Трициклические соединения в качестве ингибиторов иммуносупрессии, опосредуемой метаболизированием триптофана

Изобретение относится к соединению формулы (I), в которой n принимает значение 0; связь α представляет собой одинарную связь; кольцо A представляет собой ароматическое кольцо, где i) V и X представляют собой N, W и Z представляют собой CH и Y представляет собой C; или ii) V, Y и Z представляют собой N, W представляет собой CH и X представляет собой C; или iii) V, W и Y представляют собой N, X представляет собой C и Z представляет собой CH; R2 представляет собой -CН2-RA, RA представляет собой -C(O)R3 или -C(ORB)(R3)(RC), RB представляет собой атом водорода; каждый R3 представляет собой C3-8-циклоалкил или 6-членный гетероциклил, содержащий один атом азота в качестве гетероатома, C3-8-циклоалкил необязательно замещен двумя группами R31; 6-членный гетероциклил необязательно замещен одной группой R31; каждый R31 независимо представляет собой атом галогена или -C(O)N(R)2, и RC представляет собой атом водорода; и каждый R независимо представляет собой атом водорода или R10, R10 представляет собой фенил, необязательно замещенный C1-6-алкильной группой. Изобретение также относится к индивидуальным соединениям и к фармацевтической композиции. Технический результат: получены новые соединения формулы (I), обладающие IDO/TDO-ингибирующей активностью. 3 н. и 15 з.п. ф-лы, 4 ил., 19 пр.

 

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Область техники, к которой относится изобретение

[0001]

Данное изобретение относится к соединениям и способам ингибирования индоламин-2,3-диоксигеназы (ИДО (IDO)) и триптофан-2,3-диоксигеназы (ТДО (TDO)); кроме того, изобретение относится к способу лечения заболеваний и нарушений, опосредуемых дефицитом триптофана.

Описание предшествующего уровня техники

[0002]

Триптофан (Trp) является незаменимой аминокислотой, необходимой для биосинтеза белков, никотиновой кислоты и нейротрансмиттера 5-гидрокситриптамина (серотонина). Ферменты индоламин-2,3-диоксигеназа 1 (также известная как INDO1 или IDO1 (ИДО1)), индоламин-2,3-диоксигеназа 2 (также известная как INDOL1 или IDO2 (ИДО2)) и триптофан-2,3-диоксигеназа (TDO (ТДО)) катализируют первую и лимитирующую скорость стадию при расщеплении L-триптофана до N-формилкинуренина. Хотя эти ферменты катализируют одну и ту же реакцию, компартментализация ИДО и ТДО, как полагают, опосредует их разные биологические роли. ИДО1 обычно экспрессирует в клетках желудочно-кишечного и легочного эпителия, придатках яичника, плаценте, пДК (pDC) в дренирующих лимфоузлах и клетках опухолей. ИДО2 экспрессирует преимущественно в головном мозге и плаценте, но некоторые сплайс-варианты также обнаруживают в печени, тонкой кишке, селезенке, плаценте, вилочковой железе, легком, головном мозге, почках и толстой кишке. ТДО экспрессирует преимущественно в печени и контролирует истечение пищевого Trp к путям метаболизма серотонина и кинуренина.

[0003]

Выравнивание аминокислотных последовательностей ИДО1 и ИДО2 обнаруживает высоко консервативные признаки, которые опосредуют связывание гема и субстрата. Даже в том случае, когда идентичность аминокислотной последовательности между ИДО1 и ИДО2 или ИДО1 и ТДО не является особенно высокой, существенные остатки, определенные как являющиеся важными для каталитической активности путем мутагенеза ИДО и ТДО и с помощью кристаллографического анализа, являются высоко консервативными между ИДО1, ИДО2 и ТДО, подтверждая структурную и функциональную аналогию в механизме диоксигенирования триптофана. Несмотря на структурное сходство на активном сайте, ИДО1 и ТДО имеют разную субстратную специфичность, причем ТДО является почти единственно специфичным для L-Trp и производных L-Trp, замещенных в 5- и 6-ом положениях индольной группы, при том, что ИДО1 может воспринимать и оксигенировать более широкий ряд субстратов, таких как D-Trp, триптамин, серотонин и 1-метил-L-Trp.

[0004]

В человеческих клетках стимуляция IFN-γ индуцирует активацию ИДО1, которая приводит к истощению Trp, прекращая за счет этого рост Trp-зависимых внутриклеточных патогенов, таких как Toxoplasma gondii и Chlamydia trachomatis. Активность ИДО1 также оказывает антипролиферативное действие на многих опухолевых клетках, и индукцию ИДО1 наблюдали in vivo во время отторжения аллогенных опухолей, что указывает на возможную роль этого фермента в процессе отторжения опухоли.

[0005]

Обнаружено, что клетки HeLa, культивированные вместе с лимфоцитами периферической крови (ЛПК (PBL)), приобретают иммуноингибиторный фенотип через повышающую регуляцию метаболического пути ИДО. Снижение пролиферации ЛПК при лечении интерлейкином-2 (IL-2), как полагают, является результатом ИДО, высвобожденной опухолевыми клетками в ответ на секрецию IFN-γ ЛПК. Этот эффект инвертируют за счет обработки 1-метил-триптофаном (1МТ), специфическим ингибитором ИДО. Предполагают, что активность ИДО в опухолевых клетках может способствовать ослаблению противоопухолевых реакций (Logan, et al., 2002, Immunology, 105: 478-87).

[0006]

Некоторый набор данных подтверждает, что ИДО вовлечены в возникновение иммунной толерантности. Изучение беременности млекопитающих, опухолевой резистентности, хронических инфекций и аутоиммунных заболеваний показало, что клетки, экспрессирующие ИДО, могут подавлять реакции Т-клеток и стимулировать толерантность. Ускоренный катаболизм Trp наблюдали при заболеваниях и нарушениях, ассоциирующихся с клеточной иммунной активацией, таких как инфекция, злокачественное новообразование, аутоиммунные заболевания и СПИД, а также во время беременности. Полагают, что ИДО хронически индуцируется ВИЧ-инфекцией, и, кроме того, растет за счет оппортунистических инфекций, и что хроническая потеря Trp инициирует механизмы, ответственные за кахексию, слабоумие и диарею и, вероятно, за иммуносупрессию больных СПИДом (Brown, et al., 1991, Adv. Exp. Med. Biol., 294: 425-35). В связи с этим недавно было показано, что ингибирование ИДО может повысить уровни вирус-специфических Т-клеток, и одновременно понизить число зараженных вирусом макрофагов в мышиных моделях ВИЧ (Portula et al., 2005, Blood, 106:2382-90).

[0007]

ИДО, как полагают, играет роль в иммуносупрессивных процессах, которые предупреждают отторжение плода в утробе. Более 40 лет назад установили, что во время беременности генетически несовместимое оплодотворенное яйцо млекопитающего приживается, вопреки тому, что можно было прогнозировать с помощью трансплантационной иммунологии ткани (Medawar, 1953, Symp. Soc. Exp. Biol. 7: 320-38). Анатомическое разделение матери и зародыша и антигенная недоразвитость зародыша не могут полностью объяснить выживание фетального аллотрансплантата. Последнее внимание сфокусировано на иммунологической толерантности матери. Так как ИДО экспрессируют клетки синцитиотрофобласта человека и концентрация системного трипофана падает во время нормальной беременности, была выдвинута гипотеза, что экспрессия ИДО при трансплацентраном барьере необходима для предупреждения иммунологического отторжения фетального аллотрансплантата. Для проверки этой гипотезы беременных мышей (несущих сингенные или аллогенные зародыши) подвергали воздействию 1МТ и наблюдали быстрое индуцированное Т-клетками отторжение всех аллогенных оплодотворенных яиц. Таким образом, за счет катаболизирования триптофана оплодотворенное яйцо млекопитающего, как оказывается, подавляет активность Т-клеток и защищает себя от отторжения, и блокирование катаболизма триптофана во время мышиной беременности дает возможность материнским Т-клеткам провоцировать отторжение фетального аллотрансплантата (Munn, et al., 1998, Science 281: 1191-3).

[0008]

Другое доказательство механизма иммунорезистентности опухоли на основе расщепления триптофана с помощью ИДО вытекает из наблюдения, что большинство опухолей человека конститутивно экспрессирует ИДО и что экспрессия ИДО иммуногенными мышиными опухолевыми клетками предупреждает их отторжение преиммунизированными мышами. Этот эффект сопровождается потерей специфических Т-клеток на участке опухоли и может быть частично инвертирован путем системного лечения мышей с помощью ингибитора ИДО при отсутствии заметной токсичности. Следовательно, это подтверждает тот факт, что эффективность терапевтической вакцинации раковых больных может быть улучшена за счет одновременного введения ингибитора ИДО (Uyttenhove et al., 2003, Nature Med., 9: 1269-74). Также показано, что ингибитор ИДО, 1-МТ, можно усилить с помощью химиотерапевтических средств, чтобы уменьшить рост опухоли у мышей, подтверждая, что ингибирование ИДО также может усилить противоопухолевую активность обычных цитотоксических схем лечения (Muller et al., 2005, Nature Med., 11:312-9).

[0009]

Аналогичную ситуацию наблюдают с ТДО. Показано, что значительная часть первичных опухолей человека экспрессирует повышенный уровень ТДО или ТДО плюс ИДО (Pilotte et al. 2012, P.N.A.S). Более того, фармакологическое ингибирование активности ТДО с помощью ингибиторов ТДО приводит к иммуноопосредуемому отторжению опухолей, сверхэкспрессирующих ТДО, что означает, что ТДО, точно так, как и ИДО1, может опосредовать стимулирующие развитие опухолей иммуносупрессорные эффекты.

[0010]

Одним из механизмов, вносящим вклад в иммунологическую невосприимчивость в отношении опухолей, может быть презентирование опухолевых антигенов с помощью толерогенного носителя АПК (АРС). Также описана субпопуляция человеческих ИДО-экспрессирующих антигенпрезентирующих клеток, которая со-экспрессирует CD123 (IL3RA) и CCR6 и ингибирует пролиферацию Т-клеток. Как зрелые, так и незрелые CD123-позитивные дендритные клетки подавляют активность Т-клеток, и эту ИДО-супрессивную активность блокируют с помощью 1МТ (Munn, et al., 2002, Science 297: 1867-70). Также показано, что дренирующие опухоль лимфоузлы (TDLN) мышей содержат субпопуляцию плазмацитоидных дендритных клеток (пДК (pDС)), которые конститутивно экспрессируют иммуносупрессивные уровни ИДО. Несмотря на содержание только 0,5% клеток лимфоузлов in vitro, эти пДК потенциально подавляют реакции Т-клеток на антигены, предоставленные самими пДК, а также доминантным образом подавляют реакции Т-клеток на третьи антигены, предоставленные несупрессивными АПК. В пределах популяции пДК большую часть функциональной ИДО-опосредуемой супрессивной активности выделили с новой субпопуляцией пДК, со-экспрессирующих маркер В-линии дифференцировки CD19. Таким образом, выдвинута гипотеза, что ИДО-опосредуемая супрессия пДК в TDLN создает локальную микросреду, которая потенциально подавляет реакции носителя противоопухолевых Т-клеток (Munn, et al., 2004, J. Clin. Invest., 114(2): 280-90).

[0011]

ИДО расщепляет индольный фрагмент триптофана, серотонина и мелатонина и инициирует продуцирование нейроактивных и иммунорегуляторных метаболитов, обобщенно известных как кинуренины. За счет локального истощения триптофана и роста проапоптозных кинуренинов ИДО, экспрессированная дендритными клетками (ДК (DC)), может сильно воздействовать на пролиферацию и выживание Т-клеток. Индукция ИДО в ДК могла бы быть общим механизмом деленационной толерантности, обусловленной регуляторными Т-клетками. Так как такие толерогенные реакции, как можно ожидать, функционируют при ряде физиологических условий, метаболизм триптофана и продуцирование кинуренина могли бы показать критическое взаимодействие между иммунной и нервной системами (Grohmann, et al., 2003, Trends Immunol., 24: 242-8).

[0012]

Разрабатываются маломолекулярные ингибиторы ИДО для лечения или предупреждения связанных с ИДО заболеваний, таких как заболевания, описанные выше. Например, в публикации PCT WO 99/29310 сообщается о способах изменения опосредуемого Т-клетками иммунитета, включающих изменение локальных внеклеточных концентраций триптофана и метаболитов триптофана с использованием ингибитора ИДО, такого как 1-метил-DL-триптофан, п-(3-бензофуранил)-DL-аланин, п-[3-бензо(b)тиенил]-DL-аланин и 6-нитро-L-триптофан (Munn, 1999). В публикации WO 03/087347, также опубликованной как европейский патент 1501918, представлены способы получения антигенпрезентирующих клеток для усиления или снижения толерантности Т-клеток (Munn, 2003). Соединения, проявляющие ингибирующую индоламин-2,3-диоксигеназу (ИДО) активность, также представлены в публикациях WO 2004/094409, WO 2009/073620, WO 2009/132238, WO 2011/056652 и WO 2012/142237. В частности, соединения публикации WO 2012/142237 охватывают ряд трициклических имидазоизоиндолов с потенциальной ИДО-ингибирующей активностью.

Сущность изобретения

[0013]

В свете экспериментальных данных, указывающих на роль ИДО и/или ТДО при иммуносупрессии, резистентности и/или отторжении опухоли, хронических инфекциях, ВИЧ-инфекции, СПИДе (включая такие его проявления, как кахексия, слабоумие и диарея), при аутоиммунных заболеваниях или нарушениях (таких как ревматоидный артрит) и при иммунологической толерантности и предупреждении отторжения плода в утробе, желательны терапевтические средства, направленные на подавление расщепления триптофана путем ингибирования активности ИДО1, ИДО2 и/или ТДО. Специфические или двойные ингибиторы ИДО1, ИДО2 и/или ТДО могут быть использованы для активации Т-клеток и, следовательно, для усиления активации Т-клеток, когда Т-клетки подавлены из-за беременности, злокачественного новообразования или вируса, такого как ВИЧ. Ингибирование ИДО также может быть важной терапевтической стратегией для больных с неврологическими или психоневрологическими заболеваниями или нарушениями, такими как депрессия. Соединения, композиции или способы данного изобретения помогают удовлетворить современную потребность в модуляторах ИДО1, ИДО2 и ТДО.

[0014]

В настоящем изобретении описаны новые структуры, относящиеся к имидазоизоиндолам с различными электронными и гем-связывающими свойствами, которые могут специфично ингибировать ИДО1, ИДО2 или ТДО или которые могут проявлять комбинированное ингибирование расщепления триптофана, опосредуемого любым из этих ферментов.

[0015]

В одном аспекте изобретение включает соединения в соответствии с формулой (I) и ее таутомеры:

в которой

R1, R2 и n каждый определены в изобретении;

связь α представляет собой одинарную или двойную связь;

кольцо A представляет собой ароматическое кольцо, где

i) V и X представляют собой N, W и Z представляют собой CH и Y представляет собой C; или

ii) V, Y и Z представляют собой N, W представляет собой CH и X представляет собой C; или

iii) V, W и Y представляют собой N, X представляет собой C и Z представляет собой CH; или

iv) V и W представляют собой N или NH, X и Y представляют собой C и Z представляет собой CH.

[0016]

В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретение включает соединения формулы (I), в котором V и X представляют собой атом азота (N), W и Z представляют собой CH и Y представляет собой атом углерода (C) с образованием соединений формулы (II):

[0017]

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение включает соединения формулы (I), в котором V, Y и Z представляют собой атом азота (N), W представляет собой CH и X представляет собой атом углерода (C) с образованием соединений формулы (III):

[0018]

В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы (I), в котором V, W и Y представляют собой атом азота (N), X представляет собой атом углерода (C) и Z представляет собой CH с образованием соединений формулы (IV):

[0019]

В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы (I), в котором V и W представляют собой атом азота (N) или NH, соответственно или аналогично, X и Y представляют собой атом углерода (C) и Z представляет собой CH с образованием таутомерных соединений формулы (V):

[0020]

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение включает соединения формул II, III, IV и V, где связь альфа (α) представляет собой одинарную связь.

[0021]

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение включает соединения формул II, III, IV и V, где связь альфа (α) представляет собой двойную связь.

[0022]

В другом аспекте предложены фармацевтические композиции, содержащие фармацевтически приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель и соединение в соответствии с формулами (I), (II), (III), (IV) или (V).

[0023]

В другом аспекте предложены способы (а) модуляции активности ИДО1, ИДО2 или ТДО, включающие введение ИДО1, ИДО2 или ТДО в контакт с эффективным для модуляции количеством соединения в соответствии с формулой (I) или с фармацевтической композицией, содержащей соединение в соответствии с формулой (I); (b) лечения опосредуемой ИДО1, ИДО2 или ТДО иммуносупрессии у субъекта, нуждающегося в лечении, включающие введение эффективного ингибирующего количества соединения в соответствии с формулой (I) или фармацевтической композиции, содержащей соединение в соответствии с формулой (I); (с) лечения медицинского состояния, которое имеет положительный результат от ингибирования расщепления триптофана, опосредуемого ИДО1, ИДО2, или ТДО, включающие введение эффективного количества соединения в соответствии с формулой (I) или фармацевтической композиции, содержащей соединение в соответствии с формулой (I); (d) повышения эффективности противораковой терапии, включающие введение противоракового средства и соединения в соответствии с формулой (I) или фармацевтической композиции, содержащей соединение в соответствии с формулой (I); (е) лечения опухолеспецифической иммуносупрессии, связанной с раком, включающие введение эффективного количества соединения в соответствии с формулой (I) или фармацевтической композиции, содержащей соединение в соответствии с формулой (I); и (f) лечения иммуносупрессии, связанной с инфекционным заболеванием, например, с инфекцией ВИЧ-1, включающие введение эффективного количества соединения в соответствии с формулой (I) или фармацевтической композиции, содержащей соединение в соответствии с формулой (I).

Краткое описание чертежей

[0024]

Фигура 1 описывает общую схему синтеза соединений формулы I, когда V и X представляют собой N, W и Z представляют собой CH, Y представляет собой C и связь α представляет собой одинарную связь.

[0025]

Фигура 2 описывает общую схему синтеза соединений формулы I, когда V, Y и Z представляют собой N, X представляет собой C, W представляет собой CH и связь α представляет собой одинарную связь.

[0026]

Фигура 3 описывает общую схему синтеза соединений формулы I, когда V, W и Y представляют собой атом азота (N), X представляет собой атом углерода (C), Z представляет собой CH и связь α представляет собой одинарную связь.

[0027]

Фигура 4 описывает общую схему синтеза соединений формулы I, когда V и W представляют собой N или NH, X и Y представляют собой C, Z представляет собой CH и связь α представляет собой одинарную связь.

Подробное описание изобретения

[0028]

В одном аспекте изобретение предлагает соединения формулы (I):

ее таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений, в которых

n принимает значения 0, 1, 2, 3 или 4;

связь α представляет собой одинарную или двойную связь;

кольцо A представляет собой ароматическое кольцо, где

i) V и X представляют собой N, W и Z представляют собой CH и Y представляет собой C; или

ii) V, Y и Z представляют собой N, W представляет собой CH и X представляет собой C; или

iii) V, W и Y представляют собой N, X представляет собой C и Z представляет собой CH; или

iv) V и W представляют собой N или NH, X и Y представляет собой C и Z представляет собой CH;

каждый R1 независимо представляет собой атом галогена, циано-, нитро-группу, C1-4-алкил, C1-4-галогеналкил, -OR, -N(R)2, -SR, C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)OR, -S(O)N(R)2, -S(O)2R, -S(O)2OR, S(O)2N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR или N(R)C(O)N(R)2;

R2 представляет собой -C1-4-алкил-RA или -C2-4-алкенил-R3, когда связь α представляет собой одинарную связь; и

R2 представляет собой =C(H)RA, когда связь α представляет собой двойную связь;

где

RA представляет собой -CN, -C(O)R3, -C(O)OR3, -C(O)N(R3)(RC), -C(ORB)(R3)(RC), C(NHRB)(R3)(RC) или -C(=N-ORC)R3,

где

RB представляет собой атом водорода, C1-6-алкил, C1-6-галоген-алкил, -C1-6-алкил-RB1, -C(O)R3 или -S(O)2R3, -C(O)(CH2)1-4-COOR, -C(O)CH(NH2)(RD), -S(O)2OR3, -S(O)2N(R3)2, -CH2-OP(O)2(OR)2 или -P(O)(OR3)2,

где

RB1 представляет собой циано-, нитро-группу, C1-6-алкил, C1-6-галогеналкил, -OR, -N(R)2, -SR, C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)OR, -S(O)N(R)2, S(O)2R, -S(O)2OR, -S(O)2N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)OR, OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR или -N(R)C(O)N(R)2;

RD представляет собой атом водорода, метил, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, CH(CH3)(CH2CH3), бензил, 4-гидроксибензил, -CH2(3-индолил), CH2SH, -CH2CH2SCH3, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -(CH2)4-NH2, (CH2)3-N(H)C(=NH)NH2, -CH2(4-имидазолил), -CH2COOH, CH2CH2COOH, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2;

каждый R3 независимо представляет собой атом водорода, C1-6-алкил, C1-6-галогеналкил, арил, гетероарил, C3-8-циклоалкил, C3-8-циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил, арил-C1-6-алкил-, гетероарил-C1-6-алкил-, C3-8-циклоалкил-C1-6-алкил-, C3-8-цикло-алкенил-C1-6-алкил- или (3-10-членный гетероциклил)-C1-6-алкил-,

где

алкил, C3-8-циклоалкил, C3-8-циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил, C3-8-циклоалкил-C1-6-алкил-, C3-8-циклоалкенил-C1-6-алкил- и (3-10-членный гетероциклил)-C1-6-алкил- каждый необязательно и независимо замещен одной группой =R32 и каждый необязательно и независимо замещен одной, двумя, тремя или четырьмя группами R31;

арильная, гетероарильная, арил-C1-6-алкильная и гетероарил-C1-6-алкильная группы каждая необязательно замещена одной, двумя, тремя или четырьмя группами R31;

где

каждый R31 независимо представляет собой атом галогена, циано-, нитро-группу, C1-6-алкил, -C1-6-алкил-R33, C1-6-галоген-алкил, -OR, -N(R)2, -SR, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, C(O)R, -S(O)R, -S(O)OR, -S(O)N(R)2, -S(O)2R, -S(O)2OR, S(O)2N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)R, N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)N(R)2,

где

R33 представляет собой циано-группу, -OR, -N(R)2, -SR, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)R, S(O)R, -S(O)OR, -S(O)N(R)2, -S(O)2R, -S(O)2OR, S(O)2N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)N(R)2, N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR или -N(R)C(O)N(R)2;

R32 представляет собой =O, =S, =N(R), =N(OR), =C(R34)2, =(спиро-C3-8-циклоалкил) или =(спиро-(3-10-членный гетероциклил)),

где

каждый R34 независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-6-алкил, C1-6-галогеналкил, C3-8-циклоалкил или 3-10-членный гетероциклил;

или оба R34 вместе с атомом, к которому они оба прикреплены, образуют моноциклический C3-8-циклоалкил или моноциклический 3-8-членный гетероциклил;

RC представляет собой атом водорода или C1-6-алкил;

и

каждый R независимо представляет собой атом водорода или R10,

где

R10 представляет собой C1-6-алкил, C1-6-галогеналкил, арил, гетероарил, C3-8-циклоалкил, C3-8-циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил, арил-C1-6-алкил, гетероарил-C1-6-алкил-, C3-8-цикло-алкил-C1-6-алкил-, C3-8-циклоалкенил-C1-6-алкил- или (3-10-членный гетероциклил)-C1-6-алкил-, каждый R10 необязательно замещен одной, двумя, тремя или четырьмя группами, каждая из которых независимо представляет собой атом галогена, циано-, нитро-группу, C1-6-алкил, C1-6-галогеналкил, -OR11, -N(R11)2, -SR11, -C(O)OR11, C(O)N(R11)2, -C(O)R11, -S(O)R11, -S(O)OR11, -S(O)N(R11)2, -S(O)2R11, -S(O)2OR11, -S(O)2N(R11)2, -OC(O)R11, -OC(O)OR11, -OC(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, N(R11)C(O)OR11, -N(R11)C(O)N(R11)2, где каждый R11 независимо представляет собой атом водорода или C1-6-алкил.

[0029]

Изобретение также включает разновидности формулы (I), в которых заместители выбраны из любых возможных комбинаций одной или нескольких структурных формул (I), n, R1, R2, R3, RA, RB и RC, которые определены в изобретении, включая, но без ограничения, следующие соединения:

[0030]

Структурные формула (I) представляет собой одну из формул (IIa)-(Vc):

[0031]

n и R1 выбирают из одной из приведенных ниже групп (1а)-(1u):

(1а) n принимает значения 1, 2, 3 или 4 и каждый R1 имеет значения, определенные для формулы (I).

(1b) n принимает значения 1, 2 или 3 и каждый R1 имеет значения, определенные для формулы (I).

(1с) n принимает значения 0, 1 или 2 каждый R1 имеет значения, определенные для формулы (I).

(1d) n принимает значения 0, 1 или 2 и каждый R1 независимо представляет собой атом галогена, -OR, -N(R)2 или -SR.

(1е) n принимает значения 0, 1 или 2 и R1 каждый независимо представляет собой атом галогена, -OR0, -N(R0)2 или -SR0, где каждый R0 независимо представляет собой атом водорода или C1-6-алкил.

(1f) n принимает значения 0, 1 или 2 и каждый R1 независимо представляет собой атом фтора, атом хлора, гидрокси- или метокси-группу.

(1g) n принимает значения 0, 1 или 2 и каждый R1 независимо представляет собой атом галогена.

(1h) n принимает значения 0, 1 или 2 и каждый R1 независимо представляет собой атом фтора или атом хлора.

(1i) n принимает значения 0 или 1 и каждый R1 имеет значения, определенные для формулы (I).

(1j) n принимает значения 0 или 1 и R1 представляет собой атом галогена, -OR, -N(R)2 или -SR.

(1k) n принимает значения 0 или 1 и R1 представляет собой атом галогена, -OR0, -N(R0)2 или -SR0; где каждый R0 независимо представляет собой атом водорода или C1-6-алкил.

(1l) n принимает значения 0 или 1 и R1 представляет собой атом фтора, атом хлора, гидрокси- или метокси-группу.

(1m) n принимает значения 0 или 1 и R1 представляет собой атом галогена.

(1n) n принимает значение 0 или 1 и R1 представляет собой атом фтора или атом хлора.

(1o) n равно 1 и R1 имеет значения, определенные для формулы (I).

(1p) n равно 1 и R1 представляет собой атом галогена, -OR, -N(R)2 или -SR.

(1q) n равно 1 и R1 представляет собой атом галогена, -OR0, -N(R0)2 или -SR0; где каждый R0 независимо представляет собой атом водорода или C1-6-алкил.

(1r) n равно 1, и R1 представляет собой атом фтора, атом хлора, гидрокси- или метокси-группу.

(1s) n равно 1 и R1 представляет собой атом галогена.

(1t) n равно 1 и R1 представляет собой атом фтора или хлора.

(1u) n равно 0.

[0032]

R2 выбирают из одной из приведенных ниже групп (2а)-(2l):

(2a) R2 представляет собой -C1-4-алкил-RA.

(2b) R2 представляет собой -C1-2-алкил-RA.

(2с) R2 представляет собой -C(H)=C(H)R3.

(2d) R2 представляет собой -C(H)=C(H)R30, где R30 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной, двумя, тремя или четырьмя группами R31.

(2e) R2 представляет собой -C(H)=C(H)R30, где R30 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или двумя группами R31.

(2f) R2 представляет собой -CH2-RA, -CH2CH2-RA, -C(H)(CH3)CH2-RA или -C(H)=C(H)R3.

(2g) R2 представляет собой -CH2-RA, -CH2CH2-RA или -C(H)(CH3)CH2-RA.

(2h) R2 представляет собой -CH2-RA, -CH2CH2-RA или -C(H)=C(H)R3

(2i) R2 представляет собой -CH2-RA.

(2j) R2 представляет собой -CH2CH2-RA.

(2k) R2 представляет собой -C(H)(CH3)CH2-RA.

(2l) R2 представляет собой -CH2-RA, -CH2CH2-RA или -C(H)=C(H)R3.

(2m) R2 представляет собой =CH-RA, =CHCH2-RA или =C(H)C(H)R3.

[0033]

RА выбирают из одной из приведенных ниже групп (3а)-(3n):

(3a) RA представляет собой -CN, -C(O)OR3 или -C(O)N(R3)(RC).

(3b) RA представляет собой -C(O)R3 или -C(ORB)(R3)(RC).

(3c) RA представляет собой -C(NHRB)(R3)(RC) или -C(=N-ORC)R3.

(3d) RA представляет собой -C(NHRB)(R3)(RC), где RB представляет собой атом водорода, C1-6-алкил или -C(O)C1-6-алкил.

(3e) RA представляет собой -C(NH2)(R3)(RC).

(3f) RA представляет собой -C(O)OR3.

(3g) RA представляет собой -C(O)N(R3)(RC).

(3h) RA представляет собой -C(O)R3.

(3i) RA представляет собой -C(ORB)(R3)(RC).

(3j) RA представляет собой -C(OH)(R3)(RC).

(3k) RA представляет собой -CH(OH)(R3).

(3l) RA представляет собой -CN, -C(O)R3, -C(O)OR3, -C(O)N(R3)(RC), -C(ORB)(R3)(RC), C(NHRB)(R3)(RC) или -C(=N-ORC)R3.

(3m) RA представляет собой -C(O)R3 или -C(ORB)(R3)(RC), где RB представляет собой атом водорода и RC представляет собой атом водорода или C1-6-алкил.

(3n) RA представляет собой -C(ORB)(R3)(RC), где RB представляет собой атом водорода и RC представляет собой атом водорода или C1-6-алкил.

[0034]

RВ выбирают из одной из приведенных ниже групп (4а)-(4k):

(4а) RB представляет собой атом водорода, C1-4-алкил, C1-4-галогеналкил, -C1-4-алкил-RB1, -C(O)(CH2)1-4COORB2, C(O)C(NH2)RD, -P(O3)(RB2)2, -CH2-OP(O)2(OR)2, где RD представляет собой боковую цепочку природных альфа-аминокислот, -C(O)R3 или -S(O)2R3, где RB1 представляет собой циано-, нитро-группу, C1-6-алкил, C1-6-галоген-алкил, -ORB2, -N(RB2)2, -SRB2, -C(O)ORB2, -C(O)N(RB2)2, C(O)RB2, S(O)RB2, -S(O)ORB2, -S(O)N(RB2)2, -S(O)2RB2, -S(O)2ORB2, S(O)2N(RB2)2, OC(O)RB2, -OC(O)ORB2, -OC(O)N(RB2)2, -N(RB2)C(O)RB2, N(RB2)C(O)ORB2 или N(RB2)C(O)N(RB2)2, где каждый RB2 независимо представляет собой атом водорода или C1-4-алкил.

(4b) RB представляет собой атом водорода, C1-4-алкил, C1-4-галогеналкил, -C1-4алкил-RB1, -C(O)RB2 или -S(O)2RB2, где RB1 представляет собой -C(O)ORB3, -C(O)N(RB3)2, -S(O)2ORB3 или -S(O)2N(R 3)2, RB2 представляет собой C1-6-алкил; и RB3 представляет собой атом водорода или C1-6-алкил.

(4c) RB представляет собой атом водорода, C1-4-алкил или C1-4-галогеналкил.

(4d) RB представляет собой атом водорода или C1-4-алкил.

(4e) RB представляет собой атом водорода.

(4f) RB представляет собой C1-4-алкил.

(4g) RB представляет собой атом водорода, -C(O)RB2, -C(O)(CH2)1-4COORB2, -C(O)C(NH2)RD, -P(O)(ORB2)2, CH2-OP(O)2(OR)2, -S(O)2RB2, -C(O)N(RB2)2, -S(O)2ORB2, -S(O)2N(R 3)2, где RB2 представляет собой атом водорода или C1-4-алкил.

[0035]

RС выбирают из одной из приведенных ниже групп (5а)-(5g):

(5a) RC представляет собой атом водорода или C1-4-алкил.

(5b) RC представляет собой атом водорода или C1-2-алкил.

(5c) RC представляет собой атом водорода или метил.

(5d) RC представляет собой атом водорода.

(5e) RC представляет собой C1-6-алкил.

(5f) RC представляет собой C1-4-алкил.

(5g) RC представляет собой метил.

[0036]

R3 выбирают из одной из приведенных ниже групп (6а)-(6z):

(6a) R3 представляет собой атом водорода, C1-6-алкил, арил, гетероарил, C3-8-циклоалкил, C3-8-циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил или C3-8-циклоалкил-C1-6-алкил-, где C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C3-8-циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил и C3-8-циклоалкил-C1-6-алкил-, каждый необязательно замещен одной группой =R32 и одной или двумя группами R31; и арильная и гетероарильная группы каждая необязательно замещена одной или двумя группами R31.

(6b) R3 представляет собой арил, гетероарил, C3-8-циклоалкил, C3-8-циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил или C3-8-циклоалкил-C1-6-алкил-, где C3-8-циклоалкил, C3-8-циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил и C3-8-циклоалкил-C1-6-алкил- каждый необязательно и независимо замещен одной группой =R32 и каждый необязательно и независимо замещен одной или двумя группами R31; и арильная и гетероарильная группы каждая необязательно замещена одной или двумя группами R31.

(6c) R3 представляет собой фенил, пяти- или шестичленный гетероарил, моноциклический C5-8-циклоалкил, моноциклический C5-8-циклоалкенил, пяти- или шестичленный моноциклический гетероциклил или (моноциклический C5-8-циклоалкил)-C1-6-алкил-, где C5-8-циклоалкил, C5-8-циклоалкенил, 5-6-членный гетероциклил и C5-8-циклоалкил-C1-6-алкил- каждый необязательно и независимо замещен одной группой =R32 и каждый необязательно и независимо замещен одной или двумя группами R31; и фенильная и гетероарильная группа каждая необязательно замещена одной или двумя группами R31.

(6d) R3 представляет собой фенил или пяти- или шестичленный гетероарил, каждый необязательно замещенный одной или двумя группами R31.

(6е) R3 представляет собой моноциклический C5-8-циклоалкил, моноциклический C5-8-циклоалкенил, пяти- или шестичленный моноциклический гетероциклил или (моноциклический C5-8-циклоалкил)-C1-6-алкил-, каждый необязательно замещенный одной группой =R32 и одной или двумя группами R31.

(6f) R3 представляет собой где связь а представляет собой одинарную связь или двойную связь; m принимает значения 0, 1 или 2; p принимает значения 0 или 1; и где

когда связь а представляет собой одинарную связь, то Z представляет собой -C(R36)2-, -C(=R32)-, -N(R35)- или -O-, где каждый R36 независимо представляет собой атом водорода или R31; и

R35 представляет собой атом водорода, C1-6-алкил, -C(O)R, -S(O)2R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -S(O)2OR или -S(O)2N(R)2;

и

когда связь а представляет собой двойную связь, то Z представляет собой -C(R36)= или -N=.

(6g) R3 представляет собой где связь а представляет собой одинарную или двойную связь; m принимает значения 0, 1 или 2; p принимает значения 0 или 1; и где

когда связь а представляет собой одинарную связь, то Z представляет собой -C(R36)2-, -C(=R32)-, -N(R35)- или -O-, где каждый R36 независимо представляет собой атом водорода или R31; и

R35 представляет собой атом водорода, C1-6-алкил, -C(O)R, -S(O)2R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -S(O)2OR или -S(O)2N(R)2;

и

когда связь а представляет собой двойную связь, то Z представляет собой -C(R36)= или -N=.

(6h) Как группа (6g), где когда связь а представляет собой одинарную связь, то Z представляет собой -C(R36)2- или C(=R32); и когда связь а представляет собой двойную связь, то Z представляет собой -C(R36)= или -N=.

(6i) Как группа (6g), где m равно 0; когда связь а представляет собой одинарную связь, то Z представляет собой -C(R36)2- или C(=R32)-; и когда связь а представляет собой двойную связь, то Z представляет собой -C(R36)= или -N=.

(6j) Как группа (6g), где связь а представляет собой одинарную связь; и Z представляет собой -C(R36)2- или -C(=R32)-.

(6k) Как группа (6g), где связь а представляет собой одинарную связь; и Z представляет собой -C(R36)2-.

(6l) Как группа (6g), где связь а представляет собой одинарную связь; и Z представляет собой -C(=R32)-.

(6m) Как группа (6g), где m равно 0; связь а представляет собой одинарную связь; и Z представляет собой -C(R36)2- или -C(=R32)-.

(6n) Как группа (6g), где m равно 0; связь а представляет собой одинарную связь; и Z представляет собой -C(R36)2-.

(6o) Как группа (6g), где m равно 0; связь а представляет собой одинарную связь; и Z представляет собой -C(=R32)-.

(6p) Как группа (6g), где связь а представляет собой одинарную связь; и Z представляет собой -C(R36)2- или -C(=R32)-, где каждый R36 независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-6-алкил, -C1-6-алкил-OH, C1-6-галогеналкил или -OH,

где

R32 представляет собой =O, =C(R34)2, =(спиро-C3-8-циклоалкил) или =(спиро-(3-8-членный гетероциклил)), где каждый R34 независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-6-алкил, C1-6-галогеналкил, C3-8-циклоалкил или 3-8-членный гетероциклил.

(6q) Как группа (6g), где m равно 0; связь а представляет собой одинарную связь; и Z представляет собой -C(R36)2- или C(=R32)-, где каждый R36 независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-6-алкил, C1-6-алкил-OH, C1-6-галоген-алкил или -OH,

где

R32 =O, =C(R34)2, =(спиро-C3-8-циклоалкил) или =(спиро-(3-8-членный гетероциклил)), каждый где R34 независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-6-алкил, C1-6-галогеналкил, C3-8-циклоалкил или 3-8-членный гетероциклил.

(6r) Как группа (6g), где связь а представляет собой одинарную связь; и Z представляет собой -N(R35)- или -O-.

(6s) R3 представляет собой атом водорода, C1-6-алкил, арил, гетероарил, C3-8-циклоалкил, C3-8-циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил или C3-8-циклоалкил-C1-6-алкил,

где

C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C3-8-циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил и C3-8-циклоалкил-C1-6-алкил каждый необязательно замещен одной группой =R32 и одной или двумя группами R31;

арильная и гетероарильная группы каждая необязательно замещена одной или двумя группами R31;

где

каждый R31 независимо представляет собой атом галогена, циано-, нитро-группу, C1-6-алкил, -C1-6-алкил-R33, C1-6-галоген-алкил, -OR, -N(R)2, -SR, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)OR, S(O)N(R)2, -S(O)2R, -S(O)2OR, -S(O)2N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)N(R)2, где R33 представляет собой -OR, -N(R)2 или -SR;

и

R32 представляет собой оксо-группу, =C(R34)2, =(спиро-C3-8-циклоалкил) или =(спиро-(3-10-членный гетероциклил)), где каждый R34 независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-6-алкил или C3-8-циклоалкил.

(6t) R3 представляет собой атом водорода, C1-6-алкил, арил, гетероарил, C3-8-циклоалкил, C3-8-циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил или C3-8-циклоалкил-C1-6-алкил-, где

C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C3-8-циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил и C3-8-циклоалкил-C1-6-алкил- каждый необязательно и независимо замещен одной группой =R32 и каждый необязательно и независимо замещен одной или двумя группами R31;

арильная и гетероарильная группы каждая необязательно замещена одной или двумя группами R31;

где

каждый R31 независимо представляет собой атом галогена, циано-, нитро-группу, C1-6-алкил, -C1-6-алкил-R33, C1-6-галоген-алкил, -OR, -N(R)2, -SR, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)OR, S(O)N(R)2, -S(O)2R, -S(O)2OR, -S(O)2N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)N(R)2, где R33 представляет собой -OR, -N(R)2 или -SR;

и

R32 представляет собой оксо-группу, =C(R34)2, =(спиро-C3-8-циклоалкил) или =(спиро-(3-10-членный гетероциклил)), где каждый R34 независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-6-алкил или C3-8-циклоалкил.

(6u) R3 представляет собой арил, гетероарил, C3-8-циклоалкил, C3-8-циклоалкенил или 3-10-членный гетероциклил, где C3-8-циклоалкил, C3-8-циклоалкенили 3-10-членный гетероциклил каждый необязательно замещен одной группой =R32 и одной, двумя, тремя или четырьмя группами R31; и

арил и гетероарил каждый необязательно замещен одной, двумя, тремя или четырьмя группами R31.

(6v) R3 представляет собой фенил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, фуранил, тетрагидропиранил, пиперидинил, имидазолил, тиазолил, каждый необязательно замещенный одной, двумя, тремя или четырьмя группами R31, и где циклопентильная, циклогексильная, циклогексенильная и пиперидинильная группы каждая необязательно замещена одной группой =R32.

(6w) R3 представляет собой фенил, циклопентил, циклогексил, циклогекс-1-ен-1-ил, циклогекс-3-ен-1-ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, тетрагидропиран-3-ил, тетрагидропиран-4-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, каждый необязательно замещенный одной или двумя группами R31, и где циклопентильная, циклогексильная, циклогексенильная и пиперидинильная группы каждая необязательно замещена одной группой =R32.

(6x) Любая группа из групп (6а)-(6w), где каждый R независимо представляет собой атом водорода, C1-6-алкил, C1-6-галогеналкил, арил, гетероарил, C3-8-циклоалкил, C3-8-цикло-алкенил, 3-10-членный гетероциклил, арил-C1-6-алкил, гетероарил-C1-6-алкил-, C3-8-циклоалкил-C1-6-алкил-, C3-8-циклоалкенил-C1-6-алкил- или (3-10-членный гетероциклил)-C1-6-алкил-.

(6y) Любая группа из групп (6а)-(6w), где каждый R независимо представляет собой атом водорода, C1-6-алкил, C1-6-галогеналкил, фенил, 5- или 6-членный гетероарил, C3-8-цикло-алкил, C3-8-циклоалкенил, 3-8-членный гетероциклил, бензил, (5- или 6-членный гетероарил)-C1-6-алкил-, C3-8-циклоалкил-C1-6-алкил-, C3-8-циклоалкенил-C1-6-алкил- или (3-8-членный гетероциклил)-C1-6-алкил-.

(6z) Любая группа из групп (6а)-(6w), где каждый R независимо представляет собой атом водорода или C1-6-алкил.

[0037]

В другом варианте осуществления изобретение предлагает соединение в соответствии с формулой (VI):

или его фармацевтически приемлемую соль, где

n принимает значения 0 или 1;

кольцо A представляет собой ароматическое кольцо, где

i) V и X представляют собой N, W и Z представляют собой CH и Y представляет собой C; или

ii) V, Y и Z представляют собой N, W представляет собой CH и X представляет собой C; или

iii) V, W и Y представляют собой N, X представляет собой C и Z представляет собой CH; или

iv) V и W представляют собой N или NH, X и Y представляют собой C и Z представляет собой CH;

каждый R1 независимо представляет собой атом галогена, -OR, -N(R)2 или -SR;

RC представляет собой атом водорода или C1-2-алкил; и

каждый R3 независимо представляет собой атом водорода, C1-6-алкил, арил, гетероарил, C3-8-циклоалкил, C3-8-циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил или C3-8-циклоалкил-C1-6-алкил-, где

C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C3-8-циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил и C3-8-циклоалкил-C1-6-алкил- каждый необязательно и независимо замещен одной группой =R32 и каждый необязательно и независимо замещен одной или двумя группами R31;

арильная и гетероарильная группы каждая необязательно замещена одной или двумя группами R31 groups;

где

каждый R31 независимо представляет собой атом галогена, циано-, нитро-группу, C1-6-алкил, -C1-6-алкил-R33, C1-6-галоген-алкил, -OR, -N(R)2, -SR, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)R, S(O)R, -S(O)OR, -S(O)N(R)2, -S(O)2R, -S(O)2OR, -S(O)2N(R)2, OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, N(R)C(O)N(R)2, где R33 представляет собой -OR, -N(R)2 или -SR;

R32 представляет собой оксо-группу, =C(R34)2, =(спиро-C3-8-циклоалкил) или =(спиро-(3-10-членный гетероциклил)), где каждый R34 независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-6-алкил или C3-8-циклоалкил; или

каждый R независимо представляет собой атом водорода или R10,

где

R10 представляет собой C1-6-алкил, C1-6-галогеналкил, арил, гетероарил, C3-8-циклоалкил, C3-8-циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил, арил-C1-6-алкил, гетероарил-C1-6-алкил-, C3-8-циклоалкил-C1-6-алкил-, C3-8-циклоалкенил-C1-6-алкил- или (3-10-членный гетероциклил)-C1-6-алкил-, каждый R10 необязательно замещен одной, двумя, тремя или четырьмя группами, каждая из которых независимо представляет собой атом галогена, циано-, нитро-группу, C1-6-алкил, C1-6-галогеналкил, -OR11, -N(R11)2, -SR11, -C(O)OR11, C(O)N(R11)2, -C(O)R11, -S(O)R11, -S(O)OR11, -S(O)N(R11)2, -S(O)2R11, -S(O)2OR11, -S(O)2N(R11)2, -OC(O)R11, -OC(O)OR11, -OC(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, N(R11)C(O)OR11, -N(R11)C(O)N(R11)2, где каждый R11 независимо представляет собой атом водорода или C1-6-алкил.

[0038]

В одном варианте осуществления соединения формулы (VI) также включают соединения, в которых:

R3 дополнительно представляет собой (гетероарил)-(3-10-членный гетероциклил)-;

R31 дополнительно представляет собой -C(O)N(OH)R, -C(N=R11)R или -C(N=R11)N(R11)R;

R34 дополнительно представляет собой циано-группу или -C1-6-алкил-OR; и/или

R10 дополнительно необязательно замещен -N(R11)S(O)2R11 или -C(O)-(3-10-членным гетероциклилом);

такие соединения называют соединениями формулы (VI').

[0039]

Изобретение также включает разновидности формулы (VI) или (VI'), в которых заместители выбраны из любых возможных комбинаций одной или нескольких структурных формул (VI), n, R1, R3 и RC, которые определены выше, включая, но без ограничения, приведенные ниже соединения.

[0040]

Структурная формула VI представляет собой одну из формул (VIa)-(VId):

[0041]

(VIa): в которой стереоизомерная конфигурация атома углерода-1 (С-1) и атома углерода-3 (С-3) формулы (VI) представляет собой соответственно (R,R).

[0042]

(VIb): в которой стереоизомерная конфигурация атома углерода-1 и атома углерода-3 формулы (VI) представляет собой соответственно (R,S).

[0043]

(VIc): в которой стереоизомерная конфигурация атома углерода-1 и атома углерода-3 формулы (VI) представляет собой соответственно (S,R).

[0044]

(VId): в которой стереоизомерная конфигурация атома углерода-1 и атома углерода-3 формулы (VI) представляет собой соответственно (S,S).

[0045]

Структурная формула VI представляет собой одну из формул (VIe)-(VIh):

[0046]

(VIe): в которой стереоизомерная конфигурация атома углерода-1 (С-1) и атома углерода-3 (С-3) формулы (VI) представляет собой соответственно (R,R).

[0047]

(VIf): в которой стереоизомерная конфигурация атома углерода-1 и атома углерода-3 формулы (VI) представляет собой соответственно (R,S).

[0048]

(VIg): в которой стереоизомерная конфигурация атома углерода-1 и атома углерода-3 формулы (VI) представляет собой соответственно (S,R).

[0049]

(VIh): в которой стереоизомерная конфигурация атома углерода-1 и атома углерода-3 формулы (VI) представляет собой соответственно (S,S).

[0050]

Структурная формула VI представляет собой формулу, в которой n и R1 выбирают из одной из приведенных ниже групп (7а)-(7е):

(7а) n принимает значения 0 или 1 и R1 представляет собой атом галогена, -OR0;

(7b) n принимает значения 0 или 1 и R1 представляет собой атом фтора, атом хлора, гидрокси-группу или метокси-группу;

(7с) n принимает значения 0 или 1 и R1 представляет собой атом галогена;

(7d) n принимает значения 0 или 1 и R1 представляет собой атом фтора или хлора;

(7е) n равно 0.

[0051]

Структурная формула VI представляет собой формулу, в которой RС выбирают из одной из приведенных ниже групп (8а)-(8g):

(8a) RC представляет собой атом водорода или С1-4-алкил;

(8b) RC представляет собой атом водорода или С1-2-алкил;

(8c) RC представляет собой атом водорода или метил;

(8d) RC представляет собой атом водорода;

(8e) RC представляет собой С1-6-алкил;

(8f) RC представляет собой С1-4-алкил;

(8g) RC представляет собой метил.

[0052]

Структурная формула VI представляет собой формулу, в которой R3 выбирают из одной из приведенных ниже групп (9а)-(9х):

(9а) R3 представляет собой арил, гетероарил, C3-8-циклоалкил, C3-8-циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил или C3-8-циклоалкил-C1-6-алкил-, где C3-8-циклоалкил, C3-8-циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил и C3-8-циклоалкил-C1-6-алкил- каждый необязательно и независимо замещен одной группой =R32 и каждый необязательно и независимо замещен одной или двумя группами R31; и арильная и гетероарильная группы каждая необязательно замещена одной или двумя группами R31.

(9b) R3 представляет собой фенил, пяти- или шестичленный гетероарил, моноциклический C5-8-циклоалкил, моноциклический C5-8-циклоалкенил, пяти- или шестичленный моноциклический гетероциклил или (моноциклический C5-8-циклоалкил)-C1-6-алкил-, где C5-8-циклоалкил, C5-8-циклоалкенил, 5-6-членный гетероциклил и C5-8-циклоалкил-C1-6-алкил- каждый необязательно и независимо замещен одной группой =R32 и каждый необязательно и независимо замещен одной или двумя группами R31; и фенильная и гетероарильная группы каждая необязательно замещена одной или двумя группами R31.

(9с) R3 представляет собой фенил или пяти- или шестичленный гетероарил, каждый необязательно замещенный одной или двумя группами R31.

(9d) R3 представляет собой моноциклический C5-8-циклоалкил, моноциклический C5-8-циклоалкенил, пяти- или шестичленный моноциклический гетероциклил или (моноциклический C5-8-циклоалкил)-C1-6-алкил-, каждый необязательно замещенный одной группой =R32 и одной или двумя группами R31.

(9е) R3 представляет собой связь а представляет собой одинарную или двойную связь; m принимает значения 0, 1 или 2; p принимает значения 0 или 1; и где

когда связь а представляет собой одинарную связь, то Z представляет собой -C(R36)2-, -C(=R32)-, -N(R35)- или -O-, где каждый R36 независимо представляет собой атом водорода или R31; и

R35 представляет собой атом водорода, C1-6-алкил, -C(O)R, -S(O)2R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -S(O)2OR или -S(O)2N(R)2;

и когда связь а представляет собой одинарную связь, то Z представляет собой -C(R36)= или -N=.

(9f) R3 представляет собой где связь а представляет собой одинарную связь или двойную связь; m принимает значения 0, 1 или 2; p принимает значения 0 или 1; и где

когда связь а представляет собой одинарную связь, то Z представляет собой -C(R36)2-, -C(=R32)-, -N(R35)- или -O-, где каждый R36 независимо представляет собой атом водорода или R31; и

R35 представляет собой атом водорода, C1-6-алкил, -C(O)R, -S(O)2R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -S(O)2OR или -S(O)2N(R)2;

и когда связь а представляет собой двойную связь, то Z представляет собой -C(R36)= или -N=.

(9g) Как группа (9f), где когда связь а представляет собой одинарную связь, то Z представляет собой -C(R36)2- или -C(=R32)-; и когда связь а представляет собой двойную связь, то Z представляет собой -C(R36)= или -N=.

(9h) Как группа (9f), где m равно 0; когда связь а представляет собой одинарную связь, то Z представляет собой -C(R36)2- или -C(=R32)-; и когда связь а представляет собой двойную связь, то Z представляет собой -C(R36)= или -N=.

(9i) Как группа (9f), где связь а представляет собой одинарную связь и Z представляет собой -C(R36)2- или -C(=R32)-.

(9j) Как группа (9f), где связь а представляет собой одинарную связь, и Z представляет собой -C(R36)2-.

(9k) Как группа (9f), где связь а представляет собой одинарную связь и Z представляет собой -C(=R32)-.

(9l) Как группа (9f), где m равно 0; связь а представляет собой одинарную связь и Z представляет собой -C(R36)2- или -C(=R32)-.

(9m) Как группа (9f), где m равно 0; связь а представляет собой одинарную связь и Z представляет собой -C(R36)2-.

(9n) Как группа (9f), где m равно 0; связь а представляет собой одинарную связь и Z представляет собой -C(=R32)-.

(9o) Как группа (9f), где связь а представляет собой одинарную связь и Z представляет собой -C(R36)2- или -C(=R32)-, где каждый R36 независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-6-алкил, -C1-6-алкил-OH, C1-6-галогеналкил или -OH,

где

R32 представляет собой =O, =C(R34)2, =(спиро-C3-8-циклоалкил) или =(спиро-(3-8-членный гетероциклил)), где каждый R34 независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-6-алкил, C1-6-галогеналкил, C3-8-циклоалкил или 3-8-членный гетероциклил.

(9p) Как группа (9f), где m равно 0; связь а представляет собой одинарную связь и Z представляет собой -C(R36)2- или -C(=R32)-, где каждый R36 независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-6-алкил, -C1-6-алкил-OH, C1-6-галогеналкил или -OH,

где

R32 представляет собой =O, =C(R34)2, =(спиро-C3-8-циклоалкил) или =(спиро-(3-8-членный гетероциклил)), где каждый R34 независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-6-алкил, C1-6-галогеналкил, C3-8-циклоалкил или 3-8-членный гетероциклил.

(9q) Как группа (9f), где связь а представляет собой одинарную связь; и Z представляет собой -N(R35)- или -O-.

(9r) R3 представляет собой атом водорода, C1-6-алкил, арил, гетероарил, C3-8-циклоалкил, C3-8-циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил или C3-8-циклоалкил-C1-6-алкил, где

C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C3-8-циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил и C3-8-циклоалкил-C1-6-алкил каждый необязательно замещен одной группой =R32 и одной или двумя группами R31;

арильная и гетероарильная группа каждая необязательно замещена одной или двумя группами R31;

где

каждый R31 независимо представляет собой атом галогена, циано-, нитро-группу, C1-6-алкил, -C1-6-алкил-R33, C1-6-галоген-алкил, -OR, -N(R)2, -SR, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)R, -S(O)R, S(O)OR, S(O)N(R)2, -S(O)2R, -S(O)2OR, -S(O)2N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)OR, OC(O)N(R)2, N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)N(R)2, где R33 представляет собой -OR, N(R)2 или -SR; и

R32 представляет собой оксо-группу, =C(R34)2, =(спиро-C3-8-циклоалкил) или =(спиро-(3-10-членный гетероциклил)), где каждый R34 независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-6-алкил или C3-8-циклоалкил.

(9s) R3 представляет собой арил, гетероарил, C3-8-циклоалкил, C3-8-циклоалкенил или 3-10-членный гетероциклил, где C3-8-циклоалкил, C3-8-циклоалкенили 3-10-членный гетероциклил каждый необязательно замещен одной группой =R32 и одной, двумя, тремя или четырьмя группами R31; и арил и гетероарил каждый необязательно замещен одной, двумя, тремя или четырьмя группами R31.

(9t) R3 представляет собой фенил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, фуранил, тетрагидропиранил, пиперидинил, имидазолил, тиазолил, каждый необязательно замещенный одной, двумя, тремя или четырьмя группами R31, и где циклопентильная, циклогексильная, циклогексенильная и пиридинильная группы каждая необязательно замещена одной группой =R32.

(9u) R3 представляет собой фенил, циклопентил, циклогексил, циклогекс-1-ен-1-ил, циклогекс-3-ен-1-ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, тетрагидропиран-3-ил, тетрагидропиран-4-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, каждый необязательно замещенный одной или двумя группами R31, и где циклопентильная, циклогексильная, циклогексенильная и пиперидинильная группы каждая необязательно замещена одной группой =R32.

(9v) Любая группа из групп (9а)-(9u), где каждый R независимо представляет собой атом водорода, C1-6-алкил, C1-6-галогеналкил, арил, гетероарил, C3-8-циклоалкил, C3-8-цикло-алкенил, 3-10-членный гетероциклил, арил-C1-6-алкил, гетероарил-C1-6-алкил-, C3-8-циклоалкил-C1-6-алкил-, C3-8-циклоалкенил-C1-6-алкил- или (3-10-членный гетероциклил)-C1-6-алкил-.

(9w) Любая группа из групп (9а)-(9u), где каждый R независимо представляет собой атом водорода, C1-6-алкил, C1-6-галогеналкил, фенил, 5- или 6-членный гетероарил, C3-8-циклоалкил, C3-8-циклоалкенил, 3-8-членный гетероциклил, бензил, (5- или 6-членный гетероарил)-C1-6-алкил-, C3-8-циклоалкил-C1-6-алкил-, C3-8-циклоалкенил-C1-6-алкил- или (3-8-членный гетероциклил)-C1-6-алкил-.

(9х) Любая группа из групп (9а)-(9u), где каждый R независимо представляет собой атом водорода или C1-6-алкил.

[0053]

В другом варианте осуществления изобретение предлагает соединение в соответствии с формулой (VII):

или его фармацевтически приемлемую соль, в котором

n принимает значения 0 или 1;

каждый R1 независимо представляет собой атом галогена, -OR, -N(R)2 или -SR;

RC представляет собой атом водорода или C1-2-алкил; и

каждый R3 независимо представляет собой атом водорода, C1-6-алкил, арил, гетероарил, C3-8-циклоалкил, C3-8-циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил или C3-8-циклоалкил-C1-6-алкил-, где

C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C3-8-циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил и C3-8-циклоалкил-C1-6-алкил- каждый необязательно и независимо замещен одной группой =R32 и каждый необязательно и независимо замещен одной или двумя группами R31;

арильная и гетероарильная группы каждая необязательно замещена одной или двумя группами R31;

где

каждый R31 независимо представляет собой атом галогена, циано-, нитро-группу, C1-6-алкил, -C1-6-алкил-R33, C1-6-галоген-алкил, -OR, -N(R)2, -SR, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)R, S(O)R, -S(O)OR, -S(O)N(R)2, -S(O)2R, -S(O)2OR, -S(O)2N(R)2, OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, N(R)C(O)N(R)2, где R33 представляет собой -OR, -N(R)2 или -SR;

R32 представляет собой оксо-группу, =C(R34)2, =(спиро-C3-8-циклоалкил) или =(спиро-(3-10-членный гетероциклил)), где каждый R34 независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-6-алкил или C3-8-циклоалкил; и

каждый R независимо представляет собой атом водорода или R10,

где

R10 представляет собой C1-6-алкил, C1-6-галогеналкил, арил, гетероарил, C3-8-циклоалкил, C3-8-циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил, арил-C1-6-алкил, гетероарил-C1-6-алкил-, C3-8-циклоалкил-C1-6-алкил-, C3-8-циклоалкенил-C1-6-алкил- или (3-10-членный гетероциклил)-C1-6-алкил-, каждый R10 необязательно замещен одной, двумя, тремя или четырьмя группами, каждая из которых независимо представляет собой атом галогена, циано-, нитро-группу, C1-6-алкил, C1-6-галогеналкил, -OR11, -N(R11)2, -SR11, -C(O)OR11, C(O)N(R11)2, -C(O)R11, -S(O)R11, -S(O)OR11, -S(O)N(R11)2, -S(O)2R11, -S(O)2OR11, -S(O)2N(R11)2, -OC(O)R11, -OC(O)OR11, -OC(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, N(R11)C(O)OR11, -N(R11)C(O)N(R11)2, где каждый R11 независимо представляет собой атом водорода или C1-6-алкил.

[0054]

Изобретение также включает разновидности формулы (VII), в которых заместители выбирают из любых возможных комбинаций одной или нескольких структурных формулы (VII), n, R1, R3 и RC, которые определены выше, включая, но без ограничения, приведенные ниже соединения.

[0055]

Структурная формула VII представляет собой одну из формул (VIIa)-(VIId):

[0056]

(VIIа): в которой стереоизомерная конфигурация атома углерода-1 (С-1) и атома углерода-3 (С-3) формулы (VII) представляет собой соответственно (R,R).

[0057]

(VIIb): в которой стереоизомерная конфигурация атома углерода-1 и атома углерода-3 формулы (VII) представляет собой соответственно (R,S).

[0058]

(VIIg): в которой стереоизомерная конфигурация атома углерода-1 и атома углерода-3 формулы (VII) представляет собой соответственно (S,R).

[0059]

(VIIh): в которой стереоизомерная конфигурация атома углерода-1 и атома углерода-3 формулы (VII) представляет собой соответственно (S,S).

[0060]

Структурная формула (VII) представляет собой формулу, в которой n и R1 выбирают из одной из предыдущих групп (7a)-(7d).

[0061]

Структурная формула (VII) представляет собой формулу, в которой RС выбирают из одной из предыдущих групп (8a)-(8с).

[0062]

Структурная формула (VII) представляет собой формулу, в которой R3 выбирают из одной из предыдущих групп (9a)-(9х).

[0063]

В другом варианте осуществления изобретение предлагает соединение в соответствии с формулой (VIII):

или его фармацевтически приемлемую соль, в котором

n принимает значения 0 или 1;

каждый R1 независимо представляет собой атом галогена, -OR, -N(R)2 или -SR;

RC представляет собой атом водорода или C1-2-алкил; и

каждый R3 независимо представляет собой атом водорода, C1-6-алкил, арил, гетероарил, C3-8-циклоалкил, C3-8-циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил или C3-8-циклоалкил-C1-6-алкил-, где

C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C3-8-циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил и C3-8-циклоалкил-C1-6-алкил- каждый необязательно и независимо замещен одной группой =R32 и каждый необязательно и независимо замещен одной или двумя группами R31;

арильная и гетероарильная группы каждая необязательно замещена одной или двумя группами R31;

где

каждый R31 независимо представляет собой атом галогена, циано-, нитро-группу, C1-6-алкил, -C1-6-алкил-R33, C1-6-галоген-алкил, -OR, -N(R)2, -SR, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)R, S(O)R, -S(O)OR, -S(O)N(R)2, -S(O)2R, -S(O)2OR, -S(O)2N(R)2, OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, N(R)C(O)N(R)2, где R33 представляет собой -OR, -N(R)2 или -SR;

R32 представляет собой оксо-группу, =C(R34)2, =(спиро-C3-8-циклоалкил) или =(спиро-(3-10-членный гетероциклил)), где каждый R34 независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-6-алкил или C3-8-циклоалкил; и

каждый R независимо представляет собой атом водорода или R10,

где

R10 представляет собой C1-6-алкил, C1-6-галогеналкил, арил, гетероарил, C3-8-циклоалкил, C3-8-циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил, арил-C1-6-алкил, гетероарил-C1-6-алкил-, C3-8-цикло-алкил-C1-6-алкил-, C3-8-циклоалкенил-C1-6-алкил- или (3-10-членный гетероциклил)-C1-6-алкил-, каждый R10 необязательно замещен одной, двумя, тремя или четырьмя группами, которые каждая независимо представляет собой атом галогена, циано-, нитро-группу, C1-6-алкил, C1-6-галогеналкил, -OR11, -N(R11)2, -SR11, -C(O)OR11, C(O)N(R11)2, -C(O)R11, -S(O)R11, -S(O)OR11, -S(O)N(R11)2, -S(O)2R11, -S(O)2OR11, -S(O)2N(R11)2, -OC(O)R11, -OC(O)OR11, -OC(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, N(R11)C(O)OR11, -N(R11)C(O)N(R11)2, где каждый R11 независимо представляет собой атом водорода или C1-6-алкил.

[0064]

Изобретение также включает разновидности формулы (VIII), в которых заместители выбирают из любых возможных комбинаций одной или нескольких структурных формул (VIII), n, R1, R3 и RC, которые определены выше, включая, но без ограничения, приведенные ниже соединения.

[0065]

Структурная формула VIII представляет собой одну из формул (VIIIa)-(VIIId):

[0066]

(VIIIа): в которой стереоизомерная конфигурация атома углерода-1 (С-1) и атома углерода-3 (С-3) формулы (VIII) представляет собой соответственно (R,R).

[0067]

(VIIIb): в которой стереоизомерная конфигурация атома углерода-1 и атома углерода-3 формулы (VIII) представляет собой соответственно (R,S).

[0068]

(VIIIс): в которой стереоизомерная конфигурация атома углерода-1 и атома углерода-3 формулы (VIII) представляет собой соответственно (S,R).

[0069]

(VIIId): в которой стереоизомерная конфигурация атома углерода-1 и атома углерода-3 формулы (VIII) представляет собой соответственно (S,S).

[0070]

Структурная формула (VIII) представляет собой формулу, в которой n и R1 выбирают из одной из предыдущих групп (7a)-(7d).

[0071]

Структурная формула (VIII) представляет собой формулу, в которой RС выбирают из одной из предыдущих групп (8a)-(8с).

[0072]

Структурная формула (VIII) представляет собой формулу, в которой R3 выбирают из одной из предыдущих групп (9a)-(9х).

[0073]

В другом варианте осуществления изобретение предлагает соединение в соответствии с формулой (IX):

или его фармацевтически приемлемую соль, в котором

n принимает значения 0 или 1;

каждый R1 независимо представляет собой атом галогена, -OR, -N(R)2 или -SR;

RC представляет собой атом водорода или C1-2-алкил; и

каждый R3 независимо представляет собой атом водорода, C1-6-алкил, арил, гетероарил, C3-8-циклоалкил, C3-8-циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил или C3-8-циклоалкил-C1-6-алкил-, где

C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C3-8-циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил и C3-8-циклоалкил-C1-6-алкил- каждый необязательно и независимо замещен одной группой =R32 и каждый необязательно и независимо замещен одной или двумя группами R31;

арильная и гетероарильная группы каждая необязательно замещена одной или двумя группами R31;

где

каждый R31 независимо представляет собой атом галогена, циано-, нитро-группу, C1-6-алкил, -C1-6-алкил-R33, C1-6-галоген-алкил, -OR, -N(R)2, -SR, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)R, S(O)R, -S(O)OR, -S(O)N(R)2, -S(O)2R, -S(O)2OR, -S(O)2N(R)2, OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, N(R)C(O)N(R)2, где R33 представляет собой -OR, -N(R)2 или -SR;

R32 представляет собой оксо-группу, =C(R34)2, =(спиро-C3-8-циклоалкил) или =(спиро-(3-10-членный гетероциклил)), где каждый R34 независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-6-алкил или C3-8-циклоалкил; и

каждый R независимо представляет собой атом водорода или R10,

где

R10 представляет собой C1-6-алкил, C1-6-галогеналкил, арил, гетероарил, C3-8-циклоалкил, C3-8-циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил, арил-C1-6-алкил, гетероарил-C1-6-алкил-, C3-8-циклоалкил-C1-6-алкил-, C3-8-циклоалкенил-C1-6-алкил- или (3-10-членный гетероциклил)-C1-6-алкил-, каждый R10 необязательно замещен одной, двумя, тремя или четырьмя группами, которые каждая независимо представляет собой атом галогена, циано-, нитро-группу, C1-6-алкил, C1-6-галогеналкил, -OR11, -N(R11)2, -SR11, -C(O)OR11, C(O)N(R11)2, -C(O)R11, -S(O)R11, -S(O)OR11, -S(O)N(R11)2, -S(O)2R11, -S(O)2OR11, -S(O)2N(R11)2, -OC(O)R11, -OC(O)OR11, -OC(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, N(R11)C(O)OR11, -N(R11)C(O)N(R11)2, где каждый R11 независимо представляет собой атом водорода или C1-6-алкил.

[0074]

Изобретение также включает разновидности формулы (IX), в которых заместители выбирают из любых возможных комбинаций одной или нескольких структурных формул (IX), n, R1, R3 и RC, которые определены выше, включая, но без ограничения, приведенные ниже соединения.

[0075]

Структурная формула IX представляет собой одну из формул (IXa)-(IXd):

[0076]

(IXа): в которой стереоизомерная конфигурация атома углерода-1 (С-1) и атома углерода-3 (С-3) формулы (IX) представляет собой соответственно (R,R).

[0077]

(IXb): в которой стереоизомерная конфигурация атома углерода-1 и атома углерода-3 формулы (IX) представляет собой соответственно (R,S).

[0078]

(IXc): в которой стереоизомерная конфигурация атома углерода-1 и атома углерода-3 формулы (IX) представляет собой соответственно (S,R).

[0079]

(IXd): в которой стереоизомерная конфигурация атома углерода-1 и атома углерода-3 формулы (IX) представляет собой соответственно (S,S).

[0080]

Структурная формула (IX) представляет собой формулу, в которой n и R1 выбирают из одной из предыдущих групп (7a)-(7d).

[0081]

Структурная формула (IX) представляет собой формулу, в которой RС выбирают из одной из предыдущих групп (8a)-(8с).

[0082]

Структурная формула (IX) представляет собой формулу, в которой R3 выбирают из одной из предыдущих групп (9a)-(9х).

[0083]

В другом варианте осуществления изобретение предлагает соединение в соответствии с формулой (X) и его таутомеры:

или его фармацевтически приемлемую соль, где

n принимает значения 0 или 1;

каждый R1 независимо представляет собой атом галогена, -OR, -N(R)2 или -SR;

RC представляет собой атом водорода или C1-2-алкил; и

каждый R3 независимо представляет собой атом водорода, C1-6-алкил, арил, гетероарил, C3-8-циклоалкил, C3-8-циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил или C3-8-циклоалкил-C1-6-алкил-, где

C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C3-8-циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил и C3-8-циклоалкил-C1-6-алкил- каждый необязательно и независимо замещен одной группой =R32 и каждый необязательно и независимо замещен одной или двумя группами R31;

арильная и гетероарильная группы каждая необязательно замещена одной или двумя группами R31; где

R31 каждый независимо представляет собой атом галогена, циано-, нитро-группу, C1-6-алкил, -C1-6-алкил-R33, C1-6-галоген-алкил, -OR, -N(R)2, -SR, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)R, S(O)R, -S(O)OR, -S(O)N(R)2, -S(O)2R, -S(O)2OR, -S(O)2N(R)2, OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, N(R)C(O)N(R)2, где R33 представляет собой -OR, -N(R)2 или -SR;

R32 представляет собой оксо-группу, =C(R34)2, =(спиро-C3-8-циклоалкил) или =(спиро-(3-10-членный гетероциклил)), где каждый R34 независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-6-алкил или C3-8-циклоалкил; и

каждый R независимо представляет собой атом водорода или R10,

где

R10 представляет собой C1-6-алкил, C1-6-галогеналкил, арил, гетероарил, C3-8-циклоалкил, C3-8-циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил, арил-C1-6-алкил, гетероарил-C1-6-алкил-, C3-8-циклоалкил-C1-6-алкил-, C3-8-циклоалкенил-C1-6-алкил- или (3-10-членный гетероциклил)-C1-6-алкил-, каждый R10 необязательно замещен одной, двумя, тремя или четырьмя группами, каждая из которых независимо представляет собой атом галогена, циано-, нитро-группу, C1-6-алкил, C1-6-галогеналкил, -OR11, -N(R11)2, -SR11, -C(O)OR11, C(O)N(R11)2, -C(O)R11, -S(O)R11, -S(O)OR11, -S(O)N(R11)2, -S(O)2R11, -S(O)2OR11, -S(O)2N(R11)2, -OC(O)R11, -OC(O)OR11, -OC(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, N(R11)C(O)OR11, -N(R11)C(O)N(R11)2, где каждый R11 независимо представляет собой атом водорода или C1-6-алкил.

[0074]

Изобретение также включает разновидности формулы (X), в которых заместители выбирают из любых возможных комбинаций одной или нескольких структурных формул (X), n, R1, R3 и RC, которые определены выше, включая, но без ограничения, приведенные ниже соединения.

[0085]

Структурная формула X представляет собой одну из формул (Xa)-(Xd):

[0086]

(Xа): в которой стереоизомерная конфигурация атома углерода-1 (С-1) и атома углерода-3 (С-3) формулы (X) представляет собой соответственно (R,R).

[0087]

(Xb): в которой стереоизомерная конфигурация атома углерода-1 и атома углерода-3 формулы (X) представляет собой соответственно (R,S).

[0088]

(Xc): в которой стереоизомерная конфигурация атома углерода-1 и атома углерода-3 формулы (X) представляет собой соответственно (S,R).

[0089]

[0090]

(Xd): в которой стереоизомерная конфигурация атома углерода-1 и атома углерода-3 формулы (X) представляет собой соответственно (S,S).

[0091]

Структурная формула (X) представляет собой формулу, в которой n и R1 выбирают из одной из предыдущих групп (7a)-(7d).

[0092]

Структурная формула (X) представляет собой формулу, в которой RС выбирают из одной из предыдущих групп (8a)-(8с).

[0093]

Структурная формула (X) представляет собой формулу, в которой R3 выбирают из одной из предыдущих групп (9a)-(9х).

[0094]

В другом аспекте настоящее описание предлагает соединения и фармацевтические композиции, содержащие соединения, в соответствии с любым из предыдущих аспектов изобретения или любым вариантом их осуществления вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом, разбавителем или носителем.

[0095]

В другом аспекте изобретение предлагает способы лечения опосредуемой индоламин-2,3-диоксигеназой (ИДО) или триптофан-2,3-диоксигеназой (ТДО) иммуносупрессии у субъекта, нуждающегося в лечении, включающие введение эффективного ингибирующего индоламин-2,3-диоксигеназу количества соединения или фармацевтической композиции в соответствии с любым из предыдущих аспектов изобретения или любым вариантом их осуществления.

[0096]

В одном варианте осуществления иммуносупрессия связана с инфекционным заболеванием или с раком.

[0097]

В другом варианте осуществления иммуносупрессия связана с инфекционным заболеванием, и инфекционное заболевание представляет собой вирусную инфекцию, выбранную из группы, включающей: вирус гепатита С (ВГС (HCV)), вирус папилломы человека (ВПЧ (HPV)), цитомегаловирус (ЦМВ (CMV)), вирус Эпштейна-Барра (ВЭБ (EBV)), полиовирус, вирус ветряной оспы, коксаки-вирус, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

[0098]

В другом варианте осуществления иммуносупрессия связана с инфекцией ВИЧ-1.

[0099]

В другом варианте осуществления иммуносупрессия связана с раком.

[0100]

В одном варианте осуществления иммуносупрессия представляет собой опухолеспецифическую иммуносупрессию, связанную с раком.

[0101]

В другом варианте осуществления иммуносупрессия связана с раком, где раком является рак толстой кишки, поджелудочной железы, молочной железы, простаты, легкого, головного мозга, яичника, шейки матки, яичек, почки, головы или шеи, или лимфому, лейкемию или меланому.

[0102]

В другом аспекте изобретение предлагает применение соединений, описанных с помощью любого из предыдущих аспектов (и любого их варианта осуществления), описанных выше, для получения медикамента для лечения медицинского состояния, которое имеет положительный результат от ингибирования ферментативной активности индоламин-2,3-диоксигеназы или триптофан-2,3-диоксигеназы. Медицинские состояния, подразумеваемые в данном аспекте, включают все состояния, описанные в изобретении.

[0103]

В другом аспекте изобретение предлагает применение соединений, описанных любым из предыдущих аспектов (и любым их вариантом осуществления), охарактеризованных выше, для получения медикамента для стимуляции пролиферации Т-клеток или для инвертирования иммунологического статуса анергии или иммуносупрессии.

[0104]

В одном варианте осуществления анергия или иммуносупрессия вызвана экспрессией фермента индоламин-2,3-диоксигеназы.

[0105]

В одном варианте осуществления анергия или иммуносупрессия вызвана экспрессией фермента триптофан-2,3-диоксигеназы.

[0106]

В другом аспекте изобретение предлагает применение соединений, описанных любым из предыдущих аспектов (и любым их вариантом осуществления), охарактеризованных выше, для получения медикамента для лечения иммуносупрессии, связанной с раком, инфекционными заболеваниями или вирусными инфекциями.

[0107]

В одном варианте осуществления изобретение предлагает применение соединений, описанных любым из предыдущих аспектов (и любым их вариантом осуществления), охарактеризованных выше, для получения медикамента для лечения опухолеспецифической иммуносупрессии, связанной с раком. Предпочтительно рак представляет собой рак толстой кишки, поджелудочной железы, молочной железы, простаты, легкого, головного мозга, яичника, шейки матки, яичек, почки, или головы и шеи, лимфому, лейкемию, меланому и т.д.

[0108]

В другом варианте осуществления изобретение предлагает применение соединений, описанных любым из предыдущих аспектов (и любым их вариантом осуществления), охарактеризованных выше, для получения медикамента для лечения инфекционных заболеваний, где инфекционным заболеванием является вирусная инфекция. Предпочтительно вирусную инфекцию выбирают из группы, включающей: эпидемический грипп, вирус гепатита С (ВГС (HCV)), вирус папилломы человека (ВПЧ (HPV)), цитомегаловирус (ЦМВ (CMV)), вирус Эпштейна-Барра (ВЭБ (EBV)), вирус ветряной оспы, полиовирус, коксаки-вирус и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Более предпочтительно вирусной инфекцией является вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

Определения

[0109]

Понятиям, используемым в данном документе, может предшествовать и/или за ними может следовать одинарная линия «-» или двойная линия «=», чтобы указать на кратность связи для связи мeжду названным заместителем и его исходным фрагментом; одинарная линия указывает на одинарную связь, и двойная линия указывает на двойную связь или на пару одинарных связей в случае спиро-заместителя. В отсутствие одинарной или двойной линии следует понимать, что между заместителем и его исходным фрагментом образована одинарная связь; кроме того, заместители следует читать «слева направо», если линия не указывает на другое. Например, C1-C6-алкоксикарбонилокси- и -OC(O)C1-C6-алкил указывают на одну и ту же функциональность; аналогично арилалкил, арилалкил- и -алкиларил указывают на одну и ту же функциональность.

[0110]

Кроме того, некоторые понятия, используемые в данном документе, могут быть использованы в качестве как одновалентного, так и двухвалентного связывающих радикалов, как это привычно для специалиста в данной области техники, и за счет их представления показывают связь между двумя другими фрагментами. Например, алкильная группа может быть одновалентным радикалом или двухвалентным радикалом; в последнем случае для специалиста в данной области техники будет понятно, что из одновалентного алкильного радикала удаляют еще один атом водорода, чтобы получить двухвалентный фрагмент.

[0111]

Понятие, «алкенил», используемое в данном документе, означает линейный или разветвленный углеводород, содержащий от 2 до 10 атомов углерода, если не определено конкретно, и содержащий, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь. Типичными примерами алкенила являются, но без ограничения, этенил, 2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-бутенил, 4-пентенил, 5-гексенил, 2-гептенил, 2-метил-1-гептенил, 3-деценил и 3,7-диметилокта-2,6-диенил.

[0112]

Понятие «алкокси-группа», используемое в данном документе, означает алкильную группу, определенную в документе, прикрепленную к исходному молекулярному фрагменту через атом кислорода. Типичные примеры алкокси-группы включают, но без ограничения, метокси-группу, этокси-, пропокси-, 2-пропокси-, бутокси-, трет-бутокси-, пентилокси- и гексилокси-группу.

[0113]

Понятие «алкил», используемое в данном документе, означает линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода, если не определено конкретно. Типичные примеры алкила включают, но без ограничения, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил. Когда «алкильная» группа представляет собой связующую группу между двум другими фрагментами, она также может быть линейной или разветвленной; примерами являются, но без ограничения, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CHC(CH3)-, -CH2CH(CH2CH3)CH2-.

[0114]

Понятие «арил», используемое в данном документе, означает фенил (то есть, моноциклический арил) или бициклическую кольцевую систему, содержащую, по меньшей мере, одно фенильное кольцо, или ароматическое бициклическое кольцо, содержащее только атомы углерода в ароматической бициклической кольцевой системе. Бициклический арил может представлять собой азуленил, нафтил или фенил, конденсированный с моноциклическим циклоалкилом, моноциклическим циклоалкенилом или моноциклическим гетероциклилом. Бициклический арил прикрепляют к исходному молекулярному фрагменту через любой атом углерода, находящийся в пределах фенильной части бициклической системы, или любой атом углерода с нафтильным или азуленильным кольцом. Конденсированная моноциклическая циклоалкильная или моноциклическая гетероциклильная части бициклического арила необязательно замещены одной или двумя оксо- и/или тиа-группами. Типичными примерами бициклических арилов являются, но без ограничения, азуленил, нафтил, дигидроинден-1-ил, дигидроинден-2-ил, дигидроинден-3-ил, дигидроинден-4-ил, 2,3-дигидрондол-4-ил, 2,3-дигидроиндол-5-ил, 2,3-дигидроиндол-6-ил, 2,3-дигидроиндол-7-ил, инден-1-ил, инден-2-ил, инден-3-ил, инден-4-ил, дигидронафталин-2-ил, дигидронафталин-3-ил, дигидронафталин-4-ил, дигидронафталин-1-ил, 5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил, 5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил, 2,3-дигидробензофуран-4-ил, 2,3-дигидробензофуран-5-ил, 2,3-дигидробензофуран-6-ил, 2,3-дигидробензофуран-7-ил, бензо[d][1,3]диоксол-4-ил, бензо[d][1,3]диоксол-5-ил, 2H-хромен-2-он-5-ил, 2H-хромен-2-он-6-ил, 2H-хромен-2-он-7-ил, 2H-хромен-2-он-8-ил, изоиндолин-1,3-дион-4-ил, изоиндолин-1,3-дион-5-ил, инден-1-он-4-ил, инден-1-он-5-ил, инден-1-он-6-ил, инден-1-он-7-ил, 2,3-дигидробензо-[b][1,4]диоксан-5-ил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]-диоксан-6-ил, 2H-бензо[b][1,4]оксазин-3(4H)-он-5-ил, 2H-бензо-[b][1,4]оксазин-3(4H)-он-6-ил, 2H-бензо[b][1,4]оксазин-3(4H)-он-7-ил, 2H-бензо[b][1,4]оксазин-3(4H)-он-8-ил, бензо[d]оксазин-2(3H)-он-5-ил, бензо[d]оксазин-2(3H)-он-6-ил, бензо[d]оксазин-2(3H)-он-7-ил, бензо[d]оксазин-2(3H)-он-8-ил, хиназолин-4(3H)-он-5-ил, хиназолин-4(3H)-он-6-ил, хиназолин-4(3H)-он-7-ил, хиназолин-4(3H)-он-8-ил, хиноксалин-2(1H)-он-5-ил, хиноксалин-2(1H)-он-6-ил, хиноксалин-2(1H)-он-7-ил, хиноксалин-2(1H)-он-8-ил, бензо[d]тиазол-2(3H)-он-4-ил, бензо[d]тиазол-2(3H)-он-5-ил, бензо[d]тиазол-2(3H)-он-6-ил и бензо[d]тиазол-2(3H)-он-7-ил. В некоторых вариантах осуществления бициклический арил представляет собой (i) нафтильное или (ii) фенильное кольцо, конденсированное с любым компонентом из числа 5- или 6-членного моноциклического циклоалкила, 5-или 6-членного моноциклического циклоалкенила или 5- или 6-членного моноциклического гетероциклила, где конденсированные циклоалкильная, циклоалкенильная и гетероциклильная группы необязательно замещены одной или двумя группами, которые независимо представляют собой оксо- или тиа-группу.

[0115]

Понятие «арилалкил», «-алкиларил» и «арилалкил-», используемое в данном документе, означает арильную группу, определенную в документе, прикрепленную к исходному молекулярному фрагменту через алкильную группу, определенную в документе. Типичными примерами арилалкила являются, но без ограничения, бензил, 3-фенилэтил, 3-фенилпропил и 2-нафт-2-илэтил.

[0116]

Понятия «циано-группа» и «нитрил», используемые в данном документе, означают -CN-группу.

[0117]

Определение «циклоалкил», используемое в данном документе, означает моноциклическую или бициклическую циклоалкильную кольцевую систему. Моноциклические кольцевые системы представляют собой циклические углеводородные группы, содержащие от 3 до 8 атомов углерода, где такие группы могут быть насыщенными или ненасыщенными, но не ароматическими. В некоторых вариантах осуществления циклоалкильные группы являются полностью насыщенными. Примеры моноциклических циклоалкилов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил и циклооктил. Бициклические циклоалкильные кольцевые системы представляют собой мостиковые моноциклические кольца или конденсированные бициклические кольца. Мостиковые моноциклические кольца содержат моноциклическое циклоалкильное кольцо, в котором два несмежных атома углерода моноциклического кольца соединены с помощью алкиленового мостика между одним и тремя дополнительными атомами углерода (например, мостиковой группой формы -(СН2)w-, где w равно 1, 2 или 3). Типичные примеры бициклических кольцевых систем включают, но без ограничения, бицикло[3.1.1]гептан, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[3.2.2]нонан, бицикло[3.3.1]нонан и бицикло[4.2.1]нонан. Конденсированные бициклические циклоалкильные кольцевые системы содержат моноциклическое циклоалкильное кольцо, конденсированное с любым компонентом из числа фенила, моноциклического циклоалкила, моноциклического циклоалкенила, моноциклического гетероциклила или моноциклического гетероарила. Мостиковый или конденсированный бициклический циклоалкил прикреплен к исходному молекулярному фрагменту через любой атом углерода, находящийся в пределах моноциклического циклоалкильного кольца. Циклоалкильные группы необязательно замещены одной или двумя группами, которые независимо представляют собой оксо- или тиа-группу. В некоторых вариантах осуществления конденсированный бициклический циклоалкил представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое циклоалкильное кольцо, конденсированное любым компонентом из числа фенила, 5- или 6-членного моноциклического циклоалкила, 5- или 6-членного моноциклического циклоалкенила, 5- или 6-членного моноциклического гетероциклила или 5- или 6-членного моноциклического гетероарила, где конденсированный бициклический циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, которые независимо представляют собой оксо- или тиа-группу.

[0118]

Понятие «циклоалкенил», используемое в данном документе, относится к моноциклической или бициклической циклоалкенильной кольцевой системе. Моноциклические кольцевые системы представляют собой циклические углеводородные группы, содержащие от 3 до 8 атомов углерода, где такие группы являются ненасыщенными (то есть, содержащими, по меньшей мере, одну кольцевую углерод-углеродную двойную связь), но не ароматическими. Примеры моноциклических кольцевых систем включают циклопентенил и циклогексенил. Бициклические циклоалкенильные кольца представляют собой мостиковые моноциклические кольца или конденсированные бициклические кольца. Мостиковые бициклические кольца содержат моноциклическое циклоалкенильное кольцо, в котором два несмежных атома углерода моноциклического кольца соединены с помощью алкиленового мостика между одним и тремя дополнительными атомами углерода (например, мостиковой группой формы -(СН2)w-, где w равно 1, 2 или 3). Типичные примеры бициклических циклоалкенилов включают, но без ограничения, норборненил и бицикло[2.2.2]окт-2-енил. Конденсированные бициклические циклоалкенильные кольцевые системы содержат моноциклическое циклоалкенильное кольцо, конденсированное с любым компонентом из числа фенила, моноциклического циклоалкила, моноциклического циклоалкенила, моноциклического гетероциклила или моноциклического гетероарила. Мостиковый или конденсированный бициклический циклоалкенил прикреплен к исходному молекулярному фрагменту через любой атом углерода, находящийся в пределах моноциклического циклоалкенильного кольца. Циклоалкенильные группы необязательно замещены одной или двумя группами, которые независимо представляют собой оксо- или тиа-группу.

[0119]

Понятие «галоген», используемое в данном документе, означает -Cl, -Br, -I или -F.

[0120]

Понятие «галогеналкил», используемое в данном документе, означает, что, по меньшей мере, один атом галогена, определенный в документе, прикреплен к исходному молекулярному фрагменту через алкильную группу, определенную в документе. Типичные примеры галогеналкила включают, но без ограничения, хлорметил, 2-фторэтил, трифторметил, пентафторэтил и 2-хлор-3-фторпентил.

[0121]

Понятие «гетероарил», используемое в данном документе, означает моноциклический гетероарил или бициклическую кольцевую систему, содержащую, по меньшей мере, одно гетероароматическое кольцо. Моноциклический гетероарил может быть 5- или 6-членным кольцом. 5-Членное кольцо состоит из двух двойных связей и одного, двух, трех или четырех атомов азота и необязательно одного атома кислорода или серы. 6-Членное кольцо состоит из трех двойных связей и одного, двух, трех или четырех атомов азота. 5- или 6-Членный гетероарил присоединен исходному молекулярному фрагменту через любой атом углерода или любой атом азота, находящийся в пределах гетероарила. Типичные примеры моноциклического гетероарила включают, но без ограничения, фурил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил и триазинил. Бициклический гетероарил состоит из моноциклического гетероарила, конденсированного с фенилом, моноциклическим циклоалкилом, моноциклическим циклоалкенилом, моноциклическим гетероциклилом или моноциклическим гетероарилом. Конденсированная циклоалкильная или гетероциклильная часть бициклической гетероарильной группы необязательно замещена одной или двумя группами, которые независимо представляют собой оксо- или тиа-группу. Когда бициклический гетероарил содержит конденсированное циклоалкильное, циклоалкенильное или гетероциклильное кольцо, то бициклическая гетероарильная группа присоединена к исходному молекулярному фрагменту через любой атом углерода или атом азота, находящийся в пределах моноциклической гетероарильной части бициклической кольцевой системы. Когда бициклическим гетероарилом является моноциклический гетероарил, конденсированный с фенильным кольцом или с моноциклическим гетероарилом, бициклическая гетероарильная группа присоединена к исходному молекулярному фрагменту через любой атом углерода или атом азота в пределах бициклической кольцевой системы. Типичными примерами бициклического гетероарила являются, но без ограничения, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензоксадиазолил, бензоксатиадиазолил, бензотиазолил, циннолинил, 5,6-дигидрохинолин-2-ил, 5,6-дигидрохинолин-1-ил, фуропиридинил, индазолил, индолил, изохинолинил, нафтиридинил, хинолинил, пуринил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил-2-ил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил-3-ил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил-4-ил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил-1-ил, тиенопиридинил, 4,5,6,7-тетрагидробензо[c][1,2,5]оксадиазолил и 6,7-дигидробензо-[c][1,2,5]оксадиазол-4(5Н)-онил. В некоторых вариантах осуществления конденсированный бициклический гетероарил представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, конденсированное с любым компонентом из числа фенильного кольца, 5- или 6-членного моноциклического циклоалкила, 5- или 6-членного моноциклического циклоалкенила, 5- или 6-членного моноциклического гетероциклила или 5- или 6-членного моноциклического гетероарила, где конденсированные циклоалкильная, циклоалкенильная и гетероциклильная группы необязательно замещены одной или двумя группами, которые независимо представляют собой оксо- или тиа-группу.

[0122]

Понятие «гетероарилалкил» и «-алкилгетероарил», используемое в данном документе, означает гетероарил, определенный в документе, прикрепленный к исходному молекулярному фрагменту через алкильную группу, определенную в документе. Типичные примеры гетероарилалкила включают, но без ограничения, фур-3-илметил, 1Н-имидазол-2-илметил, 1Н-имидазол-4-илметил, 1-(пиридин-4-ил)этил, пиридин-3-илметил, пиридин-4-илметил, пиримидин-5-илметил, 2-(пиримидин-2-ил)пропил, тиен-2-илметил и тиен-3-илметил.

[0123]

Определение «гетероциклил», используемое в данном документе, означает моноциклический гетероцикл или бициклический гетероцикл. Моноциклический гетероцикл представляет собой 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо, содержащее, по меньшей мере, один гетероатом, выбираемый независимо из группы, включающей О, N и S, где кольцо является насыщенным или ненасыщенным, но не ароматическим. 3- или 4-Членное кольцо содержит 1 гетероатом, выбранный из группы, включающей О, N и S. 5-Членное кольцо может не содержать двойную связь или содержать одну двойную связь и один, два или три гетероатома, выбираемых из группы, включающей О, N и S. 6- или 7-Членное кольцо может не содержать двойную связь или содержать одну или две двойные связи и один, два или три гетероатома, выбираемых из группы, включающей О, N и S. Моноциклический гетероцикл присоединен к исходному молекулярному фрагменту через любой атом углерода или любой атом азота, находящийся в пределах моноциклического гетероцикла. Типичными примерами моноциклического гетероцикла являются, но без ограничения, азетидинил, азепанил, азиридинил, диазепанил, 1,3-диоксанил, 1,3-диоксаланил, 1,3-дитиоланил, 1,3-дитианил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолинил, изотиазолидинил, изоксазолинил, изоксазолидинил, морфолинил, оксадиазолинил, оксадиазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, пиперазинил, пиперидинил, пиранил, пиразолинил, пиразолидинил, пирролинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тиадиазолинил, тиадиазолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксидотиоморфолинил (тиоморфолинсульфон), тиопиранил и тритианил. Бициклический гетероцикл представляет собой моноциклический гетероцикл, конденсированный с любым компонентом из числа фенила, моноциклического циклоалкила, моноциклического циклоалкенила, моноциклического гетероцикла или моноциклического гетероарила. Бициклический гетероцикл присоединен к исходному молекулярному фрагменту через любой атом углерода или любой атом азота, находящийся в пределах моноциклической гетероциклической части бициклической кольцевой системы. Типичными примерами бициклических гетероциклов являются, но без ограничения, 2,3-дигидробензофуран-2-ил, 2,3-дигидробензофуран-3-ил, индолин-2-ил, индолин-3-ил, 2,3-дигидро-бензотиен-2-ил, декагидрохинолинил, декагидроизохинолинил, октагидро-1Н-индолил и октагидробензофуранил. Гетероциклические группы необязательно замещены одной или двумя группами, которые независимо представляют собой оксо- или тиа-группу. В некоторых вариантах осуществления бициклический гетероциклил представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, конденсированное с фенилом, 5- или 6-членным моноциклическим циклоалкилом, 5- или 6-членным моноциклическим циклоалкенилом, 5- или 6-членным моноциклическим гетероциклилом или 5- или 6-членным моноциклическим гетероарилом, где бициклический гетероцикл необязательно замещен одной или двумя группами, которые независимо представляют собой оксо- или тиа-группу.

[0124]

Понятие «гидрокси-группа», используемое в данном документе, означает группу -ОН.

[0125]

Понятие «нитро-группа», используемое в данном документе, означает группу -NO2.

[0126]

Понятие «оксо-группа», используемое в данном документе, означает группу =О.

[0127]

Понятие «насыщенный», используемое в данном документе, означает, что названная химическая структура не содержит каких-либо кратных углерод-углеродных связей. Например, насыщенная циклоалкильная группа, определенная в документе, включает циклогексил, циклопропил и подобные группы.

[0128]

Понятие «спиро», используемое в данном документе, относится к циклическому фрагменту, образованному замещенным атомом и двумя доступными замещаемыми положениями на этом самом атоме. Например, фрагмент, такой как

[0129]

где R представляет собой группу спиро-циклоалкил=, включает соединения, такие как , где спиро-циклопентильная группа представляет собой группу R, прикрепленную к исходному циклогексильному кольцу с помощью двух одинарных связей. Аналогично, когда R представляет собой спиро-гетероциклильную группу, такие соединения включают , где спиро-1,3-диоксаланильное кольцо представляет собой группу R, прикрепленную к исходному циклогексильному кольцу с помощью двух одинарных связей.

[0130]

Понятие «тиа-группа», используемое в данном документе, означает группу =S.

[0131]

Понятие «ненасыщенный», используемое в данном документе, означает, что названная химическая структура содержит, по меньшей мере, одну кратную углерод-углеродную связь. Например, ненасыщенная циклоалкильная группа, определенная в документе, включает циклогексенил, циклопентенил, циклогексадиенил и подобные группы.

[0132]

Используемое в данном документе определение «клетка», как подразумевают, относится к клетке, которая находится in vitro, ex vivo или in vivo. В некоторых вариантах осуществления клетка ex vivo может быть частью образца ткани, иссеченного из организма, например, из млекопитающего. В некоторых вариантах осуществления клетка in vitro может представлять собой клетку в клеточной культуре. В некоторых вариантах осуществления клетка in vivo представляет собой клетку, существующую в организме, например, млекопитающего.

[0133]

Как используется в данном документе, понятие «введение в контакт» относится к сведению воедино указанных компонентов в in vitro системе или in vivo системе. Например, «введение в контакт» фермента ИДО с соединением включает введение соединения, описанного в изобретении, индивидууму или пациенту, такому как человек, имеющему ИДО, а также, например, введение соединения в образец, содержащий клеточный или очищенный препарат, содержащий фермент ИДО.

[0134]

Как используется в данном документе, понятия «индивидуум» или «пациент», используемые взаимозаменяемо, относятся к любому животному, включая млекопитающих, предпочтительно к мышам, крысам, другим грызунам, кроликам, собакам, кошкам, свиньям, крупному рогатому скоту, овцам, лошадям или приматам, и наиболее предпочтительно к человеку.

[0135]

Используемое в данном документе выражение «терапевтически эффективное количество» относится к количеству активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологический или медицинский отклик, которого добивается в ткани, системе, животном, индивидууме или человеке исследователь, ветеринар, лечащий врач или другой врач-консультант.

[0136]

В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество может представлять собой количество, приемлемое:

(1) для предупреждения заболевания; например, для предупреждения заболевания, состояния или нарушения у индивидуума, который может быть предрасположен к заболеванию, состоянию или нарушению, но еще не испытывает или не обнаруживает патологии или симптоматики заболевания;

[0137]

(2) для подавления заболевания; например, для подавления заболевания, состояния или нарушения у индивидуума, который испытывает или обнаруживает патологию или симптоматику заболевания, состояния или нарушения;

[0138]

(3) для ослабления заболевания; например, для ослабления заболевания, состояния или нарушения у индивидуума, который испытывает или обнаруживает патологию или симптоматику заболевания, состояния или нарушения (то есть, для регрессии патологии и/или симптоматики), например, для снижения серьезности заболевания.

[0139]

Как используется в данном документе, понятия «терапия» и «лечение» означают (i) ослабление обозначенного болезненного состояния, например, ослабление заболевания, состояния или нарушения у индивидуума, который испытывает или обнаруживает патологию или симптоматику заболевания, состояния или нарушения (то есть, регрессию патологии и/или симптоматики), например, снижение серьезности заболевания; или (ii) вызывание обозначенного биологического эффекта (например, модуляции ИДО или ингибирования расщепления триптофана).

[0140]

Проявление улучшения болезненного состояния при опосредуемой ИДО иммуносупрессии может потребовать одновременного или последовательного введения дополнительных терапевтических средств, таких как противоопухолевые средства в случае рака или противовирусные средства в случае вирусных заболеваний. Например, введение ингибиторов ИДО для лечения рака не всегда дает прямой противоопухолевый эффект при использовании в качестве единственного средства. Однако при введении с химиотерапевтическими лекарствами (противоопухолевыми) наблюдаемый противоопухолевый эффект выше, чем сумма эффектов каждого средства по отдельности.

[0141]

Используемые в данном изобретении понятия «каталитический карман», «каталитический сайт», «активный сайт» обобщенно и неотличимо относятся к области фермента, которая содержит аминокислотные остатки, ответственные за связывание субстрата (заряд, гидрофобность, стерическое несоответствие), и каталитические аминокислотные остатки, которые действуют как доноры или акцепторы протонов или ответственны за связывание кофактора и участвуют в катализе химической реакции.

[0142]

Как используется в данном документе, выражение «фармацевтически приемлемая соль» относится как к фармацевтически приемлемым кислотно- и основно-аддитивным солям, так и к сольватам. Такие фармацевтически приемлемые соли включают соли кислот, таких как соляная, фосфорная, бромистоводородная, серная, сульфиновая, муравьиная, толуолсульфоновая, метансульфоновая, азотная, бензойная, лимонная, винная, малеиновая, йодистоводородная кислота, карбоновая кислота, такая как уксусная, HOOC-(CH2)n-COOH, где n равно 0-4, и т.д. Нетоксичные фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли включают соли оснований, такие как натриевые, калиевые, кальциевые, аммонийные соли и др. Специалист в данной области техники обнаружит широкий ряд нетоксичных фармацевтически приемлемых аддитивных солей.

Способы применения

[0143]

Соединения и фармацевтические композиции, описанные в данном изобретении, могут модулировать активность фермента индоламин-2-диоксигеназа (ИДО). Понятие «модулировать», как подразумевают, относится к способности понижать активность фермента или рецептора. Соответственно, соединения, описанные в изобретении, могут быть использованы в способах модулирования ИДО путем введения в контакт фермента с любым одним или с несколькими соединениями или композициями, описанными в изобретении. В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные в документе, могут действовать как ингибиторы ИДО. В других вариантах осуществления соединения, описанные в документе, могут быть использованы для модуляции активности ИДО в клетке или у индивидуума, нуждающегося в такой модуляции фермента, путем введения модулирующего (например, ингибирующего) количества соединения, описанного в изобретении.

[0144]

Кроме того, предложены способы ингибирования расщепления триптофана и предупреждения продуцирования N-формилкинуренина в системе, содержащей клетки, экспрессирующие ИДО, такой как ткань, живой организм или клеточная культура. В некоторых вариантах осуществления способы изменения (например, повышения) уровней внеклеточного триптофана у млекопитающего включают введение эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, предложенных в изобретении. Методы измерения уровней триптофана и расщепления триптофана являются рутинными в данной области техники.

[0145]

Также предложены способы подавления иммуносупрессии, такой как опосредуемая ИДО иммуносупрессия, у пациента путем введения пациенту эффективного количества соединения или композиции, описанных в документе. Опосредуемая ИДО иммуносупрессия связана, например, с раком, ростом опухоли, метастазом, инфекционными заболеваниями (например, с вирусной инфекцией), репликацией вируса и т.д.

[0146]

Также предложены способы лечения опухолеспецифической иммуносупрессии, вызванной раком, у пациента путем введения пациенту эффективного количества соединения или композиции, описанных в изобретении. Примером связанной с раком опухолеспецифической иммуносупрессии, поддающейся лечению с помощью описанных способов, является иммуносупрессия, вызванная раком толстой кишки, поджелудочной железы, молочной железы, простаты, легкого, головного мозга, яичника, шейки матки, яичек, почки, головы и шеи, или лимфомой, лейкемией или меланомой.

[0147]

Например, пациент, подвергающийся или закончивший курс химиотерапии и/или радиационной терапии для лечения болезненного состояния, такого как рак, может показывать положительный результат при введении пациенту терапевтически эффективного количества соединения или композиции, описанных в документе, для ингибирования иммуносупрессии, возникающей в результате болезненного состояния и/или лечения болезненного состояния.

[0148]

Кроме того, предложены способы лечения иммуносупрессии, вызванной инфекционным заболеваниям, например, ВИЧ-инфекцией, у пациента путем введения пациенту эффективного количества соединения или композиции, описанных в изобретении.

[0149]

Например, опосредуемая ИДО иммуносупрессия, вызванная вирусными инфекциями, связана с вирусной инфекцией, выбранной из группы, включающей: эпидемический грипп, вирус гепатита С (ВГС (HCV)), вирус папилломы человека (ВПЧ (HPV)), цитомегаловирус (ЦМВ (CMV)), вирус Эпштейна-Барра (ВЭБ (EBV)), полиовирус, вирус ветряной оспы, коксаки-вирус, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

[0150]

Кроме того, предложены способы лечения заболеваний, связанных с активностью или экспрессией, включая аномальную активность и/или сверхэкспрессию, ИДО у индивидуума (например, у пациента) путем введения индивидууму, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества или терапевтически эффективной дозы соединения, описанного в данном документе, или его фармацевтической композиции. Примером заболеваний может быть любое заболевание, нарушение или состояние, которое прямо или опосредовано обусловлено экспрессией или активностью фермента ИДО, например, сверхэкспрессией или аномальной активностью. Связанное с ИДО заболевание также может включать любое заболевание, нарушение или состояние, которое может быть предупреждено, ослаблено или вылечено путем модулирования активности фермента.

[0151]

Примеры связанных с ИДО заболеваний включают рак, вирусную инфекцию, такую как ВИЧ инфекция, депрессию, нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера и хорея Хантингтона, травму, возрастную катаракту, трансплантацию органов (например, отторжение трансплантата органа) и аутоиммунные заболевания, такие как астма, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, воспалительное заболевание кишечника, псориаз и системная красная волчанка. Примеры рака, поддающегося лечению описанными способами, включают рак толстой кишки, поджелудочной железы, молочной железы, простаты, легкого, головного мозга, яичника, шейки матки, яичек, почки, головы и шеи, или лимфому, лейкемию или меланому, и др.

Комбинированная терапия

[0152]

Одно или несколько дополнительных фармацевтических средств для проведения лечения таких как, например, противовирусные средства, химиотерапевтические средства или другие противораковые средства, иммуностимуляторы, иммуносупрессанты, излучение, противоопухолевые и противовирусные вакцины, цитокиновая терапия (например, IL2, GM-CSF и т.д.) и/или ингибиторы тирозинкиназы, могут быть использованы в комбинации с соединениями и фармацевтическими композициями, описанными в изобретении, для лечения связанных с ИДО заболеваний, нарушений или состояний (как отмечено выше) или для повышения эффективности лечения болезненного состояния или такого состояния, как рак. Средства могут быть объединены с соединениями настоящего изобретения в разовой дозированной форме или средства могут быть введены одновременно или последовательно в виде отдельных дозированных лекарственных форм.

[0153]

Терапевтические средства, которые составляют стандарт лечения для конкретного типа рака или инфекционного заболевания, как ожидают, дают положительный эффект при комбинировании с ингибиторами ИДО настоящего изобретения. Например, в случае новообразований предпочтительно, чтобы новообразование было чувствительным к цитотоксическим эффектам химиотерапевтического средства, чтобы стимулировать высвобождение антигенов, которые будут постепенно опосредовать иммунную реакцию, которая будет усилена путем добавления ингибиторов ИДО к комбинированной терапии. Специалисту в данной области техники будет понятно, как выбрать такое химиотерапевтическое средство, исходя из клинических характеристик и известной чувствительности новообразования к различным антинеопластичным средствам.

[0154]

Подходящие противовирусные средства, предполагаемые для применения в комбинации с соединениями, описанными в изобретении, могут включать нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ (NRTI)), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ (NNRTI)), ингибиторы протеазы и другие противовирусные лекарства.

[0155]

Примеры подходящих НИОТ включают зидовудин (AZT); диданозин (ddI); зальцитабин (ddC); ставудин (d4T); ламивудин (3TC); абакавир (1592U89); адефовира дипивоксил [бис(POM)-PMEA]; лобукавир (BMS-180194); BCH-10652; эмитрицитабин [(-)-FTC]; бета-L-FD4 (также называемый бета-L-D4C и называется бета-L-2',3'-диклеокси-5-фторцитидином); DAPD, (()-бета-D-2,6-диамино-пурина диоксолан); и лоденозин (FddA). Типичными подходящими ННИОТ являются невирапин (BI-RG-587); делавирадин (BHAP, U-90152); эфавиренз (DMP-266); PNU-142721; AG-1549; MKC-442 (1-(этоксиметил)-5-(1-метилэтил)-6-(фенилметил)-(2,4-(1H,3H)-пиримидиндион); и (+)-каланолид A (NSC-675451) и B. Типичными подходящими ингибиторами протеазы являются саквинавир (Ro 31-8959); ритонавир (ABT-538); индинавир (MK-639); нелфнавир (AG-1343); ампренавир (141W94); лазинавир (BMS-234475); DMP-450; BMS-2322623; ABT-378 и AG-1549. Другие противовирусные средства включают гидроксимочевину, рибавирин, IL-2, IL-12, пентафузид и Yissum Project No. 11607.

[0157]

Подходящие химиотерапевтические или другие противораковые средства включают, например, алкилирующие средства (в том числе, но без ограничения, мустаргены, производные этиленимина, алкилсульфонаты, нитрозомочевины и триазены), такие как урамустин, хлорметин, циклофосфамид (Cytoxan™), ифосфамид, мелфалан, хлорамбуцил, пипоброман, триэтиленмеламин, триэтилентиофосфорамин, бусульфан, кармустин, ломустин, стрептозоцин, дакарбазин и темозоломид.

[0157]

Подходящие химиотерапевтические или другие противораковые средства включают, например, антиметаболиты (в том числе, но без ограничения, антагонисты фолиевой кислоты, пиримидиновые аналоги, пуриновые аналоги и ингибиторы аденозиндеаминазы), такие как метотрексат, 5-фторурацил, флоксуридин, цитарабин, 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, флударабина фосфат, пентостатин и гемцитабин.

[0158]

Подходящие химиотерапевтические или другие противораковые средства также включают, например, некоторые натуральные продукты и их производные (например, алкалоиды винка, противоопухолевые антибиотики, ферменты, лимфокины и эпидофиллотоксины), такие как винбластин, винкристин, виндезин, блеомицин, дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, ara-С, паклитаксел (Taxol™), доцетаксел, митрамицин, деоксикоформицин, митомицин-С, L-аспарагиназа, интерфероны (в особенности IFN-a), этопозид и тенипозид.

[0159]

Другие цитотоксические средства включают навелбен, СРТ-11, анастразол, летразол, капецитабин, релоксафин, циклофосфамид, ифозамид и дролоксафин.

[0160]

Также подходящими являются цитотоксические средства, такие как эпидофиллотоксин, антинеопластичный фермент, ингибитор топоизомеразы, прокарбазин, митоксантрон, координационные комплексы платины, такие как цисплатин и карбоплатин; модификаторы биологической реакции; ингибиторы роста; противогормональные терапевтические средства; лейковорин; тегафур; и гематопоэтические факторы роста.

[0161]

Другое(ие) противораковое(ые) средство(а) включае(ю)т терапевтические средства на основе антител, такие как трастузумаб (Герцептин), антитела к костимулирующим молекулам, такие как CTLA-4,4-1BB и PD-1, или антитела к цитокинам (IL-10, TGF-β, и т.д.).

[0162]

Другие противораковые средства также включают средства, которые блокируют миграцию иммунных клеток, такие как антагонисты хемокиновых рецепторов, включая CCR2, CCR4 и CCR6.

[0163]

Другие противораковые средства также включают средства, которые усиливают иммунную систему, такие как адъюванты или адоптивный перенос Т-клеток.

[0164]

Противораковые вакцины включают дендритные клетки, синтетические пептиды, ДНК-содержащие вакцины и рекомбинантные вирусы.

[0165]

Способы безопасного и эффективного введения большинства таких химиотерапевтических средств известны специалистам в данной области техники. Кроме того, их введение описано в стандартной литературе. Например, введение многих химиотерапевтических средств описано в публикации «Physicians' Desk Reference» (PDR, e.g., 1996 edition, Medical Economics Company, Montvale, N.J.), описание которой включено в изобретение посредством ссылки во всей ее полноте.

Фармацевтические рецептуры и дозированные лекарственные формы

[0166]

Фармацевтические композиции, описанные в данном изобретении, обычно содержат комбинацию соединения, описанного в изобретении, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент. Такие композиции по существу не содержат фармацевтически неприемлемых компонентов, то есть, содержат количество фармацевтически неприемлемых компонентов меньшее, чем разрешено регулятивными требованиями США на время подачи данной заявки. В некоторых вариантах осуществления этого аспекта, если соединение растворено или суспендировано в воде, композиция дополнительно необязательно содержит дополнительный фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент. В других вариантах осуществления фармацевтические композиции, описанные в изобретении, представляют собой твердые фармацевтические композиции (например, таблетки, капсулы и т.д.).

[0167]

Такие композиции могут быть приготовлены способом, хорошо известным в фармацевтической области, и могут быть введены рядом способов применения в зависимости от того, желательно ли местное или системное лечение, и от подвергаемой лечению области. Введение может быть топикальным (включая офтальмический способ и введение на слизистые оболочки, включая назальную, вагинальную и ректальную доставку); ингаляционным (например, путем ингаляции или вдувания порошков или аэрозолей, в том числе с помощью распылителя; внутритрахеальным, интраназальным, эпидермальным и внутрикожным), окулярным, пероральным или парентеральным. Способы окулярной доставки включают топикальное введение (глазные капли), субконъюктивальные, окологлазные или интравитреальные инъекции или введение с помощью балонного катетера или офтальмологический вставки, хирургически помещаемой в конъюктивальный мешочек. Парентеральное введение включает внутривенные, внутриартериальные, подкожные, внутрибрюшинные или внутримышечные инъекции, или внутривенные вливания; или интракраниальное, например, внутриоболочечное или интравентрикулярное введение. Парентеральное введение может быть в форме единичной болюсной дозы или может быть проведено, например, непрерывной перфузией с помощью насоса. Фармацевтические композиции и рецептуры для топикального введения могут включать трансдермальные пластыри, мази, лосьоны, кремы, гели, капли, свечи, спреи, жидкости и порошки. Обычные фармацевтические носители, водные, порошковые или масляные основы, загустители и подобные компоненты могут быть необходимы или желательны.

[0168]

Кроме того, фармацевтические композиции могут содержать в качестве активного ингредиента одно или несколько соединений, описанных выше в изобретении, в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями. При изготовлении композиций, описанных выше, активный ингредиент обычно смешивают с эксципиентом, разбавляют эксципиентом или заключают в такой носитель в форме, например, капсулы, пакетика с порошком, бумажного пакета или другого контейнера. Когда эксципиент служит в качестве разбавителя, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который действует как растворитель, носитель или среда для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут находиться в форме таблеток, пилюль, порошков, пастилок для рассасывания, пакетиков для приготовления раствора, крахмальных капсул, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в виде твердого вещества или в жидкой среде), мазей, содержащих, например, 10% масс. активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, свечей, стерильных растворов для инъекций и стерильных упакованных порошков.

[0169]

При приготовлении рецептуры активное соединение может быть подвергнуто помолу, чтобы получить соответствующий размер частиц перед объединением с другими ингредиентами. Если активное соединение по существу нерастворимо, оно может быть измельчено до размера частиц меньше чем 200 меш. Если активное соединение по существу растворимо в воде, размер частиц может быть скорректирован путем помола, чтобы обеспечить по существу равномерное распределение в рецептуре, например, приблизительно до 40 меш.

[0170]

Некоторые примеры подходящих эксципиентов включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, аравийскую камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп и метилцеллюлозу. Рецептуры могут дополнительно включать: смазывающие агенты, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло; смачивающие агенты; эмульгирующие и суспендирующие агенты; консерванты, такие как метил- и пропилгидроксибензоаты; подслащивающие агенты; и вкусо-ароматические агенты. Композиции, описанные в изобретении, могут быть рецептурированы так, чтобы обеспечить быстрое, постепенное или отсроченное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту с использованием методик, известных в данной области техники.

[0171]

Композиции могут быть рецептурированы в стандартной дозированной лекарственной форме, причем каждая дозированная лекарственная форма содержит приблизительно от 5 до 100 мг, более привычно приблизительно от 10 до 30 мг активного ингредиента. Определение «стандартные дозированные лекарственные формы» относится к физически дискретным единицам, приемлемым в качестве однократной дозированной формы для людей и других млекопитающих, причем каждая единица содержит предписанное количество активного материала, рассчитанное так, чтобы обеспечить желаемый терапевтический эффект, в сочетании с подходящим фармацевтическим эксципиентом.

[0172]

Активное соединение может быть эффективным в широком интервале доз и обычно его вводят в фармацевтически эффективном количестве. Следует понимать, однако, что количество фактически вводимого соединения обычно будет определяться врачом с учетом относящихся к вопросу обстоятельств, включая состояние, которое подвергается лечению, выбранный способ введения, конкретное введенное соединение, возраст, вес и реакция отдельного пациента, серьезность симптомов у пациента и подобные факторы.

[0173]

Для приготовления твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим эксципиентом с образованием твердой композиции до предания ей лекарственной формы, содержащей гомогенную смесь описанного в изобретении соединения. При ссылке на такие композиции до придания лекарственной формы как на гомогенные считают, что активный ингредиент, как правило, распределен равномерно по всей композиции так, что композиция может быть легко разделена на равно эффективные стандартные дозированные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Такую твердую предварительную рецептуру затем разделяют на стандартные дозированные лекарственные формы типа описанных выше, содержащие, например, от 0,1 до приблизительно 500 мг активного ингредиента в виде соединения, описанного в изобретении.

[0174]

Таблетки или пилюли могут быть покрыты или иным образом компаундированы с получением дозированной лекарственной формы, обеспечивающей преимущество пролонгированного действия. Например, таблетка или пилюля могут содержать внутренний дозированный компонент и внешний дозированный компонент, причем последний находится в форме оболочки поверх первого. Два компонента могут быть разделены энтеросолюбильным слоем, который служит для препятствования распаду в желудке и обеспечения возможности прохождения внутреннего компонента цельным в двенадцатиперстную кишку или для замедления его высвобождение. Ряд материалов может быть использован для таких энтеросолюбильных слоев или покрытий, и такие материалы включают ряд полимерных кислот и смесей полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.

[0175]

Жидкие формы, в которых соединения и композиции могут быть объединены для введения перорально или путем инъекции, включают водные растворы, соответствующим образом ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии и ароматизированные эмульсии с пищевыми маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и подобные фармацевтические носители.

[0176]

Композиции для ингаляции или вдувания включают растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых, водных или органических растворителях или в их смесях, и порошки. Жидкие или твердые композиции могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты, которые описаны ранее. В некоторых вариантах осуществления композиции вводят с помощью перорального или назального респираторного способа применения с целью получения локального или системного эффекта. Композиции могут быть распылены за счет применения инертных газов. Распыленные растворы можно вдыхать непосредственно из распыляющего устройства, или распыляющее устройство может быть прикреплено к покрытию маски для лица или к системе искусственного дыхания с перемещающимся положительным давлением. Композиции раствора, суспензии или порошка могут быть введены перорально или назально из устройств, которые доставляют рецептуру соответствующим образом.

[0177]

Количество соединения или композиции, вводимое пациенту, будет меняться в зависимости от того, что вводят, от цели ведения, например, профилактика или терапия, от состояния пациента, способа введения и т.д. При терапевтических вариантах применения композиции могут быть введены пациенту, уже страдающему от заболевания, в количестве, достаточном для излечения или, по меньшей мере, частично подавления симптомов заболевания и его осложнений. Эффективные дозы будут зависеть от состояния, подвергаемого лечению, а также от заключения лечащего врача в зависимости от таких факторов, как серьезность заболевания, возраст, вес, общее состояние пациента и т.д.

[0178]

Композиции, вводимые пациенту, могут находиться в форме фармацевтических композиций, описанных выше. Такие композиции могут быть простерилизованы с помощью обычных методик стерилизации или могут быть стерильно профильтрованы. Водные растворы могут быть упакованы для применения как они есть или лиофилизированы, причем перед введением лиофилизированный препарат смешивают со стерильным водным носителем. Значение рН препаратов соединения обычно будет составлять от 3 до 11, более предпочтительно от 5 до 9 и наиболее предпочтительно от 7 до 8. Следует понимать, что использование некоторых перечисленных выше эксципиентов, носителей или стабилизаторов будет приводить к образованию фармацевтических солей.

[0179]

Терапевтические дозы соединений могут меняться, например, в соответствии с конкретным применением, для которого терапия предназначена, со способом введения соединения, здоровьем и состоянием пациента, а также с заключением делающего назначение врача. Доля и концентрация соединения, описанного в изобретении, в фармацевтической композиции может меняться в зависимости от ряда факторов, включая дозировку, химические характеристики (например, гидрофобность) и способ введения. Например, соединения, описанные в изобретении, могут быть представлены в водном физиологическом буферном растворе, содержащем приблизительно от 0,1 до 10% масс./об. соединения, для парентерального введения. Некоторые типичные дозы находятся в интервале приблизительно от 1 мкг/кг до 1 г/кг массы тела в день. В некоторых вариантах осуществления интервал доз составляет приблизительно от 0,01 до 100 мг/кг массы тела в день. Дозировка, по-видимому, зависит от таких переменных, как тип и степень прогрессирования заболевания или нарушения, общее состояние здоровья конкретного пациента, относительная биологическая эффективность выбранного соединения, состав эксципиента и способ ее введения. Эффективные дозы могут быть экстраполированы из кривых доза-отклик, полученных in vitro или в тест-системах на животных моделях.

[0180]

Соединения, описанные в изобретении, также могут быть рецептурированы в комбинации с одним или несколькими дополнительными активными ингредиентами, которые могут включать любое фармацевтическое средство, например, противовирусные средства, вакцины, антитела, иммуностимуляторы, иммуносупрессанты, противовоспалительные средства и подобные средства.

[0181]

Приведенные ниже примеры служат для иллюстративных целей и не предназначены для ограничения данного описания ни коим образом. Специалист в данной области техники легко распознает ряд некритических параметров, которые могут быть изменены или модифицированы с получением по существу тех же самых результатов. Соединения примеров, представленных ниже, как установлено, являются ингибиторами ИДО в соответствии с одним или несколькими методами оценки, описанными в изобретении.

Примеры

Все реагенты и растворители приобретают из коммерческих источников. Все коммерческие реагенты и растворители используют как они получены без дополнительной очистки. За ходом реакции наблюдают с использованием аналитической тонкослойной хроматографии (ТСХ (TLC)) с помощью 0,25 мм силикагелевых пластин EM Science (60F-254). Проявленные пластины для ТСХ визуализируют с помощью коротковолнового УФ света (254 нм) или погружением в раствор перманганата калия, после чего нагревают на горячей плитке. Флэш-хроматографию проводят с помощью силикагеля Selecto Scientific, размер частиц 32-63 мкм. Все реакции проводят в стеклянной посуде, высушенной в пламени или в сушильном шкафу в атмосфере азота. Все реакционные смеси перемешивают магнитной мешалкой при температуре окружающей среды, если не указано другое. Спектры 1Н ЯМР получены с помощью приборов Bruker DRX400, Varian VXR400 или VXR300. Спектры 1Н ЯМР записывают в миллионных долях (δ) относительно ТМС (TMS) (0,0), ДМСО-d6 (2,50) или СD3OD (4,80) в качестве внутреннего стандарта. Все спектры 1Н ЯМР записаны в CDCl3, если не указано другое. Фосфонаты получают в соответствии с литературными методиками: (патент: US5807892 A1, 1998; патент: US2012/033245; патент: US2008/306084 A1, 2008). 1-(Азидометил)-2,4-диметоксибензол синтезируют в соответствии с публикацией ChemMedChem, 2011, vol. 6, № 5, 840-847.

Пример 1. Общая методика синтеза замещенных 3-(2-бром-фенил)проп-2-ен-1-онов альдольной конденсацией

[0182]

К смеси соответствующего бензальдегида (32,43 ммоль) и ацетильного производного (32,43 ммоль) в этаноле (100 мл) при комнатной температуре добавляют порошкообразный гидроксид калия (4,86 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи. Растворитель отгоняют и сырой продукт разбавляют водой (40 мл) и трет-бутил-метиловым эфиром (100 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром (2×100 мл). Объединенный органический экстракт сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получают сырой продукт. Хроматографическая очистка дает следующие соединения.

Соединение Название
1 (E)-3-(2-бромфенил)-1-циклогексилпроп-2-ен-1-он
2 (E)-3-(2-бромфенил)-1-(1-(2-фенилацетил)пиперидин-4-ил)-проп-2-ен-1-он
3 (E)-3-(2-бромфенил)-1-(1-(2-(4-(трифторметил)фенил)-ацетил)пиперидин-4-ил)проп-2-ен-1-он
4 (E)-3-(2-бромфенил)-1-(1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)ацетил)пиперидин-4-ил)-проп-2-ен-1-он
5 (E)-3-(2-бромфенил)-1-(4-метиленциклогексил)проп-2-ен-1-он
6 (E)-1-(4-((бензилокси)метил)-циклогексил)-3-(2-бромфенил)-проп-2-ен-1-он
7 (E)-3-(2-бромфенил)-1-(циклогекс-3-ен-1-ил)проп-2-ен-1-он
8 (E)-3-(2-бромфенил)-1-циклопентилпроп-2-ен-1-он

9 (E)-3-(2-бромфенил)-1-(пиридин-4-ил)проп-2-ен-1-он
10 (E)-3-(2-бромфенил)-1-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)-проп-2-ен-1-он
11 (E)-3-(2-бромфенил)-1-(тиазол-5-ил)проп-2-ен-1-он
12 (E)-3-(2-бромфенил)-1-(2,4-диметилфуран-3-ил)проп-2-ен-1-он
13 (E)-3-(2-бромфенил)-1-(3-хлорфенил)проп-2-ен-1-он

Пример 2. Общая методика присоединения по Михаэлю (1-тритил-1Н-имидазол-4-ил)магнийбромида к замещенным 3-(2-бром-фенил)проп-2-ен-1-онам

[0183]

К раствору 4-йодтритилимидазола (19,10 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) при комнатной температуре по каплям добавляют EtMgBr (19,10 ммоль, 21,22 мл, 0,9 M раствор в ТГФ) и раствор перемешивают при комнатной температуре 2 часа. Раствор охлаждают до -15°C и добавляют к охлажденному (-15°C) раствору соответствующий 3-(2-бромарил)проп-2-ен-1-он (19,10 ммоль) и CuCl (3,82 ммоль) в ТГФ (80 мл) через трубку. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении и сырой продукт распределяют между насыщенным раствором NH4Cl (80 мл) и дихлорметаном (100 мл). Раствор перемешивают 10 минут, слои разделяют и водный слой экстрагируют дихлорметаном (2×100 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (2×50 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют, получают белое твердое вещество. Сырой продукт разбавляют уксусной кислотой (10 мл) и нагревают при 90°C в метаноле (50 мл) в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляют при пониженном давлении и сырой продукт подщелачивают с помощью насыщенного раствора NaHCO3 и разбавляют водой (30 мл) и CH2Cl2 (50 мл). Органический слой отделяют и продукт экстрагируют CH2Cl2 (3×50 мл). Объединенные органические экстракты промывают рассолом (30 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют, получают сырой остаток. Сырой остаток подвергают очистке колоночной хроматографией и превращают в HCl-соль. Растворитель удаляют и твердое вещество кристаллизуют из смеси метанола и этилацетата, получают следующие соединения. Продукт подщелачивают с помощью NaHCO3 для последующей стадии.

Соединение Название Выход
14 3-(2-бромфенил)-1-цикло-гексил-3-(1H-имидазол-4-ил)пропан-1-она гидрохлорид 16%
1H ЯМР: 1,26-1,71 (м, 5H), 1,60-1,75 (м, 5H), 2,31-2,4 (м, 1H), 3,03 (дд, 1H, J=17,3, 5,1 Гц), 3,37 (дд, 1H, J=17,3, 9,2 Гц), 5,03 (дд, 1H, J=9,1, 5,1 Гц), 6,67 (с, 1H), 7,03 (м, 1H), 7,14-7,37 (м, 2H), 7,46-7,52 (м, 2H)

Соединение Название
15 3-(2-бромфенил)-3-(1H-имидазол-4-ил)-1-(1-(2-фенилацетил)-пиперидин-4-ил)пропан-1-он
16 3-(2-бромфенил)-3-(1H-имидазол-4-ил)-1-(1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)ацетил)пиперидин-4-ил)пропан-1-он
17 3-(2-бромфенил)-3-(1H-имидазол-4-ил)-1-(1-(2-(4-(трифтор-метил)фенил)ацетил)пиперидин-4-ил)пропан-1-он
18 3-(2-бромфенил)-3-(1H-имидазол-4-ил)-1-(4-метиленциклогексил)-пропан-1-он
19 1-(4-((бензилокси)метил)-циклогексил)-3-(2-бромфенил)-3-(1H-имидазол-4-ил)пропан-1-он
20 3-(2-бромфенил)-1-(циклогекс-3-ен-1-ил)-3-(1H-имидазол-4-ил)-пропан-1-он

21 3-(2-бромфенил)-1-циклопентил-3-(1H-имидазол-4-ил)пропан-1-он
22 3-(2-бромфенил)-3-(1H-имидазол-4-ил)-1-(пиридин-4-ил)пропан-1-он
23 3-(2-бромфенил)-3-(1H-имидазол-4-ил)-1-(1,4-диоксаспиро[4.5]-декан-8-ил)пропан-1-он
24 3-(2-бромфенил)-3-(1H-имидазол-4-ил)-1-(тиазол-5-ил)пропан-1-он
25 3-(2-бромфенил)-1-(2,4-диметил-фуран-3-ил)-3-(1H-имидазол-4-ил)пропан-1-он
26 3-(2-бромфенил)-1-(3-хлор-фенил)-3-(1H-имидазол-4-ил)-пропан-1-он

Пример 3. Общая методика синтеза 1-(9Н-имидазо[1,5-а]индол-9-ил)этанонов

[0184]

Смесь промежуточного соединения B (1,29 ммоль), Cs2CO3 (2,59 ммоль), 4,7-диметокси-1,10-фенантролина (0,26 ммоль) и CuI (0,129 ммоль) в стеклянной пробирке, оборудованной мембраной, вакуумируют и заполняют аргоном. Смесь разбавляют сухим 1,4-диоксаном (10 мл) и полученную смесь снова вакуумируют и заполняют аргоном. Смесь перемешивают в течение ночи при 100°C. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляют при пониженном давлении и сырой продукт разбавляют 1%-ным раствором NH4OH (30 мл) и дихлорметаном (25 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют CH2Cl2 (3×30 мл). Объединенные органические экстракты промывают рассолом (30 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют, получают сырой продукт. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией, получают следующие соединения.

Соединение Название Выход
27 1-циклогексил-2-(9H-имидазо-[1,5-a]индол-9-ил)этан-1-он 81%
1H ЯМР: 1,16-1,48 (м, 5H), 1,66-1,82 (м, 5H), 2,32-2,39 (м, 1H), 2,83 (дд, 1H, J=18,0, 8,9 Гц), 3,05 (дд, 1H, J=18,0, 5,7 Гц), 4,55 (дд, 1H, J=8,9, 5,8 Гц), 6,89 (с, 1H), 7,20 (т, 1H, J=7,5 Гц), 7,31-7,46 (м, 3H), 7,91 (с, 1H)

Соединение Название
28 1-(4-(2-(9H-имидазо[1,5-a]индол-9-ил)ацетил)пиперидин-1-ил)-2-фенил-этан-1-он
29 1-(4-(2-(9H-имидазо[1,5-a]индол-9-ил)ацетил)пиперидин-1-ил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этан-1-он

30 1-(4-(2-(9H-имидазо[1,5-a]индол-9-ил)ацетил)пиперидин-1-ил)-2-(4-(трифторметил)фенил)этан-1-он
31 2-(9H-имидазо[1,5-a]индол-9-ил)-1-(4-метиленциклогексил)этан-1-он
32 1-(4-((бензилокси)метил)цикло-гексил)-2-(9H-имидазо[1,5-a]индол-9-ил)этан-1-он
33 1-(циклогекс-3-ен-1-ил)-2-(9H-имидазо[1,5-a]индол-9-ил)этан-1-он
34 1-циклопентил-2-(9H-имидазо[1,5-a]-индол-9-ил)этан-1-он
35 2-(9H-имидазо[1,5-a]индол-9-ил)-1-(пиридин-4-ил)этан-1-он
36 2-(9H-имидазо[1,5-a]индол-9-ил)-1-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)-этан-1-он
37 2-(9H-имидазо[1,5-a]индол-9-ил)-1-(тиазол-5-ил)этан-1-он
38 1-(2,4-диметилфуран-3-ил)-2-(9H-имидазо[1,5-a]индол-9-ил)этан-1-он

39 1-(3-хлорфенил)-2-(9H-имидазо[1,5-a]индол-9-ил)этан-1-он

Пример 4. Синтез 3-бром-1-тритил-1Н-1,2,4-триазола

[0185]

Добавляют триэтиламин (5,49 г, 54,30 ммоль) к раствору 1,2,4-триазола (3,0 г, 43,44 моль) в ДМФА (50 мл) при комнатной температуре. После перемешивания 5 минут добавляют тритилхлорид (12,11 г, 43,44 ммоль) в виде твердого вещества и смесь перемешивают в течение ночи. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и сырой продукт распределяют между дихлорметаном (50 мл) и водой (50 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют дихлорметаном (3×50 мл). Объединенные органические слои промывают водой (3×40 мл). Органический слой сушат над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении, получают продукт 1-тритил-1H-1,2,4-триазол (12,6 г, 93%). Добавляют н-BuLi (4,5 мл, 11,24 ммоль; 2,5 M раствор в гексанах) к раствору 1-тритил-1H-1,2,4-триазола (3,5 г, 11,24 ммоль) в ТГФ (120 мл) при -78°С и раствор перемешивают 45 минут. Добавляют по каплям бром (1,76 г, 11,02 ммоль) в течение 5 минут и раствор перемешивают 2 часа, дают нагреться -20°С и реакцию гасят добавлением насыщенного раствора NH4Cl (30 мл). Реакционную смесь разбавляют водой (60 мл) и дихлорметаном (40 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют CH2Cl2 (4×50 мл). Объединенные органические экстракты сушат над Na2SO4 и растворитель упаривают при пониженном давлении, получают сырой продукт, который используют как он есть на следующей стадии. (4,2 г, 95%).

Спектр 1H ЯМР: 7,09-7,16 (м, 6H), 7,27-7,40 (м, 9H), 7,86 (с, 1H).

Пример 5. Синтез 2-(1-тритил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-бензальдегида

[0186]

Смесь 3-бром-1-тритил-1H-1,2,4-триазола (1,50 г, 3,84 ммоль), соответствующей (2-формилфенил)бороновой кислоты (4,61 ммоль), Pd(PPh3)4 (222 мг, 0,19 ммоль) и K3CO3 (1,17 г, 8,46 ммоль) в смеси 1,4-диоксан/вода (50:7,5 мл) вакуумируют и атмосферу обменивают с аргоном три раза, после чего продувают аргоном 5 минут. Реакционную смесь нагревают при 95°С в течение 18 часов в атмосфере аргона. После охлаждения до комнатной температуры суспензию концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт распределяют между водой (40 мл) и дихлорметаном (40 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют дихлорметаном (3×40 мл). Объединенные органические слои промывают водой (2×30 мл), рассолом и сушат над Na2SO4. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и сырой продукт очищают колоночной флэш-хроматографией, получают целевое соединение (выход 62%).

Спектр 1H ЯМР: 7,09-7,11 (м, 6H), 7,25-7,29 (м, 9H), 7,43 (т, H, J =7,6 Гц), 7,56 (т, 1H, J=7,6 Гц), 7,90 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,02 (с, 1H), 8,02 (д, J=8,6 Гц), 10,44 (с, 1H).

Пример 6. Общая методика синтеза 2-(5H-[1,2,4]триазоло[3,4-а]изоиндол-5-ил)этанонов реакцией Хорнера-Вадсворта-Эммонса (Horner-Wadsworth-Emmons) с последующей циклизацией

[0187]

Соответствующий фосфонатный реагент (1,44 ммоль) в виде раствора в ТГФ (2 мл) добавляют к суспензии NaH (34,6 мг, 1,44 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°С и смесь перемешивают 45 минут. Соответствующее производное бензальдегида (1,44 ммоль) в виде раствора в ТГФ (3 мл) добавляют по каплям с помощью шприца в течение 3-4 минут. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении и сырой продукт разбавляют насыщенным раствором NH4Cl (10 мл) и водой (10 мл). Водный слой экстрагируют CH2Cl2 (2×20 мл) и объединенные органические фракции промывают рассолом (15 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении, получают сырой продукт. Добавляют AcOH (1 мл) и MeOH (3 мл) и раствор перемешивают при 90°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры растворитель отгоняют и сырой продукт перемешивают в смеси насыщенного раствора K2CO3 (5 мл) и CH2Cl2 (5 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют CH2Cl2 (2×25 мл). Объединенные органические слои промывают водой, рассолом и сушат (Na2SO4), растворитель упаривают при пониженном давлении. Сырой остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, получают следующие соединения.

Соединение Название Выход
43 2-(5H-[1,2,4]триазоло-[3,4-a]изоиндол-5-ил)-1-циклогексилэтан-1-он 12%

1H ЯМР: 1,18-1,48 (м, 6H), 1,68-2,04 (м, 6H), 2,38-2,41 (м, 1H), 2,82 (дд, 1H, J=18,8, 10,4 Гц), 3,30 (дд, 1H, J=18,6, 2,6 Гц), 5,57 (дд, 1H, J=12,8, 2,4 Гц), 7,40-7,54 (м, 3H), 8,0 (д, 1H, J=7,6 Гц), 8,30 (с, 1H)

Соединение Название
44 1-(4-(2-(5H-[1,2,4]-триазоло-[3,4-a]изоиндол-5-ил)ацетил)-пиперидин-1-ил)-2-фенилэтан-1-он
45 1-(4-(2-(5H-[1,2,4]-триазоло-[3,4-a]изоиндол-5-ил)ацетил)-пиперидин-1-ил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-этан-1-он
46 2-(5H-[1,2,4]триазоло[3,4-a]-изоиндол-5-ил)-1-(4-метилен-циклогексил)этан-1-он
47 2-(5H-[1,2,4]триазоло[3,4-a]-изоиндол-5-ил)-1-(4-((бензил-окси)метил)циклогексил)этан-1-он
48 2-(5H-[1,2,4]триазоло[3,4-a]-изоиндол-5-ил)-1-(циклогекс-3-ен-1-ил)этан-1-он
49 2-(5H-[1,2,4]триазоло[3,4-a]-изоиндол-5-ил)-1-циклопентил-этан-1-он
50 2-(5H-[1,2,4]триазоло[3,4-a]-изоиндол-5-ил)-1-(пиридин-4-ил)этан-1-он

51 2-(5H-[1,2,4]триазоло[3,4-a]-изоиндол-5-ил)-1-(3-хлор-фенил)этан-1-он

Пример 7. Синтез 2-(1-(2,4-диметоксибензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензальдегида

[0188]

1-(Азидометил)-2,4-диметоксибензол (3,0 г, 15,53 ммоль) и 2-этинилбензальдегид (2,43 г, 18,63 ммоль) растворяют в ДМСО (15 мл) и добавляют к трет-бутиловому спирту (80 мл) в колбе объемом 250 мл. Добавляют аскорбат натрия (3,08 г, 15,53 ммоль), растворенный в 20 мл воды, затем пентагидрат сульфата меди (II) (373 мг, 1,55 ммоль), растворенный в 5 мл воды. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 24 часа. Реакцию затем гасят добавлением насыщенного раствора NH4Cl (20 мл). Водный раствор экстрагируют EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом и сушат безводным MgSO4. Растворитель удаляют при пониженном давлении и сырой остаток очищают колоночной хроматографией.

Спектр 1H ЯМР: 3,81 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 5,54 (с, 2H), 6,48-6,51 (м, 2H), 7,25-7,27 (м, 1H), 7,47 (тд, J=7,4, 1,3 Гц, 1H), 7,60-7,64 (м, 2H), 7,77 (с, 1H), 7,99 (дд, 1H, J=7,8, 1,3 Гц), 10,36 (с, 1H).

Пример 8. Общая методика синтеза 2-(8H-[1,2,3]триазоло[5,1-a]изоиндол-8-ил)этанонов реакцией Хорнера-Вадсворта-Эммонса с последующей циклизацией

[0189]

Раствор соответствующего фосфонатного реагента (0,93 ммоль) в ТГФ (6 мл) добавляют по каплям к суспензии NaH (23,4 мг, 0,93 ммоль) в ТГФ (3 мл) при 0°С и смесь перемешивают 45 минут. Соответствующий замещенный бензальдегид (0,927 ммоль) добавляют по каплям в виде раствора в ТГФ (6 мл). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Растворитель отгоняют и сырой продукт разбавляют насыщенным раствором NH4Cl (10 мл) и водой (10 мл). Водный слой экстрагируют CH2Cl2 (3×40 мл), объединенные органические фракции сушат над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении, получают сырой продукт. Сырой продукт перемешивают в трифторуксусной кислоте (10 мл) при 65°С в течение 6 часов. Реакционную смесь концентрируют, сырой продукт забирают в CH2Cl2 (35 мл), разбавляют насыщенным раствором Na2CO3 (20 мл), органический слой отделяют и водный слой экстрагируют CH2Cl2 (2×30 мл). Объединенные органические экстракты сушат над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении, получают сырой остаток. Сырой остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, получают следующие соединения.

Соединение Название Выход
53 2-(8H-[1,2,3]триазоло-[5,1-a]изоиндол-8-ил)-1-циклогексилэтан-1-он 95%

1H ЯМР: 1,06-1,45 (м, 5H), 1,56-1,65 (м, 1H), 1,67-1,91 (м, 4H), 2,34 (тт, J=11,4, 3,5 Гц, 1H), 2,93 (дд, J=18,0, 8,7 Гц, 1H), 3,52 (дд, J=18,0, 4,3 Гц, 1H), 5,89 (ддт, J=8,7, 4,4, 0,8 Гц, 1H), 7,25-7,34 (м, 1H), 7,38 (тдд, J =7,5, 1,2, 0,6 Гц, 2H), 7,56 (дт, J=7,0, 1,1 Гц, 1H), 7,75 (с, 1H)
54 2-(8H-[1,2,3]триазоло-[5,1-a]изоиндол-8-ил)-1-(4,4-дифторцикло-гексил)этан-1-он 95%
1H ЯМР: 1,65-1,88 (м, 4H), 1,89-2,02 (м, 2H), 2,06-2,25 (м, 2H), 2,43-2,55 (м, 1H), 3,05 (дд, J=17,9, 8,0 Гц, 1H), 3,55 (дд, J=17,9, 4,9 Гц, 1H), 5,94 (дд, J=8,0, 5,0 Гц, 1H), 7,33-7,41 (м, 1H), 7,41-7,50 (м, 2H), 7,63 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,81 (с, 1H)

Соединение Название
55 1-(4-(2-(8H-[1,2,3]триазоло-[5,1-a]изоиндол-8-ил)ацетил)-пиперидин-1-ил)-2-фенилэтан-1-он
56 1-(4-(2-(8H-[1,2,3]триазоло-[5,1-a]изоиндол-8-ил)ацетил)-пиперидин-1-ил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-этан-1-он
57 1-(4-(2-(8H-[1,2,3]триазоло-[5,1-a]изоиндол-8-ил)ацетил)-пиперидин-1-ил)-2-(4-(трифторметил)фенил)этан-1-он

58 2-(8H-[1,2,3]триазоло[5,1-a]-изоиндол-8-ил)-1-(4-метилен-циклогексил)этан-1-он
59 2-(8H-[1,2,3]триазоло[5,1-a]-изоиндол-8-ил)-1-(4-((бензил-окси)метил)циклогексил)этан-1-он
60 2-(8H-[1,2,3]триазоло[5,1-a]-изоиндол-8-ил)-1-(циклогекс-3-ен-1-ил)этан-1-он
61 2-(8H-[1,2,3]триазоло[5,1-a]-изоиндол-8-ил)-1-циклопентил-этан-1-он
62 2-(8H-[1,2,3]триазоло[5,1-a]-изоиндол-8-ил)-1-(пиридин-4-ил)этан-1-он
63 2-(8H-[1,2,3]триазоло[5,1-a]-изоиндол-8-ил)-1-(3-хлор-фенил)этан-1-он
64 1-(4-(2-(8H-[1,2,3]триазоло-[5,1-a]изоиндол-8-ил)ацетил)-пиперидин-1-ил)-2-фенилэтан-1-он

Пример 9. Синтез 4-(2-(8H-[1,2,3]триазоло[5,1-a]изоиндол-8-ил)ацетил)-N-(п-толил)пиперидин-1-карбоксамида

[0190]

Раствор трет-бутил-4-(2-(диметоксифосфорил)ацетил)-пиперидин-1-карбоксилата (1,37 г, 4,08 ммоль) в ТГФ (12 мл) добавляют по каплям к суспензии NaH (93,8 мг, 3,71 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°С и смесь перемешивают 40 минут. Добавляют по каплям 2-(1-(2,4-диметоксибензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-бензальдегид (1,20 г, 3,71 ммоль) в виде раствора в ТГФ (12 мл) в течение 15 минут. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и сырой остаток разбавляют насыщенным раствором NH4Cl (20 мл) и водой (10 мл). Водный слой экстрагируют EtOAc (3×50 мл) и объединенные органические фракции сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получают сырой продукт. Сырой продукт перемешивают в трифторуксусной кислоте (15 мл) при 65°С в течение 6 часов. Реакционную смесь концентрируют, остаток растворяют в дихлорметане (20 мл) и выливают в делительную воронку, содержащую насыщенный раствор NaHCO3 (10 мл). Водный слой экстрагируют смесью 5% CF3CF2OH/CH2Cl2 (2×20 мл). Объединенные органические слои сушат и концентрируют. Сырой продукт очищают колоночной флэш-хроматографией, получают целевой пиперидиновый аналог, который содержит некоторые примеси. Загрязненный пиперидин используют на следующей стадии без дополнительной очистки. В сосуд, содержащий сырой 2-(8H-[1,2,3]триазоло[5,1-a]изоиндол-8-ил)-1-(пиперидин-4-ил)этанон (100 мг, 0,35 ммоль) в дихлорметане (4 мл), добавляют ДИПЭА (DIPEA) (0,25 мл, 1,42 ммоль) и 4-метилфенилизоцианат (50 мкл, 0,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 30 минут и концентрируют. Сырой продукт растворяют в EtOAc (30 мл) промывают водой (3×10 мл) и рассолом. Органический слой сушат над Na2SO4 и концентрируют. Сырой продукт очищают колоночной флэш-хроматографией, получают целевой продукт (65) в виде желтого твердого вещества (113 мг, 77%).

Спектр 1H ЯМР: 1,61-1,75 (м, 2H), 1,82-1,96 (м, 2H), 2,27 (с, 3H), 2,57-2,61 (м, 1H), 2,87-2,98 (м, 2H), 3,06 (дд, 1H, J=7,6, 18,0 Гц), 3,51 (дд, 1H, J=5,2, 18,0 Гц), 4,04-4,09 (м, 2H), 5,93-5,96 (м, 1H), 6,63 (с, 1H), 7,06 (д, 2H, J=6,4 Гц), 7,22 (д, 1H, J=6,0 Гц), 7,35-7,40 (м, 2H), 7,43-7,47 (м, 2H), 7,64 (д, 1H, J=7,6 Гц), 7,82 (с, 1H).

Пример 10. Общая методика восстановления кетонов

[0191]

Добавляют NaBH4 (0,75 ммоль) к раствору соответствующего кетона (53-65) (0,25 ммоль) в MeOH (2 мл) при 0°С и раствор перемешивают 1 час. Растворитель удаляют при пониженном давлении и к сырому остатку добавляют 2M HCl (2 мл). Раствор перемешивают 10 минут и делают основным насыщенным раствором K2CO3. Водный слой экстрагируют CH2Cl2 (3×5 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении, получают сырой остаток. Сырой остаток очищают колоночной хроматографией, получают следующие соединения:

Соединение Название Выход
66 2-(8H-[1,2,3]триазоло-[5,1-a]изоиндол-8-ил)-1-циклогексилэтан-1-он 67%
1H ЯМР: Смесь изомеров: 0,96-1,31 (м, 5H), 1,39-1,44 (м, 1H), 1,58-1,98 (м, 5H), 2,20-2,39 (м, 1H), 2,48 (уш.с, 1H), 3,82-3,84 и 4,22-4,27 (м, 1H), 5,60 и 5,75 (т и дд, 1H, J=6,7 Гц и J=11,0, 3,3 Гц), 7,35-7,55 (м, 3H), 7,64 (д, 1H, J=7,0 Гц), 7,81 и 7,82 (два с, 1H)
67 4-(2-(8H-[1,2,3]-триазоло[5,1-a]-изоиндол-8-ил)-1-гидроксиэтил)-N-(п-толил)пиперидин-1-карбоксамид 70%
1H ЯМР: Смесь изомеров: 1,32-1,40 (м, 2H), 1,58-1,77 (м, 3H), 1,85 и 1,94 (два д, J=13,0 Гц, 1H), 2,04 (уш.с, 1H), 2,23 (с, 3H), 2,31-2,38 (м, 1H), 2,70-2,87 (м, 2H), 4,10-4,14 (м, 2H), 4,31-4,35 (м, 1H), 5,59 (т, J=6,6 Гц, 0,5H), 5,72 (дд, J=11,4, 3,5 Гц, 0,5H), 6,71 и 6,79 (два с, 1H), 6,95- 7,05 (м, 2H), 7,20 (дд, J=8,4, 1,6 Гц, 2H), 7,34-7,49 (м, 3H), 7,52 и 7,63 (два д, J=7,4 Гц, 1H), 7,81 (с, 1H).
68 2-(8H-[1,2,3]триазоло-[5,1-a]изоиндол-8-ил)-1-(4,4-дифторциклогексил)-этан-1-ол 91%
1H ЯМР: Смесь изомеров: 1,33-1,58 (м, 3H), 1,59-1,83 (м, 3H), 1,90-2,03 (м, 1H), 2,06-2,15 (м, 2H), 2,23-2,53 (м, 1H), 3,58-3,70 (м, 1H), 3,95-4,01 и 4,36-4,43 (два м, 1H), 5,63 и 5,77 (т и дд, 1H, J=6,7 Гц и J=11,1, 3,2 Гц), 7,36-7,53 (м, 3H), 7,56 и 7,65 (два д, 1H, J=7,6 Гц), 7,83 и 7,84 (два с, 1H).

69 2-(5H-[1,2,4]триазоло-[3,4-a]изоиндол-5-ил)-1-циклогекилэтан-1-ол 84%
1H ЯМР: Смесь изомеров: 0,95-1,31 (м, 5H), 1,39-1,44 (м, 1H), 1,66-1,77 (м, 5H), 2,05-2,13 и 2,33-2,38 (два м, 2H), 3,70-3,71 и 3,84-3,89 (два м, 1H), 5,32 и 5,54 (т и д, 1H, J=6,4 Гц и J=10,8, 3,2 Гц), 7,44-7,53 (м, 3H), 7,95-7,99 (м, 1H), 8,57 и 8,60 (два с, 1H)
70 1-циклогексил-2-(9H-имидазо[1,5-a]индол-9-ил)этан-1-ол 85%
1H ЯМР: Смесь изомеров: 1,0-1,26 (м, 5H), 1,37-1,38 (м, 1H), 1,67-1,86 (м, 4H), 1,95-2,15 (м, 3H), 3,72-3,75 (м, 1H), 4,26 и 4,39 (т и дд, 1H, J=6,2 Гц и J=11,5, 3,9 Гц), 7,0 (д, 1H, J=6,2 Гц), 7,22 (тд, 1H, J=7,6, 3,5 Гц), 7,35 (тд, 1H, J=7,5, 2,9 Гц), 7,40 и 7,42 (два с, 1H), 7,43 и 7,50 (два д, 1H, J=7,6 Гц), 7,93 и 7,94 (два с, 1H)

Соединение Название
71 1-(4-(1-гидрокси-2-(9H-имидазо[1,5-a]индол-9-ил)-этил)пиперидин-1-ил)-2-фенил-этан-1-он
72 1-(4-(1-гидрокси-2-(9H-имидазо[1,5-a]индол-9-ил)-этил)пиперидин-1-ил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-этан-1-он
73 1-(4-(1-гидрокси-2-(9H-имидазо[1,5-a]индол-9-ил)-этил)пиперидин-1-ил)-2-(4-(трифторметил)фенил)этан-1-он

74 2-(9H-имидазо[1,5-a]индол-9-ил)-1-(4-метиленциклогексил)-этан-1-ол
75 1-(4-((бензилокси)метил)-циклогексил)-2-(9H-имидазо-[1,5-a]индол-9-ил)этан-1-ол
76 1-(циклогекс-3-ен-1-ил)-2-(9H-имидазо[1,5-a]индол-9-ил)этан-1-ол
77 1-циклопентил-2-(9H-имидазо-[1,5-a]индол-9-ил)этан-1-ол
78 2-(9H-имидазо[1,5-a]индол-9-ил)-1-(пиридин-4-ил)этан-1-ол
79 2-(9H-имидазо[1,5-a]индол-9-ил)-1-(1,4-диоксаспиро[4.5]-декан-8-ил)этан-1-ол
80 2-(9H-имидазо[1,5-a]индол-9-ил)-1-(тиазол-5-ил)этан-1-ол
81 1-(2,4-диметилфуран-3-ил)-2-(9H-имидазо[1,5-a]индол-9-ил)этан-1-ол

82 1-(3-хлорфенил)-2-(9H-имидазо[1,5-a]индол-9-ил)-этан-1-ол
83 1-(4-(2-(8H-[1,2,3]триазоло-[5,1-a]изоиндол-8-ил)-1-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)-2-фенилэтан-1-он
84 1-(4-(2-(8H-[1,2,3]триазоло-[5,1-a]изоиндол-8-ил)-1-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-этан-1-он
85 1-(4-(2-(8H-[1,2,3]триазоло-[5,1-a]изоиндол-8-ил)-1-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)-2-(4-(трифторметил)фенил)-этан-1-он
86 2-(8H-[1,2,3]триазоло[5,1-a]-изоиндол-8-ил)-1-(4-метилен-циклогексил)этан-1-он
87 2-(8H-[1,2,3]триазоло[5,1-a]-изоиндол-8-ил)-1-(4-((бензил-окси)метил)циклогексил)этан-1-ол
88 2-(8H-[1,2,3]триазоло[5,1-a]-изоиндол-8-ил)-1-(циклогекс-3-ен-1-ил)этан-1-ол

89 2-(8H-[1,2,3]триазоло[5,1-a]-изоиндол-8-ил)-1-циклопентил-этан-1-ол
90 2-(8H-[1,2,3]триазоло[5,1-a]-изоиндол-8-ил)-1-(пиридин-4-ил)этан-1-ол
91 2-(8H-[1,2,3]триазоло[5,1-a]-изоиндол-8-ил)-1-(3-хлор-фенил)этан-1-ол
92 1-(4-(2-(8H-[1,2,3]триазоло-[5,1-a]изоиндол-8-ил)-1-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)-2-фенилэтан-1-он
93 1-(4-(2-(5H-[1,2,4]триазоло-[3,4-a]изоиндол-5-ил)-1-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)-2-фенилэтан-1-он
94 1-(4-(2-(5H-[1,2,4]триазоло-[3,4-a]изоиндол-5-ил)-1-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-этан-1-он
95 2-(5H-[1,2,4]триазоло[3,4-a]-изоиндол-5-ил)-1-(4-метилен-циклогексил)этан-1-ол
96 2-(5H-[1,2,4]триазоло[3,4-a]-изоиндол-5-ил)-1-(4-((бензил-окси)метил)циклогексил)этан-1-ол

97 2-(5H-[1,2,4]триазоло[3,4-a]-изоиндол-5-ил)-1-(циклогекс-3-ен-1-ил)этан-1-ол
98 2-(5H-[1,2,4]триазоло[3,4-a]-изоиндол-5-ил)-1-циклопентил-этан-1-ол
99 2-(5H-[1,2,4]триазоло[3,4-a]-изоиндол-5-ил)-1-(пиридин-4-ил)этан-1-ол
100 2-(5H-[1,2,4]триазоло[3,4-a]-изоиндол-5-ил)-1-(3-хлор-фенил)этан-1-ол

Пример 11. Синтез 1,4-дигидроиндено[1,2-c]пиразола

[0192]

Смесь инданона (500 мг, 3,78 ммоль), этилформиата (0,61 мл, 7,57 ммоль), 95% NaH (290 мг, 11,4 ммоль) и бензола (12 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют. К остатку медленно добавляют этанол (20 мл), уксусную кислоту (2,4 мл) и моногидрат гидразина (2,4 мл). Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником 3 часа и растворители удаляют. Остаток суспендируют в воде (12 мл), твердое вещество отфильтровывают, промывают водой (12 мл) и раствором NaHCO3 (12 мл) и сушат, получают целевой продукт в виде коричневого порошка (505 мг, 86%).

Спектр 1H ЯМР: 3,63 (с, 2H), 7,29 (д, 1H, J=7,6 Гц), 7,36 (т, 1H, J=7,4 Гц), 7,47 (с, 1H), 7,50 (д, 1H, J=7,2 Гц), 7,77 (д, 1H, J=7,6 Гц).

Пример 12. Клонирование, экспрессия и очистка человеческого белка ИДО

[0193]

Экспрессионные вектора для человеческого белка индоламин-2,3-диоксигеназы (ИДО) получают путем амплификации 1219 bp фрагмента последовательности, присутствующего в векторе phIDO6His кДНК, c праймерами 5'-ggagcatgctaATGGCACACGCTATGGAAAAC-3' и 5'-gagagatctACCTTCCTTCAAAAGGGATTTC-3' и клонирования SphI-BglII 1213 bp фрагмента в pQE70 (Qiagen), получают вектор pQE70-hIDO. Этот конструкт добавляет 2 дополнительных аминокислоты и 6-гистидиновую метку к C-окончанию натурального человеческого белка ИДО, сохраняя при этом неповрежденными природный инициирующий кодон и N-окончание аминокислотной последовательности. Амплифицированная аллель человеческого ИДО проявляет два полиморфизма относительно последовательности, депонированной в доступном файле P14902 базы банных SwissProt database. Эти полиморфизмы приводят к P110S и E119G аминокислотным заменам.

[0194]

Плазмиду pQE70-hIDO трансформируют в клетки M15(pREP4) (Qiagen) и клоны отбирают в планшете с LB-агаром, дополненным карбенициллином, 50 мкг/мл, и канамицином, 30 мкг/мл. Экспрессию белка проводят путем выращивания в течение ночи культуры клона M15pREP4/pQE70-hIDO в 100 мл среды LB, дополненной 100 мкг/мл карбенициллина, 50 мкг/мл канамицина и 50 мкг/мл L-триптофана (среда LBCKT). Инокулируют 40 мл этой культуры в 750 мл среды LBCKT в течение 4 часов при 37°С. Эту культуру разбавляют 1:10 в среде LBCKT и культивируют в течение еще 2 часов при 37°С пока оптическая плотность OD600 не будет выше, чем 0,8. В этой точке культуры инокулируют гемином (Hemin) до 7 мкМ и L-триптофаном до 75 мкг/мл и инкубируют при 37°С в течение 2 часов. Индукцию экспрессии белка проводят путем дополнения культур изопропилтиогалактозидом (ИПТГ (IPTG)) до 1 мМ, фенилметилсульфонилфторидом (ПМСФ (PMSF)) до 200 мкМ, ЭДТУК (EDTA) до 1 мМ и L-триптофаном до 50 мкг/мл. Инкубирование продолжают еще 16 часов при 25°С. Клетки собирают центрифугрованием, а сгустки клеток промывают ФСБ буфером (PBS), дополненным 200 мкМ ПМСФ и 1 мМ ЭДТУК, и хранят при -80°С до очистки белка.

[0195]

Эквивалент 16 л культуры перерабатывают в одну партию очистки. Сгустки клеток размораживают, ресуспендируют в 50 мМ калий-фосфатного буфера, pH 7,0, 200 мкМ ПМСФ, 1 мМ ЭДТУК, 1 мг/мл лизоцима до 10 мл на литр бактериальной культуры и инкубируют 30 минут на льду. Клетки затем лизируют обработкой ультразвуком. Клеточные лизаты центрифугируют 20 минут при 20000 g и надосадочную жидкость фильтруют через 0,45-мкм фильтры. Профильтрованную надосадочную жидкость загружают на 60 мл фосфоцеллюлозную колонку, уравновешенную с помощью 50 мМ калий-фосфатного буфера, pH 6,5 (КФБ (KPB)), при расходе 1-3 мл/мин. Колонку промывают 3 объемами 50 мМ КФБ, 3 объемами 100 мМ КФБ, и белок вымывают 15 объемами линейного градиента 100-500 мМ КФБ. Собирают фракции и проводят анализ активности ИДО путем измерения продуцирования кинуренина. Анализ проводят путем смешения 50 мкл каждой фракции с 100 мкл реакционной смеси с получением финальной концентрации 50 мМ буфера КФБ, 20 мМ аскорбиновой кислоты, 200 мкг/мл каталазы, 20 мкМ метиленового голубого и 400 мкМ L-триптофана. Фракции, демонстрирующие активность ИДО, загружают на колонку очистки Ni-NTA (15 мл). Такую колонку аффинной очистки промывают 10 объемами 250 мМ КФБ, 150 мМ NaCl, 50 мМ имидазола, pH 8, и элюируют 10 объемами буфера, содержащего 250 мМ КФБ, 150 мМ NaCl и от 50 до 250 мМ линейного ингредиента имидазола. Собранные фракции анализируют с помощью ферментативного анализа ИДО, описанного выше, и положительные фракции объединяют, концентрируют путем ультрафильтрации и диализируют против буфера, содержащего 250 мМ КФБ, 50% глицерина. Это способ дает ~8-10 мг чистого белка (>98%) с удельной активностью 170 мкмоль/час/мг.

Пример 13. Тестирование ИДО-ингибирующих соединений путем ферментного анализа ИДО

[0196]

Значения IC50 для каждого соединения определяют путем тестирования активности ИДО в смеси, содержащей 50 мМ калий-фосфатного буфера с pH 6,5; 70 нМ очищенного человеческого белка ИДО, 200 мкМ L-триптофана, 20 мМ аскорбата, 20 мкМ метиленового голубого, 0,1% ДМСО. Ингибиторы вначале разбавляют в ДМСО из расчета 100 мМ и разбавляют в фосфате калия, 50 мМ, добавляют к реакционной смеси при конечных концентрациях, лежащих в интервале от 1 мМ до 5 нМ, и предварительно инкубируют с ферментом 5 минут при 25°С. Реакцию запускают путем добавления L-триптофана до 200 мкМ и инкубируют 15 минут при 37°С. Реакцию останавливают путем добавления 0,5 об. 30%-ной трихлоруксусной кислоты и инкубируют 30 минут при 60°С, чтобы гидролизовать N-формилкинуренин до кинуренина. Реакционную смесь центрифугируют при 3400 g в течение 5 минут, чтобы удалить выпавший в осадок белок, и надосадочную жидкость вводят в реакцию с 2% (масс./об.) п-диметиламинобензальдегида в уксусной кислоте. Реакцию инкубируют 10 минут при 25°С и считывают при 480 нм в спектрофотометре. Контрольные образцы без ингибитора ИДО или без фермента ИДО, или со справочными ингибиторами, 1-метилтриптофананом (200 мкМ) и менадионом (1,2 мкМ), используют в качестве контролей, чтобы установить параметры нелинейной регрессии, необходимой для определения IC50, для каждого соединения. Определение параметров нелинейных регрессий и значений IC50 проводят с использованием программного обеспечения GraphPad Prism 4. При такой оценке соединения с IC50 меньше чем 500 мкМ рассматривают как активные ингибиторы.

Пример 14. Тестирование ТДО-ингибирующих соединений путем ферментного анализа ТДО

[0197]

Значения IC50 для каждого соединения определяют путем тестирования активности ТДО в смеси, содержащей 50 мМ калий-фосфатного буфера с pH 6,5; 200 нМ очищенного человеческого белка ТДО, 200 мкМ L-триптофана, 20 мМ аскорбата, 0,1% ДМСО. В отличии от анализа активности ИДО при оценке не добавляют метиленовый голубой. Ингибиторы вначале разбавляют в ДМСО из расчета 100 мМ и разбавляют в фосфате калия, 50 мМ, добавляют к реакционной смеси при конечных концентрациях, лежащих в интервале от 300 мкМ до 5 нМ, и предварительно инкубируют с ферментом 5 минут при 25°С. Реакцию запускают путем добавления L-триптофана до 200 мкМ и инкубируют 15 минут при 37°С. Реакцию останавливают путем добавления 0,5 об. 30%-ной трихлоруксусной кислоты и инкубируют 30 минут при 60°С, чтобы гидролизовать N-формилкинуренин до кинуренина. Реакционную смесь центрифугируют при 3400 g в течение 5 минут, чтобы удалить выпавший в осадок белок, и надосадочную жидкость вводят в реакцию с 2% (масс./об.) п-диметиламинобензальдегида в уксусной кислоте. Реакцию инкубируют 10 минут при 25°С и считывают при 480 нм в спектрофотометре. Контрольные образцы без ингибитора ТДО или без фермента ТДО используют в качестве контролей, чтобы установить параметры нелинейной регрессии, необходимой для определения IC50, для каждого соединения. Определение параметров нелинейных регрессий и значений IC50 проводят с использованием программного обеспечения GraphPad Prism 4. При такой оценке соединения с IC50 меньше чем 500 мкМ рассматривают как активные ингибиторы.

Пример 15. Определение ИДО- и ТДО-ингибирующей активности и токсичности в клеточном анализе путем измерения кинуренина

[0198]

Клетки 293-T-REx™ (Invitrogen) конститутивно экспрессируют репрессорный белок связывания tet-оператора, их хранят в среде DMEM, 10% ФБС, 1X пенициллин+стрептомицин, 2 мМ L-глутамина, 5 мкг/мл бластицидина, при 37°С с 5% CO2 в атмосфере воздуха и обычно расщепляют перед началом конфлюентности. Клетки пропускают за счет расщепления культуры 1/10- удалением среды отсасыванием, промывкой 1 раз с помощью ФБС, инкубированием с 0,25% трипсин/ЭДТУК до разъединения клеток, распределением клеток в свежей среде для выращивания и посевом в чашки Петри при разбавлениях 1/10 в свежей среде для выращивания. В течение длительной криоконсервации клетки отсоединяют от чашки Петри, как описано выше, собирают центрифугированием, ресуспендируют в среде для замораживания (среда для выращивания, 10% ДМСО), хранят в пробирках для криоконсервации объемом 1,8 мл (~2-5×106 клеток на пробирку), в резервуарах для хранения в парах жидкого азота.

[0199]

ИДО1-экспрессирующие 293-T-Rex™ клеточные линии генерируют стабильной трансфекцией плазмиды pcDNA-tetO-IDO, экспрессирующей человеческую ИДО1 или мышиную ИДО1, под контролем доксициклин-индуцибельного CMV-tet промотора. Аналогично, ТДО2-экспрессирующие 293-T-Rex™ клеточные линии генерируют стабильной трансфекцией плазмиды pcDNA-tetO-TDO2, экспрессрующей человеческую ТДО2 или мышиную ТДО2, под контролем доксициклин-индуцибельного CMV-tet промотора. Трансфицированные клетки собирают в среде DBZ (DMEM, 10% ФБС, 1× пенициллин+ стрептомицин, 2 мМ L-глутамина, 5 мкг/мл бластицидина и 25 мкг/мл зеоцина) при 37°С с 5% CO2 в атмосфере воздуха. Индивидуальные клоны из этих популяций выделяют клонированием методом серийных разведений. Такие клоны оценивают на активность ИДО или ТДО, и клоны, которые проявляют наиболее высокие уровни активности ИДО или ТДО, индуцируемой доксициклином, используют для последующего клеточного анализа.

[0200]

Для настойки клеточного анализа активности клетки IDO-293-T-Rex или TDO-293T-Rex собирают, ресуспендируют в среде DBZ при концентрации 106 клеток/мл и распределяют на покрытых поли-D-лизином 96-луночных планшетах при концентрации 100000 клеток на лунку. К клеткам добавляют 100 мкл нейтральной среды (среда DBZ, 200 мкМ L-триптофана) или индукционной среды (нейтральная среда, дополненная 5 мкМ доксициклина) и инкубируют 28 часов при 37°С. После периода инкубации среду удаляют и заменяют индукционной или нейтральной средой, содержащей различные концентрации каждого ингибитора (от 300 мкМ до 0,5 нМ). Клетки, инкубированные в нейтральной среде, служат в качестве негативного контроля анализа. Клетки, инкубированные в индукционной среде и без ингибитора, служат в качестве позитивного контроля анализа. Инкубацию проводят 16 часов при 37°С в термостате клеточных культур. Переносят 200 мкл в полипропиленовые 96-луночные планшеты с U-образным дном, содержащие 25 мкл 30%-ной ТХУК (TCA), инкубируют 30 минут при 60°С и центрифугируют при 3400 g в течение 5 минут. Переносят 150 мкл прозрачной надосадочной жидкости в полистирольный 96-луночный планшет, содержащий 50 мкл 4%-ного (масс./об.) п-диметиламинобензальдегида в уксусной кислоте, инкубируют 10 минут. Определяют концентрацию кинуренина путем измерения поглощения при 480 нм.

[0201]

Для измерения токсичности каждого соединения после 16 часов инкубации с клетками определяют жизнеспособность клеток посредством анализа WST-1 (Roche) в соответствии с инструкциями производителя. Говоря кратко, после инкубации с каждым соединением среду отсасывают и заменяют 100 мл реагента WST-1 и инкубируют 30 минут при 37°С. Поглощение при 540 нм коррелируют с количеством жизнеспособных клеток. Определение IC50 (анализ кинуренина) или LD50 (анализ WST-1) проводят с помощью нелинейного регрессионного анализа с использованием программного обеспечения GraphPad Prism.

Пример 16. Устранение ИДО-опосредуемого подавления пролиферации Т-клеток с помощью ингибиторов ИДО

[0202]

Человеческие моноциты отбирают из периферических мононуклеаров с помощью лейкофереза и культивируют в течение ночи при концентрации 106 клеток/лунка в 96-луночном планшете в среде RPMI 1640, дополненной 10% фетальной телячьей сыворотки и 2 мМ L-глутамина. Адгезивные клетки удерживают и культивируют 7 дней с 200 нг/мл IL-4, 100 нг/мл ГМ-КСФ (GM-CSF). Клеткам дают вызревать 2 дня с цитокиновым коктейлем, содержащим TNF-α, IL-1β, IL-6 и PGE2, и в течение еще 2 дней, чтобы вызвать мутацию дендритных клеток. В конце мутации слабо адгезивные клетки отсоединяют путем мягкого отсасывания и размещают в 96-луночных планшетах с V-образным дном при концентрации 5000 клеток/лунка. Такие клетки представляют собой >80% ИДО + дендритные клетки. Человеческие аллогенные Т-клетки (3×105) от нормальных доноров ресуспендируют в среде RPMI 1640, дополненной 100-200 ед/мл IL-2 и 100 нг/мл анти-CD3 антитела, и добавляют в лунки. Добавляют последовательные разведения ИДО соединений, растворенных в феноловом красном-свободная RPMI, получают конечную концентрацию i-того ингибитора ИДО от 500 до 1 мкМ. После инкубации в течение 2-4 дней измеряют пролиферацию T-клеток путем оценки инкорпорации БДУ (BrdU, бромдезоксиуредин) после ночи возбуждения с раствором для мечения БДУ (Roche Molecular Biochemicals). В конце возбуждения клетки фиксируют и инкубируют с 100 мкл/лунка анти-BrdU-POD антитела, следуя инструкциям производителя. Планшеты считывают в считывающем устройстве для микропланшетов.

[0203]

При другом походе проводят тестирование ингибиторов ИДО в in vitro мышиной модели ИДО-опосредуемой супрессии пролиферации T-клеток по следующей методике. Мышей C57bl6 инокулируют опухолевыми клетками (1x106) B78H1-GMCSF в правом боку. Через 10-12 дней дренирующие опухоль лимфоузлы собирают и клетки окрашивают с помощью анти-CD11c и анти-B220 моноклональных антител. Клетки сортируют высокоскоростной клеточной сортировкой с активацией флуоресценцией и CD11c+/B220+плазмацитоидные дендритные клетки собирают и высевают при концентрации 2000 клеток/лунка в 96-луночных планшетах с V-образным дном. Спеленоциты отбирают из BM3 трансгенных мышей (теневой фон в CBA) и собирают обогащением на нейлоновой вате. В каждую лунку добавляют BM3 T-клетки (105 клеток/лунка) в 200 мкл среды RPMI, 10% ФТС (FCS), 50 мкМ β-меркаптоэтанола. С другой стороны, T-клетки получают из селезенок OT-I трансгенных мышей и добавляют к культуре в комбинации с OVA пептидом. Добавляют ингибиторы ИДО, растворенные в среде RPMI, при конечных концентрация, лежащих в интервале от 1 мМ до 10 нМ. После 3 дней стимуляции клетки возбуждают 16 часов с помощью БДУ (BrdU) или 3H-тимидина. Клетки собирают, фиксируют и испытывают на инкорпорацию БДУ, следуя инструкциям производителя набора для мечения БДУ (Roche Diagnostics). Если для измерения пролиферации Т-клеток используют 3H-тимидин, клетки собирают для исследования и измеряют число распадов в минуту (dpm) в сцинтилляционном счетчике, следуя методикам, широко известным в данной области техники. Контроль CD11c+ клеток, отобранных из лимфоузлов с противоположного бока, или клеток CD11c+/B220- (ИДО- популяция) из TDLN, используют в качестве позитивного контроля пролиферации.

Пример 17. In vivo тестирование ингибиторов ИДО на противоопухолевую активность в комбинации с химиотерапевтическими средствами

[0204]

Противоопухолевая эффективность in vivo может быть испытана с использованием модифицированных протоколов аллогенного трансплантата опухоли. Например, в литературе описано, что в иммунокомпетентных мышах ингибирование ИДО можно синергезировать с помощью цитотоксической химиотерапии. Вследствие разной чувствительности разных линий опухолевых клеток к химиотерапевтическим лекарствам и к иммуно-опосредованному отторжению каждый ингибитор ИДО испытывают отдельно и в комбинации с 2 различными химиотерапевтическими лекарствами в 4 разных животных моделях опухоли, представленных 4 разными линиями мышиных опухолевых клеток из разных источников ткани (колоректальная карцинома, рак мочевого пузыря, рак молочной железы и рак легких), привитых подкожно в сингенных линиях мышей. Такие линии клеток отобраны на основании их известной восприимчивости к химиотерапевтическим лекарствам, их частичной реакции на ингибиторы ИДО в качестве единственных средств, их предполагаемой модели экспрессии ИДО в соответствии с источником их ткани и их способности вызывать иммунную реакцию.

[0205]

Для каждой животной модели опухоли испытывают 2 разных химиотерапевтических лекарства на отдельных группах мышей в соответствии со следующим списком: 1) опухоль LLC: циклофосфамид и паклитаксел; 2) опухоль EMT6: циклофосфамид и паклитаксел; 3) опухоль CT26: циклофосфамид и доксорубицин; 4) опухоль MB49: циклофосфамид и гемцитабин; и 5) клеточная опухоль поджелудочной железы Pan02: гембицитабин и циклофосфамид.

[0206]

Приведенные химиотерапевтические лекарства используют в указанных дозах. Максимальная переносимая доза для приведенных химиотерапевтических лекарств для мышей зависит от рецептуры, концентрации, частоты введения, способа введения и числа доз. Химиотерапевтические лекарства, вводимые в совокупности с каждым ингибитором ИДО, включают: 1) паклитаксел: 20 мг/кг/день в.б., каждые 4 дня, 4 раза (q4dx4) (в кремофоре (Cremophor)); 2) доксорубицин: 5 мг/кг, один раз в неделю в течение 3 недель (q7dx3); 3) циклофосфамид (CTX): 100 мг/кг, в.б., каждые 4 дня, 4 раза (q4dx4); 4) гемцитабин: 80 мг/кг, каждые 4 дня, 4 раза, в.б. (q4dx4).

[0207]

Все животные в 1-ый день получают подкожную инъекцию опухолеобразующей дозы живых опухолевых клеток (~50000-1000000 клеток), суспендированных в 0,1 мл ФБС или в физиологическом растворе. Подкожная инъекция формирует локализованную опухоль, что дает возможность наблюдать за ростом опухоли во времени.

[0208]

Для моделирования эффекта лекарств-ингибиторов ИДО в качестве терапевтических композиций введение ингибитора ИДО начинают через 5-8 дней после инокуляции опухоли. Дозировки, способ введения, частота приема лекарства меняются в зависимости от токсичности и фармакокинетического профиля каждого лекарства. Продолжительность лечения составляет 2 недели. Наиболее предпочтительно лекарство вводят непрерывно через пероральный зонд или растворяют в воде для питья. При другом подходе подкожные гранулы с медленным высвобождением или осмотические насосы, содержащие 100 мг каждого лекарства, имплантируют под кожу хирургически. Ингибитор ИДО вводят при максимальной переносимой дозе или в концентрации, соответствующих LD50.

[0209]

Пример 18. ИДО- и ТДО-ингибирующая активность

Соединение, № Структура ИДО IC50 ТДО IC50
70 A A
27 B A
101 D B
66 C C
53 C C
54 D D
67 C C

68 C B
69 D D
43 D D

[0210]

Интервалы значений IC50: A: <1 мкМ; B: 1-10 мкМ; C: 10-100 мкМ; D: >100 мкМ.

[0211]

Пример 19. Дополнительные примеры соединений формулы (I)

Структура Название
102 4-(1-гидрокси-2-(9H-имидазо-[1,5-a]индол-9-ил)этил)-циклогексан-1-ол
103 1-(4-(бензилокси)-циклогексил)-2-(9H-имидазо-[1,5-a]индол-9-ил)этан-1-ол
104 2-(9H-имидазо[1,5-a]индол-9-ил)-1-(4-метоксицикло-гексил)-этан-1-ол
105 4-(1-гидрокси-2-(9H-имидазо-[1,5-a]индол-9-ил)этил)-N-(4-(трифторметил)фенил)-пиперидин-1-карбоксамид

106 N-(4-(дифторметокси)фенил)-4-(1-гидрокси-2-(9H-имидазо-[1,5-a]индол-9-ил)этил)-пиперидин-1-карбоксамид
107 4-(1-гидрокси-2-(9H-имидазо-[1,5-a]индол-9-ил)этил)-N-(4-(трифторметокси)фенил)-пиперидин-1-карбоксамид
108 N-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-4-(1-гидрокси-2-(9H-имидазо[1,5-a]индол-9-ил)-этил)пиперидин-1-карбоксамид
109 4-(1-гидрокси-2-(9H-имидазо-[1,5-a]индол-9-ил)этил)-N-(пиридин-4-ил)пиперидин-1-карбоксамид
110 N-(2-хлорпиридин-4-ил)-4-(1-гидрокси-2-(9H-имидазо[1,5-a]индол-9-ил)этил)-пиперидин-1-карбоксамид
111 Метил-4-(4-(1-гидрокси-2-(9H-имидазо[1,5-a]индол-9-ил)этил)пиперидин-1-карбоксамидо)бензоат
112 1-(циклогекс-3-ен-1-ил)-2-(9H-имидазо[1,5-a]индол-9-ил)этан-1-ол

113 2-(9H-имидазо[1,5-a]индол-9-ил)-1-(тиазол-5-ил)этан-1-ол
114 1-(2-хлорфенил)-2-(9H-имидазо[1,5-a]индол-9-ил)-этан-1-он
115 1-(3-хлорфенил)-2-(9H-имидазо[1,5-a]индол-9-ил)-этан-1-он
116 2-(9H-имидазо[1,5-a]индол-9-ил)-1-фенилэтан-1-он
117 1-(фуран-2-ил)-2-(9H-имидазо[1,5-a]индол-9-ил)-этан-1-ол
118 2-(9H-имидазо[1,5-a]индол-9-ил)-1-(1-метил-1H-имидазол-4-ил)этан-1-ол
119 2-(9H-имидазо[1,5-a]индол-9-ил)ацетонитрил

120 2-(9H-имидазо[1,5-a]индол-9-ил)-2-метилпропаннитрил

1. Соединение формулы

или его фармацевтически приемлемая соль,

где n принимает значение 0;

связь α представляет собой одинарную связь;

кольцо A представляет собой ароматическое кольцо,

где i) V и X представляют собой N, W и Z представляют собой CH и Y представляет собой C; или

ii) V, Y и Z представляют собой N, W представляет собой CH и X представляет собой C; или

iii) V, W и Y представляют собой N, X представляет собой C и Z представляет собой CH; или

R2 представляет собой -CН2-RA,

где RA представляет собой -C(O)R3 или -C(ORB)(R3)(RC),

где RB представляет собой атом водорода;

каждый R3 представляет собой C3-8-циклоалкил или 6-членный гетероциклил, содержащий один атом азота,

где C3-8-циклоалкил необязательно замещен двумя группами R31;

6-членный гетероциклил необязательно замещен одной группой R31;

где каждый R31 независимо представляет собой атом галогена или -C(O)N(R)2,

и

RC представляет собой атом водорода;

и

каждый R независимо представляет собой атом водорода или R10,

где R10 представляет собой фенил, необязательно замещенный C1-6-алкильной группой.

2. Соединение по п. 1, где V и X представляют собой N, W и Z представляют собой CH и Y представляет собой C.

3. Соединение по п. 1, где V, Y и Z представляют собой N, W представляет собой CH и X представляет собой C.

4. Соединение по п. 1, где V, W и Y представляют собой N, X представляет собой C и Z представляет собой CH.

5. Соединение по любому из пп. 1-4, где RA представляет собой -C(O)R3.

6. Соединение по любому из пп. 1-4, где RA представляет собой -C(ОRB)(R3)(RC).

7. Соединение по любому из пп. 1-4, где RA представляет собой -CН(ОН)(R3).

8. Соединение по любому из пп. 1-7, где R3 представляет собой моноциклический C5-8-циклоалкил или 6-членный моноциклический гетероциклил,

где C5-8-циклоалкил, необязательно замещен двумя группами R31;

6-членный гетероциклил необязательно замещен одной группой R31.

9. Соединение по любому из пп. 1-8, где R3 представляет собой моноциклический C5-8-циклоалкил, замещенный двумя группами R31.

10. Соединение по любому из пп. 1-8, где

R3 представляет собой где связь «а» представляет собой одинарную связь;

m принимает значение 0;

p принимает значение 1; и

Z представляет собой -N(R35)-,

где R35 представляет собой -C(O)N(R)2.

11. Соединение по любому из пп. 1-10 формулы

.

12. Соединение по любому из пп. 1-10 формулы

.

13. Соединение по любому из пп. 1-10 формулы

.

14. Соединение по любому из пп. 1-8 или 10-13,

где R3 представляет собой 6-членный гетероциклил, замещенный одной группой R31.

15. Соединение по любому из пп. 8 или 10-13,

где R3 представляет собой ,

где связь «а» представляет собой одинарную связь;

m принимает значение 0;

p принимает значение 1; и

Z представляет собой -N(R35)-, где R35 представляет собой -C(O)N(R)2.

16. Соединение по любому из пп.1-15, где R3 представляет собой циклопентил, циклогексил, пиперидин-3-ил или пиперидин-4-ил, где циклопентил или циклогексил необязательно замещен двумя группами R31, и где пиперидин-3-ил или пиперидин-4-ил необязательно замещен одной группой R31.

17. Соединение, представляющее собой

27 1-циклогексил-2-(9H-имидазо-[1,5-a]индол-9-ил)этан-1-он,
43 2-(5H-[1,2,4]триазоло-[3,4-a]изоиндол-5-ил)-1-циклогексилэтан-1-он,
53 2-(8H-[1,2,3]триазоло-[5,1-a]изоиндол-8-ил)-1-циклогексилэтан-1-он,
54 2-(8H-[1,2,3]триазоло-[5,1-a]изоиндол-8-ил)-1-(4,4-дифторциклогексил)этан-1-он,
66 2-(8H-[1,2,3]триазоло-[5,1-a]изоиндол-8-ил)-1-циклогексилэтан-1-ол,
67 4-(2-(8H-[1,2,3]триазоло-[5,1-a]изоиндол-8-ил)-1-гидроксиэтил)-N-(п-толил)пиперидин-1-карбоксамид,
68 2-(8H-[1,2,3]триазоло-[5,1-a]изоиндол-8-ил)-1-(4,4-дифторциклогексил)этан-1-ол,
69 2-(5H-[1,2,4]триазоло-[3,4-a]изоиндол-5-ил)-1-циклогексилэтан-1-ол,
70 1-циклогексил-2-(9H-имидазо[1,5-a]индол-9-ил)этан-1-ол,

или его фармацевтически приемлемая соль.

18. Фармацевтическая композиция, обладающая IDO/TDO-ингибирующей активностью, содержащая терапевтически активное количество соединения по любому из пп. 1-17 и фармацевтически приемлемый разбавитель, эксципиент или носитель.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым производным формулы (I), также к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, к способам получения таких соединений и композиций, к применению таких соединений или фармацевтических композиций для предупреждения или лечения неврологических, психических и метаболических расстройств и заболеваний.

Изобретение относится к новому способу получения оптически активных энантиомеров пирлиндола, выбранных из группы, состоящей из энантиомерно чистых (S)-пирлиндола и (R)-пирлиндола, в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой соли, отличающийся тем, что проводят разделение путем кристаллизации с оптически активными кислотами (рац)-пирлиндола в форме свободного основания, где оптически активные кислоты выбраны из группы, состоящей из: (R)-миндальной кислоты, (R)-(+)-α-метокси-α-трифторметилфенилуксусной кислоты и (S)-миндальной кислоты.

Описаны соединения формулы I, где n представляет собой целое число от 0 до 3; каждый A независимо выбран из группы, состоящей из N и CH; A1 представляет собой N или C(R5); A2 представляет собой N или C(R7); R1 и R2 каждый независимо выбраны из группы, состоящей из H, галогена и -ORa; R3 является представителем, выбранным из группы, состоящей из H, C1-8 алкила, C3-8 циклоалкила, C2-8 алкенила, C1-8 галогеналкила, -ORa, -NRaRb, фенила и 5- или 6-членного гетероарила; R4 является представителем, выбранным из группы, состоящей из H и C1-8 алкила; R5, R6, R7 и R8 каждый независимо выбран из группы, состоящей из H, галогена, C1-8 алкила, C1-8 галогеналкила, C1-8 гидроксиалкила и 5- или 6-членного гетероарила; R9 является представителем, выбранным из группы, состоящей из H и C1-8 алкила; и каждый Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, C1-8 алкила; где каждый гетероарил имеет от одного до пяти гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, или их фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение относится к замещенным соединениям пиррола формулы (Ia), (Ib) или (Id), которые модулируют активность протеинкиназ и, следовательно, являются пригодными в лечении заболеваний, вызванных разрегулированной активностью протеинкиназ, в частности, киназ семейства JAK.

Изобретение относится к 2-оксо-2,3-дигидроиндолам общей формулы (I), где Ar представляет собой 6-членную гетероарильную группу, содержащую один или два атома N, которая представляет собой группы пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил, или 5-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S или О, которая представляет собой имидазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, изоксазолил, оксазолил, 1,3,4-тиадиазолил или пиразолил; R1 представляет собой атом водорода, C1-7-алкил, атом галогена, амино, диметиламино, циано, C1-7-алкил, замещенный атомом галогена, C1-7-алкил, замещенный гидрокси, CH(OH)CF3, (СН2)o-C1-7-алкокси, C3-6-циклоалкил, необязательно замещенный CF3, или гетероциклоалкил, выбранный из пирролидинила, морфолинила, пиперазинила, тетрагидропиран-4-ила и оксетанила, необязательно замещенный C1-7-алкилом; R2 представляет собой атом водорода, C1-7-алкил, (СН2)o-C3-6-циклоалкил, (СН2)o-O-C3-6-циклоалкил, (СН2)o-C1-7-алкокси, (СН2)o-C1-7-алкокси, замещенный атомом галогена, (СН2)o-гетероциклоалкил, выбранный из тетрагидрофуран-3-ила, оксетанила, необязательно замещенного C1-7-алкилом, и тетрагидрофуран-2-ила, замещенного гидроксигруппой и гидрокси-C1-7-алкилом, (CH2)o-S(O)2-C3-6-циклоалкил, C1-7-алкил, замещенный одной или двумя гидроксигруппами, C1-7-алкил, замещенный одной или двумя C1-7-алкокси, (СН2)o-S(О)2-C1-7-алкил, C1-7-алкил, замещенный атомом галогена, или CH2CH(OH)CF3; R3 представляет собой атом галогена или C1-7-алкил; X представляет собой СН или N; X1 представляет собой СН или N; n равно 1 или 2; о равно 0, 1, 2 или 3; m равно 0, 1 или 2; и пунктирная линия представляет собой связь или ее отсутствие; а также его фармацевтически приемлемые соли, стереоизомеры, энантиомеры или их рацемическая смесь.

Изобретение относится к фармацевтической композиция для лечения рака, содержащей соединение формулы, указанной ниже, где рак выбирают из группы, состоящей из множественной миеломы, лимфомы, рака молочной железы, рака предстательной железы, рака легких, рака почек, рака щитовидной железы, рака яичника, рака поджелудочной железы, колоректального рака, нейробластомы, астроцитомы, медуллобластомы, глиомы, меланомы, карциномы щитовидной железы, аденокарциномы легких, метастазирующего заболевания костей, нейроэндокринной опухоли больших клеток.

Изобретение относится к соединению, представленному следующей общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, где A представляет собой -(CH2)n-X-, -(CH2)m-NH- или -(C3-C7 циклоалкилен)-NH-; n представляет собой целое число от 0 до 2; m представляет собой целое число от 1 до 4; X представляет собой азотсодержащий C3-C5 гетероциклоалкилен; Y представляет собой C(R4)=C(R5)(R6) или -C≡C-R7; каждый из W и Z независимо представляет собой N или CH; R1 представляет собой аминогруппу; один из R2 и R3 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, в то время как второй из R2 и R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-C6 алкильную группу, галоген-C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкоксизамещенную C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу, фенильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из атома галогена, 4-6-членную моноциклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1 гетероатом серы, или цианогруппу; если Y представляет собой -C(R4)=C(R5)(R6), каждый из R4, R5, R6 и R7, которые могут быть одинаковыми или различаться, представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, которая может быть замещена аминогруппой, замещенной двумя C1-C6 алкильными группами (C1-C6 алкильные группы могут образовывать 4-8-членную гетероциклоалкильную группу вместе с атомом азота, к которому они присоединены); и если Y представляет собой -C≡C-R7, R7 представляет собой атом азота или C1-C6 алкильную группу.

Изобретение относится к соединениям, имеющим формулу (IVa-2), или к их фармацевтически приемлемым солям, таутомерам или дейтерированным аналогам. В формуле (IVa-2) радикалы и символы имеют определения, приведенные в формуле изобретения.

Изобретение относится к способу выделения пространственных изомеров N,N’-диметилгликолурила, а именно 2,6-диметилгликолурила и 2,8-диметилгликолурила, включающему препаративное разделение реакционной смеси, полученной путем взаимодействия двух частей N-метилмочевины и одной части глиоксаля, методом жидкостной хроматографии, характеризующемуся тем, что в качестве стационарной фазы октадецилсилильного силикагеля и элюентов используют водно-ацетонитриловую смесь следующего состава, мас.%: ацетонитрил 2–8, вода 92-8.

Изобретение относится к бисульфату (3aR,5s,6aS)-N-(3-метоксил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксамида формулы (I).
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству, обладающему иммунотропной активностью. Средство, обладающее иммунотропной активностью, на основе экстракта растений рода Астрагал, который представляет собой водный экстракт травы Астрагала лисьего, содержащий флавоноиды, органические кислоты, сапонины и полисахариды, мас.

Изобретение относится к области медицины, педиатрии и аллергологии. Беременной женщине с аллергопатологией на сроке 35-36 недель гестации назначают курс пробиотика, содержащего штамм лактобактерий Lactobacillus acidophilus NK-1 по 1 капсуле 3 раза в день.

Настоящее изобретение относится к области иммунологии. Предложены антитело и фрагмент антитела, способные к связыванию с человеческим IL-17A.

Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии, и касается водорастворимых гуминовых кислот, выделенных из верхового сосново-сфагново-пушицевого вида торфа для коррекции нарушений в иммунной системе при патологических состояниях, связанных с недостаточностью Th1-зависимого иммунного ответа.

Изобретение относится к фармакологии и ветеринарии, в частности к области разработки ветеринарного средства в форме порошка для профилактики и лечения гельминтозов и арахно-энтомозов животных.

Изобретение относится к области ветеринарии и представляет собой способ профилактики диспепсии и коррекции иммунного гомеостаза у новорожденных телят, заключающийся в том, что беременным коровам за 3-6 дней до отела сначала вводят препарат "Синэстрол-2%" в дозе 0,8 мл на животное однократно подкожно в область лопатки, затем препарат "Ронколейкин" в дозе 0,8 мл (400000 ME) на животное однократно подкожно в область шеи, а новорожденным телятам, полученным от этих коров, сразу после появления сосательного рефлекса выпаивают молозиво коровы-матери в количестве 1, 2 л от живой массы теленка, в первый день - 4 раза в день, в последующие дни - 3 раза в день в течение 10 дней.

Изобретение относится к области ветеринарии, а именно, к лекарственным средствам, обладающим противовоспалительным и иммуномодулирующим свойствами, способствующее элиминации патогенной микрофлоры и регенерации эпителия молочной железы и обеспечивающее снижение количества соматических клеток в молоке при мастите у продуктивных животных.

Настоящее изобретение касается нового соединения, формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которое обладает способностью подавлять активность RORγ. В формуле (I) радикалы и символы имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к применению комплекса водорастворимых полисахаридов с молекулярной массой 1151, 615 и 41 кДа, выделенных из травы водного растения ряски малой, в качестве средства для избирательной активации иммунологических реакций Th1-типа, стимуляции продукции Th1 специфических цитокинов ИЛ-12, ФНО-α и ИФН-γ.

Настоящее изобретение относится к новому дейтерированному соединению хиназолинона формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, обладающим свойствами ингибитора PI3К.

Описаны соединения формулы I, где n представляет собой целое число от 0 до 3; каждый A независимо выбран из группы, состоящей из N и CH; A1 представляет собой N или C(R5); A2 представляет собой N или C(R7); R1 и R2 каждый независимо выбраны из группы, состоящей из H, галогена и -ORa; R3 является представителем, выбранным из группы, состоящей из H, C1-8 алкила, C3-8 циклоалкила, C2-8 алкенила, C1-8 галогеналкила, -ORa, -NRaRb, фенила и 5- или 6-членного гетероарила; R4 является представителем, выбранным из группы, состоящей из H и C1-8 алкила; R5, R6, R7 и R8 каждый независимо выбран из группы, состоящей из H, галогена, C1-8 алкила, C1-8 галогеналкила, C1-8 гидроксиалкила и 5- или 6-членного гетероарила; R9 является представителем, выбранным из группы, состоящей из H и C1-8 алкила; и каждый Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, C1-8 алкила; где каждый гетероарил имеет от одного до пяти гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, или их фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение относится к соединению формулы, в которой n принимает значение 0; связь α представляет собой одинарную связь; кольцо A представляет собой ароматическое кольцо, где i) V и X представляют собой N, W и Z представляют собой CH и Y представляет собой C; или ii) V, Y и Z представляют собой N, W представляет собой CH и X представляет собой C; или iii) V, W и Y представляют собой N, X представляет собой C и Z представляет собой CH; R2 представляет собой -CН2-RA, RA представляет собой -CR3 или -C, RB представляет собой атом водорода; каждый R3 представляет собой C3-8-циклоалкил или 6-членный гетероциклил, содержащий один атом азота в качестве гетероатома, C3-8-циклоалкил необязательно замещен двумя группами R31; 6-членный гетероциклил необязательно замещен одной группой R31; каждый R31 независимо представляет собой атом галогена или -CN2, и RC представляет собой атом водорода; и каждый R независимо представляет собой атом водорода или R10, R10 представляет собой фенил, необязательно замещенный C1-6-алкильной группой. Изобретение также относится к индивидуальным соединениям и к фармацевтической композиции. Технический результат: получены новые соединения формулы, обладающие IDOTDO-ингибирующей активностью. 3 н. и 15 з.п. ф-лы, 4 ил., 19 пр.

Наверх