Композиции твердых растворов и их применение при сильной боли

Настоящее изобретение раскрывает фармацевтическую композицию твердого раствора для лечения состояния сильной боли, состоящую из ибупрофена, фармацевтически приемлемых триглицеридов, имеющих температуру плавления в диапазоне от 41°С до 45°С, одного или более моноглицерида, включающего глицерина монолинолеат, полиэтиленгликоля. Также раскрывается применение фармацевтической композиции для лечения состояния сильной боли. 4 н. и 42 з.п. ф-лы, 13 ил., 22 пр., 7 табл.

 

Эта частично продолжающаяся заявка в соответствии с § 120 раздела 35 Сводов законов США испрашивает приоритет обычной патентной заявки США 13/365824, зарегистрированной 3 февраля 2012 года, частично продолжающейся заявки, которая испрашивает приоритет патентной заявки PCT/GB2011/052115, зарегистрированной 31 октября 2011 года, заявки на международный патент, которая испрашивает приоритет заявки GB 1018289.7, зарегистрированной 29 октября 2010 года, и испрашивает приоритет патентной заявки США 13/365828, зарегистрированной 3 февраля 2012 года, и испрашивает приоритет заявки GB 1113730.4, зарегистрированной 10 августа 2011 года, заявки GB 1113729.6, зарегистрированной 10 августа 2011 года, заявки GB 1113728.8, зарегистрированной 10 августа 2011 года, и заявки GB 1101937.9, зарегистрированной 4 февраля 2011 года и эта частично продолжающаяся заявка в соответствии с § 119 раздела 35 Сводов законов США испрашивает приоритет предварительной патентной заявки США 61/752309, зарегистрированной 14 февраля 2013 года, и предварительной патентной заявки США 61/752356, зарегистрированной 14 января 2013 года, содержание каждой из которых приводится в настоящем изобретении путем ссылки на них.

Боль представляет собой субъективное и очень неоднозначное ощущение, которое сигнализирует индивидууму, что произошло или возможно происходит в данный момент повреждение ткани. Боль может быть кратковременной, продолжающейся только до тех пор, пока не удаляется вредное раздражающее воздействие, вызывающее боль, или пока не излечивается небольшое повреждение или патология, или может ощущаться после заживления повреждения, продолжаясь в течение нескольких месяцев или более. Ответная болевая реакция включает в себя как физиологические, так и психологические компоненты. Ответная болевая реакция вызывает широкий спектр ощущений, которые могут быть описаны как тупое болевое ощущение, резкое колющее ощущение, ощущение жара, холода или ощущение попеременно ледяного холода и жара, ощущение покалывание или зуда или ощущение онемения. Боль можно ощущать в одной области тела, такой как спина, живот или грудь, или во всем теле, например, когда при гриппе болят все мышцы тела.

В США сильная боль является наиболее распространенной причиной для индивидуума проконсультироваться у лечащего врача. Сильная боль является главным симптомом многих заболеваний и может значительно ухудшить качество жизни человека и его общую работоспособность. По этой причине, сильная боль представляет собой важную для здравоохранения проблему, для решения которой требуются значительные средства.

Современные методы терапии для лечения сильной боли ограничены, и они обычно включают введение множества препаратов, хотя при этом врачи осознают, что полностью купировать боль не удастся, и качество жизни не будет полностью восстановлено. Эти методы терапии могут требовать частого дозирования, могут быть связаны с нежелательными системными побочными эффектами и, как правило, они не обеспечивает достаточного облегчения. Поэтому, все еще сохраняется потребность в терапевтическом подходе, разработанном специально для лечения сильной боли, который бы обеспечивал длительное непрерывное облегчение при сведении к минимуму вероятности возникновения системных побочных эффектов и межлекарственных взаимодействий.

В настоящем изобретении раскрываются фармацевтические композиции твердых растворов и способы лечения индивидуума, страдающего от состояния сильной боли. Описанные в изобретении фармацевтические композиции приготавливают способом, который дает возможность получить систему доставки липид-адъювант, позволяющую доставить обладающее болеутоляющей активностью терапевтическое соединение таким образом, чтобы оно более эффективно ингибировало ответную болевую реакцию. Итогом является улучшение результатов лечения состояния сильной боли.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Аспекты настоящего изобретения раскрывают, помимо всего прочего, фармацевтическую композицию твердого раствора, включающую терапевтическое соединение, один или более твердых при комнатной температуре липидов. Раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция твердого раствора может дополнительно включать один или более жидких при комнатной температуре липидов, один или более стабилизаторов, один или более нейтрализаторов или любую их комбинацию. Терапевтическое соединение может обладать противовоспалительной активностью.

Другие аспекты настоящего изобретения раскрывают, помимо всего прочего, способ приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора. Раскрытый в изобретении способ включает стадии a) контактирования раскрытого в изобретении терапевтического соединения с одним или более жидкими при комнатной температуре липидами при условиях, которые способствуют растворению терапевтического соединения в липидах; и b) контактирования раствора соединение/липид с одним или более твердыми при комнатной температуре липидами при условиях, которые способствуют образованию композиции твердого раствора. В аспектах этого способа, для того чтобы получить раствор, применяют нагревание для растворения терапевтического соединения в одном или более жидких при комнатной температуре липидах. В других аспектах этого способа, стадия (a) включает контактирование раскрытого в изобретении терапевтического соединения с одним или более жидкими при комнатной температуре липидами и/или одним или более стабилизаторами и/или одним или более нейтрализаторами при условиях, которые способствуют растворению терапевтического соединения в липидах.

Другие аспекты настоящего изобретения раскрывают способ лечения индивидуума с состоянием сильной боли, где способ включает стадию введения индивидууму, если он в этом нуждается, раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора, где введение приводит в результате к уменьшению интенсивности симптома, связанного с состоянием сильной боли, вследствие чего происходит лечение индивидуума.

Другие аспекты настоящего изобретения раскрывают применение раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора в производстве лекарственного препарата для лечения сильной боли.

Другие аспекты настоящего изобретения раскрывают описанную в изобретении фармацевтическую композицию твердого раствора для применения при лечении сильной боли.

Другие аспекты настоящего изобретения раскрывают применение раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора для лечения сильной боли.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фигуре 1 представлены кривые дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) раскрытых в изобретении композиций твердых растворов, включающих ибупрофен. Фигура 1A представляет собой кривую ДСК отдельно взятого ибупрофена, характеризующегося температурой плавления в диапазоне от 75°C до 78°C; фигура 1B представляет собой кривую ДСК отдельно взятого GELUCIE® 43/01, характеризующегося температурой плавления в диапазоне от 41°C до 45°C; фигура 1С представляет собой кривую ДСК среды, включающей GELUCIE® 43/01, MAISINE® 35-1 и ПЭГ 400, характеризующейся температурой плавления в диапазоне от 32°C до 38°C и от 41°C до 45°C; фигура 1D представляет собой кривую ДСК композиции ибупрофена LA 35-1, характеризующейся температурой плавления в диапазоне от 32°C до 44°C; фигура 1E представляет собой кривую ДСК композиции ибупрофена LA 35-2, характеризующейся температурой плавления в диапазоне от 32°C до 43°C; фигура 1F представляет собой кривую ДСК композиции ибупрофена LA 35-1, характеризующейся температурой плавления в диапазоне от 32°C до 42°C; фигура 1G представляет собой кривую ДСК композиции ибупрофена LA 35-1, характеризующейся температурой плавления в диапазоне от 32°C до 38°C; фигура 1H представляет собой кривую ДСК композиции ибупрофена LA 35-1, характеризующейся температурой плавления в диапазоне от 32°C до 42°C.

На фигуре 2 представлена кривая ДСК композиции артеметера LA 2-15-1, характеризующейся температурой плавления в диапазоне от 35°C до 40°C.

На фигуре 3 представлена кривая ДСК композиции аспирина LA 3-86-3, характеризующейся температурой плавления в диапазоне от 35°C до 40°C.

На фигуре 4 представлена кривая ДСК композиции дантролена LA 3-104-2, характеризующейся температурой плавления в диапазоне от 34°C до 39°C.

На фигуре 5 представлена кривая ДСК композиции диклофенака LA 3-103, характеризующейся температурой плавления в диапазоне от 35°C до 40°C.

На фигуре 6 представлена кривая ДСК композиции фенофибрата LA 2-19, характеризующейся температурой плавления в диапазоне от 34°C до 39°C.

На фигуре 7 представлена кривая ДСК композиции лидокаина LA 3-101-2, характеризующейся температурой плавления в диапазоне от 34°C до 40°C.

На фигуре 8 представлена кривая ДСК композиции набуметона LA 3-105-1, характеризующейся температурой плавления в диапазоне от 35°C до 40°C.

На фигуре 9 представлена кривая ДСК композиции напроксена LA 1-23-5, характеризующейся температурой плавления в диапазоне от 30°C до 39°C.

На фигуре 10 представлена кривая ДСК композиции сальбутамола LA 1, характеризующейся температурой плавления в диапазоне от 32°C до 40°C.

На фигуре 11 представлена кривая ДСК композиции салметерола LA 1-23-7, характеризующейся температурой плавления в диапазоне от 34°C до 43°C.

На фигуре 12 представлена кривая ДСК композиции симвастатина LA 3-83-3, характеризующейся температурой плавления в диапазоне от 32°C до 43°C.

На фигуре 13 представлена кривая ДСК композиции телмисартана LA 1, характеризующейся температурой плавления в диапазоне от 34°C до 43°C.

ОПИСАНИЕ

Настоящее изобретение раскрывает композиции твердых растворов, применяемых для получения лекарственных форм большого числа терапевтических соединений. Композиции твердых растворов представляют собой твердые кристаллические вещества, включающие матрицу из материала растворителя (который может быть твердым при нормальных температурах) и растворенные вещества, молекулы которых расположены случайным образом и не в упорядоченном положении. Раскрытые в изобретении фармацевтические композиции твердых растворов выполняют функцию системы доставки, которая позволяет более эффективно доставить или таргетировать раскрытое в изобретение терапевтическое соединение в конкретный тип клеток, ткань, орган или область тела способом, который более эффективно ингибирует болевую реакцию. Это ингибирование позволяет улучшить результаты лечения сильной боли.

Например, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция может облегчить доставку раскрытого в изобретении терапевтического соединения в макрофаги. Макрофаги существуют на пересечении двух фундаментальных путей, являясь главными клетками в иммунной системе, а также в липидном метаболизме. Что касается иммунной системы, то большинство патогенов имеют компонент поверхности, содержащий липид, который макрофаг распознает и затем поглощает. Один возможный механизм, который позволяет достигать этого селективного поиска тканей-мишеней, заключается в том, что раскрытые в изобретении фармацевтические композиции могут предназначаться для использования преимуществ активности хиломикронов. Хиломикроны представляют собой относительно крупные липопротеиновые частицы, имеющие диаметр от 75 нм до 1200 нм. Включая в себя триглицериды (85-92%), фосфолипиды (6-12%), холестерин (1-3%) и аполипопротеины (1-2%), хиломикроны переносят липиды пищи из кишечника в другие места в организме. Хиломикроны представляют собой одну из пяти основных групп липопротеинов, при этом другие группы образуют VLDL, IDL, липопротеины низкой плотности (LDL), липопротеины высокой плотности (HDL), которые позволяют жирам и холестерину передвигаться внутри раствора на водной основе кровотока.

В процессе пищеварения, жирные кислоты и холестерин подвергаются обработке в желудочно-кишечном тракте в результате воздействия панкреатических соков, включающих липазы, и эмульгированию с помощью солей желчных кислот с образованием мицелл. Эти мицеллы обеспечивают абсорбцию липида в виде свободных жирных кислот абсорбирующими клетками тонкого кишечника, называемыми энтероцитами. В результате попадания в энтероциты, триглицериды и холестерин объединяются в образующиеся хиломикроны. Образующиеся хиломикроны состоят в основном из триглицеридов (85%) и содержат некоторое количество холестерина и холестериновых эфиров. Основной компонент аполипопротеина представляет собой аполипопротеин B-48 (APOB48). Эти образующиеся хиломикроны высвобождаются в результате экзоцитоза из энтероцитов в млечные капилляры, лимфатические сосуды, берущие начало в ворсинках тонкого кишечника, и затем секретируются в кровоток в месте соединения грудного лимфатического протока с левой подключичной веной.

При циркуляции в лимфе и крови, хиломикроны обмениваются компонентами с HDL. HDL служит донором аполипопротеина C-II (APOC2) и аполипопротеина E (APOE) для образующегося хиломикрона и таким образом превращает его в зрелый хиломикрон (часто называемый просто "хиломикроном"). APOC2 является кофактором активности липопротеинлипазы (LPL). Как только запасы триглицеридов распределены, хиломикрон возвращает APOC2 в HDL (но сохраняет APOE), и в результате становится остаточным хиломикроном, имеющим в этот момент размер только 30-50 нм. APOB48 и APOE имеют важное значение для идентификации остаточного хиломикрона в печени при эндоцитозе и распаде на липопротеины (VLDL, LDL и HDL). Эти липопротеины подвергаются обработке и хранятся компетентными клетками, включающими, например, гепациты, адипоциты и макрофаги. Таким образом, не приводя в качестве доказательства какую-либо теорию, тем не менее, можно предположить, что, при пероральном введении, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция может превращаться в мицеллу при нахождении в желудочно-кишечном тракте, абсорбироваться энтероцитами и объединяться в возникающие хиломикроны, оставаться связанной с остаточными хиломикронами, захваченными печенью, и, в конечном счете, может загружаться в макрофаги, которые присутствуют в воспаленных тканях.

В качестве другого примера, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция может облегчать доставку раскрытого в изобретении терапевтического соединения в дендритные клетки. Один возможный механизм, который позволяет достигать этого селективного поиска тканей-мишеней, заключается в том, что раскрытые в изобретении фармацевтические композиции могут предназначаться для использования преимуществ эндоцитической/фагоцитической активности дендритных клеток. Дендритные клетки представляют собой иммуноциты, образующие часть иммунной системы млекопитающего. Главной функцией дендритных клеток является переработка антигенного материала и передача его на поверхность для других клеток иммунной системы. Таким образом, дендритные клетки функционируют как антиген представляющие клетки, которые действуют в качестве мессенджеров между врожденным и приобретенным иммунитетом. Дендритные клетки присутствуют в тканях, находящихся в контакте с внешней средой, таких как, например, кожа (где существует специальный тип дендритных клеток, называемый клетками Лангерганса) и внутренняя поверхность носа, легких, желудка и кишечника. Эти клетки можно также обнаружить в незрелом состоянии в крови. После активации, они мигрируют в лимфатические узлы, где они взаимодействуют с Т-клетками и В-клетками и в результате инициируют и формируют адаптивную ответную иммунную реакцию. Известно, что дендритные клетки подвергают эндоцитозу и фагоцитозу липидные частицы в качестве части их процессов мониторинга состояния окружающей среды и представления антигена. Не приводя в качестве доказательства какую-либо теорию, тем не менее, можно предположить, что при местном или ингаляционном введении, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция может проникать в кожу или внутреннюю поверхность носа, легких, желудка и кишечника, подвергаться эндоцитозу/фагоцитозу под воздействием дендритных клеток и, в конечном счете, загружаться в Т-клетки и/или В-клетки, которые присутствуют в воспаленных тканях.

Помимо таргетированной доставки раскрытого в изобретении терапевтического соединения, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция твердого раствора обладает преимуществом, связанным с различными температурами плавления разнообразных используемых липидов. Путем подбора типов и количеств добавляемых липидов, может быть приготовлена раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция, которая является практически твердым веществом при комнатной температуре, но плавится, когда ее температура достигает температуры человеческого тела, как в случае, например, после ее проглатывания. Получающаяся расплавленная композиция легко образует мицеллы, которые абсорбируются кишечником, объединяются в хиломикроны и, в конечном счете, абсорбируются макрофагами или поглощаются дендритными клетками, как описано выше.

Аспекты настоящего изобретения раскрывают, помимо прочего, композицию твердого раствора. Раскрытую в изобретении композицию твердого раствора обычно вводят в виде фармацевтически приемлемой композиции. Используемый в изобретении термин "фармацевтически приемлемая" относится к любому молекулярному образованию или композиции, которая не вызывает побочного, аллергического или другого неблагоприятного или нежелательного ответного действия при введении индивидууму. Используемый в изобретении термин "фармацевтически приемлемая композиция" является синонимом "фармацевтической композиции" и означает терапевтически эффективную концентрацию активного ингредиента, такого как, например, любого из раскрытых в изобретении терапевтических соединений. Раскрытую в изобретении фармацевтическую композицию применяют в медицинских и ветеринарных целях. Фармацевтическая композиция может быть введена индивидууму только сама по себе, или в комбинации с другими дополнительными активными ингредиентами, средствами, лекарственными средствами или гормонами.

Для того чтобы влиять на фармакодинамику раскрытого в изобретении терапевтического соединения, композиция твердого раствора должна обладать тремя характерными особенностями. Во-первых, по меньшей мере, один липид в композиции твердого раствора должен быть получен, по меньшей мере, из одной жирной кислоты, в которой длина углеродной цепи составляет более 12 и менее 24 углеродных атомов и, поэтому, она подходит для абсорбции на протяжении путей энтероцитов. Жирные кислоты с длиной цепи меньше чем C₁₂-C₂₄ не образуют матрицу липид-лекарственное средство, и, поэтому, лекарственное средство поглощается организмом в результате обычного процесса абсорбции. Жирные кислоты с длиной цепи больше чем C₁₂-C₂₄, хотя и образуют матрицы липид-лекарственное средство, но не могут быть абсорбированы, и лекарственное средство вымывается из композиции твердого раствора и удаляется из организма через желудочно-кишечный тракт.

Во-вторых, терапевтическое соединение само по себе должно обладать липофильностью, которая позволяет ему образовывать матрицу твердого раствора с C₁₂-C₂₄ липидом. Как будет указано ниже, эта липофильность может быть присущей для терапевтического соединения (составы растворимого в липиде лекарственного средства), или могут быть использованы некоторые добавки, которые позволяют получать широкий спектр растворимых в липиде лекарственных средств в матрице (составы лекарственного средства в форме свободной кислоты/свободного основания, составы солевой формы лекарственного средства и комбинированные составы лекарственного средства).

В-третьих, терапевтическое соединение само по себе должно влиять на биологию некоторых типов клеток, которые подвергают контакту с композицией твердого раствора с липид-адъювантными свойствами, и которые, в конце концов, циркулирует в организме. Такие структуры включают хиломикрон, частицы LDL и частицы HDL. Подвергаемые контактированию типы клеток могут включать макрофаги, дендритные клетки и липоциты и раковые клетки. Ткани, которые имеют высокое поверхностное содержание липидов, могут также быть преимущественными мишенями. Они включают нервные ткани и мозг.

Настоящее изобретение раскрывает четыре общих типа композиций твердых растворов, а именно: составы растворимого в липиде лекарственного средства, составы лекарственного средства в форме свободной кислоты/свободного основания, составы солевой формы лекарственного средства и комбинированные составы лекарственного средства. Композиции твердых растворов, приготовленные с использованием состава растворимого в липиде лекарственного средства, требуют только липидный компонент для введения раскрытого в изобретении терапевтического соединения в композицию твердого раствора. Не приводя в качестве доказательства какую-либо теорию, тем не менее, можно предположить, что растворимые в липидах лекарственные средства обычно будут растворяться в липиде при нагревании. При охлаждении, можно полагать, что липидный компонент и лекарственное средство будут образовывать матрицы липид-лекарственное средство, сформированные так, что лекарственное средство заключено в липидную оболочку. Так как имеют место только гидрофобные взаимодействия, то отсутствует упорядоченное расположение этих матриц липид-лекарственное средство, что приводит к композиции твердого раствора (то есть отсутствует кристаллизация в классическую твердую форму).

Обычно, в составе растворимого в липиде лекарственного средства используют терапевтические соединения, имеющие величину logP приблизительно 3,0 или более. Не ограничивающие примеры включают артемизинин, такой как артеэфир, артеметер, артемизинин, артесунат и дигидроартемизинин; фибрат, такой как безафибрат, ципрофибрат, клофибрат, фенофибрат и гемфиброзил; и статин, такой как аторвастатин, флувастатин, ловастатин, питавастатин, правастатин, розувастатин и симвастатин.

В составе растворимого в липиде лекарственного средства не используется или не требуется поверхностно-активное вещество. Кроме того, в составе растворимого в липиде лекарственного средства не используется или не требуется растворитель не на основе липида.

Композиции твердых растворов, приготовленных с использованием состава лекарственного средства в форме свободной кислоты/свободного основания, требуют наличия стабилизатора помимо липидного компонента для введения раскрытого в изобретении терапевтического соединения в композицию твердого раствора. Терапевтическое соединение в форме свободной кислоты или свободного основания может растворяться в липиде при нагревании, но при охлаждении до комнатной температуры будет кристаллизоваться с образованием классической твердой композиции. Это происходит из-за термодинамических свойства этих смесей сохранять на более низком уровне энергию твердой фазы. Для приготовления композиции твердого раствора необходимо добавлять стабилизатор для стабилизации лекарственного средства и предотвращения перехода твердого раствора в классическую твердую фазу при охлаждении. Не приводя в качестве доказательства какую-либо теорию, тем не менее, можно предположить, что стабилизатор заключает в оболочку матрицы липид-лекарственное средство при их образовании. Эта оболочка препятствует взаимодействиям между матрицами и тем самым предотвращает упорядочения, необходимые для образования кристаллической матрицы твердофазной композиции. По этой причине, переход в твердую фазу не происходит и образуется композиция твердого раствора. Таким образом, стабилизаторы представляют собой соединение, которое обеспечивает термодинамический барьер для перехода в классическую твердую фазу или пролонгирует этот переход в такой степени, что он не происходит. Примеры стабилизаторов включают жидкие полиэтиленгликоли, диметиловый эфир изосорбида, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (2-(2-этоксиэтокси)этанол), моногидраты спиртов.

Обычно, в составе лекарственного средства в форме свободной кислоты/свободного основания используют терапевтические соединения, имеющие величину logP от приблизительно 2,2 до приблизительно 3,0. Не ограничивающие примеры включают нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (NSAID) и эфир аминобензойной кислоты. NSAID включает салицилатное производное, парааминофенольное производное, производное пропионовой кислоты, производное уксусной кислоты, производное эноловой кислоты (оксикам), производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (COX), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (COX 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (COX 2). Эфир аминобензойной кислоты включает амилокаин, бензокаин, бутакаин, бутамбен, хлорпрокаин, диметокаин, лидокаин, меприлкаин, метабутетамин, метабутоксикаин, ортокаин, прилокаин, пропоксикаин, прокаин (новокаин), проксиметакаин, ризокаин и тетракаин.

Композиции твердых растворов, приготовленных с использованием состава солевой формы лекарственного средства, требуют наличия нейтрализатора помимо липидного компонента для введения раскрытого в изобретении терапевтического соединения в композицию твердого раствора. Солевая форма терапевтического соединения может растворяться в липиде при нагревании, но при охлаждении до комнатной температуры будет кристаллизоваться с образованием классической твердой композиции. Это происходит из-за термодинамических свойства этих смесей сохранять на более низком уровне энергию твердой фазы. Для приготовления композиции твердого раствора необходимо добавлять нейтрализатор для нейтрализации солевой формы лекарственного средства и предотвращения перехода твердого раствора в классическую твердую фазу при охлаждении. Не приводя в качестве доказательства какую-либо теорию, тем не менее, можно предположить, что нейтрализатор удаляет заряды, присутствующие на солевых формах лекарственных средств. Эта нейтрализация препятствует ионным взаимодействиям между матрицами и тем самым предотвращает упорядочения, необходимые для образования кристаллической матрицы твердофазной композиции. По этой причине, переход в твердую фазу не происходит и образуется композиция твердого раствора. Таким образом, нейтрализаторы представляют собой соединение, которое обеспечивает термодинамический барьер для перехода в классическую твердую фазу или пролонгирует этот переход в такой степени, что он не происходит.

Нейтрализаторы включают жирные кислоты для лекарственных средств в форме солей присоединения основания и триэтиламин для лекарственных средств в форме солей присоединения кислоты. Степень нейтрализации зависит от количества нейтрализатора, добавляемого к составу. Для полной нейтрализации, к составу добавляют один эквивалент нейтрализатора. Для частичной нейтрализации, добавляют меньше одного эквивалента нейтрализатора. Частичная нейтрализация предпочтительна при приготовлении состава с замедленным высвобождением. После введения, часть лекарственного средства моментально становится доступной для организма (мгновенная биодоступность), в то время как биодоступность другой части замедляется до тех пор, пока эта часть не будет нейтрализована с помощью нейтрализатора. Нейтрализатор может быть также добавлен в избыточном количестве, то есть в количестве более чем один эквивалент. Кроме нейтрализации солевой формы лекарственного средства, избыточные количества нейтрализатора могут также позволять корректировать температуру плавления композиции твердого раствора.

Обычно, в составе солевой формы лекарственного средства используют терапевтические соединения, имеющие величину logP приблизительно 2,2 или менее. Не ограничивающие примеры включают антагонисты рецептора рианодина, такие как азумолен и дантролен; и антагонисты рецепторов ангиотензина II, такие как азилсартан, кандесартан, эпросартан, ирбесартан, лосартан, олмесартан, телмисартан и валсартан.

Композиции твердых растворов могут также включать различные комбинации растворимых в липиде лекарственных средств, лекарственных средств в форме свободной кислоты/свободного основания и солевых форм лекарственных средств. В зависимости от используемых лекарственных средств, такие составы, помимо липидного компонента и лекарственного средства, могут также включать стабилизатор, нейтрализатор или и тот и другой.

Аспекты настоящего изобретения раскрывают, помимо прочего, терапевтическое соединение. Терапевтическое соединение представляет собой соединение, которое оказывает фармакологическое действие или другое непосредственное действие при постановке диагноза, курсе лечения, уменьшении отрицательных последствий, терапии или предотвращении заболевания, или воздействует на структуру или любую функцию организма человека или животных. Раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может быть использовано в форме фармацевтически приемлемой соли, сольвата или сольвата соли, например гидрохлорида. Кроме того, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может быть получено в виде рацематов или в виде индивидуальных энантиомеров, включающих R- или S-энантиомер. Так, раскрытое в изобретение терапевтическое соединение может включать только R-энантиомер, только S-энантиомер или комбинацию и R-энантиомера и S-энантиомера терапевтического соединения. Раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противовоспалительным действием.

В одном варианте осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать сильную болевую реакцию. В аспектах этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать сильную болевую реакцию, например, по меньшей мере, на 10%, по меньшей мере, на 15%, по меньшей мере, на 20%, по меньшей мере, на 25%, по меньшей мере, на 30%, по меньшей мере, на 35%, по меньшей мере, на 40%, по меньшей мере, на 45%, по меньшей мере, на 50%, по меньшей мере, на 55%, по меньшей мере, на 60%, по меньшей мере, на 65%, по меньшей мере, на 70%, по меньшей мере, на 75%, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90% или, по меньшей мере, 95%. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать сильную болевую реакцию на величину в диапазоне, например, от приблизительно 10% до приблизительно 100%, от приблизительно 20% до приблизительно 100%, от приблизительно 30% до приблизительно 100%, от приблизительно 40% до приблизительно 100%, от приблизительно 50% до приблизительно 100%, от приблизительно 60% до приблизительно 100%, от приблизительно 70% до приблизительно 100%, от приблизительно 80% до приблизительно 100%, от приблизительно 10% до приблизительно 90%, от приблизительно 20% до приблизительно 90%, от приблизительно 30% до приблизительно 90%, от приблизительно 40% до приблизительно 90%, от приблизительно 50% до приблизительно 90%, от приблизительно 60% до приблизительно 90%, от приблизительно 70% до приблизительно 90%, от приблизительно 10% до приблизительно 80%, от приблизительно 20% до приблизительно 80%, от приблизительно 30% до приблизительно 80%, от приблизительно 40% до приблизительно 80%, от приблизительно 50% до приблизительно 80%, или от приблизительно 60% до приблизительно 80%, от приблизительно 10% до приблизительно 70%, от приблизительно 20% до приблизительно 70%, от приблизительно 30% до приблизительно 70%, от приблизительно 40% до приблизительно 70%, или от приблизительно 50% до приблизительно 70%.

В одном варианте осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать ноцицептивную болевую реакцию. В аспектах этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать ноцицептивную болевую реакцию, например, по меньшей мере, на 10%, по меньшей мере, на 15%, по меньшей мере, на 20%, по меньшей мере, на 25%, по меньшей мере, на 30%, по меньшей мере, на 35%, по меньшей мере, на 40%, по меньшей мере, на 45%, по меньшей мере, на 50%, по меньшей мере, на 55%, по меньшей мере, на 60%, по меньшей мере, на 65%, по меньшей мере, на 70%, по меньшей мере, на 75%, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90% или, по меньшей мере, 95%. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать ноцицептивную болевую реакцию на величину в диапазоне, например, от приблизительно 10% до приблизительно 100%, от приблизительно 20% до приблизительно 100%, от приблизительно 30% до приблизительно 100%, от приблизительно 40% до приблизительно 100%, от приблизительно 50% до приблизительно 100%, от приблизительно 60% до приблизительно 100%, от приблизительно 70% до приблизительно 100%, от приблизительно 80% до приблизительно 100%, от приблизительно 10% до приблизительно 90%, от приблизительно 20% до приблизительно 90%, от приблизительно 30% до приблизительно 90%, от приблизительно 40% до приблизительно 90%, от приблизительно 50% до приблизительно 90%, от приблизительно 60% до приблизительно 90%, от приблизительно 70% до приблизительно 90%, от приблизительно 10% до приблизительно 80%, от приблизительно 20% до приблизительно 80%, от приблизительно 30% до приблизительно 80%, от приблизительно 40% до приблизительно 80%, от приблизительно 50% до приблизительно 80%, или от приблизительно 60% до приблизительно 80%, от приблизительно 10% до приблизительно 70%, от приблизительно 20% до приблизительно 70%, от приблизительно 30% до приблизительно 70%, от приблизительно 40% до приблизительно 70%, или от приблизительно 50% до приблизительно 70%.

В одном варианте осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать болевую реакцию, опосредованную ноцицептивным рецептором. В аспектах этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать болевую реакцию, опосредованную ноцицептивным рецептором, например, по меньшей мере, на 10%, по меньшей мере, на 15%, по меньшей мере, на 20%, по меньшей мере, на 25%, по меньшей мере, на 30%, по меньшей мере, на 35%, по меньшей мере, на 40%, по меньшей мере, на 45%, по меньшей мере, на 50%, по меньшей мере, на 55%, по меньшей мере, на 60%, по меньшей мере, на 65%, по меньшей мере, на 70%, по меньшей мере, на 75%, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90% или, по меньшей мере, 95%. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать болевую реакцию, опосредованную ноцицептивным рецептором, на величину в диапазоне, например, от приблизительно 10% до приблизительно 100%, от приблизительно 20% до приблизительно 100%, от приблизительно 30% до приблизительно 100%, от приблизительно 40% до приблизительно 100%, от приблизительно 50% до приблизительно 100%, от приблизительно 60% до приблизительно 100%, от приблизительно 70% до приблизительно 100%, от приблизительно 80% до приблизительно 100%, от приблизительно 10% до приблизительно 90%, от приблизительно 20% до приблизительно 90%, от приблизительно 30% до приблизительно 90%, от приблизительно 40% до приблизительно 90%, от приблизительно 50% до приблизительно 90%, от приблизительно 60% до приблизительно 90%, от приблизительно 70% до приблизительно 90%, от приблизительно 10% до приблизительно 80%, от приблизительно 20% до приблизительно 80%, от приблизительно 30% до приблизительно 80%, от приблизительно 40% до приблизительно 80%, от приблизительно 50% до приблизительно 80%, или от приблизительно 60% до приблизительно 80%, от приблизительно 10% до приблизительно 70%, от приблизительно 20% до приблизительно 70%, от приблизительно 30% до приблизительно 70%, от приблизительно 40% до приблизительно 70%, или от приблизительно 50% до приблизительно 70%.

В одном варианте осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать соматическую болевую реакцию. В аспектах этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать соматическую болевую реакцию, например, по меньшей мере, на 10%, по меньшей мере, на 15%, по меньшей мере, на 20%, по меньшей мере, на 25%, по меньшей мере, на 30%, по меньшей мере, на 35%, по меньшей мере, на 40%, по меньшей мере, на 45%, по меньшей мере, на 50%, по меньшей мере, на 55%, по меньшей мере, на 60%, по меньшей мере, на 65%, по меньшей мере, на 70%, по меньшей мере, на 75%, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90% или, по меньшей мере, 95%. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать соматическую болевую реакцию на величину в диапазоне, например, от приблизительно 10% до приблизительно 100%, от приблизительно 20% до приблизительно 100%, от приблизительно 30% до приблизительно 100%, от приблизительно 40% до приблизительно 100%, от приблизительно 50% до приблизительно 100%, от приблизительно 60% до приблизительно 100%, от приблизительно 70% до приблизительно 100%, от приблизительно 80% до приблизительно 100%, от приблизительно 10% до приблизительно 90%, от приблизительно 20% до приблизительно 90%, от приблизительно 30% до приблизительно 90%, от приблизительно 40% до приблизительно 90%, от приблизительно 50% до приблизительно 90%, от приблизительно 60% до приблизительно 90%, от приблизительно 70% до приблизительно 90%, от приблизительно 10% до приблизительно 80%, от приблизительно 20% до приблизительно 80%, от приблизительно 30% до приблизительно 80%, от приблизительно 40% до приблизительно 80%, от приблизительно 50% до приблизительно 80%, или от приблизительно 60% до приблизительно 80%, от приблизительно 10% до приблизительно 70%, от приблизительно 20% до приблизительно 70%, от приблизительно 30% до приблизительно 70%, от приблизительно 40% до приблизительно 70%, или от приблизительно 50% до приблизительно 70%.

В одном варианте осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать висцеральную болевую реакцию. В аспектах этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать висцеральную болевую реакцию, например, по меньшей мере, на 10%, по меньшей мере, на 15%, по меньшей мере, на 20%, по меньшей мере, на 25%, по меньшей мере, на 30%, по меньшей мере, на 35%, по меньшей мере, на 40%, по меньшей мере, на 45%, по меньшей мере, на 50%, по меньшей мере, на 55%, по меньшей мере, на 60%, по меньшей мере, на 65%, по меньшей мере, на 70%, по меньшей мере, на 75%, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90% или, по меньшей мере, 95%. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать висцеральную болевую реакцию на величину в диапазоне, например, от приблизительно 10% до приблизительно 100%, от приблизительно 20% до приблизительно 100%, от приблизительно 30% до приблизительно 100%, от приблизительно 40% до приблизительно 100%, от приблизительно 50% до приблизительно 100%, от приблизительно 60% до приблизительно 100%, от приблизительно 70% до приблизительно 100%, от приблизительно 80% до приблизительно 100%, от приблизительно 10% до приблизительно 90%, от приблизительно 20% до приблизительно 90%, от приблизительно 30% до приблизительно 90%, от приблизительно 40% до приблизительно 90%, от приблизительно 50% до приблизительно 90%, от приблизительно 60% до приблизительно 90%, от приблизительно 70% до приблизительно 90%, от приблизительно 10% до приблизительно 80%, от приблизительно 20% до приблизительно 80%, от приблизительно 30% до приблизительно 80%, от приблизительно 40% до приблизительно 80%, от приблизительно 50% до приблизительно 80%, или от приблизительно 60% до приблизительно 80%, от приблизительно 10% до приблизительно 70%, от приблизительно 20% до приблизительно 70%, от приблизительно 30% до приблизительно 70%, от приблизительно 40% до приблизительно 70%, или от приблизительно 50% до приблизительно 70%.

В одном варианте осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать патологическую болевую реакцию. В аспектах этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать патологическую болевую реакцию, например, по меньшей мере, на 10%, по меньшей мере, на 15%, по меньшей мере, на 20%, по меньшей мере, на 25%, по меньшей мере, на 30%, по меньшей мере, на 35%, по меньшей мере, на 40%, по меньшей мере, на 45%, по меньшей мере, на 50%, по меньшей мере, на 55%, по меньшей мере, на 60%, по меньшей мере, на 65%, по меньшей мере, на 70%, по меньшей мере, на 75%, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90% или, по меньшей мере, 95%. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать патологическую болевую реакцию на величину в диапазоне, например, от приблизительно 10% до приблизительно 100%, от приблизительно 20% до приблизительно 100%, от приблизительно 30% до приблизительно 100%, от приблизительно 40% до приблизительно 100%, от приблизительно 50% до приблизительно 100%, от приблизительно 60% до приблизительно 100%, от приблизительно 70% до приблизительно 100%, от приблизительно 80% до приблизительно 100%, от приблизительно 10% до приблизительно 90%, от приблизительно 20% до приблизительно 90%, от приблизительно 30% до приблизительно 90%, от приблизительно 40% до приблизительно 90%, от приблизительно 50% до приблизительно 90%, от приблизительно 60% до приблизительно 90%, от приблизительно 70% до приблизительно 90%, от приблизительно 10% до приблизительно 80%, от приблизительно 20% до приблизительно 80%, от приблизительно 30% до приблизительно 80%, от приблизительно 40% до приблизительно 80%, от приблизительно 50% до приблизительно 80%, или от приблизительно 60% до приблизительно 80%, от приблизительно 10% до приблизительно 70%, от приблизительно 20% до приблизительно 70%, от приблизительно 30% до приблизительно 70%, от приблизительно 40% до приблизительно 70%, или от приблизительно 50% до приблизительно 70%.

В одном варианте осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать нейропатическую болевую реакцию. В аспектах этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать нейропатическую болевую реакцию, например, по меньшей мере, на 10%, по меньшей мере, на 15%, по меньшей мере, на 20%, по меньшей мере, на 25%, по меньшей мере, на 30%, по меньшей мере, на 35%, по меньшей мере, на 40%, по меньшей мере, на 45%, по меньшей мере, на 50%, по меньшей мере, на 55%, по меньшей мере, на 60%, по меньшей мере, на 65%, по меньшей мере, на 70%, по меньшей мере, на 75%, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90% или, по меньшей мере, 95%. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать нейропатическую болевую реакцию на величину в диапазоне, например, от приблизительно 10% до приблизительно 100%, от приблизительно 20% до приблизительно 100%, от приблизительно 30% до приблизительно 100%, от приблизительно 40% до приблизительно 100%, от приблизительно 50% до приблизительно 100%, от приблизительно 60% до приблизительно 100%, от приблизительно 70% до приблизительно 100%, от приблизительно 80% до приблизительно 100%, от приблизительно 10% до приблизительно 90%, от приблизительно 20% до приблизительно 90%, от приблизительно 30% до приблизительно 90%, от приблизительно 40% до приблизительно 90%, от приблизительно 50% до приблизительно 90%, от приблизительно 60% до приблизительно 90%, от приблизительно 70% до приблизительно 90%, от приблизительно 10% до приблизительно 80%, от приблизительно 20% до приблизительно 80%, от приблизительно 30% до приблизительно 80%, от приблизительно 40% до приблизительно 80%, от приблизительно 50% до приблизительно 80%, или от приблизительно 60% до приблизительно 80%, от приблизительно 10% до приблизительно 70%, от приблизительно 20% до приблизительно 70%, от приблизительно 30% до приблизительно 70%, от приблизительно 40% до приблизительно 70%, или от приблизительно 50% до приблизительно 70%.

В одном варианте осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать центральную нейропатическую болевую реакцию. В аспектах этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать центральную нейропатическую болевую реакцию, например, по меньшей мере, на 10%, по меньшей мере, на 15%, по меньшей мере, на 20%, по меньшей мере, на 25%, по меньшей мере, на 30%, по меньшей мере, на 35%, по меньшей мере, на 40%, по меньшей мере, на 45%, по меньшей мере, на 50%, по меньшей мере, на 55%, по меньшей мере, на 60%, по меньшей мере, на 65%, по меньшей мере, на 70%, по меньшей мере, на 75%, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90% или, по меньшей мере, 95%. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать центральную нейропатическую болевую реакцию на величину в диапазоне, например, от приблизительно 10% до приблизительно 100%, от приблизительно 20% до приблизительно 100%, от приблизительно 30% до приблизительно 100%, от приблизительно 40% до приблизительно 100%, от приблизительно 50% до приблизительно 100%, от приблизительно 60% до приблизительно 100%, от приблизительно 70% до приблизительно 100%, от приблизительно 80% до приблизительно 100%, от приблизительно 10% до приблизительно 90%, от приблизительно 20% до приблизительно 90%, от приблизительно 30% до приблизительно 90%, от приблизительно 40% до приблизительно 90%, от приблизительно 50% до приблизительно 90%, от приблизительно 60% до приблизительно 90%, от приблизительно 70% до приблизительно 90%, от приблизительно 10% до приблизительно 80%, от приблизительно 20% до приблизительно 80%, от приблизительно 30% до приблизительно 80%, от приблизительно 40% до приблизительно 80%, от приблизительно 50% до приблизительно 80%, или от приблизительно 60% до приблизительно 80%, от приблизительно 10% до приблизительно 70%, от приблизительно 20% до приблизительно 70%, от приблизительно 30% до приблизительно 70%, от приблизительно 40% до приблизительно 70%, или от приблизительно 50% до приблизительно 70%.

В одном варианте осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать периферическую нейропатическую болевую реакцию. В аспектах этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать периферическую нейропатическую болевую реакцию, например, по меньшей мере, на 10%, по меньшей мере, на 15%, по меньшей мере, на 20%, по меньшей мере, на 25%, по меньшей мере, на 30%, по меньшей мере, на 35%, по меньшей мере, на 40%, по меньшей мере, на 45%, по меньшей мере, на 50%, по меньшей мере, на 55%, по меньшей мере, на 60%, по меньшей мере, на 65%, по меньшей мере, на 70%, по меньшей мере, на 75%, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90% или, по меньшей мере, 95%. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать периферическую нейропатическую болевую реакцию на величину в диапазоне, например, от приблизительно 10% до приблизительно 100%, от приблизительно 20% до приблизительно 100%, от приблизительно 30% до приблизительно 100%, от приблизительно 40% до приблизительно 100%, от приблизительно 50% до приблизительно 100%, от приблизительно 60% до приблизительно 100%, от приблизительно 70% до приблизительно 100%, от приблизительно 80% до приблизительно 100%, от приблизительно 10% до приблизительно 90%, от приблизительно 20% до приблизительно 90%, от приблизительно 30% до приблизительно 90%, от приблизительно 40% до приблизительно 90%, от приблизительно 50% до приблизительно 90%, от приблизительно 60% до приблизительно 90%, от приблизительно 70% до приблизительно 90%, от приблизительно 10% до приблизительно 80%, от приблизительно 20% до приблизительно 80%, от приблизительно 30% до приблизительно 80%, от приблизительно 40% до приблизительно 80%, от приблизительно 50% до приблизительно 80%, или от приблизительно 60% до приблизительно 80%, от приблизительно 10% до приблизительно 70%, от приблизительно 20% до приблизительно 70%, от приблизительно 30% до приблизительно 70%, от приблизительно 40% до приблизительно 70%, или от приблизительно 50% до приблизительно 70%.

В одном варианте осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать мононейропатическую болевую реакцию. В аспектах этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать мононейропатическую болевую реакцию, например, по меньшей мере, на 10%, по меньшей мере, на 15%, по меньшей мере, на 20%, по меньшей мере, на 25%, по меньшей мере, на 30%, по меньшей мере, на 35%, по меньшей мере, на 40%, по меньшей мере, на 45%, по меньшей мере, на 50%, по меньшей мере, на 55%, по меньшей мере, на 60%, по меньшей мере, на 65%, по меньшей мере, на 70%, по меньшей мере, на 75%, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90% или, по меньшей мере, 95%. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать мононейропатическую болевую реакцию на величину в диапазоне, например, от приблизительно 10% до приблизительно 100%, от приблизительно 20% до приблизительно 100%, от приблизительно 30% до приблизительно 100%, от приблизительно 40% до приблизительно 100%, от приблизительно 50% до приблизительно 100%, от приблизительно 60% до приблизительно 100%, от приблизительно 70% до приблизительно 100%, от приблизительно 80% до приблизительно 100%, от приблизительно 10% до приблизительно 90%, от приблизительно 20% до приблизительно 90%, от приблизительно 30% до приблизительно 90%, от приблизительно 40% до приблизительно 90%, от приблизительно 50% до приблизительно 90%, от приблизительно 60% до приблизительно 90%, от приблизительно 70% до приблизительно 90%, от приблизительно 10% до приблизительно 80%, от приблизительно 20% до приблизительно 80%, от приблизительно 30% до приблизительно 80%, от приблизительно 40% до приблизительно 80%, от приблизительно 50% до приблизительно 80%, или от приблизительно 60% до приблизительно 80%, от приблизительно 10% до приблизительно 70%, от приблизительно 20% до приблизительно 70%, от приблизительно 30% до приблизительно 70%, от приблизительно 40% до приблизительно 70%, или от приблизительно 50% до приблизительно 70%.

В одном варианте осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать множественную мононейропатийную болевую реакцию. В аспектах этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать множественную мононейропатийную болевую реакцию, например, по меньшей мере, на 10%, по меньшей мере, на 15%, по меньшей мере, на 20%, по меньшей мере, на 25%, по меньшей мере, на 30%, по меньшей мере, на 35%, по меньшей мере, на 40%, по меньшей мере, на 45%, по меньшей мере, на 50%, по меньшей мере, на 55%, по меньшей мере, на 60%, по меньшей мере, на 65%, по меньшей мере, на 70%, по меньшей мере, на 75%, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90% или, по меньшей мере, 95%. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать множественную мононейропатийную болевую реакцию на величину в диапазоне, например, от приблизительно 10% до приблизительно 100%, от приблизительно 20% до приблизительно 100%, от приблизительно 30% до приблизительно 100%, от приблизительно 40% до приблизительно 100%, от приблизительно 50% до приблизительно 100%, от приблизительно 60% до приблизительно 100%, от приблизительно 70% до приблизительно 100%, от приблизительно 80% до приблизительно 100%, от приблизительно 10% до приблизительно 90%, от приблизительно 20% до приблизительно 90%, от приблизительно 30% до приблизительно 90%, от приблизительно 40% до приблизительно 90%, от приблизительно 50% до приблизительно 90%, от приблизительно 60% до приблизительно 90%, от приблизительно 70% до приблизительно 90%, от приблизительно 10% до приблизительно 80%, от приблизительно 20% до приблизительно 80%, от приблизительно 30% до приблизительно 80%, от приблизительно 40% до приблизительно 80%, от приблизительно 50% до приблизительно 80%, или от приблизительно 60% до приблизительно 80%, от приблизительно 10% до приблизительно 70%, от приблизительно 20% до приблизительно 70%, от приблизительно 30% до приблизительно 70%, от приблизительно 40% до приблизительно 70%, или от приблизительно 50% до приблизительно 70%.

В одном варианте осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать полинейропатическую болевую реакцию. В аспектах этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать полинейропатическую болевую реакцию, например, по меньшей мере, на 10%, по меньшей мере, на 15%, по меньшей мере, на 20%, по меньшей мере, на 25%, по меньшей мере, на 30%, по меньшей мере, на 35%, по меньшей мере, на 40%, по меньшей мере, на 45%, по меньшей мере, на 50%, по меньшей мере, на 55%, по меньшей мере, на 60%, по меньшей мере, на 65%, по меньшей мере, на 70%, по меньшей мере, на 75%, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90% или, по меньшей мере, 95%. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать полинейропатическую болевую реакцию на величину в диапазоне, например, от приблизительно 10% до приблизительно 100%, от приблизительно 20% до приблизительно 100%, от приблизительно 30% до приблизительно 100%, от приблизительно 40% до приблизительно 100%, от приблизительно 50% до приблизительно 100%, от приблизительно 60% до приблизительно 100%, от приблизительно 70% до приблизительно 100%, от приблизительно 80% до приблизительно 100%, от приблизительно 10% до приблизительно 90%, от приблизительно 20% до приблизительно 90%, от приблизительно 30% до приблизительно 90%, от приблизительно 40% до приблизительно 90%, от приблизительно 50% до приблизительно 90%, от приблизительно 60% до приблизительно 90%, от приблизительно 70% до приблизительно 90%, от приблизительно 10% до приблизительно 80%, от приблизительно 20% до приблизительно 80%, от приблизительно 30% до приблизительно 80%, от приблизительно 40% до приблизительно 80%, от приблизительно 50% до приблизительно 80%, или от приблизительно 60% до приблизительно 80%, от приблизительно 10% до приблизительно 70%, от приблизительно 20% до приблизительно 70%, от приблизительно 30% до приблизительно 70%, от приблизительно 40% до приблизительно 70%, или от приблизительно 50% до приблизительно 70%.

В одном варианте осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать вегетативную нейропатическую болевую реакцию. В аспектах этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать вегетативную нейропатическую болевую реакцию, например, по меньшей мере, на 10%, по меньшей мере, на 15%, по меньшей мере, на 20%, по меньшей мере, на 25%, по меньшей мере, на 30%, по меньшей мере, на 35%, по меньшей мере, на 40%, по меньшей мере, на 45%, по меньшей мере, на 50%, по меньшей мере, на 55%, по меньшей мере, на 60%, по меньшей мере, на 65%, по меньшей мере, на 70%, по меньшей мере, на 75%, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90% или, по меньшей мере, 95%. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать вегетативную нейропатическую болевую реакцию на величину в диапазоне, например, от приблизительно 10% до приблизительно 100%, от приблизительно 20% до приблизительно 100%, от приблизительно 30% до приблизительно 100%, от приблизительно 40% до приблизительно 100%, от приблизительно 50% до приблизительно 100%, от приблизительно 60% до приблизительно 100%, от приблизительно 70% до приблизительно 100%, от приблизительно 80% до приблизительно 100%, от приблизительно 10% до приблизительно 90%, от приблизительно 20% до приблизительно 90%, от приблизительно 30% до приблизительно 90%, от приблизительно 40% до приблизительно 90%, от приблизительно 50% до приблизительно 90%, от приблизительно 60% до приблизительно 90%, от приблизительно 70% до приблизительно 90%, от приблизительно 10% до приблизительно 80%, от приблизительно 20% до приблизительно 80%, от приблизительно 30% до приблизительно 80%, от приблизительно 40% до приблизительно 80%, от приблизительно 50% до приблизительно 80%, или от приблизительно 60% до приблизительно 80%, от приблизительно 10% до приблизительно 70%, от приблизительно 20% до приблизительно 70%, от приблизительно 30% до приблизительно 70%, от приблизительно 40% до приблизительно 70%, или от приблизительно 50% до приблизительно 70%.

В одном варианте осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать невралгическую болевую реакцию. В аспектах этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать невралгическую болевую реакцию, например, по меньшей мере, на 10%, по меньшей мере, на 15%, по меньшей мере, на 20%, по меньшей мере, на 25%, по меньшей мере, на 30%, по меньшей мере, на 35%, по меньшей мере, на 40%, по меньшей мере, на 45%, по меньшей мере, на 50%, по меньшей мере, на 55%, по меньшей мере, на 60%, по меньшей мере, на 65%, по меньшей мере, на 70%, по меньшей мере, на 75%, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90% или, по меньшей мере, 95%. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать невралгическую болевую реакцию на величину в диапазоне, например, от приблизительно 10% до приблизительно 100%, от приблизительно 20% до приблизительно 100%, от приблизительно 30% до приблизительно 100%, от приблизительно 40% до приблизительно 100%, от приблизительно 50% до приблизительно 100%, от приблизительно 60% до приблизительно 100%, от приблизительно 70% до приблизительно 100%, от приблизительно 80% до приблизительно 100%, от приблизительно 10% до приблизительно 90%, от приблизительно 20% до приблизительно 90%, от приблизительно 30% до приблизительно 90%, от приблизительно 40% до приблизительно 90%, от приблизительно 50% до приблизительно 90%, от приблизительно 60% до приблизительно 90%, от приблизительно 70% до приблизительно 90%, от приблизительно 10% до приблизительно 80%, от приблизительно 20% до приблизительно 80%, от приблизительно 30% до приблизительно 80%, от приблизительно 40% до приблизительно 80%, от приблизительно 50% до приблизительно 80%, или от приблизительно 60% до приблизительно 80%, от приблизительно 10% до приблизительно 70%, от приблизительно 20% до приблизительно 70%, от приблизительно 30% до приблизительно 70%, от приблизительно 40% до приблизительно 70%, или от приблизительно 50% до приблизительно 70%.

В одном варианте осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать болевую реакцию при комплексном региональном болевом синдроме. В аспектах этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать болевую реакцию при комплексном региональном болевом синдроме, например, по меньшей мере, на 10%, по меньшей мере, на 15%, по меньшей мере, на 20%, по меньшей мере, на 25%, по меньшей мере, на 30%, по меньшей мере, на 35%, по меньшей мере, на 40%, по меньшей мере, на 45%, по меньшей мере, на 50%, по меньшей мере, на 55%, по меньшей мере, на 60%, по меньшей мере, на 65%, по меньшей мере, на 70%, по меньшей мере, на 75%, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90% или, по меньшей мере, 95%. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать болевую реакции при комплексном региональном болевом синдроме на величину в диапазоне, например, от приблизительно 10% до приблизительно 100%, от приблизительно 20% до приблизительно 100%, от приблизительно 30% до приблизительно 100%, от приблизительно 40% до приблизительно 100%, от приблизительно 50% до приблизительно 100%, от приблизительно 60% до приблизительно 100%, от приблизительно 70% до приблизительно 100%, от приблизительно 80% до приблизительно 100%, от приблизительно 10% до приблизительно 90%, от приблизительно 20% до приблизительно 90%, от приблизительно 30% до приблизительно 90%, от приблизительно 40% до приблизительно 90%, от приблизительно 50% до приблизительно 90%, от приблизительно 60% до приблизительно 90%, от приблизительно 70% до приблизительно 90%, от приблизительно 10% до приблизительно 80%, от приблизительно 20% до приблизительно 80%, от приблизительно 30% до приблизительно 80%, от приблизительно 40% до приблизительно 80%, от приблизительно 50% до приблизительно 80%, или от приблизительно 60% до приблизительно 80%, от приблизительно 10% до приблизительно 70%, от приблизительно 20% до приблизительно 70%, от приблизительно 30% до приблизительно 70%, от приблизительно 40% до приблизительно 70%, или от приблизительно 50% до приблизительно 70%.

В одном варианте осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать отраженную болевую реакцию. В аспектах этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать отраженную болевую реакцию, например, по меньшей мере, на 10%, по меньшей мере, на 15%, по меньшей мере, на 20%, по меньшей мере, на 25%, по меньшей мере, на 30%, по меньшей мере, на 35%, по меньшей мере, на 40%, по меньшей мере, на 45%, по меньшей мере, на 50%, по меньшей мере, на 55%, по меньшей мере, на 60%, по меньшей мере, на 65%, по меньшей мере, на 70%, по меньшей мере, на 75%, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90% или, по меньшей мере, 95%. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать отраженную болевую реакцию на величину в диапазоне, например, от приблизительно 10% до приблизительно 100%, от приблизительно 20% до приблизительно 100%, от приблизительно 30% до приблизительно 100%, от приблизительно 40% до приблизительно 100%, от приблизительно 50% до приблизительно 100%, от приблизительно 60% до приблизительно 100%, от приблизительно 70% до приблизительно 100%, от приблизительно 80% до приблизительно 100%, от приблизительно 10% до приблизительно 90%, от приблизительно 20% до приблизительно 90%, от приблизительно 30% до приблизительно 90%, от приблизительно 40% до приблизительно 90%, от приблизительно 50% до приблизительно 90%, от приблизительно 60% до приблизительно 90%, от приблизительно 70% до приблизительно 90%, от приблизительно 10% до приблизительно 80%, от приблизительно 20% до приблизительно 80%, от приблизительно 30% до приблизительно 80%, от приблизительно 40% до приблизительно 80%, от приблизительно 50% до приблизительно 80%, или от приблизительно 60% до приблизительно 80%, от приблизительно 10% до приблизительно 70%, от приблизительно 20% до приблизительно 70%, от приблизительно 30% до приблизительно 70%, от приблизительно 40% до приблизительно 70%, или от приблизительно 50% до приблизительно 70%.

В одном варианте осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать деафферентационную болевую реакцию. В аспектах этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать деафферентационную болевую реакцию, например, по меньшей мере, на 10%, по меньшей мере, на 15%, по меньшей мере, на 20%, по меньшей мере, на 25%, по меньшей мере, на 30%, по меньшей мере, на 35%, по меньшей мере, на 40%, по меньшей мере, на 45%, по меньшей мере, на 50%, по меньшей мере, на 55%, по меньшей мере, на 60%, по меньшей мере, на 65%, по меньшей мере, на 70%, по меньшей мере, на 75%, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90% или, по меньшей мере, 95%. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать деафферентационную болевую реакцию на величину в диапазоне, например, от приблизительно 10% до приблизительно 100%, от приблизительно 20% до приблизительно 100%, от приблизительно 30% до приблизительно 100%, от приблизительно 40% до приблизительно 100%, от приблизительно 50% до приблизительно 100%, от приблизительно 60% до приблизительно 100%, от приблизительно 70% до приблизительно 100%, от приблизительно 80% до приблизительно 100%, от приблизительно 10% до приблизительно 90%, от приблизительно 20% до приблизительно 90%, от приблизительно 30% до приблизительно 90%, от приблизительно 40% до приблизительно 90%, от приблизительно 50% до приблизительно 90%, от приблизительно 60% до приблизительно 90%, от приблизительно 70% до приблизительно 90%, от приблизительно 10% до приблизительно 80%, от приблизительно 20% до приблизительно 80%, от приблизительно 30% до приблизительно 80%, от приблизительно 40% до приблизительно 80%, от приблизительно 50% до приблизительно 80%, или от приблизительно 60% до приблизительно 80%, от приблизительно 10% до приблизительно 70%, от приблизительно 20% до приблизительно 70%, от приблизительно 30% до приблизительно 70%, от приблизительно 40% до приблизительно 70%, или от приблизительно 50% до приблизительно 70%.

В одном варианте осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать дисфункциональную болевую реакцию. В аспектах этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать дисфункциональную болевую реакцию, например, по меньшей мере, на 10%, по меньшей мере, на 15%, по меньшей мере, на 20%, по меньшей мере, на 25%, по меньшей мере, на 30%, по меньшей мере, на 35%, по меньшей мере, на 40%, по меньшей мере, на 45%, по меньшей мере, на 50%, по меньшей мере, на 55%, по меньшей мере, на 60%, по меньшей мере, на 65%, по меньшей мере, на 70%, по меньшей мере, на 75%, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90% или, по меньшей мере, 95%. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать дисфункциональную болевую реакцию на величину в диапазоне, например, от приблизительно 10% до приблизительно 100%, от приблизительно 20% до приблизительно 100%, от приблизительно 30% до приблизительно 100%, от приблизительно 40% до приблизительно 100%, от приблизительно 50% до приблизительно 100%, от приблизительно 60% до приблизительно 100%, от приблизительно 70% до приблизительно 100%, от приблизительно 80% до приблизительно 100%, от приблизительно 10% до приблизительно 90%, от приблизительно 20% до приблизительно 90%, от приблизительно 30% до приблизительно 90%, от приблизительно 40% до приблизительно 90%, от приблизительно 50% до приблизительно 90%, от приблизительно 60% до приблизительно 90%, от приблизительно 70% до приблизительно 90%, от приблизительно 10% до приблизительно 80%, от приблизительно 20% до приблизительно 80%, от приблизительно 30% до приблизительно 80%, от приблизительно 40% до приблизительно 80%, от приблизительно 50% до приблизительно 80%, или от приблизительно 60% до приблизительно 80%, от приблизительно 10% до приблизительно 70%, от приблизительно 20% до приблизительно 70%, от приблизительно 30% до приблизительно 70%, от приблизительно 40% до приблизительно 70%, или от приблизительно 50% до приблизительно 70%.

В одном варианте осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать головную болевую реакцию. В аспектах этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать головную болевую реакцию, например, по меньшей мере, на 10%, по меньшей мере, на 15%, по меньшей мере, на 20%, по меньшей мере, на 25%, по меньшей мере, на 30%, по меньшей мере, на 35%, по меньшей мере, на 40%, по меньшей мере, на 45%, по меньшей мере, на 50%, по меньшей мере, на 55%, по меньшей мере, на 60%, по меньшей мере, на 65%, по меньшей мере, на 70%, по меньшей мере, на 75%, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90% или, по меньшей мере, 95%. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать головную болевую реакцию на величину в диапазоне, например, от приблизительно 10% до приблизительно 100%, от приблизительно 20% до приблизительно 100%, от приблизительно 30% до приблизительно 100%, от приблизительно 40% до приблизительно 100%, от приблизительно 50% до приблизительно 100%, от приблизительно 60% до приблизительно 100%, от приблизительно 70% до приблизительно 100%, от приблизительно 80% до приблизительно 100%, от приблизительно 10% до приблизительно 90%, от приблизительно 20% до приблизительно 90%, от приблизительно 30% до приблизительно 90%, от приблизительно 40% до приблизительно 90%, от приблизительно 50% до приблизительно 90%, от приблизительно 60% до приблизительно 90%, от приблизительно 70% до приблизительно 90%, от приблизительно 10% до приблизительно 80%, от приблизительно 20% до приблизительно 80%, от приблизительно 30% до приблизительно 80%, от приблизительно 40% до приблизительно 80%, от приблизительно 50% до приблизительно 80%, или от приблизительно 60% до приблизительно 80%, от приблизительно 10% до приблизительно 70%, от приблизительно 20% до приблизительно 70%, от приблизительно 30% до приблизительно 70%, от приблизительно 40% до приблизительно 70%, или от приблизительно 50% до приблизительно 70%.

В одном варианте осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать болевую реакцию при мигрени. В аспектах этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать болевую реакцию при мигрени, например, по меньшей мере, на 10%, по меньшей мере, на 15%, по меньшей мере, на 20%, по меньшей мере, на 25%, по меньшей мере, на 30%, по меньшей мере, на 35%, по меньшей мере, на 40%, по меньшей мере, на 45%, по меньшей мере, на 50%, по меньшей мере, на 55%, по меньшей мере, на 60%, по меньшей мере, на 65%, по меньшей мере, на 70%, по меньшей мере, на 75%, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90% или, по меньшей мере, 95%. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать болевую реакцию при мигрени на величину в диапазоне, например, от приблизительно 10% до приблизительно 100%, от приблизительно 20% до приблизительно 100%, от приблизительно 30% до приблизительно 100%, от приблизительно 40% до приблизительно 100%, от приблизительно 50% до приблизительно 100%, от приблизительно 60% до приблизительно 100%, от приблизительно 70% до приблизительно 100%, от приблизительно 80% до приблизительно 100%, от приблизительно 10% до приблизительно 90%, от приблизительно 20% до приблизительно 90%, от приблизительно 30% до приблизительно 90%, от приблизительно 40% до приблизительно 90%, от приблизительно 50% до приблизительно 90%, от приблизительно 60% до приблизительно 90%, от приблизительно 70% до приблизительно 90%, от приблизительно 10% до приблизительно 80%, от приблизительно 20% до приблизительно 80%, от приблизительно 30% до приблизительно 80%, от приблизительно 40% до приблизительно 80%, от приблизительно 50% до приблизительно 80%, или от приблизительно 60% до приблизительно 80%, от приблизительно 10% до приблизительно 70%, от приблизительно 20% до приблизительно 70%, от приблизительно 30% до приблизительно 70%, от приблизительно 40% до приблизительно 70%, или от приблизительно 50% до приблизительно 70%.

Раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может иметь величину log P, указывающую на то, что соединение растворимо в органическом растворителе. Используемый в изобретении термин "величина log P" относится к десятичному логарифму коэффициента распределения (P) для соединения и является критерием липофильности. Обычно, P определяется как отношение концентраций неионизированного соединения в двух фазах смеси из двух несмешивающихся растворителей при равновесии. Таким образом, log P = Log 10 (P), где P = [растворенное вещество в несмешивающемся растворителе 1] / [растворенное вещество в несмешивающемся растворителе 2]. По отношению к органической и водной фазам, величина log P соединения является постоянной для данной пары водного и органического растворителей, и ее значение может быть определено эмпирически одним из нескольких методов межфазного распределения, известных любому специалисту в этой области, включающих например, метод встряхиваемой колбы, метод ВЭЖХ и метод исследования поверхности раздела между двумя несмешивающимися растворами электролитов (ITIES).

В аспектах этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может иметь значение log P, указывающее на то, что соединение является практически растворимым в органическом растворителе. В аспектах этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может иметь значение log P, указывающее на то, что соединение, например, по меньшей мере, 50% растворимо в органическом растворителе, по меньшей мере, 60% растворимо в органическом растворителе, по меньшей мере, 70% растворимо в органическом растворителе, по меньшей мере, 80% растворимо в органическом растворителе или, по меньшей мере, 90% растворимо в органическом растворителе. В аспектах этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может иметь значение log P, указывающее на то, что соединение может быть, например, от приблизительно 50% до приблизительно 100% растворимо в органическом растворителе, от приблизительно 60% до приблизительно 100% растворимо в органическом растворителе, от приблизительно 70% до приблизительно 100% растворимо в органическом растворителе, от приблизительно 80% до приблизительно 100% растворимо в органическом растворителе или от приблизительно 90% до приблизительно 100% растворимо в органическом растворителе.

В аспектах этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может иметь значение log P, например, более чем 1,1, более чем 1,2, более чем 1,4, более чем 1,6, более чем 1,8, более чем 2,0, более чем 2,2, более чем 2,4, более чем 2,6, более чем 2,8, более чем 3,0, более чем 3,2, более чем 3,4 или более чем 3,6. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может иметь значение log P в диапазоне, например, от 1,8 до 4,0, от 2,0 до 4,0, от 2,1 до 4,0, от 2,2 до 4,0 или от 2,3 до 4,0, от 2,4 до 4,0, от 2,5 до 4,0, от 2,6 до 4,0 или от 2,8 до 4,0. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может иметь значение log P в диапазоне, например, от 3,0 до 4,0 или от 3,1 до 4,0, от 3,2 до 4,0, от 3,3 до 4,0, от 3,4 до 4,0, от 3,5 до 4,0 или от 3,6 до 4,0. В еще одних аспектах этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может иметь значение log P в диапазоне, например, от 2,0 до 2,5, от 2,0 до 2,7, от 2,0 до 3,0 или от 2,0 до 2,5.

Раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может иметь участок полярной поверхности, который является гидрофобным. Используемый в изобретении термин "участок полярной поверхности" относится к суммарной поверхности над всеми полярными атомами в структуре соединения и является критерием гидрофобности. Обычно, эти полярные атомы включают, например, кислород, азот и присоединенные к ним водороды. В аспектах этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может иметь участок полярной поверхности размером, например, менее чем 8,0 нм², менее чем 7,0 нм², менее чем 6,0 нм², менее чем 5,0 нм², менее чем 4,0 нм² или менее чем 3,0 нм². В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может иметь участок полярной поверхности, например, от 3,0 нм² до 6,5 нм², от 3,0 нм² до 6,0 нм², от 3,0 нм² до 5,5 нм², от 3,0 нм² до 5,0 нм², от 3,0 нм² до 4,5 нм², от 3,5 нм² до 6,5 нм², от 3,5 нм² до 6,0 нм², от 3,5 нм² до 5,5 нм², от 3,5 нм² до 5,0 нм², от 3,5 нм² до 4,5 нм², от 4,0 нм² до 6,5 нм², от 4,0 нм² до 6,0 нм², от 4,0 нм² до 5,5 нм² или от 4,0 нм² до 5,0 нм², от 4,0 нм² до 4,5 нм² или от 4,5 нм² до 5,5 нм². В еще одних аспектах варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может иметь участок полярной поверхности, например, от 2,0 нм² до 6,5 нм², от 2,0 нм² до 6,0 нм², от 2,0 нм² до 5,5 нм², от 2,0 нм² до 5,0 нм², от 2,0 нм² до 4,5 нм², от 2,5 нм² до 6,5 нм², от 2,5 нм² до 6,0 нм², от 2,5 нм² до 5,5 нм², от 2,5 нм² до 5,0 нм² или от 2,5 нм² до 4,5 нм².

Раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может представлять собой нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (NSAID). NSAID образуют большую группу терапевтических соединений с болеутоляющими, противовоспалительными и жаропонижающими свойствами. NSAID снижают воспаление за счет блокирования циклооксигеназы. NSAID включают, без ограничения, ацеклофенак, ацеметацин, актирит, алкофенак, алминопрофен, амфенак, алоксипирин, аминофеназон, антрафенин, аспирин, азапропазон, бенорилат, беноксапрофен, бензидамин, бутибуфен, целекоксиб, хлортеноксацин, холин салицилат, клометацин, декскетопрофен, диклофенак, дифлунизал, эморфазон, эпиризол, этодолак, эторикоксиб, феклобузон, фелбинак, фенбуфен, фенклофенак, флурбипрофен, глафенин, гидроксилэтил салицилат, ибупрофен, индометацин, индопрофен, кетопрофен, кеторолак, лактил фенетидин, локсопрофен, люмиракоксиб, мефенамовую кислоту, мелоксикам, метамизол, метиазиновую кислоту, мофебутазон, мофезолак, набуметон, напроксен, нифеназон, нифлумовую кислоту, оксаметацин, фенацетин, пипебузон, пранопрофен, пропифеназон, проквазон, протизиновую кислоту, рофекоксиб, салициламид, салсалат, сулиндак, супрофен, тиарамид, тиноридин, толфенамовую кислоту, валдекоксиб и зомепирак.

NSAID могут быть классифицированы на основе их химической структуры или механизма действия. Неограничивающие примеры NSAID включают салицилатное производное, п-аминофенольное производное, производное пропионовой кислоты, производное уксусной кислоты, производное эноловой кислоты, производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (COX), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (COX 1) и селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (COX 2). NSAID может представлять собой профен. Примеры подходящего салицилатного производного включают, без ограничения, ацетилсалициловую кислоту (аспирин), дифлунизал и салсалат. Примеры подходящего п-аминофенольного производного включают, без ограничения, парацетамол и фенацетин. Примеры подходящего производного пропионовой кислоты включают, без ограничения, алминопрофен, беноксапрофен, декскетопрофен, фенопрофен, флурбипрофен, Ибупрофен, индопрофен, кетопрофен, локсопрофен, напроксен, оксапрозин, пранопрофен и супрофен. Примеры подходящего производного уксусной кислоты включают, без ограничения, ацеклофенак, ацеметацин, актирит, алкофенак, амфенак, клометацин, диклофенак, этодолак, фелбинак, фенклофенак, индометацин, кеторолак, метиазиновую кислоту, мофезолак, набуметон, напроксен, оксаметацин, сулиндак и зомепирак. Примеры подходящего производного эноловой кислоты (оксикама) включают, без ограничения, дроксикам, изоксикам, лорноксикам, мелоксикам, пироксикам и теноксикам. Примеры подходящего производного фенамовой кислоты включают, без ограничения, флуфенамовую кислоту, мефенамовую кислоту, меклофенамовую кислоту и толфенамовую кислоту. Примеры подходящих селективных ингибиторов COX-2 включают, без ограничения, целекоксиб, эторикоксиб, фирококсиб, люмиракоксиб, мелоксикам, парацетамол (ацетоминофен), парекоксиб, рофекоксиб и валдекоксиб.

Раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может представлять собой агонист PPARα. Примеры подходящего агониста PPARα включают, без ограничения, пириниксик (WY 14643), GW6471, и фибрат.

Раскрытое в изобретении терапевтическое соединение представляет собой агонист PPARβ/δ. Примеры подходящего агониста PPARβ/δ включают, без ограничения, тетрадецилтиоуксусную кислоту (TTA). GSK0660, GSK3787, GW501516 (GW-501,516, GW1516, GSK-516 и эндуробол), GW0742 и GW610742X.

Раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может представлять собой агонист PPARγ. Примеры подходящего агониста PPARγ включают, без ограничения, монасцин, тиазолидиндионы, такие как росиглитазон, пиоглитазон и троглитазон и T0070907. Другие подходящие агонисты PPARγ описаны в патентном документе Masson and Caumont-Bertrand, PPAR Agonist Compounds, Preparation and Uses, US 2011/0195993, содержание которого приводится в настоящем изобретении путем ссылки на него.

Раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может представлять собой глитазар (двойной агонист α и γ PPAR). Примеры подходящего глитазара включают, без ограничения, алеглитазар, мураглитазар, сароглитазар и тесаглитазар.

Раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может представлять собой иммуносупрессивное лекарственное средство. Примеры подходящего иммуносупрессивного лекарственного средства включают, без ограничения, азатиоприн и микофеноловую кислоту.

Раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может представлять собой лекарственное средство, способствующее выведению мочевой кислоты. Примеры подходящего лекарственного средства, способствующего выведению мочевой кислоты, включают, без ограничения, бензбромарон.

Раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может представлять собой агликон. Примеры подходящего лекарственного средства агликон включают, без ограничения, пицеатаннол, пиносилвин, птеростилбен и ресвератрол.

Раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может представлять собой каннабидиол. Примеры подходящего лекарственного средства, способствующего выведению мочевой кислоты, включают, без ограничения, фитоканнабиноид, эндоканнабиноид и синтетический каннабиноид. Фитоканнабиноид включает тетрагидроканнабинол (такой как, например, дельта-9-тетрагидроканнабинол (δ9-THC, THC) и дельта-8-тетрагидроканнабинол (δ8-THC)), каннабидиол, каннабинол, каннабигерол, тетрагидроканнабиварин, каннабидиварин и каннабихромен. Эндоканнабиноид включает арахидоноилэтаноламин (анандамид или AEA), 2-арахидоноилглицерин (2-AG), 2-арахидоноилглицериновый эфир (ноладиновый эфир), N-арахидоноилдопамин (NADA), виродгамин (OAE) и лизофосфатидилинозитол (LPI). Синтетический каннабиноид включает дронабинол (маринол), набилон (цесамет), сативекс, римонабант (SR141716), JWH-018, JWH-073, CP-55940, диметилгептилпиран, HU-210, HU-331, SR144528, WIN 55,212-2, JWH-133, левонантрадол (нантродолум) и AM-2201.

Раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может представлять собой средство, связывающее ядерный рецептор. Примеры подходящего средства, связывающего ядерный рецептор, включают, без ограничения, средство, связывающее рецептор ретиноевой кислоты (RAR), средство, связывающее ретиноидный X рецептор (RXR), средство, связывающее печеночный рецептор Х (LXR) и средство, связывающее витамин D.

Раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может представлять собой антагонист рецепторов ангиотензина II. Примеры подходящего антагониста рецепторов ангиотензина II включают, без ограничения, азилсартан, кандесартан, эпросартан, ирбесартан, лосартан, олмесартан, телмисартан и валсартан.

Раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может представлять собой ингибитор ацетилхолинэстеразы (ACE). Примеры подходящего ингибитора ACE включают, без ограничения, сульфгидрилсодержащее средство, дикарбоксилатсодержащее средство, фосфонатсодержащее средство, касокинин и лактокинин. Сульфгидрилсодержащее средство включает каптоприл (капотен) и зофеноприл. Дикарбоксилатсодержащее средство включает эналаприл (вазотек/ренитек), рамиприл (алтаце/прилаце/рамаце/рамивин/ триатек/тритаце), хинаприл (аккуприл), периндоприл (коверсил/ацеон), лизиноприл (листрил/лоприл/новатек/принивил/ зестрил), беназеприл (лотензин), имидаприл (танатрил), зофеноприл (зофекард) и трандолаприл (мавик/одрик/гоптен). Фосфонатсодержащее средство включает фосиноприл (фоситен/моноприл).

Раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может представлять собой ингибитор фосфодиэстеразы. Примеры подходящего ингибитора фосфодиэстеразы включают, без ограничения, селективный ингибитор PDE 1, селективный ингибитор PDE 2, селективный ингибитор PDE 3, селективный ингибитор PDE 4, селективный ингибитор PDE 5 и селективный ингибитор PDE 10. Селективный ингибитор PDE 1 включает випроцетин. Селективный ингибитор PDE 2 включает BAY 60-7550 (2-[(3,4-диметоксифенил)метил]-7-[(1R)-1-гидроксиэтил]-4-фенилбутил]-5-метилимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(1H)-он), EHNA (эритро-9-(2-гидрокси-3-нонил)аденин), оксиндол и PDP (9-(6-фенил-2-оксогекс-3-ил)-2-(3,4-диметоксибензил)-пурин-6-он). Селективный ингибитор PDE3 включает анагрелид, цилостазол, эноксимон, инамринон и милринон. Селективный ингибитор PDE4 включает дротаверин, ибудиласт, лутеолин, месембрин, пикламиласт, рофлумиласт и ролипрам. Селективный ингибитор PDE5 включает аванафил, дипиридамол, икариин, 4-Метилпиперазин, пиразолопиримидин-7-1, силденафил, тадалафил, уденафил и варденафил. Селективный ингибитор PDE10 включает папаверин.

Раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может представлять собой фибрат. Фибраты образуют класс амфипатических карбоновых кислот, способных модифицировать уровень липидов. Эти терапевтические соединения применяют при ряде метаболических нарушений. Одним неограничивающим применением является их использование в качестве антигиперлипидемического средства, которое может понижать уровни, например, триглицеридов и LDL, а также повышать уровни HDL. Примеры подходящего фибрата включают, без ограничения, безафибрат, ципрофибрат, клофибрат, гемфиброзил и фенофибрат.

Раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может представлять собой статин. Статины (или ингибиторы HMG-CoA редуктазы) образуют класс терапевтических соединений, применяемых для понижения уровней LDL и/или холестерина путем ингибирования фермента HMG-CoA редуктазы, которая играет главную роль в продукции холестерина в печени. Для компенсации пониженной доступности холестерина, повышается синтез печеночных рецепторов LDL, что приводит к повышенному выведению частиц LDL из крови. Примеры подходящего статина включают, без ограничения, аторвастатин, флувастатин, ловастатин, питавастатин, правастатин, розувастатин и симвастатин.

Раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может представлять собой токотриенол. Токотриенолы образуют другой класс ингибиторов HMG-CoA редуктазы, и они могут применяться для снижения уровней LDL и/или холестерина путем индуцирования активации печеночного рецептора LDL или снижения уровней LDL в плазме. Примеры подходящего токотриенола включают, без ограничения, γ-токотриенол и δ-токотриенол.

Раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может представлять собой ниацин. Ниацины образуют класс терапевтических соединений, способных модифицировать уровни липидов. Например, ниацин может понижать LDL путем ингибирования печеночной диацилглицерол-ацилтрансферазы 2, уменьшать синтез триглицеридов и секрецию VLDL через рецептор HM74 и HM74A или GPR109A. Эти терапевтические соединения применяют при ряде метаболических нарушений. Одним неограничивающим применением является его использование в качестве антигиперлипидемического средства, которое может ингибировать распад жиров в жировой ткани. Так как ниацин блокирует распад жиров, он вызывает увеличение содержания свободных жирных кислот в крови и, вследствие этого, снижает секрецию липопротеинов очень низкой плотности (VLDL) и холестерина печенью. Путем снижения уровней VLDL, ниацин может также повышать уровень HDL в крови. Примеры подходящего ниацина включают, без ограничения, аципимокс, ниацин, никотинамид и витамин B3.

Раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может представлять собой секвестрант желчных кислот. Секвестранты желчных кислот (называемые также смолами) образуют класс терапевтических соединений, применяемых для связывания конкретных компонентов желчи в желудочно-кишечном тракте. Они нарушают печеночно-кишечную рециркуляцию желчных кислот путем секвестирования их и предотвращения их реабсорбции из кишок. Секвестранты желчных кислот особенно эффективны для снижения LDL и холестерина путем секвестирования содержащих холестерин желчных кислот, высвобождающихся в кишечнике, и предотвращения их реабсорбции из кишечника. Кроме того, секвестранты желчных кислот могут также повышать уровни HDL. Примеры подходящего секвестранта желчных кислот включают, без ограничения, холестирамин, колесевелам и колестипол.

Раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может представлять собой ингибитор абсорбции холестерина. Ингибиторы абсорбции холестерина образуют класс терапевтических соединений, которые ингибируют абсорбцию холестерина из кишечника. Пониженная абсорбция холестерина приводит к повышенной регуляции LDL-рецепторов на поверхности клеток и повышенному усвоению LDL-холестерина в этих клетках, таким образом понижая уровни LDL в плазме крови. Примеры подходящего ингибитора абсорбции холестерина включают, без ограничения, эзетимид, фитостерол, стерол и станол.

Раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может представлять собой ингибитор абсорбции жира. Ингибиторы абсорбции жира образуют класс терапевтических соединений, которые ингибируют абсорбцию жира из кишечника. Пониженная абсорбция жира уменьшает калорийность потребляемой пищи. В одном аспекте, ингибитор абсорбции жира ингибирует липазу поджелудочной железы, фермент, который разрушает триглицериды в кишечнике. Примеры подходящего ингибитора абсорбции жира включают, без ограничения орлистат.

Раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может представлять собой симпатомиметический амин. Симпатомиметические амины образуют класс терапевтических соединений, которые имитируют действия трансмиттерных веществ симпатической нервной системы, таких как катехоламины, эпинефрин (адреналин), норэпинефрин (норадреналин) и/или допамин. Симпатомиметический амин может действовать в качестве α-адренергического агониста, β-адренергического агониста, допаминергического агониста, ингибитора моноаминоксидазы (MAO) и ингибитора COMT. Такие терапевтические соединения применяют, помимо прочего, для лечения задержки очередного сердечного сокращения, низкого кровяного давления или даже для отсрочки преждевременных родов. Примеры подходящего симпатомиметического амина включают, без ограничения, кленбутерол, сальбутамол, эфедрин, псевдоэфедрин, метамфетамин, амфетамин, фенилэфрин, изопротеренол, добутамин, метилфенидат, лисдексамфетамин, катин, катинон, меткатинон, кокаин, бензилпиперазин (BZP), метилендиоксипировалерон (MDPV), 4-метиламинорекс, пемолин, фенметразин и пропилгекседрин. α-Адренергический агонист включает фенилеприн, пропилгекседрин и псевдоэфедрин. β-Адренергический агонист включает кленбутерол, добутамин, эфедрин, изопротеренол и сальбутамол. Допаминергический/норэпинефринергический агонист включает кокаин (ингибитор обратного захвата допамина (DA)/норэпинефрина (NE)), лисдексамфетамин (ингибитор обратного захвата 5HT/DA/NE), метилфенидат (ингибитор обратного захвата DA/NE) и метилендиоксипировалерон (ингибитор обратного захвата DA/NE). Средство, высвобождающее нейротрансмиттер, включает амфетамин (средство, высвобождающее DA/NE), бензилпиперазин (средство, высвобождающее DA/NE), катин (средство, высвобождающее DA/NE), катинон (средство, высвобождающее DA/NE), метамфетамин (средство, высвобождающее DA/NE), меткатинон (средство, высвобождающее DA/NE), 4-метиламинорекс (средство, высвобождающее DA/NE), пемолин, фенметразин (средство, высвобождающее DA/NE) и фенетиламин (средство, высвобождающее DA/NE).

Раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может представлять собой антагонист рецептора рианодина. Примеры антагониста рецептора рианодина включают, без ограничения, азумолен и дантролен.

Раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может представлять собой противоопухолевое лекарственное средство. Примеры подходящего противоопухолевого лекарственного средства включают, без ограничения, алкилирующее средство, антиметаболит, растительный алкалоид и терпеноид, ингибитор топоизомеразы и цитотоксический антибиотик. Алкилирующее средство включает карбоплатин, хлорамбуцил, цисплатин, циклофосфамид, ифосфамид, оксалиплатин и мехлорэтамин. Антиметаболит включает азатиоприн и меркаптопурин. Растительный алкалоид и терпеноид включают алкалоид барвинка, такой как винкристин, винбластин, винорелбин и виндезин, подофиллотоксин, такой как этопозид и тенипозид, и таксан, такой как доцетаксел и ортатаксел. Ингибитор топоизомеразы включает ингибитор топоизомеразы типа I, такой как камптотецины, такие, например, как экзатекан, иринотекан, луртотекан, топотекан, BNP 1350, CKD 602, DB 67 (AR67) и ST 1481, и ингибитор типа II, такой как эпидофиллотоксин, такой, например, как амсакрин, этопозид, этопозида фосфат и тенипозид. Цитотоксический антибиотик включает актиномицин, такой как актиномицин D, бацитрацин, колистин (полимиксин E) и полимиксин B, антрацендион, такой как митоксантрон и пиксантрон, и антрациклин, такой как блеомицин, доксорубицин (адриамицин), даунорубицин (дауномицин), эпирубицин, идарубицин, митомицин, пликамицин и валрубицин.

Раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может представлять собой метформин, куркумин, глицирретиновую кислоту или 6-шогаол.

Раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может представлять собой антибиотик. Примеры подходящего симпатомиметического амина включают, без ограничения, изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол.

Раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может представлять собой противоглистное лекарственное средство. Примеры подходящего противоглистного лекарственного средства включают, без ограничения, абамектин, аминоацетонитрил, такой как монепантел, бензимидазол, диэтилкарбамазин, ивермектин, левамизол, никлозамид, октадепсипептид, такой как эмодепсид, фосфоновую кислоту (метрифонат), празиквантел, спироиндол, такой как дерквантел и сурамин, пирантела памоат. Бензимидазол включает альбендазол, фербендазол, флубендазол, мебендазол, тиабендазол и триклабендазол.

Раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может представлять собой противомалярийное лекарственное средство. Примеры подходящего противомалярийного лекарственного средства включают, без ограничения, амодиахин, артемизинин, атоваквон, хлорохин, клиндамицин, доксициклин, галофантрин, мефлохин, примахин, прогуанил, пириметамин, хинин и относящееся к нему лекарственное средство, такое как хинимакс и хинидин, руфигаллол и сульфонамид, такой как сульфадоксин и сульфаметоксипиридазин. Артемизинин включает артеэфир, артеметер, артемизинин, артесунат и дигидроартемизинин.

Раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может представлять собой антигиперлипидемическое средство. Существует несколько классов антигиперлипидемических средств (называемых также гиполипидемическими средствами). Они могут различаться как по их воздействию на холестериновый профиль, так и по побочным эффектам. Например, некоторые из них могут понижать липопротеин низкой плотности (LDL), в то время как другие могут в основном повышать липопротеин высокой плотности (HDL). В клиническом аспекте, выбор средства будет зависеть от холестеринового профиля индивидуума, кардиоваскулярных факторов риска индивидуума и/или функционирования печени и почек индивидуума. Примеры подходящего антигиперлипидемического средства включают, без ограничения, антагонист рецепторов ангиотензина II, ингибитор ACE, ингибитор фосфодиэстеразы, фибрат, статин, токотриенол, ниацин, секвестранты желчных кислот (смолу), ингибитор абсорбции холестерина, ингибитор липазы поджелудочной железы и симпатомиметический амин.

Раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может представлять собой эфир терапевтического соединения. Эфир терапевтического соединения повышает значение logP относительно значения logP терапевтического соединения, которое не было подвергнуто превращению в эфир. Эфирная группа может быть присоединена к терапевтическому соединению, например, по карбоксильной или гидроксильной функциональной группе, присутствующей в терапевтическом соединении. Эфир терапевтического соединения может обладать повышенной гидрофобностью и по этой причине может растворяться в меньшем объеме раскрываемого в изобретении растворителя. В некоторых случаях, эфир терапевтического соединения может быть объединен непосредственно с описанным в изобретении вспомогательным веществом, в результате чего отпадает необходимость в использовании растворителя. Эфир терапевтического соединения дает возможность получать раскрытую в изобретении фармацевтическую композицию в тех ситуациях, когда неэтерифицированная форма этого же терапевтического соединения не смешивается с раскрытым в изобретении растворителем. Эфир терапевтического соединения может, при этом, быть доставлен так, что он более эффективно ингибирует ответную провоспалительную реакцию при условии, что соединение объединено с описанным в изобретении липидом. В одном варианте осуществления, терапевтическое соединение может быть подвергнуто взаимодействию с этиловым эфиром для образования этилового эфира терапевтического соединения.

Раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция твердого раствора может включать терапевтическое соединение в количестве, достаточном для традиционного введения индивидууму. В аспектах этого варианта осуществления, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция может включать терапевтическое соединение в количестве, например, по меньшей мере, 5 мг, по меньшей мере, 10 мг, по меньшей мере, 15 мг, по меньшей мере, 20 мг, по меньшей мере, 25 мг, по меньшей мере, 30 мг, по меньшей мере, 35 мг, по меньшей мере, 40 мг, по меньшей мере, 45 мг, по меньшей мере, 50 мг, по меньшей мере, 55 мг, по меньшей мере, 60 мг, по меньшей мере, 65 мг, по меньшей мере, 70 мг, по меньшей мере, 75 мг, по меньшей мере, 80 мг, по меньшей мере, 85 мг, по меньшей мере, 90 мг, по меньшей мере, 95 мг или, по меньшей мере, 100 мг. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция может включать терапевтическое соединение в количестве, например, по меньшей мере, 5 мг, по меньшей мере, 10 мг, по меньшей мере, 20 мг, по меньшей мере, 25 мг, по меньшей мере, 50 мг, по меньшей мере, 75 мг, по меньшей мере, 100 мг, по меньшей мере, 200 мг, по меньшей мере, 300 мг, по меньшей мере, 400 мг, по меньшей мере, 500 мг, по меньшей мере, 600 мг, по меньшей мере, 700 мг, по меньшей мере, 800 мг, по меньшей мере, 900 мг, по меньшей мере, 1000 мг, по меньшей мере, 1100 мг, по меньшей мере, 1200 мг, по меньшей мере, 1300 мг, по меньшей мере, 1400 мг или, по меньшей мере, 1500 мг. В еще одних аспектах варианта осуществления, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция может включать терапевтическое соединение в количестве, например, от приблизительно 5 мг до приблизительно 100 мг, от приблизительно 10 мг до приблизительно 100 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 150 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 250 мг, от приблизительно 150 мг до приблизительно 350 мг, от приблизительно 250 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 350 мг до приблизительно 600 мг, от приблизительно 500 мг до приблизительно 750 мг, от приблизительно 600 мг до приблизительно 900 мг, от приблизительно 750 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 850 мг до приблизительно 1200 мг или от приблизительно 1000 мг до приблизительно 1500 мг. В еще одних аспектах этого варианта осуществления, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция может включать терапевтическое соединение в количестве, например, от приблизительно 10 мг до приблизительно 250 мг, от приблизительно 10 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 10 мг до приблизительно 750 мг, от приблизительно 10 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 10 мг до приблизительно 1500 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 250 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 750 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 1500 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 250 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 750 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 1500 мг, от приблизительно 200 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 200 мг до приблизительно 750 мг, от приблизительно 200 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 200 мг до приблизительно 1500 мг, от приблизительно 5 мг до приблизительно 1500 мг, от приблизительно 5 мг до приблизительно 1000 мг или от приблизительно 5 мг до приблизительно 250 мг.

В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция может включать терапевтическое соединение в количестве, например, менее чем приблизительно 90% по массе, менее чем приблизительно 80% по массе, менее чем приблизительно 70% по массе, менее чем приблизительно 65% по массе, менее чем приблизительно 60% по массе, менее чем приблизительно 55% по массе, менее чем приблизительно 50% по массе, менее чем приблизительно 45% по массе, менее чем приблизительно 40% по массе, менее чем приблизительно 35% по массе, менее чем приблизительно 30% по массе, менее чем приблизительно 25% по массе, менее чем приблизительно 20% по массе, менее чем приблизительно 15% по массе, менее чем приблизительно 10% по массе, менее чем приблизительно 5% по массе или менее чем приблизительно 1% по массе. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция может включать терапевтическое соединение в количестве, например, приблизительно от 1% до 90% по массе, приблизительно от 1% до 80% по массе, приблизительно от 1% до 75% по массе, приблизительно от 1% до 70% по массе, приблизительно от 1% до 65% по массе, приблизительно от 1% до 60% по массе, приблизительно от 1% до 55% по массе, приблизительно от 1% до 50% по массе, приблизительно от 1% до 45% по массе, приблизительно от 1% до 40% по массе, приблизительно от 1% до 35% по массе, приблизительно от 1% до 30% по массе, приблизительно от 1% до 25% по массе, приблизительно от 1% до 20% по массе, приблизительно от 1% до 15% по массе, приблизительно от 1% до 10% по массе, приблизительно от 1% до 5% по массе, приблизительно от 2% до 50% по массе, приблизительно от 2% до 40% по массе, приблизительно от 2% до 30% по массе, приблизительно от 2% до 20% по массе, приблизительно от 2% до 10% по массе, приблизительно от 4% до 50% по массе, приблизительно от 4% до 40% по массе, приблизительно от 4% до 30% по массе, приблизительно от 4% до 20% по массе, приблизительно от 4% до 10% по массе, приблизительно от 6% до 50% по массе, приблизительно от 6% до 40% по массе, приблизительно от 6% до 30% по массе, приблизительно от 6% до 20% по массе, приблизительно от 6% до 10% по массе, приблизительно от 8% до 50% по массе, приблизительно от 8% до 40% по массе, приблизительно от 8% до 30% по массе, приблизительно от 8% до 20% по массе, приблизительно от 8% до 15% по массе или приблизительно от 8% до 12% по массе.

В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция может включать терапевтическое соединение в количестве, например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 45% по массе, от приблизительно 0,1% до приблизительно 40% по массе, от приблизительно 0,1% до приблизительно 35% по массе, от приблизительно 0,1% до приблизительно 30% по массе, от приблизительно 0,1% до приблизительно 25% по массе, от приблизительно 0,1% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 0,1% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 0,1% до приблизительно 10% по массе, от приблизительно 0,1% до приблизительно 5% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 45% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 40% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 35% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 30% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 25% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 10% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 5% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 45% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 40% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 35% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 30% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 25% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 10% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 45% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 40% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 35% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 30% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 25% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 15% до приблизительно 45% по массе, от приблизительно 15% до приблизительно 40% по массе, от приблизительно 15% до приблизительно 35% по массе, от приблизительно 15% до приблизительно 30% по массе, от приблизительно 15% до приблизительно 25% по массе, от приблизительно 15% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 20% до приблизительно 45% по массе, от приблизительно 20% до приблизительно 40% по массе, от приблизительно 20% до приблизительно 35% по массе, от приблизительно 20% до приблизительно 30% по массе, от приблизительно 20% до приблизительно 25% по массе, от приблизительно 25% до приблизительно 45% по массе, от приблизительно 25% до приблизительно 40% по массе, от приблизительно 25% до приблизительно 35% по массе или от приблизительно 25% до приблизительно 30% по массе.

Конечная концентрация раскрытого в изобретении терапевтического соединения в раскрытой в изобретении фармацевтической композиции может составлять любую из требуемых концентраций. В аспекте этого варианта осуществления, конечная концентрация терапевтического соединения в фармацевтической композиции может представлять собой терапевтически эффективное количество. В другом аспекте этого варианта осуществления, конечная концентрация терапевтического соединения в фармацевтической композиции может составлять, например, по меньшей мере, 0,00001 мг/мл, по меньшей мере, 0,0001 мг/мл, по меньшей мере, 0,001 мг/мл, по меньшей мере, 0,01 мг/мл, по меньшей мере, 0,1 мг/мл, по меньшей мере, 1 мг/мл, по меньшей мере, 10 мг/мл, по меньшей мере, 25 мг/мл, по меньшей мере, 50 мг/мл, по меньшей мере, 100 мг/мл, по меньшей мере, 200 мг/мл, по меньшей мере, 500 мг/мл, по меньшей мере, 700 мг/мл, по меньшей мере, 1000 мг/мл или, по меньшей мере, 1200 мг/мл. В другом аспекте этого варианта осуществления, концентрация раскрытого в изобретении терапевтического соединения в растворе может составлять, например, не более 1000 мг/мл, не более 1100 мг/мл, не более 1200 мг/мл, не более 1300 мг/мл, не более 1400 мг/мл, не более 1500 мг/мл, не более 2000 мг/мл, не более 2000 мг/мл или не более 3000 мг/мл. В другом аспекте этого варианта осуществления, конечная концентрация терапевтического соединения в фармацевтической композиции может составлять величину в диапазоне, например, от приблизительно 0,00001 мг/мл до приблизительно 3000 мг/мл, от приблизительно 0,0001 мг/мл до приблизительно 3000 мг/мл, от приблизительно 0,01 мг/мл до приблизительно 3000 мг/мл, от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 3000 мг/мл, от приблизительно 1 мг/мл до приблизительно 3000 мг/мл, от приблизительно 250 мг/мл до приблизительно 3000 мг/мл, от приблизительно 500 мг/мл до приблизительно 3000 мг/мл, от приблизительно 750 мг/мл до приблизительно 3000 мг/мл, от приблизительно 1000 мг/мл до приблизительно 3000 мг/мл, от приблизительно 100 мг/мл до приблизительно 2000 мг/мл, от приблизительно 250 мг/мл до приблизительно 2000 мг/мл, от приблизительно 500 мг/мл до приблизительно 2000 мг/мл, от приблизительно 750 мг/мл до приблизительно 2000 мг/мл, от приблизительно 1000 мг/мл до приблизительно 2000 мг/мл, от приблизительно 100 мг/мл до приблизительно 1500 мг/мл, от приблизительно 250 мг/мл до приблизительно 1500 мг/мл, от приблизительно 500 мг/мл до приблизительно 1500 мг/мл, от приблизительно 750 мг/мл до приблизительно 1500 мг/мл, от приблизительно 1000 мг/мл до приблизительно 1500 мг/мл, от приблизительно 100 мг/мл до приблизительно 1200 мг/мл, от приблизительно 250 мг/мл до приблизительно 1200 мг/мл, от приблизительно 500 мг/мл до приблизительно 1200 мг/мл, от приблизительно 750 мг/мл до приблизительно 1200 мг/мл, от приблизительно 1000 мг/мл до приблизительно 1200 мг/мл, от приблизительно 100 мг/мл до приблизительно 1000 мг/мл, от приблизительно 250 мг/мл до приблизительно 1000 мг/мл, от приблизительно 500 мг/мл до приблизительно 1000 мг/мл, от приблизительно 750 мг/мл до приблизительно 1000 мг/мл, от приблизительно 100 мг/мл до приблизительно 750 мг/мл, от приблизительно 250 мг/мл до приблизительно 750 мг/мл, от приблизительно 500 мг/мл до приблизительно 750 мг/мл, от приблизительно 100 мг/мл до приблизительно 500 мг/мл, от приблизительно 250 мг/мл до приблизительно 500 мг/мл, от приблизительно 0,00001 мг/мл до приблизительно 0,0001 мг/мл, от приблизительно 0,00001 мг/мл до приблизительно 0,001 мг/мл, от приблизительно 0,00001 мг/мл до приблизительно 0,01 мг/мл, от приблизительно 0,00001 мг/мл до приблизительно 0,1 мг/мл, от приблизительно 0,00001 мг/мл до приблизительно 1 мг/мл, от приблизительно 0,001 мг/мл до приблизительно 0,01 мг/мл, от приблизительно 0,001 мг/мл до приблизительно 0,1 мг/мл, от приблизительно 0,001 мг/мл до приблизительно 1 мг/мл, от приблизительно 0,001 мг/мл до приблизительно 10 мг/мл или от приблизительно 0,001 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл.

Аспекты настоящего изобретения раскрывают, помимо всего прочего, один или более липидов. Липид может быть определен в широком смысле как гидрофобная или амфифильная малая молекула. Амфифильная природа некоторых липидов позволяет им образовывать такие структуры, как везикулы, липосомы или мембраны, в водной среде. Неограничивающие примеры липидов включают жирные кислоты, глицеролипиды, фосфолипиды, сфинголипиды, стероидные липиды, пренольные липиды, сахаролипиды и поликетиды.

Липид, применяемый в раскрытых в изобретении фармацевтических композициях, может представлять собой фармацевтически приемлемую жирную кислоту. Жирная кислота включает карбоновую кислоту с длинной неразветвленной углеводородной цепью, которая может быть либо насыщенной, либо ненасыщенной. Такое строение позволяет жирной кислоте иметь полярный гидрофильный конец и неполярный гидрофобный конец, который нерастворим в воде. Большинство природных жирных кислот имеют углеводородную цепь с четным числом углеродных атомов, обычно от 4 до 24 углеродов, и к ним могут быть присоединены функциональные группы, содержащие кислород, галогены, азот и серу. Синтетические или неприродные жирные кислоты могут иметь углеводородную цепь с любым числом углеродных атомов от 3 до 40 углеродов. В случае наличия двойной связи, может наблюдаться либо цис-, либо транс- геометрический изомеризм, который в значительной степени влияет на конфигурацию молекулы. Цис-двойные связи позволяют цепи жирной кислоты изгибаться, эффект, который проявляется тем больше, чем больше двойных связей присутствуют в цепи. Большинство природных жирных кислот имеют цис-конфигурацию, хотя транс-форма обязательно присутствует в некоторых природных и частично гидрированных жирах и маслах. Примеры of жирные кислоты включают, без ограничения, каприловую кислоту (8:0), пеларгоновую кислоту (9:0), каприновую кислоту (10:0), ундециловую кислоту (11:0), лауриновую кислоту (12:0), тридециловую кислоту (13:0), миристиновую кислоту (14:0), миристолеиновую кислоту (14:1), пентадециловую кислоту (15:0), пальмитиновую кислоту (16:0), пальмитолеиновую кислоту (16:1), сапиеновую кислоту (16:1), маргариновую кислоту (17:0), стеариновую кислоту (18:0), олеиновую кислоту (18:1), элаидиновую кислоту (18:1), вакценовую кислоту (18:1), линолевую кислоту (18:2), линоэлаидиновую кислоту (18:2), α-линоленовую кислоту (18:3), γ-линоленовую кислоту (18:3), стеаридоновую кислоту (18:4), нонадециловую кислоту (19:0), арахидиновую кислоту (20:0), эйкозеновую кислоту (20:1), дигомо-γ-линоленовую кислоту (20:3), мидовую кислоту (20:3), арахидоновую кислоту (20:4), эйкозапентаеновую кислоту (20:5), генэйкозановую кислоту (21:0), бегеновую кислоту (22:0), эруковую кислоту (22:1), докозагексаеновую кислоту (22:6), трикоциловую кислоту (23:0), лигноцериновую кислоту (24:0), нервоновую кислоту (24:1), пентакоциловую кислоту (25:0), церотиновую кислоту (26:0), карбоцериновую кислоту (27:0), монтановую кислоту (28:0), нонакоциловую кислоту (29:0), мелиссиновую кислоту (30:0), гентриаконтановую кислоту (31:0), лацериновую кислоту (32:0), псилластеариновую кислоту (33:0), геддовую кислоту (34:0), церопластовую кислоту (35:0) и гексатриаконтановую кислоту (36:0).

В одном варианте осуществления, липид может представлять собой фармацевтически приемлемую насыщенную или ненасыщенную жирную кислоту. В аспектах этого варианта осуществления, насыщенная или ненасыщенная жирная кислота включает, например, по меньшей мере, 8, по меньшей мере, 10, по меньшей мере, 12, по меньшей мере, 14, по меньшей мере, 16, по меньшей мере, 18, по меньшей мере, 20, по меньшей мере, 22, по меньшей мере, 24, по меньшей мере, 26, по меньшей мере, 28 или, по меньшей мере, 30 углеродных атомов. В другом аспекте этого варианта осуществления, насыщенная или ненасыщенная жирная кислота включает, например, от 4 до 24 углеродных атомов, от 6 до 24 углеродных атомов, от 8 до 24 углеродных атомов, от 10 до 24 углеродных атомов, от 12 до 24 углеродных атомов, от 14 до 24 углеродных атомов или от 16 до 24 углеродных атомов, от 4 до 22 углеродных атомов, от 6 до 22 углеродных атомов, от 8 до 22 углеродных атомов, от 10 до 22 углеродных атомов, от 12 до 22 углеродных атомов, от 14 до 22 углеродных атомов или от 16 до 22 углеродных атомов, от 4 до 20 углеродных атомов, от 6 до 20 углеродных атомов, от 8 до 20 углеродных атомов, от 10 до 20 углеродных атомов, от 12 до 20 углеродных атомов, от 14 до 20 углеродных атомов или от 16 до 20 углеродных атомов. В случае наличия ненасыщенности, жирная кислота может иметь, например, 1 или более, 2 или более, 3 или более, 4 или более, 5 или более, или 6 или более двойных связей.

Липид, применяемый в раскрытых в изобретении фармацевтических композициях, может представлять собой фармацевтически приемлемый твердый жир. Называемый также "твердым липидом при комнатной температуре" или просто "жиром", твердый жир включает любую жирную кислоту, которая находится в твердом состоянии при нормальной комнатной температуре, такой, как например, приблизительно 20°C. Жиры состоят из широкой группы соединений, которые обычно растворимы в органических растворителях и обычно нерастворимы в воде. Примеры смесей фармацевтически приемлемых твердых жиров включают, без ограничения, смесь одного или более раскрытых в изобретении глицеролипидов, смесь одного или более раскрытых в изобретении гликолевых эфиров жирных кислот, смесь одного или более раскрытых в изобретении сложных эфиров простого полиэфира жирной кислоты, смесь одного или более раскрытых в изобретении глицеридов.

Твердый жир, применяемый в раскрытых в изобретении фармацевтических композициях, может представлять собой фармацевтически приемлемый глицеролипид. Глицеролипиды состоят в основном из моно-, ди- и тризамещенных глицеринов. Одну группу глицеролипидов образуют глицериды, в которых одна, две или все три гидроксильных группы глицерина каждая этерифицированы с помощью раскрытой в изобретении жирной кислоты с образованием моноглицеридов, диглицеридов и триглицеридов, соответственно. В этих соединениях, каждая из гидроксильных групп глицерина может быть этерифицирована одной и той же жирной кислотой или различными жирными кислотами. Кроме того, глицериды могут быть подвергнуты ацетилированию с получением ацетилированных моноглицеридов, ацетилированных диглицеридов и ацетилированных триглицеридов. В аспектах этого варианта осуществления, моноглицерид может включать насыщенную или ненасыщенную жирную кислоту с длиной углеродной цепи C₁₂-C₂₄. В другом аспекте этого варианта осуществления, диглицерид может включать одну насыщенную или ненасыщенную жирную кислоту с длиной углеродной цепи C₁₂-C_{24 или} две насыщенных или ненасыщенных жирных кислоты, каждая из которой имеет длину углеродной цепи C₁₂-C₂₄. В еще одних аспектах варианта осуществления, триглицерид может включать одну насыщенную или ненасыщенную жирную кислоту с длиной углеродной цепи C₁₂-C_24, две насыщенных или ненасыщенных жирных кислоты, каждая из которой имеет длину углеродной цепи C₁₂-C₂₄ или три насыщенных или ненасыщенных жирных кислоты, каждая из которой имеет длину углеродной цепи C₁₂-C₂₄.

В аспектах этого варианта осуществления, смесь фармацевтически приемлемых липидов включает смесь моно-, ди- и/или триглицеридов, имеющую температуру плавления, например, приблизительно 33°C, приблизительно 34°C, приблизительно 35°C, приблизительно 36°C, приблизительно 37°C, приблизительно 38°C, приблизительно 39°C, приблизительно 40°C, приблизительно 41°C, приблизительно 42°C, приблизительно 43°C, приблизительно 44°C, приблизительно 45°C, приблизительно 46°C, приблизительно 47°C, приблизительно 48°C, приблизительно 49°C, приблизительно 50°C. В аспектах этого варианта осуществления, смесь фармацевтически приемлемых липидов включает смесь моно-, ди- и/или триглицеридов, имеющую температуру плавления, например, от приблизительно 30°C до приблизительно 44°C, от приблизительно 30°C до приблизительно 45°C, от приблизительно 30°C до приблизительно 46°C, от приблизительно 30°C до приблизительно 47°C, от приблизительно 30°C до приблизительно 48°C, от приблизительно 30°C до приблизительно 49°C, от приблизительно 30°C до приблизительно 50°C, от приблизительно 32°C до приблизительно 44°C, от приблизительно 32°C до приблизительно 45°C, от приблизительно 32°C до приблизительно 46°C, от приблизительно 32°C до приблизительно 47°C, от приблизительно 32°C до приблизительно 48°C, от приблизительно 32°C до приблизительно 49°C, от приблизительно 32°C до приблизительно 50°C, от приблизительно 34°C до приблизительно 44°C, от приблизительно 34°C до приблизительно 45°C, от приблизительно 34°C до приблизительно 46°C, от приблизительно 34°C до приблизительно 47°C, от приблизительно 34°C до приблизительно 48°C, от приблизительно 34°C до приблизительно 49°C, от приблизительно 34°C до приблизительно 50°C, от приблизительно 36°C до приблизительно 44°C, от приблизительно 36°C до приблизительно 45°C, от приблизительно 36°C до приблизительно 46°C, от приблизительно 36°C до приблизительно 47°C, от приблизительно 36°C до приблизительно 48°C, от приблизительно 36°C до приблизительно 49°C, от приблизительно 36°C до приблизительно 50°C, от приблизительно 38°C до приблизительно 44°C, от приблизительно 38°C до приблизительно 45°C, от приблизительно 38°C до приблизительно 46°C, от приблизительно 38°C до приблизительно 47°C, от приблизительно 38°C до приблизительно 48°C, от приблизительно 38°C до приблизительно 49°C, от приблизительно 38°C до приблизительно 50°C, от приблизительно 40°C до приблизительно 44°C, от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C, от приблизительно 40°C до приблизительно 46°C, от приблизительно 40°C до приблизительно 47°C, от приблизительно 40°C до приблизительно 48°C, от приблизительно 40°C до приблизительно 49°C, от приблизительно 40°C до приблизительно 50°C, от приблизительно 42°C до приблизительно 44°C, от приблизительно 42°C до приблизительно 45°C, от приблизительно 42°C до приблизительно 46°C, от приблизительно 42°C до приблизительно 47°C, от приблизительно 42°C до приблизительно 48°C, от приблизительно 42°C до приблизительно 49°C или от приблизительно 42°C до приблизительно 50°C.

В другом аспекте этого варианта осуществления, смесь фармацевтически приемлемых липидов включает смесь эфиров ПЭГ жирных кислот, имеющую температуру плавления, например, приблизительно 33°C, приблизительно 34°C, приблизительно 35°C, приблизительно 36°C, приблизительно 37°C, приблизительно 38°C, приблизительно 39°C, приблизительно 40°C, приблизительно 41°C, приблизительно 42°C, приблизительно 43°C, приблизительно 44°C, приблизительно 45°C, приблизительно 46°C, приблизительно 47°C, приблизительно 48°C, приблизительно 49°C, приблизительно 50°C. В аспектах этого варианта осуществления, смесь фармацевтически приемлемых липидов включает смесь эфиров ПЭГ жирных кислот, имеющую температуру плавления, например, от приблизительно 30°C до приблизительно 44°C, от приблизительно 30°C до приблизительно 45°C, от приблизительно 30°C до приблизительно 46°C, от приблизительно 30°C до приблизительно 47°C, от приблизительно 30°C до приблизительно 48°C, от приблизительно 30°C до приблизительно 49°C, от приблизительно 30°C до приблизительно 50°C, от приблизительно 32°C до приблизительно 44°C, от приблизительно 32°C до приблизительно 45°C, от приблизительно 32°C до приблизительно 46°C, от приблизительно 32°C до приблизительно 47°C, от приблизительно 32°C до приблизительно 48°C, от приблизительно 32°C до приблизительно 49°C, от приблизительно 32°C до приблизительно 50°C, от приблизительно 34°C до приблизительно 44°C, от приблизительно 34°C до приблизительно 45°C, от приблизительно 34°C до приблизительно 46°C, от приблизительно 34°C до приблизительно 47°C, от приблизительно 34°C до приблизительно 48°C, от приблизительно 34°C до приблизительно 49°C, от приблизительно 34°C до приблизительно 50°C, от приблизительно 36°C до приблизительно 44°C, от приблизительно 36°C до приблизительно 45°C, от приблизительно 36°C до приблизительно 46°C, от приблизительно 36°C до приблизительно 47°C, от приблизительно 36°C до приблизительно 48°C, от приблизительно 36°C до приблизительно 49°C, от приблизительно 36°C до приблизительно 50°C, от приблизительно 38°C до приблизительно 44°C, от приблизительно 38°C до приблизительно 45°C, от приблизительно 38°C до приблизительно 46°C, от приблизительно 38°C до приблизительно 47°C, от приблизительно 38°C до приблизительно 48°C, от приблизительно 38°C до приблизительно 49°C, от приблизительно 38°C до приблизительно 50°C, от приблизительно 40°C до приблизительно 44°C, от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C, от приблизительно 40°C до приблизительно 46°C, от приблизительно 40°C до приблизительно 47°C, от приблизительно 40°C до приблизительно 48°C, от приблизительно 40°C до приблизительно 49°C, от приблизительно 40°C до приблизительно 50°C, от приблизительно 42°C до приблизительно 44°C, от приблизительно 42°C до приблизительно 45°C, от приблизительно 42°C до приблизительно 46°C, от приблизительно 42°C до приблизительно 47°C, от приблизительно 42°C до приблизительно 48°C, от приблизительно 42°C до приблизительно 49°C или от приблизительно 42°C до приблизительно 50°C.

В другом аспекте этого варианта осуществления, смесь фармацевтически приемлемых липидов включает смесь моно-, ди- и/или триглицеридов и эфиров ПЭГ жирных кислот, имеющую температуру плавления, например, приблизительно 33°C, приблизительно 34°C, приблизительно 35°C, приблизительно 36°C, приблизительно 37°C, приблизительно 38°C, приблизительно 39°C, приблизительно 40°C, приблизительно 41°C, приблизительно 42°C, приблизительно 43°C, приблизительно 44°C, приблизительно 45°C, приблизительно 46°C, приблизительно 47°C, приблизительно 48°C, приблизительно 49°C, приблизительно 50°C. В аспектах этого варианта осуществления, смесь фармацевтически приемлемых липидов включает смесь моно-, ди- и/или триглицеридов и эфиров ПЭГ жирных кислот, имеющую температуру плавления, например, от приблизительно 30°C до приблизительно 44°C, от приблизительно 30°C до приблизительно 45°C, от приблизительно 30°C до приблизительно 46°C, от приблизительно 30°C до приблизительно 47°C, от приблизительно 30°C до приблизительно 48°C, от приблизительно 30°C до приблизительно 49°C, от приблизительно 30°C до приблизительно 50°C, от приблизительно 32°C до приблизительно 44°C, от приблизительно 32°C до приблизительно 45°C, от приблизительно 32°C до приблизительно 46°C, от приблизительно 32°C до приблизительно 47°C, от приблизительно 32°C до приблизительно 48°C, от приблизительно 32°C до приблизительно 49°C, от приблизительно 32°C до приблизительно 50°C, от приблизительно 34°C до приблизительно 44°C, от приблизительно 34°C до приблизительно 45°C, от приблизительно 34°C до приблизительно 46°C, от приблизительно 34°C до приблизительно 47°C, от приблизительно 34°C до приблизительно 48°C, от приблизительно 34°C до приблизительно 49°C, от приблизительно 34°C до приблизительно 50°C, от приблизительно 36°C до приблизительно 44°C, от приблизительно 36°C до приблизительно 45°C, от приблизительно 36°C до приблизительно 46°C, от приблизительно 36°C до приблизительно 47°C, от приблизительно 36°C до приблизительно 48°C, от приблизительно 36°C до приблизительно 49°C, от приблизительно 36°C до приблизительно 50°C, от приблизительно 38°C до приблизительно 44°C, от приблизительно 38°C до приблизительно 45°C, от приблизительно 38°C до приблизительно 46°C, от приблизительно 38°C до приблизительно 47°C, от приблизительно 38°C до приблизительно 48°C, от приблизительно 38°C до приблизительно 49°C, от приблизительно 38°C до приблизительно 50°C, от приблизительно 40°C до приблизительно 44°C, от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C, от приблизительно 40°C до приблизительно 46°C, от приблизительно 40°C до приблизительно 47°C, от приблизительно 40°C до приблизительно 48°C, от приблизительно 40°C до приблизительно 49°C, от приблизительно 40°C до приблизительно 50°C, от приблизительно 42°C до приблизительно 44°C, от приблизительно 42°C до приблизительно 45°C, от приблизительно 42°C до приблизительно 46°C, от приблизительно 42°C до приблизительно 47°C, от приблизительно 42°C до приблизительно 48°C, от приблизительно 42°C до приблизительно 49°C или от приблизительно 42°C до приблизительно 50°C.

Раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция твердого раствора может включать фармацевтически приемлемый твердый при комнатной температуре липид (твердый жир) в количестве, достаточном для образования раскрытой в изобретении композиции твердого раствора. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция может включать фармацевтически приемлемый твердый при комнатной температуре липид (твердый жир) в количестве, например, по меньшей мере, 10% по массе, по меньшей мере, 20% по массе, по меньшей мере, 30% по массе, по меньшей мере, 35% по массе, по меньшей мере, 40% по массе, по меньшей мере, 45% по массе, по меньшей мере, 50% по массе, по меньшей мере, 55% по массе, по меньшей мере, 60% по массе, по меньшей мере, 65% по массе, по меньшей мере, 70% по массе, по меньшей мере, 75% по массе, по меньшей мере, 80% по массе, по меньшей мере, 85% по массе, по меньшей мере, 90% по массе, по меньшей мере, 95% по массе или, по меньшей мере, 99% по массе. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция может включать фармацевтически приемлемый твердый при комнатной температуре липид (твердый жир) в количестве, например, от приблизительно 30% до приблизительно 99% по массе, от приблизительно 35% до приблизительно 99% по массе, от приблизительно 40% до приблизительно 99% по массе, от приблизительно 45% до приблизительно 99% по массе, от приблизительно 50% до приблизительно 99% по массе, от приблизительно 30% до приблизительно 98% по массе, от приблизительно 35% до приблизительно 98% по массе, от приблизительно 40% до приблизительно 98% по массе, от приблизительно 45% до приблизительно 98% по массе, от приблизительно 50% до приблизительно 98% по массе, от приблизительно 30% до приблизительно 95% по массе, от приблизительно 35% до приблизительно 95% по массе, от приблизительно 40% до приблизительно 95% по массе, от приблизительно 45% до приблизительно 95% по массе или от приблизительно 50% до приблизительно 95% по массе. В еще одних аспектах варианта осуществления, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция может включать фармацевтически приемлемый твердый при комнатной температуре липид (твердый жир) в количестве, например, от приблизительно 70% до приблизительно 97% по массе, от приблизительно 75% до приблизительно 97% по массе, от приблизительно 80% до приблизительно 97% по массе, от приблизительно 85% до приблизительно 97% по массе, от приблизительно 88% до приблизительно 97% по массе, от приблизительно 89% до приблизительно 97% по массе, от приблизительно 90% до приблизительно 97% по массе, от приблизительно 75% до приблизительно 96% по массе, от приблизительно 80% до приблизительно 96% по массе, от приблизительно 85% до приблизительно 96% по массе, от приблизительно 88% до приблизительно 96% по массе, от приблизительно 89% до приблизительно 96% по массе, от приблизительно 90% до приблизительно 96% по массе, от приблизительно 75% до приблизительно 93% по массе, от приблизительно 80% до приблизительно 93% по массе, от приблизительно 85% до приблизительно 93% по массе, от приблизительно 88% до приблизительно 93% по массе, от приблизительно 89% до приблизительно 93% по массе или от приблизительно 90% до приблизительно 93% по массе.

Производимые промышленностью смеси фармацевтически приемлемых глицеролипидов включают, без ограничения, масло какао, смеси стеарата ПЭГ-6 и пальмитостеарата этиленгликоля и стеарата ПЭГ-32 (TEFOSE^® 1500; TEFOSE^® 63), смеси трицетеарет-4 фосфата и пальмитостеарата этиленгликоля и пальмитостеарата диэтиленгликоля (SEDEFOS^® 75), смеси глицеролмоностеарата и стеарата ПЭГ-75 (GELOT^®), смеси цетилового спирта и этоксилированных жирных спиртов (seteth-2-, steareth-20) (EMULCIRE^®), смеси насыщенных C₁₀-C₁₈ триглицеридов, имеющих температуру плавления приблизительно 33°C (GELUCIRE^® 33/01), смеси насыщенных C₁₀-C₁₈ триглицеридов, имеющих температуру плавления приблизительно 39°C (GELUCIRE^® 39/01), смеси насыщенных C₁₀-C₁₈ триглицеридов, имеющих температуру плавления приблизительно 43°C (GELUCIRE^® 43/01), смеси глицеролмоностеарата 40-55 (тип I) и диглицеридов (GELEOL® моно и диглицериды) и смеси триглицеридов со средней длиной цепи (LABRAFAC^® Lipophile WL 1349).

Твердый жир, применяемый в раскрытых в изобретении фармацевтических композициях, может представлять собой фармацевтически приемлемый гликолевый эфир жирной кислоты. Фармацевтически приемлемый гликолевый эфир жирной кислоты может представлять собой моноэфир гликоля, диэфир гликоля или триэфир гликоля. Гликолевый эфир жирной кислоты включают, без ограничения, этиленгликолевый эфир жирной кислоты, диэтиленгликолевый эфир жирной кислоты, пропиленгликолевый эфир жирной кислоты и дипропиленгликолевый эфир жирной кислоты. Неограничивающие примеры гликолевых эфиров жирных кислот включают, например, каприлат этиленгликоля, пеларгонат этиленгликоля, капрат этиленгликоля, ундецелат этиленгликоля, лаурат этиленгликоля, тридецилат этиленгликоля, миристат этиленгликоля, миристолат этиленгликоля, пентадецилат этиленгликоля, пальмитат этиленгликоля, пальмитолеат этиленгликоля, сапиенат этиленгликоля, маргарат этиленгликоля, стеарат этиленгликоля, пальмитостеарат этиленгликоля, олеат этиленгликоля, элаидат этиленгликоля, вакцинат этиленгликоля, линолеат этиленгликоля, линоэлаидат этиленгликоля, α-линоленат этиленгликоля, γ-линоленат этиленгликоля, стеаридонат этиленгликоля, каприлокапрат этиленгликоля, дикаприлокапрат этиленгликоля, дикаприлат этиленгликоля, дипеларгонат этиленгликоля, дикапрат этиленгликоля, диундецелат этиленгликоля, дилаурат этиленгликоля, дитридецилат этиленгликоля, димиристат этиленгликоля, димиристолат этиленгликоля, дипентадецилат этиленгликоля, дипальмитат этиленгликоля, дипальмитолеат этиленгликоля, дисапиенат этиленгликоля, димаргарат этиленгликоля, дистеарат этиленгликоля, дипальмитостеарат этиленгликоля, диолеат этиленгликоля, диэлаидат этиленгликоля, дивакцинат этиленгликоля, дилинолеат этиленгликоля, дилиноэлаидат этиленгликоля, ди-α-линоленат этиленгликоля, ди-γ-линоленат этиленгликоля, дистеаридонат этиленгликоля, дикаприлокапрат этиленгликоля, дидикаприлокапрат этиленгликоля, каприлат пропиленгликоля, пеларгонат пропиленгликоля, капрат пропиленгликоля, ундецилат пропиленгликоля, лаурат пропиленгликоля, тридецилат пропиленгликоля, миристат пропиленгликоля, миристолат пропиленгликоля, пентадецилат пропиленгликоля, пальмитат пропиленгликоля, пальмитолеат пропиленгликоля, сапиенат пропиленгликоля, маргарат пропиленгликоля, стеарат пропиленгликоля, пальмитостеарат пропиленгликоля, олеат пропиленгликоля, элаидат пропиленгликоля, вакцинат пропиленгликоля, линолеат пропиленгликоля, линоэлаидат пропиленгликоля, α-линоленат пропиленгликоля, γ-линоленат пропиленгликоля, стеаридонат пропиленгликоля, каприлокапрат пропиленгликоля, дикаприлокапрат пропиленгликоля, дикаприлат пропиленгликоля, дипеларгонат пропиленгликоля, дикапрат пропиленгликоля, диундецилат пропиленгликоля, дилаурат пропиленгликоля, дитридецилат пропиленгликоля, димиристат пропиленгликоля, димиристолат пропиленгликоля, дипентадецилат пропиленгликоля, дипальмитат пропиленгликоля, дипальмитолеат пропиленгликоля, дисапиенат пропиленгликоля, димаргарат пропиленгликоля, дистеарат пропиленгликоля, дипальмитостеарат пропиленгликоля, диолеат пропиленгликоля, диэлаидат пропиленгликоля, дивакцинат пропиленгликоля, дилинолеат пропиленгликоля, дилиноэлаидат пропиленгликоля, ди-α-линоленат пропиленгликоля, ди-γ-линоленат пропиленгликоля, дистеаридонат пропиленгликоля, дикаприлокапрат пропиленгликоля, дидикаприлокапрат пропиленгликоля или любую их комбинацию.

Производимые промышленностью фармацевтически приемлемые гликолевые эфиры жирных кислот включают, без ограничения, монопальмитостеарат пропиленгликоля (MONOSTEOL^®), дикаприлокапрат пропиленгликоля (LABRAFAC^® PG), монолауран пропиленгликоля (тип I) (LAUROGLYCOL^® FCC), монолауран пропиленгликоля (тип II) (LAUROGLYCOL^® 90), монокаприлат пропиленгликоля (тип I) (CAPRYOL^® PGMC) и монокаприлат пропиленгликоля (тип II) (CAPRYOL^® 90).

Твердый жир, применяемый в раскрытых в изобретении фармацевтических композициях, может представлять собой фармацевтически приемлемый простой полиэфир сложного эфира жирной кислоты. Фармацевтически приемлемый простой полиэфир сложного эфира жирной кислоты может представлять собой простой полиэфир сложного моноэфира жирной кислоты, простой полиэфир сложного диэфира жирной кислоты или простой полиэфир сложного триэфира жирной кислоты. Простой полиэфир сложного эфира жирной кислоты включает, без ограничения, ПЭГ сложный эфир жирной кислоты, ПЭГ глицерил жирной кислоты, ПЭГ глицерид сложного эфира жирной кислоты, ППГ сложный эфир жирной кислоты, ППГ глицерил жирной кислоты и ППГ глицерид сложного эфира жирной кислоты. Молекулярные массы ПЭГ или ППГ могут составлять, например, 5 -20000. Неограничивающие примеры простого полиэфира сложного эфира жирной кислоты включают, например, ПЭГ каприлат, ПЭГ пеларгонат, ПЭГ капрат, ПЭГ ундецилат, ПЭГ лаурат, ПЭГ тридецилат, ПЭГ миристат, ПЭГ миристолат, ПЭГ пентадецилат, ПЭГ пальмитат, ПЭГ пальмитолеат, ПЭГ сапиенат, ПЭГ маргарат, ПЭГ стеарат, ПЭГ пальмитостеарат, ПЭГ олеат, ПЭГ элаидат, ПЭГ вакцинат, ПЭГ линолеат, ПЭГ линоэлаидат, ПЭГ α-линоленат, ПЭГ γ-линоленат, ПЭГ стеаридонат, ПЭГ каприлокапрат, ПЭГ дикаприлокапрат, ПЭГ глицерил каприлат, ПЭГ глицерил пеларгонат, ПЭГ глицерил капрат, ПЭГ глицерил ундецилат, ПЭГ глицерил лаурат, ПЭГ глицерил тридецилат, ПЭГ глицерил миристат, ПЭГ глицерил миристолат, ПЭГ глицерил пентадецилат, ПЭГ глицерил пальмитат, ПЭГ глицерил пальмитолеат, ПЭГ глицерил сапиенат, ПЭГ глицерил маргарат, ПЭГ глицерил стеарат, ПЭГ глицерил пальмитостеарат, ПЭГ глицерил олеат, ПЭГ глицерил элаидат, ПЭГ глицерил вакцинат, ПЭГ глицерил линолеат, ПЭГ глицерил линоэлаидат, ПЭГ глицерил α-линоленат, ПЭГ глицерил γ-линоленат, ПЭГ глицерил стеаридонат, ПЭГ глицерил каприлокапрат, ПЭГ глицерил дикаприлокапрат, каприлоил ПЭГ глицерид, пеларгоноил ПЭГ глицерид, капроил ПЭГ глицерид, ундецилоил ПЭГ глицерид, лауроил ПЭГ глицерид, тридецилоил ПЭГ глицерид, миристоил ПЭГ глицерид, миристолоил ПЭГ глицерид, пентадециклоил ПЭГ глицерид, пальмитоил ПЭГ глицерид, пальмитолеоил ПЭГ глицерид, сапиеноил ПЭГ глицерид, маргароил ПЭГ глицерид, стеароил ПЭГ глицерид, пальмитостеароил ПЭГ глицерид, олеоил ПЭГ глицерид, элаидоил ПЭГ глицерид, вакциноил ПЭГ глицерид, линолеоил ПЭГ глицерид, линоэлаидоил ПЭГ глицерид, α-линоленоил ПЭГ глицерид, γ-линоленоил ПЭГ глицерид, стеаридоноил ПЭГ глицерид, каприлокапроил ПЭГ глицерид, дикаприлокапроил ПЭГ глицерид, ППГ каприлат, ППГ пеларгонат, ППГ капрат, ППГ ундецилат, ППГ лаурат, ППГ тридецилат, ППГ миристат, ППГ миристолат, ППГ пентадецилат, ППГ пальмитат, ППГ пальмитолеат, ППГ сапиенат, ППГ маргарат, ППГ стеарат, ППГ пальмитостеарат, ППГ олеат, ППГ элаидат, ППГ вакцинат, ППГ линолеат, ППГ линоэлаидат, ППГ α-линоленат, ППГ γ-линоленат, ППГ стеаридонат, ППГ каприлокапрат, ППГ дикаприлокапрат, ППГ глицерил каприлат, ППГ глицерил пеларгонат, ППГ глицерил капрат, ППГ глицерил ундецилат, ППГ глицерил лаурат, ППГ глицерил тридецилат, ППГ глицерил миристат, ППГ глицерил миристолат, ППГ глицерил пентадецилат, ППГ глицерил пальмитат, ППГ глицерил пальмитолеат, ППГ глицерил сапиенат, ППГ глицерил маргарат, ППГ глицерил стеарат, ППГ глицерил пальмитостеарат, ППГ глицерил олеат, ППГ глицерил элаидат, ППГ глицерил вакцинат, ППГ глицерил линолеат, ППГ глицерил линоэлаидат, ППГ глицерил α-линоленат, ППГ глицерил γ-линоленат, ППГ глицерил стеаридонат, ППГ глицерил каприлокапрат, ППГ глицерил дикаприлокапрат, каприлоил ППГ глицерид, пеларгоноил ППГ глицерид, капроил ППГ глицерид, ундецилоил ППГ глицерид, лауроил ППГ глицерид, тридецилоил ППГ глицерид, миристоил ППГ глицерид, миристолоил ППГ глицерид, пентадециклоил ППГ глицерид, пальмитоил ППГ глицерид, пальмитолеоил ППГ глицерид, сапиеноил ППГ глицерид, маргароил ППГ глицерид, стеароил ППГ глицерид, пальмитостеароил ППГ глицерид, олеоил ППГ глицерид, элаидоил ППГ глицерид, вакциноил ППГ глицерид, линолеоил ППГ глицерид, линоэлаидоил ППГ глицерид, α-линоленоил ППГ глицерид, γ-линоленоил ППГ глицерид, стеаридоноил ППГ глицерид, каприлокапроил ППГ глицерид, дикаприлокапроил ППГ глицерид или любую их комбинацию.

Выпускаемые промышленностью фармацевтически приемлемые простые полиэфиры сложного эфира жирной кислоты включают, без ограничения, каприлокапроил макрогол-8 глицериды (LABRASOL^®), ПЭГ-8 воск (APIFIL^®), лауроил макрогол-32 глицериды (GELUCIRE 44/14), стеароил макрогол-32 глицериды (GELUCIRE 50,13), линолеоил макрогол-6 глицериды (LABRAFIL^® M2125CS), олеоил макрогол-6 глицериды (LABRAFIL^® M1944CS) и лауроил макрогол-6 глицериды (LABRAFIL^® M2130CS).

Другой липид, применяемый в раскрытых в изобретении фармацевтических композициях, может представлять собой фармацевтически приемлемый жидкий при комнатной температуре липид. Называемый также "жидким жиром", жидкий при комнатной температуре липид включает любую жирную кислоту, которая является жидкой при нормальной комнатной температуре, такой как, например, приблизительно 20°C. Жидкий при комнатной температуре липид включает обширную группу соединений, которые обычно растворимы в органических растворителях и обычно не растворимы в воде. Примеры смесей фармацевтически приемлемых жидких при комнатной температуре липидов включают, без ограничения, смесь одной или более раскрытых в изобретении жирных кислот, смесь одного или более частично гидролизованного жира и смесь одного или более частично гидрированного жира.

Фармацевтически приемлемый жидкий при комнатной температуре липид включает фармацевтически приемлемый частично гидрированный жир. Процесс гидрирования добавляет атомы водорода к ненасыщенному липиду, удаляет двойные связи и позволяет получить частично или полностью насыщенный липид. Частичное гидрирование является химическим процессом, а не ферментативным, в результате которого происходит превращение части цис-изомеров в транс-ненасыщенные липиды вместо их полного гидрирования. На первой стадии реакции, добавляется один водород, при этом другой координационно ненасыщенный углерод образует связь с катализатором. Вторая стадия представляет собой добавление водорода к оставшемуся углероду с образованием насыщенной жирной кислоты. Первая стадия является обратимой, вследствие чего водород реадсорбируется на катализаторе и повторно образуется двойная связь. Промежуточное соединение только с одним добавленным водородом не содержит двойной связи и может свободно вращаться. Благодаря этому, может повторно образовываться двойная связь либо в виде цис-, либо в виде транс-, из которых транс- является предпочтительной, независимо от исходного материала.

Раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция может включать жидкий при комнатной температуре липид в количестве, достаточном для растворения раскрытого в изобретении терапевтического соединения. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция может включать жидкий при комнатной температуре липид в количестве, например, менее чем приблизительно 90% по массе, менее чем приблизительно 80% по массе, менее чем приблизительно 70% по массе, менее чем приблизительно 65% по массе, менее чем приблизительно 60% по массе, менее чем приблизительно 55% по массе, менее чем приблизительно 50% по массе, менее чем приблизительно 45% по массе, менее чем приблизительно 40% по массе, менее чем приблизительно 35% по массе, менее чем приблизительно 30% по массе, менее чем приблизительно 25% по массе, менее чем приблизительно 20% по массе, менее чем приблизительно 15% по массе, менее чем приблизительно 10% по массе, менее чем приблизительно 5% по массе или менее чем приблизительно 1% по массе. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция может включать жидкий при комнатной температуре липид в количестве в диапазоне, например, приблизительно от 1% до 90% по массе, приблизительно от 1% до 80% по массе, приблизительно от 1% до 70% по массе, приблизительно от 1% до 60% по массе, приблизительно от 1% до 50% по массе, приблизительно от 1% до 40% по массе, приблизительно от 1% до 30% по массе, приблизительно от 1% до 20% по массе, приблизительно от 1% до 10% по массе, приблизительно от 2% до 50% по массе, приблизительно от 2% до 40% по массе, приблизительно от 2% до 30% по массе, приблизительно от 2% до 20% по массе, приблизительно от 2% до 10% по массе, приблизительно от 4% до 50% по массе, приблизительно от 4% до 40% по массе, приблизительно от 4% до 30% по массе, приблизительно от 4% до 20% по массе, приблизительно от 4% до 10% по массе, приблизительно от 6% до 50% по массе, приблизительно от 6% до 40% по массе, приблизительно от 6% до 30% по массе, приблизительно от 6% до 20% по массе, приблизительно от 6% до 10% по массе, приблизительно от 8% до 50% по массе, приблизительно от 8% до 40% по массе, приблизительно от 8% до 30% по массе, приблизительно от 8% до 20% по массе, приблизительно от 8% до 15% по массе или приблизительно от 8% до 12% по массе.

Примеры фармацевтически приемлемых жидких при комнатной температуре липидов включают моноглицериды, в том числе, без ограничения, глицерина мономиристолеат, глицерина монопальмитолеат, глицерина моносапиенат, глицерина моноолеат, глицерина моноэлаидат, глицерина моновакценат, глицерина монолинолеат, глицерина монолиноэлаидат, глицерина монолиноленат, глицерина моностеаридонат, глицерина моноэйкозеноат, глицерина мономеадат, глицерина моноарахидонат, глицерина моноэйкозапентаеноат, глицерина моноэрукат, глицерина монодокозагексаеноат и глицерина мононервонат.

Производимые промышленностью фармацевтически приемлемые жидкие при комнатной температуре липиды включают, без ограничения, глицерил дибегенат (COMPRITOL^® 888), глицерина дибегенат (COMPRITOL^® E ATO), глицерина дипальмитостеарат (Biogapress Vegetal BM297ATO), глицерина дистеарат (тип I) (PRECIROL^® ATO 5) и глицерина монолинолеат (MAISINE™ 35-1).

Аспекты настоящего изобретения раскрывают, помимо всего прочего, стабилизатор. Стабилизатор представляет собой соединение, которое взаимодействует со свободной кислотой или основанием, присутствующими на раскрытом в изобретении терапевтическом соединении, для экранирования зарядов, тем самым препятствуя ионным взаимодействиям между матрицами терапевтическое соединение/липид и предотвращая их конфигурации, необходимые для образования кристаллических матриц твердофазной композиции. Следовательно, стабилизатор предотвращает термодинамический переход композиции в классическую твердую фазу или растягивает во времени этот переход в такой степени, что он не происходит. Примеры стабилизаторов включают жидкий полимер гликоля, одноатомный спирт, диметиловый эфир изосорбида и моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (2-(2-этоксиэтокси)этанол) (TRANSCUTOL^®).

Раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция может включать стабилизатор в количестве, достаточном для стабилизации свободной кислоты или основания, присутствующих на раскрытом в изобретении терапевтическом соединении. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция может включать стабилизатор в количестве, например, менее чем приблизительно 40% по массе, менее чем приблизительно 35% по массе, менее чем приблизительно 30% по массе, менее чем приблизительно 25% по массе, менее чем приблизительно 20% по массе, менее чем приблизительно 19% по массе, менее чем приблизительно 18% по массе, менее чем приблизительно 17% по массе, менее чем приблизительно 16% по массе, менее чем приблизительно 15% по массе, менее чем приблизительно 14% по массе, менее чем приблизительно 13% по массе, менее чем приблизительно 12% по массе, менее чем приблизительно 11% по массе, менее чем приблизительно 10% по массе, менее чем приблизительно 9% по массе, менее чем приблизительно 8% по массе, менее чем приблизительно 7% по массе, менее чем приблизительно 6% по массе, менее чем приблизительно 5% по массе, менее чем приблизительно 4% по массе, менее чем приблизительно 3% по массе, менее чем приблизительно 2% по массе или менее чем приблизительно 1%. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция может включать стабилизатор в количестве, например, от приблизительно 1% до приблизительно 5% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 7% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 10% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 12% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 18% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 2% до приблизительно 5% по массе, от приблизительно 2% до приблизительно 7% по массе, от приблизительно 2% до приблизительно 10% по массе, от приблизительно 2% до приблизительно 12% по массе, от приблизительно 2% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 2% до приблизительно 18% по массе, от приблизительно 2% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 3% до приблизительно 5% по массе, от приблизительно 3% до приблизительно 7% по массе, от приблизительно 3% до приблизительно 10% по массе, от приблизительно 3% до приблизительно 12% по массе, от приблизительно 3% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 3% до приблизительно 18% по массе, от приблизительно 3% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 4% до приблизительно 5% по массе, от приблизительно 4% до приблизительно 7% по массе, от приблизительно 4% до приблизительно 10% по массе, от приблизительно 4% до приблизительно 12% по массе, от приблизительно 4% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 4% до приблизительно 18% по массе, от приблизительно 4% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 7% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 10% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 12% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 18% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 6% до приблизительно 7% по массе, от приблизительно 6% до приблизительно 10% по массе, от приблизительно 6% до приблизительно 12% по массе, от приблизительно 6% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 6% до приблизительно 18% по массе, от приблизительно 6% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 7% до приблизительно 10% по массе, от приблизительно 7% до приблизительно 12% по массе, от приблизительно 7% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 7% до приблизительно 18% по массе, от приблизительно 7% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 8% до приблизительно 10% по массе, от приблизительно 8% до приблизительно 12% по массе, от приблизительно 8% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 8% до приблизительно 18% по массе, от приблизительно 8% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 9% до приблизительно 10% по массе, от приблизительно 9% до приблизительно 12% по массе, от приблизительно 9% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 9% до приблизительно 18% по массе, от приблизительно 9% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 12% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 18% по массе или от приблизительно 10% до приблизительно 20% по массе.

Раскрытый в изобретении стабилизатор не является растворителем, так как он используется в количестве, которое не приводит к существенному растворению растворяемого вещества. По этой причине, количество стабилизатора, используемое в раскрытой в изобретении композиции твердого раствора, приводит к не более чем 85% растворению раскрытого в изобретении терапевтического соединения. В аспектах этого варианта осуществления, количество стабилизатора, используемое в раскрытой в изобретении композиции твердого раствора, приводит, например, к не более чем 80%, не более чем 75%, не более чем 70%, не более чем 65%, не более чем 60%, не более чем 55%, не более чем 50%, не более чем 45%, не более чем 40%, не более чем 35%, не более чем 30%, не более чем 25%, не более чем 20%, не более чем 15%, не более чем 10% или не более чем 5% растворению раскрытого в изобретении терапевтического соединения.

В одном варианте осуществления, полимер гликоля может включать фармацевтически приемлемый полимер ПЭГ. Полимеры ПЭГ, также называемые полимерами полиэтиленоксида (PEO) или полимерами полиоксиэтилена (POE), получают полимеризацией оксида этилена и они производятся промышленностью с широким диапазоном молекулярных масс от 100 г/моль до 10000000 г/моль. Полимеры ПЭГ с низкой молекулярной массой представляют собой жидкости или низкоплавкие твердые вещества, тогда как полимеры ПЭГ с высокой молекулярной массой являются твердыми веществами. В аспекте этого варианта осуществления, полимер ПЭГ, используемый в качестве стабилизатора, является жидким полимером ПЭГ. В аспектах этого варианта осуществления, полимер ПЭГ имеет молекулярную массу, например, не более чем 100 г/моль, не более чем 200 г/моль, не более чем 300 г/моль, не более чем 400 г/моль, не более чем 500 г/моль, не более чем 600 г/моль, не более чем 700 г/моль, не более чем 800 г/моль, не более чем 900 г/моль или не более чем 1000 г/моль.

Полимер ПЭГ включают, без ограничения, ПЭГ 100, ПЭГ 200, ПЭГ 300, ПЭГ 400, ПЭГ 500, ПЭГ 600, ПЭГ 700, ПЭГ 800, ПЭГ 900, ПЭГ 1000, ПЭГ 1100, ПЭГ 1200, ПЭГ 1300, ПЭГ 1400, ПЭГ 1500, ПЭГ 1600, ПЭГ 1700, ПЭГ 1800, ПЭГ 1900, ПЭГ 2000, ПЭГ 2100, ПЭГ 2200, ПЭГ 2300, ПЭГ 2400, ПЭГ 2500, ПЭГ 2600, ПЭГ 2700, ПЭГ 2800, ПЭГ 2900, ПЭГ 3000, ПЭГ 3250, ПЭГ 3350, ПЭГ 3500, ПЭГ 3750, ПЭГ 4000, ПЭГ 4250, ПЭГ 4500, ПЭГ 4750, ПЭГ 5000, ПЭГ 5500, ПЭГ 6000, ПЭГ 6500, ПЭГ 7000, ПЭГ 7500, ПЭГ 8000, ПЭГ 8500, ПЭГ 9000, ПЭГ 9500, ПЭГ 10000, ПЭГ 11000, ПЭГ 12000, ПЭГ 13000, ПЭГ 14000, ПЭГ 15000, ПЭГ 16000, ПЭГ 17000, ПЭГ 18000, ПЭГ 19000 или ПЭГ 20000.

В другом варианте осуществления, полимер гликоля может включать фармацевтически приемлемый полимер полипропиленгликоля (ППГ). Полимеры ППГ, называемые также полимерами полипропилен оксида (ППО) или полимерами полиоксипропилена (ПОП), получают полимеризацией оксида пропилена и они производятся промышленностью с широким диапазоном молекулярных масс от 100 г/моль до 10000000 г/моль. Полимеры ППГ с низкой молекулярной массой представляют собой жидкости или низкоплавкие твердые вещества, тогда как полимеры ППГ с высокой молекулярной массой являются твердыми веществами. В аспекте этого варианта осуществления, Полимер ППГ, используемый в качестве стабилизатора, является жидким полимером ППГ. В аспектах этого варианта осуществления, полимер ППГ имеет молекулярную массу, например, не более чем 100 г/моль, не более чем 200 г/моль, не более чем 300 г/моль, не более чем 400 г/моль, не более чем 500 г/моль, не более чем 600 г/моль, не более чем 700 г/моль, не более чем 800 г/моль, не более чем 900 г/моль или не более чем 1000 г/моль.

Полимер ППГ включает, без ограничения, ППГ 100, ППГ 200, ППГ 300, ППГ 400, ППГ 500, ППГ 600, ППГ 700, ППГ 800, ППГ 900, ППГ 1000, ППГ 1100, ППГ 1200, ППГ 1300, ППГ 1400, ППГ 1500, ППГ 1600, ППГ 1700, ППГ 1800, ППГ 1900, ППГ 2000, ППГ 2100, ППГ 2200, ППГ 2300, ППГ 2400, ППГ 2500, ППГ 2600, ППГ 2700, ППГ 2800, ППГ 2900, ППГ 3000, ППГ 3250, ППГ 3350, ППГ 3500, ППГ 3750, ППГ 4000, ППГ 4250, ППГ 4500, ППГ 4750, ППГ 5000, ППГ 5500, ППГ 6000, ППГ 6500, ППГ 7000, ППГ 7500, ППГ 8000, ППГ 8500, ППГ 9000, ППГ 9500, ППГ 10000, ППГ 11000, ППГ 12000, ППГ 13000, ППГ 14000, ППГ 15000, ППГ 16000, ППГ 17000, ППГ 18000, ППГ 19000 или ППГ 20000.

В качестве стабилизатора может быть также использован одноатомный спирт. В аспектах этого варианта осуществления, одноатомный спирт может представлять, например, С_2-4 спирт, С_1-4 спирт, С_1-5 спирт, С_1-7 спирт, С_1-10 спирт, С_1-15 спирт или С_1-20 спирт. Примеры одноатомного спирта включают, без ограничения, метанол, этанол, пропанол, бутанол, пентанол и 1-гексадеканол.

Аспекты настоящего изобретения раскрывают, помимо всего прочего, нейтрализатор. Нейтрализатор представляет собой соединение, которое взаимодействует с раскрытом в изобретении терапевтическим соединением в его солевой форме для нейтрализации ионных зарядов, образующихся при растворении терапевтического соединения, тем самым препятствуя ионным взаимодействиям между матрицами терапевтическое соединение/липид и предотвращая их конфигурации, необходимые для образования кристаллических матриц твердофазной композиции. Следовательно, нейтрализатор предотвращает термодинамический переход композиции в классическую твердую фазу или растягивает во времени этот переход в такой степени, что он не происходит. Примеры нейтрализатора включают раскрытые в изобретении жирные кислоты для лекарственных средств в форме солей присоединения основания и ацетат натрия или триэтаноламин для лекарственных средств в форме солей присоединения кислоты.

Используемое количество нейтрализатора зависит от требуемой степени нейтрализации заряда. Для полной нейтрализации, к составу добавляют один эквивалент нейтрализатора по отношению к терапевтическому соединению. Для частичной нейтрализации, добавляют меньше одного эквивалента нейтрализатора. Частичная нейтрализация предпочтительна при приготовлении состава с замедленным высвобождением. После введения, часть терапевтического средства мгновенно становится доступной для организма (мгновенная биодоступность), в то время как биодоступность другой части задерживается до тех пор, пока терапевтическое соединение нейтрализовано в результате действия нейтрализатора. Нейтрализатор может быть также добавлен в избыточном количестве, то есть в количестве более чем один эквивалент по отношению к терапевтическому соединению. Кроме нейтрализации солевой формы лекарственного средства, избыточные количества нейтрализатора могут также позволять корректировать температуру плавления композиции твердого раствора.

В аспектах этого варианта осуществления, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция может включать нейтрализатор в количестве, например, по меньшей мере, 5 мг, по меньшей мере, 10 мг, по меньшей мере, 15 мг, по меньшей мере, 20 мг, по меньшей мере, 25 мг, по меньшей мере, 30 мг, по меньшей мере, 35 мг, по меньшей мере, 40 мг, по меньшей мере, 45 мг, по меньшей мере, 50 мг, по меньшей мере, 55 мг, по меньшей мере, 60 мг, по меньшей мере, 65 мг, по меньшей мере, 70 мг, по меньшей мере, 75 мг, по меньшей мере, 80 мг, по меньшей мере, 85 мг, по меньшей мере, 90 мг, по меньшей мере, 95 мг или, по меньшей мере, 100 мг. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция может включать нейтрализатор в количестве, например, по меньшей мере, 5 мг, по меньшей мере, 10 мг, по меньшей мере, 20 мг, по меньшей мере, 25 мг, по меньшей мере, 50 мг, по меньшей мере, 75 мг, по меньшей мере, 100 мг, по меньшей мере, 200 мг, по меньшей мере, 300 мг, по меньшей мере, 400 мг, по меньшей мере, 500 мг, по меньшей мере, 600 мг, по меньшей мере, 700 мг, по меньшей мере, 800 мг, по меньшей мере, 900 мг, по меньшей мере, 1000 мг, по меньшей мере, 1100 мг, по меньшей мере, 1200 мг, по меньшей мере, 1300 мг, по меньшей мере, 1400 мг или, по меньшей мере, 1500 мг. В еще одних аспектах варианта осуществления, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция может включать нейтрализатор в количестве, например, от приблизительно 5 мг до приблизительно 100 мг, от приблизительно 10 мг до приблизительно 100 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 150 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 250 мг, от приблизительно 150 мг до приблизительно 350 мг, от приблизительно 250 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 350 мг до приблизительно 600 мг, от приблизительно 500 мг до приблизительно 750 мг, от приблизительно 600 мг до приблизительно 900 мг, от приблизительно 750 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 850 мг до приблизительно 1200 мг или от приблизительно 1000 мг до приблизительно 1500 мг. В еще одних аспектах этого варианта осуществления, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция может включать нейтрализатор в количестве, например, от приблизительно 10 мг до приблизительно 250 мг, от приблизительно 10 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 10 мг до приблизительно 750 мг, от приблизительно 10 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 10 мг до приблизительно 1500 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 250 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 750 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 1500 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 250 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 750 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 1500 мг, от приблизительно 200 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 200 мг до приблизительно 750 мг, от приблизительно 200 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 200 мг до приблизительно 1500 мг, от приблизительно 5 мг до приблизительно 1500 мг, от приблизительно 5 мг до приблизительно 1000 мг или от приблизительно 5 мг до приблизительно 250 мг.

В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция может включать нейтрализатор в количестве, например, менее чем приблизительно 90% по массе, менее чем приблизительно 80% по массе, менее чем приблизительно 70% по массе, менее чем приблизительно 65% по массе, менее чем приблизительно 60% по массе, менее чем приблизительно 55% по массе, менее чем приблизительно 50% по массе, менее чем приблизительно 45% по массе, менее чем приблизительно 40% по массе, менее чем приблизительно 35% по массе, менее чем приблизительно 30% по массе, менее чем приблизительно 25% по массе, менее чем приблизительно 20% по массе, менее чем приблизительно 15% по массе, менее чем приблизительно 10% по массе, менее чем приблизительно 5% по массе или менее чем приблизительно 1% по массе. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция может включать нейтрализатор в количестве, например, приблизительно от 1% до 90% по массе, приблизительно от 1% до 80% по массе, приблизительно от 1% до 75% по массе, приблизительно от 1% до 70% по массе, приблизительно от 1% до 65% по массе, приблизительно от 1% до 60% по массе, приблизительно от 1% до 55% по массе, приблизительно от 1% до 50% по массе, приблизительно от 1% до 45% по массе, приблизительно от 1% до 40% по массе, приблизительно от 1% до 35% по массе, приблизительно от 1% до 30% по массе, приблизительно от 1% до 25% по массе, приблизительно от 1% до 20% по массе, приблизительно от 1% до 15% по массе, приблизительно от 1% до 10% по массе, приблизительно от 1% до 5% по массе, приблизительно от 2% до 50% по массе, приблизительно от 2% до 40% по массе, приблизительно от 2% до 30% по массе, приблизительно от 2% до 20% по массе, приблизительно от 2% до 10% по массе, приблизительно от 4% до 50% по массе, приблизительно от 4% до 40% по массе, приблизительно от 4% до 30% по массе, приблизительно от 4% до 20% по массе, приблизительно от 4% до 10% по массе, приблизительно от 6% до 50% по массе, приблизительно от 6% до 40% по массе, приблизительно от 6% до 30% по массе, приблизительно от 6% до 20% по массе, приблизительно от 6% до 10% по массе, приблизительно от 8% до 50% по массе, приблизительно от 8% до 40% по массе, приблизительно от 8% до 30% по массе, приблизительно от 8% до 20% по массе, приблизительно от 8% до 15% по массе или приблизительно от 8% до 12% по массе.

В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция может включать нейтрализатор в количестве, например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 45% по массе, от приблизительно 0,1% до приблизительно 40% по массе, от приблизительно 0,1% до приблизительно 35% по массе, от приблизительно 0,1% до приблизительно 30% по массе, от приблизительно 0,1% до приблизительно 25% по массе, от приблизительно 0,1% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 0,1% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 0,1% до приблизительно 10% по массе, от приблизительно 0,1% до приблизительно 5% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 45% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 40% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 35% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 30% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 25% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 10% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 5% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 45% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 40% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 35% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 30% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 25% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 10% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 45% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 40% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 35% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 30% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 25% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 15% до приблизительно 45% по массе, от приблизительно 15% до приблизительно 40% по массе, от приблизительно 15% до приблизительно 35% по массе, от приблизительно 15% до приблизительно 30% по массе, от приблизительно 15% до приблизительно 25% по массе, от приблизительно 15% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 20% до приблизительно 45% по массе, от приблизительно 20% до приблизительно 40% по массе, от приблизительно 20% до приблизительно 35% по массе, от приблизительно 20% до приблизительно 30% по массе, от приблизительно 20% до приблизительно 25% по массе, от приблизительно 25% до приблизительно 45% по массе, от приблизительно 25% до приблизительно 40% по массе, от приблизительно 25% до приблизительно 35% по массе или от приблизительно 25% до приблизительно 30% по массе.

Раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция может необязательно включать фармацевтически приемлемый носитель, который облегчает переработку активного ингредиента в фармацевтически приемлемые композиции. Используемый в изобретении термин "фармацевтически приемлемый носитель" является синонимом "фармакологического носителя" и означает любой носитель, который практически не обладает длительным или постоянным вредным воздействием при введении, и включает в себя такие термины, как "фармакологически приемлемые среда, стабилизатор, разбавитель, добавка, вспомогательное вещество или наполнитель". Такой носитель обычно смешивают с активным соединением или растворяют активное соединение в нем или заключают в него, и такой носитель может представлять собой твердое, полутвердое или жидкое вещество. Подразумевается, что активные ингредиенты могут быть растворены или могут быть введены в виде суспензии в требуемый носитель и разбавитель. Может быть использован любой из множества фармацевтически приемлемых носителей, включая, без ограничения, водные среды, такие как, например, вода, физиологический раствор, глицин, гиалуроновая кислота и другие подобные среды; твердые носители, такие как, например, маннит, лактоза, крахмал, стеарат магния, сахарин натрия, тальк, целлюлоза, сахароза, карбонат магния и другие подобные вещества; растворители; дисперсионные среды; покрытия; антибактериальные и противогрибковые средства; изотонические и замедляющие абсорбцию средства или другие неактивные ингредиенты. Выбор фармакологически приемлемого носителя может зависеть от способа введения. За исключением тех случаев, когда какой-либо фармацевтически приемлемый носитель не совместим с активным ингредиентом, для его использования в фармацевтически приемлемых композициях нет ограничений. Неограничивающие примеры конкретного применения таких фармацевтических носителей можно найти в следующих монографиях и справочниках: Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Howard C. Ansel et al., eds., Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 7th ed. 1999); REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (Alfonso R. Gennaro ed., Lippincott, Williams & Wilkins, 20th ed. 2000); Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Joel G. Hardman et al., eds., McGraw-Hill Professional, 10th ed. 2001); and Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C. Rowe et al., APhA Publications, 4th edition 2003). Эти протоколы представляют собой общепринятые методики, и любые их модификации могут быть осуществлены любым специалистом в этой области и исходя из идеи настоящего изобретения.

Раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция может необязательно включать, без ограничения, другие фармацевтически приемлемые компоненты (или фармацевтические компоненты), в том числе, без ограничения, буферы, консерванты, вещества, регулирующие тоничность, соли, антиоксиданты, вещества, корректирующие осмоляльность, физиологические вещества, фармакологические вещества, объемообразующие вещества, эмульгаторы, увлажняющие средства, подсластители или ароматизаторы и другие подобные вещества. Для приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции могут быть использованы различный буферы и средства для корректировки рН, при условии, что полученный препарат будет фармацевтически приемлемым. Такие буферы включают, без ограничения, ацетатные буферы, цитратные буферы, фосфатные буферы, нейтральный забуференный физиологический раствор, забуференный фосфатом физиологический раствор и боратные буферы. Подразумевается, что, в случае необходимости, для корректировки рН композиции могут быть использованы кислоты и основания. Фармацевтически приемлемые антиоксиданты включают, без ограничения, метабисульфит натрия, тиосульфат натрия, ацетилцистеин, бутилированный гидроксианизол и бутилированный гидрокситолуол. Подходящие консерванты включают, без ограничения, бензалконий хлорид, хлорбутанол, тимеросал, ацетат фенилртути, нитрат фенилртути, стабилизированная оксихлорсодерожащая композиция и хелатообразующие соединения, такие как, например, диэтилентриаминпентауксусная кислота (DTPA) или DTPA-бисамид, кальций DTPA и CaNaDTPA-бисамид. Вещества, регулирующие тоничность, применяемые в фармацевтической композиции включают, без ограничения, соли, такие как, например, хлорид натрия, хлорид калия, маннит или глицерин и другие фармацевтически приемлемые вещества, регулирующие тоничность. Фармацевтическая композиция может быть приготовлена в виде соли, и соль может быть образована многими кислотами, включая, но этим не ограничивая, хлористоводородную, серную, уксусную, молочную, винную, яблочную, янтарную и другие кислоты. Соли, как правило, более растворимы в водных или других протонных растворителях, чем соответствующие формы свободного основания. Подразумевается, что эти и другие вещества, известные в области фармакологии, могут быть включены в фармацевтическую композицию.

В одном варианте осуществления, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция является твердой при комнатной температуре. В аспектах этого варианта осуществления, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция может быть приготовлена так, чтобы быть твердой при температуре, например, приблизительно 35°C или ниже, приблизительно 34°C или ниже, приблизительно 33°C или ниже, приблизительно 32°C или ниже, приблизительно 31°C или ниже, приблизительно 30°C или ниже, приблизительно 29°C или ниже, приблизительно 28°C или ниже, приблизительно 27°C или ниже, приблизительно 26°C или ниже, приблизительно 25°C или ниже, приблизительно 24°C или ниже, приблизительно 23°C или ниже, приблизительно 22°C или ниже, приблизительно 21°C или ниже, приблизительно 20°C или ниже, приблизительно 19°C или ниже, приблизительно 18°C или ниже, приблизительно 17°C или ниже, приблизительно 16°C или ниже, приблизительно 15°C или ниже, приблизительно 14°C или ниже, приблизительно 13°C или ниже, приблизительно 12°C или ниже, приблизительно 11°C или ниже, приблизительно 10°C или ниже, приблизительно 9°C или ниже, приблизительно 8°C или ниже, приблизительно 7°C или ниже, приблизительно 6°C или ниже, приблизительно 5°C или ниже, приблизительно 4°C или ниже, приблизительно 3°C или ниже, приблизительно 2°C или ниже, приблизительно 1°C или ниже или приблизительно 0°C или ниже.

В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытая фармацевтическая композиция имеет температуру плавления, например, 5°C или выше, 10°C или выше, 15°C или выше, 16°C или выше, 17°C или выше, 18°C или выше, 19°C или выше, 20°C или выше, 21°C или выше, 22°C или выше, 23°C или выше, 24°C или выше, 25°C или выше, 26°C или выше, 27°C или выше, 28°C или выше, 29°C или выше, 30°C или выше, 31°C или выше, 32°C или выше, 33°C или выше, 34°C или выше, 35°C или выше, 36°C или выше или 37°C или выше. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытая фармацевтическая композиция имеет температуру плавления в диапазоне, например, от приблизительно 5°C до приблизительно 24°C, от приблизительно 10°C до приблизительно 24°C, от приблизительно 22°C до приблизительно 24°C, от приблизительно 23°C до приблизительно 25°C, от приблизительно 24°C до приблизительно 26°C, от приблизительно 25°C до приблизительно 27°C, от приблизительно 26°C до приблизительно 28°C, от приблизительно 27°C до приблизительно 29°C, от приблизительно 28°C до приблизительно 30°C, от приблизительно 29°C до приблизительно 31°C, от приблизительно 30°C до приблизительно 32°C, от приблизительно 31°C до приблизительно 33°C, от приблизительно 32°C до приблизительно 34°C, от приблизительно 33°C до приблизительно 35°C, от приблизительно 34°C до приблизительно 36°C или от приблизительно 35°C до приблизительно 37°C. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытая фармацевтическая композиция имеет температуру плавления в диапазоне, например, от приблизительно 22°C до приблизительно 26°C, от приблизительно 24°C до приблизительно 28°C, от приблизительно 26°C до приблизительно 30°C, от приблизительно 28°C до приблизительно 32°C, от приблизительно 30°C до приблизительно 34°C, от приблизительно 32°C до приблизительно 36°C или от приблизительно 34°C до приблизительно 38°C.

Аспекты настоящего изобретения раскрывают, помимо всего прочего, способ приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора. В одном варианте осуществления, раскрытый в изобретении способ включает стадии a) контактирования раскрытого в изобретении терапевтического соединения с одним или более жидкими при комнатной температуре липидами при условиях, которые способствуют растворению терапевтического соединения в одном или более липидах; и b) контактирования раствора соединение/липид с одним или более раскрытыми в изобретении твердыми при комнатной температуре липидами при условиях, которые способствуют образованию композиции твердого раствора.

В одном варианте осуществления, раскрытый в изобретении способ включает стадии a) контактирования раскрытого в изобретении терапевтического соединения с одним или более жидкими при комнатной температуре липидами и одним или более стабилизаторами при условиях, которые способствуют растворению терапевтического соединения в одном или более липидах; и b) контактирования раствора соединение/липид с одним или более раскрытыми в изобретении твердыми при комнатной температуре липидами при условиях, которые способствуют образованию композиции твердого раствора.

В одном варианте осуществления, раскрытый в изобретении способ включает стадии a) контактирования раскрытого в изобретении терапевтического соединения с одним или более жидкими при комнатной температуре липидами и одним или более нейтрализаторами при условиях, которые способствуют растворению терапевтического соединения в одном или более липидах; и b) контактирования раствора соединение/липид с одним или более раскрытыми в изобретении твердыми при комнатной температуре липидами при условиях, которые способствуют образованию композиции твердого раствора.

В одном варианте осуществления, раскрытый в изобретении способ включает стадии a) контактирования раскрытого в изобретении терапевтического соединения с одним или более жидкими при комнатной температуре липидами, одним или более стабилизаторами и одним или более нейтрализаторами при условиях, которые способствуют растворению терапевтического соединения в одном или более липидах; и b) контактирования раствора соединение/липид с одним или более раскрытыми в изобретении твердыми при комнатной температуре липидами при условиях, которые способствуют образованию композиции твердого раствора.

Раскрытый в изобретении способ осуществляют при условиях, которые способствуют растворению терапевтического соединения в других компонентах. В аспектах этого варианта осуществления, раскрытый в изобретении способ может быть осуществлен при температуре, достаточной для растворения терапевтического соединения в одном или более жидких при комнатной температуре липидах, и/или одном или более стабилизаторах, и/или одном или более нейтрализаторах с получением раствора. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытый в изобретении способ включает нагревание смеси, содержащей раскрытое в изобретении терапевтическое соединение, до температуры, например, приблизительно 40°C, приблизительно 45°C, приблизительно 50°C, приблизительно 55°C, приблизительно 60°C, приблизительно 65°C, приблизительно 70°C или приблизительно 75°C. В еще одних аспектах варианта осуществления, раскрытый в изобретении способ включает нагревание смеси, содержащей раскрытое в изобретении терапевтическое соединение, до температуры, например, по меньшей мере, 40°C, по меньшей мере, 45°C, по меньшей мере, 50°C, по меньшей мере, 55°C, по меньшей мере, 60°C, по меньшей мере, 65°C, по меньшей мере, 70°C или, по меньшей мере, 75°C. В еще одних аспектах этого варианта осуществления, раскрытый в изобретении способ включает нагревание смеси, содержащей раскрытое в изобретении терапевтическое соединение, до температуры, например, не более 40°C, не более 45°C, не более 50°C, не более 55°C, не более 60°C, не более 65°C, не более 70°C или не более 75°C. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытый в изобретении способ включает нагревание смеси, содержащей раскрытое в изобретении терапевтическое соединение, до температуры, например, от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C, от приблизительно 40°C до приблизительно 50°C, от приблизительно 40°C до приблизительно 55°C, от приблизительно 40°C до приблизительно 60°C, от приблизительно 40°C до приблизительно 65°C, от приблизительно 40°C до приблизительно 70°C, от приблизительно 40°C до приблизительно 75°C, от приблизительно 45°C до приблизительно 50°C, от приблизительно 45°C до приблизительно 55°C, от приблизительно 45°C до приблизительно 60°C, от приблизительно 45°C до приблизительно 65°C, от приблизительно 45°C до приблизительно 70°C, от приблизительно 45°C до приблизительно 75°C, от приблизительно 50°C до приблизительно 55°C, от приблизительно 50°C до приблизительно 60°C, от приблизительно 50°C до приблизительно 65°C, от приблизительно 50°C до приблизительно 70°C, от приблизительно 50°C до приблизительно 75°C, от приблизительно 55°C до приблизительно 60°C, от приблизительно 55°C до приблизительно 65°C, от приблизительно 55°C до приблизительно 70°C, от приблизительно 55°C до приблизительно 75°C, от приблизительно 60°C до приблизительно 65°C, от приблизительно 60°C до приблизительно 70°C, от приблизительно 60°C до приблизительно 75°C, от приблизительно 65°C до приблизительно 70°C, от приблизительно 65°C до приблизительно 75°C или от приблизительно 70°C до приблизительно 75°C.

В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытый в изобретении способ может быть осуществлен при температуре, достаточной для введения одного или более твердых при комнатной температуре липидов в раствор, содержащий терапевтическое соединение. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытый в изобретении способ включает нагревание смеси, содержащей раскрытое в изобретении терапевтическое соединение, до температуры, например, приблизительно 40°C, приблизительно 45°C, приблизительно 50°C, приблизительно 55°C, приблизительно 60°C, приблизительно 65°C, приблизительно 70°C или приблизительно 75°C, для введения одного или более твердых при комнатной температуре липидов. В еще одних аспектах варианта осуществления, раскрытый в изобретении способ включает нагревание смеси, содержащей раскрытое в изобретении терапевтическое соединение, до температуры, например, по меньшей мере, 40°C, по меньшей мере, 45°C, по меньшей мере, 50°C, по меньшей мере, 55°C, по меньшей мере, 60°C, по меньшей мере, 65°C, по меньшей мере, 70°C или, по меньшей мере, 75°C, для введения одного или более твердых при комнатной температуре липидов. В еще одних аспектах этого варианта осуществления, раскрытый в изобретении способ включает нагревание смеси, содержащей раскрытое в изобретении терапевтическое соединение, до температуры, например, не более 40°C, не более 45°C, не более 50°C, не более 55°C, не более 60°C, не более 65°C, не более 70°C или не более 75°C, для введения одного или более твердых при комнатной температуре липидов. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытый в изобретении способ включает нагревание смеси, содержащей раскрытое в изобретении терапевтическое соединение, до температуры, например, от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C, от приблизительно 40°C до приблизительно 50°C, от приблизительно 40°C до приблизительно 55°C, от приблизительно 40°C до приблизительно 60°C, от приблизительно 40°C до приблизительно 65°C, от приблизительно 40°C до приблизительно 70°C, от приблизительно 40°C до приблизительно 75°C, от приблизительно 45°C до приблизительно 50°C, от приблизительно 45°C до приблизительно 55°C, от приблизительно 45°C до приблизительно 60°C, от приблизительно 45°C до приблизительно 65°C, от приблизительно 45°C до приблизительно 70°C, от приблизительно 45°C до приблизительно 75°C, от приблизительно 50°C до приблизительно 55°C, от приблизительно 50°C до приблизительно 60°C, от приблизительно 50°C до приблизительно 65°C, от приблизительно 50°C до приблизительно 70°C, от приблизительно 50°C до приблизительно 75°C, от приблизительно 55°C до приблизительно 60°C, от приблизительно 55°C до приблизительно 65°C, от приблизительно 55°C до приблизительно 70°C, от приблизительно 55°C до приблизительно 75°C, от приблизительно 60°C до приблизительно 65°C, от приблизительно 60°C до приблизительно 70°C, от приблизительно 60°C до приблизительно 75°C, от приблизительно 65°C до приблизительно 70°C, от приблизительно 65°C до приблизительно 75°C или от приблизительно 70°C до приблизительно 75°C, для введения одного или более твердых при комнатной температуре липидов.

Аспекты настоящего изобретения раскрывают, помимо всего прочего, контактирование раскрытого в изобретении терапевтического соединения с одним или более липидами. В аспектах этого варианта осуществления, один или более липидов включают один, два, три, четыре или пять раскрытых в изобретении различных липидов. В другом аспекте этого варианта осуществления, один или более липидов включают два или более, три или более, четыре или более или пять или более раскрытых в изобретении различных липидов. В еще одних аспектах варианта осуществления, один или более липидов включают от приблизительно одного до приблизительно пяти раскрытых в изобретении различных липидов, от приблизительно двух до приблизительно пяти раскрытых в изобретении различных липидов, от приблизительно трех до приблизительно пяти раскрытых в изобретении различных липидов, от приблизительно одного до приблизительно четырех раскрытых в изобретении различных липидов, от приблизительно двух до приблизительно четырех раскрытых в изобретении различных липидов или от приблизительно двух до приблизительно трех раскрытых в изобретении различных липидов.

В другом аспекте этого варианта осуществления, один или более липидов включают один или более твердых при комнатной температуре липидов и один или более жидких при комнатной температуре липидов. В аспектах этого варианта осуществления, один или более липидов включают один, два, три, четыре или пять раскрытых в изобретении различных твердых жиров и один, два, три, четыре или пять раскрытых в изобретении различных жидких при комнатной температуре липидов. В другом аспекте этого варианта осуществления, один или более липидов включают два или более, три или более, четыре или более или пять или более раскрытых в изобретении различных твердых при комнатной температуре липидов и два или более, три или более, четыре или более или пять или более раскрытых в изобретении жидких при комнатной температуре липидов. В еще одних аспектах варианта осуществления, один или более липидов включают от приблизительно одного до приблизительно пяти раскрытых в изобретении различных твердых жиров, от приблизительно двух до приблизительно пяти раскрытых в изобретении различных твердых при комнатной температуре липидов, от приблизительно трех до приблизительно пяти раскрытых в изобретении различных твердых при комнатной температуре липидов, от приблизительно одного до приблизительно четырех раскрытых в изобретении различных твердых при комнатной температуре липидов, от приблизительно двух до приблизительно четырех раскрытых в изобретении различных твердых при комнатной температуре липидов или от приблизительно двух до приблизительно трех раскрытых в изобретении различных твердых при комнатной температуре липидов и от приблизительно одного до приблизительно пяти раскрытых в изобретении различных жидких при комнатной температуре липидов, от приблизительно двух до приблизительно пяти раскрытых в изобретении различных жидких при комнатной температуре липидов, от приблизительно трех до приблизительно пяти раскрытых в изобретении различных жидких при комнатной температуре липидов, от приблизительно одного до приблизительно четырех раскрытых в изобретении различных жидких при комнатной температуре липидов, от приблизительно двух до приблизительно четырех раскрытых в изобретении различных жидких при комнатной температуре липидов или от приблизительно двух до приблизительно трех раскрытых в изобретении различных жидких при комнатной температуре липидов.

В аспектах этого варианта осуществления, в раскрытом в изобретении способе может использоваться твердый при комнатной температуре липид и жидкий при комнатной температуре липид при соотношении твердый липид:жидкий липид, например, по меньшей мере, 1:1, по меньшей мере, 2:1, по меньшей мере, 3:1, по меньшей мере, 4:1, по меньшей мере, 5:1, по меньшей мере, 6:1, по меньшей мере, 7:1, по меньшей мере, 8:1, по меньшей мере, 9:1, по меньшей мере, 10:1, по меньшей мере, 15:1 или, по меньшей мере, 20:1. В другом аспекте этого варианта осуществления, в раскрытом в изобретении способе может использоваться твердый при комнатной температуре липид и жидкий при комнатной температуре липид при соотношении твердый липид:жидкий липид, например, от приблизительно 1:1 до приблизительно 20:1, от приблизительно 5:1 до приблизительно 20:1, от приблизительно 2:1 до приблизительно 15:1, от приблизительно 5:1 до приблизительно 15:1, от приблизительно 4:1 до приблизительно 12:1 или от приблизительно 6:1 до приблизительно 10:1.

В аспектах этого варианта осуществления, в раскрытом в изобретении способе может использоваться множество твердых при комнатной температуре липидов и множество жидких при комнатной температуре липидов при соотношении суммарное количество твердых липидов:суммарное количество жидких липидов, например, по меньшей мере, 1:1, по меньшей мере, 2:1, по меньшей мере, 3:1, по меньшей мере, 4:1, по меньшей мере, 5:1, по меньшей мере, 6:1, по меньшей мере, 7:1, по меньшей мере, 8:1, по меньшей мере, 9:1, по меньшей мере, 10:1, по меньшей мере, 15:1 или, по меньшей мере, 20:1. В другом аспекте этого варианта осуществления, в раскрытом в изобретении способе может использоваться множество твердых при комнатной температуре липидов и множество жидких при комнатной температуре липидов при соотношении суммарное количество твердых липидов:суммарное количество жидких липидов, например, от приблизительно 1:1 до приблизительно 20:1, от приблизительно 5:1 до приблизительно 20:1, от приблизительно 2:1 до приблизительно 15:1, от приблизительно 5:1 до приблизительно 15:1, от приблизительно 4:1 до приблизительно 12:1 или от приблизительно 6:1 до приблизительно 10:1.

Контактирование терапевтического соединения и одного или более липидов может включать, например, перемешивание, инверсию, обработку ультразвуком или встряхивание. Смешение может быть проведено в течение, например, по меньшей мере, 1 секунды, по меньшей мере, 5 секунд, по меньшей мере, 10 секунд, по меньшей мере, 20 секунд, по меньшей мере, 30 секунд, по меньшей мере, 45 секунд, по меньшей мере, 60 секунд или более, до тех пор, пока терапевтическое соединение полностью не растворится в смеси липид/полимер гликоля.

Аспекты настоящего изобретения раскрывают, помимо всего прочего, контактирование раствора соединение/липид с одним или более раскрытыми в изобретении полимерами гликоля.

Раскрытый в изобретении способ осуществляют при условиях, которые способствуют отвердеванию композиции твердого раствора. В аспектах этого варианта осуществления, способ может быть осуществлен при температуре, достаточной для охлаждения композиции до температуры, при которой раствор затвердевает.

В конкретных вариантах осуществления, для снижения температуры после образования раскрытой в изобретении фармацевтической композиции может быть использована стадия быстрого охлаждения. Например, стадия быстрого охлаждения может быть использована при подходах, когда применяют температуры выше, чем комнатная температура, для обеспечения полного растворения терапевтического соединения в фармацевтически приемлемом растворителе и/или для того чтобы раствор, содержащий терапевтическое соединение, мог образовать фармацевтическую композицию. В аспектах этого варианта осуществления, стадия быстрого охлаждения позволяет понизить температуру, например, на приблизительно 30°C через 20 минут, на приблизительно 25°C через 20 минут, на приблизительно 20°C через 20 минут, на приблизительно 15°C через 20 минут, на приблизительно 30°C через 15 минут, на приблизительно 25°C через 15 минут, на приблизительно 20°C через 15 минут, на приблизительно 15°C через 15 минут, на приблизительно 30°C через 10 минут, на приблизительно 25°C через 10 минут, на приблизительно 20°C через 10 минут, на приблизительно 15°C через 10 минут, на приблизительно 30°C через 5 минут, на приблизительно 25°C через 5 минут, на приблизительно 20°C через 5 минут, на приблизительно 15°C через 5 минут. В другом аспекте этого варианта осуществления, стадия быстрого охлаждения позволяет понизить температуру, например, на величину от приблизительно 20°C до приблизительно 30°C через 20 минут, на величину от приблизительно 20°C до приблизительно 30°C через 15 минут, на величину от приблизительно 20°C до приблизительно 30°C через 10 минут, на величину от приблизительно 20°C до приблизительно 30°C через 5 минут, на величину от приблизительно 15°C до приблизительно 25°C через 20 минут, на величину от приблизительно 15°C до приблизительно 25°C через 15 минут, на величину от приблизительно 15°C до приблизительно 25°C через 10 минут, на величину от приблизительно 15°C до приблизительно 25°C через 5 минут, на величину от приблизительно 10°C до приблизительно 20°C через 20 минут, на величину от приблизительно 10°C до приблизительно 20°C через 15 минут, на величину от приблизительно 10°C до приблизительно 20°C через 10 минут или на величину от приблизительно 10°C до приблизительно 20°C через 5 минут.

В еще одних аспектах этого варианта осуществления, стадия быстрого охлаждения позволяет понизить температуру со скоростью, например, приблизительно 2,0°C/минута, приблизительно 1,9°C/минута, приблизительно 1,8°C/минута, приблизительно 1,7°C/минута, приблизительно 1,6°C/минута, приблизительно 1,5°C/минута, приблизительно 1,4°C/минута, приблизительно 1,3°C/минута, приблизительно 1,2°C/минута, приблизительно 1,1°C/минута, приблизительно 1,0°C/минута, приблизительно 0,9°C/минута, приблизительно 0,8°C/минута, приблизительно 0,7°C/минута, приблизительно 0,6°C/минута, приблизительно 0,5°C/минута, приблизительно 0,4°C/минута, приблизительно 0,3°C/минута, приблизительно 0,2°C/минута или приблизительно 0,1°C/минута. В еще одних аспектах варианта осуществления, стадия быстрого охлаждения позволяет понизить температуру со скоростью, например, от приблизительно 0,1°C до приблизительно 0,4°C/минута, от приблизительно 0,2°C до приблизительно 0,6°C/минута, от приблизительно 0,4°C до приблизительно 0,8°C/минута, от приблизительно 0,6°C до приблизительно 1,0°C/минута, от приблизительно 0,8°C до приблизительно 1,2°C/минута, от приблизительно 1,0°C до приблизительно 1,4°C/минута, от приблизительно 1,2°C до приблизительно 1,6°C/минута, от приблизительно 1,4°C до приблизительно 1,8°C/минута, от приблизительно 1,6°C до приблизительно 2,0°C/минута, от приблизительно 0,1°C до приблизительно 0,5°C/минута, от приблизительно 0,5°C до приблизительно 1,0°C/минута, от приблизительно 1,0°C до приблизительно 1,5°C/минута, от приблизительно 1,5°C до приблизительно 2,0°C/минута, от приблизительно 0,5°C до приблизительно 1,5°C/минута или от приблизительно 1,0°C до приблизительно 2,0°C/минута.

Раскрытый в изобретении состав позволяет сформировать твердый раствор липидов и терапевтического соединения. Такие составы не образуют липосомальных эмульсий и/или мицелярных частиц и/или многофазных композиций другого типа. Кроме того, такие составы не требуют применения гидрофильного растворителя, такого как, например, вода или забуферированный раствор. По этой причине, раскрытую в изобретении фармацевтическую композицию готовят без применения гидрофильного растворителя. В одном варианте осуществления, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция не включает фармацевтически приемлемый гидрофильный растворитель.

Количество терапевтического соединения, жидкого при комнатной температуре липида, твердого при комнатной температуре липида (твердого жира), стабилизатора и нейтрализатора, используемых в раскрытом изобретением способе, может представлять собой любое требуемое количество. Факторы, принимаемые во внимание при определении количества каждого используемого компонента, включают, без ограничения, требуемое конечное количество терапевтического соединения в фармацевтической композиции, требуемая концентрация терапевтического соединения в растворе, гидрофобность терапевтического соединения, липофильность терапевтического соединения, требуемое конечное количество фармацевтической композиции и условия, используемые для получения фармацевтической композиции твердого раствора.

В одном варианте осуществления, фармацевтическая композиция включает одно и более терапевтических соединений, твердые при комнатной температуре липиды или твердые жиры и один или более жидких при комнатной температуре липидов, но не включает фармацевтически приемлемый гидрофильный растворитель.

В одном варианте осуществления, фармацевтическая композиция включает одно и более терапевтических соединений, твердые при комнатной температуре липиды или твердые жиры и один или более жидких при комнатной температуре липидов и один или более стабилизаторов, но не включает фармацевтически приемлемый гидрофильный растворитель. В аспектах этого варианта осуществления, фармацевтическая композиция твердого раствора включает терапевтическое соединение, твердый при комнатной температуре липид или твердый жир, жидкий при комнатной температуре липид и жидкий полимер гликоля и/или одноатомный спирт, и/или диметиловый эфир изосорбида, и/или моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (2-(2-этоксиэтокси)этанол), но не включает фармацевтически приемлемый гидрофильный растворитель. В другом аспекте этого варианта осуществления, фармацевтическая композиция твердого раствора включает терапевтическое соединение, смесь триглицеридов, смесь моноглицеридов и жидкий полимер ПЭГ и/или С₁-C₅ одноатомный спирт, и/или диметиловый эфир изосорбида, и/или моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (2-(2-этоксиэтокси)этанол), но не включает фармацевтически приемлемый гидрофильный растворитель. В еще одних аспектах варианта осуществления, фармацевтическая композиция включает терапевтическое соединение, GELUCIRE^® 43/01 (Gattefosse), воскообразное твердое вещество (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 41°C до 45°C, включающее смесь насыщенных C₁₀-C₁₈ триглицеридов, MAISINE^® 35-1 (Gattefosse), глицерил монолинолеат и жидкий полимер ПЭГ и/или С₁-C₅ одноатомный спирт, и/или диметиловый эфир изосорбида, и/или моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (2-(2-этоксиэтокси)этанол), но не включает фармацевтически приемлемый гидрофильный растворитель.

В аспектах этого варианта осуществления, композиция твердого раствора включает от приблизительно 1% до приблизительно 55% по массе терапевтического соединения, от приблизительно 40% до приблизительно 90% по массе твердого при комнатной температуре липида или твердого жира, от приблизительно 1% до приблизительно 10% по массе жидкого при комнатной температуре липида и от приблизительно 1% до приблизительно 5% стабилизатора. В аспектах этого варианта осуществления, композиция твердого раствора включает от приблизительно 1% до приблизительно 55% по массе терапевтического соединения, от приблизительно 40% до приблизительно 90% по массе твердого при комнатной температуре липида или твердого жира, от приблизительно 1% до приблизительно 10% по массе жидкого при комнатной температуре липида и от приблизительно 1% до приблизительно 5% жидкого полимера гликоля и/или одноатомного спирта, и/или диметилового эфира изосорбида, и/или моноэтилового эфира диэтиленгликоля (2-(2-этоксиэтокси)этанола). В другом аспекте этого варианта осуществления, композиция твердого раствора включает от приблизительно 5% до приблизительно 50% по массе терапевтического соединения, от приблизительно 40% до приблизительно 70% по массе твердого при комнатной температуре липида или твердого жира, от приблизительно 1% до приблизительно 7% по массе жидкого при комнатной температуре липида и от приблизительно 1% до приблизительно 3% жидкого полимера гликоля и/или одноатомного спирта, и/или диметилового эфира изосорбида, и/или моноэтилового эфира диэтиленгликоля (2-(2-этоксиэтокси)этанола).

В одном варианте осуществления, фармацевтическая композиция включает одно или более терапевтических соединений, один или более твердых при комнатной температуре липидов или твердых жиров, один или более жидких при комнатной температуре липидов и один или более нейтрализаторов, но не включает фармацевтически приемлемый гидрофильный растворитель. В другом аспекте этого варианта осуществления, фармацевтическая композиция твердого раствора включает терапевтическое соединение, твердый при комнатной температуре липид или твердый жир, жидкий при комнатной температуре липид и жирную кислоту, но не включает фармацевтически приемлемый гидрофильный растворитель. В еще одних аспектах варианта осуществления, фармацевтическая композиция твердого раствора включает терапевтическое соединение, смесь триглицеридов, смесь моноглицеридов и С₁₆-C₁₈ жирную кислоту, но не включает фармацевтически приемлемый гидрофильный растворитель. В еще одних аспектах этого варианта осуществления, фармацевтическая композиция включает терапевтическое соединение, GELUCIRE^® 43/01 (Gattefosse), воскообразное твердое вещество (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 41°C до 45°C, включающее смесь насыщенных C₁₀-C₁₈ триглицеридов, MAISINE^® 35-1 (Gattefosse), глицерил монолинолеат и стеариновую кислоту, но не включает фармацевтически приемлемый гидрофильный растворитель.

В аспектах этого варианта осуществления, композиция твердого раствора включает от приблизительно 1% до приблизительно 55% по массе терапевтического соединения, от приблизительно 30% до приблизительно 70% по массе твердого при комнатной температуре липида или твердого жира, от приблизительно 1% до приблизительно 10% по массе жидкого при комнатной температуре липида и от приблизительно 1% до приблизительно 55% нейтрализатора. В другом аспекте этого варианта осуществления, композиция твердого раствора включает от приблизительно 1% до приблизительно 55% по массе терапевтического соединения, от приблизительно 30% до приблизительно 70% по массе твердого при комнатной температуре липида или твердого жира, от приблизительно 1% до приблизительно 10% по массе жидкого при комнатной температуре липида и от приблизительно 1% до приблизительно 55% жирной кислоты. В еще одних аспектах варианта осуществления, композиция твердого раствора включает от приблизительно 5% до приблизительно 50% по массе терапевтического соединения, от приблизительно 30% до приблизительно 60% по массе твердого при комнатной температуре липида или твердого жира, от приблизительно 1% до приблизительно 7% по массе жидкого при комнатной температуре липида и от приблизительно 5% до приблизительно 50% жирной кислоты.

В другом аспекте этого варианта осуществления, фармацевтическая композиция твердого раствора включает одно и более терапевтических соединений, один или более твердых при комнатной температуре липидов или твердых жиров, один или более жидких при комнатной температуре липидов и триэтаноламин, но не включает фармацевтически приемлемый гидрофильный растворитель. В еще одних аспектах варианта осуществления, фармацевтическая композиция твердого раствора включает терапевтическое соединение, смесь триглицеридов, смесь моноглицеридов и триэтаноламин, но не включает фармацевтически приемлемый гидрофильный растворитель. В еще одних аспектах этого варианта осуществления, фармацевтическая композиция включает терапевтическое соединение, GELUCIRE^® 43/01 (Gattefosse), воскообразное твердое вещество (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 41°C до 45°C, включающее смесь насыщенных C₁₀-C₁₈ триглицеридов, MAISINE^® 35-1 (Gattefosse), глицерил монолинолеат и триэтаноламин, но не включает фармацевтически приемлемый гидрофильный растворитель.

В аспектах этого варианта осуществления, композиция твердого раствора включает от приблизительно 1% до приблизительно 55% по массе терапевтического соединения, от приблизительно 30% до приблизительно 70% по массе твердого при комнатной температуре липида или твердого жира, от приблизительно 1% до приблизительно 10% по массе жидкого при комнатной температуре липида и от приблизительно 1% до приблизительно 55% триэтаноламина. В другом аспекте этого варианта осуществления, композиция твердого раствора включает от приблизительно 5% до приблизительно 50% по массе терапевтического соединения, от приблизительно 30% до приблизительно 60% по массе твердого при комнатной температуре липида или твердого жира, от приблизительно 1% до приблизительно 7% по массе жидкого при комнатной температуре липида и от приблизительно 5% до приблизительно 50% триэтаноламина.

В одном варианте осуществления, фармацевтическая композиция включает одно или более терапевтических соединений, твердые при комнатной температуре липиды или твердые жиры, один или более жидких при комнатной температуре липидов, один или более стабилизаторов и один или более нейтрализаторов, но не включает фармацевтически приемлемый гидрофильный растворитель.

Аспекты настоящего изобретения раскрывают, помимо всего прочего, способ лечения индивидуума, страдающего от состояния сильной боли. В одном варианте осуществления, способ включает стадию введения индивидууму, если это ему необходимо, раскрытую в изобретении фармацевтическую композицию, где введение облегчает симптом, связанный с сильной болью, вследствие чего происходит лечение индивидуума.

Аспекты настоящего изобретения раскрывают, помимо всего прочего, лечение индивидуума, страдающего от состояния сильной боли. Используемый в изобретении термин "лечение" относится к ослаблению или устранению у индивидуума клинического симптома состояния сильной боли; или к отсрочке или предотвращению у индивидуума возникновения клинического симптома состояния сильной боли. Например, термин "лечение" может означать ослабление симптома состояния, характеризующегося состоянием сильной боли, например, по меньшей мере, на 20%, по меньшей мере, на 25%, по меньшей мере, на 30%, по меньшей мере, на 35%, по меньшей мере, на 40%, по меньшей мере, на 45%, по меньшей мере, на 50%, по меньшей мере, на 55%, по меньшей мере, на 60%, по меньшей мере, на 65%, по меньшей мере, на 70%, по меньшей мере, на 75%, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90%, по меньшей мере, на 95% или, по меньшей мере, на 100%. Конкретные симптомы, связанные с состоянием сильной боли хорошо известны и могут быть определены любым специалистом в данной области с учетом факторов, включающих, без ограничения, локализацию состояния сильной боли, причину состояния сильной боли, тяжесть состояния сильной боли, и/или ткань или орган, пораженный состоянием сильной боли. Специалистам в данной области известны соответствующие симптомы или признаки, связанные с конкретным типом состояния сильной боли, и им известно, как определить, является ли индивидуум потенциальным кандидатом для описанного в изобретении лечения.

Боль может быть оценена с помощью одного или более порогов болевой чувствительности. Пороги болевой чувствительности оценивают путем постепенного увеличения интенсивности раздражающего воздействия, такого как электрический ток или тепло, приложенного к телу. Порог ощущения боли представляет собой момент, при котором раздражающее воздействие начинает причинять боль, а порог болевой переносимости достигается тогда, когда индивидуум принимает меры для прекращения боли.

Боль может быть оценена путем проведения одного или более анкетирований для оценки уровня боли. Несмотря на то, что анкета, заполняемая самим индивидуумом, страдающим состоянием сильной боли, была бы самой надежной оценкой боли, тем не менее, может быть также использована информация, полученная от профессиональных врачей. Разработан целый ряд шкал оценки боли, включающий, без ограничения, классификацию интенсивности боли, применяемую в больнице Alder Hey, поведенческую шкалу боли (BPS), краткий опросник для оценки боли (BPI), перечень невербальных указателей боли (CNPI), руководство по оценки боли при критических состояниях (CPOT), шкалу оценки боли COMFORT, анкету для оценки боли Техасского университета Юго-Западного медицинского центра в Далласе, дескриптор шкалы дифференциальной оценки боли (DDS), шкалу оценки боли при конкретном заболевании (DSPI), шкалу показателя боли на приборе алгезиметре (DPI), модифицированную лицевую шкалу боли (FPS-R), шкалу оценки боли по выражению лица, движению ног, подвижности, плачу и утешаемости, алгофункциональный индекс Лекена, опросный лист выраженности боли по Мак-Гиллу (MPQ), многоразмерный опросник оценки боли (MPI), шкалу боли в спине и связанной с ней нетрудоспособности, шкалу с набором 11 числовых оценок боли (BS-11), числовую шкалу боли (NRS-11), опросник для оценки боли у детей (PPQ), анкету Роланда-Морриса для оценки боли в спине, визуальную аналоговую шкалу боли (VAS) и шкалу интенсивности болевых ощущений по выражению лица Вонг-Бейкера. В качестве одного примера, шкала NRS-11 представляет собой шкалу с 11 числовыми значениями для оценки боли самим пациентом, по которой испытываемую боль оценивают по шкале от 0 до 10, при этом 0 означает полное отсутствие боли, 1-3 означают наличие слабой боли, которая не нарушает повседневной деятельности человека, 4-6 означают наличие умеренной боли, которая в значительной степени нарушает повседневную деятельность человека, и 7-10 означают сильную боль, которая полностью нарушает повседневную деятельность человека. Качественная характеристика боли может быть установлена путем заполнения пациентами опросного листа выраженности боли по Мак-Гиллу, в котором они указывают, какое слово лучше всего описывает испытываемую ими боль.

Симптомы состояния сильной боли включают, без ограничения, холод, онемение, зуд, парестезию, ощущение удара электрическим током, ощущение жжения, ощущение обморожения, дизестезию, аллодинию, гипералгезию, гиперпатию, ощущение соматической боли и ощущение висцеральной боли. Конкретные симптомы, связанные с состоянием сильной боли хорошо известны и могут быть определены любым специалистом в данной области с учетом факторов, включающих, без ограничения, локализацию сильной боли, причину сильной боли, тяжесть сильной боли, ткань или орган, подвергнутые заболеванию или связанные с заболеванием.

Раскрытую в изобретении фармацевтическую композицию применяют для лечения сильной боли. Боль представляет собой любое неприятное чувственное и/или эмоциональное восприятие, связанное с реальным или возможным повреждением ткани или описанное в аспекте такого повреждения. Боль может возникать с различной степенью тяжести, и она обычно является следствием повреждения, заболевания или эмоционального расстройства, хотя истинная причина может быть выявлена или может быть не выявлена только лечащим врачом. Сильная боль представляет собой боль, при которой тяжесть болевой реакции значительно нарушает или не позволяет осуществлять один или более видов повседневной деятельности человека. Повседневная деятельность (ADL) представляет собой деятельность, которую при нормальных условиях осуществляет индивидуум, такую как прием пищи, гигиенические процедуры, одевание одежды, уход за внешним видом, трудовая деятельность, ведение домашнего хозяйства и проведение досуга. Повседневная деятельность может быть классифицирована исходя из того, является ли деятельность основным видом деятельности, инструментальной деятельностью или профессиональной деятельностью. Основной вид деятельности (BADL) включает уход за собой, в том числе, например, личную гигиену и уход за внешним видом, одевание одежды и снятие одежды, самостоятельное принятие пищи, функциональные перемещения (укладывание в постель и вставание с постели или с инвалидного кресла-коляски, усаживание или вставание с унитаза, и так далее), контролирование работы кишечника и мочевого пузыря и передвижение (ходьба с использованием или без использования вспомогательного средства (ходунков, трости или костылей) или использование инвалидной кресла-коляски). Инструментальная повседневная деятельность (IADL) не является необходимой для осуществления основных функций, но дает возможность индивидууму независимо жить в обществе. Инструментальная повседневная деятельность включает, например, ведение домашнего хозяйства, прием прописанных врачом лекарственных препаратов, распоряжение денежными средствами, посещение магазинов с целью покупки продовольственных товаров или одежды, использование средств коммуникации, использование технических устройств, использование предусмотренных обществом транспортных средств. Профессиональная повседневная деятельность (OADL) является обычно необязательной по своей природе и может быть делегирована другим индивидуумам. Профессиональная повседневная деятельность включает, например, заботу о других людях (в том числе подбор и контроль за деятельностью лиц, осуществляющих уход), заботу о домашних животных, воспитание ребенка, использование средств коммуникации, использование предусмотренных обществом транспортных средств, распоряжение денежными средствами, уход за здоровьем и поддержка здоровья, приготовление пищи и наведение порядка в доме, и обеспечение безопасности и устранение аварийных ситуаций.

Используемый в изобретении термин "сильная боль" включает любую острую, подострую, хроническую, ноцицептивную, патологическую боль или физиологическую боль. В аспектах этого варианта осуществления, сильная боль не является воспалительной болью или болью, основное происхождение которой является следствием воспалительной реакцией.

Состояние сильной боли может охарактеризовано, исходя из продолжительности и характера возникновения, например, как острая боль, подострая боль и хроническая боль. Острая боль представляет собой состояние органической боли, которое является обычно кратковременным и с внезапным началом, длительность которого продолжается до тех пор, пока не устраняется вредное раздражающее действие и/или не излечивается лежащее в его основе нарушение или патология. Хроническая боль представляет собой состояние органической боли, которое является устойчивым и выходит за временные пределы ожидаемого периода излечения и может присутствовать постоянно или с перерывами в промежутках времени. Подострая боль представляет собой состояние органической боли, которое относится к боли, являющейся промежуточной между острой болью и хронической болью. Несмотря на то, что это является достаточно произвольным, тем не менее, различие между острой, подострой и хронической болью может быть определено, исходя из интервала времени от ее начала. Так, острая боль является болью, которая длится менее чем один месяц, подострая боль является болью, которая длится от одного до шести месяцев, и хроническая боль является болью, которая длится шесть месяцев и более.

Состояние сильной боли может быть также классифицировано как 1) ноцицептивная боль, 2) патологическая боль и 3) воспалительная боль.

В одном варианте осуществления, состояние сильной боли включает ноцицептивную боль. Ноцицептивная боль представляет собой состояние сильной боли, при котором состояние органической боли вызвано опасным повреждающим фактором или травмой периферических нервных волокон, которые отвечают только на раздражающее воздействие, достигающее или превышающее опасную интенсивность (ноцицепторов), и ее обычно характеризуют как ноющую боль. Этот тип боли связан с повреждение ненейронной ткани, такой как кожа, мышцы, висцеральные органы, суставы, сухожилия или кости, и этот тип боли представляет собой нормально функционирующую соматосенсорную нервную систему. Ноцицептивная боль может быть классифицирована, исходя из вида вредной стимуляции, например, как термальная боль, механическая боль и химическая боль, или исходя из локализации боли, например, как соматическая боль или висцеральная боль.

В одном варианте осуществления, состояние сильной боли включает соматическую боль. Соматическая боль представляет собой ноцицептивную боль, которая берет начало из связок, сухожилий, костей, кровеносных сосудов и даже из самих нервов. Она обнаруживается соматическими ноцицепторами. Недостаточное количество болевых рецепторов в этих местах продуцирует тупую, недостаточно локализованную боль с большей продолжительностью, чем накожная боль. Неограничивающие примеры соматической боли включают 1) чрезмерную ригидность мышц, которая может быть вызвана, например, в результате растяжения связок или растяжения сухожилий; 2) нарушения от повторяющихся движений, которые могут быть результатом чрезмерной нагрузки на руки, запястья, локти, плечи, шею, спину, бедра, колени, ступни, ноги или лодыжки; 3) поражения мышц, вызывающие соматическую боль, которые включают, например, полимиозит, дерматомиозит, волчанку, фибромиалгию, ревматическую полимиалгию и рабдомиолиз; 4) миалгию, включающую, например, мышечную боль, вызванную перегрузкой, чрезмерным растяжением, вирусной инфекцией, метаболической миопатией, недостаточностью питания или синдромом хронической усталости; 5) инфекции, включающие, например, абсцесс, трихинеллез, грипп, болезнь Лайма, малярию, пятнистую лихорадку Скалистых гор, птичий грипп, простуду, внебольничную пневмонию, менингит, оспу обезьян, тяжелый острый респираторный синдром, синдром токсического шока, трихинеллез, брюшной тиф и инфекцию верхних дыхательных путей; и 6) лекарственные средства, включающие, например, кокаин, статин для снижения уровня холестерина (такой как аторвастатин, симвастатин и ловастатин) и ингибитор ACE для снижения кровяного давления (такой как эналаприл и каптоприл). Соматическая боль может быть классифицирована как поверхностная соматическая боль или глубокая соматическая боль. Поверхностная соматическая боль возникает в результате активации ноцицепторов в коже или в другой поверхностной ткани, и она является острой, четко выраженной и однозначно локализированной. Примеры повреждений, которые вызывают поверхностную соматическую боль, включают легкие раны и легкие (первой степени) ожоги. Глубокая соматическая боль возникает в результате стимуляции ноцицепторов в связках, сухожилиях, костях, кровеносных сосудах, соединительных оболочках и мышцах, и она является тупой, ноющей, плохо локализованной болью. Примеры включают растяжение связок и переломы костей.

В одном варианте осуществления, состояние сильной боли включает висцеральную боль. Висцеральная боль представляет собой ноцицептивную боль, которая возникает в результате стимуляции ноцицепторов в органах тела и внутренних полостях, обычно вызываемой растяжением или ишемией. Висцеральная боль является диффузной, плохо локализованной болью, и она может быть описана как ноющая боль, тошнотворная боль, тупая боль, сжимающая и давящая боль и/или глубокая боль, и она может сопровождаться тошнотой и рвотой. Для висцеральной боли чрезвычайно трудно определить ее локализацию, и некоторые повреждения висцеральной ткани могут характеризоваться "отраженной" болью, когда ощущение локализовано в области, совершенно не связанной с местом повреждения. Даже еще больший недостаток ноцицепторов в этих областях вызывает боль, которая обычно является более ноющей и более длительной, чем соматическая боль. Неограничивающие примеры соматической боли включают 1) функциональную висцеральную боль, в том числе, например, синдром раздраженного кишечника и синдром хронической функциональной абдоминальной боли (CFAP), функциональную констипацию и функциональную диспепсию, некардиальную боль в груди (NCCP) и хроническую абдоминальную боль; 2) хроническое желудочно-кишечное воспаление, в том числе, например, гастрит, воспалительное заболевание кишечника, такое как, например, болезнь Крона, язвенный колит, микроскопический колит, дивертикулит и гастроэнтерит; интерстициальный цистит; интестинальную ишемию; холецистит; аппендицит; гастроэзофагеальный рефлюкс; язву, нефролитиаз, инфекцию мочевыводящего пути, панкреатит и грыжу; 3) аутоиммунную боль, в том числе, например, саркоидоз и васкулит; 4) органическую висцеральную боль, в том числе, например, боль в результате травматического, воспалительного или дегенеративного поражения кишок или вызываемую опухолью, нарушающей сенсорное возбуждение; и 5) вызываемую лечением висцеральную боль, в том числе, например, боль, сопровождающую химиотерапию или боль, сопровождающую лучевую терапию.

В одном варианте осуществления, состояние сильной боли включает патологическую боль. Патологическая боль представляет собой состояние сильной боли, при котором состояние органической боли вызвано заболеванием или повреждением любой части нервной системы или вызвано анормальным функционированием нервной системы. Этот тип боли связан с повреждением нервной ткани и анормальным функционированием соматосенсорной нервной системы, а не со стимуляцией болевых рецептором. Неограничивающие примеры патологической боли включают нейропатическую боль и дисфункциональную боль.

В одном варианте осуществления, состояние сильной боли включает нейропатическую боль. Нейропатическая боль представляет собой патологическую боль, при которой состояние органической боли вызвано повреждением или заболеванием соматосенсорной нервной системой, что приводит к анормальному сенсорному возбуждению, исходящему из периферической нервной системы, центральной нервной системы или и из той и другой. Нейропатическая боль может включать в себя спонтанную или индуцированную боль и может иметь непрерывные и/или эпизодические (пароксизмальные) составляющие. Нейропатическая боль может быть связана с дизестезией (абнормальными болевыми реакциями), такой как, например, аллодиния (болевая реакция на раздражающее действие, которое в норме не является болезненной), гипералгезия (усиленная реакция на болевое раздражающее действие, которое обычно вызывает ощущение легкого дискомфорта) и гиперпатия (когда непродолжительное ощущение дискомфорта превращается в длительную сильную боль). Болевые ощущения могут быть описаны как холод, онемение, зуд, парестезия (ощущение покалывания или ощущение "уколов булавками и иголками"), удар электрическим током и боль от ожога или обморожения. Неограничивающие примеры нейропатической боли включают центральную нейропатическую боль, периферическую нейропатическую боль и деафферентационную боль.

В одном варианте осуществления, состояние сильной боли включает центральную нейропатическую боль. Повреждение или заболевание, поражающее нервы центральной нервной системы, называют центральной нейропатической болью. Обычно, повреждение или заболевание возникает в виде церебральных очагов поражения, преимущественно зрительного нерва, но они могут включать в себя и супраталамические и инфраталамические области. Обычно, появление центральной нейропатической боли происходит с некоторым запаздыванием после наступления исходного эпизода, который приводит к повреждению центральной нервной системы; появление боли может возникать во время фазы выздоровления от неврологических расстройств. Центральная нейропатическая боль может иметь место при послеинсультных состояниях, включающих, например, инфаркт таламуса, инфаркт ствола головного мозга или субарахноидальное кровоизлияние, церебральный венозный тромбоз, опухоли мозга, давящие на таламус или ствол головного мозга, абсцессы головного мозга, давящие на таламус или ствол головного мозга, травматическое повреждение головного мозга, послеоперационную боль после операций на головном мозге и позвоночнике, осложнения после операции на головном мозге, в том числе таламотомия для двигательных расстройств, множественный склероз и болезнь Паркинсона, повреждение спинного мозга, осложнения после операции на позвоночнике, в том числе переднебоковая хордотомия и комиссуральная миелотомия, ишемические поражения, в том числе синдром передней спинномозговой артерии и синдром Валленберга, сирингомиелию, лучевую миелопатию, миелопатию при ВИЧ.

В одном варианте осуществления, состояние сильной боли включает периферическую нейропатическую боль. Повреждение или заболевание, поражающее чувствительные, двигательные и/или вегетативные нервы периферической нервной системы называют периферической нейропатической болью. Периферическая нейропатическая боль возникает, когда периферические нервы не справляются с передачей информации в головной мозг и спинной мозг и из головного мозга и спинного мозга, что приводит в результате к боли, потере чувствительности или неспособности управлять мышцами. В некоторых случаях, расстройство нервов, которые контролируют кровеносные сосуды, кишечник и другие органы, приводит к несоответствующему норме кровяному давлению, проблемам пищеварения и нарушению других основных процессов в организме. Симптомы также зависят от того, поражает ли это состояние весь организм, или только один нерв. Факторы риска для нейропатии включают диабет, злоупотребление алкоголем, воздействие определенных химических веществ и лекарственных средств, длительное сдавливание нерва. Некоторые люди имеют наследственную предрасположенность к периферической нейропатии. Четырьмя главными признаками периферической нейропатической боли являются мононейропатия, множественная мононейропатия, полинейропатия и вегетативная нейропатия.

В одном варианте осуществления, состояние сильной боли включает мононейропатию. Мононейропатия представляет собой периферическую нейропатию, включающую в себя функциональное нарушение или патологическое изменение, воздействующее на один нерв или группу нервов. Мононейропатия чаще всего вызывается поражением ограниченной области, возникающим вследствие повреждения или травмы, хотя иногда поражение изолированного нерва может быть вызвано системными заболеваниями. Обычными причинами являются непосредственная травма, длительное сдавливание нерва и сдавливание нерва в результате опухания или повреждения расположенных поблизости структур организма. Повреждение включает разрушение миелиновой оболочки (покрытия) нерва или части нервной клетки (аксона). Это повреждение замедляет или препятствует прохождению возбуждений через нерв. Мононейропатия может охватывать любую часть тела. Мононейропатическая боль связана, например, с дисфункцией седалищного нерва, дисфункцией общего малоберцового нерва, дисфункцией лучевого нерва, дисфункцией локтевого нерва, краниальной мононейропатией VI, краниальной мононейропатией VII, краниальной мононейропатией III (компрессионного типа), краниальной мононейропатией III (диабетического типа), дисфункцией подмышечного нерва, синдромом запястного канала, дисфункцией бедренного нерва, дисфункция большеберцового нерва, параличом Белла, синдромом лестничной мышцы, синдромом запястного канала или другой фокальной нейропатией сдавливания и параличом шестого (отводящего) нерва.

В одном варианте осуществления, состояние сильной боли включает множественную мононейропатию. Множественная мононейропатия представляет собой периферическую нейропатию, включающую в себя функциональное нарушение или патологическое изменение, которое последовательно или одновременно поражает несколько несмежных нервов асимметричным образом. Нейропатическая боль на основе множественной мононейропатии может развиваться в течение периода времени от нескольких дней до нескольких лет и обычно проявляется острым или подострым нарушением сенсорной и двигательной функции индивидуальных нервов. Характер вовлечения является асимметричным; однако по мере прогрессирования заболевания, нарушение (нарушения) становится более конфлюэнтным и симметричным, что осложняет его дифференцирование от полинейропатии. Множественная мононейропатия может также вызывать боль, характеризуемую как глубокую ноющую боль, которая усиливается ночью и часто проявляется в нижней части спины, бедре или ноге. Множественная мононейропатия может также вызывать боль, характеризуемую как острую одностороннюю сильную боль в конечности, за которой следует слабость передней мышцы и нарушение коленного рефлекса. Боль при множественной мононейропатии связана, например, с сахарным диабетом, инфекциями, такими как, например, проказа, болезнь Лайма, ВИЧ и токсическое явление.

В одном варианте осуществления, состояние сильной боли включает полинейропатию. Полинейропатия представляет собой периферическую нейропатию, включающую в себя функциональное нарушение или патологическое изменение, которое воздействует на множество нервов по всему организму симметричным образом. Полинейропатия может быть острой и появляться без предупреждения или хронической и развиваться постепенно в течение продолжительного периода времени. Многие полинейропатии воздействуют и на двигательную и на сенсорную функцию и некоторые также включают в себя дисфункцию вегетативной нервной системы. Эти расстройства часто являются симметричными и обычно являются следствием протекания различных процессов системных нарушений и заболеваний, которые поражают периферическую нервную систему в целом. Полинейропатия часто поражает ступни ног и руки, вызывая слабость, потерю чувствительности, ощущения покалывания или обжигающей боли. Полинейропатии могут быть классифицированы различным способом, например, на основе причины, скорости прогрессирования или вовлеченных частей тела. Виды полинейропатии также различаются исходя из того, какая часть нервной клетки в основном подвержена воздействию: аксон, миелиновая оболочка или клеточное тело.

В одном варианте осуществления, состояние сильной боли включает дистальную аксонопатию. Дистальная аксонопатия или "дистальная аксональная полинейропатия" является результатом некоторого метаболического или токсического нарушения функционирования нейрона. Эти нарушения могут вызываться метаболическими заболеваниями, такими как диабет, почечной недостаточностью, синдромами недостаточности, такими как недостаточность питания, и алкоголизмом или воздействием токсинов или лекарственных средств, например, при химиотерапии. Наиболее частой причиной дистальной аксонопатии является диабет, и наиболее часто встречающейся дистальной аксонопатией является диабетическая нейропатия. Они могут быть подразделены в зависимости от типа поражаемого аксона на крупноволоконную, мелковолоконную или и ту и другу. Наиболее удаленные порции аксонов обычно первыми подвергаются дегенерации, и аксональная атрофия медленно развивается в направлении тела нервной клетки. Если устранить причину, то возможна регенерация, хотя прогноз зависит от продолжительности и силы раздражающего действия. Люди с дистальными аксонопатиями обычно страдают сенсорно-двигательными нарушениями, которые имеют симметричную локализацию типа "чулок и перчатка". Глубокие сухожильные рефлексы и функции вегетативной нервной системы также утрачиваются или снижаются в областях поражения.

В одном варианте осуществления, состояние сильной боли включает миелинопатию. Миелинопатия или "демиелинизирующая полинейропатия" является следствием утраты миелина (или шванновских клеток, которые образуют его и содержат его). Эта демиелинизация оставляет аксон неповрежденным, но замедляет или полностью блокирует передачу потенциалов действия через аксон нервной клетки. Наиболее частой причиной является острая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия (AIDP, наиболее распространенная форма синдром Гийена-Барре), другие причины включают хроническую воспалительную демиелинизирующую полинейропатию (CIDP), генетические метаболические расстройства (например, лейкодистрофию) и токсины.

В одном варианте осуществления, состояние сильной боли включает нейронопатию. Нейронопатия является результатом разрушения нейронов периферической нервной системы. Разрушения могут быть вызваны заболеваниями двигательных нейронов, сенсорными нейронопатиями (например, опоясывающим герпесом), токсинами или вегетативной дисфункцией. Нейронопатии могут вызывать нейротоксины, такие как химиотерапевтическое средство винкристин. Лицо, страдающее нейронопатией, может переносить ее по-разному, в зависимости от причины ее возникновения, способа ее воздействия на нервные клетки и типа нервных клеток, которые в наибольшей степени ее поражены.

Существует множество состояний, которые могут вызывать полинейропатию. Периферическая нейропатическая боль включают, без ограничения, нейропатии, связанные с системным заболеванием, таким как диабетическая нейропатия, нейропатии, связанные с метаболическими состояниями, такими как алкогольная нейропатия и синдром жжения ног, нейропатии, связанные с вирусными инфекциями, такими как опоясывающий герпес и ВИЧ, нейропатии, связанные с недостаточностью питания, нейропатии, связанные с токсинами, нейропатии, связанные с надавливанием опухоли, нейропатии, связанные с отдаленными проявлениями злокачественных новообразований, нейропатии, связанные с лекарственными средствами, такими как химиотерапевтические средства, нейропатии, связанные с облучением, нейропатии, связанные с иммуноопосредованными расстройствами, и нейропатии, связанные с физической травмой нервного ствола. Полинейропатическая боль, включает, без ограничения, постполиомиелитный синдром, постмастэктомический синдром, диабетическую нейропатию, алкогольную нейропатию, амилоид, токсины, СПИД, гипотиреоз, уремию, недостаток витаминов, боль, индуцированную химиотерапией, лечением с помощью 2',3'- дидеоксицитидина (ddC), синдром Гийена-Барре или болезнь Фабри.

В одном варианте осуществления, состояние сильной боли включает вегетативную нейропатию. Вегетативная нейропатия представляет собой периферическую нейропатию, которая влечет за собой функциональное нарушение или патологическое изменение, воздействующее на непроизвольную несенсорную нервную систему (то есть, вегетативную нервную систему). Вегетативная нейропатия является формой полинейропатии, которая поражает в основном внутренние органы, такие как мочевой пузырь, мышцы, сердечнососудистая система, органы пищеварения и половые органы.

Периферическая нейропатическая боль может присутствовать при системных заболеваниях, метаболических заболеваниях, расстройствах питания, расстройствах, обусловленных действием лекарственного средства, травматическом повреждении, травматических синдромах и синдромах ущемления, послеоперационной боли, осложнениях после хирургического вмешательства, сенсорной ВИЧ нейропатии, демиелинизирующей полирадикулонейропатии, постгерпетической невралгии, авульсиях корешка нерва, краниальных невралгиях, таких как невралгия тройничного нерва, нейропатической раковой боли, сдавливании периферических нервов, сплетении нервов и корешков нервов, паранеопластической периферической нейропатии, ганглионопатии, осложнении при лечении рака, таком как химиотерапия, лучевая терапия и хирургическое вмешательство, и комплексном региональном болевом синдроме типа 1 и типа 2.

В одном варианте осуществления, состояние сильной боли включает невралгию. Невралгия представляет собой периферическую нейропатическую боль, которая распространяется по направлению одного или более специфических нервов, обычно без какого-либо очевидного патологического изменения в структуре нерва. Поражаемые нервы отвечают за ощущение при прикосновении, температуру и давление. Простое раздражающее действие, такое как прием пищи, беседа, умывание лица или любое легкое прикосновение или ощущение, может инициировать болевую атаку (даже ощущение слабого ветра). Болевые атаки могут инициироваться группами или в виде отдельной атаки. Обычно, невралгия вызывает кратковременные эпизоды мучительной боли, как правило, в течение менее чем двух минут. Однако при атипичных формах невралгии, боль может проявляться в формах от просто ноющей до сильной боли и длиться в течение продолжительных периодов. Симптомы включают острую пронзительную боль или постоянную жгучую боль, локализованную в любом месте, обычно на или около поверхности тела, в одном и том же месте для каждого эпизода; боль вдоль пути специфического нерва; нарушенную функцию пораженной части тела вследствие мышечной боли или мышечной слабости в результате сопутствующего повреждения двигательного нерва; повышенную чувствительность кожи или онемение пораженного участка кожи; и любое прикосновение или надавливание воспринимается как боль. Передвижение может также вызывать ощущение боли. Невралгия, включает, без ограничения, невралгию тройничного нерва, глоссофарингеальную невралгию, постгерпетическую невралгию (вызываемую, например, вирусом герпеса, сифилисом и болезнью Лайма), синдром запястного канала, парестетическую мералгию, ишиалгию и атипичную лицевую боль.

В одном варианте осуществления, состояние сильной боли включает комплексный региональный болевой синдром (CRPS). CRPS представляет собой нейропатию, возникающую вследствие симпатически поддерживаемой боли. Несмотря на то, что механизмы еще не изучены, тем не менее, можно предположить, что они включают в себя анормальные симпатические-соматические нервные контакты (эфапсы), локальные воспалительные изменения и изменения в спинном мозге. CRPS проявляется в двух формах. CRPS 1 (синдром симпатической рефлекторной дистрофии) представляет собой хроническое нервное расстройство, которое возникает наиболее часто в руках и ногах после легкой или тяжелой травмы. CRPS 1 ассоциируется с сильной болью; изменениями в ногтях, костях и коже; и с повышенной чувствительностью при прикосновении к пораженной конечности. CRPS 2 (каузалгия) вызывается выявленным повреждением нерва и приводит к синдрому постоянной жгучей боли, аллодинии и гиперпатии после травматического нервного нарушения, часто объединенного с вазомоторной и судомоторной дисфункцией, и последующим трофическим изменениям.

В одном варианте осуществления, состояние сильной боли включает отраженную боль. Отраженная боль возникает из боли, локализованной в области, отделенной от места стимуляции боли. Часто, отраженная боль возникает тогда, когда нерв сдавлен или поврежден в его начале или рядом с его началом. В этом случае, чувство боли обычно ощущается в области, в которой функционирует нерв, даже если повреждение происходит где-то в другом месте. Типичным примером этого является грыжа межпозвоночного диска, при которой корешок нерва, возникающий из спинного мозга, сжимается прилегающим материалом диска. Хотя боль может возникать и из самого поврежденного диска, тем не менее, боль может также чувствоваться в области, в которой функционирует сжатый нерв (например, в бедре, колене или ступне). Ослабление давления на корешок нерва может облегчать отраженную боль, при условии, что не происходит постоянного повреждения нерва. Миокардиальная ишемия (недостаток кровотока в части ткани сердечной мышцы) является, по-видимому, наиболее известным примером отраженной боли; ощущение может возникать в верхней части груди в форме ограниченного чувства боли или в форме ноющей боли в левом плече, руке или даже ладони.

В одном варианте осуществления, состояние сильной боли включает деафферентационную боль. Нарушение или заболевание, поражающее периферическую или центральную афферентную активность нейрона называют деафферентационной болью. Деафферентационная боль является следствием частичной или полной потери афферентной импульсации из части тела и может быть вызвана прерыванием или периферических сенсорных волокон, либо нервов из центральной нервной системы. Механизм, лежащий в основе этого типа боли, неизвестен, но может включать в себя сенсибилизацию центральных нейронов с понижением порогов активации и расширением рецепторных полей. Синдром деафферентационной боли включает, без ограничения, фантомную боль, травму головного мозга, травму спинного мозга, поясничную радикулопатию, боль после инсульта, параплегию, авульсию плечевого сцепления или другие типы поражений периферических нервов, патологию центральной нервной системы.

В одном варианте осуществления, состояние сильной боли включает дисфункциональную боль. Дисфункциональная боль представляет собой патологическую боль, при которой состояние органической боли вызывается аномальным функционированием соматосенсорной нервной системы, но которая не инициируется идентифицируемым поражением любой части нервной системы. Аналогично нейропатической боли, дисфункциональная боль обычно описывается как жгучая боль, ощущение холода, удар током, ощущение покалывания, онемение и зуд.

В одном варианте осуществления, состояние сильной боли включает головную боль. Состояние сильной боли может представлять собой головную боль (называемую в медицине цефалгией), которое является состоянием от слабой до сильной боли в голове; иногда боль в шее или верхней части спины может быть также истолковано как головная боль. Головная боль может указывать на лежащую в ее основе локальное или системное заболевание, или она сама по себе может быть заболеванием. Головная боль включает, без ограничения, мышечную/миогенную головную боль, сосудистую головную боль, тракционную головную боль, воспалительную головную боль, головную боль при хроническом синусите, головную боль при гормональных нарушениях, рикошетную головную боль, органическую головную боль и иктальную головную боль.

В одном варианте осуществления, состояние сильной боли включает мышечную/миогенную головную боль. Мышечные/миогенные головные боли, по-видимому, включают в себя сжатие или напряжение мышц лица и шеи; они могут иррадиировать в лоб. Головная боль напряжения является самой распространенной формой миогенной головной боли. Головная боль напряжения представляет собой состояние, включающее в себя ощущение боли или дискомфорта в голове, волосистой части кожи головы или шеи, обычно связанные с мышечным напряжением в этих областях. Головные боли напряжения возникают из-за сокращения мышц шеи и волосистой части кожи головы. Одной причиной этого сокращения мышц является реакция на стресс, депрессию или страх. Любая деятельность, которая вынуждает держать голову в одном положении в течение длительного времени без движения, может вызывать головную боль. Такие виды деятельности включают печать на пишущей машинке или использование компьютеров, выполняемая руками прецизионная работа и использование микроскопа. Сон в холодной комнате или сон с положением шеи в неудобном положении может также вызывать этот тип головной боли. Головная боль напряжения включает, без ограничения, эпизодическую головную боль напряжения и хроническую головную боль напряжения.

В одном варианте осуществления, состояние сильной боли включает сосудистую головную боль. Самым распространенным типом сосудистой головной боли является мигрень. Другие типы сосудистой головной боли включают кластерные головные боли, которые обусловлены повторяющимися эпизодами интенсивной боли и головными болями, возникающими вследствие высокого кровяного давления.

В одном варианте осуществления, состояние сильной боли включает мигрень. Мигрень представляет собой гетерогенное расстройство, которое обычно включает в себя рецидирующие головные боли. Мигрени отличаются от других головных болей, так как они протекают с другими симптомами, такими как, например, тошнота, рвота или чувствительность к свету. Большинство людей ощущают пульсирующую боль только в одной стороне головы. Клинические признаки, такие как тип симптомов предшествующего состояния, присутствие предвестников или связанных симптомов, таких как головокружение, могут обнаруживаться в подгруппах пациентов с различными лежащими в основе патофизиологическими и генетическими механизмами. Мигрень включает, без ограничения, мигрень без симптомов предшествующего состояния (обычную мигрень), мигрень с симптомами предшествующего состояния (классическую мигрень), менструальную мигрень, эквивалентную мигрень (ацефалическую головную боль), осложненную мигрень, абдоминальную мигрень и смешанную тензионную мигрень.

В одном варианте осуществления, состояние сильной боли включает кластерную головную боль. Кластерные головные боли поражают одну сторону головы (односторонние) и могут быть связаны со слезотечением из глаз и заложенностью носа. Они возникают группами, повторяются каждый день в одно и то же время в течение нескольких недель и затем стихают.

В одном варианте осуществления, состояние сильной боли включает синуситную головную боль. Синусит представляет собой воспаление, или бактериальное, грибковое, вирусное, аллергическое, или аутоиммунное, околоносовых пазух. Хронический синусит является одним из самых распространенных осложнений при простуде. Симптомы включают: заложенность носа, лицевую боль, головную боль, лихорадочное состояние, общее недомогание, густые зеленые или желтые выделения, ощущение тяжести в лице,` усугубляющееся при наклоне вперед. В небольшом количестве случаев, хронический максиллярный синусит может также вызываться в результате распространения бактерий при зубной инфекции. Хронический гиперпластический эозинофильный синусит является неинфекционной формой хронического синусита.

В одном варианте осуществления, состояние сильной боли включает тракционную головную боль. Тракционная и воспалительная головные боли представляют собой обычные симптомы других заболеваний, начиная с инсульта до инфекции синуса.

В одном варианте осуществления, состояние сильной боли включает рикошетную головную боль. Рикошетные головные боли, называемые также головными болями, вызванными чрезмерным использованием лекарственных средств, возникают в тех случаях, когда лекарственное средство принимают слишком часто для ослабления головной боли. Рикошетные головные боли часто возникают каждый день и могут быть очень болезненными.

В одном варианте осуществления, состояние сильной боли включает иктальную головную боль. Иктальные головные боли представляют собой головные боли, связанные с судорожной активностью.

В одном варианте осуществления, состояние сильной боли включает психогенную боль. Психогенная боль, также называемая психалгией или соматоформной болью, представляет собой боль, вызываемую, усиливаемую или продлеваемую ментальными, эмоциональными или поведенческими факторами. Головная боль, боль в спине и боль в желудке иногда диагностируют как психогенную. Пациенты часто вызывают недоверие, так как и врачи и обыкновенная публика склонны считать, что боль психологического происхождения не является "реально существующей". Однако специалисты считают, что она является не менее реальной или опасной, чем боль любого другого происхождения. У индивидуумов с долговременной болью часто обнаруживается психологическое расстройство.

В одном варианте осуществления, состояние сильной боли включает воспалительную боль. Воспалительная боль представляет собой состояние сильной боли, при котором состояние органической боли вызывается в результате высвобождения медиаторов в месте воспаления ткани, которые активируют и сенсибилизируют сигнальный путь ноцицептивной боли. Этот тип боли связан с любым повреждением ткани, вызванным хронической воспалительной реакцией. Воспалительная боль может быть связана с артритическим расстройством, аутоиммунным заболеванием, нарушением соединительной ткани, повреждением, инфекцией и невритом.

В одном варианте осуществления, состояние сильной боли не включает воспалительную боль.

В одном варианте осуществления, состояние сильной боли не связано с воспалительной реакцией.

Раскрытую в изобретении фармацевтическую композицию вводят индивидууму. Индивидуум обычно представляет собой человека. Обычно, любой индивидуум, который является потенциальным кандидатом для традиционного лечения сильной боли, является потенциальным кандидатом и для раскрытого в изобретении лечения сильной боли. Обследование перед проведением лечения обычно включает ознакомление с историей болезни и медицинский осмотр, и, кроме того, получение от пациента полного информированного согласия, в котором раскрыты все релевантные риски и положительные результаты методики лечения.

Раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция может включать терапевтическое соединение в терапевтически эффективном количестве. Используемый в изобретении термин "эффективное количество" является синонимом терминов "терапевтически эффективное количество, "эффективная доза" или "терапевтически эффективная доза", и когда он используется в отношении лечения состояния сильной боли, этот термин означает минимальную дозу раскрытого в изобретении терапевтического соединения, необходимую для достижения требуемого терапевтического эффекта, и включает дозу, достаточную для ослабления симптома, связанного с состоянием сильной боли. Эффективность раскрытого в изобретении терапевтического соединения при лечении состояния сильной боли определяется путем обнаружения улучшения у индивидуума, судя по одному или более клиническим симптомам и/или физиологическим показателям, связанным с этим состоянием. На улучшение состояния при хроническом воспалении может также указывать уменьшение необходимости в параллельно проводимой терапии.

Соответствующее эффективное количество раскрытого в изобретении терапевтического соединения, которое вводится индивидууму при конкретном состоянии сильной боли может быть определено любым специалистом в данной области с учетом факторов, включающих, без ограничения, тип состояния сильной боли, локализацию состояния сильной боли, причину состояния сильной боли, тяжесть состояния сильной боли, степень требуемого облегчения, продолжительность требуемого облегчения, используемое конкретное терапевтическое соединение, скорость экскреции используемого терапевтического соединения, фармакодинамику используемого терапевтического соединения, свойства других соединений, включенных в композицию, конкретный состав, конкретный способ введения, конкретные характеристики, историю болезни и факторы риска пациента, такие как, например, возраст, масса тела, общее состояние здоровья и другие подобные показатели или их комбинация. Кроме того, когда используют повторное введение терапевтического соединения, эффективное количество терапевтического соединения будет дополнительно зависеть от факторов, включающих, без ограничения, частоту введения, период полувыведения терапевтического соединения или любую их комбинацию. Для обычного специалиста в этой области в этой области является известным, что эффективное количество раскрытого в изобретении терапевтического соединения может быть определено путем экстраполяции данных in vitro исследований и данных изучения in vivo введения на животных моделях перед введением людям.

В аспектах этого варианта осуществления, терапевтически эффективное количество раскрытого в изобретении терапевтического соединения облегчает симптом, связанный с состоянием сильной боли, например, по меньшей мере, на 10%, по меньшей мере, на 15%, по меньшей мере, на 20%, по меньшей мере, на 25%, по меньшей мере, на 30%, по меньшей мере, на 35%, по меньшей мере, на 40%, по меньшей мере, на 45%, по меньшей мере, на 50%, по меньшей мере, на 55%, по меньшей мере, на 60%, по меньшей мере, на 65%, по меньшей мере, на 70%, по меньшей мере, на 75%, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90%, по меньшей мере, на 95% или, по меньшей мере, на 100%. В другом аспекте этого варианта осуществления, терапевтически эффективное количество раскрытого в изобретении терапевтического соединения облегчает симптом, связанный с состоянием сильной боли, например, не более чем на 10%, не более чем на 15%, не более чем на 20%, не более чем на 25%, не более чем на 30%, не более чем на 35%, не более чем на 40%, не более чем на 45%, не более чем на 50%, не более чем на 55%, не более чем на 60%, не более чем на 65%, не более чем на 70%, не более чем на 75%, не более чем на 80%, не более чем на 85%, не более чем на 90%, не более чем на 95% или не более чем 100%. В еще одних аспектах варианта осуществления, терапевтически эффективное количество раскрытого в изобретении терапевтического соединения облегчает симптом, связанный с состоянием сильной боли, например, на от приблизительно 10% до приблизительно 100%, на от приблизительно 10% до приблизительно 90%, на от приблизительно 10% до приблизительно 80%, на от приблизительно 10% до приблизительно 70%, на от приблизительно 10% до приблизительно 60%, на от приблизительно 10% до приблизительно 50%, на от приблизительно 10% до приблизительно 40%, на от приблизительно 20% до приблизительно 100%, на от приблизительно 20% до приблизительно 90%, на от приблизительно 20% до приблизительно 80%, на от приблизительно 20% до приблизительно 20%, на от приблизительно 20% до приблизительно 60%, на от приблизительно 20% до приблизительно 50%, на от приблизительно 20% до приблизительно 40%, на от приблизительно 30% до приблизительно 100%, на от приблизительно 30% до приблизительно 90%, на от приблизительно 30% до приблизительно 80%, на от приблизительно 30% до приблизительно 70%, на от приблизительно 30% до приблизительно 60% или на от приблизительно 30% до приблизительно 50%.

В еще одних аспектах варианта осуществления, терапевтически эффективное количество раскрытого в изобретении терапевтического соединения обычно составляет величину в диапазоне от приблизительно 0,001 мг/кг/сутки до приблизительно 100 мг/кг/сутки. В аспектах этого варианта осуществления, эффективное количество раскрытого в изобретении терапевтического соединения может составлять, например, по меньшей мере, 0,001 мг/кг/сутки, по меньшей мере, 0,01 мг/кг/сутки, по меньшей мере, 0,1 мг/кг/сутки, по меньшей мере, 1,0 мг/кг/сутки, по меньшей мере, 5,0 мг/кг/сутки, по меньшей мере, 10 мг/кг/сутки, по меньшей мере, 15 мг/кг/сутки, по меньшей мере, 20 мг/кг/сутки, по меньшей мере, 25 мг/кг/сутки, по меньшей мере, 30 мг/кг/сутки, по меньшей мере, 35 мг/кг/сутки, по меньшей мере, 40 мг/кг/сутки, по меньшей мере, 45 мг/кг/сутки или, по меньшей мере, 50 мг/кг/сутки. В другом аспекте этого варианта осуществления, эффективное количество раскрытого в изобретении терапевтического соединения может составлять величину в диапазоне, например, от приблизительно 0,001 мг/кг/сутки до приблизительно 10 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,001 мг/кг/сутки до приблизительно 15 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,001 мг/кг/сутки до приблизительно 20 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,001 мг/кг/сутки до приблизительно 25 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,001 мг/кг/сутки до приблизительно 30 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,001 мг/кг/сутки до приблизительно 35 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,001 мг/кг/сутки до приблизительно 40 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,001 мг/кг/сутки до приблизительно 45 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,001 мг/кг/сутки до приблизительно 50 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,001 мг/кг/сутки до приблизительно 75 мг/кг/сутки или от приблизительно 0,001 мг/кг/сутки до приблизительно 100 мг/кг/сутки. В еще одних аспектах варианта осуществления, эффективное количество раскрытого в изобретении терапевтического соединения может составлять величину в диапазоне, например, от приблизительно 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 10 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 15 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 20 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 25 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 30 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 35 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 40 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 45 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 50 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 75 мг/кг/сутки или от приблизительно 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 100 мг/кг/сутки. В еще одних аспектах этого варианта осуществления, эффективное количество раскрытого в изобретении терапевтического соединения может составлять величину в диапазоне, например, от приблизительно 0,1 мг/кг/сутки до приблизительно 10 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,1 мг/кг/сутки до приблизительно 15 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,1 мг/кг/сутки до приблизительно 20 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,1 мг/кг/сутки до приблизительно 25 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,1 мг/кг/сутки до приблизительно 30 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,1 мг/кг/сутки до приблизительно 35 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,1 мг/кг/сутки до приблизительно 40 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,1 мг/кг/сутки до приблизительно 45 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,1 мг/кг/сутки до приблизительно 50 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,1 мг/кг/сутки до приблизительно 75 мг/кг/сутки или от приблизительно 0,1 мг/кг/сутки до приблизительно 100 мг/кг/сутки.

В другом аспекте этого варианта осуществления, эффективное количество раскрытого в изобретении терапевтического соединения может составлять величину в диапазоне, например, от приблизительно 1 мг/кг/сутки до приблизительно 10 мг/кг/сутки, от приблизительно 1 мг/кг/сутки до приблизительно 15 мг/кг/сутки, от приблизительно 1 мг/кг/сутки до приблизительно 20 мг/кг/сутки, от приблизительно 1 мг/кг/сутки до приблизительно 25 мг/кг/сутки, от приблизительно 1 мг/кг/сутки до приблизительно 30 мг/кг/сутки, от приблизительно 1 мг/кг/сутки до приблизительно 35 мг/кг/сутки, от приблизительно 1 мг/кг/сутки до приблизительно 40 мг/кг/сутки, от приблизительно 1 мг/кг/сутки до приблизительно 45 мг/кг/сутки, от приблизительно 1 мг/кг/сутки до приблизительно 50 мг/кг/сутки, от приблизительно 1 мг/кг/сутки до приблизительно 75 мг/кг/сутки или от приблизительно 1 мг/кг/сутки до приблизительно 100 мг/кг/сутки. В еще одних аспектах варианта осуществления, эффективное количество раскрытого в изобретении терапевтического соединения может составлять величину в диапазоне, например, от приблизительно 5 мг/кг/сутки до приблизительно 10 мг/кг/сутки, от приблизительно 5 мг/кг/сутки до приблизительно 15 мг/кг/сутки, от приблизительно 5 мг/кг/сутки до приблизительно 20 мг/кг/сутки, от приблизительно 5 мг/кг/сутки до приблизительно 25 мг/кг/сутки, от приблизительно 5 мг/кг/сутки до приблизительно 30 мг/кг/сутки, от приблизительно 5 мг/кг/сутки до приблизительно 35 мг/кг/сутки, от приблизительно 5 мг/кг/сутки до приблизительно 40 мг/кг/сутки, от приблизительно 5 мг/кг/сутки до приблизительно 45 мг/кг/сутки, от приблизительно 5 мг/кг/сутки до приблизительно 50 мг/кг/сутки, от приблизительно 5 мг/кг/сутки до приблизительно 75 мг/кг/сутки или от приблизительно 5 мг/кг/сутки до приблизительно 100 мг/кг/сутки.

Дозирование может осуществляться в виде разовой дозы или в виде кумулятивной дозы (последовательное дозирование), и оно может быть легко определено любым специалистом в этой области. Например, лечение состояния сильной боли может включать разовое введение эффективной дозы раскрытой в изобретении фармацевтической композиции. В качестве варианта, лечение состояния сильной боли может включать многоразовое введение эффективной дозы фармацевтической композиции, осуществляемое в течение временных интервалов, таких как, например, один раз в день, два раза в день, три раза в день, один раз в несколько дней или один раз в неделю. Временные интервалы введения могут изменяться от индивидуума к индивидууму в зависимости от таких факторов, как тяжесть симптомов у индивидуума. Например, эффективная доза раскрытой в изобретении фармацевтической композиции может быть введена индивидууму один раз в день в течение неопределенного периода времени или до тех пор, когда индивидуум больше не будет нуждаться в лечении. Для обычного специалиста в этой области является очевидным, что состояние индивидуума может постоянно контролироваться на протяжении всего курса лечения и что эффективное количество раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, которую вводят индивидууму, может быть соответственно скорректировано.

Различные способы введения могут применяться для введения раскрытого в изобретении терапевтического соединения, в соответствии с раскрытым в изобретении способом лечения состояния сильной боли. Фармацевтическая композиция может быть введена индивидууму любым из многочисленных способов, выбор которых зависит от типа состояния сильной боли, подвергаемого лечению, локализации состояния сильной боли, подвергаемого лечению, используемого конкретного терапевтического соединения или композиции или другого соединения, вводимого в композицию, и истории болезни, факторов риска и симптомов индивидуума. По этой причине, может применяться местное, энтеральное или парентеральное введение для лечения раскрытого в изобретении состояния сильной боли, и такие способы включают как местную, так и системную доставку раскрытого в изобретении терапевтического соединения или композиции. Композиции, включающие либо только одно раскрытое в изобретении терапевтическое соединение, либо два или более раскрытых в изобретении терапевтических соединений, предназначены для ингаляционного, местного, интраназального, сублингвального, инъекционного, инфузионного, инстилляционного, ректального и/или вагинального введения, и они могут быть приготовлены любым известным в фармацевтике методом приготовления фармацевтических композиций.

В одном варианте осуществления, после введения индивидууму, фармацевтическая композиция, включающая раскрытое в изобретении терапевтическое соединение, позволяет в результате достигать биораспределения терапевтического соединения, которое отличается от биораспределения терапевтического соединения, включенного в такую же фармацевтическую композицию, но не содержащую раскрытого в изобретении вспомогательного вещества.

В другом варианте осуществления, после введения индивидууму, терапевтическое соединение раскрытой в изобретении фармацевтической композиции доставляется в макрофаг. Макрофаги являются одними из ключевых типов клеток, которые, как считается, принимают участие в регуляции ответной воспалительной реакции, которая может приводить к боли. Достигаемый высокий уровень присутствующего в макрофагах терапевтического соединения, обладающего противовоспалительным действием, обеспечивает в клиническом аспекте лечение состояния сильной боли. В аспекте этого варианта осуществления, после введения индивидууму, терапевтически эффективное количество терапевтического соединения раскрытой в изобретении фармацевтической композиции преимущественно доставляется в макрофаг. В другом аспекте этого варианта осуществления, после введения индивидууму, терапевтическое соединение раскрытой в изобретении фармацевтической композиции в основном доставляется в макрофаг. В еще одном аспекте этого варианта осуществления, после введения индивидууму, количество терапевтического соединения раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, доставляемой в макрофаг, составляет, например, по меньшей мере, 5%, по меньшей мере, 10%, по меньшей мере, 15%, по меньшей мере, 20%, по меньшей мере, 25%, по меньшей мере, на 30%, по меньшей мере, на 35%, по меньшей мере, на 40%, по меньшей мере, на 45%, по меньшей мере, на 50%, по меньшей мере, на 55%, по меньшей мере, на 60%, по меньшей мере, на 65%, по меньшей мере, на 70%, по меньшей мере, на 75%, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90%, по меньшей мере, на 95% или, по меньшей мере, 100% от суммарного количества терапевтического соединения, содержащегося в веденной фармацевтической композиции. В еще одних аспектах этого варианта осуществления, после введения индивидууму, количество терапевтического соединения раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, доставляемой в макрофаг, составляет величину в диапазоне, например, от приблизительно 5% до приблизительно 100%, от приблизительно 10% до приблизительно 100%, от приблизительно 15% до приблизительно 100%, от приблизительно 20% до приблизительно 100%, от приблизительно 25% до приблизительно 100%, от приблизительно 30% до приблизительно 100%, от приблизительно 35% до приблизительно 100%, от приблизительно 40% до приблизительно 100%, от приблизительно 45% до приблизительно 100%, от приблизительно 50% до приблизительно 100%, от приблизительно 5% до приблизительно 90%, от приблизительно 10% до приблизительно 90%, от приблизительно 15% до приблизительно 90%, от приблизительно 20% до приблизительно 90%, от приблизительно 25% до приблизительно 90%, от приблизительно 30% до приблизительно 90%, от приблизительно 35% до приблизительно 90%, от приблизительно 40% до приблизительно 90%, от приблизительно 45% до приблизительно 90%, от приблизительно 50% до приблизительно 90%, от приблизительно 5% до приблизительно 80%, от приблизительно 10% до приблизительно 80%, от приблизительно 15% до приблизительно 80%, от приблизительно 20% до приблизительно 80%, от приблизительно 25% до приблизительно 80%, от приблизительно 30% до приблизительно 80%, от приблизительно 35% до приблизительно 80%, от приблизительно 40% до приблизительно 80%, от приблизительно 45% до приблизительно 80%, от приблизительно 50% до приблизительно 80%, от приблизительно 5% до приблизительно 70%, от приблизительно 10% до приблизительно 70%, от приблизительно 15% до приблизительно 70%, от приблизительно 20% до приблизительно 70%, от приблизительно 25% до приблизительно 70%, от приблизительно 30% до приблизительно 70%, от приблизительно 35% до приблизительно 70%, от приблизительно 40% до приблизительно 70%, от приблизительно 45% до приблизительно 70%, или от приблизительно 50% до приблизительно 70% от суммарного количества терапевтического соединения, содержащегося в веденной фармацевтической композиции.

В другом варианте осуществления, после введения индивидууму, терапевтическое соединение раскрытой в изобретении фармацевтической композиции доставляется в дендритные клетки. Дендритные клетки представляют собой один из типов ключевых клеток, которые, как считается, координируют взаимодействие между врожденным и приобретенным иммунитетом. Достигаемый высокий уровень присутствующего в дендритных клетках терапевтического соединения, обладающего противоболевым действием, обеспечивает в клиническом аспекте лечение состояния сильной боли. В аспекте этого варианта осуществления, после введения индивидууму, терапевтически эффективное количество терапевтического соединения раскрытой в изобретении фармацевтической композиции доставляется преимущественно в дендритные клетки. В другом аспекте этого варианта осуществления, после введения индивидууму, терапевтическое соединение раскрытой в изобретении фармацевтической композиции в основном доставляется в дендритные клетки. В еще одном аспекте этого варианта осуществления, после введения индивидууму, количество терапевтического соединения раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, доставляемое в дендритные клетки, составляет, например, например, по меньшей мере, 5%, по меньшей мере, 10%, по меньшей мере, 15%, по меньшей мере, 20%, по меньшей мере, 25%, по меньшей мере, на 30%, по меньшей мере, на 35%, по меньшей мере, на 40%, по меньшей мере, на 45%, по меньшей мере, на 50%, по меньшей мере, на 55%, по меньшей мере, на 60%, по меньшей мере, на 65%, по меньшей мере, на 70%, по меньшей мере, на 75%, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90%, по меньшей мере, на 95% или, по меньшей мере, 100% от суммарного количества терапевтического соединения, содержащегося в веденной фармацевтической композиции. В еще одних аспектах этого варианта осуществления, после введения индивидууму, количество терапевтического соединения раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, доставленное в дендритные клетки, составляет величину в диапазоне, например, от приблизительно 5% до приблизительно 100%, от приблизительно 10% до приблизительно 100%, от приблизительно 15% до приблизительно 100%, от приблизительно 20% до приблизительно 100%, от приблизительно 25% до приблизительно 100%, от приблизительно 30% до приблизительно 100%, от приблизительно 35% до приблизительно 100%, от приблизительно 40% до приблизительно 100%, от приблизительно 45% до приблизительно 100%, от приблизительно 50% до приблизительно 100%, от приблизительно 5% до приблизительно 90%, от приблизительно 10% до приблизительно 90%, от приблизительно 15% до приблизительно 90%, от приблизительно 20% до приблизительно 90%, от приблизительно 25% до приблизительно 90%, от приблизительно 30% до приблизительно 90%, от приблизительно 35% до приблизительно 90%, от приблизительно 40% до приблизительно 90%, от приблизительно 45% до приблизительно 90%, от приблизительно 50% до приблизительно 90%, от приблизительно 5% до приблизительно 80%, от приблизительно 10% до приблизительно 80%, от приблизительно 15% до приблизительно 80%, от приблизительно 20% до приблизительно 80%, от приблизительно 25% до приблизительно 80%, от приблизительно 30% до приблизительно 80%, от приблизительно 35% до приблизительно 80%, от приблизительно 40% до приблизительно 80%, от приблизительно 45% до приблизительно 80%, от приблизительно 50% до приблизительно 80%, от приблизительно 5% до приблизительно 70%, от приблизительно 10% до приблизительно 70%, от приблизительно 15% до приблизительно 70%, от приблизительно 20% до приблизительно 70%, от приблизительно 25% до приблизительно 70%, от приблизительно 30% до приблизительно 70%, от приблизительно 35% до приблизительно 70%, от приблизительно 40% до приблизительно 70%, от приблизительно 45% до приблизительно 70%, или от приблизительно 50% до приблизительно 70% от суммарного количества терапевтического соединения, содержащегося в веденной фармацевтической композиции.

В другом варианте осуществления, после введения индивидууму, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция уменьшает раздражение желудка. В аспекте этого варианта осуществления, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция существенно уменьшает раздражение желудка. В еще одном варианте осуществления, после введения индивидууму, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция уменьшает раздражение желудка в отличие от такой же раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, но не содержащей фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества. В аспекте этого варианта осуществления, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция существенно уменьшает раздражение желудка в отличие от такой же раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, но не содержащей фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция уменьшает раздражение желудка, например, по меньшей мере, 5%, по меньшей мере, 10%, по меньшей мере, 15%, по меньшей мере, 20%, по меньшей мере, 25%, по меньшей мере, на 30%, по меньшей мере, на 35%, по меньшей мере, на 40%, по меньшей мере, на 45%, по меньшей мере, на 50%, по меньшей мере, на 55%, по меньшей мере, на 60%, по меньшей мере, на 65%, по меньшей мере, на 70%, по меньшей мере, на 75%, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90%, по меньшей мере, на 95% или, по меньшей мере, 100%. В еще одних аспектах варианта осуществления, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция уменьшает раздражение желудка на величину в диапазоне, например, от приблизительно 5% до приблизительно 100%, от приблизительно 10% до приблизительно 100%, от приблизительно 15% до приблизительно 100%, от приблизительно 20% до приблизительно 100%, от приблизительно 25% до приблизительно 100%, от приблизительно 30% до приблизительно 100%, от приблизительно 35% до приблизительно 100%, от приблизительно 40% до приблизительно 100%, от приблизительно 45% до приблизительно 100%, от приблизительно 50% до приблизительно 100%, от приблизительно 5% до приблизительно 90%, от приблизительно 10% до приблизительно 90%, от приблизительно 15% до приблизительно 90%, от приблизительно 20% до приблизительно 90%, от приблизительно 25% до приблизительно 90%, от приблизительно 30% до приблизительно 90%, от приблизительно 35% до приблизительно 90%, от приблизительно 40% до приблизительно 90%, от приблизительно 45% до приблизительно 90%, от приблизительно 50% до приблизительно 90%, от приблизительно 5% до приблизительно 80%, от приблизительно 10% до приблизительно 80%, от приблизительно 15% до приблизительно 80%, от приблизительно 20% до приблизительно 80%, от приблизительно 25% до приблизительно 80%, от приблизительно 30% до приблизительно 80%, от приблизительно 35% до приблизительно 80%, от приблизительно 40% до приблизительно 80%, от приблизительно 45% до приблизительно 80%, от приблизительно 50% до приблизительно 80%, от приблизительно 5% до приблизительно 70%, от приблизительно 10% до приблизительно 70%, от приблизительно 15% до приблизительно 70%, от приблизительно 20% до приблизительно 70%, от приблизительно 25% до приблизительно 70%, от приблизительно 30% до приблизительно 70%, от приблизительно 35% до приблизительно 70%, от приблизительно 40% до приблизительно 70%, от приблизительно 45% до приблизительно 70%, или от приблизительно 50% до приблизительно 70%.

В другом варианте осуществления, после введения индивидууму, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция уменьшает раздражение в кишечнике. В аспекте этого варианта осуществления, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция существенно уменьшает раздражение в кишечнике. В еще одном варианте осуществления, после введения индивидууму, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция уменьшает раздражение в кишечнике в отличие от такой же раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, но не содержащей фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества. В аспекте этого варианта осуществления, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция существенно уменьшает раздражение в кишечнике в отличие от такой же раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, но не содержащей фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция уменьшает раздражение в кишечнике, например, по меньшей мере, 5%, по меньшей мере, 10%, по меньшей мере, 20%, по меньшей мере, 30%, по меньшей мере, 40%, по меньшей мере, 50%, по меньшей мере, 60%, по меньшей мере, 70%, по меньшей мере, 80%, по меньшей мере, 90% или, по меньшей мере, 100% в отличие от такой же раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, но не содержащей фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества. В еще одних аспектах варианта осуществления, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция уменьшает раздражение в кишечнике, например, от приблизительно 5% до приблизительно 100%, от приблизительно 10% до приблизительно 100%, от приблизительно 15% до приблизительно 100%, от приблизительно 20% до приблизительно 100%, от приблизительно 25% до приблизительно 100%, от приблизительно 30% до приблизительно 100%, от приблизительно 35% до приблизительно 100%, от приблизительно 40% до приблизительно 100%, от приблизительно 45% до приблизительно 100%, от приблизительно 50% до приблизительно 100%, от приблизительно 5% до приблизительно 90%, от приблизительно 10% до приблизительно 90%, от приблизительно 15% до приблизительно 90%, от приблизительно 20% до приблизительно 90%, от приблизительно 25% до приблизительно 90%, от приблизительно 30% до приблизительно 90%, от приблизительно 35% до приблизительно 90%, от приблизительно 40% до приблизительно 90%, от приблизительно 45% до приблизительно 90%, от приблизительно 50% до приблизительно 90%, от приблизительно 5% до приблизительно 80%, от приблизительно 10% до приблизительно 80%, от приблизительно 15% до приблизительно 80%, от приблизительно 20% до приблизительно 80%, от приблизительно 25% до приблизительно 80%, от приблизительно 30% до приблизительно 80%, от приблизительно 35% до приблизительно 80%, от приблизительно 40% до приблизительно 80%, от приблизительно 45% до приблизительно 80%, от приблизительно 50% до приблизительно 80%, от приблизительно 5% до приблизительно 70%, от приблизительно 10% до приблизительно 70%, от приблизительно 15% до приблизительно 70%, от приблизительно 20% до приблизительно 70%, от приблизительно 25% до приблизительно 70%, от приблизительно 30% до приблизительно 70%, от приблизительно 35% до приблизительно 70%, от приблизительно 40% до приблизительно 70%, от приблизительно 45% до приблизительно 70%, или от приблизительно 50% до приблизительно 70% в отличие от такой же раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, но не содержащей фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества.

Раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция может быть также введена индивидууму в комбинации с другими терапевтическими соединениями с целью повышения суммарного терапевтического эффекта лечения. Использование нескольких соединений для лечения по показанию врача может увеличить положительное воздействие, уменьшая при этом побочные эффекты.

Аспекты настоящего изобретения могут быть также описаны, как изложено ниже:

1. Фармацевтическая композиция твердого раствора, включающая: a) терапевтическое соединение, которое обладает противоболевым действием; b) твердый при комнатной температуре липид; и c) жидкий при комнатной температуре липид.

2. Фармацевтическая композиция твердого раствора по варианту осуществления 1, где композиция дополнительно включает стабилизатор.

3. Фармацевтическая композиция твердого раствора по варианту осуществления 1 или 2, где композиция дополнительно включает нейтрализатор.

4. Фармацевтическая композиция твердого раствора по вариантам осуществления 1-3, где фармацевтическая композиция твердого раствора не включает поверхностно-активного вещества.

5. Фармацевтическая композиция твердого раствора по вариантам осуществления 1-4, где фармацевтическая композиция твердого раствора не включает гидрофильного растворителя.

6. Фармацевтическая композиция твердого раствора по вариантам осуществления 1-5, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае сильной боли.

7. Фармацевтическая композиция твердого раствора по варианту осуществления 6, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае сильной боли, по меньшей мере, на 10%.

8. Фармацевтическая композиция твердого раствора по вариантам осуществления 1-7, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае ноцицептивной боли.

9. Фармацевтическая композиция твердого раствора по варианту осуществления 8, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае ноцицептивной боли, по меньшей мере, на 10%.

10. Фармацевтическая композиция твердого раствора по вариантам осуществления 1-7, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае боли, опосредованной ноцицептивным рецептором.

11. Фармацевтическая композиция твердого раствора по варианту осуществления 10, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае боли, опосредованной ноцицептивным рецептором, по меньшей мере, на 10%.

12. Фармацевтическая композиция твердого раствора по вариантам осуществления 1-7, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае соматической боли.

13. Фармацевтическая композиция твердого раствора по варианту осуществления 12, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае соматической боли, по меньшей мере, на 10%.

14. Фармацевтическая композиция твердого раствора по вариантам осуществления 1-7, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае висцеральной боли.

15. Фармацевтическая композиция твердого раствора по варианту осуществления 14, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае висцеральной боли, по меньшей мере, на 10%.

16. Фармацевтическая композиция твердого раствора по вариантам осуществления 1-7, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае патологической боли.

17. Фармацевтическая композиция твердого раствора по варианту осуществления 16, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае патологической боли, по меньшей мере, на 10%.

18. Фармацевтическая композиция твердого раствора по вариантам осуществления 1-7, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае нейропатической боли.

19. Фармацевтическая композиция твердого раствора по варианту осуществления 18, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае нейропатической боли, по меньшей мере, на 10%.

20. Фармацевтическая композиция твердого раствора по вариантам осуществления 1-7, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае центральной нейропатической боли.

21. Фармацевтическая композиция твердого раствора по варианту осуществления 20, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае центральной нейропатической боли, по меньшей мере, на 10%.

22. Фармацевтическая композиция твердого раствора по вариантам осуществления 1-7, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае периферической нейропатической боли.

23. Фармацевтическая композиция твердого раствора по варианту осуществления 22, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае периферической нейропатической боли, по меньшей мере, на 10%.

24. Фармацевтическая композиция твердого раствора по вариантам осуществления 1-7, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае мононейропатической боли.

25. Фармацевтическая композиция твердого раствора по варианту осуществления 24, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае мононейропатической боли, по меньшей мере, на 10%.

26. Фармацевтическая композиция твердого раствора по вариантам осуществления 1-7, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае множественной мононейропатической боли.

27. Фармацевтическая композиция твердого раствора по варианту осуществления 26, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае множественной мононейропатической боли, по меньшей мере, на 10%.

28. Фармацевтическая композиция твердого раствора по вариантам осуществления 1-7, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае полинейропатической боли.

29. Фармацевтическая композиция твердого раствора по варианту осуществления 28, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае полинейропатической боли, по меньшей мере, на 10%.

30. Фармацевтическая композиция твердого раствора по вариантам осуществления 1-7, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае автономной нейропатической боли.

31. Фармацевтическая композиция твердого раствора по варианту осуществления 30, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае автономной нейропатической боли, по меньшей мере, на 10%.

32. Фармацевтическая композиция твердого раствора по вариантам осуществления 1-7, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае невралгии.

33. Фармацевтическая композиция твердого раствора по варианту осуществления 32, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае невралгии, по меньшей мере, на 10%.

34. Фармацевтическая композиция твердого раствора по вариантам осуществления 1-7, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае комплексного регионального болевого синдрома.

35. Фармацевтическая композиция твердого раствора по варианту осуществления 34, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае комплексного регионального болевого синдрома, по меньшей мере, на 10%.

36. Фармацевтическая композиция твердого раствора по вариантам осуществления 1-7, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае отраженной боли.

37. Фармацевтическая композиция твердого раствора по варианту осуществления 36, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае отраженной боли, по меньшей мере, на 10%.

38. Фармацевтическая композиция твердого раствора по вариантам осуществления 1-7, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае деафферентационной боли.

39. Фармацевтическая композиция твердого раствора по варианту осуществления 38, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае деафферентационной боли, по меньшей мере, на 10%.

40. Фармацевтическая композиция твердого раствора по вариантам осуществления 1-7, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае дисфункциональной боли.

41. Фармацевтическая композиция твердого раствора по варианту осуществления 38, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае дисфункциональной боли, по меньшей мере, на 10%.

42. Фармацевтическая композиция твердого раствора по вариантам осуществления 1-7, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае головной боли.

43. Фармацевтическая композиция твердого раствора по варианту осуществления 42, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае головной боли, по меньшей мере, на 10%.

44. Фармацевтическая композиция твердого раствора по вариантам осуществления 1-7, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае мигрени.

45. Фармацевтическая композиция твердого раствора по варианту осуществления 44, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае мигрени, по меньшей мере, на 10%.

46. Фармацевтическая композиция твердого раствора по вариантам осуществления 1-45, где терапевтическое соединение имеет значение logP, которое указывает на то, что соединение растворимо в органическом растворителе.

47. Фармацевтическая композиция твердого раствора по вариантам осуществления 1-46, где терапевтическое соединение имеет значение logP 3,0 или более.

48. Фармацевтическая композиция твердого раствора по вариантам осуществления 1-46, где терапевтическое соединение имеет значение logP от приблизительно 2,2 до приблизительно 3,0.

49. Фармацевтическая композиция твердого раствора по вариантам осуществления 1-46, где терапевтическое соединение имеет значение logP приблизительно 2,0 или менее.

50. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-49, где терапевтическое соединение имеет участок полярной поверхности, который является гидрофобным.

51. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-50, где терапевтическое соединение имеет участок полярной поверхности, который составляет менее чем 8,0 нм².

52. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-50, где терапевтическое соединение имеет участок полярной поверхности, который составляет менее чем 6,0 нм².

53. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-52, где терапевтическое соединение включает нестероидное противовоспалительно лекарственное средство (NSAID).

54. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 53, где NSAID включает салицилатное производное, п-аминофенольное производное, производное пропионовой кислоты, производное уксусной кислоты, производное эноловой кислоты, производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (COX), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (COX 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (COX 2) или их комбинацию.

55. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-54, где терапевтическое соединение включает агонист PPARα, агонист PPARβ/δ, агонист PPARγ или глитазар.

56. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-55, где терапевтическое соединение включает иммуносупрессивное лекарственное средство, средство, способствующее выведению мочевой кислоты, агликон или каннабидиол.

57. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-56, где терапевтическое соединение включает антагонист рецептора рианодина.

58. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 57, где антагонист рецептора рианодина представляет собой азумолен или дантролен.

59. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-58, где терапевтическое соединение включает средство, связывающее ядерный рецептор.

60. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 59, где средство, связывающее ядерный рецептор, включает средство, связывающее рецептор ретиноевой кислоты (RAR), средство, связывающее ретиноидный X рецептор (RXR), средство, связывающее печеночный рецептор Х (LXR), средство, связывающее витамин D или их комбинацию.

61. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-60, где терапевтическое соединение включает антигиперлипидемическое средство.

62. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 61, где антигиперлипидемическое средство включает антагонист рецептора ангиотензина II, ингибитор ACE, ингибитор фосфодиэстеразы, фибрат, статин, токотриенол, ниацин, секвестранты желчных кислот (смолу), ингибитор абсорбции холестерина, ингибитор липазы поджелудочной железы, симпатомиметический амин или их комбинацию.

63. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 62, где антагонист рецептора ангиотензина II включает азилсартан, кандесартан, эпросартан, ирбесартан, лосартан, олмесартан, телмисартан и валсартан.

64. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 62, где ингибитор ACE включает сульфгидрилсодержащее средство, дикарбоксилатсодержащее средство, фосфонатсодержащее средство, касокинин и лактокинин.

65. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 62, где ингибитор фосфодиэстеразы включает селективный ингибитор PDE 1, селективный ингибитор PDE 2, селективный ингибитор PDE 3, селективный ингибитор PDE 4, селективный ингибитор PDE 5 или селективный ингибитор PDE 10.

66. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 62, где фибрат включает безафибрат, ципрофибрат, клофибрат, гемфиброзил, фенофибрат или их комбинацию.

67. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 62, где статин включает аторвастатин, флувастатин, ловастатин, питавастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин или их комбинацию.

68. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 62, где ниацин включает аципимокс, ниацин, никотинамид, витамин B3 или их комбинацию.

69. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 62, где секвестрант желчных кислот включает холестирамин, колесевелам, колестирол или их комбинацию.

70. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 62, где ингибитор абсорбции холестерина включает эзетиниб, фитостерол, стерол, станол или их комбинацию.

71. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 62, где ингибитор абсорбции жира включает орлистат.

72. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 62, где симпатомиметический амин включает кленбутерол, сальбутамол, эфедрин, псевдоэфедрин, метамфетамин, амфетамин, фенилэфрин, изопротеренол, добутамин, метилфенидат, лисдексамфетамин, катин, катинон, меткатинон, кокаин, бензилпиперазин (BZP), метилендиоксипировалерон (MDPV), 4-метиламинорекс, пемолин, фенметразин, пропилгекседрин или их комбинацию.

73. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-72, где терапевтическое соединение включает противоопухолевое лекарственное средство.

74. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 73, где противоопухолевое лекарственное средство включает алкилирующее средство, антиметаболит, растительный алкалоид и терпеноид, ингибитор топоизомеразы или цитотоксический антибиотик.

75. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-74, где терапевтическое соединение включает метформин, куркумин, глицирретиновую кислоту или 6-шогаол.

76. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-74, где терапевтическое соединение включает антибиотик.

77. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 76, где антибиотик включает изониазид, рифампицин, пиразинамид или этамбутол.

78. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-77, где терапевтическое соединение включает противоглистное лекарственное средство.

79. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 78, где противоглистное лекарственное средство включает абамектин, аминоацетонитрил, такой как монепантел, бензимидазол, диэтилкарбамазин, ивермектин, левамизол, никлозамид, октадепсипептид, такой как эмодепсид, фосфоновую кислоту (метрифонат), празиквантел, спироиндол, такой как дерквантел, или сурамин, пирантела памоат.

80. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-79, где терапевтическое соединение включает противомалярийное лекарственное средство.

81. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 80, где противомалярийное лекарственное средство включает амодиахин, артемизинин, атоваквон, хлорохин, клиндамицин, доксициклин, галофантрин, мефлохин, примахин, прогуанил, пириметамин, хинин и относящееся к нему лекарственное средство, такое как хинимакс и хинидин, руфигаллол и сульфонамид, такой как сульфадоксин или сульфаметоксипиридазин.

82. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 81, где артемизинин включает артеэфир, артеметер, артемизинин, артесунат или дигидроартемизинин.

83. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-82, где терапевтическое соединение включает эфир терапевтического соединения.

84. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-83, где терапевтическое соединение включает эфир терапевтического соединения по вариантам осуществления 53-83.

85. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-84, где терапевтическое соединение присутствует в количестве менее чем приблизительно 90% по массе, менее чем приблизительно 80% по массе, менее чем приблизительно 70% по массе, менее чем приблизительно 65% по массе, менее чем приблизительно 60% по массе, менее чем приблизительно 55% по массе, менее чем приблизительно 50% по массе, менее чем приблизительно 45% по массе, менее чем приблизительно 40% по массе, менее чем приблизительно 35% по массе, менее чем приблизительно 30% по массе, менее чем приблизительно 25% по массе, менее чем приблизительно 20% по массе, менее чем приблизительно 15% по массе, менее чем приблизительно 10% по массе, менее чем приблизительно 5% по массе или менее чем приблизительно 1% по массе или приблизительно от 1% до 90% по массе, приблизительно от 1% до 80% по массе, приблизительно от 1% до 75% по массе, приблизительно от 1% до 70% по массе, приблизительно от 1% до 65% по массе, приблизительно от 1% до 60% по массе, приблизительно от 1% до 55% по массе, приблизительно от 1% до 50% по массе, приблизительно от 1% до 45% по массе, приблизительно от 1% до 40% по массе, приблизительно от 1% до 35% по массе, приблизительно от 1% до 30% по массе, приблизительно от 1% до 25% по массе, приблизительно от 1% до 20% по массе, приблизительно от 1% до 15% по массе, приблизительно от 1% до 10% по массе, приблизительно от 1% до 5% по массе, приблизительно от 2% до 50% по массе, приблизительно от 2% до 40% по массе, приблизительно от 2% до 30% по массе, приблизительно от 2% до 20% по массе, приблизительно от 2% до 10% по массе, приблизительно от 4% до 50% по массе, приблизительно от 4% до 40% по массе, приблизительно от 4% до 30% по массе, приблизительно от 4% до 20% по массе, приблизительно от 4% до 10% по массе, приблизительно от 6% до 50% по массе, приблизительно от 6% до 40% по массе, приблизительно от 6% до 30% по массе, приблизительно от 6% до 20% по массе, приблизительно от 6% до 10% по массе, приблизительно от 8% до 50% по массе, приблизительно от 8% до 40% по массе, приблизительно от 8% до 30% по массе, приблизительно от 8% до 20% по массе, приблизительно от 8% до 15% по массе или приблизительно от 8% до 12% по массе.

86. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-85, где терапевтическое соединение присутствует в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 45% по массе, от приблизительно 0,1% до приблизительно 40% по массе, от приблизительно 0,1% до приблизительно 35% по массе, от приблизительно 0,1% до приблизительно 30% по массе, от приблизительно 0,1% до приблизительно 25% по массе, от приблизительно 0,1% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 0,1% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 0,1% до приблизительно 10% по массе, от приблизительно 0,1% до приблизительно 5% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 45% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 40% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 35% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 30% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 25% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 10% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 5% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 45% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 40% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 35% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 30% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 25% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 10% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 45% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 40% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 35% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 30% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 25% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 15% до приблизительно 45% по массе, от приблизительно 15% до приблизительно 40% по массе, от приблизительно 15% до приблизительно 35% по массе, от приблизительно 15% до приблизительно 30% по массе, от приблизительно 15% до приблизительно 25% по массе, от приблизительно 15% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 20% до приблизительно 45% по массе, от приблизительно 20% до приблизительно 40% по массе, от приблизительно 20% до приблизительно 35% по массе, от приблизительно 20% до приблизительно 30% по массе, от приблизительно 20% до приблизительно 25% по массе, от приблизительно 25% до приблизительно 45% по массе, от приблизительно 25% до приблизительно 40% по массе, от приблизительно 25% до приблизительно 35% по массе или от приблизительно 25% до приблизительно 30% по массе.

87. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-86, где фармацевтически приемлемый твердый при комнатной температуре липид представляет собой фармацевтически приемлемый глицеролипид, фармацевтически приемлемый гликолевый эфир жирной кислоты, фармацевтически приемлемый простой полиэфир сложного эфира жирной кислоты, смесь фармацевтически приемлемых липидов или любую их комбинацию.

88. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-87, где фармацевтически приемлемые глицеролипиды представляют собой масло какао, смеси стеарата ПЭГ-6 и пальмитостеарата этиленгликоля и стеарата ПЭГ-32 (TEFOSE^® 1500; TEFOSE^® 63), смеси трицетеарет-4 фосфата и пальмитостеарата этиленгликоля и пальмитостеарата диэтиленгликоля (SEDEFOS^® 75), смеси глицеролмоностеарата и стеарата ПЭГ-75 (GELOT^®), смеси цетилового спирта и этоксилированных жирных спиртов (seteth-2-, steareth-20) (EMULCIRE^®), смеси насыщенных C₁₀-C₁₈ триглицеридов, имеющих температуру плавления приблизительно 33°C (GELUCIRE^® 33/01), смеси насыщенных C₁₀-C₁₈ триглицеридов, имеющих температуру плавления приблизительно 39°C (GELUCIRE^® 39/01), смеси насыщенных C₁₀-C₁₈ триглицеридов, имеющих температуру плавления приблизительно 43°C (GELUCIRE^® 43/01), смеси глицеролмоностеарата 40-55 (тип I) и диглицеридов (GELEOL® моно и диглицериды) и смеси триглицеридов со средней длиной цепи (LABRAFAC^® Lipophile WL 1349).

89. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-88, где фармацевтически приемлемый гликолевый эфир жирной кислоты представляют собой этиленгликолевый эфир жирной кислоты, диэтиленгликолевый эфир жирной кислоты, пропиленгликолевый эфир жирной кислоты и дипропиленгликолевый эфир жирной кислоты, каприлат этиленгликоля, пеларгонат этиленгликоля, капрат этиленгликоля, ундецелат этиленгликоля, лаурат этиленгликоля, тридецилат этиленгликоля, миристат этиленгликоля, миристолат этиленгликоля, пентадецилат этиленгликоля, пальмитат этиленгликоля, пальмитолеат этиленгликоля, сапиенат этиленгликоля, маргарат этиленгликоля, стеарат этиленгликоля, пальмитостеарат этиленгликоля, олеат этиленгликоля, элаидат этиленгликоля, вакцинат этиленгликоля, линолеат этиленгликоля, линоэлаидат этиленгликоля, α-линоленат этиленгликоля, γ-линоленат этиленгликоля, стеаридонат этиленгликоля, каприлокапрат этиленгликоля, дикаприлокапрат этиленгликоля, дикаприлат этиленгликоля, дипеларгонат этиленгликоля, дикапрат этиленгликоля, диундецелат этиленгликоля, дилаурат этиленгликоля, дитридецилат этиленгликоля, димиристат этиленгликоля, димиристолат этиленгликоля, дипентадецилат этиленгликоля, дипальмитат этиленгликоля, дипальмитолеат этиленгликоля, дисапиенат этиленгликоля, димаргарат этиленгликоля, дистеарат этиленгликоля, дипальмитостеарат этиленгликоля, диолеат этиленгликоля, диэлаидат этиленгликоля, дивакцинат этиленгликоля, дилинолеат этиленгликоля, дилиноэлаидат этиленгликоля, ди-α-линоленат этиленгликоля, ди-γ-линоленат этиленгликоля, дистеаридонат этиленгликоля, дикаприлокапрат этиленгликоля, дидикаприлокапрат этиленгликоля, каприлат пропиленгликоля, пеларгонат пропиленгликоля, капрат пропиленгликоля, ундецилат пропиленгликоля, лаурат пропиленгликоля, тридецилат пропиленгликоля, миристат пропиленгликоля, миристолат пропиленгликоля, пентадецилат пропиленгликоля, пальмитат пропиленгликоля, пальмитолеат пропиленгликоля, сапиенат пропиленгликоля, маргарат пропиленгликоля, стеарат пропиленгликоля, пальмитостеарат пропиленгликоля, олеат пропиленгликоля, элаидат пропиленгликоля, вакцинат пропиленгликоля, линолеат пропиленгликоля, линоэлаидат пропиленгликоля, α-линоленат пропиленгликоля, γ-линоленат пропиленгликоля, стеаридонат пропиленгликоля, каприлокапрат пропиленгликоля, дикаприлокапрат пропиленгликоля, дикаприлат пропиленгликоля, дипеларгонат пропиленгликоля, дикапрат пропиленгликоля, диундецилат пропиленгликоля, дилаурат пропиленгликоля, дитридецилат пропиленгликоля, димиристат пропиленгликоля, димиристолат пропиленгликоля, дипентадецилат пропиленгликоля, дипальмитат пропиленгликоля, дипальмитолеат пропиленгликоля, дисапиенат пропиленгликоля, димаргарат пропиленгликоля, дистеарат пропиленгликоля, дипальмитостеарат пропиленгликоля, диолеат пропиленгликоля, диэлаидат пропиленгликоля, дивакцинат пропиленгликоля, дилинолеат пропиленгликоля, дилиноэлаидат пропиленгликоля, ди-α-линоленат пропиленгликоля, ди-γ-линоленат пропиленгликоля, дистеаридонат пропиленгликоля, дикаприлокапрат пропиленгликоля, дидикаприлокапрат пропиленгликоля, монопальмитостеарат пропиленгликоля (MONOSTEOL^®), дикаприлокапрат пропиленгликоля (LABRAFAC^® PG), монолауран пропиленгликоля (тип I) (LAUROGLYCOL^® FCC), монолауран пропиленгликоля (тип II) (LAUROGLYCOL^® 90), монокаприлат пропиленгликоля (тип I) (CAPRYOL^® PGMC), монокаприлат пропиленгликоля (тип II) (CAPRYOL^® 90) или любую их комбинацию.

90. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-89, где фармацевтически приемлемый простой полиэфир сложного эфира жирной кислоты представляет собой ПЭГ сложный эфир жирной кислоты, ПЭГ глицерил жирной кислоты, ПЭГ глицерид сложного эфира жирной кислоты, ППГ сложный эфир жирной кислоты, ППГ глицерил жирной кислоты или ППГ глицерид сложного эфира жирной кислоты.

91. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-90, где фармацевтически приемлемый твердый при комнатной температуре липид присутствует в количестве, достаточном для образования композиции твердого раствора.

92. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-91, где фармацевтически приемлемый твердый при комнатной температуре липид присутствует в количестве, по меньшей мере, 10% по массе, по меньшей мере, 20% по массе, по меньшей мере, 30% по массе, по меньшей мере, 35% по массе, по меньшей мере, 40% по массе, по меньшей мере, 45% по массе, по меньшей мере, 50% по массе, по меньшей мере, 55% по массе, по меньшей мере, 60% по массе, по меньшей мере, 65% по массе, по меньшей мере, 70% по массе, по меньшей мере, 75% по массе, по меньшей мере, 80% по массе, по меньшей мере, 85% по массе, по меньшей мере, 90% по массе, по меньшей мере, 95% по массе или, по меньшей мере, 99% по массе или от приблизительно 30% до приблизительно 99% по массе, от приблизительно 35% до приблизительно 99% по массе, от приблизительно 40% до приблизительно 99% по массе, от приблизительно 45% до приблизительно 99% по массе, от приблизительно 50% до приблизительно 99% по массе, от приблизительно 30% до приблизительно 98% по массе, от приблизительно 35% до приблизительно 98% по массе, от приблизительно 40% до приблизительно 98% по массе, от приблизительно 45% до приблизительно 98% по массе, от приблизительно 50% до приблизительно 98% по массе, от приблизительно 30% до приблизительно 95% по массе, от приблизительно 35% до приблизительно 95% по массе, от приблизительно 40% до приблизительно 95% по массе, от приблизительно 45% до приблизительно 95% по массе или от приблизительно 50% до приблизительно 95% по массе или от приблизительно 70% до приблизительно 97% по массе, от приблизительно 75% до приблизительно 97% по массе, от приблизительно 80% до приблизительно 97% по массе, от приблизительно 85% до приблизительно 97% по массе, от приблизительно 88% до приблизительно 97% по массе, от приблизительно 89% до приблизительно 97% по массе, от приблизительно 90% до приблизительно 97% по массе, от приблизительно 75% до приблизительно 96% по массе, от приблизительно 80% до приблизительно 96% по массе, от приблизительно 85% до приблизительно 96% по массе, от приблизительно 88% до приблизительно 96% по массе, от приблизительно 89% до приблизительно 96% по массе, от приблизительно 90% до приблизительно 96% по массе, от приблизительно 75% до приблизительно 93% по массе, от приблизительно 80% до приблизительно 93% по массе, от приблизительно 85% до приблизительно 93% по массе, от приблизительно 88% до приблизительно 93% по массе, от приблизительно 89% до приблизительно 93% по массе или от приблизительно 90% до приблизительно 93% по массе.

93. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-92, где фармацевтически приемлемый жидкий при комнатной температуре липид представляет собой моноглицерид.

94. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 93, где моноглицерид представляет собой глицерина мономиристолеат, глицерина монопальмитолеат, глицерина моносапиенат, глицерина моноолеат, глицерина моноэлаидат, глицерина моновакценат, глицерина монолинолеат, глицерина монолиноэлаидат, глицерина монолиноленат, глицерина моностеаридонат, глицерина моноэйкозеноат, глицерина мономеадат, глицерина моноарахидонат, глицерина моноэйкозапентаеноат, глицерина моноэрукат, глицерина монодокозагексаеноат, глицерина мононервонат, глицерил дибегенат (COMPRITOL^® 888), глицерина дибегенат (COMPRITOL^® E ATO), глицерина дипальмитостеарат (Biogapress Vegetal BM297ATO), глицерина дистеарат (тип I) (PRECIROL^® ATO 5) и глицерина монолинолеат (MAISINE™ 35-1).

95. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-94, где фармацевтически приемлемый жидкий при комнатной температуре липид присутствует в количестве, достаточном для растворения терапевтического соединения.

96. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-95, где фармацевтически приемлемый жидкий при комнатной температуре липид присутствует в количестве менее чем приблизительно 90% по массе, менее чем приблизительно 80% по массе, менее чем приблизительно 70% по массе, менее чем приблизительно 65% по массе, менее чем приблизительно 60% по массе, менее чем приблизительно 55% по массе, менее чем приблизительно 50% по массе, менее чем приблизительно 45% по массе, менее чем приблизительно 40% по массе, менее чем приблизительно 35% по массе, менее чем приблизительно 30% по массе, менее чем приблизительно 25% по массе, менее чем приблизительно 20% по массе, менее чем приблизительно 15% по массе, менее чем приблизительно 10% по массе, менее чем приблизительно 5% по массе или менее чем приблизительно 1% по массе или приблизительно от 1% до 90% по массе, приблизительно от 1% до 80% по массе, приблизительно от 1% до 70% по массе, приблизительно от 1% до 60% по массе, приблизительно от 1% до 50% по массе, приблизительно от 1% до 40% по массе, приблизительно от 1% до 30% по массе, приблизительно от 1% до 20% по массе, приблизительно от 1% до 10% по массе, приблизительно от 2% до 50% по массе, приблизительно от 2% до 40% по массе, приблизительно от 2% до 30% по массе, приблизительно от 2% до 20% по массе, приблизительно от 2% до 10% по массе, приблизительно от 4% до 50% по массе, приблизительно от 4% до 40% по массе, приблизительно от 4% до 30% по массе, приблизительно от 4% до 20% по массе, приблизительно от 4% до 10% по массе, приблизительно от 6% до 50% по массе, приблизительно от 6% до 40% по массе, приблизительно от 6% до 30% по массе, приблизительно от 6% до 20% по массе, приблизительно от 6% до 10% по массе, приблизительно от 8% до 50% по массе, приблизительно от 8% до 40% по массе, приблизительно от 8% до 30% по массе, приблизительно от 8% до 20% по массе, приблизительно от 8% до 15% по массе или приблизительно от 8% до 12% по массе.

97. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-96, где стабилизатор представляет собой жидкий полимер гликоля, одноатомный спирт, диметиловый эфир изосорбида и моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (2-(2-этоксиэтокси)этанол) (TRANSCUTOL^®).

98. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 97, где жидкий полимер гликоля представляет собой жидкий полимер ПЭГ и/или жидкий полимер ППГ.

99. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 98, где одноатомный спирт представляет собой этанол, пропанол, бутанол, пентанол или 1-гексадеканол.

100. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-99, где фармацевтически приемлемый стабилизатор присутствует в количестве, достаточном для стабилизации свободной кислоты или основания, присутствующих в терапевтическом соединении.

101. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-100, где фармацевтически приемлемый стабилизатор присутствует в количестве менее чем приблизительно 40% по массе, менее чем приблизительно 35% по массе, менее чем приблизительно 30% по массе, менее чем приблизительно 25% по массе, менее чем приблизительно 20% по массе, менее чем приблизительно 19% по массе, менее чем приблизительно 18% по массе, менее чем приблизительно 17% по массе, менее чем приблизительно 16% по массе, менее чем приблизительно 15% по массе, менее чем приблизительно 14% по массе, менее чем приблизительно 13% по массе, менее чем приблизительно 12% по массе, менее чем приблизительно 11% по массе, менее чем приблизительно 10% по массе, менее чем приблизительно 9% по массе, менее чем приблизительно 8% по массе, менее чем приблизительно 7% по массе, менее чем приблизительно 6% по массе, менее чем приблизительно 5% по массе, менее чем приблизительно 4% по массе, менее чем приблизительно 3% по массе, менее чем приблизительно 2% по массе или менее чем приблизительно 1% или от приблизительно 1% до приблизительно 5% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 7% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 10% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 12% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 18% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 2% до приблизительно 5% по массе, от приблизительно 2% до приблизительно 7% по массе, от приблизительно 2% до приблизительно 10% по массе, от приблизительно 2% до приблизительно 12% по массе, от приблизительно 2% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 2% до приблизительно 18% по массе, от приблизительно 2% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 3% до приблизительно 5% по массе, от приблизительно 3% до приблизительно 7% по массе, от приблизительно 3% до приблизительно 10% по массе, от приблизительно 3% до приблизительно 12% по массе, от приблизительно 3% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 3% до приблизительно 18% по массе, от приблизительно 3% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 4% до приблизительно 5% по массе, от приблизительно 4% до приблизительно 7% по массе, от приблизительно 4% до приблизительно 10% по массе, от приблизительно 4% до приблизительно 12% по массе, от приблизительно 4% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 4% до приблизительно 18% по массе, от приблизительно 4% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 7% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 10% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 12% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 18% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 6% до приблизительно 7% по массе, от приблизительно 6% до приблизительно 10% по массе, от приблизительно 6% до приблизительно 12% по массе, от приблизительно 6% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 6% до приблизительно 18% по массе, от приблизительно 6% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 7% до приблизительно 10% по массе, от приблизительно 7% до приблизительно 12% по массе, от приблизительно 7% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 7% до приблизительно 18% по массе, от приблизительно 7% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 8% до приблизительно 10% по массе, от приблизительно 8% до приблизительно 12% по массе, от приблизительно 8% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 8% до приблизительно 18% по массе, от приблизительно 8% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 9% до приблизительно 10% по массе, от приблизительно 9% до приблизительно 12% по массе, от приблизительно 9% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 9% до приблизительно 18% по массе, от приблизительно 9% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 12% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 18% по массе или от приблизительно 10% до приблизительно 20% по массе.

102. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-101, где фармацевтически приемлемый стабилизатор не используется в качестве растворителя.

103. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-102, где фармацевтически приемлемый стабилизатор приводит к не более чем 85%, не более чем 80%, не более чем 75%, не более чем 70%, не более чем 65%, не более чем 60%, не более чем 55%, не более чем 50%, не более чем 45%, не более чем 40%, не более чем 35%, не более чем 30%, не более чем 25%, не более чем 20%, не более чем 15%, не более чем 10% или не более чем 5% растворению терапевтического соединения.

104. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-103, где фармацевтически приемлемый нейтрализатор присутствует в количестве, достаточном для нейтрализации ионных зарядов, образующихся при растворении терапевтического соединения.

105. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-104, где фармацевтически приемлемый нейтрализатор присутствует в количестве одного эквивалента по отношению к терапевтическому соединению.

106. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-105, где фармацевтически приемлемый нейтрализатор присутствует в количестве менее чем один эквивалент по отношению к терапевтическому соединению.

107. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-106, где фармацевтически приемлемый нейтрализатор присутствует в количестве более чем один эквивалент по отношению к терапевтическому соединению.

108. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-107, где нейтрализатор присутствует в количестве менее чем приблизительно 90% по массе, менее чем приблизительно 80% по массе, менее чем приблизительно 70% по массе, менее чем приблизительно 65% по массе, менее чем приблизительно 60% по массе, менее чем приблизительно 55% по массе, менее чем приблизительно 50% по массе, менее чем приблизительно 45% по массе, менее чем приблизительно 40% по массе, менее чем приблизительно 35% по массе, менее чем приблизительно 30% по массе, менее чем приблизительно 25% по массе, менее чем приблизительно 20% по массе, менее чем приблизительно 15% по массе, менее чем приблизительно 10% по массе, менее чем приблизительно 5% по массе или менее чем приблизительно 1% по массе или приблизительно от 1% до 90% по массе, приблизительно от 1% до 80% по массе, приблизительно от 1% до 75% по массе, приблизительно от 1% до 70% по массе, приблизительно от 1% до 65% по массе, приблизительно от 1% до 60% по массе, приблизительно от 1% до 55% по массе, приблизительно от 1% до 50% по массе, приблизительно от 1% до 45% по массе, приблизительно от 1% до 40% по массе, приблизительно от 1% до 35% по массе, приблизительно от 1% до 30% по массе, приблизительно от 1% до 25% по массе, приблизительно от 1% до 20% по массе, приблизительно от 1% до 15% по массе, приблизительно от 1% до 10% по массе, приблизительно от 1% до 5% по массе, приблизительно от 2% до 50% по массе, приблизительно от 2% до 40% по массе, приблизительно от 2% до 30% по массе, приблизительно от 2% до 20% по массе, приблизительно от 2% до 10% по массе, приблизительно от 4% до 50% по массе, приблизительно от 4% до 40% по массе, приблизительно от 4% до 30% по массе, приблизительно от 4% до 20% по массе, приблизительно от 4% до 10% по массе, приблизительно от 6% до 50% по массе, приблизительно от 6% до 40% по массе, приблизительно от 6% до 30% по массе, приблизительно от 6% до 20% по массе, приблизительно от 6% до 10% по массе, приблизительно от 8% до 50% по массе, приблизительно от 8% до 40% по массе, приблизительно от 8% до 30% по массе, приблизительно от 8% до 20% по массе, приблизительно от 8% до 15% по массе или приблизительно от 8% до 12% по массе.

109. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-108, где нейтрализатор присутствует в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 45% по массе, от приблизительно 0,1% до приблизительно 40% по массе, от приблизительно 0,1% до приблизительно 35% по массе, от приблизительно 0,1% до приблизительно 30% по массе, от приблизительно 0,1% до приблизительно 25% по массе, от приблизительно 0,1% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 0,1% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 0,1% до приблизительно 10% по массе, от приблизительно 0,1% до приблизительно 5% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 45% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 40% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 35% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 30% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 25% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 10% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 5% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 45% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 40% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 35% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 30% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 25% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 10% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 45% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 40% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 35% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 30% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 25% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 15% до приблизительно 45% по массе, от приблизительно 15% до приблизительно 40% по массе, от приблизительно 15% до приблизительно 35% по массе, от приблизительно 15% до приблизительно 30% по массе, от приблизительно 15% до приблизительно 25% по массе, от приблизительно 15% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 20% до приблизительно 45% по массе, от приблизительно 20% до приблизительно 40% по массе, от приблизительно 20% до приблизительно 35% по массе, от приблизительно 20% до приблизительно 30% по массе, от приблизительно 20% до приблизительно 25% по массе, от приблизительно 25% до приблизительно 45% по массе, от приблизительно 25% до приблизительно 40% по массе, от приблизительно 25% до приблизительно 35% по массе или от приблизительно 25% до приблизительно 30% по массе.

110. Способ лечения индивидуума, страдающего от состояния сильной боли, где способ включает стадию: введения индивидууму, если ему это необходимо, фармацевтической композиции по вариантам осуществления 1-109, где введение приводит в результате к уменьшению интенсивности симптома, связанного с состоянием сильной боли, вследствие чего происходит лечение индивидуума.

111. Применение фармацевтической композиции по вариантам осуществления 1-109 в производстве лекарственного препарата для лечения сильной боли.

112. Применение фармацевтической композиции по вариантам осуществления 1-109 для лечения состояния сильной боли.

113. Способ по варианту осуществления 110 или применение по варианту осуществления 111 или 112, где состояние сильной боли представляет собой острую боль, подострую боль или хроническую боль.

114. Способ по варианту осуществления 110 или применение по варианту осуществления 111 или 112, где состояние сильной боли представляет собой ноцицептивную боль.

115. Способ или применение по варианту осуществления 114, где ноцицептивная боль представляет собой висцеральную боль, глубокую соматическую боль, поверхностную соматическую боль или любую их комбинацию.

116. Способ по варианту осуществления 110 или применение по варианту осуществления 111 или 112, где состояние сильной боли представляет собой патологическую боль.

117. Способ или применение по варианту осуществления 116, где патологическая боль представляет собой нейропатическую боль, дисфункциональную боль или любую их комбинацию.

118. Способ или применение по варианту осуществления 117, где нейропатическая боль представляет собой центральную нейропатическую боль, периферическую нейропатическую боль, деафферентационную боль или любую их комбинацию.

119. Способ или применение по варианту осуществления 118, где периферическая нейропатическая боль представляет собой мононейропатию, множественную мононейропатию, полинейропатию или вегетативную нейропатию.

120. Способ или применение по варианту осуществления 119, где полинейропатия представляет собой дистальную аксонопатию, миелинопатию или нейронопатию.

121. Способ или применение по варианту осуществления 118, где периферическая нейропатическая боль представляет собой невралгию или комплексный региональный болевой синдром.

122. Способ по варианту осуществления 110 или применение по варианту осуществления 111 или 112, где состояние сильной боли представляет собой отраженную боль.

123. Способ по варианту осуществления 110 или применение по варианту осуществления 111 или 112, где состояние сильной боли представляет собой головную боль.

124. Способ или применение по варианту осуществления 123, где головная боль представляет собой мышечную/миогенную головную боль, сосудистую головную боль, тракционную головную боль, воспалительную головную боль, головную боль при хроническом синусите, головную боль при гормональных нарушениях, рикошетную головную боль, органическую головную боль или иктальную головную боль.

125. Способ по варианту осуществления 110 или применение по варианту осуществления 111 или 112, где состояние сильной боли представляет собой мигрень.

126. Способ по вариантам осуществления 110 или 113-125 или применение по вариантам осуществления 111-125, где после введения индивидууму, фармацевтическая композиция, включающая терапевтическое соединение по вариантам осуществления 1-109, позволяет в результате достигать биораспределения терапевтического соединения, которое отличается от биораспределения терапевтического соединения, включенного в такую же фармацевтическую композицию, но не содержащую фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества.

127. Способ по вариантам осуществления 110 или 113-126 или применение по вариантам осуществления 111-126, где после введения индивидууму, количество терапевтического соединения фармацевтической композиции по вариантам осуществления 1-109, доставляемое в макрофаг, составляет, по меньшей мере, 5% от суммарного количества терапевтического соединения, содержащегося в веденной фармацевтической композиции.

128. Способ по вариантам осуществления 110 или 113-127 или применение по вариантам осуществления 111-127, где после введения индивидууму, фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-109 уменьшает раздражение в кишечнике, по меньшей мере, на 5% в отличие от фармацевтической композиции по вариантам осуществления 1-109, но не содержащей фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества.

129. Способ по вариантам осуществления 110 или 113-128 или применение по вариантам осуществления 111-128, где после введения индивидууму, фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-109 уменьшает раздражение желудка, по меньшей мере, на 5% в отличие от фармацевтической композиции по вариантам осуществления 1-109, но не содержащей фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества.

ПРИМЕРЫ

Следующие неограничивающие примеры приводятся только с целью иллюстрации, для того чтобы облегчить более полное понимание раскрываемого предмета изобретения. Эти примеры не следует истолковывать в качестве ограничения любого из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении, включая примеры, относящиеся к фармацевтическим композициям, способам приготовления фармацевтических композиций или способам или применениям лечения сильной боли или заболевания, связанного с сильной болью.

Пример 1

Дифференциальная сканирующая калориметрия

Этот пример иллюстрирует приготовление раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора, включающей терапевтическое соединение.

Для приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора использовали следующую общую методику. Смешивали вместе все ингредиенты, кроме твердого при комнатной температуре липида. Эту смесь нагревали до температуры в диапазоне от приблизительно 50°C до приблизительно 60°C при перемешивании, для того чтобы растворить терапевтическое соединение и в результате получить раствор. Затем к раствору добавляли твердый при комнатной температуре липид, и смесь перемешивали до тех пор, пока не растворялся липид. Смесь затем отверждали путем охлаждения до комнатной температуры. Типичные составы, содержащие различные терапевтические соединения, приведены в таблице 1.

Таблица 1 Составы твердых растворов ибупрофена
Состав	Терапевтическое соединение	Жидкий при комнатной температуре липид	Стабилизатор	Нейтрализатор	Твердый при комнатной температуре липид
Ибупрофен	200 мг	―	―	―	―
Твердый при комнатной температуре липид	―	―	―	―	622 мг G43a
Среда	―	0,26 мл M35-1b	0,06 мл ПЭГ400	―	260 мг G43
Ибупрофен LA 3-51	200 мг	0,38 мл M35-1	0,04 мл ПЭГ400	―	160 мг G43
Ибупрофен LA 3-57	200 мг	0,26 мл M35-1	0,06 мл ПЭГ400	―	260 мг G43
Ибупрофен LA 35-1	200 мг	0,18 мл M35-1	0,08 мл ПЭГ400	―	380 мг G43
Ибупрофен LA 35-2	200 мг	0,10 мл M35-1	0,08 мл ПЭГ400	―	460 мг G43
Ибупрофен LA 35-3	200 мг	0,04 мл M35-1	0,08 мл ПЭГ400	―	520 мг G43
a G43 обозначает GELUCIRE® 43/01 b M35-1 обозначает MAISINE® 35-1

Смесь затем отверждали путем охлаждения до комнатной температуры. Отвержденные композиции затем оценивали по внешнему виду и с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК).

В процессе анализа с помощью ДСК, наблюдалась общая тенденция, заключавшаяся в том, что состав, который после отверждения был матовым на вид, образовывал классическую твердую композицию с кристаллической структурой, в то время как состав, который после отверждения был прозрачным на вид, образовывал композицию твердого раствора с аморфной структурой. Кроме того, отвержденные композиции, которые были прозрачными на вид, затем переплавляли, и при этом не происходило выпадения в осадок фазы, что являлось доказательством наличия композиции твердого раствора с аморфной структурой.

С помощью анализа внешнего вида и результатов переплавления, было оценено большое число составов на их способность образовывать композицию твердого раствора. Состав, который не образовывал твердое вещество или образовывал матовое на вид твердое вещество, далее не анализировали и отбрасывали. Аналогично, далее не анализировали и отбрасывали составы, если после переплавления отвержденных прозрачных на вид композиций происходило выпадения в осадок фазы. Составы, которые образовывали прозрачное на вид твердое вещество, затем анализировали методом ДСК.

Данные для типичных составов ибупрофена, отверждающихся с прозрачным внешним видом, приведены на фигуре 1. Анализ методом ДСК показал, что индивидуальные компоненты характеризуются острыми четко выраженными пиками. Например, ибупрофен обладал четко выраженной температурой плавления в диапазоне от 75°C до 78°C (фигура 1А). Аналогично, твердый при комнатной температуре липид или твердый жир, такой как GELUCIRE® 43/01, имел четко выраженную температуру плавления в диапазоне от 41°C до 45°C (фигура 1В). Эти острые четко выраженные пики в диапазоне температур плавления являются признаком того, что композиция находится в классической твердой переходной фазе, имеющей четко выраженную кристаллическую структуру. MAISINE® 35-1 и ПЭГ 400 являются жидкостями при комнатной температуре и, поэтому, имеют температуру плавления ниже 20°C. Например, MAISINE® 35-1 имеет температуру плавления в диапазоне от приблизительно 14°C до приблизительно 16°C, а ПЭГ 400 имеет температуру плавления в диапазоне от приблизительно 4°C до приблизительно 8°C.

Неожиданно было обнаружено, что, когда среду, включающую твердый при комнатной температуре липид (твердый жир), жидкий при комнатной температуре липид и стабилизатор, исследовали методом ДСК, появляется новый пик температуры плавления. Например, помимо пика от 41°C до 45°C для GELUCIRE® 43/01, методом ДСК обнаруживали новый расширенный диапазон температуры плавления от приблизительно 32°C до приблизительно 38°C (фигура 1C). Этот температурный диапазон отличался от диапазона для отдельно взятых индивидуальных компонентов: от 41°C до 45°C для GELUCIRE® 43/01, от 14°C до 16°C для MAISINE® 35-1 и от 4°C до 8°C для ПЭГ 400. Эти результаты указывают на то, что часть композиции превращалась в фазу твердого раствора, а не в классическую твердую фазу.

Неожиданно было обнаружено, что состав, включающий терапевтическое соединение с этой средой, характеризовался широким диапазоном плавления с температурой плавления, отличающейся от температур плавления индивидуальных компонентов (фигуры 1D-1H). Более того, не было обнаружено пиков, относящихся ни к отдельно взятому терапевтическому соединению, ни к отдельно взятому твердому жиру. Например, ибупрофен имеет диапазон температуры плавления от 75°C до 78°C, GELUCIRE® 43/01 имеет температуру плавления от 41°C до 45°C, MAISINE® 35-1 имеет температуру плавления от 14°C до 16°C и ПЭГ400 имеет температуру плавления от 4°C до 8°C. Однако состав, включающий эти компоненты, дает в результате композицию с температурой плавления в диапазоне от 35°C до 40°C, в зависимости от используемых количеств и соотношений. В случае классической смешанной фазы четко различимых твердых компонентов, должен был бы проявиться каждый индивидуальный пик, то есть, от 75°C до 78°C для ибупрофена, и от 41°C до 45°C для GELUCIRE® 43/01. Но этого не наблюдалось, эти пики полностью исчезали. Присутствие единственного нового пика температуры плавления и одновременное исчезновение пиков температур плавления индивидуальных компонентов для отвержденной композиции указывает на то, что образовывалась новая структура твердого раствора терапевтического соединения и твердого при комнатной температуре липида (твердого жира).

Пример 2

Фармацевтические композиции твердых растворов, включающих артеметер

Этот пример иллюстрирует, как приготовить раскрытую в изобретении фармацевтическую композицию, включающую артеметер.

Для приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора с использованием артеметера, применяли следующий метод. Приблизительно 1,0 г GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 41°C до 45°C, включающего смесь насыщенных C₁₀-C₁₈ триглицеридов, и приблизительно 0,5 мл трибутирина (в качестве жидкого при комнатной температуре липида) добавляли в реакционный сосуд и нагревали в диапазоне температур от приблизительно 40°C до приблизительно 50°C при перемешивании до тех пор, пока не были смешены все компоненты смеси. Приблизительно 40 мг артеметера добавляли к приблизительно 0,8 мл этой объединенной смеси и перемешивали до растворения. Нагретую смесь затем охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 37°C до приблизительно 40°C и разливали порциями в формы и охлаждали до комнатной температуры. В качестве варианта, смесь может быть охлаждена до комнатной температуры и затем соответственно повторно нагрета до температуры в диапазоне от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C для разлива порциями в формы.

Состав отверждали в твердое вещество, прозрачное на вид. Кроме того, метод ДСК показал наличие нового широкого диапазона температур плавления от приблизительно 35°C до приблизительно 40°C (фигура 2). Этот температурный диапазон отличался от температурного диапазона для отдельно взятых индивидуальных компонентов: от 41°C до 45°C для GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) и от 86°C до 90°C для артеметера. Трибутирин представляет собой жидкость при комнатной температуре и, в силу этого, имеет температуру плавления ниже 20°C. Эти результаты указывают, что образовывался раскрытый в изобретении состав твердого раствора, включающий артеметер.

Пример 3

Фармацевтические композиции твердых растворов, включающие аспирин

Этот пример иллюстрирует, как приготовить раскрытую в изобретении фармацевтическую композицию, включающую аспирин.

Для приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора с использованием аспирина, применяли следующий метод. Приблизительно 120 мг аспирина и приблизительно 0,5 мл диметилового эфира изосорбида (в качестве стабилизатора) добавляли в реакционный сосуд и нагревали в диапазоне температур от приблизительно 50°C до приблизительно 60°C при перемешивании до тех пор, пока все компоненты смеси не растворялись. Приблизительно 1,0 г GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 41°C до 45°C, включающего смесь насыщенных C₁₀-C₁₈ триглицеридов, добавляли к этому раствору до тех пор, пока он не смешивался. Нагретую смесь затем охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 37°C до приблизительно 40°C и разливали порциями в формы и охлаждали до комнатной температуры. В качестве варианта, смесь может быть охлаждена до комнатной температуры и затем соответственно повторно нагрета до температуры в диапазоне от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C для разлива порциями в формы.

Состав отверждали в твердое вещество, прозрачное на вид. Кроме того, метод ДСК показал наличие нового широкого диапазона температур плавления от приблизительно 35°C до приблизительно 40°C (фигура 3). Этот температурный диапазон отличался от температурного диапазона для отдельно взятых индивидуальных компонентов: от 41°C до 45°C для GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) и от 138°C до 140°C для аспирина. Диметиловый эфир изосорбида представляет собой жидкость при комнатной температуре и, в силу этого, имеет температуру плавления ниже 20°C. Эти результаты указывают, что образовывался раскрытый в изобретении состав твердого раствора, включающий аспирин.

Пример 4

Фармацевтические композиции твердых растворов, включающие дантролен

Этот пример иллюстрирует, как приготовить раскрытую в изобретении фармацевтическую композицию, включающую дантролен.

Для приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора с использованием дантролена, применяли следующий метод. Добавляли приблизительно 232,7 мг стеариновой кислоты (в качестве нейтрализатора) в реакционный сосуд и нагревали до температуры в диапазоне от приблизительно 70°C до приблизительно 75°C при перемешивании до расплавления. Добавляли приблизительно 250,2 мг дантролена и 20 мл диметилового эфира изосорбида (в качестве стабилизатора) к расплавленной стеариновой кислоте и перемешивали до тех пор, пока не достигалась однородная консистенция. Приблизительно 20,02 г GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 41°C до 45°C, включающего смесь насыщенных C₁₀-C₁₈ триглицеридов, добавляли к этому раствору до тех пор, пока он не смешивался. Нагретую смесь затем охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 37°C до приблизительно 40°C и разливали порциями в формы и охлаждали до комнатной температуры. В качестве варианта, смесь может быть охлаждена до комнатной температуры и затем соответственно повторно нагрета до температуры в диапазоне от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C для разлива порциями в формы.

Состав отверждали в твердое вещество, прозрачное на вид. Кроме того, метод ДСК показал наличие нового широкого диапазона температур плавления от приблизительно 34°C до приблизительно 39°C (фигура 4). Этот температурный диапазон отличался от температурного диапазона для отдельно взятых индивидуальных компонентов: от 41°C до 45°C для GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), 70°C для стеариновой кислоты и от 279°C до 280°C для дантролена. Диметиловый эфир изосорбида представляет собой жидкость при комнатной температуре и, в силу этого, имеет температуру плавления ниже 20°C. Эти результаты указывают, что образовывался раскрытый в изобретении состав твердого раствора, включающий дантролен.

Для приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора с использованием дантролена, применяли следующий метод. Добавляли приблизительно 309,8 мг стеариновой кислоты (в качестве нейтрализатора) в реакционный сосуд и нагревали до температуры в диапазоне от приблизительно 70°C до приблизительно 75°C при перемешивании до расплавления. Добавляли приблизительно 59,6 мг натриевой соли дантролена к расплавленной стеариновой кислоте и перемешивали до тех пор, пока не достигалась однородная консистенция. Добавляли приблизительно 0,75 мл диметилового эфира изосорбида (в качестве стабилизатора) и перемешивали смесь до тех пор, пока не растворялись все компоненты. Приблизительно 760,3 мг GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 41°C до 45°C, включающего смесь насыщенных C₁₀-C₁₈ триглицеридов, добавляли к этому раствору до тех пор, пока он не смешивался. Нагретую смесь затем охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 37°C до приблизительно 40°C и разливали порциями в формы и охлаждали до комнатной температуры. В качестве варианта, смесь может быть охлаждена до комнатной температуры и затем соответственно повторно нагрета до температуры в диапазоне от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C для разлива порциями в формы. Состав отверждали в твердое вещество, прозрачное на вид, и оно переплавлялось без образования осадка фазы. Эти результаты указывают, что образовывался раскрытый в изобретении состав твердого раствора, включающий дантролен.

Для приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора с использованием дантролена, применяли следующий метод. Добавляли приблизительно 250,2 мг стеариновой кислоты (в качестве нейтрализатора) в реакционный сосуд и нагревали до температуры в диапазоне от приблизительно 70°C до приблизительно 75°C при перемешивании до расплавления. Добавляли приблизительно 50,3 мг натриевой соли дантролена к расплавленной стеариновой кислоте и перемешивали до тех пор, пока не достигалась однородная консистенция. Добавляли 5,0 мл диметилового эфира изосорбида (в качестве стабилизатора) и перемешивали смесь до тех пор, пока не растворялись все компоненты. Приблизительно 5,0 г GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 41°C до 45°C, включающего смесь насыщенных C₁₀-C₁₈ триглицеридов, добавляли к этому раствору до тех пор, пока он не смешивался. Нагретую смесь затем охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 37°C до приблизительно 40°C и разливали порциями в формы и охлаждали до комнатной температуры. В качестве варианта, смесь может быть охлаждена до комнатной температуры и затем соответственно повторно нагрета до температуры в диапазоне от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C для разлива порциями в формы. Состав отверждали в твердое вещество, прозрачное на вид, и оно переплавлялось без образования осадка фазы. Эти результаты указывают, что образовывался раскрытый в изобретении состав твердого раствора, включающий дантролен.

Для приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора с использованием дантролена, применяли следующий метод. Добавляли приблизительно 225,0 мг стеариновой кислоты (в качестве нейтрализатора) в реакционный сосуд и нагревали до температуры в диапазоне от приблизительно 70°C до приблизительно 75°C при перемешивании до расплавления. Добавляли приблизительно 25,1 мг натриевой соли дантролена к расплавленной стеариновой кислоте и перемешивали до тех пор, пока не достигалась однородная консистенция. Добавляли 2,0 мл диметилового эфира изосорбида (в качестве стабилизатора) и перемешивали смесь до тех пор, пока не растворялись все компоненты. Приблизительно 2,07 г GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 41°C до 45°C, включающего смесь насыщенных C₁₀-C₁₈ триглицеридов, добавляли к этому раствору до тех пор, пока он не смешивался. Нагретую смесь затем охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 37°C до приблизительно 40°C и разливали порциями в формы и охлаждали до комнатной температуры. В качестве варианта, смесь может быть охлаждена до комнатной температуры и затем соответственно повторно нагрета до температуры в диапазоне от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C для разлива порциями в формы. Состав отверждали в твердое вещество, прозрачное на вид, и оно переплавлялось без образования осадка фазы. Эти результаты указывают, что образовывался раскрытый в изобретении состав твердого раствора, включающий дантролен.

Для приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора с использованием дантролена, применяли следующий метод. Добавляли приблизительно 224,9 мг стеариновой кислоты (в качестве нейтрализатора) в реакционный сосуд и нагревали до температуры в диапазоне от приблизительно 70°C до приблизительно 75°C при перемешивании до расплавления. Добавляли приблизительно 25,1 мг натриевой соли дантролена к расплавленной стеариновой кислоте и перемешивали до тех пор, пока не достигалась однородная консистенция. Добавляли приблизительно 0,75 мл диметилового эфира изосорбида (в качестве стабилизатора) и перемешивали смесь до тех пор, пока не растворялись все компоненты. Приблизительно 304,1 мг GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 41°C до 45°C, включающего смесь насыщенных C₁₀-C₁₈ триглицеридов, добавляли к этому раствору до тех пор, пока он не смешивался. Нагретую смесь затем охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 37°C до приблизительно 40°C и разливали порциями в формы и охлаждали до комнатной температуры. В качестве варианта, смесь может быть охлаждена до комнатной температуры и затем соответственно повторно нагрета до температуры в диапазоне от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C для разлива порциями в формы. Состав отверждали в твердое вещество, прозрачное на вид, и оно переплавлялось без образования осадка фазы. Эти результаты указывают, что образовывался раскрытый в изобретении состав твердого раствора, включающий дантролен.

Пример 5

Фармацевтические композиции твердых растворов, включающие диклофенак

Этот пример иллюстрирует, как приготовить раскрытую в изобретении фармацевтическую композицию, включающую диклофенак.

Для приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора с использованием диклофенака, применяли следующий метод. Приблизительно 119 мг диклофенака, приблизительно 1,0 мл MAISINE^® 35-1 (Gattefosse), глицерил монолинолеата (в качестве жидкого при комнатной температуре липида) и приблизительно 0,3 мл диметилового эфира изосорбида (в качестве стабилизатора) добавляли в реакционный сосуд и нагревали в диапазоне температур от приблизительно 50°C до приблизительно 60°C при перемешивании до тех пор, пока все компоненты смеси не растворялись. Приблизительно 1,0 г GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 41°C до 45°C, включающего смесь насыщенных C₁₀-C₁₈ триглицеридов, добавляли к этому раствору до тех пор, пока он не смешивался. Нагретую смесь затем охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 37°C до приблизительно 40°C и разливали порциями в формы и охлаждали до комнатной температуры. В качестве варианта, смесь может быть охлаждена до комнатной температуры и затем соответственно повторно нагрета до температуры в диапазоне от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C для разлива порциями в формы.

Состав отверждали в твердое вещество, прозрачное на вид. Кроме того, метод ДСК показал наличие нового широкого диапазона температур плавления от приблизительно 35°C до приблизительно 40°C (фигура 5). Этот температурный диапазон отличался от температурного диапазона для отдельно взятых индивидуальных компонентов: от 41°C до 45°C для GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) и от 157°C до 158°C для диклофенака. MAISINE® 35-1 и диметиловый эфир изосорбида представляют собой жидкости при комнатной температуре и, в силу этого, имеют температуру плавления ниже 20°C. Эти результаты указывают, что образовывался раскрытый в изобретении состав твердого раствора, включающий диклофенак.

Пример 6

Фармацевтические композиции твердых растворов, включающие фенофибрат

Этот пример иллюстрирует, как приготовить раскрытую в изобретении фармацевтическую композицию, включающую фенофибрат.

Для приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора с использованием фенофибрата, применяли следующий метод. Приблизительно 400 мг фенофибрата и 4,0 г GELUCIRE^® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 41°C до 45°C, включающего смесь насыщенных C₁₀-C₁₈ триглицеридов, добавляли в реакционный сосуд и нагревали в диапазоне температур от приблизительно 45°C до приблизительно 55°C при перемешивании до тех пор, пока не были смешены все компоненты смеси. Приблизительно 0,76 мл диметилового эфира изосорбида (в качестве стабилизатора) добавляли к этой смеси и перемешивали до тех пор, пока не происходило смешение. Нагретую смесь затем охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 37°C до приблизительно 40°C и разливали порциями в формы и охлаждали до комнатной температуры. В качестве варианта, смесь может быть охлаждена до комнатной температуры и затем соответственно повторно нагрета до температуры в диапазоне от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C для разлива порциями в формы.

Состав отверждали в твердое вещество, прозрачное на вид. Кроме того, метод ДСК показал наличие нового широкого диапазона температур плавления от приблизительно 34°C до приблизительно 39°C (фигура 6). Этот температурный диапазон отличался от температурного диапазона для отдельно взятых индивидуальных компонентов: от 41°C до 45°C для GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) и от 80°C до 85°C для фенофибрата. Диметиловый эфир изосорбида представляет собой жидкость при комнатной температуре и, в силу этого, имеет температуру плавления ниже 20°C. Эти результаты указывают, что образовывался раскрытый в изобретении состав твердого раствора, включающий фенофибрат.

Пример 7

Фармацевтические композиции твердых растворов, включающие гемфиброзил

Этот пример иллюстрирует, как приготовить раскрытую в изобретении фармацевтическую композицию, включающую гемфиброзил.

Для приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора с использованием гемфиброзила, применяли следующий метод. Приблизительно 1 г гемфиброзила, приблизительно 0,9 мл MAISINE^® 35-1 (Gattefosse), глицерил монолинолеата (в качестве жидкого при комнатной температуре липида) и приблизительно 0,4 мл ПЭГ 400 (в качестве стабилизатора) добавляли в реакционный сосуд и нагревали в диапазоне температур от приблизительно 50°C до приблизительно 60°C при перемешивании до тех пор, пока все компоненты смеси не растворялись. Приблизительно 1,9 г GELUCIRE^® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 41°C до 45°C, включающего смесь насыщенных C₁₀-C₁₈ триглицеридов, добавляли к этому раствору до тех пор, пока он не смешивался. Нагретую смесь затем охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 37°C до приблизительно 40°C и разливали порциями в формы и охлаждали до комнатной температуры. В качестве варианта, смесь может быть охлаждена до комнатной температуры и затем соответственно повторно нагрета до температуры в диапазоне от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C для разлива порциями в формы. Состав отверждали в твердое вещество, прозрачное на вид, и оно переплавлялось без образования осадка фазы. Эти результаты указывают, что образовывался раскрытый в изобретении состав твердого раствора, включающий гемфиброзил.

Для приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора с использованием гемфиброзила, применяли следующий метод. Приблизительно 1 г гемфиброзила и 7,5 г масла какао, воскообразного твердого вещества (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 34°C до 38°C и включающего смесь насыщенных C₁₆-C₁₈ триглицеридов, добавляли в реакционный сосуд и нагревали в диапазоне температур от приблизительно 50°C до приблизительно 60°C при перемешивании до тех пор, пока не были смешены все компоненты смеси. Нагретую смесь затем охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 37°C до приблизительно 40°C и разливали порциями в формы и охлаждали до комнатной температуры. В качестве варианта, смесь может быть охлаждена до комнатной температуры и затем соответственно повторно нагрета до температуры в диапазоне от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C для разлива порциями в формы. Состав отверждали в твердое вещество, прозрачное на вид, и оно переплавлялось без образования осадка фазы. Эти результаты указывают, что образовывался раскрытый в изобретении состав твердого раствора, включающий гемфиброзил.

Пример 8

Фармацевтические композиции твердых растворов, включающие ибупрофен

Этот пример иллюстрирует, как приготовить раскрытую в изобретении фармацевтическую композицию, включающую Ибупрофен.

Для приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора с использованием ибупрофена, применяли следующий метод. Приблизительно 1 г натриевой соли ибупрофена, приблизительно 0,9 мл MAISINE^® 35-1 (Gattefosse), глицерил монолинолеата (в качестве жидкого при комнатной температуре липида) и приблизительно 0,4 мл ПЭГ 400 добавляли в реакционный сосуд, нагретый до температуры в диапазоне от приблизительно 50°C до приблизительно 60°C, при перемешивании до тех пор, пока все компоненты смеси не растворялись. Приблизительно 1,9 г GELUCIRE^® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 41°C до 45°C, включающего смесь насыщенных C₁₀-C₁₈ триглицеридов, добавляли к этому раствору до тех пор, пока он не смешивался. Нагретую смесь затем охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 37°C до приблизительно 40°C и разливали порциями в формы и охлаждали до комнатной температуры. В качестве варианта, смесь может быть охлаждена до комнатной температуры и затем соответственно повторно нагрета до температуры в диапазоне от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C для разлива порциями в формы.

Состав отверждали в твердое вещество, прозрачное на вид. Кроме того, метод ДСК показал наличие нового широкого диапазона температур плавления от приблизительно 32°C до приблизительно 44°C (фигура 1D). Этот температурный диапазон отличался от температурного диапазона для отдельно взятых индивидуальных компонентов: от 41°C до 45°C для GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) и от 75°C до 78°C для ибупрофена. MAISINE^® 35-1 и ПЭГ 400 представляют собой жидкости при комнатной температуре и, в силу этого, имеют температуру плавления ниже 20°C. Эти результаты указывают, что образовывался раскрытый в изобретении состав твердого раствора, включающий ибупрофен.

Для приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора с использованием ибупрофена, применяли следующий метод. Приблизительно 1 г натриевой соли ибупрофена, приблизительно 0,5 мл MAISINE^® 35-1 (Gattefosse), глицерил монолинолеата (в качестве жидкого при комнатной температуре липида) и приблизительно 0,4 мл ПЭГ 400 добавляли в реакционный сосуд, нагретый до температуры в диапазоне от приблизительно 50°C до приблизительно 60°C, при перемешивании до тех пор, пока все компоненты смеси не растворялись. Приблизительно 2,3 г GELUCIRE^® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 41°C до 45°C, включающего смесь насыщенных C₁₀-C₁₈ триглицеридов, добавляли к этому раствору до тех пор, пока он не смешивался. Нагретую смесь затем охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 37°C до приблизительно 40°C и разливали порциями в формы и охлаждали до комнатной температуры. В качестве варианта, смесь может быть охлаждена до комнатной температуры и затем соответственно повторно нагрета до температуры в диапазоне от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C для разлива порциями в формы.

Состав отверждали в твердое вещество, прозрачное на вид. Кроме того, метод ДСК показал наличие нового широкого диапазона температур плавления от приблизительно 32°C до приблизительно 43°C (фигура 1E). Этот температурный диапазон отличался от температурного диапазона для отдельно взятых индивидуальных компонентов: от 41°C до 45°C для GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) и от 75°C до 78°C для ибупрофена. MAISINE^® 35-1 и ПЭГ 400 представляют собой жидкости при комнатной температуре и, в силу этого, имеют температуру плавления ниже 20°C. Эти результаты указывают, что образовывался раскрытый в изобретении состав твердого раствора, включающий ибупрофен.

Для приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора с использованием ибупрофена, применяли следующий метод. Приблизительно 1 г натриевой соли ибупрофена, приблизительно 0,2 мл MAISINE^® 35-1 (Gattefosse), глицерил монолинолеата (в качестве жидкого при комнатной температуре липида) и приблизительно 0,4 мл ПЭГ 400 добавляли в реакционный сосуд, нагретый до температуры в диапазоне от приблизительно 50°C до приблизительно 60°C, при перемешивании до тех пор, пока все компоненты смеси не растворялись. Приблизительно 2,6 г GELUCIRE^® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 41°C до 45°C, включающего смесь насыщенных C₁₀-C₁₈ триглицеридов, добавляли к этому раствору до тех пор, пока он не смешивался. Нагретую смесь затем охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 37°C до приблизительно 40°C и разливали порциями в формы и охлаждали до комнатной температуры. В качестве варианта, смесь может быть охлаждена до комнатной температуры и затем соответственно повторно нагрета до температуры в диапазоне от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C для разлива порциями в формы.

Состав отверждали в твердое вещество, прозрачное на вид. Кроме того, метод ДСК показал наличие нового широкого диапазона температур плавления от приблизительно 32°C до приблизительно 42°C (фигура 1F). Этот температурный диапазон отличался от температурного диапазона для отдельно взятых индивидуальных компонентов: от 41°C до 45°C для GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) и от 75°C до 78°C для ибупрофена. MAISINE^® 35-1 и ПЭГ 400 представляют собой жидкости при комнатной температуре и, в силу этого, имеют температуру плавления ниже 20°C. Эти результаты указывают, что образовывался раскрытый в изобретении состав твердого раствора, включающий ибупрофен.

Для приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора с использованием ибупрофена, применяли следующий метод. Приблизительно 5 г натриевой соли ибупрофена, приблизительно 9,5 мл MAISINE^® 35-1 (Gattefosse), глицерил монолинолеата (в качестве жидкого при комнатной температуре липида) и приблизительно 1,0 мл ПЭГ 400 добавляли в реакционный сосуд, нагретый до температуры в диапазоне от приблизительно 50°C до приблизительно 60°C, при перемешивании до тех пор, пока все компоненты смеси не растворялись. Приблизительно 4,0 GELUCIRE^® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 41°C до 45°C, включающего смесь насыщенных C₁₀-C₁₈ триглицеридов, добавляли к этому раствору до тех пор, пока он не смешивался. Нагретую смесь затем охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 37°C до приблизительно 40°C и разливали порциями в формы и охлаждали до комнатной температуры. В качестве варианта, смесь может быть охлаждена до комнатной температуры и затем соответственно повторно нагрета до температуры в диапазоне от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C для разлива порциями в формы.

Состав отверждали в твердое вещество, прозрачное на вид. Кроме того, метод ДСК показал наличие нового широкого диапазона температур плавления от приблизительно 32°C до приблизительно 38°C (фигура 1G). Этот температурный диапазон отличался от температурного диапазона для отдельно взятых индивидуальных компонентов: от 41°C до 45°C для GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) и от 75°C до 78°C для ибупрофена. MAISINE^® 35-1 и ПЭГ 400 представляют собой жидкости при комнатной температуре и, в силу этого, имеют температуру плавления ниже 20°C. Эти результаты указывают, что образовывался раскрытый в изобретении состав твердого раствора, включающий ибупрофен.

Для приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора с использованием ибупрофена, применяли следующий метод. Приблизительно 5 г натриевой соли ибупрофена, приблизительно 6,5 мл MAISINE^® 35-1 (Gattefosse), глицерил монолинолеата (в качестве жидкого при комнатной температуре липида) и приблизительно 1,5 мл ПЭГ 400 добавляли в реакционный сосуд, нагретый до температуры в диапазоне от приблизительно 50°C до приблизительно 60°C, при перемешивании до тех пор, пока все компоненты смеси не растворялись. Приблизительно 6,5 г GELUCIRE^® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 41°C до 45°C, включающего смесь насыщенных C₁₀-C₁₈ триглицеридов, добавляли к этому раствору до тех пор, пока он не смешивался. Нагретую смесь затем охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 37°C до приблизительно 40°C и разливали порциями в формы и охлаждали до комнатной температуры. В качестве варианта, смесь может быть охлаждена до комнатной температуры и затем соответственно повторно нагрета до температуры в диапазоне от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C для разлива порциями в формы.

Состав отверждали в твердое вещество, прозрачное на вид. Кроме того, метод ДСК показал наличие нового широкого диапазона температур плавления от приблизительно 32°C до приблизительно 42°C (фигура 1H). Этот температурный диапазон отличался от температурного диапазона для отдельно взятых индивидуальных компонентов: от 41°C до 45°C для GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) и от 75°C до 78°C для ибупрофена. MAISINE^® 35-1 и ПЭГ 400 представляют собой жидкости при комнатной температуре и, в силу этого, имеют температуру плавления ниже 20°C. Эти результаты указывают, что образовывался раскрытый в изобретении состав твердого раствора, включающий ибупрофен.

Для приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора с использованием ибупрофена, применяли следующий метод. Приблизительно 1 г натриевой соли ибупрофена, приблизительно 0,9 мл MAISINE^® 35-1 (Gattefosse), глицерил монолинолеата (в качестве жидкого при комнатной температуре липида), приблизительно 0,4 мл ПЭГ 400 и приблизительно 0,3 мл пропиленгликоля добавляли в реакционный сосуд, нагретый до температуры в диапазоне от приблизительно 50°C до приблизительно 60°C, при перемешивании до тех пор, пока все компоненты смеси не растворялись. Приблизительно 1,9 г GELUCIRE^® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 41°C до 45°C, включающего смесь насыщенных C₁₀-C₁₈ триглицеридов, добавляли к этому раствору до тех пор, пока он не смешивался. Нагретую смесь затем охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 37°C до приблизительно 40°C и разливали порциями в формы и охлаждали до комнатной температуры. В качестве варианта, смесь может быть охлаждена до комнатной температуры и затем соответственно повторно нагрета до температуры в диапазоне от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C для разлива порциями в формы. Состав отверждали в твердое вещество, прозрачное на вид, и оно переплавлялось без образования осадка фазы. Эти результаты указывают, что образовывался раскрытый в изобретении состав твердого раствора, включающий ибупрофен.

Для приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора с использованием ибупрофена, применяли следующий метод. Приблизительно 5 г ибупрофена в форме свободной кислоты, приблизительно 5 г натриевой соли ибупрофена, приблизительно 8 мл MAISINE^® 35-1 (Gattefosse), глицерил монолинолеата (в качестве жидкого при комнатной температуре липида), приблизительно 3 мл ПЭГ 400 и приблизительно 1 мл пропиленгликоля добавляли в реакционный сосуд, нагретый до температуры в диапазоне от приблизительно 50°C до приблизительно 60°C, при перемешивании до тех пор, пока все компоненты смеси не растворялись. Приблизительно 19 г GELUCIRE^® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 41°C до 45°C, включающего смесь насыщенных C₁₀-C₁₈ триглицеридов, добавляли к этому раствору до тех пор, пока он не смешивался. Нагретую смесь затем охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 37°C до приблизительно 40°C и разливали порциями в формы и охлаждали до комнатной температуры. В качестве варианта, смесь может быть охлаждена до комнатной температуры и затем соответственно повторно нагрета до температуры в диапазоне от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C для разлива порциями в формы. Состав отверждали в твердое вещество, прозрачное на вид, и оно переплавлялось без образования осадка фазы. Эти результаты указывают, что образовывался раскрытый в изобретении состав твердого раствора, включающий ибупрофен.

Пример 9

Фармацевтические композиции твердых растворов, включающие лидокаин

Этот пример иллюстрирует, как приготовить раскрытую в изобретении фармацевтическую композицию, включающую лидокаин.

Для приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора с использованием лидокаина, применяли следующий метод. Приблизительно 200 мг лидокаина в форме основания и приблизительно 2,0 мл диметилового эфира изосорбида (в качестве стабилизатора) добавляли в реакционный сосуд и нагревали в диапазоне температур от приблизительно 50°C до приблизительно 60°C при перемешивании до тех пор, пока все компоненты смеси не растворялись. Приблизительно 8,8 г GELUCIRE^® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 41°C до 45°C, включающего смесь насыщенных C₁₀-C₁₈ триглицеридов, добавляли к этому раствору до тех пор, пока он не смешивался. Нагретую смесь затем охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 37°C до приблизительно 40°C и разливали порциями в формы и охлаждали до комнатной температуры. В качестве варианта, смесь может быть охлаждена до комнатной температуры и затем соответственно повторно нагрета до температуры в диапазоне от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C для разлива порциями в формы.

Состав отверждали в твердое вещество, прозрачное на вид. Кроме того, метод ДСК показал наличие нового широкого диапазона температур плавления от приблизительно 34°C до приблизительно 40°C (фигура 7). Этот температурный диапазон отличался от температурного диапазона для отдельно взятых индивидуальных компонентов: от 41°C до 45°C для GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) и от 66°C до 69°C для лидокаина. Диметиловый эфир изосорбида представляет собой жидкость при комнатной температуре и, в силу этого, имеет температуру плавления ниже 20°C. Эти результаты указывают, что образовывался раскрытый в изобретении состав твердого раствора, включающий лидокаин.

Для приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора с использованием лидокаина, применяли следующий метод. Приблизительно 250,1 мг лидокаина в форме основания и приблизительно 1,74 мл диметилового эфира изосорбида (в качестве стабилизатора) добавляли в реакционный сосуд и нагревали в диапазоне температур от приблизительно 50°C до приблизительно 60°C при перемешивании до тех пор, пока все компоненты смеси не растворялись. Приблизительно 8,72 г GELUCIRE^® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 41°C до 45°C, включающего смесь насыщенных C₁₀-C₁₈ триглицеридов, добавляли к этому раствору до тех пор, пока он не смешивался. Нагретую смесь затем охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 37°C до приблизительно 40°C и разливали порциями в формы и охлаждали до комнатной температуры. В качестве варианта, смесь может быть охлаждена до комнатной температуры и затем соответственно повторно нагрета до температуры в диапазоне от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C для разлива порциями в формы.

Для приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора с использованием лидокаина, применяли следующий метод. Приблизительно 500,4 мг лидокаина в форме основания и приблизительно 1,74 мл диметилового эфира изосорбида (в качестве стабилизатора) добавляли в реакционный сосуд и нагревали в диапазоне температур от приблизительно 50°C до приблизительно 60°C при перемешивании до тех пор, пока все компоненты смеси не растворялись. Приблизительно 8,5 г GELUCIRE^® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 41°C до 45°C, включающего смесь насыщенных C₁₀-C₁₈ триглицеридов, добавляли к этому раствору до тех пор, пока он не смешивался. Нагретую смесь затем охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 37°C до приблизительно 40°C и разливали порциями в формы и охлаждали до комнатной температуры. В качестве варианта, смесь может быть охлаждена до комнатной температуры и затем соответственно повторно нагрета до температуры в диапазоне от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C для разлива порциями в формы.

Для приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора с использованием лидокаина, применяли следующий метод. Приблизительно 250,4 мг лидокаина в форме основания и приблизительно 0,87 мл диметилового эфира изосорбида (в качестве стабилизатора) добавляли в реакционный сосуд и нагревали в диапазоне температур от приблизительно 50°C до приблизительно 60°C при перемешивании до тех пор, пока не были смешены все компоненты смеси. Отдельно, приблизительно 250,1 мг прилокаин HCl основания, 0,13 мл триэтаноламина (в качестве нейтрализатора) и приблизительно 0,87 мл диметилового эфира изосорбида (в качестве стабилизатора) добавляли в реакционный сосуд и нагревали в диапазоне температур от приблизительно 50°C до приблизительно 60°C при перемешивании до тех пор, пока не были смешены все компоненты смеси. Смеси лидокаина и прилокаина объединяли и нагревали до температуры в диапазоне от приблизительно 50°C до приблизительно 60°C при перемешивании до тех пор, пока все компоненты не растворялись. Приблизительно 8,49 г GELUCIRE^® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 41°C до 45°C, включающего смесь насыщенных C₁₀-C₁₈ триглицеридов, добавляли к этому раствору до тех пор, пока он не смешивался. Нагретую смесь затем охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 37°C до приблизительно 40°C и разливали порциями в формы и охлаждали до комнатной температуры. В качестве варианта, смесь может быть охлаждена до комнатной температуры и затем соответственно повторно нагрета до температуры в диапазоне от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C для разлива порциями в формы.

Пример 10

Фармацевтические композиции твердых растворов, включающие набуметон

Этот пример иллюстрирует, как приготовить раскрытую в изобретении фармацевтическую композицию, включающую набуметон.

Для приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора с использованием набуметона, применяли следующий метод. Приблизительно 126 мг набуметона и приблизительно 0,5 мл MAISINE^® 35-1 (Gattefosse), глицерил монолинолеата (в качестве жидкого при комнатной температуре липида), добавляли в реакционный сосуд и нагревали в диапазоне температур от приблизительно 50°C до приблизительно 60°C при перемешивании до тех пор, пока все компоненты смеси не растворялись. Приблизительно 1,0 г GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 41°C до 45°C, включающего смесь насыщенных C₁₀-C₁₈ триглицеридов, добавляли к этому раствору до тех пор, пока он не смешивался. Нагретую смесь затем охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 37°C до приблизительно 40°C и разливали порциями в формы и охлаждали до комнатной температуры. В качестве варианта, смесь может быть охлаждена до комнатной температуры и затем соответственно повторно нагрета до температуры в диапазоне от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C для разлива порциями в формы.

Состав отверждали в твердое вещество, прозрачное на вид. Кроме того, метод ДСК показал наличие нового широкого диапазона температур плавления от приблизительно 35°C до приблизительно 40°C (фигура 8). Этот температурный диапазон отличался от температурного диапазона для отдельно взятых индивидуальных компонентов: от 41°C до 45°C для GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) и от 80°C до 81°C для набуметона. MAISINE^® 35-1 представляет собой жидкость при комнатной температуре и, в силу этого, имеет температуру плавления ниже 20°C. Эти результаты указывают, что образовывался раскрытый в изобретении состав твердого раствора, включающий набуметон.

Пример 11

Фармацевтические композиции твердых растворов, включающие напроксен

Этот пример иллюстрирует, как приготовить раскрытую в изобретении фармацевтическую композицию, включающую напроксен.

Для приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора с использованием напроксена, применяли следующий метод. Приблизительно 250,1 мг напроксена и приблизительно 0,75 мл MAISINE^® 35-1 (Gattefosse), глицерил монолинолеата (в качестве жидкого при комнатной температуре липида), добавляли в реакционный сосуд и нагревали в диапазоне температур от приблизительно 50°C до приблизительно 60°C при перемешивании до тех пор, пока все компоненты смеси не растворялись. Приблизительно 750,9 мг GELUCIRE^® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 41°C до 45°C, включающего смесь насыщенных C₁₀-C₁₈ триглицеридов, добавляли к этому раствору до тех пор, пока он не смешивался. Нагретую смесь затем охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 37°C до приблизительно 40°C и разливали порциями в формы и охлаждали до комнатной температуры. В качестве варианта, смесь может быть охлаждена до комнатной температуры и затем соответственно повторно нагрета до температуры в диапазоне от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C для разлива порциями в формы. Состав отверждали в твердое вещество, прозрачное на вид. Эти результаты указывают, что образовывался раскрытый в изобретении состав твердого раствора, включающий напроксен.

Для приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора с использованием напроксена, применяли следующий метод. Приблизительно 650,5 мг напроксена и приблизительно 1,2 мл MAISINE^® 35-1 (Gattefosse), глицерил монолинолеата (в качестве жидкого при комнатной температуре липида), добавляли в реакционный сосуд и нагревали в диапазоне температур от приблизительно 50°C до приблизительно 60°C при перемешивании до тех пор, пока все компоненты смеси не растворялись. Приблизительно 1,234 г GELUCIRE^® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 41°C до 45°C, включающего смесь насыщенных C₁₀-C₁₈ триглицеридов, добавляли к этому раствору до тех пор, пока он не смешивался. Нагретую смесь затем охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 37°C до приблизительно 40°C и разливали порциями в формы и охлаждали до комнатной температуры. В качестве варианта, смесь может быть охлаждена до комнатной температуры и затем соответственно повторно нагрета до температуры в диапазоне от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C для разлива порциями в формы.

Состав отверждали в твердое вещество, прозрачное на вид. Кроме того, метод ДСК показал наличие нового широкого диапазона температур плавления от приблизительно 30°C до приблизительно 39°C (фигура 9). Этот температурный диапазон отличался от температурного диапазона для отдельно взятых индивидуальных компонентов: от 41°C до 45°C для GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) и от153°C до 154°C для напроксена. MAISINE^® 35-1 представляет собой жидкость при комнатной температуре и, в силу этого, имеет температуру плавления ниже 20°C. Эти результаты указывают, что образовывался раскрытый в изобретении состав твердого раствора, включающий напроксен.

Пример 12

Фармацевтические композиции твердых растворов, включающие пентоксифиллин

Этот пример иллюстрирует, как приготовить раскрытую в изобретении фармацевтическую композицию, включающую пентоксифиллин.

Для приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора с использованием пентоксифиллина, применяли следующий метод. Приблизительно 208 мг пентоксифиллина, приблизительно 1,0 мл MAISINE^® 35-1 (Gattefosse), глицерил монолинолеата (в качестве жидкого при комнатной температуре липида) и приблизительно 0,2 мл диметилового эфира изосорбида (в качестве стабилизатора) добавляли в реакционный сосуд и нагревали в диапазоне температур от приблизительно 50°C до приблизительно 60°C при перемешивании до тех пор, пока все компоненты смеси не растворялись. Приблизительно 1,0 г GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 41°C до 45°C, включающего смесь насыщенных C₁₀-C₁₈ триглицеридов, добавляли к этому раствору до тех пор, пока он не смешивался. Нагретую смесь затем охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 37°C до приблизительно 40°C и разливали порциями в формы и охлаждали до комнатной температуры. В качестве варианта, смесь может быть охлаждена до комнатной температуры и затем соответственно повторно нагрета до температуры в диапазоне от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C для разлива порциями в формы. Состав отверждали в твердое вещество, прозрачное на вид, и оно переплавлялось без образования осадка фазы. Эти результаты указывают, что образовывался раскрытый в изобретении состав твердого раствора, включающий пентоксифиллин.

Пример 13

Фармацевтические композиции твердых растворов, включающие сальбутамол

Этот пример иллюстрирует, как приготовить раскрытую в изобретении фармацевтическую композицию, включающую сальбутамол.

Для приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора с использованием сальбутамола, применяли следующий метод. Приблизительно 61 мг сальбутамола, приблизительно 0,6 мл MAISINE^® 35-1 (Gattefosse), глицерил монолинолеата (в качестве жидкого при комнатной температуре липида), 1,0 мл диметилового эфира изосорбида (в качестве стабилизатора) и приблизительно 1,0 мл абсолютного этанола (в качестве стабилизатора) добавляли в реакционный сосуд и нагревали в диапазоне температур от приблизительно 50°C до приблизительно 60°C при перемешивании до тех пор, пока все компоненты смеси не растворялись. Приблизительно 10 г GELUCIRE^® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 41°C до 45°C, включающего смесь насыщенных C₁₀-C₁₈ триглицеридов, добавляли к этому раствору до тех пор, пока он не смешивался. Нагретую смесь затем охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 37°C до приблизительно 40°C и разливали порциями в формы и охлаждали до комнатной температуры. В качестве варианта, смесь может быть охлаждена до комнатной температуры и затем соответственно повторно нагрета до температуры в диапазоне от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C для разлива порциями в формы.

Состав отверждали в твердое вещество, прозрачное на вид. Кроме того, метод ДСК показал наличие нового широкого диапазона температур плавления от приблизительно 32°C до приблизительно 40°C (фигура 10). Этот температурный диапазон отличался от температурного диапазона для отдельно взятых индивидуальных компонентов: от 41°C до 45°C для GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) и от 157°C до 158°C для сальбутамола. MAISINE^® 35-1, диметиловый эфир изосорбида и абсолютный этанол представляют собой жидкости при комнатной температуре и, в силу этого, все они имеют температуры плавления ниже 20°C. Эти результаты указывают, что образовывался раскрытый в изобретении состав твердого раствора, включающий сальбутамол.

Пример 14

Фармацевтические композиции твердых растворов, включающие салметерол

Этот пример иллюстрирует, как приготовить раскрытую в изобретении фармацевтическую композицию, включающую салметерол.

Для приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора с использованием салметерола, применяли следующий метод. Приблизительно 11 мг салметерола ксинафоата, приблизительно 1,0 мл MAISINE^® 35-1 (Gattefosse), глицерил монолинолеата (в качестве жидкого при комнатной температуре липида) и приблизительно 1,0 мл абсолютного этанола (в качестве стабилизатора) добавляли в реакционный сосуд и нагревали в диапазоне температур от приблизительно 50°C до приблизительно 60°C при перемешивании до тех пор, пока все компоненты смеси не растворялись. Приблизительно 2,04 г GELUCIRE^® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 41°C до 45°C, включающего смесь насыщенных C₁₀-C₁₈ триглицеридов, добавляли к этому раствору до тех пор, пока он не смешивался. Нагретую смесь затем охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 37°C до приблизительно 40°C и разливали порциями в формы и охлаждали до комнатной температуры. В качестве варианта, смесь может быть охлаждена до комнатной температуры и затем соответственно повторно нагрета до температуры в диапазоне от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C для разлива порциями в формы.

Состав отверждали в твердое вещество, прозрачное на вид. Кроме того, метод ДСК показал наличие нового широкого диапазона температур плавления от приблизительно 34°C до приблизительно 43°C (фигура 11). Этот температурный диапазон отличался от температурного диапазона для отдельно взятых индивидуальных компонентов: от 41°C до 45°C для GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) и от 137°C до138°C для салметерола. MAISINE^® 35-1 и абсолютный этанол представляют собой жидкости при комнатной температуре и, в силу этого, имеют температуру плавления ниже 20°C. Эти результаты указывают, что образовывался раскрытый в изобретении состав твердого раствора, включающий салметерол.

Пример 15

Фармацевтические композиции твердых растворов, включающие симвастатин

Этот пример иллюстрирует, как приготовить раскрытую в изобретении фармацевтическую композицию, включающую симвастатин.

Для приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора с использованием симвастатина, применяли следующий метод. Приблизительно 200 мг симвастатина и приблизительно 2,5 мл MAISINE^® 35-1 (Gattefosse), глицерил монолинолеата (в качестве жидкого при комнатной температуре липида) добавляли в реакционный сосуд и нагревали в диапазоне температур от приблизительно 50°C до приблизительно 60°C при перемешивании до тех пор, пока все компоненты смеси не растворялись. Приблизительно 5 г GELUCIRE^® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 41°C до 45°C, включающего смесь насыщенных C₁₀-C₁₈ триглицеридов, добавляли к этому раствору до тех пор, пока он не смешивался. Нагретую смесь затем охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 37°C до приблизительно 40°C и разливали порциями в формы и охлаждали до комнатной температуры. В качестве варианта, смесь может быть охлаждена до комнатной температуры и затем соответственно повторно нагрета до температуры в диапазоне от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C для разлива порциями в формы.

Состав отверждали в твердое вещество, прозрачное на вид. Кроме того, метод ДСК показал наличие нового широкого диапазона температур плавления от приблизительно 32°C до приблизительно 42°C (фигура 12). Этот температурный диапазон отличался от температурного диапазона для отдельно взятых индивидуальных компонентов: от 41°C до 45°C для GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) и от 135°C до 138°C для симвастатина. MAISINE^® 35-1 и абсолютный этанол представляют собой жидкости при комнатной температуре и, в силу этого, имеют температуру плавления ниже 20°C. Эти результаты указывают, что образовывался раскрытый в изобретении состав твердого раствора, включающий симвастатин.

Пример 16

Фармацевтические композиции твердых растворов, включающие телмисартан

Этот пример иллюстрирует, как приготовить раскрытую в изобретении фармацевтическую композицию, включающую телмисартан.

Для приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора с использованием телмисартана, применяли следующий метод. Приблизительно 60,1 мг телмисартана и приблизительно 2,0 мл диметилового эфира изосорбида (в качестве стабилизатора) добавляли в реакционный сосуд и нагревали в диапазоне температур от приблизительно 50°C до приблизительно 60°C при перемешивании до тех пор, пока все компоненты смеси не растворялись. Приблизительно 2,03 г GELUCIRE^® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 41°C до 45°C, включающего смесь насыщенных C₁₀-C₁₈ триглицеридов, добавляли к этому раствору до тех пор, пока он не смешивался. Нагретую смесь затем охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 37°C до приблизительно 40°C и разливали порциями в формы и охлаждали до комнатной температуры. В качестве варианта, смесь может быть охлаждена до комнатной температуры и затем соответственно повторно нагрета до температуры в диапазоне от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C для разлива порциями в формы. Состав отверждали в твердое вещество, прозрачное на вид, и оно переплавлялось без образования осадка фазы. Эти результаты указывают, что образовывался раскрытый в изобретении состав твердого раствора, включающий телмисартан.

Для приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора с использованием телмисартана, применяли следующий метод. Приблизительно 160,2 мг телмисартана, приблизительно 1,0 мл MAISINE^® 35-1 (Gattefosse), глицерил монолинолеата (в качестве жидкого при комнатной температуре липида) и приблизительно 1,0 мл абсолютного этанола (в качестве стабилизатора) добавляли в реакционный сосуд и нагревали в диапазоне температур от приблизительно 50°C до приблизительно 60°C при перемешивании до тех пор, пока все компоненты смеси не растворялись. Приблизительно 2,03 г GELUCIRE^® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 41°C до 45°C, включающего смесь насыщенных C₁₀-C₁₈ триглицеридов, добавляли к этому раствору до тех пор, пока он не смешивался. Нагретую смесь затем охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 37°C до приблизительно 40°C и разливали порциями в формы и охлаждали до комнатной температуры. В качестве варианта, смесь может быть охлаждена до комнатной температуры и затем соответственно повторно нагрета до температуры в диапазоне от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C для разлива порциями в формы.

Состав отверждали в твердое вещество, прозрачное на вид. Кроме того, метод ДСК показал наличие нового широкого диапазона температур плавления от приблизительно 34°C до приблизительно 43°C (фигура 13). Этот температурный диапазон отличался от температурного диапазона для отдельно взятых индивидуальных компонентов: от 41°C до 45°C для GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) и от 261°C до 263°C для телмисартана. MAISINE^® 35-1 и абсолютный этанол представляют собой жидкости при комнатной температуре и, в силу этого, имеют температуру плавления ниже 20°C. Эти результаты указывают, что образовывался раскрытый в изобретении состав твердого раствора, включающий телмисартан.

Пример 17

Эксперимент по поглощению макрофагами

Этот пример иллюстрирует, что раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция твердого раствора преимущественно целенаправленно доставляет терапевтическое соединение в иммунную систему.

Культуры моноцитов клеточной линии U937 культивировали в среде RPMI-1640 с добавлением 10% фетальной телячьей сыворотки (FCS) до тех пор, пока клетки не образовывали монослой с 90% конфлюэнтностью. Эти клетки затем обрабатывали форболмиристацетатом (PMA) и инкубировали при 37°C в инкубаторе в 5% двуокиси углерода до тех пор, пока клетки не дифференцировались в макрофаги. Монослои макрофагов промывали свежей средой, и затем добавляли 3 мл одного из следующих испытуемых растворов: А) раскрытый в изобретении состав твердого раствора, включающий ибупрофен, Gelucire® 43/01 (Gattefosse), MAISINE® 35-1 (Gattefosse) и ПЭГ 400; Б) раскрытый в изобретении жидкий состав, включающий ибупрофен, рапсовое масло и этанол; С) ибупрофен в форме свободной кислоты; и D) среду без терапевтического соединения. После инкубации в течение 45 минут, надосадочные жидкости испытуемого раствора удаляли и сохраняли для анализа, а клетки затем промывали несколько раз в забуференном фосфатом физиологическом растворе (PBS) и лизировали, используя два цикла замораживание-размораживание. Концентрацию терапевтического соединения, присутствующего в испытуемом растворе, надосадочную жидкость испытуемого раствора и фракции клеточного лизата анализировали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Процент терапевтического соединения, поглощенного макрофагами, рассчитывали по следующей формуле: % адсорбированного терапевтического соединения = 100 × (масса соединения, извлеченного из клеточного лизата) / (масса соединения, доставленного в испытуемом растворе - масса соединения, извлеченная из надосадочной жидкости испытуемого раствора). Результаты приведены в таблице 1. Эти результаты показывают, что среднее поглощение терапевтического соединения макрофагами увеличивается на 550% или более при использовании заявленных в изобретении составов фармацевтических композиций по сравнению с композициями, которые не приготавливали этим способом.

Таблица 3 Поглощение макрофагами терапевтического соединения
Состав	N	Средняя масса поглощенного соединения	% Увеличения поглощения соединения
A	2	2,4%	600%
B	2	2,2%	550%
C	2	0,4%	̶
D	2	0,0%	̶

Пример 18

Экспериментальная модель эрозии желудка на животном

Для оценки того, уменьшает ли раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция раздражение желудка, были проведены эксперименты с использованием экспериментальной модели эрозии желудка на крысах.

Крысы линии Sprague-Dawley были разделены на семь опытных групп, содержащих по пять животных в каждой. После голодания в течение ночи, животных подвергали одной из семи различных обработок. Группа А представляла собой контрольную группу, в которой каждой крысе перорально вводили только 1% метилцеллюлоза/0,5% полисорбат 80 в качестве плацебо. Группа В представляла собой контрольную группу, в которой каждой крысе перорально вводили только растворитель/вспомогательное вещество (принудительно 10% этанол и 90% рапсового масла) в качестве плацебо. Группа C представляла собой контрольную группу, в которой каждой крысе перорально вводили 150 мг/кг аспирина. Группа D представляла собой контрольную группу, в которой каждой крысе перорально вводили 100 мг/кг ибупрофена, суспендированного в 1% метилцеллюлоза/0,5% полисорбат 80. Группа E представляла собой группу эксперимента, в которой каждой крысе вводили раскрытую в изобретении фармацевтическую композицию (BC1054-100), включающую 100 мг/кг ибупрофена, 10% этанола и 90% рапсового масла. Группа F представляла собой контрольную группу, в которой каждой крысе перорально вводили 100 мг/кг ибупрофена, суспендированного в 1% метилцеллюлоза/0,5% полисорбат 80. Группа G представляла собой группу эксперимента, в которой каждой крысе вводили раскрытую в изобретении фармацевтическую композицию (BC1054-200), включающую 200 мг/кг ибупрофена, 10% этанола и 90% рапсового масла. Через 4 часа после обработки, животных умерщвляли, и проводили оценку их желудков с точки зрения степени кровоизлияния и тяжести эрозионных повреждений слизистой оболочки. Раздражение желудка оценивали в баллах следующим образом: 0 - отсутствии поражений; 1 - гиперемия; 2 - одно или два небольших повреждения; 3 - более чем два незначительных повреждения или тяжелые поражения; и 4 - очень тяжелые поражения. Показатель, составляющей 50% или более по сравнению с группой С (контрольной группой, обработанной аспирином), показатель которой принимали за 100%, считали указывающим на раздражение желудка.

Результаты приведены в таблице 4. В группе D (контрольной группе, обработанной 100 мг/кг ибупрофена) и группе F (контрольной группе, обработанной 200 мг/кг ибупрофена) возникали поражения желудка, тяжесть которых составляла 75% и 95%, соответственно, от тяжести поражения, возникающего в группе C (контрольной группе, обработанной аспирином). При этом, в группа E (группе эксперимента, обработанной BC1054-100) и группе G (группе эксперимента, обработанной BC1054-200), возникали поражения желудка, тяжесть которых составляла 20% и 40%, соответственно, от тяжести поражения, возникающего в группе C (контрольной группе, обработанной аспирином). Эти результаты показывают, что раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция уменьшает степень поражения слизистой оболочки и раздражения желудка, которую может вызвать терапевтическое соединение.

Таблица 4 Результаты исследования эрозии желудка
Группа	Средняя оценка изъязвления в баллах	% эрозии при воздействии аспирина
A	0	0
B	0	0
C	4	(100)
D	3	751
E	0,8	20
F	3,8	951
G	1,6	40
1 Значение, указывающее на образование эрозии желудка

Пример 19

Экспериментальная модель воспалительного заболевания кишечника на животном

Для оценки эффективности раскрытой в изобретении фармацевтической композиции при лечении воспалительного заболевания кишечника, были проведены эксперименты с использованием экспериментальной модели индуцированного тринитробензолсульфоновой кислотой (TNBS) колита на мышах.

Самцов мышей линии C57BI/6 (в возрасте 6-7 недель) разделяли на семь опытных групп, содержащих, по меньшей мере, по десять животных в каждой. В день 0, вызывали колит у мышей из групп B-G путем прямого введения в прямую кишку 100 мкл TNBS (4 мг) в 50% этаноле при анестезии изофлураном. Животных подвергали либо один раз, либо три раза в день в период от дня -1 до 5-го дня одной из семи различных обработок. Контрольная группа А представляла собой группу, в котором каждой мыши перорально вводили только этанол в качестве плацебо. Контрольная группа B представляла собой группу, в котором каждой мыши перорально вводили только 1% метилцеллюлозу в качестве плацебо. Контрольная группа C представляла собой группу, в котором каждой мыши перорально вводили только растворитель/вспомогательное вещество (принудительно 10% этанол и 90% рапсового масла) в качестве плацебо. Контрольная группа D представляла собой группу, в которой каждой мыши перорально вводили 3 мг/кг преднизолона. Контрольная группа E представляла собой группу, в которой каждой мыши перорально вводили 20 мг/кг ибупрофена, суспендированного в 1% метилцеллюлозе (1 мл/кг) (без вспомогательного вещества). Группа F представляла собой группу эксперимента, в которой каждой мыши вводили раскрытую в изобретении фармацевтическую композицию (BC1054-20), содержащую 20 мг/кг ибупрофена, 10% этанола и 90% рапсового масла. Группа G представляла собой группу эксперимента, в которой каждой мыши вводили раскрытую в изобретении фармацевтическую композицию (BC1054-30), содержащую 30 мг/кг ибупрофена, 10% этанола и 90% рапсового масла. Всех животных каждый день взвешивали и оценивали визуально на наличие диареи и/или кровянистого стула. На 3-й день и на 5-й день у всех животных оценивали тяжесть колита с использованием видео-эндоскопии и по полученным изображениям визуально оценивали слепым методом тяжесть колита в баллах от 0 до 4 следующим образом: 0 – нормальное состояние; 1 - потеря васкулярности; 2 - потеря васкулярности и хрупкость; 3 - хрупкость и эрозии; и 4 - изъязвления и кровотечение. После эндоскопии на 5-й день животных умерщвляли, удаляли толстую кишку и измеряли ее длину и массу. Получали образцы сыворотки, и толстую кишку фиксировали в 10% формалине. Собирали дополнительный кусочек ткани толстой кишки, взвешивали его и быстро замораживали в жидком азоте.

Результаты этих экспериментов приведены в таблице 5. Группа B (контрольная группа, подвергнутая обработке TNBS) показала статистически значимое различие в изменении средней массы по сравнению с группой А (контрольная группа, подвергнутая обработке этанолом), все остальные сравнимые группы не показали никакой разницы в изменении средней массы. Группа B (контрольная группа, подвергнутая обработке TNBS) показала статистически значимое уменьшение средней длины толстой кишки по сравнению с группой А (контрольная группа, подвергнутая обработке этанолом). Кроме того, группа D (контрольная группа, подвергнутая обработке преднизолоном), группа F (группа эксперимента, подвергнутая обработке BC1054-20) и группа G (группа эксперимента, подвергнутая обработке BC1054-30) все показали статистически значимое увеличение средней длины толстой кишки по сравнению с группой B (контрольной группой, подвергнутой обработке TNBS). Несмотря на то, что группа B (контрольная группа, подвергнутая обработке TNBS) показала статистически значимое увеличение средней массы толстой кишки по сравнению с группой А (контрольной группой, подвергнутой обработке этанолом), тем не менее, все сравнения остальных групп не показали никакого различия в средней массе толстой кишки. Что касается оценки в баллах колита на основе эндоскопии, то группа D (контрольная группа, подвергнутая обработке преднизолоном) показала статистически значимое уменьшение средних баллов по оценку колита как на 3-й день, так и на 5-й день, по сравнению с группой B (контрольной группой, подвергнутой обработке TNBS). Аналогичным образом, как группа F (группа эксперимента, подвергнутая обработке BC1054-20), так и группа G (группа эксперимента, подвергнутая обработке BC1054-30) показали статистически значимое снижение среднего оценки колита на 5-й день по сравнению с группой B (контрольной группой, подвергнутой обработке TNBS)). Эти результаты указывают на то, что раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция была эффективной при лечении воспалительного заболевания кишечника.

Таблица 5 Результаты по воспалительному заболеванию кишечника
Группа	Средняя масса животного	Средняя длина толстой кишки	Средняя масса толстой кишки	Оценка в баллах тяжести колита на основании эндоскопии
3-й день	5-й день
A			215 мг	0,2	0
B	21,98 г1	7,3 см2	295 мг6	3,1	2,7
C			239 мг	2,9	2,4
D		8,4 см3	267 мг	2,37	1,78
E			267 мг	2,7	2,2
F		8,4 см4	258 мг	2,6	1,99
G		7,9 см5	284 мг	2,4	1,410
1Статистически значимое различие по сравнению с группой A (p= 0,029). 2Статистически значимое различие по сравнению с группой A (p= 0,001). 3Статистически значимое различие по сравнению с группой B (p= 0,001). 4Статистически значимое различие по сравнению с группой B (p= 0,001). 5Статистически значимое различие по сравнению с группой B (p= 0,034). 6Статистически значимое различие по сравнению с группой A (p= 0,009). 7Статистически значимое различие по сравнению с группой B (p= 0,005). 8Статистически значимое различие по сравнению с группой B (p= 0,002). 9Статистически значимое различие по сравнению с группой B (p= 0,045). 10Статистически значимое различие по сравнению с группой B (p= 0,002).

Пример 20

Экспериментальная модель системного артрита на животном

Для оценки эффективности раскрытой в изобретении фармацевтической композиции при лечении артрита, были проведены эксперименты с использованием экспериментальной модели индуцированного антителами α-коллагена (ACAIA) артрита у мышей, которая имитирует системный артрит, такой как ревматоидный артрит.

Самцы мышей линии BALB/с были разделены на восемь групп, каждая из которых содержала по 10 животных. Для того чтобы индуцировать симптомы артрита, мышам из всех восьми групп внутривенно вводили 200 мкл раствора антител, включающего 2 мг коктейля из четырех моноклональных антител α-коллагена II (ARTHRITOMAB™, MD Biosciences) на день исследования 0 (день начала исследования), и затем внутрибрюшинно вводили 200 мкл раствора, содержащего 100 мкг липополисахарида (LPS) на день 3-й день исследования. Каждую группу подвергали ежедневной контрольной или испытуемой обработке, применяемой в дни исследования 0-11 следующим образом: группу мышей 1 (1M) подвергали пероральной обработке препаратом плацебо, содержащим 1% метилцеллюлозы, вводимым три раза в день; группу мышей 2 (2М) подвергали внутрибрюшинной обработке препаратом, использующегося в качестве положительного контроля, содержащим 10 мг/кг этанерцепта (ENBREL®, Wyeth), вводимым один раз в день; группу мышей 3 (3M) подвергали пероральной обработке в дозе 20 мг/кг испытуемой жидкой композицией, содержащей ибупрофен и рапсовое масло (BC1054 LF-RO), один раз в день; группу мышей 4 (4М) подвергали пероральной обработке в дозе 20 мг/кг испытуемой жидкой композицией, содержащей ибупрофен и рапсовое масло (BC1054 LF-RO), три раза в день; группу мышей 5 (5M) подвергали пероральной обработке в дозе 20 мг/кг испытуемой жидкой композицией, содержащей ибупрофен и глицерил монолинолеат (MAISINE® 35-1, Gattefosse) (BC1054 LF-МА), три раза в день; группу мышей 6 (6M) подвергали пероральной обработке в дозе 20 мг/кг испытуемой жидкой композицией, содержащей ибупрофен и теобромное масло (BC1054 LF-К), три раза в день; группу мышей 7 (7M) подвергали пероральной обработке контрольным препаратом 1, содержащим 20 мг/кг ибупрофена, три раза в день; и группу мышей 8 (8M) подвергали пероральной обработке в дозе 20 мг/кг испытуемым твердым составом, содержащим ибупрофен и воскообразное твердое вещество, имеющее температуру плавления в интервале от 37°С до 41°С и включающего смесь насыщенных С₁₀-С₁₈ триглицеридов (Gelucire® 39/01, Gattefosse) (BC1054 LF-GE), три раза в день (таблица 6). Вводимую дозу рассчитывали на основе предположения, что масса каждого животного составляла, в среднем, 20 грамм. Каждой мыши вводили фиксированный объем в размере 100 мкл, за исключением получающих положительный контроль животных (2М), которым вводили 200 мкл.

Таблица 6 Состав исследуемых групп и уровни дозирования
Группа	Размер	Обработка	Доза	Объемная доза	Способ введения	Режим введения
1M	10	Плацебо	N/A	5 мл/кг		Три раза в день
2M	10	Этанерцепт	10 мг/кг	10 мл/кг	IP	Один раз в день
3M	10	BC1054 LF-RO	20 мг/кг	5 мл/кг		Один раз в день
4M	10	BC1054 LF-RO	20 мг/кг	5 мл/кг		Три раза в день
5M	10	BC1054 LF-MA	20 мг/кг	5 мл/кг		Три раза в день
6M	10	BC1054 SF-TO	20 мг/кг	5 мл/кг		Три раза в день
7M	10	Ибупрофен	20 мг/кг	5 мл/кг		Три раза в день
8M	10	BC1054 SF-GE	20 мг/кг	5 мл/кг		Три раза в день
IP = внутрибрюшинно PO = перорально N/A = не используется

Для всех мышей постоянно проводили наблюдение развития артрита и клинические обследования, начиная с 0 дня исследования, незадолго до индуцирования артрита, и затем в дни исследования 3-7, 9, 10 и 12 (день окончания исследования). Для оценки развития артрита, проводилась как оценка артрита в баллах, так и измерения толщины лапы (плетизмография). Оценка артрита в баллах основывалась на визуальной оценке артритных реакций с использованием шкалы баллов от 0 до 4 в порядке возрастания тяжести, где 0 баллов указывал на отсутствие артритной реакции; 1 балл указывал на легкое, но определяемое, покраснение и отек лодыжки/запястья или на явное покраснение и отек, ограниченные отдельными пальцами, независимо от количества пораженных пальцев; 2 балла указывали на покраснение и отек лодыжки/запястья от умеренных до тяжелых; 3 балла указывали на покраснение и отек всей лапы, включая пальцы; и 4 балла указывали на максимальное воспаление конечности с вовлечением нескольких суставов. Толщину лапы измеряли для обеих задних лап выше подушечки лапы и ниже пяточной кости с помощью циферблатного штангенциркуля (Kroeplin, Munich, Germany). Были определены средние значения измеренной толщины лапы и, когда это требовалось, применяли дисперсионный анализ ANOVA с процедурой множественных сравнений по критерию Тьюки для определения значимости эффектов лечения.

Клинические обследования включали регистрацию изменений массы тела, состояния кожи, меха, глаз, слизистых оболочек, возникновения выделений секрета и экскреций (например, диареи) и автономной активности (например, слезотечения, слюнотечения, пилоэрекции, изменения размера зрачка, необычного способа дыхания). Также регистрировались изменения в походке, осанке и в реакции на обращение, а также наличие аномального поведения, тремора, судорог, комы и спячки. Сыворотку собирали по окончанию исследования.

Заболеваемость артритом увеличивалась во всех группах, начиная с 3 дня. В группе животных 1М пик заболеваемости приходился на 7-й день с артритными реакциями у 9 из 10 животных, которые оставались относительно неизменными до конца исследования. В группе мышей 2М, обработанных этанерцептом, пик заболеваемости приходился на 6-й день с признаками заболевания у 9 из 10 животных, но этот показатель снижался до 1 из 10 животных на 12-й день. Пик заболеваемости артритом в группе животных 3М и группе животных 4М, подвергавшихся обработке BC1054 LS-RO один раз или три раза в день, проявлялся на 7-й день (9 из 10 и 7 из 10 животных, соответственно), и этот показатель уменьшался до 4 из 10 мышей в обеих группах на 12-й день. Заболеваемость артритом достигала максимума на 6-й день в группе животных 5М, подвергавшихся обработке BC1054 LS-MA, с проявлением у 8 из 10 животных, и заболеваемость колебалась от 6 до 8 животных до конца исследования. На 6-й день, артрит проявлялся у 9 из 10 животных группы 6М, подвергавшихся обработке BC1054 SF-TO, но этот показатель также колебался и в конечном итоге составлял 7 из 10 животных на 12-й день. В группы животных 7М, подвергавшихся обработке ибупрофеном, пик заболеваемости артритом был зафиксирован на 6 день у 8 из 10 животных, и этот показатель оставался относительно неизменным до конца исследования. В группе мышей 8M, подвергавшихся обработке BC1054 LS-GE, пик заболеваемости приходился на 6-й день у 9 из 10 животных, проявляющих признаки артрита, но этот показатель уменьшался до 4 из 10 животных на 12-й день.

Клинические признаки, связанные с введением липополисахаридов (LPS), развивались во всех группах после стимуляции LPS на 3-й день. Они исчезали во всех группах на 12-й день. В процессе этого исследования не было смертельных случаев или случаев существенного различия в массе тела между группой животных, подвергнутых обработке плацебо, и группой животных, подвергнутых обработке испытуемыми композициями.

Результаты измерений средней толщины лапы приведены в таблице 7. Средняя толщина задней лапы в группе животных 1М (подвергнутых обработке плацебо) составляла 1,72±0,01 на день 0. Толщина увеличивалась и достигала максимума на 9-й день, составляя 2,33±0,15, и в конечном итоге составляла 2,17±0,11 на 12-й день. В группе мышей 2М, подвергнутой обработке этанерцептом, среднее значение толщины лапы составляло 1,70±0,02 на день 0. Оно увеличивалось, достигая максимума 1,96±0,05 на 6-й день и затем снижалось до 1,77±0,02 на 12-й день. Обработка этанерцептом приводила в результате к значительному уменьшению объема лапы по сравнению с группой мышей для положительного контроля на 9-й, 10-й и 12-й день. В группе 3М, которую подвергали обработке BC1054 LS-RO один раз в день, толщина задней лапы составляла 1,71±0,02 на день 0. На 7-й день отек в этой группе достигал своего максимума, составляя 1,96±0,05, и затем оставался относительно неизменным. Наблюдались значительные уменьшения среднего значения отека лапы на 6-й и 9-й дни после введения BC1054 LS-RO. Средняя толщина задней лапы в группе 4М, которая получила BC1054 LS-RO три раза в день, увеличилась до 1,97±0,08 на 10-й день (от 1,70±0,03 в день 0), начиная с 10-го дня, величина объемов лап оставалась относительно постоянной до конца исследования. Введение три раза в день BC1054 LS-RO приводило к значительному уменьшению средней толщины лапы по сравнению с обработанными плацебо мышами (группа 1M) на 6-й, 7-й и 9-й день. Группа мышей 5М, подвергавшаяся обработке BC1054 LS-МA, имела максимальное значение объема лапы на 7-й день (1,97±0,05 при 1,69±0,02 на день 0), эта группа имела значительно более низкие результаты измерений на 6-й день и 9-й день по сравнению с группой животных 1M, подвергавшихся обработке плацебо. В группе животных 6М, подвергавшихся обработке BC1054 LS-ТО, средняя толщина задней лапы составляла 1,74±0,01 на день 0. Она увеличилась до максимального значения 2,05±0,10 на 7-й день и затем уменьшалась до 1,94±0,06 на 12-й день. Не было зарегистрировано никаких существенных различий между группой животных (группой 6M), обработанных BC1054 LS-TО, и контрольной группой животных (группой 1М), получавших плацебо. В группе (группе 7М), которая получила ибупрофен, толщина задней лапы составляла 1,71±0,02 на день 0. На 7-й день размер опухоли в этой группе был максимальным 2,15±0,10, и затем уменьшался до 2,02±0,08 на 12-й день. Не отмечалось никаких существенных различий при сравнении этой группы с контрольной группой 1М. Группа животных 8M, подвергавшаяся обработке BC1054 LS-GE, характеризовалась незначительным увеличением толщины задней лапы от 1,72±0,02 на день 0 до 1,85±0,06 на 7-й день, и она оставалась относительно постоянной, составляя 1,77±0,03, на 12-й день. Введение BC1054 LS-GE приводило к значительному уменьшению отека лапы у животных (группы 8М) по сравнению с контрольной группой (группой 1M), в которой вводили плацебо, на 6-й, 7-й, 9-й, 10-й и 12-й дни.

Таблица 7 Средняя толщина задней лапы
Группа	N	Обработка	Средняя толщина задней лапы (мм)
0	3	4	5	6	7	9	10	12
1M	10	Плацебо	1,72± 0,01	1,72± 0,02	1,63± 0,02	1,69± 0,02	2,03± 0,09	2,26± 0,13	2,33± 0,15	2,32± 0,15	2,17± 0,11
2M	10	Этанерцепт	1,70± 0,02	1,73± 0,03	1,64± 0,02	1,63± 0,02	1,96± 0,05	1,95± 0,04	1,88± 0,03*	1,80± 0,04*	1,77± 0,02*
3M	10	BC1054 LF-RO	1,71± 0,02	1,75± 0,02	1,68± 0,02	1,71± 0,03	1,78± 0,03*	1,96± 0,05	1,91± 0,08*	1,94± 0,10	1,90± 0,08
4M	10	BC1054 LF-RO	1,70± 0,03	1,70± 0,01	1,61± 0,02	1,65± 0,03	1,75± 0,03*	1,89± 0,07*	1,91± 0,09*	1,97± 0,08	1,93± 0,07
5M	10	BC1054 LF-MA	1,69± 0,02	1,73± 0,02	1,66± 0,02	1,67± 0,02	1,79± 0,04*	1,97± 0,05	1,92± 0,06*	1,96± 0,07	1,91± 0,06
6M	10	BC1054 SF-TO	1,74± 0,01	1,72± 0,03	1,64± 0,01	1,70± 0,03	1,91± 0,06	2,05± 0,10	1,96± 0,09	1,99± 0,07	1,94± 0,06
7M	10	Ибупрофен	1,71± 0,02	1,72± 0,01	1,64± 0,02	1,71± 0,02	1,90± 0,05	2,15± 0,10	2,08± 0,11	2,07± 0,11	2,02± 0,08
8M	10	BC1054 SF-GE	1,72± 0,02	1,71± 0,02	1,63± 0,01	1,67± 0,03	1,78± 0,03*	1,85± 0,06*	1,73± 0,04*	1,83± 0,03*	1,77± 0,03*

Принимая во внимание приведенные выше результаты, можно констатировать проявление значительной противоартритной активности в группе животных 3М, которым вводили один раз в день BC1054 LS-RO, в группе животных 4M, которым вводили три раза в день BC1054 LS-RO, в группе животных 5M, которым вводили три раза в день BC1054 LS-МА, и в группе животных 8M, которым вводили три раза в день BC1054SF-GE.

Пример 21

Описание конкретных случаев лечения сильной боли

Мужчина в возрасте 51 года испытывал сильную зубную боль вследствие обнажения нерва после пломбирования разрушенного зуба. Боль воспринималась слишком сильной, для того чтобы ее можно было снять ибупрофеном или диклофенаком, а принимать кодеин (30 мг) с парацетамолом (500 мг), которые были у пациента, он не хотел. Перед тем как придти на прием к стоматологу по поводу лечения зуба, он принимал в течение 7 дней раскрытую в изобретении фармацевтическую композицию (BC1054), содержащую 20 мг/кг ибупрофена, 10% этанола и 90% рапсового масла (800 мг два раза в день), которая эффективно снимала боль. Ослабление боли наступало через 30 минут после приема каждой дозы и длилось в течение приблизительно 12 часов до очередного дозирования. Болеутоляющий эффект был настолько высоким, что пациент больше не ощущал боль в больном зубе.

Мужчине в возрасте 50 лет был поставлен диагноз перелом лодыжки типа Мезоннева в результате спортивной травмы. Пациент принимал 30 мг кодеина вместе с 500 мг парацетамола два раза в день и 10 мг диклофенака три раза в день в течение 8 месяцев для снятия сильной боли. После проявления нежелательных побочных эффектов, он прекратил принимать парацетамол и диклофенак, и ему был проведен 5-дневный курс лечения раскрытой в изобретении фармацевтической композицией (BC1054), содержащей 20 мг/кг ибупрофена, 10% этанола и 90% рапсового масла (600 мг два раза в день). Через 2 дня было отмечено значительное уменьшение боли и затем через 3 дня пациент сообщил, что боль практически исчезла. Через 2 месяца после этого, пациент все еще не чувствовал боли и возобновил активное занятие спортом.

Пример 22

Лечение состояния сильной боли

Женщина в возрасте 62 лет жалуется на сильную боль в нижней части спины после поднятия накануне тяжелого ящика. Врач определяет, что боль в нижней части спины является следствием острой боли. Женщине предписано пероральное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей ибупрофен. В качестве варианта, женщине предписано пероральное введение три раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей аспирин. В качестве варианта, женщине предписано пероральное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей напроксен. Состояние женщины постоянно контролируют, и примерно через 3 дня лечения, у женщины наблюдается снижение боли. Обследования, проведенные через одну и три недели, показывают, что у женщины сохранилась снижение боли. Это ослабление симптомов острой боли указывает на успешные результаты лечения с помощью раскрытой в изобретении фармацевтической композиции. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, такое как, например, салицилатное производное, п-аминофенольное производное, производное пропионовой кислоты, производное уксусной кислоты, производное эноловой кислоты, производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (COX), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (COX 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (COX 2) или фибрат, может быть включено в фармацевтическую композицию и введено пациенту, как описано выше.

Мужчина в возрасте 22 лет жалуется на сильную боль в правом плече, которая возникла при поднятии тяжестей в спортивном зале месяц назад. Врач определяет, что сильная боль представляет собой подострую боль. Мужчине предписано пероральное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей ибупрофен. В качестве варианта, мужчине предписано пероральное введение три раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей аспирин. В качестве варианта, мужчине предписано пероральное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей напроксен. Состояние мужчины постоянно контролируют, и примерно через 3 дня лечения, у мужчины наблюдается улучшение способности двигать рукой без боли в плече. Обследования, проведенные через одну неделю и один и три месяца, показывают, что у мужчины сохранилась улучшенная подвижность в плече и отсутствие боли. Это ослабление симптомов подострой боли указывает на успешные результаты лечения с помощью раскрытой в изобретении фармацевтической композиции. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, такое как, например, салицилатное производное, п-аминофенольное производное, производное пропионовой кислоты, производное уксусной кислоты, производное эноловой кислоты, производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (COX), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (COX 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (COX 2) или фибрат, может быть включено в фармацевтическую композицию и введено пациенту, как описано выше.

Мужчина в возрасте 67 лет жалуется на сильную боль в лодыжке после падения два месяца назад. Врач определяет, что боль представляет собой хроническую боль. Мужчине предписано пероральное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей ибупрофен. В качестве варианта, мужчине предписано пероральное введение три раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей аспирин. В качестве варианта, мужчине предписано пероральное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей напроксен. Состояние мужчины постоянно контролируют, и примерно через 3 дня лечения, у мужчины наблюдается уменьшение боли в лодыжке и улучшается подвижность лодыжки. Обследования, проведенные через один и три месяца, показывают, что у мужчины сохранилась улучшенная подвижность лодыжки и отсутствует боль. Это ослабление симптомов хронической боли указывает на успешные результаты лечения с помощью раскрытой в изобретении фармацевтической композиции. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, такое как, например, салицилатное производное, п-аминофенольное производное, производное пропионовой кислоты, производное уксусной кислоты, производное эноловой кислоты, производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (COX), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (COX 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (COX 2) или фибрат, может быть включено в фармацевтическую композицию и введено пациенту, как описано выше.

Женщина в возрасте 73 лет жалуется на сильную боль после ожога предплечья в горячей духовке. Врач определяет, что боль является следствием поверхностной соматической ноцецептивной боли. Женщине предписано пероральное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей ибупрофен. В качестве варианта, женщине предписано пероральное введение три раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей аспирин. В качестве варианта, женщине предписано пероральное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей напроксен. Состояние женщины постоянно контролируют, и примерно через 3 дня лечения, у женщины больше не наблюдается ощущения боли в предплечье. Обследования, проведенные через одну и три недели, показывают, что женщина не чувствует боли. Это ослабление симптомов поверхностной соматической ноцецептивной боли указывает на успешные результаты лечения с помощью раскрытой в изобретении фармацевтической композиции. Аналогичный способ перорального введения раскрытой в изобретении фармацевтической композиции может быть использован для лечения пациента, страдающего от сильной боли, связанной с любой другой глубокой соматической ноцецептивной болью, включая, без ограничения, чрезмерную ригидность мышц, расстройство стереотипного повторяющегося движения, поражение мышц, миалгию, инфекцию и боль, обусловленную действием лекарственного средства. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, такое как, например, салицилатное производное, п-аминофенольное производное, производное пропионовой кислоты, производное уксусной кислоты, производное эноловой кислоты, производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (COX), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (COX 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (COX 2) или фибрат, может быть включено в фармацевтическую композицию и введено пациенту, как описано выше.

Мужчина в возрасте 37 лет жалуется на сильную боль вследствие перелома кости голени при катании на лыжах. Врач определяет, что боль является следствием глубокой соматической ноцецептивной боли. Мужчине предписано пероральное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей ибупрофен. В качестве варианта, мужчине предписано пероральное введение три раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей аспирин. В качестве варианта, мужчине предписано пероральное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей напроксен. Состояние мужчины постоянно контролируют, и примерно через 3 дня лечения, у мужчины наблюдается снижение боли в ноге. Обследования, проведенные через один и два месяца, показывают, что мужчина продолжает ощущать уменьшение боли в ноге. Это снижение глубокой соматической ноцецептивной боли указывает на успешные результаты лечения с помощью раскрытой в изобретении фармацевтической композиции. Аналогичный способ перорального введения раскрытой в изобретении фармацевтической композиции может быть использован для лечения пациента, страдающего от сильной боли, связанной с другой глубокой соматической ноцецептивной болью, включая, без ограничения, чрезмерную ригидность мышц, расстройство стереотипного повторяющегося движения, поражение мышц, миалгию, инфекцию и боль, обусловленную действием лекарственного средства. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, такое как, например, салицилатное производное, п-аминофенольное производное, производное пропионовой кислоты, производное уксусной кислоты, производное эноловой кислоты, производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (COX), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (COX 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (COX 2) или фибрат, может быть включено в фармацевтическую композицию и введено пациенту, как описано выше.

Женщина в возрасте 33 лет жалуется на хроническую абдоминальную боль. Врач определяет, что боль является следствием глубокой висцеральной ноцецептивной боли. Женщине предписано пероральное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей ибупрофен. В качестве варианта, женщине предписано пероральное введение три раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей аспирин. В качестве варианта, женщине предписано пероральное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей напроксен. Состояние женщины постоянно контролируют, и примерно через 3 дня лечения, у женщины наблюдается снижение абдоминальной боли. Обследования, проведенные через один и три месяца, показывают, что женщина продолжает ощущать снижение абдоминальной боли. Это ослабление симптомов глубокой висцеральной ноцецептивной боли указывает на успешные результаты лечения с помощью раскрытой в изобретении фармацевтической композиции. Аналогичный способ перорального введения раскрытой в изобретении фармацевтической композиции может быть использован для лечения пациента, страдающего от сильной боли, связанной с любой другой глубокой висцеральной ноцецептивной болью, включая, без ограничения, функциональную висцеральную боль, хроническое гастроинтестинальное воспаление, аутоиммунную боль, органическую висцеральную боль и висцеральную боль, вызванную лечением. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, такое как, например, салицилатное производное, п-аминофенольное производное, производное пропионовой кислоты, производное уксусной кислоты, производное эноловой кислоты, производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (COX), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (COX 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (COX 2) или фибрат, может быть включено в фармацевтическую композицию и введено пациенту, как описано выше.

Мужчина в возрасте 66 лет жалуется на сильную боль после перенесенного инсульта. Врач определяет, что боль является следствием центральной нейропатической боли. Мужчине предписано пероральное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей ибупрофен. В качестве варианта, мужчине предписано пероральное введение три раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей аспирин. В качестве варианта, мужчине предписано пероральное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей напроксен. Состояние мужчины постоянно контролируют, и примерно через 3 дня лечения, у мужчины наблюдается снижение абдоминальной боли. Обследования, проведенные через один и три месяца, показывают, что у мужчины сохранилась состояние пониженной боли. Это ослабление симптомов центральной нейропатической боли указывает на успешные результаты лечения с помощью раскрытой в изобретении фармацевтической композиции. Аналогичный способ перорального введения раскрытой в изобретении фармацевтической композиции может быть использован для лечения пациента, страдающего от сильной боли, связанной с любой другой центральной нейропатической или дисфункциональной болью, включая, без ограничения, церебральный венозный тромбоз, церебральные опухоли или абсцессы, сдавливающие участок головного мозга, травматического повреждение головного мозга или спинного мозга, осложнения после хирургических операций на головном мозге или позвоночнике, болезнь Паркинсона, ишемические поражения, сирингомиелию, лучевую миелопатию и ВИЧ миелопатию. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, такое как, например, салицилатное производное, п-аминофенольное производное, производное пропионовой кислоты, производное уксусной кислоты, производное эноловой кислоты, производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (COX), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (COX 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (COX 2) или фибрат, может быть включено в фармацевтическую композицию и введено пациенту, как описано выше.

Мужчина в возрасте 58 лет, являющийся диабетиком, жалуется на сильную боль. Врач определяет, что боль является следствием периферической нейропатической боли при диабетической нейропатии. Мужчине предписано пероральное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей ибупрофен. В качестве варианта, мужчине предписано пероральное введение три раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей аспирин. В качестве варианта, мужчине предписано пероральное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей напроксен. Состояние мужчины постоянно контролируют, и примерно через 3 дня лечения, у мужчины наблюдается снижение боли. Обследования, проведенные через один и три месяца, показывают, что мужчина все еще чувствует снижение боли. Это ослабление симптомов периферической нейропатической боли указывает на успешные результаты лечения с помощью раскрытой в изобретении фармацевтической композиции. Аналогичный способ перорального введения раскрытой в изобретении фармацевтической композиции может быть использован для лечения пациента, страдающего от сильной боли, связанной с любой другой периферической нейропатической или дисфункциональной болью, включая, без ограничения, системные заболевания, метаболические нарушения, расстройства питания, нарушения, обусловленные действием лекарственного средства, травматические синдромы и синдромы сдавливания, осложнения после хирургических операций, дистальную аксонопатию, ВИЧ сенсорную нейропатию, демиелинизирующую полирадикулонейропатию, постгерпетическую невралгию, авульсии корешка нерва, краниальные невралгии, такие как невралгия тройничного нерва, нейропатическая боль при раке, сдавливание периферических нервов, нервных сплетений и корешков нервов, паранеопластическую периферическую нейропатию, ганглионопатию, осложнение при лечении рака, таком как химиотерапия, облучение и хирургическое вмешательство, и комплексный региональный болевой синдром типа 1 и типа 2. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, такое как, например, салицилатное производное, п-аминофенольное производное, производное пропионовой кислоты, производное уксусной кислоты, производное эноловой кислоты, производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (COX), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (COX 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (COX 2) или фибрат, может быть включено в фармацевтическую композицию и введено пациенту, как описано выше.

Женщина в возрасте 59 лет жалуется на сильную боль при даже самом слабом надавливании на предплечье. Врач определяет, что боль является следствием аллодинии. Женщине предписано местное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей ибупрофен. В качестве варианта, женщине предписано местное введение три раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей аспирин. В качестве варианта, женщине предписано местное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей напроксен. Состояние женщины постоянно контролируют, и примерно через 3 дня лечения, у женщины наблюдается снижение боли. Обследования, проведенные через один и три месяца, показывают, что женщина продолжает чувствовать уменьшение боли. Это ослабление симптомов аллодинии указывает на успешные результаты лечения с помощью раскрытой в изобретении фармацевтической композиции. Аналогичный способ местного введения раскрытой в изобретении фармацевтической композиции может быть использован для лечения пациента, страдающего от сильной боли, связанной с любой дисестезией, такой как, например, гипералгезия или гиперпатия. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, такое как, например, салицилатное производное, п-аминофенольное производное, производное пропионовой кислоты, производное уксусной кислоты, производное эноловой кислоты, производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (COX), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (COX 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (COX 2) или фибрат, может быть включено в фармацевтическую композицию и введено пациенту, как описано выше.

Женщина в возрасте 47 лет жалуется на сильную боль в нижней части левой ноги, когда она наклоняется при мытье посуды. Врач определяет, что боль в ноге является следствием дисфункции седалищного нерва. Женщине предписано пероральное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей ибупрофен. В качестве варианта, женщине предписано пероральное введение три раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей аспирин. В качестве варианта, женщине предписано пероральное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей напроксен. Состояние женщины постоянно контролируют, и примерно через 3 дня лечения, у женщины наблюдается снижение боли. Обследования, проведенные через один и три месяца, показывают, что женщина продолжает чувствовать уменьшение боли в ноге. Это ослабление симптомов дисфункции седалищного нерва указывает на успешные результаты лечения с помощью раскрытой в изобретении фармацевтической композиции. Аналогичный способ местного введения раскрытой в изобретении фармацевтической композиции может быть использован для лечения пациента, страдающего от сильной боли, связанной с любой мононейропатией, такой как, например, дисфункция общего малоберцового нерва, дисфункция лучевого нерва, дисфункция локтевого нерва, краниальная мононейропатия VI, краниальная мононейропатия VII, краниальная мононейропатия III (компрессионного типа), краниальная мононейропатия III (диабетического типа), дисфункция подмышечного нерва, синдром запястного канала, дисфункция бедренного нерва, дисфункция большеберцового нерва, паралич Белла, синдром лестничной мышцы, синдром запястного канала или другая фокальная нейропатия сдавливания и паралич шестого (отводящего) нерва. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, такое как, например, салицилатное производное, п-аминофенольное производное, производное пропионовой кислоты, производное уксусной кислоты, производное эноловой кислоты, производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (COX), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (COX 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (COX 2) или фибрат, может быть включено в фармацевтическую композицию и введено пациенту, как описано выше.

Мужчина в возрасте 22 лет жалуется на сильную боль в правой ноге при пешей прогулке в лесу. Врач определяет, что сильная боль представляет собой болезнь Лайма. Мужчине предписано внутривенное инъекционное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей ибупрофен. В качестве варианта, мужчине предписано внутривенное инъекционное введение три раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей аспирин. В качестве варианта, мужчине предписано внутривенное инъекционное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей напроксен. Состояние мужчины постоянно контролируют, и примерно через 3 дня лечения, у мужчины наблюдается снижение боли. Обследования, проведенные через одну неделю и один и три месяца, показывают, что у мужчины сохранилось состояние отсутствия боли. Это ослабление симптомов болезни Лайма указывает на успешные результаты лечения с помощью раскрытой в изобретении фармацевтической композиции. Аналогичный способ внутривенного инъекционного введения раскрытой в изобретении фармацевтической композиции может быть использован для лечения пациента, страдающего от сильной боли, связанной с любой множественной мононейропатией, такой как, например, системные заболевания, метаболические нарушения, расстройства питания, нарушения, обусловленные действием лекарственного средства, травматические синдромы и синдромы сдавливания, токсичность и инфекции. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, такое как, например, салицилатное производное, п-аминофенольное производное, производное пропионовой кислоты, производное уксусной кислоты, производное эноловой кислоты, производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (COX), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (COX 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (COX 2) или фибрат, может быть включено в фармацевтическую композицию и введено пациенту, как описано выше.

Мужчина в возрасте 67 лет, хронический алкоголик, жалуется на сильную боль. Врач определяет, что боль представляет собой полинейропатию. Мужчине предписано пероральное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей ибупрофен. В качестве варианта, мужчине предписано пероральное введение три раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей аспирин. В качестве варианта, мужчине предписано пероральное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей напроксен. Состояние мужчины постоянно контролируют, и примерно через 3 дня лечения, у мужчины наблюдается снижение боли. Обследования, проведенные через один и три месяца, показывают, что у мужчины сохранилась состояние отсутствия боли. Это ослабление симптомов полинейропатической боли указывает на успешные результаты лечения с помощью раскрытой в изобретении фармацевтической композиции. Аналогичный способ перорального введения раскрытой в изобретении фармацевтической композиции может быть использован для лечения пациента, страдающего от сильной боли, связанной с любой другой полинейропатией, включая, без ограничения, острую воспалительную демиелинизирующую полинейропатию, хроническую воспалительную демиелинизирующую полинейропатию и генетическое метаболическое нарушение. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, такое как, например, салицилатное производное, п-аминофенольное производное, производное пропионовой кислоты, производное уксусной кислоты, производное эноловой кислоты, производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (COX), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (COX 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (COX 2) или фибрат, может быть включено в фармацевтическую композицию и введено пациенту, как описано выше.

Женщина в возрасте 73 лет жалуется на сильную боль в мочевом пузыре. Врач определяет, что боль является следствием вегетативной нейропатии. Женщине предписано инстилляционное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей ибупрофен. В качестве варианта, женщине предписано пероральное введение три раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей аспирин. В качестве варианта, женщине предписано пероральное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей напроксен. Состояние женщины постоянно контролируют, и примерно через 3 дня лечения, женщина больше не чувствует боли в мочевом пузыре. Обследования, проведенные через один и три месяца, показывают, что женщина продолжает не чувствовать боли. Это ослабление симптомов вегетативной нейропатии указывает на успешные результаты лечения с помощью раскрытой в изобретении фармацевтической композиции. Аналогичный способ перорального введения раскрытой в изобретении фармацевтической композиции может быть использован для лечения пациента, страдающего от сильной боли, связанной с любой другой вегетативной нейропатией, поражающей любой другой внутренний орган. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, такое как, например, салицилатное производное, п-аминофенольное производное, производное пропионовой кислоты, производное уксусной кислоты, производное эноловой кислоты, производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (COX), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (COX 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (COX 2) или фибрат, может быть включено в фармацевтическую композицию и введено пациенту, как описано выше.

Мужчина в возрасте 42 лет жалуется на сильную боль при любом надавливании на левую часть лица. Врач определяет, что боль является следствием невралгии тройничного нерва. Мужчине предписано местное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей ибупрофен. В качестве варианта, мужчине предписано местное введение три раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей аспирин. В качестве варианта, мужчине предписано местное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей напроксен. Состояние мужчины постоянно контролируют, и примерно через 3 дня лечения, у мужчины наблюдается снижение боли лица. Обследования, проведенные через один и два месяца, показывают, что мужчина продолжает чувствовать уменьшение боли. Это ослабление симптомов невралгии тройничного нерва указывает на успешные результаты лечения с помощью раскрытой в изобретении фармацевтической композиции. Аналогичный способ местного введения раскрытой в изобретении фармацевтической композиции может быть использован для лечения пациента, страдающего от сильной боли, связанной с любой другой невралгией, включая, без ограничения, глоссофарингеальную невралгию, постгерпетическую невралгию, синдром запястного канала, парестетическую мералгию, воспаление седалищного нерва и атипичную лицевую боль. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, такое как, например, салицилатное производное, п-аминофенольное производное, производное пропионовой кислоты, производное уксусной кислоты, производное эноловой кислоты, производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (COX), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (COX 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (COX 2) или фибрат, может быть включено в фармацевтическую композицию и введено пациенту, как описано выше.

Женщина в возрасте 54 лет жалуется на боль в левом плече после перенесенного сердечного приступа. Врач определяет, что боль является следствием отраженной боли при миокардиальной ишемии. Женщине предписано пероральное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей ибупрофен. В качестве варианта, женщине предписано пероральное введение три раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей аспирин. В качестве варианта, женщине предписано пероральное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей напроксен. Состояние женщины постоянно контролируют, и примерно через 3 дня лечения, у женщины наблюдается уменьшение боли в плече. Обследования, проведенные через один и три месяца, показывают, что женщина продолжает ощущать уменьшение боли в плече. Это ослабление симптомов отраженной боли указывает на успешные результаты лечения с помощью раскрытой в изобретении фармацевтической композиции. Аналогичный способ перорального введения раскрытой в изобретении фармацевтической композиции может быть использован для лечения пациента, страдающего от сильной боли, связанной с любой другой отраженной боли, включая, без ограничения, грыжу межпозвоночного диска. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, такое как, например, салицилатное производное, п-аминофенольное производное, производное пропионовой кислоты, производное уксусной кислоты, производное эноловой кислоты, производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (COX), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (COX 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (COX 2) или фибрат, может быть включено в фармацевтическую композицию и введено пациенту, как описано выше.

Мужчина в возрасте 26 лет жалуется на сильную боль в месте ампутированной когда-то руки. Врач определяет, что боль является следствием фантомной боли. Мужчине предписано пероральное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей ибупрофен. В качестве варианта, мужчине предписано пероральное введение три раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей аспирин. В качестве варианта, мужчине предписано пероральное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей напроксен. Состояние мужчины постоянно контролируют, и примерно через 3 дня лечения, у мужчины наблюдается уменьшение боли. Обследования, проведенные через один и три месяца, показывают, что у мужчины сохранилась ощущения уменьшения боли. Это ослабление симптомов фантомной боли указывает на успешные результаты лечения с помощью раскрытой в изобретении фармацевтической композиции. Аналогичный способ перорального введения раскрытой в изобретении фармацевтической композиции может быть использован для лечения пациента, страдающего от сильной боли, связанной с любым другим синдромом деафферентационной боли, включая, без ограничения, травму головного мозга, травму спинного мозга, поясничную радикулопатию, постинсультную боль, параплегию, авульсию плечевого сцепления или другие типы поражений периферических нервов, патологию центральной нервной системы. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, такое как, например, салицилатное производное, п-аминофенольное производное, производное пропионовой кислоты, производное уксусной кислоты, производное эноловой кислоты, производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (COX), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (COX 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (COX 2) или фибрат, может быть включено в фармацевтическую композицию и введено пациенту, как описано выше.

Мужчина в возрасте 58 лет жалуется на головную боль. Мужчине предписано пероральное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей ибупрофен. В качестве варианта, мужчине предписано пероральное введение три раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей аспирин. В качестве варианта, мужчине предписано пероральное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей напроксен. Состояние мужчины постоянно контролируют, и примерно через 3 часа головная боль у мужчины пропадает. Это устранение головной боли указывает на успешные результаты лечения с помощью раскрытой в изобретении фармацевтической композиции. Аналогичный способ перорального введения раскрытой в изобретении фармацевтической композиции может быть использован для лечения пациента, страдающего от сильной боли, связанной с любой другой головной болью, включая, без ограничения, мышечную/миогенную головную боль, сосудистую головную боль, тракционную головную боль, воспалительную головную боль, головную боль при хроническом синусите, головную боль при гормональных нарушениях, рикошетную головную боль, органическую головную боль и иктальную головную боль. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, такое как, например, салицилатное производное, п-аминофенольное производное, производное пропионовой кислоты, производное уксусной кислоты, производное эноловой кислоты, производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (COX), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (COX 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (COX 2) или фибрат, может быть включено в фармацевтическую композицию и введено пациенту, как описано выше.

Женщина в возрасте 59 лет жалуется на сильную головную боль. Врач определяет, что боль является следствием мигрени. Женщине предписано пероральное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей ибупрофен. В качестве варианта, женщине предписано местное введение три раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей аспирин. В качестве варианта, женщине предписано местное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей напроксен. Состояние женщины постоянно контролируют, и примерно через 3 дня лечения, у женщины наблюдается отсутствие приступов мигрени. Обследования, проведенные через один и три месяца, показывают, что у женщины снизилась частота и интенсивность головной боли при мигрени. Это ослабление симптомов мигрени указывает на успешные результаты лечения с помощью раскрытой в изобретении фармацевтической композиции. Аналогичный способ перорального введения раскрытой в изобретении фармацевтической композиции может быть использован для лечения пациента, страдающего от сильной боли, связанной с любой другой головной боли при мигрени, включая, без ограничения, мигрень без предшествующих признаков ее возникновения (обычная мигрень), мигрень с предшествующими признаками ее возникновения (классическую мигрень), эквивалентную мигрень (ацефалическую головную боль), осложненную мигрень, абдоминальную мигрень и смешанную тензионную мигрень. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, такое как, например, салицилатное производное, п-аминофенольное производное, производное пропионовой кислоты, производное уксусной кислоты, производное эноловой кислоты, производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (COX), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (COX 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (COX 2) или фибрат, может быть включено в фармацевтическую композицию и введено пациенту, как описано выше.

В заключение, следует иметь в виду, что, несмотря на то, что аспекты настоящего изобретения иллюстрируются путем ссылки на конкретные варианты осуществления, тем не менее, для специалистов в данной области техники является очевидным, что эти раскрытые варианты осуществления являются только иллюстрацией сущности раскрытого предмета изобретения. Поэтому, следует иметь в виду, что раскрытый предмет изобретения никоим образом не ограничивается описанными в настоящем изобретении конкретной методикой, протоколом и/или реагентом и так далее. В связи с этим, могут быть сделаны различные модификации или изменения или альтернативных конфигураций раскрытого предмета изобретения в соответствии с идеями изобретения без отступления от сущности настоящего изобретения. И наконец, используемая в изобретении терминология предназначена только для описания конкретных вариантов осуществления, а не для ограничения объема настоящего изобретения, который определяется исключительно только формулой изобретения. Соответственно, настоящее изобретение не ограничивается тем, что конкретно продемонстрировано и описано.

В настоящем изобретении описаны конкретные варианты осуществления, в том числе наилучший способ осуществления изобретения, известный его авторам. Несомненно, что, после ознакомления с приведенным выше описанием, для специалистов в данной области будет очевидна возможность внесения изменений в эти описанные варианты осуществления. Авторы изобретения предполагают, что квалифицированные специалисты могут вносить такие изменения, когда это целесообразно, и авторы не исключают того, что настоящее изобретение может быть осуществлено иначе, чем конкретно описано в настоящем изобретении. Соответственно, это изобретение включает все модификации и эквиваленты предмета изобретения, изложенного в пунктах прилагаемой формулы изобретения, в соответствии с действующим законодательством. Кроме того, любая комбинация описанных выше вариантов осуществления со всеми возможными их изменениями входит в объем изобретения, если в изобретении не указано иное или если это явно не противоречит контексту. Объединение в группы альтернативных вариантов осуществления, элементов или стадий настоящего изобретения не должно истолковываться в качестве ограничений. Каждый представитель группы может быть указан и заявлен по отдельности или в любой комбинации с другими раскрытыми в изобретении представителями группы. Предполагается, что один или несколько представителей группы могут быть включены или удалены из группы из соображений удобства и/или патентоспособности. Когда производится такое включение или удаление, то считают, что описание содержит группу, модифицированную так, что она удовлетворяет письменному описанию всех групп Маркуша, используемых в приложенной формуле изобретения.

Если не указано иное, то все используемые в настоящем изобретении и формуле изобретения числа, выражающие характеристику, предмет, количество, параметр, свойство, термин и так далее, следует воспринимать во всех случаях в качестве модифицированных с помощью термина "приблизительно". Используемый в изобретении термин "приблизительно" означает, что численно определяемые характеристика, предмет, количество, параметр, свойство или термин, охватывают диапазон плюс или минус десять процентов выше и ниже указанного значения для характеристики, предмета, количества, параметра, свойства или термина. Соответственно, если не указано иное, то числовые параметры, приведенные в описании и прилагаемой формуле изобретения, являются приближенными значениями, которые могут изменяться. По крайней мере, и не в качестве попытки ограничить применение теории эквивалентов к объему формулы изобретения, каждое указание в числовой форме должно, по меньшей мере, истолковываться в свете количества приведенных значащих цифр и с применением обычных методов округления. Несмотря на то, что числовые диапазоны и значения, устанавливающие широкие границы объема изобретения, являются приближенными, тем не менее, числовые диапазоны и значения, установленные в конкретных примерах, приводятся как можно точнее. Однако любой численный диапазон или значение по своей природе содержит определенные ошибки, являющиеся неизбежным результатом стандартного отклонения, обнаруживаемого при их соответствующих тестовых измерениях. Перечисление в изобретении числовых диапазонов значений предназначено лишь для того, чтобы кратко индивидуально обозначить каждое отдельное численное значение, находящееся внутри диапазона. Если не указано иное, то каждое отдельное значение числового диапазона включено в объем настоящего изобретения, как если бы оно было индивидуально указано в изобретении.

Следует считать, что формы единственного числа, используемые в контексте описания настоящего изобретения (в частности, в контексте следующей далее формулы изобретения), охватывают как единственное, так и множественное число, если не указано иное в настоящем изобретении или это явно не противоречит контексту. Все описанные в изобретении способы могут быть осуществлены в любом подходящем порядке, если не указано иное или это явно не противоречит контексту. Использование любых примеров или пояснительных слов (например, "такой как") в настоящем изобретении предназначено только для лучшего раскрытия настоящего изобретения, и они не ограничивают объем настоящего изобретения, если не заявлено иное. Ни одна формулировка в настоящем изобретении не должно истолковываться как указание на любой незаявленный элемент, необходимый для практического осуществления изобретения.

Раскрытые в изобретении конкретные варианты осуществления могут быть дополнительно ограничены в формуле изобретения путем использования формулировок "состоящий из" или "состоящий в основном из". Использование в формуле изобретения, которая была зарегистрирована или в которую были внесены поправки, связывающего термина "состоящий из" исключает какой-либо элемент, стадию или ингредиент, не указанные в формуле изобретения. Связывающий термин "состоящий в основном из" ограничивает объем формулы изобретения в отношении указанных материалов или стадий и тех параметров, которые существенно не влияют на основную и новую характеристику (характеристики). Поэтому, заявленные варианты осуществления настоящего изобретения по существу или в явном виде описаны и включены в настоящее изобретение.

Содержание патентов, патентных публикаций и других публикаций, на которые ссылаются и которые указаны в тексте, приводится в настоящем изобретении путем ссылки на них, с целью описания и раскрытия, например, композиций и методик, описанных в таких публикациях, которые могут быть использованы в связи с настоящим изобретением. Эти публикации приводятся исключительно для их раскрытия до даты регистрации настоящей заявки. В этом отношении, ничто не должно быть истолковано в качестве признания того, что авторы изобретения не имеют права относить к более ранней дате такое изобретение ввиду предшествующего изобретения или по любой другой причине. Все констатации, касающиеся даты или представлений, так же как и содержания этих документов, основываются на информации, доступной для заявителей, и они не представляют собой какого-либо подтверждения в правильности дат или содержания этих документов.

1. Фармацевтическая композиция твердого раствора для лечения состояния сильной боли, состоящая из:

a) ибупрофена или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или сольвата его соли в количестве от 20% до 40% по массе от массы фармацевтической композиции твердого раствора;

b) одного или более фармацевтически приемлемых глицеролипидов в количестве, по меньшей мере, 30% по массе от массы фармацевтической композиции твердого раствора, где один или более фармацевтически приемлемых глицеролипидов включают смесь насыщенных C₁₀-C₁₈ триглицеридов, имеющих температуру плавления в диапазоне от 41°C до 45°C;

c) одного или более фармацевтически приемлемых моноглицеридов или ацетилированных моноглицеридов, которые являются жидкими при комнатной температуре, в количестве менее чем 35% по массе от массы фармацевтической композиции твердого раствора, где один или более фармацевтически приемлемых моноглицеридов или ацетилированных моноглицеридов включают глицерина монолинолеат; и

d) жидкого полимера полиэтиленгликоля (ПЭГ) в количестве от 5% до 15% по массе от массы фармацевтической композиции твердого раствора;

где фармацевтическая композиция твердого раствора приготовлена так, что она является твердой при температуре 15°C или ниже и имеет температуру плавления 30°C или выше.

2. Фармацевтическая композиция твердого раствора по п. 1, где количество ибупрофена или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или сольвата его соли составляет от 20% до 35% по массе от массы фармацевтической композиции твердого раствора.

3. Фармацевтическая композиция твердого раствора по п. 2, где количество ибупрофена или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или сольвата его соли составляет от 20% до 30% по массе от массы фармацевтической композиции твердого раствора.

4. Фармацевтическая композиция твердого раствора по п. 3, где количество ибупрофена или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или сольвата его соли составляет от 25% до 30% по массе от массы фармацевтической композиции твердого раствора.

5. Фармацевтическая композиция твердого раствора по п. 2, где количество ибупрофена или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или сольвата его соли составляет от 25% до 35% по массе от массы фармацевтической композиции твердого раствора.

6. Фармацевтическая композиция твердого раствора по п. 1, где ибупрофен или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или сольват его соли содержится в концентрации по меньшей мере 100 мг/мл.

7. Фармацевтическая композиция твердого раствора по п. 1, где количество одного или более фармацевтически приемлемых глицеролипидов составляет от 35% до 45% по массе от массы фармацевтической композиции твердого раствора.

8. Фармацевтическая композиция твердого раствора по п. 1, где один или более фармацевтически приемлемых глицеролипидов дополнительно содержат глицеролипиды, имеющие температуру плавления от 40°C до 50°C.

9. Фармацевтическая композиция твердого раствора по п. 1, где один или более глицеролипидов представляет собой смесь насыщенных C₁₀-C₁₈ триглицеридов, имеющих температуру плавления 43°C.

10. Фармацевтическая композиция твердого раствора по п. 1, где один или более глицеролипидов включают смесь насыщенных C₁₀-C₁₈ триглицеридов, имеющих температуру плавления в диапазоне 43°C.

11. Фармацевтическая композиция твердого раствора по п. 1, где количество одного или более фармацевтически приемлемых моноглицеридов или ацетилированных моноглицеридов составляет от 8% до 30% по массе от массы фармацевтической композиции твердого раствора.

12. Фармацевтическая композиция твердого раствора по п. 1, где один или более фармацевтически приемлемых моноглицеридов или ацетилированных моноглицеридов составляют менее чем 30% по массе от массы фармацевтической композиции твердого раствора.

13. Фармацевтическая композиция твердого раствора по п. 1, дополнительно содержащая один или более диглицеридов.

14. Фармацевтическая композиция твердого раствора по п. 1, где жидкий полимер ПЭГ составляет количество от 7% до 12% по массе от массы фармацевтической композиции твердого раствора.

15. Фармацевтическая композиция твердого раствора по п. 14, где жидкий полимер ПЭГ составляет количество от 9% до 12% по массе от массы фармацевтической композиции твердого раствора.

16. Фармацевтическая композиция твердого раствора по п. 15, где жидкий полимер ПЭГ составляет количество от 10% до 12% по массе от массы фармацевтической композиции твердого раствора.

17. Фармацевтическая композиция твердого раствора по п. 16, где молекулярная масса жидкого полимера ПЭГ составляет не более чем 1000 г/моль.

18. Фармацевтическая композиция твердого раствора по п. 17, где полимер ПЭГ включает ПЭГ 100, ПЭГ 200, ПЭГ 300, ПЭГ 400, ПЭГ 500, ПЭГ 600, ПЭГ 700, ПЭГ 800, ПЭГ 900, ПЭГ 1000 или любую их комбинацию.

19. Фармацевтическая композиция твердого раствора по п. 17, где полимер ПЭГ представляет собой ПЭГ 400.

20. Применение фармацевтической композиции твердого раствора по любому из пп. 1-19 в производстве лекарственного препарата для лечения состояния сильной боли.

21. Применение по п. 20, где состояние сильной боли представляет собой острую боль, подострую боль или хроническую боль.

22. Применение по п. 20, где состояние сильной боли представляет собой ноцицептивную боль, патологическую боль, отраженную боль, головную боль или мигрень.

23. Применение по п. 22, где ноцицептивная боль представляет собой висцеральную боль, глубокую соматическую боль, поверхностную соматическую боль или любую их комбинацию.

24. Применение по п. 22, где патологическая боль представляет собой нейропатическую боль, дисфункциональную боль или любую их комбинацию.

25. Применение по п. 24, где нейропатическая боль представляет собой центральную нейропатическую боль, периферическую нейропатическую боль, деафферентационную боль или любую их комбинацию.

26. Применение по п. 25, где периферическая нейропатическая боль представляет собой мононевропатию, множественную мононевропатию, полинейропатию, вегетативную нейропатию, невралгию или комплексный региональный болевой синдром.

27. Применение по п. 26, где полинейропатия представляет собой дистальную аксонопатию, миелинопатию или нейронопатию.

28. Применение по п. 22, где головная боль представляет собой мышечную/миогенную головную боль, сосудистую головную боль, тракционную головную боль, воспалительную головную боль, головную боль при хроническом синусите, головную боль при гормональных нарушениях, рикошетную головную боль, органическую головную боль или иктальную головную боль.

29. Применение фармацевтической композиции твердого раствора по любому из пп. 1-19 для лечения состояния сильной боли.

30. Применение по п. 29, где состояние сильной боли представляет собой острую боль, подострую боль или хроническую боль.

31. Применение по п. 29, где состояние сильной боли представляет собой ноцицептивную боль, патологическую боль, отраженную боль, головную боль или мигрень.

32. Применение по п. 31, где ноцицептивная боль представляет собой висцеральную боль, глубокую соматическую боль, поверхностную соматическую боль или любую их комбинацию.

33. Применение по п. 31, где патологическая боль представляет собой нейропатическую боль, дисфункциональную боль или любую их комбинацию.

34. Применение по п. 33, где нейропатическая боль представляет собой центральную нейропатическую боль, периферическую нейропатическую боль, деафферентационную боль или любую их комбинацию.

35. Применение по п. 34, где периферическая нейропатическая боль представляет собой мононевропатию, множественную мононевропатию, полинейропатию, вегетативную нейропатию, невралгию или комплексный региональный болевой синдром.

36. Применение по п. 35, где полинейропатия представляет собой дистальную аксонопатию, миелинопатию или нейронопатию.

37. Применение по п. 31, где головная боль представляет собой мышечную/миогенную головную боль, сосудистую головную боль, тракционную головную боль, воспалительную головную боль, головную боль при хроническом синусите, головную боль при гормональных нарушениях, рикошетную головную боль, органическую головную боль или иктальную головную боль.

38. Способ лечения индивидуума, страдающего состоянием сильной боли, где способ включает стадию: введения индивидууму, если это ему необходимо, фармацевтической композиции твердого раствора по любому из пп. 1-19, где введение приводит в результате к уменьшению интенсивности симптома, связанного с состоянием сильной боли, вследствие чего происходит лечение индивидуума.

39. Способ по п. 38, где состояние сильной боли представляет собой острую боль, подострую боль или хроническую боль.

40. Способ по п. 38, где состояние сильной боли представляет собой ноцицептивную боль, патологическую боль, отраженную боль, головную боль или мигрень.

41. Способ по п. 40, где ноцицептивная боль представляет собой висцеральную боль, глубокую соматическую боль, поверхностную соматическую боль или любую их комбинацию.

42. Способ по п. 40, где патологическая боль представляет собой нейропатическую боль, дисфункциональную боль или любую их комбинацию.

43. Способ по п. 42, где нейропатическая боль представляет собой центральную нейропатическую боль, периферическую нейропатическую боль, деафферентационную боль или любую их комбинацию.

44. Способ по п. 43, где периферическая нейропатическая боль представляет собой мононевропатию, множественную мононевропатию, полинейропатию, вегетативную нейропатию, невралгию или комплексный региональный болевой синдром.

45. Способ по п. 44, где полинейропатия представляет собой дистальную аксонопатию, миелинопатию или нейронопатию.

46. Способ по п. 40, где головная боль представляет собой мышечную/миогенную головную боль, сосудистую головную боль, тракционную головную боль, воспалительную головную боль, головную боль при хроническом синусите, головную боль при гормональных нарушениях, рикошетную головную боль, органическую головную боль или иктальную головную боль.