Средство, включающее циклический олигомер глюкозы (варианты), его применение и способ создания обратимой фармакологически индуцируемой гипометаболии и гипотермии
Владельцы патента RU 2669399:
Российская Федерация, от имени которой выступает ФОНД ПЕРСПЕКТИВНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ (RU)
Группа изобретений относится к фармацевтической композиции, предназначенной для создания лекарственного средства для индуцируемой гипометаболии и гипотермии у млекопитающих. Фармацевтическая композиция включает бета-блокатор пропранолол, симпатолитик резерпин, антиангинальный препарат ивабрадин, антигистаминовый препарат дифенгидрамин, серотонин гидрохлорид, нейролептическое средство с гипотермическим эффектом перициазин, антитиреоидное средство пропицил, сульфат магния и фармацевтически приемлемый растворитель в указанных в формуле изобретения количествах. Средство дополнительно содержит носитель, представляющий собой 15-25%-ный раствор циклодекстрина. Лекарственное средство может дополнительно включать раствор циклодекстрина, насыщенный инертным газом ксеноном. Изобретение обеспечивает применение нового средства в неотложной медицине. 3 н. и 6 з.п. ф-лы, 3 ил., 2 пр.
Область техники
Изобретение относится к областям медицины, в частности к неотложной медицине, анестезиологии/реаниматологии, медицине катастроф, к авиационной и космической медицине, водолазной медицине, а также фармацевтической технологии.
Уровень техники
Важной и актуальной задачей для сохранения жизни пациентов в полевых условиях при травмах, требующих немедленной врачебной помощи или при транспортировке до места оказания профессиональной помощи раненым при авариях и катастрофах является разработка средства для создания обратимой гипометаболии и гипотермии, и их контролируемому поддержанию в заданный промежуток времени с последующим полным восстановлением жизнеобеспечивающих функций.
Известны технические решения, которые формируют гипотермию, используя синергетическое воздействие на организм с помощью фармакологических средств и устройств для охлаждения тела.
В патенте на изобретение США № US 7951183 [1] описан способ индукции гипотермии, который совмещен с медицинской процедурой, которая предполагает: (а) введение пациенту бета-блокаторов; (b) введение переносящего тепло элемента в кровяносный сосуд пациента; (с) охлаждение области тела пациента или всего тела пациента до температуры ниже 35 град.С. Тип бета-блокатора, в зависимости от способа, выбирается из списка: ацебутолол, атенолол, бетаксолол, бисопролол, эсмолол, метапролол или из списка: картеолол, надолол, пенбутолол, пиндолол, пропранолол, соталол, тимолол.
Другие лечебные средства используют для снижения дрожи у пациента при снижении температуры. Известен способ лекарственного подавления тремора для снижения температуры тела (заявка США № US 20040087606) [2]. В состав противорвотных веществ включают определенные D2 антагонисты или блокаторы (например, фенотиазиновые нейролептики, такие как прохлорперазин, трифлупромазин, хлорпромазин, трифлуорперазин, метоклопрамид), прометазины (как антагонисты D2 дофаминовых рецепторов, так и антагонист H1 гистаминовых рецепторов), определенные антигистамины с антихолинэргическим действием (например, дифенгидрамин, диметилдринат, меклицин) и определенные антагонисты серотониновых рецепторов (например, ондансетрон, гранисетрон, трописетрон, которые являются антагонистами 5-НТ3 рецепторов).
В патенте США US 7008444 [3], для снижения дрожи применяют различные анти-терморегуляционные агенты, в том числе блокаторы дофаминовых рецепторов, агонисты дофаминовых рецепторов, агонисты каппа опиоидных мю рецепторов, агонисты опиоидных рецепторов, анальгетики, агонисты серотониновых 5НТ1А рецепторов, альфа-2-агонисты адренорецепторов, не обезболивающие опиоидные ингибиторы обратного захвата моноаминов и нейропептидов. Устройство включает катетер и теплообменный сосуд с циркулирующей через внутреннюю часть баллона жидкостью. Теплообменный сосуд подключается к сосудистой системе пациента, а жидкий теплоноситель, при температуре, отличной от температуры крови, циркулирует в сосудистой системе через внутреннюю часть баллона для увеличения или уменьшения температуры крови пациента.
В некоторых технических решениях по введению млекопитающих в состояние гипотермии используют инертные газы: ксенон, гелий, гексафлюорид [4, 5]. При этом инертные газы вводят млекопитающим в качестве добавок к газовым средам при формировании гипотермии в клинических учреждениях с использованием специального оборудования. В патенте США № US 6983749 [5] для индукции гипотермии и последующего отогревания пациентов, страдающих инфарктом миокарда или инсультом головного мозга, для уменьшения повреждения, вызванного ишемическими процессами, используют введение лекарственных средств и вентиляцию легких смесью охлажденных газов гелия и кислорода. Для увеличения скорости охлаждения авторы предлагают вводить в газовую смесь перфторуглероды. Предполагается, что высокая теплопроводность и диффузионная способность гелия будет благоприятствовать выравниванию температуры тела и газовой смеси. Благодаря большой величине теплоты испарения перфторуглерода способность газовой смеси к отведению тепла при вдыхании значительно возрастает, что способствует развитию гипотермии. Смесь лекарств, включает группу общих анестетиков, наркотиков, седативных агентов, морфина, димедрола, фентанила. Лекарств, оказывающих седативное действие и взаимодействующих с рецепторами сератонина и дофамина, блокаторов нервномышечной передачи, кураре, панкуроний, сукцинилхолин, клонидин, нефопам, антикатиханоламины, резерпин, пропранолол, антитиреоидные агенты и их комбинации.
Наиболее близким аналогом технического решения по формированию гипотермии является изобретение (патент США № US 8969297) [6], в котором для формирования гипотермии используются фармацевтические препараты без дополнительного использования устройств для охлаждения органов или всего млекопитающего. Лекарственная смесь, индуцирующая гипотермию, применяется для лечения инсультов в условиях госпиталя. Смесь включает агонисты рецепторов дофамина, вазоактивные и антиаритмические вещества и агонисты серотониновых рецепторов 5-НТ3. Возможно добавление антиоксидантов, витаминов, N-ацетилцистеина, антигипергликемического вещества. Предлагается введение веществ в два этапа: быстрая инфузия для инициации гипотермии и медленная инфузия для поддержания гипотермического состояния в течение необходимого времени.
В рамках изобретения под термином «антиаритмические вещества» понимаются вещества, способные подавлять нарушения ритма сердца (сердечную аритмию). Примерами таких веществ являются вещества класса IA, такие как гуанидин, прокаинамид, дизопирамид; вещества, класса IB, такие как лидокаин, фенилоин, мексилетин; вещества класса Ic, такие как флекаинид, пропафенон, морицизин; вещества класса II, такие как пропранолол, эсмолол, тимолол, метапролол, атенолол; вещества класса III, такие как амиодарон, соталол, ибутилид, дофетилид; вещества класса IV, такие как верапамил, дилтаизем; вещества класса V, такие как аденозин и дигоксин.
Недостатком этого способа является применение двух этапного ввода веществ для формирования длительной гипотермии.
Задачи, на решение которых направлено изобретение, заключаются в создании нового средства его применения для инициации гипометаболии и гипотермии млекопитающих, где новое средство, способ и применение свободны от вышеперечисленных недостатков, что на сегодняшний день является актуальной проблемой для лечения подобных заболеваний.
Технический результат состоит в том, что заявленное средство позволяет повышать резистентность клеток жизненно важных органов и тканей при длительной гипотермии.
Сущность изобретения
Одним из аспектов изобретения является средство для инициации гипометаболического и гипотермического состояния у млекопитающих, которое содержит фармацевтическую композицию препаратов, состоящую из: бета-блокаторов, симпатолитиков с адренолитическим действием, антагониста HI гистаминовых рецепторов, антиангинального препарата с противоишемическим эффектом, серотонинергического средства, нейролептического средства с гипотермическим эффектом, антитиреоидного средства, препарата содержащего ионы магния, где композиция дополнительно содержит иные фармацевтические приемлемые добавки. При этом средство дополнительно содержит носитель на основе раствора циклодекстрина.
Следующий аспект изобретения состоит в том, что в составе средства для инициации гипометаболического и гипотермического состояния у млекопитающих, которое содержит фармацевтическую композицию препаратов, состоящую из: бета-блокаторов и симпатолитиков с адренолитическим действием, антагониста HI гистаминовых рецепторов, антиангинального препарата с противоишемическим эффектом, серотонинергического средства, нейролептического средства с гипотермическим эффектом, антитиреоидного средства, препарата содержащего ионы магния и дополнительно используют носитель на основе раствора циклодекстрина насыщенный инертным газом. При этом инертный газ выбирают из группы, состоящей из ксенона, гелия, гексафлюорида.
Другим аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, входящая в состав средства, которая содержит следующее соотношение компонентов, мас. %:
| бета-блокатор пропранолол | 0,78-1,18 мас. % |
| симпатолитик резерпин | 0,015-0,024 мас. % |
| антиангинальный препарат ивабрадин | 0,078-0,12 мас. % |
| антигистаминовый препарат дифенгидрамин | 0,098-0,18 мас. % |
| серотонинергическое средство серотонин гидрохлорид | 0,25-0,35 мас. % |
| нейролептический препарат с гипотермным | |
| действием перициазин | 0,025-0,035 мас. % |
| антитиреоидное средство пропицил | 0,07-0,12 мас. % |
| сульфат магния | 0,07-0,16 мас. % |
| фармацевтически приемлемый растворитель | 98,00-98,61 мас. % |
Следующим аспектом изобретения состоит в том, что в составе средства используют 20% раствор циклодекстрина.
Другим аспектом изобретения является то, что в 1 мл раствора циклодекстрина содержится от 0,4 мл до 0,8 мл ксенона.
Следующий аспект изобретения состоит в том, что для инициации гипометаболического и гипотермического состояния у млекопитающих терапевтически эффективное количество средства вводят млекопитающему однократно.
К другому аспекту изобретения относится применение средства в качестве препарата для инициации гипометаболического и гипотермического состояния у млекопитающих.
Перечень фигур
Фиг. 1. Проверка результатов применения средства выполненного на основе фармацевтической композиции и носителя - раствора циклодекстрина, при введении млекопитающим при комнатной температуре (20°C-22°C) от 1 мл до 2 мл 20% раствора с целью инициации гипотермии. Действие фармацевтической композиции и носителя на: А) температуру ядра тела, Б) частоту сердечных сокращений, В) оксигенацию гемоглобина.
Фиг. 2. Проверка результатов применения средства выполненного на основе фармацевтической композиции и носителя циклодекстрина, насыщенного ксеноном, при введении млекопитающим при комнатной температуре (20°C-22°C) с целью инициации гипотермии. Действие фармацевтической композиции и носителя на: А) температуру ядра тела, Б) частоту сердечных сокращений, В) оксигенацию гемоглобина.
Фиг. 3. Проверка результатов применения средства, выполненного на основе фармацевтической композиции и циклодекстрина, насыщенного ксеноном, по потреблению кислорода организмом млекопитающих.
Описание изобретения
В процессе разработки средства для продления «золотого часа» у пациентов в полевых условиях при травмах, не имеющих, но требующих немедленной врачебной помощи или при транспортировке до места оказания профессиональной помощи раненым был обнаружен состав, который приводил к действительным результатам: эффект достоверно подтверждался по показателям обратимого падения ЧСС, общего уровня метаболизма (по показателям стандартного потребления O2) и температуры ядра тела, что подтверждает действенность средства для создания обратимой фармакологически индуцируемой гипотермии и гипометаболии для сохранения и экономии энергетических ресурсов организма в условиях отсутствия немедленной медицинской помощи.
Основой средства является фармацевтическая композиция, состоящая из восьми препаратов, которая содержит адреноблокатор, симпатолитик, антагонист H1 гистаминовых рецепторов, ингибитор If-каналов синусного узла, серотонинергическое средство, нейролептическое средства с гипотермическим эффектом, антитиреоидное средство, препарат, содержащий ионы магния.
Известно, что адренолитическое средство пропранолол входит в группу адреноблокаторов, в состав которой также входят: картеолол, надолол, пенбутолол, пиндолол, пропранолол, соталол, тимолол, карведилол, лабеталол, метопролол, атенолол, эсмолол, ацебуталол и др. В качестве антиангинального препарата, селективно ингибирующего If-каналы синусового узла, используют ивабрадин. Дифенгидрамин входит в группу седативных агентов, блокирующих гистаминовые Н1-рецепторы и холинорецепторы вегетативных нервных узлов. Пропицил используют как антитиреоидное средство, подавляющее систему интратиреоидной пероксидазы. Перициазин используют как препарат с выраженным противорвотным, антихолинергическим, гипотермным и седативным эффектом, умеренно выраженным адренолитическим и экстрапирамидным действием. Основным фармакологическим свойством резерпина является его симпатолитическое действие, обусловленное эффектом истощения катехоламиновых депо с последующим их разрушением за счет инактивирующего действия моноаминоксидазы (МАО). Сульфат магния в составе композиции применяют как неспецифический ингибитор NMDA-рецепторов для предотвращения эксайтотоксичности, спровоцированной гиперактивацией данных рецепторов при переохлаждении. Основа фармацевтической композиции, входящей в состав средства, содержит следующее соотношение компонентов, мас. %:
| бета-блокатор пропранолол | 0,78-1,18 мас. % |
| симпатолитик резерпин | 0,015-0,024 мас. % |
| антиангинальный препарат ивабрадин | 0,078-0,12 мас. % |
| антигистаминовый препарат дифенгидрамин | 0,098-0,18 мас. % |
| серотонинергическое средство серотонин гидрохлорид | 0,25-0,35 мас. % |
| нейролептический препарат с гипотермным | |
| действием перициазин | 0,025-0,035 мас. % |
| антитиреоидное средство пропицил | 0,07-0,12 мас. % |
| сульфат магния | 0,07-0,16 мас. % |
| фармацевтически приемлемый растворитель | 98,00-98,61 мас. % |
Данный вариант композиции включает, но не ограничивает объема изобретения.
Составы вариантов средств, на основе фармакологической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество препаратов дополнительно содержит раствор циклодекстрина.
- углеводы, циклические олигомеры глюкозы, получаемые ферментативным путем из крахмала. В составе циклодекстринов остатки D-(+)-глюкопиранозы объединены в макроциклы α-D-1,4-гликозидными связями. Циклодекстрины представляют собой белые кристаллические порошки. По количеству остатков глюкозы, содержащихся в одной их молекуле, различают α-циклодекстрин - простейший представитель, состоящий из 6 глюкопиранозных звеньев, β-циклодекстрин содержащий 7 звеньев и γ-циклодекстрин - 8 звеньев. Все полярные ОН-группы находятся на внешней поверхности молекулы циклодекстрина. Поэтому внутренняя полость молекулы является гидрофобной и способна связывать в водных растворах не полярные молекулы органической и неорганической природы, образуя комплексы включения. Объем и геометрические размеры гидрофобной полости - ключевые параметры, определяющие возможность образования таких комплексов. Для α-циклодекстрина внутренний диаметр полости 4,7-5,3 
, а объем ~ 174 
. Такая полость практически идеально подходит для связывания атома Хе, Ван-дер-Ваальсов, радиус которого 
. Образование такого комплекса показано при помощи ЯМР [7, 8]. Однако его растворимость ограничена, поскольку полярные OH-группы на внешней поверхности молекулы не несут на себе избыточного заряда. Для повышения растворимости комплекса прибегают к химическим модификациям поверхностных OH-групп, получая, таким образом, различные производные циклодекстринов. (2-гидроксипропил-ЦД; сульфобутиловый эфир-ЦД; карбоксиметил-ЦД; эфир фосфорной кислоты-ЦД; сукцинил-ЦД и другие. В качестве примера, который включает, но не ограничивает применение других модификаций типов циклодекстринов в качестве носителя для создания средства модифицирующего обратимую фармакологически индуцируемую гипометаболию и гипотермию у млекопитающих, использовался сукцинил- α -циклодекстрин. Это производное циклодекстрина хорошо растворимо в воде, не токсично и может вводиться непосредственно в кровоток. В случае гидролиза сложно - эфирных связей образуется янтарная кислота, подвергающаяся в организме естественной утилизации. Высокий удельный отрицательный заряд комплекса препятствует его сорбции на стенках сосудов.
В другом варианте состава средства для создания обратимой фармакологически индуцируемой гипометаболии и гипотермии у млекопитающих, рассмотрено применение раствора циклодекстрина, который перед использованием насыщают инертным газом, входящим в группу состоящую из ксенона, гелия, гексафлюорида. В качестве примера, который включает, но не ограничивает применение других типов инертного газа, в рамках изобретения рассмотрено применение ксенона.
Используют растворы циклодекстрина в концентрации от 15 до 25%, предпочтительно 20%. Концентрация инертного газа ксенона в растворе циклодекстрина составляет от 0,4 мл до 0,8 мл. ксенона в 1 мл 20% раствора. В качестве фармацевтически приемлемых добавок используют растворители компонентов композиции и носителя. В их состав могут входить физ. раствор, раствор Рингера и другие сбалансированные солевые растворы.
Дозы препаратов, входящих в средство, не выходят за пределы терапевтических диапазонов (Машковский М.Д., 1985, т. 1). Композицию целесообразно вводить млекопитающему для инициации гипометаболии и гипотермии в качестве профилактического средства или во время экстренного лечения млекопитающего при возникновении терапевтической необходимости для перевода организма на энергосберегающий режим. В предлагаемом средстве вместо действующих и перечисленных препаратов могут быть использованы его аналоги как по фармакологической группе, так и по оказываемому эффекту.
Средство проверено в экспериментах на 18 белых клинически здоровых крысах линии Wistar массой 200-250 граммов, распределенных на 3 группы по 6 животных в каждой. Приведенные ниже примеры включают, но не ограничивают варианты использования аналогов действующих веществ, входящих в состав средства.
Примеры.
Проверка действия средств по созданию обратимой фармакологически индуцируемой гипометаболии и гипотермии.
Пример 1. Применение средства, в состав которого входит композиция и раствор циклодекстрина, для введения млекопитающих в состояние гипотермии.
В эксперименте использовали крыс линии Wistar, массой 200-250 г, крысы нативные, содержание в стандартных условиях вивария.
В течении 0,5 ч записывались контрольные физиологические показатели температуры ректально, частоты сердечных сокращений, частоты дыхания и сатурации крови индивидуально у каждого животного с помощью прибора MouseOxPlus. Оценку метаболизма по потреблению кислорода проводили прибором ММС-100. Крысам делали однократную внутрибрюшинную инъекцию смеси, содержащую варианты средств, включающих фармкомпозицию из восьми препаратов в комбинации с циклодекстрином, а также фармкомпозицию с циклодекстрином, насыщенную инертным газом.
В средство входит фармкомпозиция, содержащая смесь из восьми препаратов при соотношении компонентов: Пропранолол - 0,983 мас. %, Ивабрадин - 0,098 мас. %, Дифенгидрамин - 0,118 мас. %, Резерпин - 0,0197 мас. %, Серотонина гидрохлорид - 0,295 мас. %, Перициазин - 0,029 мас. %, Пропицил - 0,098 мас. %, Магния сульфат - 0,098 мас. %. Подготавливают 20% раствор циклодекстрина. В качестве растворителей смеси и носителя могут быть использованы физ. раствор, раствор Рингера и другие сбалансированные солевые растворы. Для формирования гипотермии проводят внутрибрюшинное однократное введение от 1 до 2 мл средства. На фиг. 1 приведены результаты проверки результатов фармакологического средства. На фиг. 1Б приведена диаграмма изменения ЧСС после введения лекарственных веществ. Сразу после введения наблюдается быстрое снижение ЧСС приблизительно в 3-4 раза (с 400-450 до 130-150 ударов/мин) после чего величина ЧСС поддерживается на постоянном уровне около 150 ударов/мин в течение всего времени регистрации: около 7-ми часов. На фиг. 1А приведена диаграмма изменения температуры ядра тела после введения лекарственных веществ. Плавное снижение температуры происходит на фоне значительно сниженной ЧСС сразу после введения в течение 3 ч. После снижения примерно на 9°С температура не меняется до конца времени регистрации. Немного снижается с последующим восстановлением сатруация крови кислородом (фиг. 1В). Представлены средние даные по экспериментам на ≥5 животных, а также стандартная ошибка среднего.
Пример 2 Применение средства, в состав которого входит композиция и носитель - раствор циклодекстрина насыщенный инертным газом, для введения млекопитающих в состояние гипотермии.
Подготавливают раствор фармкомпозиции и смешивают его с 20% раствором циклодекстрина по аналогии с примером 1. Проводят насыщение средства инертным газом, в качестве которого выбирают ксенон. Насыщение проводят при давлении 4 атм. Для формирования гипотермии проводят внутрибрюшинное однократное введение от 1 до 2 мл средства. На фиг. 2 приведены результаты проверки средства дополнительно содержащего раствор циклодекстрина насыщенного ксеноном для формирования обратимой фармакологически индуцируемой гипометаболии и гипотермии.
Из рисунка видно, при наличии ксенона температура быстрее достигает минимального уровня и длительное время сохраняется на этом уровне без признаков восстановления в течение времени наблюдения (фиг. 2А). На фиг. 3 приведены данные по потреблению млекопитающими кислорода после введения средства. Потребление кислорода падает в первый час после введения в 1,7 раза и полностью не восстанавливается через 5 часов после инъекции.
Данные варианты включают, но не ограничивают объема изобретения.
Промышленная воспроизводимость.
Изобретение позволяет создавать многочасовое (до суток) состояние оцепенения у животных за счет перевода его на энергосберегающий режим с первичным снижением ЧСС и последующим за ним снижением температуры ядра тела при общем снижении уровня потребления кислорода. Данное средство характеризуется тем, что обратимо выводит организм на стационарный уровень минимального поддержания температуры и ЧСС. При этом температура окружающей среды, при которой средство остается эффективным от 0°C до 26°C. Общим для изобретения является использование эндогенных ресурсов организма при переводе его в режим экономии ресурсов жизнеобеспечения, позволяет сохранить жизнеобеспечение организма в критических, угрожающих жизни, состояниях.
Применение средства в качестве препарата для инициации и обратимого введения гипометаболического и гипотермического состояния у млекопитающих позволяет продлить стабильное жизнеобеспечение организма до момента оказания соответствующей состоянию медицинской помощи или при проведении сложных хирургических операций.
Источники информации
1. DOBAK J.D. Medical procedure. Патент США № US 7951183 (2011-05-31).
2. Voorhees М.Е. et al. Shivering suppression during cooling to lower body temperature, заявка на патент США № US 20040087606 (2004-06-05).
3. DAE M.W. Method of controlling body temperature while reducing shivering. Патент США № US 7008444 (2006-03-07).
4. FRANKS N.P. Use of xenon with hypothermia for treating neonatal asphyxia. Патент США № US 7390508 (2008-06-24).
5. Kumar, Matthew M. et al. Inducing hypothermia and rewarming using a helium-oxygen mixture Патент США № US 6983749 (2006-01-10).
6. KATZ L.M. METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE INDUCTION OF HYPOTHERMIA. Патент США № US 8969297 (2015-03-03).
7. Y.-Q. Song, B M Goodson, R E Taylor, D D Laws, G Navon, A Pines, "Selective Enhancement of NMR signals for α-cyclodextrin with laser-polarized xenon", Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 36, 1997, 2368-2370
8. K Bartik, М Luh er, S J Heyes, R Ottinger, J Reisse, "Probing molecular cavities in α- cyclodextrin solutions by xenon NMR", J Magn. Reson. B, 109, 1995, 164-168.
1. Средство для инициации гипометаболического и гипотермического состояния у млекопитающего, характеризующееся тем, что оно содержит фармацевтическую композицию препаратов, состоящую из бета-блокатора пропранолола, симпатолитика резерпина, антиангинального препарата ивабрадина, антигистаминового препарата дифенгидрамина, серотонинергического средства серотонина гидрохлорида, нейролептического препарата с гипотермическим эффектом перициазина, антитиреоидного средства пропицила, сульфата магния, где композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый растворитель, и компоненты взяты в следующем соотношении, мас. %:
| бета-блокатор пропранолол | 0,78-1,18 |
| симпатолитик резерпин | 0,015-0,024 |
| антиангинальный препарат ивабрадин | 0,078-0,12 |
| антигистаминовый препарат дифенгидрамин | 0,098-0,18 |
| серотонинергическое средство серотонин гидрохлорид | 0,25-0,35 |
| нейролептический препарат с гипотермическим | |
| эффектом перициазин | 0,025-0,035 |
| антитиреоидное средство пропицил | 0,07-0,12 |
| сульфат магния | 0,07-0,16 |
| фармацевтически приемлемый растворитель | 98,00-98,61 |
при этом средство дополнительно содержит носитель, где указанный носитель представляет собой 15-25%-ный раствор циклодекстрина.
2. Средство по п. 1, характеризующееся тем, что содержит 20%-ный раствор сукцинил-α-циклодекстрина.
3. Средство для инициации гипометаболического и гипотермического состояния у млекопитающего по п. 1, характеризующееся тем, что оно содержит фармацевтическую композицию препаратов, состоящую из бета-блокатора пропранолола, симпатолитика резерпина, антиангинального препарата ивабрадина, антигистаминового препарата дифенгидрамина, серотонинергического средства серотонина гидрохлорида, нейролептического препарата с гипотермическим эффектом перициазина, антитиреоидного средства пропицила, сульфата магния, где композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый растворитель, и компоненты взяты в следующем соотношении, мас. %:
| бета-блокатор пропранолол | 0,78-1,18 |
| симпатолитик резерпин | 0,015-0,024 |
| антиангинальный препарат ивабрадин | 0,078-0,12 |
| антигистаминовый препарат дифенгидрамин | 0,098-0,18 |
| серотонинергическое средство серотонин гидрохлорид | 0,25-0,35 |
| нейролептический препарат с гипотермическим | |
| эффектом перициазин | 0,025-0,035 |
| антитиреоидное средство пропицил | 0,07-0,12 |
| сульфат магния | 0,07-0,16 |
| фармацевтически приемлемый растворитель | 98,00-98,61 |
при этом средство дополнительно содержит носитель, насыщенный инертным газом, где указанный носитель представляет собой 15-25%-ный раствор циклодекстрина.
4. Средство по п. 3, характеризующееся тем, что содержит 20%-ный раствор сукцинил-α-циклодекстрина.
5. Средство по п. 3, характеризующееся тем, что указанный инертный газ выбирают из группы, состоящей из ксенона, гелия, гексафлюорида.
6. Средство по п. 3, где указанный инертный газ представляет собой ксенон.
7. Средство по п. 3 или 6, где 1 мл раствора сукцинил-α-циклодекстрина содержит от 0,4 мл до 0,8 мл ксенона.
8. Способ инициации гипометаболического и гипотермического состояния у млекопитающего, характеризующийся тем, что терапевтически эффективное количество средства по любому из предшествующих пунктов вводят млекопитающему однократно.
9. Применение средства, охарактеризованного в любом из пп. 1-7, в качестве препарата для инициации гипометаболического и гипотермического состояния у млекопитающего.
