Жидкие ментол-содержащие композиции

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой однофазную жидкую композицию для введения жидкого ментола млекопитающему, состоящую из смеси: 5-42,3% ментола от общей массы; легкоусваиваемого масла, причем указанное легкоусваиваемое масло представляет собой среднецепочечный триглицерид, такой, что указанная композиция является жидкой при 23°С после повышения температуры до этого значения с температуры 4°С; и, необязательно, по меньшей мере один или больше жирорастворимых витаминов или одно или больше эфирных масел. Изобретение позволяет создать жидкий ментол-содержащий продукт, который позволяет воспроизводимо отмерять терапевтическую дозировку и который снова становится жидким при комнатной температуре даже после затвердевания при пониженной температуре, которое можно ожидать во время транспортировки. 7 н. и 12 з.п. ф-лы, 5 табл., 6 пр.

 

Область техники, к которой относится настоящее изобретение

Настоящее изобретение касается композиции, которая может применяться для введения жидкого ментола в жидкой форме, и, в частности, для введения жидкого ментола в капельной форме.

Уровень техники

Ментол известен как эфирное масло, поскольку его пары имеют ароматическую «сущность». Вкус и запах ментола являются приятными и смягчают симптомы простуды или гриппа [1 Paul IM, Beiler JS, King TS, et al. Vapor Rub, Petrolatum, and No Treatment for Children with Nocturnal Cough and Cold Symptoms. Pediatrics 2010; 126(6): 1-8.]. Многие продукты, предназначенные для введения эфирных масел, содержат комбинации эфирных масел, включающие ментол, и предназначены для наружного применения. Обычно применяемые наружно продукты содержат ментол в масляной основе и являются полутвердыми при комнатной температуре. Примером такого продукта является Vies VapoRub®.

В Патенте US 7138394 [Schwarz и Welsspapir] описано использование композиции для наружного применения, представляющей собой кремообразное лекарственное средство с нестероидным анальгетиком, которая содержит, помимо других ингредиентов, ментол вместе с камфорой и среднецепочечным триглицеридом (СЦТ). Эта смесь является полутвердой при комнатной температуре. Солюбилизация нестероидного анальгетика в данном креме для наружного применения достигается с помощью среднецепочечного триглицерида, в комбинации с ментолом и камфорой. Полутвердые продукты и кремы не позволяют точно отмерять количество применяемого или наносимого соединения.

Ментол также широко используется как компонент средств от простуды, принимаемых перорально. Примером может служить группа продуктов, продающихся под торговой маркой Halls®. Они обычно упакованы в виде завернутых в фантик твердых квадратных конфет. Эти квадратные конфеты содержат в качестве терапевтической дозировки 10 мг ментола в каждой конфете. Один из этих продуктов содержит среди своих ингредиентов СЦТ, Halls Mountain Berry with Soothing Honey Center (действующее вещество: ментол 2.5 мг. Инертные ингредиенты: лимонная кислота, хлопковое масло, сок бузины, отдушки, имбирь, крахмальная патока, глицерин, мед, лемонграсс, СЦТ масло, шалфей, соевый лецитин, сахароза, вода, чабрец).

Исследование, проведенное Федеральной комиссией по лекарственным веществам (FDA) в США показало, что дозировка ментола, необходимая для достижения противокашлевого действия, составляет по меньшей мере 5 мг [Federal Register /Vol 52, No. 155/ Wednesday, August 12, 1987, page 39946]. Жидкие продукты для лечения кашля обычно представляют собой сироп и содержат ментол в качестве терапевтического действующего вещества в дозировке 5-20 мг на единичную дозу, где каждая единичная доза обычно составляет объем одной ложки (5 мл). Примером такого продукта является Buckley's Mixture®. Жидкие препараты для перорального приема, содержащие ментол, представляют собой сиропы на водной основе, что делает необходимым применение солюбилизаторов, удерживающих ментол в жидкой фазе.

Чистый ментол твердый при комнатной температуре и имеет температуру плавления 42°С. Ментол плохо растворяется в препаратах на водной основе, но легко растворяется в спирте в высокой концентрации. Ментол также растворяется в маслах, включая СЦТ. Однако при высоких концентрациях получаемые растворы часто являются полутвердыми и воскообразными при комнатной температуре (18-23°С). Кроме того, как будет обсуждаться ниже в настоящем тексте, такие масляные препараты обычно демонстрируют эффект теплового гистерезиса, который уменьшает возможность их применения для введения жидких ментол-содержащих композиций.

Кроме того, одной из проблем, связанных с попытками из предшествующего уровня техники, направленными на использование ментола, является то, что многие продукты являются полутвердыми и подходят только для наружного применения или для ингаляций. Полутвердые препараты не подходят для перорального применения, поскольку их сложно отмерить с достаточной степенью надежности. Поэтому вследствие своей склонности давать полутвердые, воскоподобные или мазеобразные формы, препараты ментола в масле применяют для наружного нанесения на кожу.

Часто такие продукты помещают в испаритель, и такие продукты не предназначены для перорального применения, поскольку дозу для перорального введения необходимо отмерять простым, точным и надежным способом. Другие ментол-содержащие продукты имеют вид конфет, или ментол присутствует как один из компонентов в общеизвестных сиропах от кашля, обладающих неприятным вкусом, которые отмеряют ложечками.

Через Интернет доступны другие не имеющие технических описаний жидкие ментол-содержащие продукты неуказанной концентрации, которые некоторые люди используют для добавления ментола в сигареты.

Кроме того, альтернативным рецептом для ментол-содержащего продукта является растворение двух объемов кристаллов ментола в одном объеме этанола (http://nu-vapor.com/forum/diy-liquids/1604-diy-menthol-drops-make-your-own.html). Сложность с такого рода продуктом связана с ненадежной природой этанола, который является летучим веществом, результатом чего является непостоянная концентрация ментола, на которую влияет испарившееся со временем количество спирта. Поскольку спирт испаряется при хранении, концентрация ментола в конце концов существенно повышается до уровня, при котором возможно затвердевание.

Препараты ментола на водной основе широко доступны, но из-за описанных выше ограничений они обычно относительно разбавленные и в типичном случае требуют приема по меньшей мере 1 полной чайной ложки раствора.

Альтернативно, в заявке Tonori et al [ЕР 1640022 А1] описано, что СЦТ может применяться для растворения ментола в количестве от 0,5 до 10-кратного по массе. Однако описанная методика требует приготовления композиции при нагревании до 80°С, и затем эмульгирования полученной смеси с получением ментол-содержащей эмульсии. Композицию, описанную в заявке Tonori et al., применяли для получения эмульсии L-ментола в жире или масле, с водой и поверхностно-активным веществом, для применения во время эндоскопической хирургии, с целью подавить сокращения желудочно-кишечного тракта. Заявка Tonori et al не раскрывает ничего касательно затвердевания ментола в СЦТ и не дает никакой информации относительно применимости жидкой ментол-содержащей композиции в качестве жидкого противокашлевого средства.

Таким образом, не существует продукта, подходящего для массового аптечного рынка, которые дал бы возможность применять концентрированный жидкий раствор ментола таким образом, чтобы можно было достичь терапевтической дозировки (примерно 5-20 мг ментола) в одной или двух каплях жидкости.

Такой продукт, в случае его доступности в настоящий момент, обладал бы широкой привлекательностью для потребителей в широком возрастном диапазоне.

Однако, несмотря на то, что ментол является жидкостью при температуре выше 42°С, и что он растворим в маслах, задача получения серьезной дозировки ментола в одной капле масла остается нерешенной. Самой большей трудностью является то, что если ментол-содержащий продукт становится полутвердым, то он не подходит для перорального приема, за исключением случая, когда его нагревают до более высокой температуры.

Таким образом, в данной области техники имеется потребность в неспиртовом, неводном жидком ментол-содержащем продукте, который позволяет надежно и воспроизводимо отмерять терапевтическую дозировку и который снова становится жидким при комнатной температуре (например, 18-23°С), даже после затвердевания при пониженной температуре, которое можно ожидать во время транспортировки и хранения.

Также был бы предпочтителен продукт, подходящий для введения при отмеривании предпочтительно одной капли, аккуратно и надежно.

Таким образом, для решения проблем, имеющихся в предшествующем уровне техники, будет предпочтительно разработать жидкую ментол-содержащую композицию, которая подходит для введения жидкого препарата, и более предпочтительно - разработать жидкую ментол-содержащую композицию для введения в капельной форме.

Соответственно, будет предпочтительно разработать жидкую ментол-содержащую композицию, которая будет исключать или смягчать по меньшей мере один из перечисленных выше недостатков, характерных для предшествующего уровня техники.

Кроме того, для настоящего изобретения также будет преимуществом разработка новой композиции, которая может применяться как лекарственное средство для облегчения симптомов простуды или гриппа.

Сущность изобретения

Указанные выше преимущества, а также другие цели и задачи, по меньшей мере, частично или полностью обеспечиваются жидкими ментол-содержащими композициями и растворами согласно настоящему изобретению и их применением, как описано ниже.

Соответственно, в одном аспекте в настоящем изобретении описана композиция, содержащая ментол, растворенный в среднецепочечном триглицеридном масле. Более предпочтительно, в настоящем изобретении описана композиция, содержащая: (i) ментол, и (ii) носитель, содержащий легкоусваиваемое пищевое масло, где указанное легкоусваиваемое пищевое масло такое, что композиция является жидкой при 20°С после повышения температуры до этого значения с более низкой температуры, при которой указанное масло было полутвердым.

Предпочтительно, указанное легкоусваиваемое пищевое масло представляет собой среднецепочечный триглицерид.

В другом аспекте, настоящее изобретение касается применения описанной выше композиции в качестве средства от простуды, принимаемого перорально, наружно или ингаляционно.

В другом аспекте, настоящее изобретение касается применения описанной выше композиции в качестве вкусового ароматизирующего вещества для продуктов и в рецептурах.

В другом аспекте, настоящее изобретение охватывает систему доставки для отмеривания описанной выше композиции.

В другом аспекте, настоящее изобретение касается применения описанной выше системы доставки для отмеривания описанной выше композиции в качестве средства от кашля и простуды.

В другом аспекте настоящего изобретения, описана композиция, содержащая ментол в растворе пищевого масла, которая выпускается в виале с капельной насадкой, и предпочтительно с вертикальной мерной капельной насадкой, коммерчески доступной под маркой Eurodropper.

В другом аспекте настоящего изобретения описан способ введения ментола путем потребления жидкой композиции ментола и масла согласно настоящему изобретению. Это предпочтительно обеспечивается введением одной или двух капель описанной композиции, которого можно достичь путем потребления жидкой формы с внешней поверхности. Такая методика может включать такие способы, как слизывание одной или двух отмеренных капель с широкой части ложки или с ручки ложки, и т.п.. Однако не исключаются другие варианты употребления.

Раскрытие изобретения

При работе над настоящим изобретением было замечено, что, несмотря на общую способность масел растворять ментол, основной проблемой, которую предстоит решить, является тот факт, что масла легко становятся полутвердыми в присутствии ментола. Даже если они сначала жидкие при комнатной температуре (например, приблизительно 18-23°С), после охлаждения масел, содержащих высокие концентрации ментола, до температуры ниже комнатной, они могут необратимо превращаться в полутвердые формы. Это может происходить при замораживании масляных раствором ментола или охлаждении их до зимних температур во время сезона, когда простудные заболевания и грипп встречаются наиболее часто. Такой температурный гистерезис делает большинство ментол-содержащих продуктов на масляной основе непригодными для дозирования для перорального приема, поскольку полутвердые вещества трудно дозировать точно. Хотя можно снова перевести масляные растворы ментола в жидкую форму путем нагрева, необходимость специальной обработки потребителем крайне нежелательна для продуктов, которые продаются на массовом рынке - в аптеках, продовольственных и универсальных магазинах.

Таким образом, в результате температурного гистерезиса, температура перехода из жидкого в полутвердое состояние (т.е. замерзания) препаратов ментол-в-масле отличается от температуры перехода из полутвердого в жидкое состояние (т.е. плавления). То есть, температура перехода отличается, в зависимости от того, достигает ли препарат комнатной температуры после нахождения при более низкой температуре, по сравнению с температурой перехода, когда он возвращается к комнатной температуре после нахождения при более высокой температуре.

Таким образом, данный феномен гистерезиса характеризуется переходами состояний, где температуры плавления отличаются от температур замерзания.

Предпочтительные пищевые масла, которые могут растворять ментол, включают такие масла, как СЦТ, кукурузное масло, арахисовое масло, подсолнечное масло, масло канолы и т.п.. Наиболее предпочтительно, пищевое масло представляет собой среднецепочечный триглицерид, поскольку такие СЦТ масла показывают наименее выраженный температурный гистерезис.

Среднецепочечные триглицеридные (СЦТ) масла предпочтительно выделяют из растительного масла перегонкой. Среднецепочечные триглицериды, которые могут применяться по настоящему изобретению, предпочтительно имеют 6-12 углерод-углеродных связей в цепи, и предпочтительно, среда композиции содержит по меньшей мере 95% триглицеридов, имеющих 8-10 углерод-углеродных связей в цепи. Среднецепочечные триглицериды предпочтительно получают из масла, экстрагированного из жесткой высушенной фракции эндосперма Cocos nucifera L. или из высушенного эндосперма Elaeis guineensis Jacq. Они обычно состоят из смеси триглицеридов насыщенных жирных кислот, главным образом каприловой кислоты (C8I-11602) и каприновой кислоты (С101-12002). Предпочтительные масла содержат не менее 95% насыщенных жирных кислот, содержащих 8-10 атомов углерода, и предпочтительно масло представляет собой прозрачный раствор.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, содержание ментола в композиции масла и ментола, и предпочтительно в композиции СЦТ и ментола, составляет от 1 до 50 мас. %. Более предпочтительно, содержание ментола в композиции масла и ментола составляет от 10 до 48,7 мас. %, и более предпочтительно от 15 до 48,7 мас. %. Еще более предпочтительно, содержание ментола в композиции масла и ментола составляет от 29,5 до 42,5 мас. %, и более предпочтительно содержание составляет от 25 до 30 мас. %.

Альтернативно, в других препаратах, содержание ментола в композиции масла и ментола составляет от 5 до 15 мас. %, и более предпочтительно от 5 до 42.3 мас. %.

Доза ментола может отмеряться как одна капля масляного раствора, которая дает от 5 до 20 мг ментола, и наиболее предпочтительно - около 10 мг ментола.

В практической реализации настоящего изобретения, композицию предпочтительно вводят в виде одной капли жидкости, которую должен принять потребитель. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что флакон с насадкой Eurodropper надежно отмеряет по меньшей мере 10 мг ментола в одной капле (примерно 28 мг жидкости).

Таким образом, в другом аспекте настоящего изобретения описан продукт производства, включающий упакованный продукт, содержащий предпочтительно стеклянный флакон с насадкой Eurodropper, и содержащуюся в нем композицию, где указанная композиция представляет собой жидкий ментол-содержащий раствор, описанный в настоящем тексте, предназначенный для лечения кашля и/или простуды. Предпочтительно, упакованный продукт содержит виалу, в горло которой вставлена насадка Eurodropper для дозирования отдельных капель, и винтовую крышку для плотного закрывания содержимого.

Описанная композиция предпочтительно содержит ментол, растворенный в среднецепочечном триглицеридном масле.

Описанная композиция предпочтительно содержит ментол в такой форме, которую легко ввести человеку. При приеме непосредственно через рот, при слизывании или вдыхании с поверхности, композиция имеет приятный аромат, и ее легко принимать. Кроме того, высокая концентрация ментола в единице объема композиции приводит к тому, что нужно вводить минимальный объем жидкости для достижения желаемого терапевтического эффекта.

Описанная в настоящем изобретении композиция может также включать один или несколько жирорастворимых витаминов, включая, например, витамин А, витамин Е, каротин, ликопин, лютеин, витамин D или витамин К.

Композиция по настоящему изобретению может также включать одно или несколько эфирных масел. Эти эфирные масла могут включать камфорное масло, лавандовое масло, розовое масло, эвкалиптовое масло, масло чайного дерева, масло имбиря, масло мяты перечной, масло мяты кудрявой, коричное масло, масло орегано, масло ладана, мирровое масло, коричное масло, винтергриновое масло, масло ромашки, масло апельсина, масло лимона.

Однако не исключено добавление других витаминов и эфирных масел.

Описанная композиция может применяться в качестве лекарственного средства при лечении кашля или симптомов простуды, или для лечения кашля или симптомов простуды, при наличии или отсутствии симптомов гриппа.

В типичном случае композиция предназначена для приема путем всасывания или слизывания капли состава с поверхности, такой как кожа потребителя, или каплю можно помещать непосредственно в рот потребителя.

Альтернативно, композицию согласно настоящему изобретению можно использовать для ингаляции, для лечения кашля или симптомов простуды, при наличии или отсутствии симптомов гриппа.

Композиции согласно настоящему изобретению можно применять также в качестве наружного средства, при лечении, например, местной боли или укусов насекомых.

В другом аспекте, в настоящем изобретении описан продукт производства, включающий упакованный продукт, предпочтительно стеклянный флакон или мягкий пластмассовый флакон, и содержащуюся в нем композицию согласно настоящему изобретению. Таким образом, указанный упакованный продукт содержит заключенную в нем фармацевтическую композицию, которая терапевтически эффективна для лечения симптомов простуды. Предпочтительно, в упаковке содержится виала с насадкой, из которой ментол-содержащий раствор можно дозировать с помощью калиброванной глазной пипетки или шприца.

Альтернативно, упаковка представляет собой пластмассовую виалу с носиком, в котором имеется апертура, и такую виалу можно перевернуть и подсчитать количество капель, вытекающих из апертуры при сдавливании виалы.

Таким образом, авторы настоящего изобретения разработали композицию, которая особенно хорошо подходит для введения ментола простым способом, подходящим для детей и взрослых, и отличительной чертой настоящего изобретения является жидкий раствор композиции, который может применяться для введения в виде капель. Предпочтительно капли формируются с помощью насадки Eurodropper, но, альтернативно, описанную композицию можно набирать в шприц или глазную пипетку для введения, например, млекопитающему, и в частности человеку. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что можно производить растворы ментола в среднецепочечном триглицеридном масле, дающие полную терапевтическую или фармацевтическую дозировку ментола, составляющую около 10 мг, в одной капле.

Примеры

Преимущества настоящего изобретения демонстрируются в ходе следующего далее описания. Описанные в настоящем тексте примеры предназначены исключительно для иллюстративных целей и не ограничивают объем настоящего изобретения.

Пример 1 - Определение устойчивости фазы ментол-в-масле и исследование феномена теплового гистерезиса фазового перехода.

Использовавшийся ментол представлял собой (1R, 2S, 511)-5-метил-2-(1-метилэтил)-циклогексанол с молекулярным весом 156,27 и температурой плавления 42°С. Кристаллический ментол комбинировали с различными маслами в вес/вес соотношениях и полностью растворяли в каждом масле при 40°С. Процент ментола означает процент ментола относительно общей массы состава. В Таблице 1 описано состояние каждого ментол-содержащего препарата с различными маслами при их охлаждении до 23°С. Термин "твердое" означает нежидкую или по меньшей мере полутвердую композицию, нетекучую при комнатной температуре и часто демонстрирующую кристаллизацию или другой тип двухфазной негомогенности. Среди различных протестированных масел, авторы настоящего изобретения обнаружили, что ментол в среднецепочечном триглицеридном масле (СЦТ) остается жидким при комнатной температуре при содержании ментола до 48,7%, что является более высокой концентрацией по сравнению с другими маслами. Масло канолы было следующим наиболее подходящим из протестированных, и оно оставалось жидким при комнатной температуре при содержании ментола до 35,9%.

Таблица 1. Состояние ментола в масле после охлаждения с 40°С до комнатной температуры (23°С)

Препараты, перечисленные в таблице 1, охлаждали до 4°С, что приводило к затвердеванию всех препаратов, за исключением 29,5%-ного раствора ментола в СЦТ. Затем препараты возвращали к комнатной температуре и оставляли стоять на 12 часов. Затем проводили наблюдения, результаты которых приведены в таблице 2, и результаты в таблице оставались неизменными в течение по меньшей мере одной недели. Неожиданно было обнаружено, что состояние препаратов ментол-в-масле при комнатной температуре может быть разным, в зависимости от того была комнатная температура достигнута при нагревании или при охлаждении. Конкретнее, было обнаружено, что температура замерзания значительно отличается от температуры плавления для целого ряда препаратов ментол-в-масле.

Было также обнаружено, что твердые препараты ментол-в-масле при возвращении к комнатной температуре не сразу возвращаются в жидкое состояние. Это непредсказуемое поведение продукта, которое является крайне нежелательным в руках потребителя. Коммерчески пригодный жидкий ментол-содержащий продукт должен иметь предсказуемое поведение жидкости при определенной температуре. Быстрое плавление, например в течение 5 минут, позволяет гарантировать, что препарат можно дозировать по желанию при достижении им комнатной температуры (например, 20°С). Однако медленное плавление потребует более длительного выдерживания при 20°С перед дозированием, или нагрева до более высокой температуры.

Получали препарат масла канолы с ментолом. 1,5 грамма ментола растворяли в 8,5 граммах масла канолы при 40°С до получения препарата в виде единой жидкой фазы. Готовили также аналогичный препарат ментола в СЦТ. Образцы выдерживали при 4°С до завершения всех фазовых изменений; состав СЦТ-ментол оставался жидким, в то время как состав масла канолы - ментол затвердевал. Оба образца возвращали к температуре 20°С и наблюдали скорость фазовых изменений. Состав СЦТ-ментол оставался жидким во всем исследованном диапазоне температур. Спустя 5 минут состав масло канолы - ментол оставался по большей части твердым и не дозировался через капельную насадку. Через 10 минут образец вернулся в, главным образом, жидкое состояние, но все еще содержал твердые кристаллы, нарушающие капельное дозирование и постоянство дозировки. Через 15 минут состав масло канолы - ментол становился полностью жидким.

В то время как 15%-ный ментол в СЦТ оставался жидким и дозирующимся во всем исследованном диапазоне температур, ментол в масле канолы показал время фазового перехода, равное 15 минутам, до момента достижения устойчивого дозируемого состояния.

Следует особо отметить: было обнаружено что раствор ментола в СЦТ продемонстрировал уникальные целевые характеристики, поскольку он оставался жидким при комнатной температуре в широком диапазоне концентраций ментола, даже после предварительно затвердевания при 4°С. Например, в то время как 29,5%-ный препарат ментола в масле был жидким при комнатной температуре, 23°С, и для СЦТ и для масла канолы при достижении комнатной температуры при охлаждении, тот же самый препарат на основе масла канолы был твердым при достижении комнатной температуры при нагревании.

Пример 2 - Определение теплового гистерезиса фазового перехода в препаратах ментол-в-масле.

Готовили растворы ментол-в-масле с концентрациями 20%, 25% и 30% ментола (в процентах от общей массы препарата) в СЦТ, кукурузном, масле канолы, подсолнечном и арахисовом маслах. Растворы выдерживали при 40°С для гарантии полного растворения ментола в маслах. Затем помещали образцы в инкубатор с контролируемой температурой и понижали температуру с шагом 2°С (с 40°С до 2°С), выдерживая образцы 12 часов перед очередным понижением. Образцы отслеживали после каждого периода выдерживания для определения того, произошел ли фазовый переход (из жидкого в твердое состояние). Полученные температуры замерзания приведены ниже в Таблице 3.

Например, препарат с 30% ментола в масле канолы (мас./мас. %) затвердевает при охлаждении до 14°С. Препарат с 30% ментола в СЦТ (мас./мас. %) затвердевает при 4°С.

Затем оставляли образцы стоять при 2°С в течение >24 часов для того, чтобы все процессы фазовых переходов достигли точки равновесия. Затем повышали температуру с инкрементами, аналогичными описанному выше понижению температуры (т.е., повышение на 2°C с 12-часовыми периодами выдерживания). Образцы отслеживали после каждого периода выдерживания для определения того, произошел ли фазовый переход (из твердого в жидкое состояние). Полученные температуры плавления приведены ниже в Таблице 4.

Например, препарат с 30% ментола в масле канолы (мас./мас. %) твердый при 4°С и становится жидким при достижении температуры 26°С. Препарат с 30% ментола в СЦТ (мас./мас. %) становится жидким при достижении температуры 12,5°С.

Затем обсчитывали результаты теплового гистерезиса фазового перехода и помещали их в Таблицу 5, понимая, что меньшее значение теплового гистерезиса фазового перехода в целом предпочтительнее большого, с точки зрения коммерческой перспективы. Это следует из потребности в продукте, который, чтобы быть коммерчески жизнеспособным, должен выдерживать низкие температуры, при которых он затвердевает, и затем возвращаться в жидкое состояние без необходимости применять температуры выше комнатной.

Например, препарат с 30% ментола в масле канолы (мас./мас. %) имеет температуру плавления (26°С) на 12°С выше температуры замерзания (14°С). Препарат с 30% ментола в СЦТ (мас/мас %) имеет температуру плавления (12,5°С) на 8,5°С выше температуры замерзания (4°С).

Пример 3 - Возможность капельного дозирования фармакологически и коммерчески желаемых препаратов СЦТ и ментола.

Тридцать пять граммов кристаллического ментола плавили при нагревании до 43°С и смешивали с 65 граммами среднецепочечного триглицерида. Десять миллилитров отмеряли в 15-миллилитровую виалу из темного стекла, снабженную насадкой Eurodropper. Удаляли завинчивающуюся крышку и дозировали одну каплю непосредственно на язык.

Пример 4 - Капельное дозирование фармакологически и коммерчески желаемой дозы ментола.

Тридцать пять граммов кристаллического ментола плавили при нагревании до 43°С, и полученный жидкий ментол смешивали с 65 граммами среднецепочечного триглицеридного масла. Десять миллилитров полученного раствора ментола в СЦТ отмеряли в 15-миллилитровую виалу из темного стекла, снабженную насадкой Eurodropper. Удаляли завинчивающуюся крышку и переворачивали виалу, отбирая пять капель раствора в качестве образца для тестирования согласно методике из Фармакопеи США. Результат тестирования показал, что каждая капля композиции содержала 10 мг ментола.

Пример 5 - Постоянность состава капли ментол-в-масле, получаемой через интегральную пассивно заменяемую капельную евро-насадку.

Тридцать пять граммов кристаллического ментола плавили при нагревании до 43°С, и полученный жидкий ментол смешивали с 65 граммами среднецепочечного триглицеридного масла и оставляли остывать до комнатной температуры. Десять миллилитров полученного раствора ментола в СЦТ отмеряли в 15-миллилитровую виалу из темного стекла, снабженную насадкой Eurodropper. Удаляли завинчивающуюся крышку и переворачивали виалу, позволяя одной капле упасть на весы. Виалу закрывали крышкой и ставили вверх крышкой на одну минуту. Процедуру получения одной капли, взвешивания и закрытия крышкой повторяли в общей сложности 50 раз. Обнаружили, что вес капли составляет 27,4±0,3 мг (среднее значение ± стандартное отклонение). Для сравнения, вес капли 35%-ного препарата ментола в кукурузном масле был 29,7±1,1 мг, что в 3.8 раза более вариабельно, чем вес капли раствора в СЦТ.

Пример 6 - Капельное дозирование препарата ментол-в-масле с добавлением эфирных масел и витаминов.

Двадцать граммов кристаллического ментола растворяли в 80 граммах СЦТ при 43°С. В полученный препарат добавляли 10 граммов эвкалиптового масла и количество витамина D (холекальциферол), достаточное для достижения концентрации 345 микрограмм на миллилитр. Десять миллилитров полученного раствора ментола в СЦТ отмеряли в 15-миллилитровую виалу из темного стекла, снабженную насадкой Eurodropper. Удаляли завинчивающуюся крышку и переворачивали виалу, позволяя одной капле упасть на весы. Виалу закрывали крышкой и ставили вверх крышкой на одну минуту. Процедуру получения одной капли, взвешивания и закрытия крышкой повторяли в общей сложности 50 раз. Процедуру повторяли также с 20%-ным препаратом ментола в СЦТ, без добавления эфирных масел и витаминов. Оба типа препаратов показали практически одинаковый вес капли и постоянство веса капли. Это демонстрирует, что наличие или отсутствие эфирных масел или других растворенных добавок, таких как витамины, не влияет на поведение препарата.

Таким образом, очевидно, что в соответствии с настоящим изобретением была разработана жидкая ментол-содержащая композиция, полностью соответствующая обсужденным выше в тексте целям, задачам и преимуществам. Несмотря на описание частных вариантов осуществления настоящего изобретения, следует понимать, что квалифицированный специалист в данной области может предложить альтернативные варианты, модификации и видоизменения, и что все такие альтернативные варианты, модификации и видоизменения входят в объем формулы настоящего изобретения.

Кроме того, для ясности и если не указано иное, термин «содержит» и варианты этого термина, такие как «содержащий» и «включает», при использовании в описании и формуле изобретения в настоящей заявке, не исключают другие добавки, компоненты, числовые значения или стадии. Кроме того, изобретение, иллюстративно раскрытое в настоящем тексте, может на практике реализовываться в отсутствие любого элемента, нераскрытого конкретно в настоящем тексте.

Кроме того, такие термины как «в значительной степени» или «практически», при использовании в связке с прилагательным или наречием предназначены для расширения объема конкретной характеристики; например, «практически плоский» означает плоский, почти плоский и/или проявляющий характеристики, присущие плоскому элементу.

Кроме того, термины «он», «ему», «его» не обращены конкретно к человеку мужского пола и могут, безусловно, читаться как «она», «ей», «ее», соответственно.

Также, хотя в приведенном обсуждение рассматривался уровень техники, известный авторам настоящего изобретения, это не является допущением, что все обсужденное цитируется в отношении настоящего изобретения.

1. Однофазная жидкая композиция для введения жидкого ментола млекопитающему, состоящая из смеси:

(i) 5-42,3% ментола от общей массы; и

(ii) легкоусваиваемого масла, причем указанное легкоусваиваемое масло представляет собой среднецепочечный триглицерид, такой, что указанная композиция является жидкой при 23°С после повышения температуры до этого значения с температуры 4°С; и

(iii) необязательно, по меньшей мере один или больше жирорастворимых витаминов или одно или больше эфирных масел.

2. Композиция по п. 1, в которой % ментола в среднецепочечном триглицериде составляет 29,5-42,3 % от общей массы.

3. Композиция по п. 1, в которой % ментола в среднецепочечном триглицериде составляет 25-30 % от общей массы.

4. Композиция по п. 1, в которой % ментола в среднецепочечном триглицериде составляет 5-15% от общей массы.

5. Композиция по любому из пп. 1-4, в которой дозировка ментола в одной капле жидкой композиции весом примерно 28 мг, составляет от 5 до 20 мг ментола.

6. Композиция по п. 5, в которой дозировка ментола в одной капле жидкой композиции весом примерно 28 мг, составляет около 10 мг ментола.

7. Композиция по п. 1, в которой указанными витаминами являются витамин А, витамин Е, каротин, ликопин, лютеин, витамин D или витамин K.

8. Композиция по п. 1, в которой указанные эфирные масла представляют собой камфорное масло, лавандовое масло, розовое масло, эвкалиптовое масло, масло чайного дерева, масло имбиря, масло мяты перечной, масло мяты кудрявой, коричное масло, масло орегано, масло ладана, мирровое масло, коричное масло, винтергриновое масло, масло ромашки, масло апельсина, масло лимона.

9. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что представляет собой оральную композицию, в которой от 5 до 20 мг ментола может присутствовать в одной капле жидкой композиции весом примерно 28 мг, и при этом композиция составлена для приема непосредственно через рот, слизывания или вдыхания с поверхности.

10. Упакованный продукт для введения жидкого ментола млекопитающему, содержащий:

А) композицию состоящую из смеси

(i) 5-42,3% ментола от общей массы; и

(ii) легкоусваиваемого масла, причем указанное легкоусваиваемое масло представляет собой среднецепочечный триглицерид, такой, что указанная композиция является жидкой при 23°С после повышения температуры до этого значения с температуры 4°С; и

(iii) необязательно, по меньшей мере один или больше жирорастворимых витаминов или одно или больше эфирных масел; и

В) флакон для вмещения указанной композиции, при этом указанный флакон является подходящим для дозирования указанной композиции по одной капле.

11. Упакованный продукт по п. 10, содержащий ментол, растворенный в среднецепочечном триглицериде, во флаконе с апертурой, подходящей для дозирования композиции по одной капле.

12. Упакованный продукт по п. 11, содержащий ментол, растворенный в среднецепочечном триглицериде, и стеклянный флакон, снабженный диспенсером Eurodropper, для дозирования композиции по одной капле.

13. Упакованный продукт по п. 10, содержащий ментол, растворенный в среднецепочечном триглицериде, в мягком пластмассовом флаконе, снабженном апертурой, подходящей для дозирования композиции по одной капле.

14. Упакованный продукт по п. 13, содержащий ментол, растворенный в среднецепочечном триглицериде, во флаконе с глазной пипеткой, подходящей для дозирования композиции по одной капле.

15. Способ применения композиции по любому из пп. 1-9 для использования в качестве лекарственного средства при лечении кашля или симптомов простуды.

16. Способ применения композиции по любому из пп. 1-9 для использования в качестве лекарственного средства при лечении кашля или симптомов простуды при наличии или отсутствии симптомов гриппа.

17. Способ применения композиции по любому из пп. 1-9 для использования в качестве ингаляционного лекарственного средства при лечении кашля или симптомов простуды.

18. Способ применения композиции по любому из пп. 1-9 для использования в качестве ингаляционного лекарственного средства при лечении кашля или симптомов простуды при наличии или отсутствии симптомов гриппа.

19. Способ применения композиции по любому из пп. 1-8 для использования в качестве наружного лекарственного средства при местной боли или укусах насекомых.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается применения замещенных октагидрохроменов общей формулы 1, включая их пространственные изомеры: где R1 и R2 могут быть метильной или этильной группой и являются одинаковыми или R1 и R2 совместно образуют циклопентановый или циклогексановый карбоцикл, в качестве ингибиторов репродукции вируса гриппа типа А.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к модифицированным гемагглютининам (ГА) вируса гриппа, и может быть использовано в медицине при получении лекарственного средства для лечения или предотвращения инфекции, вызванной вирусом гриппа Н5.

Изобретение относится к медицине, а именно к лечению инфекционных болезней, и может быть использовано для вакцинации субъектов с ослабленным иммунитетом против гриппа.

Изобретение относится к медицине и касается вводимых назально вакцинных композиций против вируса гриппа, эффективных у неиммунизированных индивидуумов, таких как дети.

Настоящее изобретение относится к медицине, конкретно к фармацевтической композиции, содержащей атропин или его соль; аконитин и цианид ртути для применения в способе лечения вирусной инфекции, вызванной вирусом герпеса, респираторно-синцитиальным вирусом человека (RSV), риновирусами и/или энтеровирусами.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к композиции филлирина/филлигенина при приготовлении медикамента или продукта медицинского назначения для облегчения и/или лечения гриппа и пневмонии.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой вирулицидный препарат, содержащий вирулицидное средство, этиловый спирт и воду, отличающийся тем, что в качестве вирулицидного средства содержит изоборнеол или смесь борнеола и изоборнеола и дополнительно содержит полимерный компонент полисорбит, причем компоненты в препарате находятся в определенном соотношении, в мас.%.

Изобретение относится к биотехнологии. Предложены рекомбинантный полипептид гемагглютинин (НА) вируса гриппа для вызова иммунного ответа на вирус гриппа H3N2, молекула нуклеиновой кислоты, его кодирующая, и вектор экспрессии, слитый белок и вирусоподобная частица (VLP), содержащие указанный полипептид НА, и выделенная клетка для выработки и экспрессии указанной VLP, а также композиция, содержащая указанные полипептид, VLP и слитый белок, и способ вызова иммунного ответа в отношении вируса гриппа H3N2.
Группа изобретений относится к медицине, а именно к иммунологии, и может быть использована для получения вакцины против вируса гриппа. Вакцина против вируса гриппа для введения распылением в слизистую носа содержит: (i) инактивированный целый вирион гриппа и (ii) основное гелевое вещество, включающее карбоксивинил полимер, который обрабатывают приложением внешней силы сдвига для усиления выполнения распыления.

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики. Предложено применение иминопроизводных камфоры общей формулы (I), где n=1, 2, 3, 4, 5, в качестве ингибиторов репродукции вируса гриппа штамм A/California/07/09 (H1N1) pdm09 и и A/Puerto Rico/8/34 (H1N1).

Изобретение относится к медицине, в частности к пролипосомной неводной фармацевтической депо-композиции для получения депо-состава для местной анестезии; к способу получения данной композиции; набору для лечения боли, а также к пролипосомному неводному базовому депо-составу и способу лечения или облегчения боли у субъекта, нуждающегося в этом.

Изобретение относится к области медицины. Предложено применение производного 2,6-диметилфенилацетамида – N-аллил-N-(2,6-диметилфениламинокарбонилметил) морфолиния бромида формулы (1), обладающего местноанестезирующей активностью, для инфильтрационной и проводниковой местной анестезии.
Изобретение относится к медицине и касается способа обезболивания при биопсии кожи, включающего подкожное введение анестетика в очаг поражения, где перед инъекцией анестетика в шприц набирают от 1 до 2 мл адреналина, затем опорожняют шприц и набирают в него анестетик.
Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмохирургии, и может быть использовано при выполнении анестезии при факоэмульсификации катаракты. Способ включает проведение коньюнктивотомии размером 1,0 мм в нижне-внутреннем квадранте глазного яблока и введение в субтеноново пространство 1,5 мл раствора ропивакаина в концентрации 7,5 мг/мл.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой применение 2-хлорпрокаина или его фармацевтически приемлемых солей для производства инъекционного фармацевтического водного раствора, не содержащего консервирующих веществ и антиоксидантов, имеющего значение pH от 3 до 4 и предназначенного для центральной локорегионарной анестезии у людей с помощью интратекального введения по меньшей мере дозы 15-80 мг в день повторно в течение периода времени от 3 до 7 дней.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой средство для местной анестезии в форме водно-силиконовой эмульсии, содержащее анестетик и воду, отличающееся тем, что в качестве анестетика содержит 5-12%-ный водный или спиртовой экстракт корней дуба и дополнительно содержит по крайней мере один двух- или трехатомный спирт, выбранный из группы: глицерин, пропиленгликоль, бутиленгликоль или полиэтиленгликоль, по крайней мере один полиметилсилоксан, выбранный из группы: диметикон, метикон, циклометикон, по крайней мере один полиэфир, выбранный из группы: силиконовый полиэфир, сополимер на основе силиконового полиэфира, кроссполимер, алкоксилированные производные силиконового полиэфира, по крайней мере один консервант, выбранный из группы: метилпарабен, пропилпарабен, диазолидинилмочевина, метилхлороизотиазолинон, метилизотиазолинон, 2-бром-2-нитропропандиол-1,3, сорбат калия, бензоат натрия, феноксиэтанол или средство для местной анестезии в форме геля, содержащее анестетик, гелеобразователь, пластификатор и воду, отличающееся тем, что в качестве анестетика содержит 5-12%-ный водный или спиртовой экстракт корней дуба, в качестве гелеобразователя содержит производные целлюлозы, или камеди, или пектиновые вещества, или карбопол; в качестве пластификатора содержит по крайней мере один двух- или трехатомный спирт, выбранный из группы: глицерин, пропиленгликоль, бутиленгликоль или полиэтиленгликоль и дополнительно содержит по крайней мере один консервант, выбранный из группы: метилпарабен, пропилпарабен, диазолидинилмочевина, метилхлороизотиазолинон, метилизотиазолинон, 2-бром-2-нитропропандиол-1,3, сорбат калия, бензоат натрия, феноксиэтанол, сложный эфир многоатомного спирта и высших жирных кислот, выбранный из группы: полисорбат, полиоксиэтиленсорбитан, полиэтиленгликоль, гиалуроновая кислота или ее натриевая соль, или аргинин, или глицин, или аланин, или треанин, или лизин, или глутаминовая кислота, или мочевина, или трегалоза, или бетаин или средство для местной анестезии в форме крема, содержащее анестетик, гелеобразователь, пластификатор и воду, отличающееся тем, что в качестве анестетика содержит 5-12%-ный водный или спиртовой экстракт корней дуба, в качестве гелеобразователя содержит карбомер, или кроссполимер на основе акрилатов или их алкилированных производных, или ксантановую смолу, в качестве пластификатора содержит по крайней мере один двух- или трехатомный спирт, выбранный из группы: глицерин, пропиленгликоль, бутиленгликоль или полиэтиленгликоль, и дополнительно содержит эмульсионный воск, или стеарин косметический, или моностерат глицерина, по крайней мере один сложный эфир высших жирных кислот, выбранный из группы: триглицерид каприл/каприновой кислот, рапсовое масло, соевое масло, оливковое масло, подсолнечное масло, касторовое масло, С12/С15 алкил бензоат, изопропилпальмитат, триэтаноламин, или 2-амино-2-метил-1-пропанол, или аргинин, сложный эфир, выбранный из группы: изопропилмиристат, диизопропиладипинат, диметилизосорбит, по крайней мере один консервант, выбранный из группы: метилпарабен, пропилпарабен, диазолидинилмочевина, метилхлороизотиазолинон, метилизотиазолинон, 2-бром-2-нитропропандиол-1,3, сорбат калия, бензоат натрия, феноксиэтанол, причем компоненты в средстве находятся в определенном соотношении, мас.%.

Изобретения относятся к фармацевтике, в частности к способу изготовления геля, включающего нифедипин и лидокаина гидрохлорид, и полученному гелю, который обеспечивает предотвращение и/или лечение анальных трещин, геморроя, снижению болевых ощущений после геморроидэктомии.
Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии и реаниматологии. В первом периоде родов выполняют анестезию места пункции раствором бупивакаина 0,5%.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для применения производного лидокаина - N-ацетил-L-глутамината 2-диэтиламино-21,61-диметилфенилацетамида общей формулы (1) обладающего местноанестезирующей активностью, для терминальной анестезии.
Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии. Проводят асептическую обработку и местную анестезию места пункции, вводят иглу Туохи №16-18G в сагиттальной плоскости между остистыми отростками L2-L3.
Изобретение относится к способу лечения хронического кашля, такого как идиопатический или резистентный к лечению кашель, способу снижения гиперчувствительности нейронов, лежащей в основе острого, подострого или хронического кашля, и способу лечения кашля или непреодолимого желания откашляться, связанного с респираторным заболеванием.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой однофазную жидкую композицию для введения жидкого ментола млекопитающему, состоящую из смеси: 5-42,3 ментола от общей массы; легкоусваиваемого масла, причем указанное легкоусваиваемое масло представляет собой среднецепочечный триглицерид, такой, что указанная композиция является жидкой при 23°С после повышения температуры до этого значения с температуры 4°С; и, необязательно, по меньшей мере один или больше жирорастворимых витаминов или одно или больше эфирных масел. Изобретение позволяет создать жидкий ментол-содержащий продукт, который позволяет воспроизводимо отмерять терапевтическую дозировку и который снова становится жидким при комнатной температуре даже после затвердевания при пониженной температуре, которое можно ожидать во время транспортировки. 7 н. и 12 з.п. ф-лы, 5 табл., 6 пр.

Наверх