Ингибиторы nep для лечения заболеваний, характеризующихся увеличением или ремоделированием предсердия

Настоящее изобретение относится к кардиологии. Предложен способ лечения увеличения предсердия и/или предотвращения или отсрочки первого проявления фибрилляции предсердий у пациента, имеющего сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ), включающий введение пролекарства ингибитора NEP, представляющего собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль, где пролекарство ингибитора NEP доставляют путем введения LCZ696, представляющего собой тринатрий [3-((1S,3R)-1-бифенил-4-илметил-3-этоксикарбонил-1-бутилкарбамоил)пропионат-(S)-3'-метил-2'-(пентаноил{2”-(тетразол-5-илат)бифенил-4'-илметил}амино)бутират]гемипентагидрат, в начальной дозе 50 мг два раза в сутки, постепенно изменяя до конечной дозы 200 мг два раза в сутки в течение периода 36 недель, пациенту, который нуждается в таком лечении. Способ обеспечивает снижение уровня NT-proBNP в плазме, снижение частоты фибрилляции предсердий при лечении указанной группы пациентов. 3 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 табл., 1 пр.

 

Настоящее изобретение относится к пролекарству ингибитора NEP, представляющему собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль; или ингибитору NEP, представляющему собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, пролекарству, используемому для лечения, предотвращения или замедления прогрессирования заболевания, характеризующегося увеличением и/или ремоделированием предсердия; способу лечения, предотвращения или замедления прогрессирования заболевания, характеризующегося увеличением и/или ремоделированием предсердия, включающему введение терапевтически эффективного количества или профилактически эффективного количества ингибитора NEP или пролекарства ингибитора NEP, или фармацетически приемлемой соли пролекарства субъекту, например, человеку, который нуждается в таком лечении. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции или продажной упаковке, содержащей ингибитор NEP или пролекарство ингибитора NEP, или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство, используемое для лечения, предотвращения или замедления прогрессирования заболевания, характеризующегося увеличением и/или ремоделированием предсердия.

Уровень техники изобретения

Сердечно-сосудистые (СС) заболевания являются ведущей причиной смерти в западном мире. Рост числа СС заболеваний приводит не только к увеличению смертности, но также и к увеличению распространенности СС заболеваний. Одной из основных форм СС заболеваний является сердечная недостаточность (СН). СН является сложным клиническим синдромом, для которого характерна высокая смертность, частая госпитализация, низкое качество жизни и сложный лечебный режим. Только в США от СН страдает около 5 миллионов человек и, по оценкам, ежегодно диагностируется 400000 новых случаев заболевания (American Heart Association, 2006, Heart Disease and Stroke Statistics, 2006 Update, Dallas, Texas). СН является причиной большего числа госпитализаций, чем все формы рака, взятые вместе, и является основной причиной госпитализации у пациентов старше 65 лет (American Heart Association, 2006, Heart Disease and Stroke Statistics, 2006 Update, Dallas, Texas; Adams et al., 2006, J Cardiac Fail, 12(1): 10-38.). Больничная смертность является чрезмерно высокой, и повторная госпитализация происходит удручающе часто, несмотря на успехи, достигнутые в лечении с помощью препаратов и устройств. Необходимость в большом числе госпитализаций приводит к огромным прямым затратам и ежегодно по программе Medicare больше тратится на диагностику и лечение СН, чем на диагностику любого другого заболевания (American Heart Association, 2006, Heart Disease and Stroke Statistics, 2006 Update, Dallas, Texas; Adams et al., 2006, J Cardiac Fail, 12(1): 10-38). СН классифицируют либо как СН с низкой фракцией выброса (СН-НФВ), либо как СН с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ).

Методы лечения, направленные на улучшение результатов в случае СН-НФВ, были хорошо изучены в течение последних двух десятилетий, что привело к улучшению показателей заболеваемости, в основном в виде сокращения числа повторных госпитализаций для пациентов с СН-НФВ, благодаря использованию ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ACE), блокаторов рецепторов ангиотензина (ARB) и β-блокаторов (Cohn et al., 1991, N Engl J Med, 325: 303-310; Pfeffer et al., 2003, Lancet, 362: 759-766; The CONSENSUS Trial Study Group, 1987, N Engl J Med, 316: 1429-1435; The SOLVD Investigators, 1992, N Engl J Med, 327: 685-691; The SOLVD Investigators, 1991, N Engl J Med, 325: 293-302; Packer et al., 2002, Circulation, 106: 2194-2199).

Однако несмотря на наличие различных методов лечения, число смертей в результате СН продолжает неуклонно расти. Этот рост обусловлен старением населения и лучшей выживаемостью при первопричинных заболеваниях, таких как, например, инфаркт миокарда, что приводит к более частым случаям СН, а также доступностью большего количества вариантов лечения, что позволяет пациентам с СН жить дольше (American Heart Association, 2006, Heart Disease and Stroke Statistics, 2006 Update, Dallas, Texas).

По оценкам, от 35% до 60% пациентов с диагнозом СН имеют нормальную или почти нормальную фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) (ACC/AHA Guideline, 2005, Circulation, 112: 1825-1852). У пациентов, страдающих СН с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ), имеет место нарушение сердечной релаксации, приводящее к аномальному наполнению желудочков (Adams et al., 2006, J Cardiac Fail, 12(1): 10-38). Такие пациенты отличаются от тех, которые страдают СН с низкой фракцией выброса (СН-НФВ), рядом важных особенностей. Пациентами с СН-СФВ, как правило, являются более пожилые люди и женщины, и их состояние, судя по всему, связано с гипертензией, а не с ишемией, и в процентном выражении меньше пациентов имели ранее инфаркт миокарда по сравнению с пациентами с низкой фракцией выброса (Bhatia et al., 2006, N Engl J Med, 355: 260-290).

Патофизиологические механизмы, вовлеченные в СН-СФВ, включают аномальную диастолическую дисфункцию с повышенным вследствие этого давлением наполнения желудочков, увеличение предсердия, повышенную жесткость сосудов и аномальную систолическую функцию, несмотря на относительно сохраненную фракцию выброса.

Гипертрофия левого желудочка или концентрическое ремоделирование и увеличение левого предсердия имеют место у большинства пациентов. Кроме того, размер левого предсердия и масса левого желудочка независимо связаны с повышенным риском заболеваемости и смертности. Таким образом, наличие структурного ремоделирования имеет не только диагностическое значение, но также обладает важной прогностической ценностью (Zile et al., 2011, Circulation, 124(23): 2491-501). С этой точки зрения, ремоделированное левое предсердие свидетельствует об увеличении давления наполнения левого желудочка, что отличает сердечную недостаточность, но также служит причиной фибрилляции предсердий. Ожидается, что лечение, которое оказывает влияние или даже уменьшает ремоделирование полостей сердца, будет устранять лежащую в основе патофизиологию и, таким образом, предотвращать прогрессирование заболевания.

Фибрилляция предсердий (ФП) является наиболее распространенной формой аритмии у пациентов с сердечной недостаточностью (СН); ее распространенность увеличивается с тяжестью СН и ее появление часто связано с ухудшением симптомов и возрастанием заболеваемости.

Поскольку ренин-ангиотензин-альдостероновая система (RAAS) участвует во многих процессах, связанных с СН-СФВ, ингибиторы системы RAAS представляют особый интерес для потенциального терапевтического вмешательства в случае таких пациентов. Тем не менее, несколько недавно завершенных крупных проспективных клинических испытаний (испытания PEP-CHF, CHARM-Preserved и I-PRESERVE) не продемонстрировали значительные преимущества блокирования RAAS для улучшения показателей смертности и заболеваемости в данной популяции (Cleland et al., 2006, Eur J Heart Failure, 8: 105-110; Yussef et al., 2003, Lancet, 362: 777-781; Massie et al., 2008, N Engl J Med., 359(23): 2456-67), хотя эти средства продемонстрировали благоприятные эффекты у пациентов с низкой ФВ.

В результате, до настоящего времени не существует признанной фармакологической терапии для популяции больных с СН-СФВ. Следовательно, многие из методических рекомендаций по лечению сердечной недостаточности не относятся к данной группе пациентов (American Heart Association, 2006, Heart Disease and Stroke Statistics, 2006 Update, Dallas, Texas; ESC Guidelines, 2008, Eur Heart J, 29: 2388-2442). Скорее, варианты лечения были направлены на лечение сопутствующих заболеваний, таких как гипертензия или диабет. Совсем недавно, в 2013 году, Американская ассоциация изучения сердечных заболеваний начала рассматривать введение блокаторов рецепторов ангиотензина (ARB) для уменьшения частоты госпитализаций пациентов с СН-СФВ.

Таким образом, было бы крайне полезно предложить новый вариант лечения и действительно добиться облегчения или по меньшей мере улучшения состояния пациентов с СН, и в частности, пациентов, страдающих СН с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ).

Сущность изобретения

Неожиданным образом, введение ингибитора NEP (нейтральной эндопептидазы, 3.4.24.11) или его фармацевтически приемлемой соли или эфира, или его пролекарства у пациентов, страдающих сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ), достоверно уменьшает объем левого предсердия, индекс объема левого предсердия (ИОЛП) и размер левого предсердия.

Таким образом, настоящее изобретение относится к ингибитору NEP или его фармацевтически приемлемой соли или эфиру, или его пролекарству для применения с целью лечения, предотвращения или замедления прогрессирования заболевания, характеризующегося и/или проявляющегося увеличением и/или ремоделированием предсердия.

Также предложен ингибитор NEP или его фармацевтически приемлемая соль, или эфир, или его пролекарство для применения с целью уменьшения объема левого предсердия, индекса объема левого предсердия (ИОЛП) и/или размера левого предсердия у пациентов, страдающих заболеванием, характеризующимся и/или проявляющимся увеличением и/или ремоделированием предсердия.

Заболевания, характеризующиеся увеличением и/или ремоделированием предсердия, включают, но не ограничиваются ими, сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ), сердечную недостаточность с низкой фракцией выброса (СН-НФВ), сердечные аритмии, включающие фибрилляцию предсердий, впервые выявленную фибрилляцию предсердий и рецидивирующую фибрилляцию предсердий; митральный стеноз и регургитацию, кардиомиопатии, гипертензию или легочно-сердечные заболевания.

В одном варианте осуществления заболевания, характеризующиеся увеличением и/или ремоделированием предсердия, включают, но не ограничиваются ими, сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ), сердечные аритмии, такие как фибрилляция предсердий, впервые выявленная фибрилляция предсердий и рецидивирующая фибрилляция предсердий, митральную регургитацию, кардиомегалии, кардиомиопатии или легочно-сердечные заболевания.

Также предложен ингибитор NEP или его фармацевтически приемлемая соль, или эфир, или его пролекарство для применения с целью улучшения, стабилизации или замедления ухудшения по классификации NYHA состояния пациентов, страдающих сердечной недостаточностью.

В одном варианте осуществления указанные пациенты, страдающие сердечной недостаточностью, являются пациентами, страдающими сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ) или сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса (СН-НФВ). В одном варианте осуществления указанные пациенты, страдающие сердечной недостаточностью, являются пациентами, страдающими сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ).

Другой аспект изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей ингибитор NEP или его фармацевтически приемлемую соль, или эфир, или его пролекарство, для применения с целью лечения, предотвращения или замедления прогрессирования заболевания, характеризующегося и/или проявляющегося увеличением и/или ремоделированием предсердия.

Другой аспект относится к способу лечения, предотвращения или замедления прогрессирования заболевания, характеризующегося и/или проявляющегося увеличением и/или ремоделированием предсердия, включающему введение терапевтически эффективного количества или профилактически эффективного количества ингибитора NEP или его фармацевтически приемлемой соли, или эфира, или его пролекарства субъекту, например, человеку, который нуждается в таком лечении.

Также предложен способ уменьшения объема левого предсердия, индекса объема левого предсердия (ИОЛП) и/или размера левого предсердия у пациентов, страдающих заболеванием, характеризующимся и/или проявляющимся увеличением и/или ремоделированием предсердия, включающий введение терапевтически эффективного количества ингибитора NEP или его фармацевтически приемлемой соли, или эфира, или его пролекарства субъекту, например, человеку, который нуждается в таком лечении.

Также предложен способ улучшения, стабилизации или замедления ухудшения по классификации NYHA состояния пациентов, страдающих сердечной недостаточностью, включающий введение терапевтически эффективного количества ингибитора NEP или его фармацевтически приемлемой соли, или эфира, или его пролекарства субъекту, например, человеку, который нуждается в таком лечении. В одном варианте осуществления указанные пациенты, страдающие сердечной недостаточностью, являются пациентами, страдающими сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ) или сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса (СН-НФВ). В одном варианте осуществления указанные пациенты, страдающие сердечной недостаточностью, являются пациентами, страдающими сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ).

В следующем аспекте настоящее изобретение относится использованию ингибитора NEP или его фармацевтически приемлемой соли, или эфира, или его пролекарства для производства лекарственного средства для лечения, предотвращения или замедления прогрессирования заболевания, характеризующегося и/или проявляющегося увеличением и/или ремоделированием предсердия.

Также предложено использование ингибитора NEP или его фармацевтически приемлемой соли, или эфира, или его пролекарства для производства лекарственного средства, предназначенного для одной или более из следующих целей:

(a) уменьшения объема левого предсердия, индекса объема левого предсердия (ИОЛП) и/или размера левого предсердия у пациентов, страдающих заболеванием, характеризующимся и/или проявляющимся увеличением и/или ремоделированием предсердия;

(b) улучшения, стабилизации или замедления ухудшения по классификации NYHA состояния пациентов, страдающих сердечной недостаточностью;

(c) лечения или предотвращения фибрилляции предсердий или для предотвращения или отсрочки первого проявления фибрилляции предсердий у пациентов, страдающих заболеванием, характеризующимся и/или проявляющимся увеличением и/или ремоделированием предсердия;

(d) лечения пациентов, не имеющих в анамнезе фибрилляцию предсердий, при этом пролекарство ингибитора NEP или ингибитор NEP отсрочивает начало проявления впервые выявленной фибрилляции предсердий.

Заболевания, характеризующиеся увеличением и/или ремоделированием предсердия, включают, но не ограничиваются ими, сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ), сердечную недостаточность с низкой фракцией выброса (СН-НФВ), сердечные аритмии, включающие фибрилляцию предсердий, впервые выявленную фибрилляцию предсердий и рецидивирующую фибрилляцию предсердий; митральный стеноз и регургитацию, кардиомиопатии, гипертензию или легочно-сердечные заболевания.

В одном варианте осуществления указанные пациенты, страдающие сердечной недостаточностью, являются пациентами, страдающими сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ) или сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса (СН-НФВ). В одном варианте осуществления указанные пациенты, страдающие сердечной недостаточностью, являются пациентами, страдающими сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ).

Пролекарство ингибитора NEP предпочтительно представляет собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль; и ингибитор NEP предпочтительно представляет собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

В одном аспекте изобретения пролекарство ингибитора NEP или ингибитор NEP вводят пациентам, уже получающим лечение блокатором рецепторов ангиотензина, таким как валсартан или его фармацевтически приемлемая соль.

В другом аспекте изобретения пролекарство ингибитора NEP или ингибитор NEP вводят совместно, одновременно или последовательно с блокатором рецепторов ангиотензина валсартаном или его фармацевтически приемлемой солью.

По данному изобретению также предложено, что пролекарство ингибитора NEP вводят в форме LCZ696, то есть, в форме тринатрий [3-((1S,3R)-1-бифенил-4-илметил-3-этоксикарбонил-1-бутилкарбамоил)пропионат-(S)-3'-метил-2'-(пентаноил{2”-(тетразол-5-илат)бифенил-4'-илметил}амино)бутират]гемипентагидрата.

Краткое описание фигур

На Фиг. 1 представлены изменения показателей NYHA и комплексной оценки клинических признаков в группах испытуемых, получавших LCZ696 и валсартан.

Подробное описание изобретения

Применение ингибитора NEP или ингибитор NEP для применения

Настоящее изобретение относится к ингибитору NEP или его фармацевтически приемлемой соли, или эфиру, или его пролекарству, предпочтительно пролекарству ингибитора NEP, представляющему собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитору NEP, представляющему собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту или их фармацевтически приемлемые соли для применения с целью лечения, предотвращения или замедления прогрессирования заболевания, характеризующегося и/или проявляющегося увеличением и/или ремоделированием предсердия.

Настоящее изобретение также относится к ингибитору NEP или его фармацевтически приемлемой соли, или эфиру, или его пролекарству, предпочтительно пролекарству ингибитора NEP, представляющему собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитору NEP, представляющему собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту или их фармацевтически приемлемые соли для применения с целью уменьшения объема левого предсердия, индекса объема левого предсердия (ИОЛП) и/или размера левого предсердия у пациентов, страдающих заболеванием, характеризующимся и/или проявляющимся увеличением и/или ремоделированием предсердия.

Настоящее изобретение также относится к ингибитору NEP или его фармацевтически приемлемой соли, или эфиру, или его пролекарству, предпочтительно пролекарству ингибитора NEP, представляющему собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитору NEP, представляющему собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту или их фармацевтически приемлемые соли, для применения с целью лечения, предотвращения или замедления прогрессирования заболевания, характеризующегося и/или проявляющегося увеличением и/или ремоделированием предсердия, при этом лечение, предотвращение или задержка прогрессирования заболевания характеризуется уменьшением объема левого предсердия, индекса объема левого предсердия (ИОЛП) и/или размера левого предсердия у пациентов, страдающих заболеванием, характеризующимся и/или проявляющимся увеличением и/или ремоделированием предсердия.

Заболевания, характеризующиеся увеличением и/или ремоделированием предсердия, включают, но не ограничиваются ими, сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ), сердечную недостаточность с низкой фракцией выброса (СН-НФВ), сердечные аритмии, включающие фибрилляцию предсердий, впервые выявленную фибрилляцию предсердий и рецидивирующую фибрилляцию предсердий; митральный стеноз и регургитацию, кардиомиопатии, гипертензию или легочно-сердечные заболевания.

В одном варианте осуществления заболевания, характеризующиеся увеличением и/или ремоделированием предсердия, включают, но не ограничиваются ими, сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ), сердечные аритмии, такие как фибрилляция предсердий, впервые выявленная фибрилляция предсердий и рецидивирующая фибрилляция предсердий; митральную регургитацию, кардиомегалии, кардиомиопатии или легочно-сердечные заболевания.

В одном варианте осуществления изобретения заболевание, характеризующееся и/или проявляющееся увеличением и/или ремоделированием предсердия, представляет собой сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ).

В другом варианте осуществления изобретения заболевание, характеризующееся и/или проявляющееся увеличением и/или ремоделированием предсердия, представляет собой сердечную недостаточность с низкой фракция выброса (СН-НФВ).

В одном варианте осуществления изобретения указанный пациент является теплокровным животным.

В следующем варианте осуществления изобретения указанное теплокровное животное является человеком.

Кроме того, настоящее изобретение относится к ингибитору NEP или его фармацевтически приемлемой соли, или эфиру, или его пролекарству, предпочтительно пролекарству ингибитора NEP, представляющему собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитору NEP, представляющему собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту или их фармацевтически приемлемые соли, для применения с целью улучшения, стабилизации или замедления ухудшения по классификации NYHA состояния пациентов, страдающих сердечной недостаточностью.

В одном варианте осуществления пациенты, страдающие сердечной недостаточностью, являются пациентами, страдающими сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ) или сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса (СН-НФВ). В одном варианте осуществления пациенты, страдающие сердечной недостаточностью, являются пациентами, страдающими сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ).

Согласно классификации Американской ассоциации изучения сердечных заболеваний (NYHA) степень тяжести симптомов сердечной недостаточности относят к одному из четырех функциональных классов. Классификацию NYHA широко используют в клинической практике и в исследованиях, поскольку она предоставляет стандартное описание степени тяжести симптомов, которое можно использовать для оценки ответа на лечение и для направления коррекции.

Функциональная классификация Американской ассоциации изучения сердечных заболеваний, основанная на степени тяжести симптомов и физической активности:

Класс I: Отсутствие ограничений физической активности. Обычная физическая активность не вызывает чрезмерной одышки, усталости или учащенного сердцебиения.

Класс II: Небольшое ограничение физической активности. Комфортное состояние в покое, но обычная физическая активность приводит к чрезмерной одышке, усталости или учащенному сердцебиению.

Класс III: Заметные ограничения физической активности. Комфортное состояние в покое, однако незначительная физическая активность приводит к чрезмерной одышке, усталости или учащенному сердцебиению.

Класс IV: Неспособность осуществлять любую физическую активность без ощущения дискомфорта. Могут иметь место симптомы в состоянии покоя. При любой физической активности дискомфорт увеличивается.

В одном варианте осуществления изобретения ингибитор NEP или его фармацевтически приемлемая соль, или эфир, или его пролекарство, предпочтительно пролекарство ингибитора NEP, представляющее собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитор NEP, представляющий собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту или их фармацевтически приемлемые соли, предназначены для лечения или предотвращения фибрилляции предсердий, или для предотвращения или отсрочки первого проявления фибрилляции предсердий.

В следующем варианте осуществления ингибитор NEP или его фармацевтически приемлемая соль, или эфир, или его пролекарство, предпочтительно пролекарство ингибитора NEP, представляющее собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитор NEP, представляющий собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту или их фармацевтически приемлемые соли, предназначены для лечения или предотвращения фибрилляции предсердий, или для предотвращения или отсрочки первого проявления фибрилляции предсердий у пациентов, страдающих заболеванием, характеризующимся и/или проявляющимся увеличением и/или ремоделированием предсердия.

В другом варианте осуществления ингибитор NEP или его фармацевтически приемлемая соль, или эфир, или его пролекарство, предпочтительно пролекарство ингибитора NEP, представляющее собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитор NEP, представляющий собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту или их фармацевтически приемлемые соли, предназначены для лечения или предотвращения фибрилляции предсердий, или для предотвращения или отсрочки первого проявления фибрилляции предсердий у пациентов, страдающих сердечной недостаточностью. В одном варианте осуществления пациенты, страдающие сердечной недостаточностью, являются пациентами, страдающими сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ) или сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса (СН-НФВ). В одном варианте осуществления пациенты, страдающие сердечной недостаточностью, являются пациентами, страдающими сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ).

В одном варианте осуществления изобретения ингибитор NEP или его фармацевтически приемлемая соль, или эфир, или его пролекарство, предпочтительно пролекарство ингибитора NEP, представляющее собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитор NEP, представляющий собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту или их фармацевтически приемлемые соли, предназначены для лечения пациентов, страдающих сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ), не имеющих в анамнезе фибрилляцию предсердий.

В одном варианте осуществления изобретения ингибитор NEP или его фармацевтически приемлемая соль, или эфир, или его пролекарство, предпочтительно пролекарство ингибитора NEP, представляющее собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитор NEP, представляющий собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту или их фармацевтически приемлемые соли, предназначены для лечения пациентов, страдающих сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ), не имеющих в анамнезе фибрилляцию предсердий, при этом пролекарство ингибитора NEP или ингибитор NEP предотвращает или отсрочивает первое проявление фибрилляции предсердий.

В одном варианте осуществления изобретения ингибитор NEP или его фармацевтически приемлемая соль, или эфир, или его пролекарство, предпочтительно пролекарство ингибитора NEP, представляющее собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитор NEP, представляющий собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту или их фармацевтически приемлемые соли, превосходят отдельно валсартан и/или отдельно эналаприл в обеспечении отсрочки первого проявления фибрилляции предсердий.

В одном варианте осуществления изобретения ингибитор NEP или его фармацевтически приемлемая соль, или эфир, или его пролекарство, предпочтительно пролекарство ингибитора NEP, представляющее собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитор NEP, представляющий собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту или их фармацевтически приемлемые соли, предназначены для снижения уровня NT-proBNP в плазме у пациентов, страдающих заболеванием, характеризующимся и/или проявляющимся увеличением и/или ремоделированием предсердия, таким как сердечная недостаточность, в частности, сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса.

В другом варианте осуществления изобретения ингибитор NEP или его фармацевтически приемлемая соль, или эфир, или его пролекарство, предпочтительно пролекарство ингибитора NEP, представляющее собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитор NEP, представляющий собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту или их фармацевтически приемлемые соли, при введении или использовании в контексте изобретения приводят к устойчивому снижению концентрации NT-proBNP в плазме.

В контексте настоящего изобретения и всех вышеупомянутых вариантов осуществления ингибитор NEP или его фармацевтически приемлемая соль, или эфир, или его пролекарство, предпочтительно пролекарство ингибитора NEP, представляющее собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитор NEP, представляющий собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту или их фармацевтически приемлемые соли, можно дополнительно использовать для улучшения, стабилизации или замедления ухудшения по классификации NYHA состояния пациентов, страдающих сердечной недостаточностью. В одном варианте осуществления указанные пациенты, страдающие сердечной недостаточностью, являются пациентами, страдающими сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ) или сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса (СН-НФВ). В одном варианте осуществления указанные пациенты, страдающие сердечной недостаточностью, являются пациентами, страдающими сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ).

Определения

В данной спецификации и в прилагаемой формуле изобретения следующие термины имеют следующие значения, если явно не указано иное.

Термин «предотвращение» означает профилактическое введение здоровому субъекту для предотвращения развития состояний, упомянутых в настоящем документе. Кроме того, термин «предотвращение» означает профилактическое введение пациентам, находящимся на предварительной стадии состояний, подлежащих лечению.

Используемый в настоящем документе термин «замедление прогрессирования» означает введение пациентам, находящимся на предварительной стадии состояния, подлежащего лечению, у которых диагностирована предварительная форма соответствующего состояния.

Под термином «лечение» понимают систему мер и врачебное наблюдение за пациентом с целью борьбы с заболеванием, состоянием или нарушением.

Термин «терапевтически эффективное количество» означает количество лекарственного средства или терапевтического препарата, которое будет вызывать желаемый биологический и/или медицинский ответ в ткани, системе или организме животного (включая человека), на который рассчитывает исследователь или клиницист.

Термины «теплокровное животное или пациент» включают, но не ограничиваются ими, людей, собак, кошек, лошадей, свиней, коров, обезьян, кроликов и мышей. Предпочтительными млекопитающими являются люди.

Термины «введение» и/или «применение» соединения должны означать обеспечение соединением по изобретению или его фармацевтически приемлемой солью, или эфиром, или его пролекарством субъекта, который нуждается в лечении. Введение композиции по настоящему изобретению для осуществления на практике настоящих методов лечения осуществляют путем введения терапевтически эффективного количества соединений в композиции субъекту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике. Необходимость в профилактическом введении в соответствии со способами по настоящему изобретению определяют, учитывая хорошо известные факторы риска. Эффективное количество отдельного соединения определяет, в конечном счете, лечащий врач, однако оно зависит от таких факторов, как точное заболевание, подлежащее лечению, степень тяжести заболевания и другие заболевания или состояния, от которых страдает пациент, выбранный путь введения, другие лекарственные средства и методы лечения, которые одновременно могут быть необходимы пациенту, а также другие факторы на усмотрение врача.

Используемый в настоящем документе термин «профилактически эффективное количество» означает количество активных соединений в композиции, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ в ткани, системе, у субъекта или человека, на который рассчитывает научный сотрудник, ветеринар, врач или другой клиницист, чтобы предотвратить начало заболевания, характеризующегося и/или проявляющегося увеличением и/или ремоделированием предсердия.

Используемый в настоящем документе термин «фармацевтически приемлемые» относится к таким соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые с медицинской точки зрения подходят для использования в контакте с тканями млекопитающих, особенно людей, без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений, при разумном соотношении польза/риск.

Нейтральная эндопептидаза

Нейтральная эндопептидаза (EC 3.4.24.11; энкефалинaза; атриопептидаза; NEP; Biochem. J., 241, p. 237-247, 1987) представляет собой цинк-содержащую металлопротеиназу, которая расщепляет различные пептидные субстраты с амино-концевой стороны от ароматических аминокислот. Субстраты для этого фермента включают, но не ограничиваются ими, предсердные натрийуретические факторы (ANF, также известные как ANP), мозговой натрийуретический пептид (BNP), met- и leu-энкефалин, брадикинин, нейрокинин A и вещество P.

ANP относятся к семейству сосудорасширяющих, диуретических и антигипертензивных пептидов, о которых много сообщалось в литературе, например, Annu. Rev. Pharm. Tox., 29, 23-54, 1989. Одна форма, ANF 99-126, представляет собой циркулирующий пептидный гормон, который высвобождается из сердца в условиях растяжения сердца. Функция ANF заключается в поддержании солевого и водного гомеостаза, а также в регулировании кровяного давления. ANF быстро инактивируется в системе кровообращения в результате по меньшей мере двух процессов: за счет рецептор-опосредованного клиренса, как сообщается в статье Am. J. Physiol., 256, R469-R475, 1989, и за счет ферментативной инактивации с участием NEP, как описано в статье Biochem. J., 243, 183-187, 1987. Ранее было показано, что ингибиторы NEP потенцируют гипотензивное, диуретическое, натрийуретическое и плазматическое действие ANF при фармакологическом введении ANF экспериментальным животным. О потенцировании ANF двумя специфическими ингибиторами NEP сообщалось Sybertz et al. в статье J. Pharmacol. Exp. Ther 250, 2, 624-631, 1989, и в статье Hypertension, 15, 2, 152-161, 1990, тогда как потенцирование ANF за счет NEP - A - в основном, было описано в патенте США № 4749688. В патенте США № 4740499 Olins описывает использование тиорфана и келаторфана для потенцирования предсердных пептидов. Кроме того, ингибиторы NEP снижают кровяное давление и проявляют ANF-подобные эффекты, такие как диурез и усиленная экскреция циклического гуанозин-3',5'-монофосфата (цГМФ), при некоторых формах экспериментальной гипертензии. Антигипертензивное действие ингибиторов NEP опосредуется ANF, поскольку антитела к ANF нейтрализуют снижение кровяного давления.

Ингибирование in vitro нейтральной эндопептидазы (NEP) 3.4.24.11 можно, например, определять следующим образом: активность нейтральной эндопептидазы 3.4.24.11 можно определять путем гидролиза субстрата глютарил-Ala-Ala-Phe-2-нафтиламида (GAAP) с использованием модифицированного метода Orlowski и Wilk (1981). Инкубационная смесь (общий объем 125 мкл) содержит 4,2 мкг белка (мембраны коры почки крысы, полученные методом Maeda et al., 1983), 50 мМ трис-буфер, pH 7,4 при 25°C, 500 мкМ субстрат (конечная концентрация) и лейцин-аминопептидазу M (2,5 мкг). Смесь инкубируют в течение 10 минут при 25°C и добавляют 100 мкл Fast Garnet (250 мкг Fast Garnet/мл 10% раствора Tween 20 в 1M ацетате натрия, pH 4,2). Активность фермента измеряют спектрофотометрически при длине волны 540 нм. Одну единицу активности NEP 24.11 определяют как 1 нмоль 2-нафтиламина, высвобожденного в минуту при температуре 25°C при pH 7,4. Определяют значения IC50, то есть, концентрацию тестируемого соединения, необходимую для 50% ингибирования высвобождения 2-нафтиламина.

Активность нейтральной эндопептидазы можно также определять с использованием ANF в качестве субстрата. Разлагающую натрийуретический фактор активность в эксперименте определяют, измеряя исчезновение крысиного ANF (r-ANF) путем 3-минутного разделения методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. Аликвоту фермента в 50 мМ трис-HCl буфере, pH 7,4, предварительно инкубируют при 37°C в течение 2 минут и реакцию начинают добавлением 4 нмолей r-ANF в общем объеме 50 мкл. Реакцию останавливают через 4 минуты добавлением 30 мкл 0,27% трифторуксусной кислоты (ТФУ). Сорок микролитров смеси вводят в систему обращенно-фазовой ВЭЖХ и анализируют с использованием C4 картриджа в 3-минутном изократическом разделении. Используют двадцать три процента буфера B (0,1% ТФУ в 80% ацетонитриле). Буфер A представляет собой 0,1% ТФУ в воде. Одну единицу активности определяют как гидролиз 1 нмоля r-ANF в минуту при температуре 37°C при pH 7,4. Определяют значения IC50, то есть, концентрацию тестируемого соединения, необходимую для 50% ингибирования гидролиза ANF.

Тестируемое соединение можно растворять, например, в диметилсульфоксиде или 0,25 M растворе бикарбоната натрия, и раствор разбавляют буфером с pH 7,4 до желаемой концентрации.

Пролекарства ингибитора NEP и ингибиторы NEP

Способы и композиции по настоящему изобретению включают ингибитор NEP или его фармацевтически приемлемую соль, или эфир, или его пролекарство. Ингибитор NEP, используемый в композиции по настоящему изобретению, может быть любым ингибитором NEP, известным в данной области.

Подходящим ингибитором NEP, который можно использовать по настоящему изобретению, является, например, соединение формулы (I)

,

где

R₂ представляет собой C₁-C₇ алкил, трифторметил, необязательно замещенный фенил или -(CH₂)_1-4-(необязательно замещенный фенил);

R₃ представляет собой водород, C₁-C₇ алкил, необязательно замещенный фенил, -(CH₂)_1-4-(необязательно замещенный фенил);

R₁ представляет собой гидрокси, C₁-C₇ алкокси или NH₂;

n представляет собой целое число от 1 до 15;

или его фармацевтически приемлемые соли.

Термин «необязательно замещенный фенил» означает фенильную группу, которая необязательно может быть замещена заместителем, выбранным из C₁-C₄ алкила, C₁-C₄ алкокси, C₁-C₄ алкилтио, гидрокси, Cl, Br или F.

Предпочтительные избирательные ингибиторы NEP формулы (I) включают соединения, в которых:

R₂ представляет собой бензил;

R₃ представляет собой водород;

n представляет собой целое число от 1 до 9;

R₁ представляет собой гидрокси;

или их фармацевтически приемлемые соли.

Кроме того, предпочтительным является избирательный ингибитор NEP формулы (I), который в литературе известен как SQ 28.603, где:

R₂ представляет собой бензил;

R₃ представляет собой водород;

n равно единице; и

R₁ представляет собой гидрокси.

Получение избирательных ингибиторов NEP формулы (I), в которых R₂ отличен от трифторметила, описано Delaney et al. in патенте США № 4722810. Получение избирательных ингибиторов NEP формулы (I), в которых R₂ представляет собой трифторметил, описано Delaney et al. в патенте США № 5223516.

Другие ингибиторы NEP в объеме настоящего изобретения включают соединения, описанные в патенте США № 4610816, который включен в настоящий документ посредством ссылки, включая, в частности, N-[N-[1(S)-карбоксил-3-фенилпропил]-(S)-фенилаланил]-(S)-изосерин и N-[N-[((1S)-карбокси-2-фенил)этил]-(S)-фенилаланил]-β-аланин; соединения, описанные в патенте США № 4929641, в частности N-[2(S)-меркаптометил-3-(2-метилфенил)пропионил]метионин; SQ 28.603 (N-[2-(меркаптометил)-1-оксо-3-фенилпропил]-β-аланин), описанный в Южно-Африканской патентной заявке 84/0670; UK 69578 (цис-4-[[[1-[2-карбокси-3-(2-метоксиэтокси)пропил]циклопентил]карбонил]амино]циклогексанкарбоновая кислота) и ее активный энантиомер(ы); тиорфан и его энантиомеры; ретро-тиорфан; фосфорамидон и SQ 29.072 (7-[[2-(меркаптометил)-1-оксо-3-фенилпропил]амино]гептановую кислоту).

Ингибиторы NEP в объеме настоящего изобретения также включают соединения, описанные в патенте США № 5217996, в частности, этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты и N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, или, в каждом случае, их фармацевтически приемлемые соли; соединения, описанные в EP 00342850, в частности, (S)-цис-4-[1-[2-(5-инданилоксикарбонил)-3-(2-метоксиэтокси)пропил]-1-циклопентанкарбоксамидо]-1-циклогексанкарбоновую кислоту; соединения, описанные в GB 02218983, в частности, 3-(1-[6-эндогидроксиметилбицикло[2,2,1]гептан-2-экзокарбамоил]циклопентил)-2-(2-метоксиэтил)пропионовую кислоту; соединения, описанные в WO 92/14706, в частности, метиловый эфир N-(1-(3-(N-т-бутоксикарбонил-(S)-пролиламино)-2(S)-т-бутоксикарбонилпропил)циклопентанкарбонил)-O-бензил-(S)-серина; соединения, описанные в EP 00343911; соединения, описанные в JP 06234754; соединения, описанные в EP 00361365, в частности, 4-[[2-(меркаптометил)-1-оксо-3-фенилпропил]амино]бензойную кислоту; соединения, описанные в WO 90/09374, в частности, 3-[1-(цис-4-карбоксикарбонил-цис-3-бутилциклогексил-п-1-карбамоил)циклопентил]-2S-(2-метоксиэтоксиметил)пропионовую кислоту; соединения, описанные в JP 07157459, в частности, N-((2S)-2-(4-бифенилметил)-4-карбокси-5-феноксивалерил)глицин; соединения, описанные в WO 94/15908, в частности, N-(1-(N-гидроксикарбамоилметил)-1-циклопентанкарбонил)-L-фенилаланин; соединения, описанные в патенте США № 5273990, в частности, (S)-(2-бифенил-4-ил)-1-(1H-тетразол-5-ил)этиламино)метилфосфоновую кислоту; соединения, описанные в патенте США № 5294632, в частности, (S)-5-(N-(2-(фосфонометиламино)-3-(4-бифенил)пропионил)-2-аминоэтил)тетразол; соединения, описанные в патенте США № 5250522, в частности, β-аланин, 3-[1,1'-бифенил]-4-ил-N-[дифеноксифосфинил)метил]-L-аланил; соединения, описанные в EP 00636621, в частности, N-(2-карбокси-4-тиенил)-3-меркапто-2-бензилпропанамид; соединения, описанные в WO 93/09101, в частности, 2-(2-меркаптометил-3-фенилпропионамидо)тиазол-4-илкарбоновую кислоту; соединения, описанные в EP 00590442, в частности, ((L)-(1-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)карбонил)-2-фенилэтил)-L-фенилаланил)-β-аланин, N-[N-[(L)-[1-[(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси]карбонил]-2-фенилэтил]-L-фенилаланил]-(R)-аланин, N-[N-[(L)-1-карбокси-2-фенилэтил]-L-фенилаланил]-(R)-аланин, этиловый эфир N-[2-ацетилтиометил-3-(2-метилфенил)пропионил]метионина, N-[2-меркаптометил-3-(2-метилфенил)пропионил]метионин, N-[2(S)-меркаптометил-3-(2-метилфенил)пропаноил]-(S)-изосерин, N-(S)-[3-меркапто-2-(2-метилфенил)пропионил]-(S)-2-метокси-(R)-аланин, N-[1-[[1(S)-бензилоксикарбонил-3-фенилпропил]амино]циклопентилкарбонил]-(S)-изосерин, N-[1-[[1(S)-карбонил-3-фенилпропил]амино]циклопентилкарбонил]-(S)-изосерин, 1,1'-[дитиобис-[2(S)-(2-метилбензил)-1-оксо-3,1-пропандиил]]-бис-(S)-изосерин, 1,1'-[дитиобис-[2(S)-(2-метилбензил)-1-оксо-3,1-пропандиил]]-бис-(S)-метионин, N-(3-фенил-2-(меркаптометил)пропионил)-(S)-4-(метилмеркапто)метионин, N-[2-ацетилтиометил-3-фенилпропионил]-3-аминобензойную кислоту, N-[2-меркаптометил-3-фенилпропионил]-3-аминобензойную кислоту, N-[1-(2-карбокси-4-фенилбутил)циклопентанкарбонил]-(S)-изосерин, этиловый эфир N-[1-(ацетилтиометил)циклопентанкарбонил]-(S)-метионина, 3(S)-[2-(ацетилтиометил)-3-фенилпропионил]амино-e-капролактам; и соединения, описанные в WO 93/10773, в частности, этиловый эфир N-(2-ацетилтиометил-3-(2-метилфенил)пропионил)метионина.

Также подходят для использования любые формы пролекарства вышеперечисленных ингибиторов NEP, например, соединения, в которых одна или более групп карбоновой кислоты эстерифицированы.

Особенно подходящие ингибиторы NEP включают этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты и N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту формул

,

соответственно, или в каждом случае, их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительные соли соединения формулы (II) включают, но не ограничиваются ими, натриевую соль, описанную в патенте США № 5217996; и триэтаноламиновую или трис(гидроксиметил)аминометановую соль, описанные в WO 03/059345.

Объект, имеющий отношение к ингибиторам NEP, указанным выше в настоящем документе, например, в патентах США и патентных заявках EP, GB, JP или WO, включен в настоящий документ посредством ссылки, особенно объект, соответствующий ингибиторам NEP, а также фармацевтически приемлемым солям и препаратам ингибиторов NEP, и фармацевтическим композициям из них, которые раскрыты в настоящем документе.

Пролекарственные производные любого соединения по изобретению являются производными указанного соединения, которые после введения высвобождают исходное соединение in vivo в результате какого-либо химического или физиологического процесса, например, пролекарство при попадании в условия с физиологическим pH или в результате действия ферментов превращается в исходное соединение. Иллюстративными пролекарственными производными являются, например, сложные эфиры свободных карбоновых кислот и S-ацильные и O-ацильные производные тиолов, спиртов или фенолов. Предпочтительными являются фармацевтически приемлемые сложноэфирные производные, превращающиеся в результате сольволиза в физиологических условиях в исходную карбоновую кислоту, например, низшие алкиловые эфиры, циклоалкиловые эфиры, низшие алкениловые эфиры, бензиловые эфиры, моно- или дизамещенные низшие алкиловые эфиры, такие как омега-(амино, моно- или ди-низший алкиламино, карбокси, низший алкоксикарбонил)-низшие алкиловые эфиры, альфа-(низший алканоилокси, низший алкоксикарбонил или ди-низший алкиламинокарбонил)-низшие алкиловые эфиры, такие как пивалоилоксиметиловый эфир и тому подобные, обычно используемые в данной области.

Принимая во внимание тесную взаимосвязь между свободными соединениями, пролекарственными производными и соединениями в форме их солей, всякий раз, когда соединение упоминается в этом контексте, имеется в виду также пролекарственное производное и соответствующая соль, при условии, что это возможно или целесообразно в данных условиях.

В любом из аспектов, упоминаемых в данной спецификации, термин «ингибитор NEP» или «определенный ингибитор NEP» предпочтительно относится к N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоте или ее фармацевтически приемлемой соли и термин «пролекарство ингибитора NEP» или «определенное пролекарство ингибитора NEP» предпочтительно относится к этиловому эфиру N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты или его фармацевтически приемлемой соли.

Что касается особенно подходящего пролекарства ингибитора NEP, представляющего собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, и ингибитора NEP, представляющего собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, а также их фармацевтически приемлемых солей, в контексте настоящего изобретения их можно использовать либо отдельно, либо для пациентов, которые уже получают лечение блокатором рецепторов ангиотензина.

Блокатор рецепторов ангиотензина может быть любым, известным в данной области, таким как валсартан, ирбесартан, лозартан, олмесартан, эпросартан, телмисартан, азилсартан или их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительно, пролекарство ингибитора NEP или ингибитор NEP используют для пациентов, уже получающих лечение валсартаном или его фармацевтически приемлемой солью.

В одном варианте осуществления изобретения, и для всех его применений, пролекарство ингибитора NEP или ингибитор NEP вводят совместно, одновременно или последовательно с блокатором рецепторов ангиотензина валсартаном или его фармацевтически приемлемой солью. Предпочтительно, пролекарство ингибитора NEP или ингибитор NEP и блокатор рецепторов ангиотензина валсартан вводят в молярном соотношении 1:1.

В одном варианте осуществления изобретения пролекарство ингибитора NEP и блокатор рецепторов ангиотензина доставляют совместно путем введения тринатрий [3-((1S,3R)-1-бифенил-4-илметил-3-этоксикарбонил-1-бутилкарбамоил)пропионат-(S)-3'-метил-2'-(пентаноил{2”-(тетразол-5-илaт)бифенил-4'-илметил}амино)бутират]гемипентагидрата (LCZ696). LCZ696 и содержащие его препараты описаны и раскрыты в международных патентных заявках WO 2007/056546 и WO 2009/061713, которые включены в настоящий документ посредством ссылки.

Фармацевтические композиции

В другом аспекте настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим ингибитор NEP, указанный выше, или его фармацевтически приемлемую соль, или эфир, или его пролекарство, предпочтительно пролекарство ингибитора NEP, представляющее собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитор NEP, представляющий собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, или их фармацевтически приемлемые соли, и один или более фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов, для применения с целью лечения, предотвращения или замедления прогрессирования заболевания, характеризующегося и/или проявляющегося увеличением и/или ремоделированием предсердия.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим ингибитор NEP или его фармацевтически приемлемую соль, или эфир, или его пролекарство, предпочтительно пролекарство ингибитора NEP, представляющее собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитор NEP, представляющий собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, или их фармацевтически приемлемые соли, и один или более фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов, для применения с целью уменьшения объема левого предсердия, индекса объема левого предсердия (ИОЛП) и/или размера левого предсердия у пациентов, страдающих заболеванием, характеризующимся и/или проявляющимся увеличением и/или ремоделированием предсердия.

Заболевания, характеризующиеся увеличением и/или ремоделированием предсердия, включают, но не ограничиваются ими, сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ), сердечную недостаточность с низкой фракцией выброса (СН-НФВ), сердечные аритмии, включающие фибрилляцию предсердий, впервые выявленную фибрилляцию предсердий и рецидивирующую фибрилляцию предсердий; митральный стеноз и регургитацию, кардиомиопатии, гипертензию или легочно-сердечные заболевания.

В одном варианте осуществления заболевания, характеризующиеся увеличением и/или ремоделированием предсердия, включают, но не ограничиваются ими, сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ), сердечные аритмии, такие как фибрилляция предсердий, впервые выявленная фибрилляция предсердий и рецидивирующая фибрилляция предсердий, митральную регургитацию, кардиомегалии, кардиомиопатии или легочно-сердечные заболевания.

В одном варианте осуществления изобретения заболевание, характеризующееся увеличением и/или ремоделированием предсердия, представляет собой сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ).

Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим ингибитор NEP или его фармацевтически приемлемую соль, или эфир, или его пролекарство, предпочтительно пролекарство ингибитора NEP, представляющее собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитор NEP, представляющий собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, или их фармацевтически приемлемые соли, и один или более фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов, для применения с целью улучшения, стабилизации или замедления ухудшения по классификации NYHA состояния пациентов, страдающих сердечной недостаточностью.

В одном варианте осуществления пациенты, страдающие сердечной недостаточностью, являются пациентами, страдающими сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ) или сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса (СН-НФВ). В одном варианте осуществления пациенты, страдающие сердечной недостаточностью, являются пациентами, страдающими сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ).

В одном варианте осуществления изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей ингибитор NEP или его фармацевтически приемлемую соль, или эфир, или его пролекарство, предпочтительно пролекарство ингибитора NEP, представляющее собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитор NEP, представляющий собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, или их фармацевтически приемлемые соли, предназначенной для лечения или предотвращения фибрилляции предсердий, или для предотвращения или отсрочки первого проявления фибрилляции предсердий.

В следующем варианте осуществления изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей ингибитор NEP или его фармацевтически приемлемую соль, или эфир, или его пролекарство, предпочтительно пролекарство ингибитора NEP, представляющее собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитор NEP, представляющий собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, или их фармацевтически приемлемые соли, предназначенной для лечения или предотвращения фибрилляции предсердий, или для предотвращения или отсрочки первого проявления фибрилляции предсердий у пациентов, страдающих заболеванием, характеризующимся и/или проявляющимся увеличением и/или ремоделированием предсердия.

В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор NEP или его фармацевтически приемлемую соль, или эфир, или его пролекарство, предпочтительно пролекарство ингибитора NEP, представляющее собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитор NEP, представляющий собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, или их фармацевтически приемлемые соли, предназначена для лечения или предотвращения фибрилляции предсердий или для предотвращения или отсрочки первого проявления фибрилляции предсердий у пациентов, страдающих сердечной недостаточностью. В одном варианте осуществления пациенты, страдающие сердечной недостаточностью, являются пациентами, страдающими сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ) или сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса (СН-НФВ). В одном варианте осуществления пациенты, страдающие сердечной недостаточностью, являются пациентами, страдающими сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ).

В одном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор NEP или его фармацевтически приемлемую соль, или эфир, или его пролекарство, предпочтительно пролекарство ингибитора NEP, представляющее собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитор NEP, представляющий собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, или их фармацевтически приемлемые соли, предназначена для лечения пациентов, страдающих сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ), не имеющих в анамнезе фибрилляцию предсердий.

В одном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор NEP или его фармацевтически приемлемую соль, или эфир, или его пролекарство, предпочтительно пролекарство ингибитора NEP, представляющее собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитор NEP, представляющий собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, или их фармацевтически приемлемые соли, предназначена для лечения пациентов, страдающих сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ), не имеющих в анамнезе фибрилляцию предсердий, при этом пролекарство ингибитора NEP или ингибитор NEP предотвращает или отсрочивает первое проявление фибрилляции предсердий.

В одном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор NEP или его фармацевтически приемлемую соль, или эфир, или его пролекарство, предпочтительно пролекарство ингибитора NEP, представляющее собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитор NEP, представляющий собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, или их фармацевтически приемлемые соли, превосходит отдельно валсартан и/или отдельно эналаприл в обеспечении отсрочки первого проявления фибрилляции предсердий.

В одном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор NEP или его фармацевтически приемлемую соль, или эфир, или его пролекарство, предпочтительно пролекарство ингибитора NEP, представляющее собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитор NEP, представляющий собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, или их фармацевтически приемлемые соли, предназначена для снижения уровня NT-proBNP в плазме у пациентов, страдающих заболеванием, характеризующимся и/или проявляющимся увеличением и/или ремоделированием предсердия, таким как сердечная недостаточность, в частности, сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса.

В другом варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор NEP или его фармацевтически приемлемую соль, или эфир, или его пролекарство, предпочтительно пролекарство ингибитора NEP, представляющее собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитор NEP, представляющий собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, или их фармацевтически приемлемые соли, при введении или использовании в контексте изобретения приводит к устойчивому снижению концентрации NT-proBNP в плазме.

В контексте настоящего изобретения и всех вышеупомянутых вариантов осуществления фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор NEP или его фармацевтически приемлемую соль, или эфир, или его пролекарство, предпочтительно пролекарство ингибитора NEP, представляющее собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитор NEP, представляющий собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, или их фармацевтически приемлемые соли, можно дополнительно использовать для улучшения, стабилизации или замедления ухудшения по классификации NYHA состояния пациентов, страдающих сердечной недостаточностью.

В одном варианте осуществления указанные пациенты, страдающие сердечной недостаточностью, являются пациентами, страдающими сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ) или сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса (СН-НФВ). В одном варианте осуществления указанные пациенты, страдающие сердечной недостаточностью, являются пациентами, страдающими сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ).

Фармацевтические композиции, предназначенные для использования в соответствии с настоящим изобретением, содержат терапевтически эффективное количество ингибитора NEP, как определено выше в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли, или эфира, или его пролекарства. Каждая единица дозирования может содержать суточную дозу или может содержать часть суточной дозы, например, половину или одну треть такой дозы.

В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит пролекарство ингибитора NEP, представляющее собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитор NEP, представляющий собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, или их фармацевтически приемлемые соли.

В одном варианте осуществления фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно использовать для пациентов, которые уже получают лечение блокатором рецепторов ангиотензина, как указано выше.

В одном варианте осуществления изобретения, для всех его применений, фармацевтическая композиция содержит пролекарство ингибитора NEP, представлящее собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты или ингибитор NEP, представляющий собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, или их фармацевтически приемлемые соли и блокатор рецепторов ангиотензина валсартан или его фармацевтически приемлемую соль. Такие сочетания, например, раскрыты в международной патентной заявке WO 2003/059345, которая включена в настоящий документ посредством ссылки.

В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит пролекарство ингибитора NEP, представляющее собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитор NEP, представляющий собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, или их фармацевтически приемлемые соли, и блокатор рецепторов ангиотензина валсартан или его фармацевтически приемлемую соль в молярном соотношении 1:1.

В следующем варианте осуществления изобретения фармацевтические композиции, предназначенные для использования в соответствии с настоящим изобретением, доставляют совместно пролекарство ингибитора NEP и блокатор рецепторов ангиотензина в организм пациента путем введения композиций, содержащих тринатрий [3-((1S,3R)-1-бифенил-4-илметил-3-этоксикарбонил-1-бутилкарбамоил)пропионат-(S)-3'-метил-2'-(пентаноил{2”-(тетразол-5-илaт)бифенил-4'-илметил}амино)бутират]гемипентагидрат (LCZ696). LCZ696 и содержащие его препараты описаны и раскрыты в международных патентных заявках WO 2007/056546 и WO 2009/061713.

Фармацевтические композиции по изобретению могут быть получены способом, известным как таковой, и подходят для энтерального, такого как пероральное или ректальное, и парентерального введения млекопитающим (теплокровным животным), включая человека, они содержат терапевтически эффективное количество фармакологически активного соединения, одного или в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, особенно подходящими для энтерального или парентерального применения.

Фармацевтические препараты по изобретению содержат, например, от примерно 0,1% до примерно 100%, например, 80% или 90%, или от примерно 1% до примерно 60% активного ингредиента. Используемый в настоящем документе термин «примерно» или «приблизительно» в каждом случае должен иметь значение в пределах 10%, более предпочтительно в пределах 5% от указанного значения или диапазона.

Фармацевтические препараты по изобретению для энтерального или парентерального введения представляют собой, например, препараты в стандартной лекарственной форме, такой как таблетки с сахарным покрытием, таблетки, капсулы, пластинки, саше, гранулы, сиропы, водные или масляные суспензии или суппозитории, а также ампулы. Их можно получать методом, известным как таковой, например, общепринятым методом смешивания, гранулирования, нанесения сахарного покрытия, растворения или лиофилизации. Таким образом, фармацевтические препараты для перорального применения можно получать путем объединения активного ингредиента с твердыми носителями, при желании, гранулирования полученной смеси и обработки смеси или гранул, при желании или необходимости, после добавления соответствующих эксципиентов для получения таблеток или ядер таблеток с сахарным покрытием.

Таблетки могут быть сформированы из активного соединения с наполнителями, например, фосфатом кальция; разрыхлителями, например, кукурузным крахмалом, смазывающими средствами, например, стеаратом магния; связующими веществами, например, микрокристаллической целлюлозой или поливинилпирролидоном, и другими необязательными ингредиентами, известными в данной области, чтобы сделать возможным таблетирование смеси известными методами. Аналогично, капсулы, например, твердые или мягкие желатиновые капсулы, содержащие активное соединение с добавлением или без добавления эксципиентов, можно получать известными методами. Содержимое капсул можно формулировать известными методами так, чтобы добиться замедленного высвобождения активного соединения.

Другие лекарственные формы для перорального введения включают, например, водные суспензии, содержащие активное соединение в водной среде в присутствии нетоксичного суспендирующего вещества, такого как натрий-карбоксиметилцеллюлоза, и масляные суспензии, содержащие активные соединения в подходящем растительном масле, например, арахисовом масле.

Активное соединение можно формулировать в гранулы с добавлением или без добавления эксципиентов. Гранулы пациент может непосредственно принимать внутрь или их можно добавлять к подходящему жидкому носителю (например, воде) перед приемом внутрь. Гранулы могут содержать разрыхлители, например, образующую шипучую жидкость пару, состоящую из кислоты и карбонатной или бикарбонатной соли, для облегчения диспергирования в жидкой среде.

Доза активного ингредиента композиции, безусловно, будет варьироваться в зависимости от природы и степени тяжести состояния, подлежащего лечению, а также от конкретного соединения в композиции и пути его введения. Она также будет варьироваться в зависимости от возраста, массы тела и ответной реакции отдельного пациента.

Кроме того, изобретение относится к продажной упаковке, содержащей ингибитор NEP или его фармацевтически приемлемую соль, или эфир, или его пролекарство, предпочтительно пролекарство ингибитора NEP, представляющее собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитор NEP, представляющий собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, или их фармацевтически приемлемые соли, и вкладыш в упаковку или другую маркировку, содержащую руководство по лечению заболевания, характеризующегося и/или проявляющегося увеличением и/или ремоделированием предсердия, путем введения ингибитора NEP или его фармацевтически приемлемой соли или эфира, или его пролекарства пациенту, который нуждается в этом.

В предпочтительном варианте осуществления вкладыш в упаковку или другая маркировка содержит руководство по лечению заболевания, характеризующегося и/или проявляющегося увеличением и/или ремоделированием предсердия, путем введения терапевтически эффективного количества ингибитора NEP или его фармацевтически приемлемой соли, или эфира, или его пролекарства, предпочтительно пролекарства ингибитора NEP, представляющего собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитора NEP, представляющего собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, или их фармацевтически приемлемые соли, пациенту, который нуждается в этом.

Как правило, диапазон суточных доз ингибитора NEP или его фармацевтически приемлемой соли, или эфира, или его пролекарства, предпочтительно пролекарства ингибитора NEP, представляющего собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитора NEP, представляющего собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, или их фармацевтически приемлемые соли, находится в пределах от примерно 0,01 мг/кг до примерно 100 мг/кг, предпочтительно от примерно 0,1 мг/кг до примерно 50 мг/кг массы тела субъекта в одной или разделенных дозах. В одном варианте осуществления диапазон суточных доз ингибитора NEP составляет от примерно 0,1 мг/кг до примерно 25 мг/кг или от примерно 1 мг/кг до примерно 25 мг/кг массы тела субъекта в одной или разделенных дозах. С другой стороны, в некоторых случаях может быть необходимым использование доз вне указанных пределов.

В случае использования пероральной композиции подходящий диапазон доз ингибитора NEP или его фармацевтически приемлемой соли, или эфира, или его пролекарства, предпочтительно пролекарства ингибитора NEP, представляющего собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитора NEP, представляющего собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, или их фармацевтически приемлемые соли составляет, например, от примерно 0,01 мг/кг до примерно 100 мг/кг в композиции в сутки, предпочтительно от примерно 0,01 мг до примерно 2000 мг в сутки. Для перорального введения композиции предпочтительно предоставляют в форме таблеток, содержащих от примерно 0,01 мг до примерно 2000 мг, например, примерно 0,01, примерно 0,05, примерно 0,1, примерно 0,2, примерно 0,5, примерно 1,0, примерно 2,5, примерно 5, примерно 10, примерно 15, примерно 20, примерно 25, примерно 30, примерно 40, примерно 50, примерно 75, примерно 100, примерно 125, примерно 150, примерно 175, примерно 200, примерно 225, примерно 250, примерно 500, примерно 750, примерно 850, примерно 1000 или примерно 2000 миллиграмм активного ингредиента. Этот режим дозирования можно корректировать для обеспечения оптимальной терапевтической реакции. Например, ингибитор NEP можно вводить один раз в сутки в течение нескольких дней, нескольких (1, 2, 3, 4 или более) недель или даже дольше. В другом варианте осуществления ингибитор NEP вводят один раз или несколько (например, 1, 2, 3) раз в сутки.

Предпочтительно, указанные таблетки содержат от примерно 10 мг до примерно 1000 мг, более предпочтительно от примерно 10 мг до примерно 500 мг, наиболее предпочтительно от примерно 20 мг до примерно 250 мг, как например, примерно 10 мг, примерно 15 мг, примерно 20 мг, примерно 25 мг, примерно 30 мг, примерно 40 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг, примерно 100 мг, примерно 125 мг, примерно 150 мг, примерно 175 мг, примерно 200 мг, примерно 225 мг, примерно 250 мг активного ингредиента, который предпочтительно представляет собой пролекарство ингибитора NEP, представляющее собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитор NEP, представляющий собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, или их фармацевтически приемлемые соли.

В одном варианте осуществления ингибитор NEP или его фармацевтически приемлемую соль, или эфир, или его пролекарство вводят два раза в сутки.

В другом варианте осуществления таблетка содержит 100 мг ингибитора NEP или его фармацевтически приемлемой соли, или эфира, или его пролекарства, предпочтительно пролекарства ингибитора NEP, представляющего собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитора NEP, представляющего собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, или их фармацевтически приемлемые соли, и ее вводят два раза в сутки.

В одном варианте осуществления, когда ингибитор NEP или его фармацевтически приемлемую соль, или эфир, или его пролекарство, предпочтительно пролекарство ингибитора NEP, представляющее собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитор NEP, представляющий собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, или их фармацевтически приемлемые соли вводят совместно с блокатором рецепторов ангиотензина валсартаном или его фармацевтически приемлемой солью, доза блокатора рецепторов ангиотензина валсартана является следующей: валсартан предпочтительно используют в виде пероральной композиции, предпочтительно предоставляемой в форме таблеток (например, в форме утвержденного лекарственного средства, известного под торговой маркой диован^®), содержащих от примерно 0,01 мг до примерно 2000 мг, например, примерно 0,01, примерно 0,05, примерно 0,1, примерно 0,2, примерно 0,5, примерно 1,0, примерно 2,5, примерно 5, примерно 10, примерно 15, примерно 20, примерно 25, примерно 30, примерно 40, примерно 50, примерно 75, примерно 100, примерно 125, примерно 150, примерно 175, примерно 200, примерно 225, примерно 250, примерно 500, примерно 750, примерно 850, примерно 1000 или примерно 2000 миллиграмм активного ингредиента.

Предпочтительно, указанные таблетки валсартана содержат от примерно 10 мг до примерно 1000 мг, более предпочтительно от примерно 10 мг до примерно 500 мг, наиболее предпочтительно от примерно 20 мг до примерно 250 мг, как например, примерно 10 мг, примерно 15 мг, примерно 20 мг, примерно 25 мг, примерно 30 мг, примерно 40 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг, примерно 100 мг, примерно 125 мг, примерно 150 мг, примерно 175 мг, примерно 200 мг, примерно 225 мг, примерно 250 мг активного ингредиента. В конкретном варианте осуществления такие таблетки валсартана содержат 80 мг, 160 мг, 320 мг или 640 мг активного ингредиента.

В вариантах осуществления, в которых пролекарство ингибитора NEP предоставляют в форме LCZ696, представляющего собой тринатрий [3-((1S,3R)-1-бифенил-4-илметил-3-этоксикарбонил-1-бутилкарбамоил)пропионат-(S)-3'-метил-2'-(пентаноил{2”-(тетразол-5-илaт)бифенил-4'-илметил}амино)бутират]гемипентагидрат, в фармацевтической композиции при применения в контексте настоящего изобретения стандартная доза лекарственных средств этилового эфира N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты и валсартана в совокупности будет находиться в диапазоне от примерно 1 до примерно 1000 мг, например, от 40 мг до 400 мг (например, 50 мг, 100 мг, 200 мг, 400 мг) в сутки. Альтернативно, можно принимать меньшие дозы, например, дозы 0,5-100 мг; 0,5-50 мг или 0,5-20 мг в сутки. В качестве пояснения, стандартная доза 100 мг LCZ696, доставляющая 100 мг двух средств этилового эфира N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты и валсартана, соответствует 107,8 мг тринатрий [3-((1S,3R)-1-бифенил-4-илметил-3-этоксикарбонил-1-бутилкарбамоил)пропионат-(S)-3'-метил-2'-(пентаноил{2”-(тетразол-5-илaт)бифенил-4'-илметил}амино)бутират]гемипентагидрата. Соответственно, для стандартной дозы 200 мг требуется 215,6 мг и для стандартной дозы 400 мг требуется 431,2 мг тринатрий [3-((1S,3R)-1-бифенил-4-илметил-3-этоксикарбонил-1-бутилкарбамоил)пропионат-(S)-3'-метил-2'-(пентаноил{2”-(тетразол-5-илaт)бифенил-4'-илметил}амино)бутират]гемипентагидрата.

Способ лечения

Настоящее изобретение также относится к способу лечения, предотвращения или замедления прогрессирования заболевания, характеризующегося и/или проявляющегося увеличением и/или ремоделированием предсердия, включающему введение терапевтически эффективного количества или профилактически эффективного количества ингибитора NEP или его фармацевтически приемлемой соли, или эфира, или его пролекарства, предпочтительно пролекарства ингибитора NEP, представляющего собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитора NEP, представляющего собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, или их фармацевтически приемлемых солей, субъекту, например, человеку, который нуждается в таком лечении.

Настоящее изобретение также относится к способу уменьшения объема левого предсердия, индекса объема левого предсердия (ИОЛП) и/или размера левого предсердия у пациентов, страдающих заболеванием, характеризующимся и/или проявляющимся увеличением и/или ремоделированием предсердия, включающему введение терапевтически эффективного количества ингибитора NEP или его фармацевтически приемлемой соли, или эфира, или его пролекарства, предпочтительно пролекарства ингибитора NEP, представляющего собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитора NEP, представляющего собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, или их фармацевтически приемлемые соли, субъекту, например, человеку, который нуждается в таком лечении.

Заболевания, характеризующиеся увеличением и/или ремоделированием предсердия, включают, но не ограничиваются ими, сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ), сердечную недостаточность с низкой фракцией выброса (СН-НФВ), сердечные аритмии, включающие фибрилляцию предсердий, впервые выявленную фибрилляцию предсердий и рецидивирующую фибрилляцию предсердий; митральный стеноз и регургитацию, кардиомиопатии, гипертензию или легочно-сердечные заболевания.

В одном варианте осуществления заболевания, характеризующиеся увеличением и/или ремоделированием предсердия, включают, но не ограничиваются ими, сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ), сердечные аритмии, такие как фибрилляция предсердий, впервые выявленная фибрилляция предсердий и рецидивирующая фибрилляция предсердий, митральную регургитацию, кардиомегалии, кардиомиопатии или легочно-сердечные заболевания.

В одном варианте осуществления указанное заболевание, характеризующееся и/или проявляющееся увеличением и/или ремоделированием предсердия, представляет собой сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ).

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу улучшения, стабилизации или замедления ухудшения по классификации NYHA состояния пациентов, страдающих сердечной недостаточностью, включающему введение терапевтически эффективного количества ингибитора NEP или его фармацевтически приемлемой соли, или эфира, или его пролекарства, предпочтительно пролекарства ингибитора NEP, представляющего собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитора NEP, представляющего собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, или их фармацевтически приемлемые соли субъекту, например, человеку, который нуждается в таком лечении.

В одном варианте осуществления пациенты, страдающие сердечной недостаточностью, являются пациентами, страдающими сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ) или сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса (СН-НФВ). В одном варианте осуществления указанные пациенты, страдающие сердечной недостаточностью, являются пациентами, страдающими сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ).

Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предотвращения фибрилляции предсердий, или предотвращения или отсрочки первого проявления фибрилляции предсердий, включающему введение терапевтически эффективного количества или профилактически эффективного количества ингибитора NEP или его фармацевтически приемлемой соли, или эфира, или его пролекарства, предпочтительно пролекарства ингибитора NEP, представляющего собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитора NEP, представляющего собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, или их фармацевтически приемлемые соли, субъекту, например, человеку, который нуждается в таком лечении.

В следующем варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения фибрилляции предсердий, или предотвращения или отсрочки первого проявления фибрилляции предсердий, включающему введение терапевтически эффективного количества или профилактически эффективного количества ингибитора NEP или его фармацевтически приемлемой соли, или эфира, или его пролекарства, предпочтительно пролекарства ингибитора NEP, представляющего собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитора NEP, представляющего собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, или их фармацевтически приемлемые соли, пациенту, страдающему заболеванием, характеризующимся и/или проявляющимся увеличением и/или ремоделированием предсердия.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения фибрилляции предсердий, или предотвращения или отсрочки первого проявления фибрилляции предсердий, включающему введение терапевтически эффективного количества или профилактически эффективного количества ингибитора NEP или его фармацевтически приемлемой соли, или эфира, или его пролекарства, предпочтительно пролекарства ингибитора NEP, представляющего собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитора NEP, представляющего собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, или их фармацевтически приемлемые соли пациенту, страдающему сердечной недостаточностью. В одном варианте осуществления пациенты, страдающие сердечной недостаточностью, являются пациентами, страдающими сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ) или сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса (СН-НФВ). В одном варианте осуществления пациенты, страдающие сердечной недостаточностью, являются пациентами, страдающими сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ).

В одном варианте осуществления изобретения способ включает введение терапевтически эффективного количества или профилактически эффективного количества ингибитора NEP или его фармацевтически приемлемой соли, или эфира, или его пролекарства, предпочтительно пролекарства ингибитора NEP, представляющего собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитора NEP, представляющего собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, или их фармацевтически приемлемые соли пациенту, страдающему сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ), не имеющему в анамнезе фибрилляцию предсердий.

В одном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения, включающему введение терапевтически эффективного количества или профилактически эффективного количества ингибитора NEP или его фармацевтически приемлемой соли, или эфира, или его пролекарства, предпочтительно пролекарства ингибитора NEP, представляющего собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитора NEP, представляющего собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, или их фармацевтически приемлемые соли пациентам, страдающим сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ), не имеющим в анамнезе фибрилляцию предсердий, при этом пролекарство ингибитора NEP или ингибитор NEP предотвращает или отсрочивает первое проявление фибрилляции предсердий.

В одном варианте осуществления изобретения введение пролекарства ингибитора NEP или ингибитора NEP превосходит по результатам введение только валсартана и/или только эналаприла с точки зрения отсрочки первого проявления фибрилляции предсердий.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу снижения уровня NT-proBNP в плазме у пациентов, включающему введение терапевтически эффективного количества или профилактически эффективного количества ингибитора NEP или его фармацевтически приемлемой соли, или эфира, или его пролекарства, предпочтительно пролекарства ингибитора NEP, представляющего собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитора NEP, представляющего собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, или их фармацевтически приемлемую солб указанному пациенту, страдающему заболеванием, характеризующимся и/или проявляющимся увеличением и/или ремоделированием предсердия, таким как сердечная недостаточность, в частности, сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса.

В другом варианте осуществления изобретения пролекарство ингибитора NEP или ингибитор NEP при введении или использовании в контексте изобретения приводит к устойчивому снижению концентрации NT-proBNP в плазме.

В контексте настоящего изобретения и всех вышеупомянутых вариантов осуществления способ, включающий введение терапевтически эффективного количества или профилактически эффективного количества ингибитора NEP или его фармацевтически приемлемой соли, или эфира, или его пролекарства, предпочтительно пролекарства ингибитора NEP, представляющего собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитора NEP, представляющего собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, или их фармацевтически приемлемые соли пациенту, нуждающемуся в этом, дополнительно используют для улучшения, стабилизации или замедления ухудшения по классификации NYHA состояния пациентов, страдающих сердечной недостаточностью.

В одном варианте осуществления указанные пациенты, страдающие сердечной недостаточностью, являются пациентами, страдающими сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ) или сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса (СН-НФВ). В одном варианте осуществления указанные пациенты, страдающие сердечной недостаточностью, являются пациентами, страдающими сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ).

Следующий пример является иллюстративным, но не служит для ограничения объема изобретения, описанного в настоящем документе.

Пример 1:

36-недельное рандомизированное, двойное слепое, многоцентровое, в параллельных группах, с активным контрольным препаратом исследование для оценки эффективности, безопасности и переносимости LCZ696 в сравнении с валсартаном у пациентов, страдающих хронической сердечной недостаточностью с сохранением фракции выброса (СН-СФВ) левого желудочка.

LCZ696:

LCZ696 представляет собой надмолекулярный комплекс тринатрий [3-((1S,3R)-1-бифенил-4-илметил-3-этоксикарбонил-1-бутилкарбамоил)пропионат-(S)-3'-метил-2'-(пентаноил{2”-(тетразол-5-илaт)бифенил-4'-илметил}амино)бутират]гемипентагидрат. Это соединение и содержащие его фармацевтические композиции ранее описаны в WO2007/056546 и WO 2009/061713, предваряющие идеи которых включены в настоящий документ посредством ссылки.

LCZ696 является лучшим в своей категории ингибитором рецепторов ангиотензина и неприлизина, который содержит молекулярные фрагменты пролекарства ингибитора NEP (нейтральной эндопептидазы EC 3.4.24.11) AHU377 (этилового эфира N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты) и блокатора рецепторов ангиотензина валсартана в виде одного соединения. AHU377 метаболизируется путем ферментативного расщепления до LBQ657 (N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты), активного ингибитора нейтральной эндопептидазы, которая является основным ферментом, ответственным за разрушение предсердных натрийуретических пептидов.

Валсартан:

Валсартан или (S)-N-валерил-N-{[2'-(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}валин) можно приобретать из коммерческих источников или можно получать известными методами, такими как те, которые описаны в патенте США № 5399578 и EP 0443983, предваряющие идеи которых включены в настоящий документ посредством ссылки.

Дизайн исследования:

В исследовании могут принимать участие мужчины и женщины в возрасте 40 лет или старше, имеющие фракцию выброса левого желудочка 45% или выше и документированную историю сердечной недостаточности с ассоциированными признаками или симптомами (диспноэ при физической нагрузке, ортопноэ, пароксизмальное диспноэ и периферический отек). При скрининге пациенты должны иметь концентрацию NT-proBNP >400 пг/мл, проходить лечение диуретиками и иметь систолическое кровяное давление менее 140 мм ртутного столба, или 160 мм ртутного столба или менее, если принимают три или более препаратов от повышенного кровяного давления при рандомизации. Дополнительными критериями включения являются расчетная скорость клубочковой фильтрации (eGFR), составляющая по меньшей мере 30 мл/мин/1,73 м² при скрининге (рассчитанная по формуле модификации диеты при заболевании почек), и концентрация калия не более 5,2 ммоль/л.

Пациентов исключали из исследования, если они когда-либо прежде имели фракцию выброса левого желудочка менее 45%, изолированную недостаточность правых отделов сердца вследствие легочного заболевания, диспноэ по не связанной с сердцем причине, например, из-за легочного заболевания, анемию или тяжелое ожирение, первичные поражения клапанов или миокарда, либо поражение коронарных артерий или мозговых сосудов с необходимостью реваскуляризации в течение 3 месяцев скрининга или вероятной необходимостью реваскуляризации во время исследования.

Отвечающих требованиям пациентов включают в 2-недельное простое слепое вводное исследование с плацебо, во время которого они продолжают принимать свои обычные препараты. Прием ингибиторов ACE и блокатора рецепторов ангиотензина должен быть прекращен за 24 часа до рандомизации. Через две недели всех пациентов, отвечающих критериям включения/исключения, рандомизируют для приема либо LCZ696, либо валсартана в соотношении 1:1.

Пациенты начинают принимать LCZ696 50 мг два раза в сутки или валсартан 40 мг два раза в сутки и дозу препаратов постепенно изменяют до конечных доз лекарственных средств LCZ696 200 мг два раза в сутки или валсартана 160 мг два раза в сутки в течение периода от 2 до 4 недель. Пациенты получают их начальную дозу в течение 1 недели и дозу повышают в случае LCZ696 до 100 мг два раза в сутки или в случае валсартана до 80 мг два раза в сутки в течение 1 недели. При максимальной дозе LCZ696 достигается экспозиция, аналогичная дозе валсартана, что обеспечивает сравнимые уровни блокады AT1. По усмотрению исследователя пациентам позволяют оставаться на каждой измененной дозе в течение дополнительной недели. Затем для всех пациентов дозы изменяют до их конечных доз два раза в сутки 200 мг LCZ696 или два раза в сутки 160 мг валсартана, в дополнение к стандартной фоновой терапии. Пациенты продолжают принимать эти дозы в течение оставшейся части исследования, хотя для тех, кто не переносит максимальную дозу исследуемого препарата, дозу можно понижать по усмотрению исследователя, а затем повторно переводить на максимальную дозу исследуемого препарата, или оставлять более низкую дозу.

Подбор дозы отражает одинаковую с валсартаном экспозицию в обеих группах исследования, как опубликовано Gu et al., 2010, J Clin Pharmacol., 401-14 и Ruilope et al., 2010, Lancet, 375(9722): 1255-66.

Процедуры исследования:

Основным критерием оценки является изменение NT-proBNP по сравнению с исходным значением, оцененное через 12 недель, и его анализируют с использованием переноса данных последнего наблюдения после исходного. Вторичные критерии оценки включают изменения в показателях эхокардиографии (объемы левого желудочка и фракция выброса, объем левого предсердия, показатели диастолической функции), изменение кровяного давления, а также изменение комбинированной клинической оценки по классификации Американской ассоциации изучения сердечных заболеваний (NYHA) и показателей качества жизни (Анкета кардиомиопатии Канзас-Сити).

Эхокардиографические обследования проводили при скрининге, рандомизации, в неделю 12 и неделю 36 или в конце исследования, или при посещениях в случае досрочного прекращения приема препаратов. Эхокардиограммы, полученные при скрининге, оценивают местные специалисты для квалификационной информации. Все остальные эхокардиограммы выполняют только для пациентов, отвечающих критериям приема, основанным на NT-proBNP, и оценивают в центре, где проводится исследование. Для оценки общего размера и функции желудочков получают конечный диастолический и конечный систолический объемы левого желудочка, используя метод правил Симпсона и фракцию выброса левого желудочка получают обычным образом. Максимальный размер левого предсердия измеряют по длинной окологрудинной оси, и объем левого предсердия оценивают, используя метод правил Симпсона, и индексируют по площади поверхности тела. Измерения производят в трех повторах в соответствии с рекомендациями Американского общества эхокардиографии. Кровяное давление и частоту сердечных сокращений измеряют при каждом посещении на протяжении исследования с помощью калиброванного стандартного тонометра и манжеты соответствующего размера. Использование сопутствующих препаратов регистрируют при каждом посещении.

Комбинированная клиническая оценка основана на комплексной функциональной классификации NYHA, общей оценке состояния пациента и основных нежелательных клинических явлениях. Считают, что у пациентов наступило улучшение, если при последнем посещении у них имело место улучшение состояния по функциональной классификации NYHA или по общей оценке состояния пациента (или и то и другое), и не было серьезных нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы. Считают, что у пациентов наступило ухудшение, если при последнем посещении выяснялось, что они испытывали серьезные нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы во время двойной слепой терапии или у них было отмечено изменение в худшую сторону класса по классификации NYHA или ухудшение по общей оценке состояния пациента. Считают, что состояние пациентов не изменилось, если отсутствовало как улучшение, так и ухудшение.

Результаты:

LCZ696 хорошо переносился, при этом нежелательные явления были аналогичны таковым в случае валсартана.

Из 301 пациента, для 261 пациента оценка была завершена через 12 недель и для 241 пациента через 36 недель. Средний возраст составлял 71 год, 57% пациентов составляли женщины, и большая часть пациентов имела класс II по классификации NYHA. Фибрилляцию предсердий исходно испытывали 85 (28%) пациентов. Средняя фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) составляла 58 ± 7,7%, и ФВЛЖ была выше 50% у 238 (87%) пациентов. Кровяное давление находилось под контролем (среднее кровяное давление в положении сидя составляло 135/77 мм ртутного столба, медианное кровяное давление в положении сидя составляло 136/79 мм ртутного столба). Исходный уровень NT-proBNP был повышен (среднее геометрическое 830,6 пг/мл, 95% СИ (CI) 744-928). Все пациенты исходно принимали диуретики и большинство пациентов принимали ингибитор ACE или блокатор рецепторов ангиотензина до включения в исследование. Эхокардиографическое оценка в начале исследования продемонстрировала снижение скорости релаксации митрального кольца, повышение E/e’ и увеличение левого предсердия, что согласуется с небольшим увеличением давления заполнения сердца.

Основной критерий оценки, изменение уровня NT-proBNP по сравнению с исходным за 12 недель, в значительной степени отличался в группе LCZ696 по сравнению с группой валсартана (отношение изменений LCZ696/валсартан 0,77, 95% СИ 0,64-0,92, p=0,005; см. таблицу 1), с большим снижением уровня в группе пациентов, получавших LCZ696.

Анализ основного критерия оценки только для завершивших курс лечения (p=0,007) или с множественным восстановлением пропущенных данных (p=0,01) дал аналогичные результаты. Эффект LCZ696 на уровень NT-proBNP проявлялся довольно рано, хотя раннее снижение уровня NT-proBNP через 4 недели лечения в группе LCZ696 по сравнению с группой валсартана не было статистически значимым (p=0,063). Снижение уровня NT-proBNP через 12 недель было отмечено во всех заранее определенных подгруппах. Из этих подгрупп, только у пациентов с диабетом имело место заметно большее снижение уровня NT-proBNP при лечении LCZ696 по сравнению с пациентами без диабета (для взаимосвязи p=0,02).

Таблица 1 Уровень NT-proBNP исходный через 12 недель и 36 недель и соотношение изменений уровня NT-proBNP через 12 и 36 недель
	NT-proBNP (пг/мл) через 12 недель	NT-proBNP (пг/мл) через 36 недель
	n	исходный	12 недель	n	исходный	36 недель
LCZ696	134	783 (670-914)	605 (512-714)	115	763 (646-901)	496 (401-613)
Валсартан	132	862 (733-1012)	835 (710-981)	116	822 (688-983)	607(484-760)
Отношение изменения (LZC696/ валсартан)			0,77 (95% СИ 0,64-0,92), p=0,005			0,85 (95% СИ 0,65-1,09), p=0,20
Данные для NT-proBNP являются средними геометрическими значениями (95% СИ).

Через 12 недель лечения кровяное давление снижалось на 9,3 (SD 14)/4,9 (10) мм ртутного столба в группе LCZ696 и 2,9 (17)/2,1 (11) мм ртутного столба в группе валсартана (p=0,001 для разницы в систолическом и p=0,09 для разницы в диастолическом кровяном давлении). LCZ696 вызывал большее снижение уровня NT-proBNP, чем валсартан, даже после корректировки на изменения в кровяном давлении между двумя группами (p=0,01). Более того, изменение кровяного давления плохо коррелировало с уровнем NT-proBNP (r=0,104, p=0,1).

Наблюдали минимальные изменения в эхокардиографических параметрах, таких как размер или функция левого желудочка, диастолическая функция, масса левого желудочка (ЛЖ) или скорость трикуспидальной регургитации, от исходных значений за 12 недель между группами лечения. Размер левого предсердия через 12 недель снижался в количественном выражении, но не значительно.

Хотя уровень NT-proBNP оставался сниженным по сравнению с исходным через 36 недель в группе LCZ696 (см. таблицу 1), разница между группами лечения через 36 недель больше не была статистически значимой (p=0,20; таблица 1). Через 36 недель кровяное давление снижалось на 7,5 (15)/5,1 (10,8) в группе LCZ696 против 1,5 (16)/0,34 (11,5) в группе валсартана (p=0,006 для разницы в систолическом и p=0,001 для разницы в диастолическом кровяном давлении).

Объем левого предсердия и индекс объема левого предсердия (ИОЛП) снижался значительно в группе LCZ696 через 36 недель лечения (p=0,003 и 0,007, для объема левого предсердия и ИОЛП, соответственно), как и размер левого предсердия (p=0,034) (таблица 2).

Изменение размера левого предсердия было наиболее очевидным у пациентов, исходно не имеющих фибрилляцию предсердий. Никакие другие эхокардиографические параметры, включая ФВЛЖ, объемы желудочков, индекс массы миокарда левого желудочка, относительную толщину стенок или параметры диастолической функции, не отличались в двух группах лечения через 36 недель.

Таблица 2 Изменения в эхокардиографических параметрах через 36 недель (размер левого предсердия (размер ЛП), объем левого предсердия (объем ЛП), индекс объема левого предсердия (индекс объема ЛП), индекс массы миокарда левого желудочка (индекс массы миокарда ЛЖ) и относительная толщина стенки).
		LCZ696	Валсартан	р-значение
		Исходное	Δ от исходного	Исходное	Δ от исходного
		N			N
Размер ЛП (см)		99	3,68	-0,15	108	3,73	-0,08	0,03
Объем ЛП (мл)		96	65,26	-4,61	112	68,28	0,37	0,003
Индекс объема ЛП (мл/м2)		90	35,01	-2,61	106	36,80	0,31	0,007
Индекс массы миокарда ЛЖ (г/м2)		91	76,56	-2,78	100	79,45	-1,93	0,35
Относительная толщина стенки (%)		98	0,37	+0,01	107	0,37	+0,01	0,96

Изменение в лучшую сторону класса NYHA через 12 недель существенно не различалось между группами (p=0,11), однако авторы изобретения отметили изменение в лучшую сторону класса NYHA через 36 недель в группе LCZ696 по сравнению с группой валсартана (p=0,05, фигура 1).

Комбинированная клиническая оценка через 12 недель (p=0,19) и 36 недель (p=0,17) лечения существенно не различалась между группами (фигура 1). Различие в показателе KCCQ между группами лечения отсутствовало в любой момент времени.

Целевая доза была достигнута у 121 (81%) пациента в группе LCZ696 и у 119 (78%) в группе валсартана. Использование сопутствующих снижающих кровяное давление лекарственных средств, в частности петлевых диуретиков, было выше в группе валсартана во время исследования, хотя использование β-блокатора было аналогичным. В группе LCZ696 22 пациента (15%) имели одно или более серьезных нежелательных явлений, включая один случай смерти; в группе валсартана 30 пациентов (20%) имели одно или более серьезных нежелательных явлений, включая два случая смерти. В группе валсартана нежелательное явление «фибрилляцию предсердий» наблюдали у 8 пациентов (5,3%), тогда как в группе LCZ696 только 2 пациента (2,0%) испытали это нежелательное явление.

Число пациентов с гипотонией, дисфункцией почек или гиперкалиемией не различалось между группами. Ангионевротический отек имел место у одного пациента в группе LCZ696, которому не потребовалась госпитализация, и ни у одного из пациентов в группе валсартана.

Вывод

В итоге, у пациентов, страдающих сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса, ингибитор рецепторов ангиотензина и неприлизина LCZ696 снижал уровень NT-proBNP в большей степени, чем валсартан через 12 недель терапии. Снижение уровня NT-proBNP у пациентов, получающих LCZ696, становилось заметным через 4 недели и сохранялось до 36 недель, хотя различие между группами больше не было статистически значимым. Авторы изобретения также наблюдали уменьшение размера левого предсердия, что свидетельствовало об обратном ремоделировании левого предсердия, у пациентов, рандомизированных для приема LCZ696, через 36 недель, по сравнению с пациентами, рандомизированными для приема валсартана. Авторы изобретения наблюдали тенденцию к изменению в лучшую сторону класса NYHA у пациентов, рандомизированных для приема LCZ696, который был в целом хорошо переносим. Эти результаты показывают, что ингибитор NEP может иметь благоприятные эффекты у пациентов с СН-СФВ.

Кроме того, индукция обратного ремоделирования левого предсердия, то есть, значительное сокращение объема левого предсердия и размера левого предсердия, при лечении LCZ696 указывает на потенциальную возможность использования LCZ696 для лечения или предотвращения фибрилляции предсердий и/или на снижение вероятности для впервые выявленной фибрилляции предсердий при лечении LCZ696 в сравнении с другими лекарственными средствами, которые в настоящее время являются стандартами лечения. Эта гипотеза подтверждается также тем, что частота нежелательного явления фибрилляции предсердий была ниже в группе пациентов, получающих лечение LCZ696, чем в группе пациентов, получающих лечение валсартаном.

Пример 2:

Рандомизированное, двойное слепое, в параллельных группах, с активным контрольным препаратом, с двумя параллельными группами, управляемое исходами исследование для сравнения долговременной эффективности и безопасности эналаприла и LCZ696, их влияния на заболеваемость и смертность у пациентов с хронической симптоматической сердечной недостаточностью и низкой фракцией выброса (СН-НФВ) [PARADIGM-HF].

LCZ696: см. Пример 1.

Эналаприл

Ингибитор ACE эналаприл или (2S)-1-[(2S)-2-{[(2S)-1-этокси-1-оксо-4-фенилбутан-2-ил]амино}пропаноил]пирролидин-2-карбоновую кислоту можно приобретать из коммерческих источников или можно получать известными методами.

Цель и методы:

В исследовании могут принимать участие пациенты, страдающие хронической СН с симптомами функционального класса II-IV NYHA, повышенным уровнем в плазме натрийуретического пептида B-типа (BNP) или уровнем NT-proBNP и, первоначально, фракцией выброса левого желудочка ≤40% (позже скорректировано до ≤35%). Пациентов включают в простое слепое вводное исследование с приемом эналаприла (постепенное изменение дозы до 10 мг два раза в сутки), за которым, в зависимости от переносимости, следует вводное исследование с приемом LCZ696 (постепенное изменение дозы от 100 мг до 200 мг два раза в сутки). Затем пациентов, которые переносят оба лекарственных средства в целевой дозе, рандомизируют в соотношении 1:1 для приема либо эналаприла 10 мг два раза в сутки, либо LCZ696 200 мг два раза в сутки. Основным критерием оценки является комплексный показатель смерти от сердечно-сосудистых причин или госпитализации вследствие СН, хотя мощность исследования позволяет обнаруживать снижение на 15% относительного риска смерти от сердечно-сосудистых причин в случае приема LCZ696, по сравнению с эналаприлом. Вторичными критериями оценки являются изменение клинического суммарного балла по Анкете кардиомиопатии Канзас-Сити (KCCQ) через 8 месяцев, изменение в функции почек, а также время до смерти от любых причин.

Дизайн исследования и процедуры

Подробный дизайн исследования и процедуры можно найти по сетевому адресу www.clinicaltrials.gov, номер исследования NCT01035255, и в публикации в The European Journal of Heart Failure авторов McMurray et al. (18го апреля 2013 г.), озаглавленной «Dual angiotensin receptor and neprilysin inhibition as an alternative to angiotensin converting enzyme inhibition in patients with chronic systolic heart failure: rationale for and design of the Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure trial (PARADIGM-HF)».

Пример 3

Многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, в параллельных группах, с активным контрольным препаратом исследование для оценки эффективности и безопасности LCZ696 в сравнении с валсартаном, и влияния на заболеваемость и смертность у пациентов, страдающих сердечной недостаточностью (класс II-IV NYHA) с сохраненной фракцией выброса [PARAGON-HF].

LCZ696: см. Пример 1.

Валсартан: см. Пример 1.

Предпосылки исследования

На сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ) приходится до половины случаев сердечной недостаточности (СН) и для нее характерна высокая степень заболеваемости и смертности. К настоящему времени как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ACEI), так и блокаторы рецепторов ангиотензина (ARB), были протестированы в клинических испытаниях для СН-СФВ и не показали улучшение в основном критерии оценки. Несколько патофизиологических механизмов вовлечены в это заболевание, включая нарушения диастолической функции и нарушение натрийуретического ответа на острое увеличение объема.

LCZ696 является лучшим в своей категории ингибитором рецепторов ангиотензина и неприлизина (ARNI), обеспечивающим системное воздействие AHU377, ингибитора неприлизина (NEP) и валсартана, ARB. Потенциальные клинические преимущества от ингибирования NEP могут быть максимально эффективно использованы, только если одновременно ингибируется система RAAS.1, 2

Механизмы действия LCZ696 предполагают, что он может оказать влияние на патофизиологию СН-СФВ, при которой, как считают, чрезмерный фиброз и гипертрофия миоцитов приводят к аномальному расслаблению и заполнению левого желудочка, нарушению диастолической растяжимости и/или повышению жесткости сосудов, с последующим повышением давления заполнения сердца.

В исследовании PARAMOUNT были протестированы безопасность и эффективность LCZ696 для пациентов с СН-СФВ и результаты показали значительное снижение уровня N-концевого натрийуретического пептида про-B-типа (NT-proBNP) через 12 недель и значительное изменение в лучшую сторону размера левого предсердия и класса по классификации Американской ассоциации изучения сердечных заболеваний (NYHA) у пациентов, рандомизированных для приема LCZ696, по сравнению с пациентами, принимающими валсартан, через 36 недель. NT-proBNP не является субстратом для неприлизина.

Методы

- В PARAGON-HF оценивается эффект LCZ696 на показатели (смерть от сердечно-сосудистых [СС] причин и совокупные - первые и повторные - госпитализации в связи с СН) у пациентов с СН-СФВ.

- Скрининг: до 2 недель

- Активное вводное исследование: 3-8 недель (может быть короче для пациентов, ранее принимавших стандартные дозы блокаторов RAAS; более продолжительным для пациентов, ранее не принимавших или принимавших низкие дозы ACEI или ARB).

- Двойное слепое исследование: прогнозируемый охват 2,75 лет; с минимум 2 годами последующего наблюдения.

Основная и второстепенные цели:

Основная цель: Основная цель данного исследования заключается в сравнении LCZ696 с валсартаном в отношении снижения показателей комплексного критерия оценки: смерти от СС причин и совокупных (первых и повторных) госпитализаций в связи с СН у пациентов, страдающих СН (класса II-IV NYHA) с сохраненной ФВ (фракция выброса левого желудочка [ФВЛЖ] ≥45%).

Второстепенные цели:

- Сравнение LCZ696 с валсартаном в отношении снижения показателей комплексного критерия оценки: смерти от СС причин, совокупных госпитализаций в связи с СН, совокупных не смертельных инсультов и совокупных не смертельных инфарктов миокарда (ИМ). Совокупные определяют как первые и все повторные события.

- Сравнение LCZ696 с валсартаном в отношении улучшения по функциональной классификации NYHA через 8 месяцев.

- Сравнение LCZ696 с валсартаном в отношении отсрочки первого проявления ФП у пациентов без ФП в анамнезе и без ФП на электрокардиограмме (ЭКГ) в начале исследования.

- Сравнение LCZ696 с валсартаном в отношении отсрочки наступления смерти по любой причине.

Дизайн исследования и подробные процедуры

Подробное описание дизайна исследования и процедур можно найти по сетевому адресу www.clinicaltrials.gov, номер исследования NCT01920711.

1. Способ лечения увеличения предсердия и/или предотвращения или отсрочки первого проявления фибрилляции предсердий у пациента, имеющего сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ), включающий введение пролекарства ингибитора NEP, представляющего собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль, где пролекарство ингибитора NEP доставляют путем введения LCZ696, представляющего собой тринатрий [3-((1S,3R)-1-бифенил-4-илметил-3-этоксикарбонил-1-бутилкарбамоил)пропионат-(S)-3'-метил-2'-(пентаноил{2''-(тетразол-5-илат)бифенил-4'-илметил}амино)бутират]гемипентагидрат, в начальной дозе 50 мг два раза в сутки, постепенно изменяя до конечной дозы 200 мг два раза в сутки в течение периода 36 недель, пациенту, который нуждается в таком лечении.

2. Способ по п. 1, предназначенный для применения с целью снижения уровня NT-proBNP в плазме.

3. Способ по п. 1, в котором введение пролекарства ингибитора NEP приводит к устойчивому снижению концентрации NT-proBNP в плазме.

4. Способ по п. 1, предназначенный для улучшения, стабилизации или замедления ухудшения по классификации NYHA состояния пациентов, страдающих сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса.