Противоопухолевое лекарственное средство, включающее низкодозированный гидрохлорида иринотекана гидрат

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способы лечения солидного рака, усиления противоопухолевого эффекта у пациентов с солидными раками и способ лечения пациента с солидным раком, получившего иринотекана гидрохлорида гидрат, где комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, вводят пациенту с солидным раком в дозировке в пределах 35 до 70 мг/м2/день по количеству трифлуридина, и иринотекана гидрохлорида гидрат вводят в дозировке в пределах от 45 до 144 мг/м2/день. Изобретение также представляет собой способ лечения солидных раков, где комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, вводится в сочетании с иринотекана гидрохлорида гидратом, где дозировка комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, составляет от 50% до 100% от дозировки, рекомендованной при монотерапии, а дозировка иринотекана гидрохлорида гидрата составляет от 25% до 80% от дозировки, рекомендованной при монотерапии. Группа изобретений обеспечивает усиление противоопухолевого действия комбинированного препарата, а также уменьшение побочных эффектов за счет использования относительно меньших количеств активных агентов. 4 н. и 14 з.п. ф-лы, 7 ил., 3 табл., 2 пр.

 

Область техники

[0001] Данное изобретение относится к противоопухолевому средству, применяющему комбинацию трифлуридина/типирацила гидрохлорида в сочетании с иринотекана гидрохлорида гидратом, а также к средству для усиления противоопухолевого эффекта иринотекана гидрохлорида гидрата.

Уровень техники

[0002] Трифлуридин (также известен как: α,α,α-трифлуоротимидин. Здесь и далее также используется аббревиатура “ФТД”) оказывает противоопухолевое действие благодаря ингибированию образования тимидилата, а также в силу ингибирования синтеза ДНК в результате включения в ДНК. В свою очередь, типирацила гидрохлорид (химическое название: 5-хлоро-6-[2-иминопирролидин-1-γ1)метил]-пиримидин-2,4(1H,3H)-дион гидрохлорид; здесь и далее также используется аббревиатура “ТПИ”) оказывает эффект ингибирования тимидин фосфорилазы. Известно, что противоопухолевый эффект ФТД растет при взаимодействии с ТПИ, подавляющим in vivo деградацию ФТД, обеспечиваемую тимидин-фосфорилазой (Патентная литература 1). В настоящее время в разработке находится противоопухолевое средство, содержащее ФТД и ТПИ в молярном соотношении 1:0,5 (здесь и далее используется название “ФТД/ТПИ комбинированное лекарственное средство”), которое должно будет использоваться как терапевтическое средство при лечении солидных раков - например, рака ободочной и прямой кишки (Непатентная литература 1, 2).

[0003] Также иринотекана гидрохлорида гидрат (здесь и далее также используется название “CPT-11”) является производным камптотецина, активным метаболитом которого является SN-38, и который подавляет синтез и транскрипцию ДНК, ингибируя топоизомеразу I, демонстрируя таким образом противоопухолевый эффект. В клинической практике CPT-11 используется как лекарственное средство при лечении широкого спектра раковых заболеваний - в том числе, например, при лечении мелкоклеточного рака легкого, немелкоклеточного рака легкого, рака шейки матки, рака яичников, рака желудка, колоректального рака, рака молочной железы, плоскоклеточной карциномы, лимфосаркомы (Непатентная литература 3).

Более того, при совместном воздействии ФТД и SN-38 на клеточную линию колоректального рака наблюдался синергический цитотоксический эффект, и было высказано предположение о возможности комбинированной терапии с использованием комбинированного ФТД/ТПИ лекарственного средства совместно с CPT-11 (Непатентная литература 4).

Список источников

Патентная литература

[0004] Патентная литература 1: WO 96/30346

Непатентная литература

[0005] Непатентная литература 1: Invest New Drugs 26 (5): 445-54, 2008.

Непатентная литература 2: Lancet Oncol. 13 (10): 993-1001, 2012.

Непатентная литература 3: Oncologist. 6 (1): 66-80, 2001.

Непатентная литература 4: Eur J Cancer. 43 (1): 175-83, 2007.

Сущность изобретения

Техническая проблема

[0006] Задачей данного изобретения является предоставление новой комбинированной терапии для лечения солидных раков с применением комбинированного лекарственного средства ФТД/ТПИ, демонстрирующего прекрасный противоопухолевый эффект, и небольшое число побочных эффектов.

Разрешение проблемы

[0007] Ввиду существующей ситуации, когда комбинированная терапия содержит повторяющийся 28-дневный цикл, состоящий из двух стадий 5-дневного введения в дозировке 70 мг/м2/день с 2 днями отдыха комбинированного лекарственного средства ФТД/ТПИ, с последующим отдыхом от введения лекарственного средства в течение двух недель, и введения CPT-11 в дозировке 150 мг/м2/день раз в две недели, была осуществлена в отношении пациента с раком ободочной и прямой кишки, основываясь на дозировке, при которой были получены результаты предшествующих наблюдений, например, как в Сравнительном Примере, описанном далее, вводилось лишь приблизительно 30% от предназначенной дозы CPT-11 в силу мощного проявления побочных эффектов, таких как нейтропения, диарея и снижение массы тела. В результате повторного анализа режима применения, который мог бы подавить проявление побочных эффектов и при котором может вводиться предназначенная дозировка, авторы изобретения определили, что комбинированная терапия, включающая в себя введение комбинированного лекарственного средства ФТД/ТПИ в дозировке в пределах от 35 до 70 мг/м2/день при уменьшенном количестве ФТД, а также введение CPT-11 в дозировке в пределах от 45 до 144 мг/м2/день пациентам с солидными раками подавляет проявление побочных эффектов и демонстрирует более значительный противоопухолевый эффект.

[0008] Таким образом, в настоящем изобретении предоставлены следующие изобретения, с [1] по [32].

[0009] [1] Противоопухолевое средство для лечения солидных раков, где комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, вводят, применяя уменьшенное количество трифлуридина в дозировке в пределах от 35 до 70 мг/м2/день, а также иринотекана гидрохлорида гидрат вводят в дозировке в пределах от 45 до 144 мг/м2/день.

[2] Противоопухолевое средство согласно [1], где комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, вводят трифлу в дозировке 70 мг/м2/день, применяя уменьшенное количество трифлуридина.

[3] Противоопухолевое средство согласно [1] или [2], где иринотекана гидрохлорида гидрат вводят в дозировке в пределах от 75 до 120 мг/м2/день.

[4] Противоопухолевое средство согласно любому из пунктов от [1] до [4], где солидным раком является рак ободочной и прямой кишки, рак легких, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, либо рак желудочно-кишечного тракта.

[5] Противоопухолевое средство согласно любому из изобретений [1]-[5], где один цикл режима применения, в котором за период 28 дней комбинированное лекарственное средство трифлуридина и типирацила гидрохлорида в молярном соотношении 1:0,5 вводят с Дня 1 по День 5 и с Дня 8 по День 12, и CPT-11 вводят в День 1 и День 15, повторяется один, два, или большее количество раз.

[6] Средство, усиливающее противоопухолевый эффект, содержащее комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, для усиления противоопухолевого эффекта иринотекана гидрохлорида гидрата у пациентов с солидными раками, при том комбинированное лекарственное средство трифлуридина и типирацила гидрохлорида в молярном соотношении 1:0,5, вводят, применяя уменьшенное количество трифлуридина, в дозировке в пределах от 35 до 70 мг/м2/день, и иринотекана гидрохлорида гидрат вводят в дозировке в пределах от 45 до 144 мг/м2/день.

[7] Противоопухолевое средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, предназначенное для лечения пациентов с солидными раками, получившими иринотекана гидрохлорида гидрат, где комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, вводят, применяя уменьшенное количество трифлуридина, в дозировке в пределах от 35 до 70 мг/м2/день, и иринотекана гидрохлорида гидрат вводят в дозировке в пределах от 45 до 144 мг/м2/день.

[8] Набор препаратов, содержащий противоопухолевое средство, содержащее комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, и инструкцию по применению, где инструкция по применению содержит описание, согласно которому комбинированное лекарственное средство трифлуридина и типирацила гидрохлорида в молярном соотношении 1:0,5 следует вводить пациентам с солидным раком, применяя уменьшенное количество трифлуридина в дозировке в пределах от 35 до 70 мг/м2/день, и иринотекана гидрохлорида гидрат должен вводиться в дозировке в пределах от 45 до 144 мг/м2/день.

[9] Комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, предназначенное для лечения солидных раков, где комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, вводят, применяя уменьшенное количество трифлуридина, в дозировке в пределах от 35 до 70 мг/м2/день, и иринотекан гидрохлорида гидрат вводят в дозировке в пределах от 45 до 144 мг/м2/день.

[10] Комбинированное лекарственное средство согласно [9], в котором комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, вводят, применяя уменьшенное количество трифлуридина, в дозировке 70 мг/м2/день.

[11] Комбинированное лекарственное средство согласно [9] либо [10], где иринотекана гидрохлорида гидрат вводят в дозировке в пределах от 75 до 120 мг/м2/день.

[12] Комбинированное лекарственное средство согласно любому из пунктов с [9] по [11], где солидным раком является рак ободочной и прямой кишки, рак легких, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, либо рак желудка.

[13] Комбинированное лекарственное средство согласно любому из [9]-[12], в котором один цикл режима применения, где за период 28 дней, комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, вводят с Дня 1 по День 5 и с Дня 8 по День 12, и CPT-11 вводится в День 1 и День 15, повторяется один, два, или большее количество раз.

[14] Комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, предназначенное для усиления противоопухолевого эффекта иринотекана гидрохлорида гидрата у пациентов с солидными раками, в котором комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, вводят, применяя уменьшенное количество трифлуридина, в дозировке в пределах от 35 до 70 мг/м2/день, и иринотекана гидрохлорида гидрат вводят в дозировке в пределах от 45 до 144 мг/м2/день.

[15] Комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, для лечения пациентов с солидными раками, получившими иринотекана гидрохлорида гидрат, в котором комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, вводят, применяя уменьшенное количество трифлуридина, в дозировке в пределах от 35 до 70 мг/м2/день, и иринотекан гидрохлорида гидрат вводят в дозировке в пределах от 45 до 144 мг/м2/день.

[16] Применение комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, для производства противоопухолевого препарата, предназначенного для лечения солидных раков, в котором комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, вводят, применяя уменьшенное количество трифлуридина, в дозировке в пределах от 35 до 70 мг/м2/день, и иринотекана гидрохлорида гидрат вводят в дозировке в пределах от 45 до 144 мг/м2/день.

[17] Применение по [16], в котором комбинированное лекарственное средство, содержащий трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, вводят, применяя уменьшенное количество трифлуридина, в дозировке 70 мг/м2/день.

[18] Применение по [16] или [17], где иринотекана гидрохлорида гидрат вводят в дозировке в пределах от 75 до 120 мг/м2/день.

[19] Применение по любому из [16]-[18], при котором солидным раком является рак ободочной и прямой кишки, рак легких, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, либо рак желудочно-кишечного тракта.

[20] Применение по любому из [16]-[19], при котором один цикл режима применения, в котором за период 28 дней комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, вводят с Дня 1 по День 5 и с Дня 8 по День 12, и CPT-11 вводится в День 1 и День 15, повторяется один, два, или большее количество раз.

[21] Применение для производства средства для усиления противоопухолевого действия, содержащего комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, для усиления противоопухолевого действия иринотекана гидрохлорида гидрата у пациентов с солидным раком, где комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, вводят, применяя уменьшенное количество трифлуридина, в дозировке в пределах от 35 до 70 мг/м2/день, и иринотекана гидрохлорида гидрат вводят в дозировке в пределах от 45 до 144 мг/м2/день.

[22] Применение для производства противоопухолевого средства, содержащего комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, для лечения пациентов с солидными раками, получившими иринотекана гидрохлорида гидрат, где комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, вводят, применяя уменьшенное количество трифлуридина, в дозировке в пределах от 35 до 70 мг/м2/день, а иринотекана гидрохлорида гидрат вводят в дозировке в пределах от 45 до 144 мг/м2/день.

[23] Способ лечения солидных раков, котором комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, вводят, применяя уменьшенное количество трифлуридина, пациентам с солидными раками в дозировке в пределах от 35 до 70 мг/м2/день, и иринотекана гидрохлорида гидрат вводят в дозировке в пределах от 45 до 144 мг/м2/день.

[24] Способ согласно [23], где комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, вводят, применяя уменьшенное количество трифлуридина, в дозировке 70 мг/м2/день.

[25] Способ согласно [23] или [24], в котором иринотекана гидрохлорида гидрат вводят в дозировке в пределах от 75 до 120 мг/м2/день.

[26] Способ согласно любому из [23]-[25], где солидным раком является рак ободочной и прямой кишки, рак легких, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, либо рак желудочно-кишечного тракта.

[27] Способ согласно любому из [23]-[26], где один цикл режима применения, в котором за период 28 дней комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, вводят с Дня 1 по День 5 и с Дня 8 по День 12, и CPT-11 вводится в День 1 и День 15, повторяется один, два, или большее количество раз.

[28] Способ усиления противоопухолевого эффекта иринотекана гидрохлорида гидрата у пациентов с солидными раками, где комбинированное лекарственное средство, содержащий трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, вводят, применяя уменьшенное количество трифлуридина, пациентам с солидными раками в дозировке в пределах от 35 до 70 мг/м2/день, а иринотекана гидрохлорида гидрат вводят в дозировке в пределах от 45 до 144 мг/м2/день.

[29] Способ лечения пациентов с солидными раками, получившими иринотекан гидрохлорида гидрат, где комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, вводят, применяя уменьшенное количество трифлуридина, вводят пациентам с солидными раками в дозировке в пределах от 35 до 70 мг/м2/день, и иринотекана гидрохлорида гидрат вводят в дозировке в пределах от 45 до 144 мг/м2/день.

[30] Противоопухолевое средство для лечения солидных раков, где комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, вводят в сочетании с иринотекана гидрохлорида гидратом, при том дозировка комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, составляет от 50% до 100% от рекомендованной при монотерапии дозировки, а дозировка иринотекан гидрохлорида гидрата составляет от 25% до 80% от рекомендованной при монотерапии дозировки.

[31] Противоопухолевое средство согласно [30], где дозировка комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, составляет 100% от рекомендованной при монотерапии дозировки.

[32] Противоопухолевое средство согласно [30] или [31], дозировка иринотекана гидрохлорида гидрата составляет от 50% до 70% от рекомендованной при монотерапии дозировки.

Преимущества данного изобретения

[0010] Используя противоопухолевое лекарственное вещество, описанное в данном изобретении, представляется возможным проводить лечение рака, демонстрирующее высокий противоопухолевый эффект, одновременно с этим подавляя проявление побочных эффектов, что позволяет достичь выживаемости в длительных сроках.

Краткое описание чертежей

[0011] Фиг. 1 является графиком, демонстрирующим противоопухолевый эффект, достигаемый при совместном использовании ФТД/ТПИ комбинированного лекарственного средства в дозировке 150 мг/м2/день и CPT-11 в дозировке 50 мг/м2/день.

Фиг. 2 является графиком, демонстрирующим противоопухолевый эффект, достигаемый при совместном использовании ФТД/ТПИ комбинированного лекарственного средства в дозировке 150 мг/м2/день и CPT-11 в дозировке 25 мг/м2/день.

Фиг. 3 является графиком, демонстрирующим противоопухолевый эффект, достигаемый при совместном использовании ФТД/ТПИ комбинированного лекарственного средства в дозировке 150 мг/м2/день и CPT-11 в дозировке 10 мг/м2/день.

Фиг. 4 является графиком, демонстрирующим противоопухолевый эффект, достигаемый при совместном использовании ФТД/ТПИ комбинированного лекарственного средства в дозировке 75 мг/м2/день и CPT-11 в дозировке 50 мг/м2/день.

Фиг. 5 является графиком, демонстрирующим противоопухолевый эффект, достигаемый при совместном использовании ФТД/ТПИ комбинированного лекарственного средства в дозировке 75 мг/м2/день и CPT-11 в дозировке 25 мг/м2/день.

Фиг. 6 является графиком, демонстрирующим противоопухолевый эффект, достигаемый при совместном использовании ФТД/ТПИ комбинированного лекарственного средства в дозировке 75 мг/м2/день и CPT-11 в дозировке 10 мг/м2/день.

Фиг. 7 является графиком, демонстрирующим долю выживших на 70-й день в каждой из групп, которой совместно вводились комбинированный ФТД/ТПИ лекарственный препарат в дозировке 150 мг/м2день и CPT-11 в дозировках 50, 70 или 100 мг/м2день.

Описание вариантов осуществления

[0012] ФТД и ТПИ, описываемые в настоящем изобретении, являются известными соединениями и могут быть получены, например, согласно методике, описанной в WO 96/30346. Также известным является и комбинированное лекарственное средство, содержащий ФТД и ТПИ в молярном соотношении 1:0,5 (Непатентная литература 1, 2).

CPT-11, описываемое в настоящем изобретении, является известным соединением и может быть получено согласно методике, описанной в японском патенте No. 3,004,077. Также в данном качестве возможно использовать имеющийся на рынке продукт, например - CAMPTO (зарегистрированный товарный знак, Yakult Honsha Co., Ltd.).

[0013] Режим применения противоопухолевого средства, описанного в настоящем изобретении, не является строго ограниченным по продолжительности - до тех пор, пока достигается воздействие согласно настоящему изобретению; один цикл режима применения имеет продолжительность 28 дней, в течение которых комбинированное лекарственное средство, содержащее ФТД и ТПИ в молярном соотношении 1:0,5 вводят с Дня 1 по День 5 и с Дня 8 по День 12, и CPT-11 вводят в День 1 и День 15; при том предпочтительным является повторение данного цикла один, два, или большее количество раз.

[0014] Как показано в Сравнительном Примере, а также - в описанных далее Примерах, при введении мышам от 50% до 100% от рекомендованной при монотерапии мышей дозировки комбинированного препарата ФТД/ТПИ в сочетании с введением от 25% до 80% от рекомендованной при монотерапии мышей дозировки CPT-11 достигалось заметно большее противоопухолевое воздействие, а также - более эффективное подавление побочных эффектов. Таким образом, с точки зрения баланса между противоопухолевым воздействием и степенью проявления побочных эффектов дозировка комбинированного ФТД/ТПИ лекарственного препарата составляет от 50% до 100% от дозировки, рекомендуемой при монотерапии человека, притом особенно предпочтительной является дозировка в 100%. С точки зрения баланса между противоопухолевым действием и степенью проявления побочных эффектов дозировка CPT-11 составляет от 25% до 80% от рекомендованной при монотерапии человека дозировки, притом предпочтительной является дозировка от 40% до 80%, особенно предпочтительной - дозировка от 50% до 70%.

Иначе говоря, поскольку рекомендованная при монотерапии человека дозировка комбинированного препарата ФТД/ТПИ составляет 70 мг/м2/день - то, соответственно, дозировка ФТД составляет от 35 до 70 мг/м2/день, и, с точки зрения баланса между противоопухолевым действием и степенью проявления побочных эффектов, особенно предпочтительной является дозировка ФТД, равная 70 мг/м2/день.

Рекомендованная при монотерапии человека дозировка CPT-11 может варьировать в зависимости от режима применения лекарственных препаратов; так, при введении каждые две недели дозировка CPT-11 должна составлять от 150 до 180 мг/м2/день. Таким образом, в случае, когда рекомендованная дозировка CPT-11 равна 180 мг/м2/день (например, при раке желудочно-кишечного тракта, раке легких, раке молочной железы, раке шейки матки, либо раке яичников; предпочтительной данная дозировка является при раке ободочной и прямой кишки и раке поджелудочной железы), дозировка CPT-11, согласно данному изобретению, составляет от 45 до 144 мг/м2/день; с точки зрения баланса между противоопухолевым действием и степенью проявления побочных эффектов более предпочтительной является дозировка от 72 до 144 мг/м2/день, и особенно предпочтительной является дозировка от 90 до 126 мг/м2/день. В свою очередь, в случае, если рекомендованная дозировка равна 150 мг/м2/день (например, при раке желудочно-кишечного тракта, раке легких, раке молочной железы, раке шейки матки и раке яичников, в особенности при раке шейки матки, раке яичников, раке желудочно-кишечного тракта либо раке ободочной и прямой кишки), дозировка CPT-11, согласно настоящему изобретению, должна составлять от 37,5 до 120 мг/м2/день; с точки зрения баланса между противоопухолевым действием и степенью проявления побочных эффектов предпочтительной является дозировка от 60 до 120 мг/м2/день, более предпочтительной является дозировка от 75 до 120 мг/м2/день, особенно предпочтительной является дозировка от 75 до 105 мг/м2/день.

Далее - в случае, когда введение производится каждую неделю, рекомендованная при монотерапии человека дозировка CPT-11 составляет от 100 до 125 мг/м2/день. В то время, как рекомендуемая дозировка равна 100 мг/м2/день (например, при раке желудочно-кишечного тракта, раке легких, раке молочной железы, раке шейки матки, или же раке яичников; также такая дозировка предпочтительна при немелкоклеточном раке легкого, раке молочной железы, раке шейки матки, раке яичников, раке желудочно-кишечного тракта и раке ободочной и прямой кишки), дозировка CPT-11 согласно настоящему изобретению должна составлять от 25 до 80 мг/м2/день; с точки зрения баланса между противоопухолевым действием и степенью проявления побочных эффектов, предпочтительной является дозировка в диапазоне от 25 до 80 мг/м2/день, более предпочтительной является дозировка в диапазоне от 50 до 80 мг/м2/день, и особенно предпочтительной является дозировка от 50 до 70 мг/м2/день. Также следует отметить, что в случае, когда рекомендованная дозировка составляет 125 мг/м2/день (например, при раке желудочно-кишечного тракта, раке легких, раке молочной железы, раке шейки матки, либо раке яичника, и также предпочтительно при раке прямой и ободочной кишки), дозировка CPT-11 согласно настоящему исследованию должна находиться в пределах от 31,25 до 100 мг/м2/день; с точки зрения баланса между противоопухолевым действием и степенью проявления побочных эффектов, предпочтительной является дозировка в диапазоне от 50 до 100 мг/м2/день, более предпочтительной является дозировка в диапазоне от 62,5 до 100 мг/м2/день, и особенно предпочтительной является дозировка в диапазоне от 62,5 до 87,5 мг/м2/день.

Также следует отметить, что в случае введения каждые три недели, рекомендованная при монотерапии человека дозировка CPT-11 составляет 350 мг/м2/день (например, при раке желудочно-кишечного тракта, раке легкого, раке молочной железы, раке шейки матки, либо раке яичников, и также данная дозировка является предпочтительной при раке прямой и ободочной кишки). Однако, согласно настоящему изобретению, дозировка CPT-11 должна составлять от 87,5 до 280 мг/м2/день; с точки зрения баланса между противоопухолевым действием и степенью проявления побочных эффектов предпочтительной является дозировка в диапазоне от 140 до 280 мг/м2/день, более предпочтительной является дозировка в диапазоне от 175 до 280 мг/м2/день, и особенно предпочтительной является дозировка в диапазоне от 175 до 245 мг/м2/день.

[0015] Мишенью противоопухолевого средства, описываемого в настоящем изобретении, являются солидные раки - в том числе, раки головы и шеи, раки желудочно-кишечного тракта (рак пищевода, рак желудка, рак двенадцатиперстной кишки, рак печени, желчепузырные раки (рак желчного пузыря, рак желчных протоков), рак поджелудочной железы, рак тонкого кишечника, раки толстого кишечника (колоректальный рак, рак толстой кишки, рак прямой кишки), и проч.), рак легких, рак молочной железы, рак яичников, раки матки (рак шейки матки, рак матки), рак почек, рак мочевого пузыря, рак простаты, и так далее. Из перечисленных раков, с точки зрения баланса между противоопухолевым действием и степенью проявления побочных эффектов предпочтительными мишенями являются раки желудочно-кишечного тракта, рак легких, рак молочной железы, рак шейки матки, либо рак яичников; предпочтительными целями являются колоректальный рак, рак легких, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, рак желудка; более предпочтительными целями являются колоректальный рак и рак желудка, и особенно предпочтительной мишенью является колоректальный рак. В настоящем тексте в понятие солидного рака включается не только первичная опухоль, но также и опухоль, происходящая от первичной и метастазировавшая в другие органы (например, в печень). Также следует отметить, что противоопухолевое средство, описываемое в настоящем изобретении, может быть использовано при постоперативной вспомогательной химиотерапии, производимой с целью предотвращения повторного проявления после хирургического удаления опухоли.

[0016] В силу того что средства введения и режим применения отличаются для каждого из активных ингредиентов, невозможным является сочетание всех активных ингредиентов в единой лекарственной форме. По данной причине противоопухолевое средство, описываемое в данном изобретении, описывается по отдельности для каждого активного ингредиента в виде ряда дозированных форм. Предпочтительным является совмещение ФТД и ТПИ в форме комбинированного лекарственного средства, а CPT-11 - формулировалось в качестве отдельного средства.

[0017] Более того, поскольку каждый из активных ингредиентов вводят согласно дозировкам, описанным в настоящем изобретении, каждый набор может быть произведен и продан целиком, в единой упаковке, пригодной для совместного введения, или же каждый набор может быть произведен и продан после разделения на отдельные для каждого активного ингредиента упаковки.

[0018] Конкретных ограничений на дозированную форму противоопухолевого средства, описываемого в настоящем изобретении, не налагается, и она может быть подобрана корректным образом в зависимости от терапевтической задачи. Конкретный перечень возможных дозированных форм включает в себя дозированные формы для перорального приема (таблетки, таблетки, покрытые оболочкой, порошки, гранулы, капсулы, растворы, и проч.), инъекции, суппозитории, пластыри, мази, и проч. Дозированные формы для перорального приема являются предпочтительными формами комбинированного лекарственного средства ФТД/ТПИ; для CPT-11 предпочтительной дозированной формой являются инъекции.

[0019] В зависимости от дозированной формы, противоопухолевое средство, описываемое в настоящем изобретении, может быть приготовлено обычным способом, с использованием фармацевтически приемлемого носителя. К подобным носителям относятся различные традиционно используемые для лекарственных средств формы, такие как вспомогательные вещества, связывающие вещества, разрыхлители, смазывающие добавки, разбавители, растворители, суспендирующие вещества, изотонические вещества, регуляторы кислотности, буферные вещества, стабилизаторы, красители, вкусовые агенты, ароматизаторы.

[0020] Настоящее изобретение также относится к соединению, усиливающему противоопухолевый эффект, содержащему комбинированное лекарственное средство ФТД/ТПИ, которое усиливает противоопухолевый эффект CPT-11 у пациентов с солидными раками (особенно - если пациент болен колоректальным раком); притом комбинированное лекарственное средство ФТД/ТПИ и CPT-11 вводят в дозировках, основанных на предписаниях выше. Соединение, усиливающее противоопухолевый эффект, применяется в тех же дозированных формах, что и вышеописанное противоопухолевое средство.

[0021] Настоящее изобретение также относится к противоопухолевому средству, содержащему комбинированное лекарственное средство ФТД/ТПИ, предназначенному для лечения пациентов с солидными раками (в особенности - с колоректальными раками), получившими CPT-11; притом комбинированное лекарственное средство ФТД/ТПИ и CPT-11 вводят в дозировках, основанных на предписаниях выше. Противоопухолевое средство применяется в тех же дозированных формах, что описаны ранее.

[0022] Настоящее изобретение также относится к набору препаратов, содержащих комбинированное лекарственное соединение ФТД/ТПИ, а также - инструкцию по применению, в которой имеется информация о том, что комбинированное лекарственное средство ФТД/ТПИ следует применять для лечения пациентов с солидным раком (в первую очередь - пациентов с колоректальными раками) в дозировке, описанной ранее. В данном случае под термином «инструкция по применению» может подразумеваться любой документ, содержащий описания дозировок; однако, предпочтительной является инструкция по применению, согласно которой настоятельно рекомендуется вышеописанная дозировка. Инструкция по применению обязательно содержит инструкцию по применению лекарственного средства, брошюру, и т.п. Также набор препаратов, содержащий инструкцию по применению, может иметь такую форму, при которой инструкция по применению напечатана на упаковке готового набора, либо прикреплена к ней, либо готовый набор может иметь такую форму, при которой противоопухолевое средство вместе с инструкцией по применению запечатано в упаковку готового набора.

ПРИМЕРЫ

[0023] Далее настоящее изобретение описывается более подробно при помощи Примеров.

[0024] Сравнительный Пример.

Культура клеток (1×107 клеток/мышь) клеточной линии рака толстой кишки человека была внутрибрюшинно трансплантирована в мышей линии BALB/cA возрастом 5-6 недель с момента рождения, и мыши были распределены по группам таким образом, чтобы средние массы тела по каждой из групп стали равны. Дата, в которую было совершено распределение по группам данного вида, была принята за День 0.

Комбинированное лекарственное средство ФТД/ТПИ (смесь ФТД и ТПИ в молярном соотношении 1:0,5) было приготовлено таким образом, чтобы были получены дозировки ФТД 75, 100, 150, 300 и 450 мг/м2/день. Поскольку был задокументирован случай смерти при использовании иринотекана гидрохлорида гидрата (CPT-11: CAMPTO (зарегистрированный товарный знак, Yakult Honsha Co., Ltd.) при использовании дозировки, равной 111 мг/м2/день (Kiso to Rinsho, (1990), Vol. 24, No. 14, 7-17), иринотекана гидрохлорида гидрат был приготовлен в дозировках 80 и 100 мг/м2/день. Начиная с введения лекарственного средства на 3-й день, каждый день, периодами по 5 дней с 2-дневным отдыхом, в течение 6 недель перорально вводился комбинированный ФТД/ТПИ лекарственный препарат, а также раз в неделю на протяжении 6 недель в хвостовую вену вводилось CPT-11.

В качестве показателя противоопухолевого эффекта, сравнивалось количество выживших в каждой группе мышей, а также - время жизни каждой группы. Результаты показаны в Таблице 1.

[0025]

Таблица 1
Лекарственное средство Дозировка (мг/кг/день) Лечениеa) Количество животных в группе Время жизни (дни)
Среднее арифметическое ± стандартное отклонение
ILSb) (%)
Контроль - Пероральное введение в течение 5 дней с 2-дневным отдыхом (дважды в день) 10 40,0±4,3 -
ФТД/ТПИ 75 Пероральное введение в течение 5 дней с 2-дневным отдыхом (дважды в день) 10 50,0±9,1 25,0
ФТД/ТПИ 100 Пероральное введение в течение 5 дней с 2-дневным отдыхом (дважды в день) 10 75,8±42,6 89,5
ФТД/ТПИ 150 Пероральное введение в течение 5 дней с 2-дневным отдыхом (дважды в день) 10 125,7±64,8 214,3

ФТД/ТПИ 300 Пероральное введение в течение 5 дней с 2-дневным отдыхом (дважды в день) 10 75,6±17,5 89,0
ФТД/ТПИ 450 Пероральное введение в течение 5 дней с 2-дневным отдыхом (дважды в день) 10 54,1±18,3 35,3
CTP-11 80 Внутривенно в течение недели 10 61,6±12,6 54,0
CTP-11 100 Внутривенно в течение недели 10 72,5±12,3 81,3
a) Лекарственное соединение вводилось в течение 6 недель, начиная с Дня 3.
b) ILS показывает увеличение продолжительности жизни.
ILS = среднее арифметическое времени жизни тестовой группы / среднее арифметическое времени жизни контрольной группы

[0026] Как показано в Таблице 1, в силу того что продолжительность жизни тестовой группы мышей, которой вводили CPT-11 в дозировке 100 мг/кг/день, была достаточно высокой, рекомендованная дозировка (РД) CPT-11 для мышей достигается при введении 100 мг/кг/день иринотекана гидрохлорида гидрата. Таким образом, дозировка, равная для мышей 100 мг/кг/день, является эквивалентом РД для человека от 150 до 180 мг/м2/день.

[0027] Поскольку продолжительность жизни тестовой группы, которой вводили 150 мг/кг/день комбинированного лекарственного средства ФТД/ТПИ, была достаточно высокой (при сниженном количестве ФТД), РД комбинированного лекарственного средства для мышей в случае использования средства с пониженным содержанием ФТД равняется 150 мг/кг/день. Таким образом, 150 мг/кг/день (при использовании средства с пониженным содержанием ФТД), вводимые мышам, эквивалентны РД для человека, равной 70 мг/м2/день (при использовании средства с пониженным содержанием ФТД).

[0028] Пример 1

Клеточные линии рака толстой кишки человека (KM20C) были трансплантированы в правую сторону груди мышей BALB/cA Jc1-nu возрастом от 5 до 6 недель с момента рождения. После трансплантации опухоли были измерены основная (мм) и дополнительная (мм) оси опухоли, и был определен объем опухоли (ОО). Затем животные были распределены по группам таким образом, чтобы средние арифметические ОО между группами были равны; день, в который было произведено распределение животных по группам (n=6 групп), был взят в качестве Дня 0.

Было подготовлено комбинированное лекарственное средство ФТД/ТПИ (смесь ФТД и ТПИ в молярном отношении 1:0,5) таким образом, чтобы имелись дозировки ФТД, равные 75 и 150 мг/кг/день. Также для введения был подготовлен CPT-11 (инъекции CAMPTO (зарегистрированный товарный знак, Yakult Honsha Co., Ltd.)) таким образом, чтобы имелись дозировки иринотекана гидрохлорида гидрата, равные 10, 25 и 50 мг/кг/день. Комбинированное лекарственное средство ФТД/ТПИ вводили ежедневно, перорально, с Дня 1 по День 14; CPT-11 вводили в хвостовую вену в День 1 и День 8. Комбинированное лекарственное средство ФТД/ФТП и CPT-11 вводили комбинированной тестовой группе в дозировках согласно расписанию введения лекарственного средства группам монотерапии. Список всех тестовых групп указан в Таблице 2.

В качестве показателя противоопухолевого эффекта, в каждой группе в Дни 4-й, 8-й, 11-й, 15-й, 18-й и 22-й подсчитывали ОО, а также посредством приведенной ниже формулы определяли сопоставительный объем опухоли (СОО) на День 0, после чего его отрисовывали на графике. Сравнивали ежедневные изменения СОО группы, не подвергавшейся лечению (контроль), тестовой группы, которой вводили комбинированное лекарственное средство ФТД/ТПИ, тестовой группы, которой вводили CPT-11, и комбинированной тестовой группы, которой вводили как комбинированное лекарственное средство ФТД/ТПИ, так и CPT-11.

[0029] ОО (мм2) = (Основная Ось × (Дополнительная Ось)2)/2.

СОО = (ОО на День 28-й)/(ОО на День 0-й).

[0030]

Таблица 2
Лекарственное средство Дозировка (мг/кг/день) Лечение
ФТД/ТПИ 75 День 1-14, перорально
100
CPT-11 10 День 1 и 8, внутривенно
25
50
ФТД/ТПИ+ CPT-11 75+10 День 1-14, перорально
(ФТД/ТПИ)
75+25
75+50
150+10 День 1 и 8, внутривенно
(CPT-11)
150+25
150+50

[0031] Как показано в Фиг. с 1-й по 6-ю, в то время как дозировка комбинированного лекарственного средства ФТД/ТПИ находилась в диапазоне от 75 до 150 мг/кг/день, и дозировка CPT-11 находилась в диапазоне от 25 до 50 мг/кг/день - достигался синергический противоопухолевый эффект.

[0032] Пример 2

Клетки культуры (1×107 клеток/мышь) из клеточной линии рака толстой кишки человека (KM20C) были внутрибрюшинно трансплантированы мышам линии BALB/cA jcl-nu возрастом от 5 до 6 недель с момента рождения. Мыши были распределены по группам (n=10) так, чтобы среднее арифметическое массы тела между группами было одинаковым; день, в которой было произведено распределение по группам (n=6), был взят в качестве Дня 0.

Комбинированное лекарственное средство ФТД/ТПИ (смесь ФТД и ТПИ в молярной концентрации 1:0,5) было подготовлено таким образом, чтобы дозировка ФТД составляла 150 мг/кг/м3 (рекомендованная дозировка). Также были подготовлены инъекции CAMPTO (зарегистрированный товарный знак, Yakult Honsha Co., Ltd.) - таким образом, чтобы имелись дозировки в 50, 70 и 100 мг/кг/день иринотекана гидрохлорида гидрата. В каждой тестовой группе совместного приема одновременное введение начинали на День 3-й, и комбинированное лекарственное средство ФТД/ТПИ вводили перорально, ежедневно по 5 дней с последующим перерывом в 2 дня, в течение 6 недель; CPT-11 вводили раз в неделю в хвостовую вену в течение 6 недель.

В качестве показателя противоопухолевого эффекта подсчитывалось число выживших в каждой группе на 70-й день, и сопоставлялись частоты выживших между всеми группами. Частота выживших для каждой группы на 70-й день показана на Фиг. 7.

Как показывает Фиг. 7, в тестовых группах, которым вводили 150 мг/кг/день комбинированного лекарственного средства ФТД/ТПИ, а также - от 50 до 70 мг/кг/день CPT-11, доля выживших оказалась равна 100%, в то время как в тестовой группе, которой вводили 150 мг/кг/день комбинированного лекарственного средства ФТД/ТПИ, возникали мощные проявления побочных эффектов, и доля выживших на День 70-й резко упала, вплоть до 30%.

[0034] Пример 3

Сходным с Примером 1 образом было проведено тестирование совместного применения комбинированного лекарственного средства ФТД/ТПИ и CPT-11 - отличие заключалось в том, что клеточная линия была заменена на клеточную линию рака желудка человека (SC-2). Были подготовлены комбинированное лекарственное средство ФТД/ТПИ (смесь ФТД и ТПИ в молярном отношении 1:0,5) - при дозировках ФТД, равных 75 и 150 мг/кг/день; также был подготовлен CPT-11 таким образом, чтобы он имелся в дозировках иринотекана гидрохлорида гидрата по 40 и по 80 мг/кг/день. Результаты показаны в Таблице 3.

[0035]

Таблица 3
Лекарственное средство Дозировка (мг/кг/день) Лечение СОО (среднее арифметическое ± стандартное отклонение)a) CPOb) (%)
Контроль - - 12,59±0,87 -
ФТД/ТПИ 75 День 1-14, перорально, дважды в день 6,99±0,45** 44,5
ФТД/ТПИ 150 4,91±0,28** 61,0
CPT-11 40 День 1, 8, внутривенно 1 раз в день 4,46±0,47** 64,6
CPT-11 80 2,59±0,21** 79,4
ФТД/ТПИ + CPT-11 75-40 День 1-14, перорально, дважды в день (ФТД/ТПИ) 2,39±0,35**## 81,0
ФТД/ТПИ + CPT-11 75-80 День 1, 8, внутривенно, 1 раз в день (CPT-11) 1,24±0,19**## 90,2
ФТД/ТПИ + CPT-11 150-40 День 1-14, перорально, дважды в день (ФТД/ТПИ) 1,52±0,15**## 87,9
ФТД/ТПИ + CPT-11 150-80 День 1, 8, внутривенно, 1 раз в день (CPT-11) 0,95±0,10**## 92,5
** p<001, t-критерий Аспина-Уэлча при сравнении с контрольной группой
## итоговое максимальное p<0,01 - при процедуре проверки замкнутого множества гипотез (тест пересечения-объединения)
а) Сопоставительный объем опухоли (СОО) на День 15-й считался как отношение ОО на 15-й день к ОО на 0-й день, согласно следующей формуле:
СОО = (ОО на День 15)/(ОО на День 0)
b) Степень снижения роста опухоли (СРО) на День 15-й, основанная на СОО, подсчитанная согласно следующей формуле:
СРО (%) = [1-(среднее арифметическое СОО тестовой группы)/(среднее арифметическое СОО контрольной группы)]×100

Как показано в таблице 4, при использовании от 50 до 100% от рекомендованной при монотерапии дозировки комбинированного лекарственного средства ФТД/ТПИ в сочетании с от 40 до 80% от рекомендованной при монотерапии рака желудка дозировки CPT-11, наблюдается значительное усиление противоопухолевого эффекта. Также следует отметить, что снижение массы тела при том находилось в допустимых рамках.

[0036] Согласно вышеописанному, при использовании от 50 до 100% от рекомендованной при монотерапии дозировки комбинированного лекарственного средства ФТД/ТПИ в сочетании с от 25 до 80% от рекомендованной при монотерапии дозировки CPT-11, наблюдается превосходное противоопухолевое действие, и одновременно с ним подавляется проявление побочных эффектов.

1. Способ лечения солидного рака, где комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, вводят пациенту с солидным раком в дозировке в пределах 35 до 70 мг/м2/день по количеству трифлуридина и иринотекана гидрохлорида гидрат вводят в дозировке в пределах от 45 до 144 мг/м2/день.

2. Способ по п.1, в котором комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, вводят в дозировке, равной 70 мг/м2/день по количеству трифлуридина.

3. Способ по п.2, где иринотекана гидрохлорида гидрат вводят в дозировке в пределах от 75 до 120 мг/м2/день.

4. Способ по п.3, где солидным раком является колоректальный рак, рак легких, рак молочной железы, рак поджелудочной железы или рак желудка.

5. Способ по п.4, где один цикл режима применения, в котором за период 28 дней комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, вводят с Дня 1 по День 5, с Дня 8 по День 12, и CPT-11 вводится в Дни 1 и 15 повторяется один, два или более раз.

6. Способ усиления противоопухолевого эффекта иринотекана гидрохлорида гидрата у пациентов с солидными раками, где комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, вводят пациенту с солидным раком в дозировке в пределах от 35 до 70 мг/м2/день по количеству трифлуридина и иринотекана гидрохлорида гидрат вводят в дозировке в пределах от 45 до 144 мг/м2/день.

7. Способ по п.6, в котором комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, вводят в дозировке, равной 70 мг/м2/день по количеству трифлуридина.

8. Способ по п.7, где иринотекана гидрохлорида гидрат вводят в дозировке в пределах от 75 до 120 мг/м2/день.

9. Способ по п.8, где солидным раком является колоректальный рак, рак легких, рак молочной железы, рак поджелудочной железы или рак желудка.

10. Способ по п.9, где один цикл режима применения, в котором за период 28 дней комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, вводят с Дня 1 по День 5, с Дня 8 по День 12, и CPT-11 вводится в Дни 1 и 15, повторяется один, два или более раз.

11. Способ лечения пациента с солидным раком, получившего иринотекана гидрохлорида гидрат, где комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, вводят в дозировке в пределах от 35 до 70 мг/м2/день по количеству трифлуридина, пациенту с солидным ракоми и иринотекана гидрохлорида гидрат вводят в дозировке в пределах от 45 до 144 мг/м2/день.

12. Способ по п.11, в котором комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, вводят в дозировке, равной 70 мг/м2/день по количеству трифлуридина.

13. Способ по п.12, где иринотекана гидрохлорида гидрат вводят в дозировке в пределах от 75 до 120 мг/м2/день.

14. Способ по п.13, где солидным раком является колоректальный рак, рак легких, рак молочной железы, рак поджелудочной железы или рак желудка.

15. Способ по п.14, где один цикл режима применения, в котором за период 28 дней комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, вводят с Дня 1 по День 5, с Дня 8 по День 12, и CPT-11 вводится в Дни 1 и 15, повторяется один, два или более раз.

16. Способ лечения солидных раков, где комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила

гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, вводятся в сочетании с иринотекана гидрохлорида гидратом, где дозировка комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, составляет от 50% до 100% от дозировки, рекомендованной при монотерапии, а дозировка иринотекана гидрохлорида гидрата составляет от 25% до 80% от дозировки, рекомендованной при монотерапии.

17. Способ по п.16, где дозировка комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, составляет 100% от дозировки, рекомендованной при монотерапии.

18. Способ по п.16, где дозировка иринотекана гидрохлорида гидрата составляет от 50% до 70% от дозировки, рекомендованной при монотерапии.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (X) и к его фармацевтически приемлемой соли, где X, Y и Z, каждый в отдельности, представляют собой N или С и по крайней мере два из них - X, Y или Z - представляют собой N, и когда X представляет собой N, Z представляет собой N; представляет простую или двойную связь; W и V выбраны из Н или незамещенного С1-С4 алкила; R1 представляет собой замещенный 1-2 заместителями или незамещенный моно- или бициклический С6-С10 арил; замещенный 1 или 2 заместителями или незамещенный моно- или бициклический 5-9-членный гетероарил, содержащий 2-3 гетероатома, выбранных из N, О и S; при этом заместитель представляет собой галоген, нитро, циано, гидроксил; незамещенный или тригалогензамещенный C1-С6 алкил, C1-С6 алкокси, С1-С6 алкилкарбонил, -NRaRb, -OC(O)-Rf, незамещенный фенил или фенил, замещенный 1-3 R3, или незамещенный моноциклический 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и S, или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, замещенный 1 R4; R2 представляет собой С1-С4 алкоксикарбонил; -NRcRd; замещенный 1-3 заместителями или незамещенный моно- или бициклический С6-С10 арил; замещенный 1 заместителем или незамещенный моно- или бициклический 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S; или замещенный 1 заместителем или незамещенный моноциклический частично ненасыщенный 6-членный гетероциклил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N; при этом заместитель представляет собой галоген, С2 алкилендиокси, незамещенный или тригалоген- или NRcRd-замещенный C1-C6 алкил либо С3-С6 циклоалкил, С1-С6 алкокси, C1-С6 сульфамид, -NRaRb, -C(O)R', морфолинил или незамещенный или замещенный R" пиперидинил; при этом R3 представляет собой галоген, циано, С1-С2 алкилендиокси, незамещенный или тригалоген- или морфолинилзамещенный C1-С6 алкил, C1-С6 алкокси, -NRaRb, -C(О)R' или морфолинил; R4 представляет собой галоген, незамещенный C1-С6 алкил либо незамещенный или C1-C6 алкоксикарбонилзамещенный пиперидинил; R' представляет собой C1-С6 алкил, C1-С6 алкокси, -NRaRb, C1-С6 алкилзамещенный 6-членный гетероциклил, содержащий 2 атома азота; R" представляет собой С1-С6 алкил, С3-С6 циклоалкил, C1-С6 алкилкарбонил, C1-С6 алкоксикарбонил, С3-С6 циклоалкилкарбонил либо замещенный бензоил, где заместитель выбран из тригалогензамещенного C1 алкила; Ra и Rb представляют собой Н, С1-С6 алкил или C1-С6 алкилкарбонил; Rc и Rd представляют собой Н или С1-С6 алкил или Rc и Rd, вместе с атомом N, к которому они прикреплены, образуют 6-членный гетероциклил, содержащий один атом кислорода; Rf представляет собой С1-С6 алкил либо незамещенный 5-членный гетероарил, содержащий один атом кислорода.

Изобретение относится к применению производного N-гликозида индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-5,7-диона - N-{12-(β-D-ксилопиранозил)-5,7-диоксо-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-6-ил}пиридин-2-карбоксамида в качестве соединения, обладающего противоопухолевой активностью, для лечения мышей с аденокарциномой молочной железы Са 755, эпидермоидной карциномой легких Льюиса, меланомой В16, раком шейки матки, аденокарциономой толстой кишки АКАТОЛ, опухолью Эрлиха в терапевтических дозах.

Изобретение относится к производным пиридилкетона формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям: где: R1 выбран из группы, состоящей из фенила и пиридила, где независимо друг от друга каждый из фенила и пиридила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, галогеналкила, -OR7, -C(O)R7, -C(O)NHR7, -NHC(O)R7, -NHC(O)OR7 и -NHS(O)mR7; R2 представляет собой водород; R3 выбран из группы, состоящей из водорода и алкила, где алкил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из -OR7; R4 представляет собой фенил, где фенил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из галогена и алкила; R5 выбран из группы, состоящей из водорода и алкила; R6 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и алкила; R7 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, С3-6циклоалкила, 5- или 6-членного гетероциклила, где независимо друг от друга каждый из указанных радикалов необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из алкила и галогена; где гетероциклил содержит один или два гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N, О и S(O)m; независимо друг от друга каждый из R8 и R9 выбран из группы, состоящей из водорода или алкила; и m равно 2, и их применению в качестве ингибиторов MEK, и особенно в качестве терапевтических средств для лечения рака.

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой терапевтическое средство для индукции апоптоза клеток злокачественных опухолей и сосудистых эндотелиальных клеток в ткани(ях) злокачественной опухоли, а также средство для лечения доброкачественной опухоли(ей), которая может подвергнуться злокачественному перерождению, где указанная доброкачественная опухоль представляет собой аденому молочной железы, аденому гипофиза, менингиому, зоб, невриному, лейомиому.

Группа изобретений относится к бактериальным штаммам Clostridium ghonii, способным подавлять рост солидной злокачественной опухоли, вызывать регрессию и разрушение солидной злокачественной опухоли, а также их применению.

Изобретение относится к фармакологии и касается композиции для приготовления противоопухолевого средства в виде раствора для инъекций. Композиция содержит аллоферон в концентрации от 0,05 до 0,1 мас.%, цис-дихлордиамминплатину в концентрации от 0,01 до 0,05 мас.% и воду.

Группа изобретений относится к медицине. Предложены: применение комбинации, содержащей 8-[(1R)-1-(3,5-дифторфениламино)этил]-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-4Н-хромен-6-карбоксамид (соединение I) или его фармацевтически приемлемую соль и доцетаксел, для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы, где соединение [I] или его фармацевтически приемлемую соль дозируют прерывисто; применение указанной комбинации для лечения рака молочной железы с тройным негативным фенотипом, где соединение [I] или его фармацевтически приемлемую соль дозируют прерывисто.

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой композицию для перорального введения, предназначенную для увеличения содержания глутатиона, содержащую синергетическую комбинацию: глюкорафанина в качестве предшественника сульфорафана; миразиназы в качестве фермента, способного превращать предшественник сульфорафана в сульфорафан; аскорбиновой кислоты в качестве потенциатора фермента; и экстракта молочного чертополоха, стандартизованного до содержания от 20 до около 35 вес.% силибинина.

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к оценке терапевтической эффективности химиотерапии с использованием противоопухолевого средства, и может быть использовано в медицине.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I и к их фармацевтически приемлемым солям, в которой R1, Ra, Rb и Z имеют значение, приведенное в п. 1.

Группа изобретений относится к медицине. Описана композиция, включающая (i) одно или несколько из следующих веществ: уридин и цитидин или их соли, фосфаты, ацильные производные или сложные эфиры; и (ii) липидную фракцию, содержащую по меньшей мере одну из докозагексаеновой кислоты (22:6; ДГК), эйкозапентаеновой кислоты (20:5; ЭПК) и докозапентаеновой кислоты (22:5; ДПК) или их сложные эфиры, iii) холин или его соли или сложные эфиры, iv) меньшей мере два витамина В, для применения для сохранения или улучшения функциональной синаптической связи и/или сохранения сетевой организации головного мозга у нуждающегося в этом субъекта.

Изобретение относится к пролекарству, соответствующему общей формуле 1, его стереоизомеру, фармацевтически приемлемой соли, возможно в кристаллической и поликристаллической форме, которое обладает противовирусной активностью.

Группа изобретений относится к области медицины и фармакологии, а именно к способам лечения солидных раков, в которых использована комбинация лекарственных средств трифлуридин/типирацила гидрохлорид в комбинации с гидратом гидрохлорида иринотекана.

Изобретение относится к новой безводной модификации (S)-изопропил 2-((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-(2Н)-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-(фенокси)фосфориламино)пропаноата для лечения хронического вирусного гепатита С, способу ее получения и фармацевтической композиции на ее основе, которые могут быть использованы в фармацевтической промышленности.

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой противовирусную фармацевтическую композицию для лечения вируса гепатита С у субъекта, нуждающегося в этом, которая содержит эффективное количество пролекарства, выбранного из циклобутил (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидрофуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-пропаноата общей формулы 1, и/или циклобутил (S)-2-{(S)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(3,4-дигидро-2,4-диоксо-2H-пиримидин-1-ил)-3-гидрокси-4-метил-4-фтор-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-пропаноата формулы 1.1, и/или циклобутил (S)-2-{(R)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(3,4-дигидро-2,4-диоксо-2H-пиримидин-1-ил)-3-гидрокси-4-метил-4-фтор-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-пропаноата формулы 1.2, их кристаллическую или поликристаллическую форму и фармацевтически приемлемый носитель. Группа изобретений также включает способ лечения гепатита С у субъекта, нуждающегося в этом, включающий в себя последовательное или одновременное введение терапевтически эффективного количества противовирусной фармацевтической композиции, описанной выше.
Группа изобретений относится к области фармакологии и касается немедицинского применения питательной композиции, содержащей нуклеозидный эквивалент, который выбран из группы нуклеиновых оснований, нуклеозидов, мононуклеотидов и их физиологически приемлемых производных, которые могут быть in vivo преобразованы в нуклеозид как таковой или в нуклеотид как таковой, фосфолипид, и холин, при условии, что фосфолипид представляет собой фосфатидилхолин, и массовое соотношение содержания фосфатидилхолина к содержанию холина составляет более 0,26, для увеличения или поддержания индекса массы тела у пожилого человека, и где композицию вводят человеку в составе диеты, по существу, не увеличивающей ежедневного потребляемого человеком количества калорий.

Настоящее изобретение относится к новому пролекарству, представляющему собой циклобутил (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидрофуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-пропаноат общей формулы 1, его стереоизомер, кристаллическую или поликристаллическую форму.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой композицию, содержащую одну или несколько омега-3 жирных кислот, выбранных из группы, состоящей из докозагексаеновой кислоты, эйкозапентаеновой кислоты и докозапентаеновой кислоты, и источник уридина, выбранный из уридина, дезоксиуридина, фосфатов уридина, урацила, ацилированного уридина и цитидина для улучшения узнавания и/или для применения для лечения или предупреждения нарушенной функции узнавания у субъекта, где композиция дополнительно включает холин, или его соли, или сложные эфиры и один или более компонентов/ингредиентов выбраны из группы, состоящей из фосфолипидов, витамина Е, витамина С, селена, витамина В12, витамина В6 и фолиевой кислоты, где указанный субъект имеет один или несколько симптомов болезни Альцгеймера, сосудистую деменцию, лобно-височную деменцию, семантическую деменцию или деменцию с тельцами Леви или продромальную форму деменции, или продромальную форму болезни Альцгеймера или субъект имеет оценку 20-26 по краткой шкале психического статуса.

Предложено применение в течение 24 недель композиции для улучшения управляющих функций у субъекта с болезнью Альцгеймера или деменцией, включая их продромальные формы, причем управляющие функции включают скорость обработки информации, когнитивную и психическую гибкость, сканирование и/или смену когнитивных задач, указанная композиция содержит в суточной дозе, равной 125 мл: 300 мг эйкозапентаеновой кислоты, 1200 мг докозагексаеновой кислоты, 106 мг фосфолипидов, 400 мг холина, 625 мг UMP (монофосфата уридина), 40 мг витамина Е (альфа-ТЕ), 80 мг витамина С, 60 мкг селена, 3 мкг витамина В12, 1 мг витамина В6 и 400 мкг фолиевой кислоты.

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармации, и может быть использовано для проведения диагностических и лечебных процедур (цистоскопия, катетеризация мочевого пузыря, расширение уретры) в качестве противовоспалительного противомикробного анестезирующего стимулирующего регенерацию антиоксидантного противовирусного средства с эффектом пролонгации.

Группа изобретений относится к фармацевтическим композициям, применяемым при лечении обширных гнойно-некротических посттравматических, послеоперационных ран. Композиции для наружного или местного применения по изобретению содержат 0,1-5 мас.% диоксидина, гидрофильную основу и по меньшей мере одну целевую добавку, выбранную из ряда: 0,5-6,5 мас.% анестетика, 0,05-16 мас.% комплекса протеолитических ферментов, 0,001-5 мас.% синтетического антибактериального средства, снижающего резистентность микроорганизмов, 0,5-5 мас.% антибиотика, 0,05-12,5 мас.% синтетического иммуномодулятора, димексид, стимулятор репаративных процессов, антимикотик.

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способы лечения солидного рака, усиления противоопухолевого эффекта у пациентов с солидными раками и способ лечения пациента с солидным раком, получившего иринотекана гидрохлорида гидрат, где комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, вводят пациенту с солидным раком в дозировке в пределах 35 до 70 мгм2день по количеству трифлуридина, и иринотекана гидрохлорида гидрат вводят в дозировке в пределах от 45 до 144 мгм2день. Изобретение также представляет собой способ лечения солидных раков, где комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, вводится в сочетании с иринотекана гидрохлорида гидратом, где дозировка комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, составляет от 50 до 100 от дозировки, рекомендованной при монотерапии, а дозировка иринотекана гидрохлорида гидрата составляет от 25 до 80 от дозировки, рекомендованной при монотерапии. Группа изобретений обеспечивает усиление противоопухолевого действия комбинированного препарата, а также уменьшение побочных эффектов за счет использования относительно меньших количеств активных агентов. 4 н. и 14 з.п. ф-лы, 7 ил., 3 табл., 2 пр.

Наверх