3-гуанидиноазоло[1,2,4,5]тетразины, обладающие антигликирующей активностью и способ их получения

Изобретение относится к 3-гуанидино-6-R-азоло[1,2,4,5]тетразинам формулы Ia-d, в которой X=СН, R=Н (Ia), X=СН, R = изопропилтио (Ib), X=N, R = изопропилтио (Ic), X=N, R = додецилтио (Id), обладающим антигликирующей активностью. Изобретение также относится к их способу получения. Технический результат: получены новые соединения формулы Ia-d, обладающие антигликирующей активностью, которые могут быть использованы для профилактики и лечения поздних осложнений сахарного диабета и болезней, вызываемых накоплением в организме продуктов неферментативного взаимодействия белков с глюкозой. 2 н.п. ф-лы, 2 табл., 4 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к фармацевтической химии и касается азолоаннелированных производных 1,2,4,5-тетразина, содержащих в 3 положении азолотетразиновой системы фрагмент гуанидина, а в 6-ом положении азолотетразиновой системы водород или S-алкильные заместители. Указанные вещества расширяют арсенал биологически активных соединений, обладающих антигликирующей активностью, и могут быть использованы при создании лекарственных средств для профилактики и лечения осложнений сахарного диабета.

Уровень техники

Неферментативное взаимодействие белков с глюкозой (реакция Майяра) приводит к образованию химических соединений - конечных продуктов гликирования (КПГ) [Н. Ансари, З. Рашид, Биомедицинская химия, 2010, 56(2), с. 168]. Именно внутри- и внеклеточное накопление КПГ считают важным фактором патогенеза таких заболеваний, как атеросклероз, сердечная недостаточность, ревматоидный артрит и остеоартрит, нейродегенеративные заболевания [J. Li et al., Nat. Med, 2012, 18(5), p. 783-790], включая болезни Альцгеймера и Паркинсона.

Особенно интенсивно данный процесс протекает при сахарном диабете и имеет немаловажное значение в развитии его осложнений [Шестакова М.В., Шамхалова М.Ш. Ярек-Мартынова И.Я и др. Сахарный диабет, 2011, №1, с. 81-88]. Скорость образования КПГ зависит от уровня и длительности экспозиции глюкозы [Балаболкин М.И. Сахарный диабет, 2002, №. 4, с. 8-16]. Поскольку гликирование происходит в течение длительного периода времени, КПГ влияют на долгоживущие белки, например, главными мишенями являются структурные компоненты соединительной ткани, в частности, коллаген типа IV. Другие долгоживущие белки могут также подвергаться гликированию, в том числе миелин, тубулин, активатор плазминогена 1, фибриноген. Накопление КПГ во внеклеточном матриксе приводит к образованию меж- и внутримолекулярных поперечных сшивок и повышению ригидности кровеносных сосудов. Кроме того, под действием КПГ изменяется состав внеклеточного матрикса, с повышенной экспрессией фибронектина, коллагена типа III, IV, VI и ламинина, возможно, опосредовано через активацию ключевых профибротических цитокинов, таких как трансформирующий фактор роста β и фактор роста соединительной ткани. Рецептор-зависимые эффекты КПГ опосредованы их взаимодействием со специфическими рецепторами, что приводит к активации вторичных передатчиков, таких как протеинкиназа С. Ключевая мишень РКПГ - ядерный фактор NF-κВ, который перемещается в ядро и приводит к повышению транскрипции таких белков, как молекулы межклеточной адгезии-1, Е-селектин, эндотелин-1, сосудистый эндотелиальный фактор роста, провоспалительные цитокины [S.Y. Goh, М.Е. Cooper, Clinical review, the role of advanced glycation end products in progression and complications of diabetes. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2008, 1143-1152]. Bee вышеперечисленное лежит в основе патогенеза таких последствий сахарного диабета, как диабетические атеросклероз, нефро-, нейро-, ретино-, кардио-, ангиопатии, которые являются причиной высокого риска инвалидизации и смертности среди пациентов с сахарным диабетом.

На сегодняшний день нет препаратов, специфически угнетающих образование КПГ, применяемых в клинической практике. Интерес к данной проблематике и поиску лекарственных средств, способных тормозить реакцию Майяра, снижать образование конечных продуктов гликирования и предотвращать развитие осложнений сахарного диабета, неуклонно растет. Первым и наиболее изученным веществом, ингибирующим пикирование белков, является аминогуанидин (АГ). Он предотвращает формирование флюоресцирующих КПГ и глюкозо-производных поперечносшитых молекул коллагена [Peyroux J., Sternberg М. Pathologie Biologie, 2006, 54, 405-419]. Механизм антигликирующего действия аминогуанидина связывают с его способностью захватывать реактивные дикарбонильные интермедиаты. Однако клинические испытания данного препарата были остановлены в связи с наличием побочных эффектов [Freedman В.I., Wuerth J.P., Cartwright K., et al Control. Clin. Trials, 1999, 20(5), 493-510; [Bolton W.K., Cattran D.C., Williams M.E., et al. Am. J. Nephrol, 2004, 7, 32-40]

Все вышеперечисленное обусловливает повышенный интерес к поиску ингибиторов образования конечных продуктов избыточного гликозилирования, поскольку препаратов, ингибирующих реакцию Майяра и разрешенных для клинического применения на сегодняшний день, не существует.

Раскрываемые в настоящем изобретении соединения являются новыми, не описанными ранее производными азоло[1,2,4,5]тетразинов и представляют собой вещества общей формулы:

где: X=СН, R=Н (1a); X=СН, R = изопропилтио (1b); X=N, R = изопропилтио (1с);

X=N, R = додецилтио (1d). Аналогами заявляемых соединений по строению являются 3-гуанидинотриазоло[4,3-b][1,2,4,5]тетразин (А) и 3-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-6-(изопропилтио)имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразин (В), аналогом по действию является аминогуанидин (С). Синтез соединения А описан [Успехи в химии и химической технологии, Т. XXVI, 2012, 2 (131), с. 105-109], методика получения вещества В приведена в [Известия АН, сер. химическая, 2015, №9, с. 2100-2105]. Известна ингибирующая активность имидазотетразина В в отношении серин-треониновых протеинкиназ [патент RU 2545438], антигликирующая активность соединений А и В не известна.

Аналог по действию аминогуанидин (С) тормозит образование карбоксиметиллизина, поперечных сшивок в белке, является не специфическим ингибитором образования КПГ, а также ингибирует NO-синтазу (Ramasamy, R. et al. Receptor for AGE (RAGE): signaling mechanisms in the pathogenesis of diabetes and its complications. R. Ramasamy, S.F. Yan, A.M. Schmidt. Ann N Y Acad Sci. 2011 Dec; 1243:88-102).

При экспериментальном сахарном диабете было показано, что аминогуанидин препятствует развитию диабетической нефропатии, ретинопатии, нейропатии. Однако клинические испытания данного препарата были прекращены из-за выявленных побочных эффектов, таких как пернициозная анемия, гастроинтестинальные симптомы, волчаночно-подобный и гриппоподобный синдромы, васкулит (Thornalley P.J. Use of aminoguanidine (Pimagedine) to prevent the formation of advanced glycation endproducts. / P.J. Thornalley / Archives of Biochemistry and Biophysics 419 (2003) P. 31-40).

Новые соединения, раскрываемые в настоящем изобретении, отличаются от известных и близких по структуре соединений А и В тем, что в положении 6 триазолотетразиновой системы атом водорода заменен на алкилтио, а заместитель 3,5-диметилпиразол-1-ил в положении 3 имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразина заменен на фрагмент гуанидина. Структуры представленных в изобретении новых соединений подтверждены данными спектроскопии ЯМР 1Н, (спектрометр Avance DRX-400 (Bruker) с рабочей частотой 400 МГц), элементного анализа (автоматический анализатор CHN РЕ 2400 сер. II (Perkin Elmer), масс-спектрометрии.

В литературе [Успехи в химии и химической технологии, T. XXVI, 2012, 2 (131), с. 105-109] описан способ получения 3-гуанидино[1,2,4]триазоло[4,3-b][1,2,4,5]тетразина (А) с выходом 92% взаимодействием 3-(3,5-диметилпиразол-1-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-b][1,2,4,5]тетразина с гуанидин гидрохлоридом в ацетонитриле при температуре 20°С в присутствии 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ена в качестве основания. По утверждению авторов, процесс зависит от температуры: увеличение температуры приводит к образованию значительных количеств побочного продукта - N,N'-ди-[1,2,4]триазоло[4,3-b][1,2,4,5]тетразина. Поскольку авторы не указали время протекания реакции, вероятнее всего, варьирование температуры было необходимо для лучшего растворения гуанидин гидрохлорида.

Нами предложен способ получения заявленных соединений, отличающийся от известного тем, что для их синтеза используют раствор свободного гуанидина в метаноле. Взаимодействие эквимолярных количеств 3-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-6-R-азоло[1,2,4,5]тетразина и свободного гуанидина проходит в ацетонитриле при комнатной температуре и не требует присутствия дорогостоящего 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ена (ДБУ), вследствие высокой основности гуанидина. Процесс длится 15-30 минут, выход соединений составляет 88-93%. Примеры конкретного выполнения

Пример 1

Синтез 3-гуанидиноимидазо[1,2-6][1,2,4,5]тетразина (1а)

В плоскодонную колбу с 10 мл ацетонитрила вносят 215 мг (1 ммоль) 3-(3,5-диметилпиразол-1-ил)имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразина и при перемешивании на магнитной мешалке прикапывают 0.5 мл метанольного раствора свободного гуанидина (Тр-ра = 118 мг/мл), что соответствует 1 ммоль гуанидина. Через 15 минут выпавший осадок отфильтровывают, промывают на фильтре ацетонитрилом, сушат. Выход 165 мг (93%). Кристаллическое вещество, т.пл. > 350°С (из H2O). Найдено (%): С, 34.06; Н, 3.59; N, 62.79. C5H6N8. Вычислено (%): С, 33.71; Н, 3.39; N, 62.90. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 6.97 (уш.с, 4 Н, гуанидино); 8.01, 8.08 (оба с, по 1Н, Н (7) и Н(6) в имидазотетразине).

Пример 2

Синтез 3-гуанидино-6-(изо-пропилтио)имидазо[1,2-b] [1,2,4,5]тетразина (1b)

Получают аналогично соединению 1а из 289 мг (1 ммоль) 3-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-6-(изо-пропилтио)имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразина 0.5 мл раствора свободного гуанидина с Т = 118 мг/мл. Выход 227 мг (90%). Кристаллическое вещество, т.пл. 249-250°С (из ацетонитрила). Найдено (%): С, 38.10; Н, 4.52; N, 44.49. C8H12N8S. Вычислено (%): С, 38.08; Н, 4.79; N, 44.41. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1.22 (д, 6 Н, СН(СН3)2); 3.51-3.47 (м, 1Н, СН(СН3)2); 7.08 (уш.с, 4 Н, гуанидино); 8.12 (с, 1Н, Н (6) в имидазотетразине).

Пример 3

Синтез 3-гуанидино-6-изо-пропилтио[1,2,4]триазоло[4,3-b][1,2,4,5]тетразина (1с)

Получают аналогично соединению 1b из 290 мг (1 ммоль) 3-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-6-(изо-пропилтио)триазоло[4,3-b][1,2,4,5]тетразина 0.5 мл раствора свободного гуанидина с Тр-ра = 118 мг/мл. Выход 235 мг (93%). Кристаллическое вещество, т.пл. 269-271°С. Найдено (%): С, 33.32; Н, 4.31; N, 49.45. C7H11N9S. Вычислено (%): С, 33.19; Н, 4.38; N, 49.77. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1.20 (с, 6 Н, СН(СН3)2); 3.84-381 (м, 1Н, СН(СН3)2); 7.17 (уш.с, 4 Н, гуанидино).

Пример 4

Синтез 3-гуанидино-6-додецилтриазоло[4,3-b][1,2,4,5]тетразина (1d)

Получают аналогично соединению 1b из 416 мг (1 ммоль) 3-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-6-(додецилтио)триазоло[4,3-b][1,2,4,5]тетразина 0.5 мл раствора свободного гуанидина с Тр-ра = 118 мг/мл. Выход 333 мг (88%). Кристаллическое вещество, т.пл. 270°С (из ацетонитрила). Найдено (%): С, 48.56; Н, 7.81; N, 31.92. C16H29N9S * H2O. Вычислено (%): С, 48.34; Н, 7.86; N, 31.71. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6, δ, м.д., Гц): 0.85 (т, 3 Н, -S(CH2)11CH3); 1.23-1.28 (м, 14Н, -SCH2CH2(CH2)7C2H5); 1.34-1.40 (м, 2Н, -S-(CH2)10CH2CH3). 1.66 (дт, 2Н, -S-CH2-CH2, J1=7.40; J2=14.80); 3.24 (т, 2Н, -S-CH2-, J=7.25); 7.16 (уш. с, 4, Н гуанидино).

Определение антигликирующей активности.

Реакцию гликирования воспроизводят по методу [A. Jedsadayanmata Naresuan University Journal, 2005, 13(2), 35-41.]. Реакционная смесь содержит растворы бычьего сывороточного альбумина (1 мг/мл) и глюкозы (500 мМ) в фосфатном буфере (рН 7,4). Для предупреждения бактериального роста в буферный раствор вносят азид натрия в конечной концентрации 0,02%. Все вещества растворяют в диметилсульфоксиде (ДМСО). На первом этапе все вещества изучают в концентрациях 10-3 и 10-4 М. Все экспериментальные образцы инкубируют в течение 24 часов при 60°С. По истечении срока инкубации, проводят определение специфической флуоресценции пикированного бычьего сывороточного альбумина (БСА) на спектрофлуориметре F-7000 (Hitachi, Япония) при длине волны возбуждения 370 нм и испускания 440 нм. В качестве вещества сравнения используют аминогуанидин (соединение С). Статистическую обработку результатов проводят с использованием непараметрического критерия Краскела-Уоллиса с посттестом Данна, табличного редактора Microsoft Excel 2007 и программы GraphPad Prism 5.0. Полученные результаты представлены в таблице 1.

* - данные достоверны по отношению к положительному контролю (критерий Краскела-Уоллиса с посттестом Данна, р<0,05).

Для наиболее активных соединений (1b, 1c, 1d) изучена зависимость антигликирующего эффекта от концентрации и на основе полученных данных рассчитаны показатели IC50 (Табл. 2).

Таким образом, заявляемые соединения (1b-d) обладают антигликирующей активностью, сопоставимой либо превосходящей аналог по действию аминогуанидин (соединение С), и могут быть использованы в практической медицине для профилактики и лечения поздних осложнений сахарного диабета и болезней, вызываемых накоплением в организме продуктов неферментативного взаимодействия белков с глюкозой. Соединения (1a-d), синтезированные взаимодействием эквимолярных количеств соответствующего 3-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-6-R-азоло[1,2,4,5]тетразина и свободного гуанидина в ацетонитриле при комнатной температуре, не требуют больших энергозатрат, сравнительно легкодоступны, получаются из товарного, многотоннажного сырья.

1. 3-Гуанидино-6-R-азоло[1,2,4,5]тетразины формулы Ia-d

где:

X=СН, R=Н (Ia)

X=СН, R = изопропилтио (Ib)

X=N, R = изопропилтио (Ic)

X=N, R = додецилтио (Id),

обладающие антигликирующей активностью.

2. Способ получения соединений по п. 1, заключающийся в том, что проводят взаимодействие эквимолярных количеств соответствующего 3-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-6-R-азоло[1,2,4,5]тетразина и свободного гуанидина, взятого в виде метанольного раствора, при комнатной температуре в среде ацетонитрила.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (X) и к его фармацевтически приемлемой соли, где X, Y и Z, каждый в отдельности, представляют собой N или С и по крайней мере два из них - X, Y или Z - представляют собой N, и когда X представляет собой N, Z представляет собой N; представляет простую или двойную связь; W и V выбраны из Н или незамещенного С1-С4 алкила; R1 представляет собой замещенный 1-2 заместителями или незамещенный моно- или бициклический С6-С10 арил; замещенный 1 или 2 заместителями или незамещенный моно- или бициклический 5-9-членный гетероарил, содержащий 2-3 гетероатома, выбранных из N, О и S; при этом заместитель представляет собой галоген, нитро, циано, гидроксил; незамещенный или тригалогензамещенный C1-С6 алкил, C1-С6 алкокси, С1-С6 алкилкарбонил, -NRaRb, -OC(O)-Rf, незамещенный фенил или фенил, замещенный 1-3 R3, или незамещенный моноциклический 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и S, или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, замещенный 1 R4; R2 представляет собой С1-С4 алкоксикарбонил; -NRcRd; замещенный 1-3 заместителями или незамещенный моно- или бициклический С6-С10 арил; замещенный 1 заместителем или незамещенный моно- или бициклический 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S; или замещенный 1 заместителем или незамещенный моноциклический частично ненасыщенный 6-членный гетероциклил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N; при этом заместитель представляет собой галоген, С2 алкилендиокси, незамещенный или тригалоген- или NRcRd-замещенный C1-C6 алкил либо С3-С6 циклоалкил, С1-С6 алкокси, C1-С6 сульфамид, -NRaRb, -C(O)R', морфолинил или незамещенный или замещенный R" пиперидинил; при этом R3 представляет собой галоген, циано, С1-С2 алкилендиокси, незамещенный или тригалоген- или морфолинилзамещенный C1-С6 алкил, C1-С6 алкокси, -NRaRb, -C(О)R' или морфолинил; R4 представляет собой галоген, незамещенный C1-С6 алкил либо незамещенный или C1-C6 алкоксикарбонилзамещенный пиперидинил; R' представляет собой C1-С6 алкил, C1-С6 алкокси, -NRaRb, C1-С6 алкилзамещенный 6-членный гетероциклил, содержащий 2 атома азота; R" представляет собой С1-С6 алкил, С3-С6 циклоалкил, C1-С6 алкилкарбонил, C1-С6 алкоксикарбонил, С3-С6 циклоалкилкарбонил либо замещенный бензоил, где заместитель выбран из тригалогензамещенного C1 алкила; Ra и Rb представляют собой Н, С1-С6 алкил или C1-С6 алкилкарбонил; Rc и Rd представляют собой Н или С1-С6 алкил или Rc и Rd, вместе с атомом N, к которому они прикреплены, образуют 6-членный гетероциклил, содержащий один атом кислорода; Rf представляет собой С1-С6 алкил либо незамещенный 5-членный гетероарил, содержащий один атом кислорода.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I), в которой цикл Cy1 представляет собой фенил, циклогексил, пиридинил, пиразолил, триазолил, тиенил, тетрагидрофуранил; цикл Cy2 представляет собой пиридиновый цикл, пиримидиновый цикл, пиразолопиримидиновый цикл, имидазопиридиновый цикл, имидазопиридиновый цикл, пирролопиридиновый цикл, имидазопиразиновый цикл или пиразолопиридиновый цикл; R1 представляет собой галоген; C1-6-алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (i) галогена и (ii) гидроксигруппы или С2-6алкинильной группы; фенил, необязательно замещенный одной или двумя группами R5 или инданил; 5-6-членный моноциклический гетероцикл, необязательно замещенный одной или двумя группами R5 или дигидробензофуран; -S(O)m1-R6; -SO2NR7R8; -OR14; R5 представляет собой галоген; цианогруппу; или C1-3-алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (i) галогена, (ii) гидроксигруппы и (iii) оксогруппы; когда присутствуют две группы R5, группы R5 независимо могут быть одинаковыми или различными; R6, R7, R8, R14 или R20 соответственно и независимо представляют собой (1) атом водорода или (2) C1-6-алкильную группу, необязательно замещенную (ii) гидроксигруппой; R2 представляет собой галоген; C1-6-алкильную группу, необязательно замещенную (i) галогеном или (ii) гидроксигруппой; C3-6-циклоалкильную группу; C1-6-алкоксигруппу; -NR28R29; пирролидинил, азетидинил; или -O-(оксетанил); R28 и R29 соответственно и независимо представляют собой атом водорода или C1-6-алкильную группу, необязательно замещенную (ii) гидроксигруппой; A1 и A2 соответственно и независимо представляют собой =CR3- или =N-; A3, A4, A5 и A6 соответственно и независимо представляют собой =CR4-; R3 и R4 соответственно и независимо представляют собой атом водорода; m1 представляет собой целое число от 0 до 2; p представляет собой целое число от 0 до 4; q представляет собой целое число от 0 до 2; r представляет 0; при условии, что когда p, q и r соответственно представляют собой целое число 2 или более, группы R1, R2 и R3 соответственно и независимо могут являться одинаковыми или различными, или к его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к соединению формулы (I), в которой n принимает значение 0; связь α представляет собой одинарную связь; кольцо A представляет собой ароматическое кольцо, где i) V и X представляют собой N, W и Z представляют собой CH и Y представляет собой C; или ii) V, Y и Z представляют собой N, W представляет собой CH и X представляет собой C; или iii) V, W и Y представляют собой N, X представляет собой C и Z представляет собой CH; R2 представляет собой -CН2-RA, RA представляет собой -C(O)R3 или -C(ORB)(R3)(RC), RB представляет собой атом водорода; каждый R3 представляет собой C3-8-циклоалкил или 6-членный гетероциклил, содержащий один атом азота в качестве гетероатома, C3-8-циклоалкил необязательно замещен двумя группами R31; 6-членный гетероциклил необязательно замещен одной группой R31; каждый R31 независимо представляет собой атом галогена или -C(O)N(R)2, и RC представляет собой атом водорода; и каждый R независимо представляет собой атом водорода или R10, R10 представляет собой фенил, необязательно замещенный C1-6-алкильной группой.

Изобретение относится к новым производным формулы (I), также к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, к способам получения таких соединений и композиций, к применению таких соединений или фармацевтических композиций для предупреждения или лечения неврологических, психических и метаболических расстройств и заболеваний.

Изобретение относится к новому способу получения оптически активных энантиомеров пирлиндола, выбранных из группы, состоящей из энантиомерно чистых (S)-пирлиндола и (R)-пирлиндола, в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой соли, отличающийся тем, что проводят разделение путем кристаллизации с оптически активными кислотами (рац)-пирлиндола в форме свободного основания, где оптически активные кислоты выбраны из группы, состоящей из: (R)-миндальной кислоты, (R)-(+)-α-метокси-α-трифторметилфенилуксусной кислоты и (S)-миндальной кислоты.

Описаны соединения формулы I, где n представляет собой целое число от 0 до 3; каждый A независимо выбран из группы, состоящей из N и CH; A1 представляет собой N или C(R5); A2 представляет собой N или C(R7); R1 и R2 каждый независимо выбраны из группы, состоящей из H, галогена и -ORa; R3 является представителем, выбранным из группы, состоящей из H, C1-8 алкила, C3-8 циклоалкила, C2-8 алкенила, C1-8 галогеналкила, -ORa, -NRaRb, фенила и 5- или 6-членного гетероарила; R4 является представителем, выбранным из группы, состоящей из H и C1-8 алкила; R5, R6, R7 и R8 каждый независимо выбран из группы, состоящей из H, галогена, C1-8 алкила, C1-8 галогеналкила, C1-8 гидроксиалкила и 5- или 6-членного гетероарила; R9 является представителем, выбранным из группы, состоящей из H и C1-8 алкила; и каждый Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, C1-8 алкила; где каждый гетероарил имеет от одного до пяти гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, или их фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение относится к замещенным соединениям пиррола формулы (Ia), (Ib) или (Id), которые модулируют активность протеинкиназ и, следовательно, являются пригодными в лечении заболеваний, вызванных разрегулированной активностью протеинкиназ, в частности, киназ семейства JAK.

Изобретение относится к 2-оксо-2,3-дигидроиндолам общей формулы (I), где Ar представляет собой 6-членную гетероарильную группу, содержащую один или два атома N, которая представляет собой группы пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил, или 5-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S или О, которая представляет собой имидазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, изоксазолил, оксазолил, 1,3,4-тиадиазолил или пиразолил; R1 представляет собой атом водорода, C1-7-алкил, атом галогена, амино, диметиламино, циано, C1-7-алкил, замещенный атомом галогена, C1-7-алкил, замещенный гидрокси, CH(OH)CF3, (СН2)o-C1-7-алкокси, C3-6-циклоалкил, необязательно замещенный CF3, или гетероциклоалкил, выбранный из пирролидинила, морфолинила, пиперазинила, тетрагидропиран-4-ила и оксетанила, необязательно замещенный C1-7-алкилом; R2 представляет собой атом водорода, C1-7-алкил, (СН2)o-C3-6-циклоалкил, (СН2)o-O-C3-6-циклоалкил, (СН2)o-C1-7-алкокси, (СН2)o-C1-7-алкокси, замещенный атомом галогена, (СН2)o-гетероциклоалкил, выбранный из тетрагидрофуран-3-ила, оксетанила, необязательно замещенного C1-7-алкилом, и тетрагидрофуран-2-ила, замещенного гидроксигруппой и гидрокси-C1-7-алкилом, (CH2)o-S(O)2-C3-6-циклоалкил, C1-7-алкил, замещенный одной или двумя гидроксигруппами, C1-7-алкил, замещенный одной или двумя C1-7-алкокси, (СН2)o-S(О)2-C1-7-алкил, C1-7-алкил, замещенный атомом галогена, или CH2CH(OH)CF3; R3 представляет собой атом галогена или C1-7-алкил; X представляет собой СН или N; X1 представляет собой СН или N; n равно 1 или 2; о равно 0, 1, 2 или 3; m равно 0, 1 или 2; и пунктирная линия представляет собой связь или ее отсутствие; а также его фармацевтически приемлемые соли, стереоизомеры, энантиомеры или их рацемическая смесь.

Изобретение относится к фармацевтической композиция для лечения рака, содержащей соединение формулы, указанной ниже, где рак выбирают из группы, состоящей из множественной миеломы, лимфомы, рака молочной железы, рака предстательной железы, рака легких, рака почек, рака щитовидной железы, рака яичника, рака поджелудочной железы, колоректального рака, нейробластомы, астроцитомы, медуллобластомы, глиомы, меланомы, карциномы щитовидной железы, аденокарциномы легких, метастазирующего заболевания костей, нейроэндокринной опухоли больших клеток.

Изобретение относится к соединению, представленному следующей общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, где A представляет собой -(CH2)n-X-, -(CH2)m-NH- или -(C3-C7 циклоалкилен)-NH-; n представляет собой целое число от 0 до 2; m представляет собой целое число от 1 до 4; X представляет собой азотсодержащий C3-C5 гетероциклоалкилен; Y представляет собой C(R4)=C(R5)(R6) или -C≡C-R7; каждый из W и Z независимо представляет собой N или CH; R1 представляет собой аминогруппу; один из R2 и R3 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, в то время как второй из R2 и R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-C6 алкильную группу, галоген-C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкоксизамещенную C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу, фенильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из атома галогена, 4-6-членную моноциклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1 гетероатом серы, или цианогруппу; если Y представляет собой -C(R4)=C(R5)(R6), каждый из R4, R5, R6 и R7, которые могут быть одинаковыми или различаться, представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, которая может быть замещена аминогруппой, замещенной двумя C1-C6 алкильными группами (C1-C6 алкильные группы могут образовывать 4-8-членную гетероциклоалкильную группу вместе с атомом азота, к которому они присоединены); и если Y представляет собой -C≡C-R7, R7 представляет собой атом азота или C1-C6 алкильную группу.

Предложенная группа изобретений относится к области медицины. Предложены способы определения и выбора терапии для пациента и набор для определения, может ли пациент получать пользу от лечения с помощью антагониста VEGF.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству, корригирующему холинергические нарушения мнестических процессов. Применение дитерпенового алкалоида зонгорина в качестве средства, корригирующего холинергические нарушения мнестических процессов.

Группа изобретений относится к созданию лекарственного средства для повышения устойчивости млекопитающих к переохлаждению. Средство содержит фармацевтическую композицию препаратов, содержащую 0,78-1,18 мас.% пропранолола, 0,015-0,024 мас.% резерпина, 0,078-0,12 мас.% ивабрадина, 0,098-0,18 мас.% дифенгидрамина, 0,025-0,035 мас.% перициазина, 0,25-0,35 мас.% серотонина гидрохлорид, 0,07-0,12 мас.% пропицила, 0,07-0,16 мас.% сульфата магния, 98-98,61 мас.% фармацевтически приемлемого растворителя, также содержит перфторуглеродную эмульсию.

Группа изобретений относится к созданию лекарственного средства для повышения устойчивости млекопитающих к переохлаждению. Средство содержит фармацевтическую композицию препаратов, содержащую 0,78-1,18 мас.% пропранолола, 0,015-0,024 мас.% резерпина, 0,078-0,12 мас.% ивабрадина, 0,098-0,18 мас.% дифенгидрамина, 0,025-0,035 мас.% перициазина, 0,25-0,35 мас.% серотонина гидрохлорид, 0,07-0,12 мас.% пропицила, 0,07-0,16 мас.% сульфата магния, 98-98,61 мас.% фармацевтически приемлемого растворителя.

Изобретение относится к 3-гуанидино-6-R-триазоло[1,2,4,5]тетразинам формулы 1a,b, в которой R = пентилтио ((1а); фениэтилтио (1b). Изобретение также относится к антибактериальным агентам.

Группа изобретений относится к области фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтической композиции для лечения острого и хронического болевого синдрома в форме ректальных суппозиториев, содержащей в 100 г композиции 0,40-8,00 г нефопама гидрохлорида в микронизированном виде и липофильную основу (до 100 г); а также к способу получения указанной композиции, согласно которому микронизированную субстанцию нефопама гидрохлорида суспендируют в расплавленной липофильной основе.

Группа изобретений относится к области фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтической композиции для лечения острого и хронического болевого синдрома в форме ректальных суппозиториев, содержащей в 100 г композиции: 0,40-8,00 г нефопама гидрохлорида, 9,0-16,0 г полиэтиленоксида 400 и гидрофильную эмульсионную основу (до 100 г); а также к способу получения указанной композиции, согласно которому нефопама гидрохлорид суспендируют в полиэтиленоксиде 400, затем полученную суспензию смешивают с охлажденной до 40-45°С расплавленной гидрофильной эмульсионной основой и гомогенизируют, далее суппозиторную массу в жидком состоянии дозируют в контурные ячейковые упаковки и охлаждают до затвердевания.

Изобретение относится к соединениям структуры , а также к их фармацевтически приемлемым солям. Технический результат: получены новые соединения, являющиеся ингибиторами IAP-белков, а также фармацевтические композиции на их основе, пригодные для лечения заболеваний и состояний, при которых ингибирование IAP-белков обеспечивает положительный эффект, таких, как рак.
Настоящее описание относится к способам лечения язвенного колита у пациента, который нуждается в таком лечении, лекарственным средством, содержащим комбинацию первой и второй композиции.

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности, а именно к применению гидрохлорида нефопама в форме ректальных суппозиториев на гидрофильной эмульсионной основе, включающей растворитель полиэтиленоксид 400, для лечения острого и хронического болевого синдрома.

Изобретение относится к 3-гуанидино-6-R-азоло[1,2,4,5]тетразинам формулы Ia-d, в которой XСН, RН, XСН, R изопропилтио, XN, R изопропилтио, XN, R додецилтио, обладающим антигликирующей активностью. Изобретение также относится к их способу получения. Технический результат: получены новые соединения формулы Ia-d, обладающие антигликирующей активностью, которые могут быть использованы для профилактики и лечения поздних осложнений сахарного диабета и болезней, вызываемых накоплением в организме продуктов неферментативного взаимодействия белков с глюкозой. 2 н.п. ф-лы, 2 табл., 4 пр.

Наверх