацевтически приемлемый эксципиент содержит лактозу и, возможно, стеарат магния.

11. Порошковая композиция по пп. 9 или 10 для применения в лечении респираторного заболевания, такого как астма или ХОБЛ.

12. Продукт для применения в лечении респираторного заболевания, такого как астма или ХОБЛ, представляющий собой ингалятор, содержащий агрегированные частицы по любому из пп. 1-8 или порошковую композицию по п. 9 или 11, где ингалятор представляет собой ингалятор сухого порошка или дозирующий ингалятор.

13. Способ получения агрегированных частиц по любому из пп. 1-8, где способ включает:

а) получение дисперсии нанодисперсных частиц лекарственных средств умеклидиния бромида, вилантерола трифенатата и флутиказона фуроата и, возможно, нанодисперсных частиц эксципиента в неводной жидкости, где нанодисперсные частицы лекарственных средств и, при наличии, нанодисперсные частицы эксципиента имеют растворимость менее 10 мг/мл в указанной неводной жидкости, и где нанодисперсные частицы лекарственных средств и, при наличии, нанодисперсные частицы эксципиента имеют предварительно выбранную кристаллическую форму, и затем

б) возможно добавление одного или более связующих веществ к дисперсии стадии (а); и затем

в) сушку дисперсии распылением с получением агрегированных частиц, где нанодисперсные частицы лекарственных средств и, при наличии, нанодисперсные частицы эксципиента сохранили их предварительно выбранную кристаллическую форму.

14. Способ по п. 13, дополнительно включающий стадию формирования указанных нанодисперсных частиц лекарственного средства и, возможно, нанодисперсных частиц эксципиента, где указанная стадия формирования включает размол на шаровой мельнице более крупных частиц указанного лекарственного средства и, при наличии, указанного эксципиента в неводной жидкости с получением нанодисперсных частиц лекарственного средства и, при наличии, нанодисперсных частиц эксципиента.

15. Способ по п. 13, где нанодисперсные частицы лекарственного средства имеют эффективный средний размер частиц менее 400 нм.

16. Способ по любому из пп. 13-15, где неводная жидкость выбрана из группы, состоящей из изооктана, циклогексана, изопропилацетата и их смесей.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к наноструктурированным материалам с выраженной сегнетоэлектрической активностью с требуемыми характеристиками, используемым в качестве функциональных материалов в современной микро- и наноэлектронике.

Изобретение относится к нанотехнологии. Синтез эндоэдральных фуллеренов проводят в водоохлаждаемой металлической герметичной камере в плазме высокочастотной дуги с использованием переменного тока при атмосферном давлении.

Изобретение может быть использовано в химической технологии. Для приготовления порошкообразных образцов η-фазы состава TiO2-х×nH2O, где n=0,9-2,0, с интеркаляцией поли-N-винилкапролактама (ПВК) в структуру η-фазы осуществляют следующие стадии.

Изобретение относится к неорганической химии и нанотехнологиям и может быть использовано для формирования нанорельефа в микроканале, в качестве гидрофильного покрытия, подложки для катализаторов.

Использование: для изготовления сенсорных датчиков. Сущность изобретения заключается в том, что способ модификации включает пропитку образца фотонного кристалла и отжиг на воздухе.

Изобретение относится к электронике и нанотехнологии и может быть использовано в 2D-печати. Сначала получают графеновые частицы электрохимическим расслоением графита, характеризующегося массой чешуек около 10 мг, в жидкой фазе с использованием в качестве электролита водного 0,00005-0,05 М раствора (NH4)2S2O8, в течение 10 мин и менее, при напряжении не более 15 В и подаче на графитовый электрод положительного напряжения.

Изобретение относится к области создания новых структурированных гибридных наноматериалов на основе электроактивных полимеров с системой сопряжения и одностенных углеродных нанотрубок (ОУНТ) и может быть использовано в качестве носителей для катализаторов, в том числе в топливных элементах с полимерной мембраной, для создания микроэлектромеханических систем, тонкопленочных транзисторов, нанодиодов, наноэлектропроводов, модулей памяти, электрохимических источников тока, перезаряжаемых батарей, суперконденсаторов, сенсоров и биосенсоров, солнечных батарей, дисплеев.

Изобретение относится к области биохимии, в частности к способу введения сиквенс-специфичной нуклеазы (ССН) в растительную клетку, включающую интактную клеточную стенку.

Изобретение относится к химии, электротехнике и нанотехнологии и может быть использовано для разработки анодных материалов литий-ионных батарей нового поколения, а также чувствительных элементов газовых сенсоров.
Изобретение относится к области нанотехнологии, в частности к способу получения нанокапсул, и описывает способ получения нанокапсул биопага-Д в оболочке из конжаковой камеди.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ синтеза рентгеноконтрастного поверхностного Ti-Ta-Ni сплава с аморфной или аморфно-нанокристаллической структурой на подложке из TiNi сплава, осуществляемый аддитивным методом путем многократного чередования в едином вакуумном цикле операций осаждения аморфообразующей пленки и ее жидкофазного перемешивания с компонентами подложки, отличающийся тем, что в качестве аморфообразующей пленки, осаждаемой c помощью одновременного магнетронного распыления мишеней из Ti и Ta, используют пленку состава Ti60-70Ta40-30 (ат.%), а последующее жидкофазное перемешивание компонентов пленки и подложки и высокоскоростную закалку расплавленного поверхностного слоя осуществляют с помощью широкоапертурного низкоэнергетического сильноточного электронного пучка (НСЭП) с параметрами: длительность импульса 2 ÷ 3 мкс, плотность энергии 1.5 ÷ 2.5 Дж/см2.
Изобретение относится в области нанотехнологии, медицины и пищевой промышленности, а именно к способу получения нанокапсул. Способ получения нанокапсул сухого экстракта алоэ, при этом в качестве оболочки нанокапсул используется альгинат натрия, в качестве ядра - сухой экстракт алоэ, при этом сухой экстракт алоэ добавляют в суспензию альгината натрия в бутаноле в присутствии 0,01 г сложного Е472с в качестве поверхностно-активного вещества при перемешивании 1100 об/мин, далее приливают 6 мл диэтилового эфира, полученную суспензию нанокапсул отфильтровывают и сушат при комнатной температуре, при этом массовое соотношение ядро:оболочка составляет 1:1, 1:2 или 1:3.
Изобретение относится к области нанотехнологий и ветеринарной медицине. Способ получения нанокапсул ветеринарного препарата биопага-Д характеризуется тем, что в качестве оболочки нанокапсул используется конжаковая камедь, а в качестве ядра - порошок биопага-Д, при этом к суспензии конжаковой камеди в бутаноле прибавляют 0,01 г Е472с в качестве поверхностно-активного вещества, затем полученную смесь перемешивают на магнитной мешалке, после чего добавляют порошок биопага-Д, затем добавляют 5 мл хлороформа, далее полученную суспензию нанокапсул отфильтровывают и сушат при комнатной температуре, при этом массовое соотношение ядро : оболочка составляет в нанокапсулах 1:1, или 1:3, или 1:5.
Изобретение относится к технологии получения радионуклидов и может быть использовано для производства радионуклида молибден-99 высокой удельной активности (без носителя), являющегося основой для создания радионуклидных генераторов технеция-99, нашедших широкое применение в ядерной медицине для диагностических целей.

Изобретение относится к области микро- и наноэлектроники, а именно к технологии изготовления синаптического мемристора на основе нанокомпозита металл-нестехиометрический оксид, который обладает адаптивными (нейроморфными) свойствами.

Изобретение относится к медицине. Описано средство противомикробного и ранозаживляющего действия в форме антибактериальной повязки, которое содержит хитозан, полиэтиленоксид, поливинилпирролидон, оливинилкапролактам, коллаген, альгинат, стабилизированные золи наночастиц серебра и меди, синтезированные электрохимически, при следующем соотношении компонентов, масс.%: хитозан 0,1-0,3, полиэтиленоксид 15,0-30,0, поливинилпирролидон 7,0-12,0, поливинилкапролактам 25,0-40,0, коллаген 2,0-6,0, альгинат 11,0-17,0, стабилизированный золь наночастиц серебра 6,0-10,0, стабилизированный золь наночастиц меди 6,0-10,0.
Изобретение относится к способу получения нанокапсул стрептоцида в оболочке из ксантановой камеди. Способ получения нанокапсул стрептоцида характеризуется тем, что в качестве оболочки нанокапсул используется ксантановая камедь, при этом стрептоцид порциями добавляют в суспензию 0,5 г или 1,0 г ксантановой камеди в бутаноле, содержащую 0,01 г препарата Е472 с в качестве поверхностно-активного вещества, при массовом соотношении ядро:оболочка 1:1 или 1:2, смесь перемешивают, затем добавляют 5 мл ацетонитрила, полученную суспензию нанокапсул отфильтровывают и сушат.

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтические суспензии в качестве инъекционных препаратов для долгосрочно поддерживающей терапии ВИЧ-инфекции, включающие композиции, содержащие в качестве активного вещества соединение общей формулы где R представляет собой C2H5CON-Na+, NH2, или соединение формулы 1b Данную композицию можно получать в форме лиофилизата с размером частиц от 200 нм до 900 нм.

Изобретение относится к области медицины, а именно к гепатотропному магнитно-резонансному контрастному средству, представляющему собой микросферы, оболочка которых сформирована из биоразлагаемого полимера – полилактида, а внутренний объем заполнен гельобразующим полисахаридом – крахмалом, и содержит водорастворимый хелатный комплекс на основе гадолиния Gd3 – динатриевую соль гадопентетовой кислоты, при этом массовое соотношение компонентов биоразлагаемый полимер:гельобразующий полисахарид:хелатный комплекс гадолиния составляет 32,3%:4,8%:62,9% соответственно.
Изобретение может быть использовано при изготовлении наноструктурированных композиционных материалов. Одностенные, двустенные или многостенные углеродные нанотрубки смешивают с органическим растворителем в высокооборотной мешалке при скорости 1000-4000 об/мин и постоянном охлаждении.
Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ получения фармацевтической композиции и саму фармацевтическую композицию для лечения воспалительных и/или обструктивных заболеваний дыхательных путей, выбранных из группы, включающей бронхиальную астму и обструктивный бронхит, отличающуюся тем, что она представляет собой раствор для ингаляций, включающий 1',3'-динитроглицериновый эфир 11(S),15(S)-дигидрокси-9-кето-5Z,13Е-простадиеновой кислоты, полисорбат 80, бензалкония хлорид в соотношении 1:2:1 и фармацевтически приемлемый растворитель, который представляет собой изотонический раствор натрия хлорида.

Изобретение относится к агрегированным частицам для ингаляции, содержащим нанодисперсные частицы лекарственного средства умеклидиния бромида, вилантерола трифенатата и флутиказона фуроата. Агрегированные частицы по изобретению обладают масс-медианным аэродинамическим диаметром менее чем 100 мкм. Агрегированные частицы также могут содержать нанодисперсные частицы эксципиента и одно или более связующих веществ. Изобретение также относится к порошковой композиции, подходящей для ингаляции, которая содержит указанные агрегированные частицы, к способу получения указанных агрегированных частиц и к продукту для применения в лечении респираторного заболевания, такого как астма или ХОБЛ. Продукт по изобретению представляет собой ингалятор сухого порошка или дозирующий ингалятор, содержащий указанные агрегированные частицы или указанную порошковую композицию. Агрегированные частицы по изобретению характеризуются улучшенной химической стабильностью и удовлетворительными аэродинамическими характеристиками. 4 н. и 12 з.п. ф-лы, 16 ил., 15 табл., 7 пр.

Наверх