Циклические амидные производные как ингибиторы 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы и их применение

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где каждый R¹ и R^1a независимо выбран из группы, состоящей из Н, метила, CONHC(СН₃)₃, ОН, CO₂H, CO₂CH₃, CO₂CH₂CH₃, CH₂OH, CN, ОСН₃ и фенила; или R¹ представляет собой CH₂CO₂H; или любые два R¹ у одного атома углерода, взятые вместе, могут образовывать группу формулы =O; Ar представляет собой гетероарильную группу, выбранную из группы, состоящей из: ,

где каждый R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, ОН, CN, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ алкилокси, С₃циклоалкила, гетероциклоалкила, выбранного из пиперидина, который может быть замещен одной карбоксильной группой; С₆арила, который может быть замещен одним атомом галогена; гетероарила, выбранного из группы, состоящей из тиофена, фурана, который может быть замещен C₁-C₃ алкилом, и пиридина; где R⁸ выбран из группы, состоящей из Н, С₁-С₂алкила, С₁алкокси, С₃циклоалкила и SO₂R⁹; где R⁹ представляет собой C₆-арил; е представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0, 1 и 2; f представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0 и 1; А представляет собой -CR^aR^b-; В представляет собой СН₂; где каждый R^a и R^b независимо выбран из группы, состоящей из Н, ОН, CN, CF₃, C₁-C₃алкила, С₆арила, гетероарила, выбранного из тиофена; и где R^a и R^b являются различными; W¹ и W² выбраны так, что один представляет собой N, а другой представляет собой (CR¹₂); связь от карбонильного углерода соединена с W¹ или W², представляющим собой N; D представляет собой О или (CR¹₂); а представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0, 1 и 2; b представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0 и 1; с равен 1. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I) и применению соединения формулы (I). Технический результат: получены новые гетероциклические соединения, обладающие способностью ингибировать 11-β-гидроксистероид-дегидрогеназу типа 1 (11β-HSD-1). 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 1 табл., 268 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Изобретение относится к бициклическим гетероциклическим амидным производным, которые обладают способностью ингибировать 11-β-гидроксистероид-дегидрогеназу типа 1 (11β-HSD-1) и которые, таким образом, пригодны при лечении некоторых расстройств, которые можно предотвращать или лечить ингибированием этого фермента. Кроме того, настоящее изобретение относится к соединениям, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и к применению этих соединений при лечении некоторых расстройств. Предполагается, что соединения настоящего изобретения найдут применение при лечении состояний, таких как инсулиннезависимый сахарный диабет 2 типа (NIDDM), инсулинорезистентность, ожирение, нарушенная гликемия натощак, нарушение толерантности к глюкозы, липидные расстройства, такие как дислипидемия, гипертония, а также других заболеваний и состояний.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Глюкокортикоиды представляют собой стрессовые гормоны с регуляторным эффектом на метаболизм углеводов, белков и жиров. Кортизол (или гидрокортизон у грызунов) представляет собой самый важный человеческий глюкокортикоид. 11-бета-гидроксил-стероид-дегидрогеназа или 11-бета-HSD1 (11β-HSD-1) является членом короткоцепного дегидрогеназного суперсемейства ферментов, который локально преобразует функционально инертный кортизон в активный кортизол дорецепторным образом. Учитывая, что этот фермент в большом количестве экспрессируется в метаболически важных тканях, таких как адипозная, мышечная и печеночная, которые становятся устойчивыми к действию инсулина при диабете 2 типа, ингибирование 11β-HSD-1 обеспечивает возможность восстановления понижающего концентрацию глюкозы действия инсулина в этих тканях без ухудшения центральной гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (НРА). Другая важная 11-бета-гидроксил-стероид-дегидрогеназа, а именно 11-бета-HSD 2 типа (11β-HSD-2), которая преобразует кортизол в кортизон, представляет собой однонаправленную дегидрогеназу, которая расположена, в основном, в почках и защищает минералокортикоидные рецепторы от запрещенной активации под действием глюкокортикоидов.

Многочисленные наборы данных показывают, что 11β-HSD-1 - опосредованная внутриклеточная выработка кортизола, может иметь патогенную роль при ожирении, диабете 2 типа и его сопутствующих заболеваниях.

У людей лечение неспецифическим ингибитором карбеноксолоном улучшает восприимчивость инсулина у худых здоровых добровольцев и у людей с диабетом 2 типа (Walker В.R. Et al. (1995)). Таким же образом, активность 11β-HSD-1 снижается в печени и увеличивается в адипозной ткани индивидуумов с ожирением. Точно также было обнаружено, что мРНК 11β-HSD-1 увеличивается как в висцеральной, так и в подкожной адипозной ткани пациентов с ожирением (Desbriere R. et al. (2006)) и положительно связана с индексом массы тела (BMI) и центральным ожирением у подростков индейцев Пима, белокожих людей и китайцев (Lindsat R.S. et al. (2003), Lee Z.S. et al. (1999)). Также было показано, что генная экспрессия 11β-HSD-1 и гексоза-6-фосфат-дегидрогеназы в адипозной ткани увеличивается у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (Uckaya G. et al. (2008)). Было обнаружено, что экспрессия 11β-HSD-1 в скелетных мышцах человека положительно связана с инсулинорезистентностью (Whoewood С.В. et al. (2002). Увеличение экспрессии 11β-HSD-1 наблюдали также в диабетических мышечных трубочках (Abdallah В.М. et el. (2005)).

Были выполнены различные исследования в моделях на грызунах для подтверждения роли 11β-HSD-1 при диабете и ожирении. Например, сверхэкспрессия 11β-HSD-1, в частности, в адипозной ткани, вызывает развитие метаболического синдрома (непереносимость глюкозы, ожирение, дислипидемия и гипертония) у мышей (Masuzaki H. et al. (2001)). И наоборот, при выключении гена 11β-HSD-1 полученные мыши демонстрировали устойчивость к инициированному питанием ожирению и улучшение сопутствующей дисрегуляции метаболизма глюкозы и липидов (Kotelevtsev Y. et al. (1997), Morton N.М. et al. (2001), Morton N.М. et al. (2004)). Кроме того, лечение мышей в модели диабета специфическими ингибиторами 11β-HSD-1 вызывало снижение выработки глюкозы печенью и общее увеличение чувствительности к инсулину (Alberts P. et al. (2003)).

Результаты доклинических и ранних клинических испытаний позволяют предположить, что лечение селективным и сильнодействующим ингибитором 11β-HSD-1 будет представлять собой эффективную терапию для диабета 2 типа, ожирения и метаболического синдрома.

Роль 11β-HSD-1 как важного регулятора содержания глюкокортикоида в печени и, следовательно, выработки глюкозы печенью хорошо обоснована. Печеночная чувствительность к инсулину улучшается у здоровых людей-добровольцев, проходивших лечение неспецифическим ингибитором 11β-HSD-1 карбеноксолоном (Walker В.R. (1995)). Многие in vitro и in vivo (животные модели) исследования показали, что уровни мРНК и активность двух ключевых ферментов (PEPCK и G6PC) при глюкогенезе и гликогенолизе снижаются с уменьшением активности 11β-HSD-1. Данные из этих моделей подтверждают также, что ингибирование 11β-HSD-1 не вызывает гипогликемию, как было предсказано, поскольку базовые уровни PEPCK и G6P-азы регулируются независимо от глюкокортикоидов (Kotelevtsev Y. (1997)).

Было показано, что в поджелудочной железе кортизол ингибирует индуцированную глюкозой секрецию инсулина, а также увеличивает стресс, вызванный апоптозом бета-клеток. Ингибирование 11β-HSD-1 карбеноксолоном в изолированных мышиных панкреатических бета-клетках улучшает стимулированную глюкозой секрецию инсулина (Davani В. et al. (2000)). Недавно было показано, что 11β-HSD-1 в альфа-клетках регулирует секрецию глюкагона и, помимо этого, может действовать паракринным образом для ограничения секреции инсулина из бета-клеток (Swali A. et al. (2008)). Было показано, что уровни 11β-HSD-1 в островках из мышей линии ob/ob положительно регулируются глюкокортикоидами и снижаются под действием селективного ингибитора 11β-HSD-1 и антагониста глюкокортикоидного рецептора. Увеличенные уровни 11β-HSD-1 связаны с ухудшенной стимулированной глюкозой секрецией инсулина (GSIS) (Ortsäter H. et al. (2005)). У мышей с сахарным диабетом лечение троглитазоном улучшало метаболические патологии с 40% снижением экспрессии 11β-HSD-1 в островках (Duplomb L. et al. (2004)). Ингибирование кортизола может приводить к увеличению транскрипции гена инсулина и к нормализации первой фазы секреции инсулина (Shinozuka Y. et al (2001)).

В скелетных мышцах человека экспрессия 11β-HSD-1 положительно связана с инсулинорезистентностью, и была также описана повышенная экспрессия 11β-HSD-1 в мышечных трубочках при диабете 2 типа (Abdallah В.М. et al. (2005)). Недавно было рассмотрено влияние кортизола при патологии мышц для модулирования их действия. Совсем недавно было показано, что направленное снижение или фармакологическое ингибирование 11β-HSD-1 в первостепенных скелетных мышцах человека предотвращает влияние кортизона на метаболизм глюкозы и окисление пальмитата (Salehzadeh F. et al. (2009)). Избыточная активность кортизола в мышцах приводит к мышечной атрофии, переключению типа волокон и слабому использованию глюкозы из-за инсулинорезистентности. Кортизол может иметь прямую роль в снижении поглощения глюкозы мышцами.

Ожирение представляет собой важный фактор при метаболическом синдроме, а также в большинстве (>80%) случаев диабета 2 типа, при этом сальниковый (висцеральный) жир имеет основное значение. Активность 11β-HSD-1 увеличивается как в висцеральной, так и в подкожной адипозной ткани индивидуумов с ожирением (Lindsay R.S. et al. (2003)). Активность кортизола в адипозной ткани, как известно, усиливает адипогенную программу. Было показано, что ингибирование активности 11β-HSD-1 в пре-адипоцитах снижает скорость дифференцировки на адипоциты (Bader Т. et al. (2002)). Предположительно, это приводит к сниженной экспансии (возможно, к снижению) сальникового жирового депо, то есть к уменьшению центрального ожирения (Bujalska I.J. et al. (1997) и (2006)). Внутрижировые концентрации кортизола связаны с адипозной гипертрофией, независимо от ожирения (Michailidou Z. et al. (2006)).

Известно также, что кортизол в координации с адренергической передачей сигналов увеличивает липолиз, что приводит к увеличению концентраций свободных жирных кислот в плазме, что, в свою очередь, представляет собой основную причину многих пагубных эффектов ожирения (Tomlinson J.W. et al. (2007)).

Адреналэктомия ослабляет эффект голодания с увеличением потребления пищи и гипоталамической экспрессией нейропептида Y. Это подтверждает роль глюкокортикоидов в промотировании потребления пищи и позволяет предположить, что ингибирование 11β-HSD-1 в мозге может усиливать чувство насыщения и, следовательно, снижать потребление пищи (Woods S.С. (1998)). Ингибирование 11β-HSD-1 низкомолекулярным ингибитором также снижает потребление пищи и увеличение веса при ожирении, индуцированном питанием, у мышей (Wang S.J. Y. et al. (2006)).

Таким образом, эффекты, рассмотренные выше, позволяют предположить, что эффективный ингибитор 11β-HSD-1 будет обладать активностью агента против ожирения.

Избыточное количество кортизола также может запускать образование триглицеридов и секрецию ЛПОНП в печени, что может способствовать гиперлипидемии и сопутствующей дислипидемии. Было показано, что трансгенные мыши 11β-HSD-1-/- имеют заметно более низкие концентрации триглицеридов в плазме и повышенные концентрации ЛПВП холестерина, что указывает на потенциальный атеропротективный фенотип (Morton N.М. et al. (2001)). В модели индуцированного питанием ожирения на мышах неселективный ингибитор 11β-HSD-1 снижает содержание свободных жирных кислот в плазме, а также триацилглицерина (Wang S.J. et al. (2006)). Сверхэкспрессия 11β-HSD-1 в печени увеличивает триглицериды в печени и свободные жирные кислоты в сыворотке с повышающей регуляцией печеночных липогенных генов (Paterson J.М. et al. (2004)). Было показано, что ингибирование 11β-HSD-1 улучшает триглицеридемию за счет снижения печеночной секреции ЛПОНП-триглицеридов, со сдвигом пути поглощения жирных кислот из триглицеридов в сторону окислительных тканей, в которых накопление липидов предотвращается за счет повышенного окисления липидов (Berthiaume М. et al. (2007)).

Атеросклеротическая модель мышей (APOE -/-), которые подвержены атероме при употреблении пищи с высоким содержанием жира, были защищены от развития атеросклероза при лечении ингибиторами 11β-HSD-1 (Hermanowski-Vostaka A. et al. (2005)).

Ингибирование 11β-HSD-1 в зрелых адипоцитах предположительно ослабляет секрецию ингибитора плазминогенного активатора 1 (PAI-1) - независимого сердечнососудистого фактора риска (Halleux С.М. et al. (1999)). Более того, существует четкая корреляция между глюкокортикоидной активностью и сердечно-сосудистым фактором риска, что позволяет предположить, что снижение глюкокортикоидного эффекта будет иметь преимущество (Walker В.R. et al. (1998), Fraser R. et al. (1999)).

Связь между гипертонией и инсулинорезистентностью может быть объяснена повышенной активностью кортизола. Недавно полученные данные показали, что интенсивность сужения кровеносных сосудов кожи после локального нанесения глюкокортикоидов увеличивается у пациентов с существенно повышенным давлением (Walker В.R. et al. (1998)). Было показано, что глюкокортикоиды увеличивают экспрессию рецептора ангиотензина в сосудистых клетках и посредством этого стимулируют путь ренин-ангиотензина (Ullian М.Е. et al. (1996)), (Sato A. et al. (1994)). Недавно была подтверждена роль кортизола в NO-сигналинге и, следовательно, сужении сосудов (Liu Y. et al. (2009)). Эти открытия делают 11β-HSD-1 потенциальной мишенью для контролирования гипертонии и улучшения кровотока в заданных тканях.

В последнее десятилетие усилилось беспокойство из-за глюкокортикоид-индуцированного остеопороза в результате широкого применения экзогенных глюкокортикоидов (ГК). ГК-индуцированный остеопороз представляет собой наиболее распространенный и серьезный побочный эффект для пациентов, принимающих ГК. Снижение минеральной плотности костей (МПК) является максимальным в первые несколько месяцев применения ГК. Зрелые клетки, формирующие кость (остеобласты), считаются принципиальным местом действия ГК в скелете. Было подтверждено, что общая дифференцировка мезенхимальных стволовых клеток на линию остеобластов является чувствительной к ГК, а также к синтезу коллагена (Kim С.Н. et al. (1999)). Влияние ГК на этот процесс отличается в зависимости от стадии дифференцировки предшественников костных клеток. Наличие сигналинга интактного ГК является решающим для нормального развития и физиологии кости, в отличие от пагубного эффекта от воздействия высоких доз (Pierotti S. et al. (2008), Cooper М.S. et al. (2000)). Другие данные позволяют предположить роль 11β-HSD-1 в обеспечении достаточно высоких концентраций активного глюкокортикоида в остеокластах и, следовательно, в увеличении резорбции костей (Cooper М.S. et al. (2000)). Отрицательное влияние на образование костных узелков может быть блокировано неспецифическим ингибитором карбеноксолоном, что позволяет предположить важную роль 11β-HSD-1 в действии глюкокортикоидов (Bellows С.G. et al. (1998)).

Стресс и глюкокортикоиды влияют на когнитивную функцию (de Quervanian D.J. et al. (1998)). Фермент 11β-HSD-1 контролирует степень действия глюкокортикоида в мозге и, как известно, способствует нейротоксичности (Rajan V. et al. (1996)). Также было предположено, что ингибирование 11β-HSD-1 в мозге может приводить к снижению беспокойства (Tronche F. et al. (1999)). Следовательно, общая гипотеза заключается в том, что ингибирование 11β-HSD-1 в мозге человека предотвращает повторную активацию кортизона в кортизол и защищает от разрушительных эффектов, опосредованных глюкокортикоидами, оказываемых на выживание нейронов и другие аспекты нейронной функции, включая ухудшение когнитивной функции, депрессию и повышение аппетита.

Недавние данные позволяют предположить, что концентрации глюкокортикоида, направленного на рецепторы, и ферментов 11β-HSD-1 определяют предрасположенность к глаукоме (Stokes, J. et al. (2000)). Было показано, что прием карбексонолона, неспецифического ингибитора 11β-HSD-1, снижает внутриглазное давление на 20% у здоровых субъектов. Существуют данные, что изозим 11β-HSD-1 может модулировать стероид-регулируемый транспорт натрия через непигментированный эпителий (NPE), влияя посредством этого на внутриглазное давление (ВГД). Предположительно, 11β-HSD-1 играет роль в выработке внутриглазной жидкости, а не в ее оттоке, но в настоящее время неизвестно, обусловлено ли это взаимодействием с активацией глюкокортикоидного или минералокортикоидного рецептора, или их обоих (Rauz S. et al. (2001; 2003)).

Большое количество действий глюкокортикоидов представлено на примере пациентов с продолжительным увеличением глюкокортикоидов в плазме, так называемым «синдромом Кушинга». Эти пациенты имеют продолжительное увеличение глюкокортикоидов в плазме и демонстрируют ухудшенную переносимость глюкозы, диабет 2 типа, центральное ожирение и остеопороз. Эти пациенты также страдают от ухудшенного заживления ран и хрупкой кожи. Введение агониста глюкокортикоидного рецептора (RU 38486) пациентам с синдромом Кушинга реверсирует особенности метаболического синдрома (Neiman L.K. et al. (1985)).

Было показано, что глюкокортикоиды увеличивают риск инфекции и замедляют заживление открытых ран. Пациенты, проходившие лечение глюкокортикоидами, имеют в 2-5 раз более высокий риск осложнений при хирургическом вмешательстве. Глюкокортикоиды влияют на заживление ран за счет взаимодействия с выработкой или действием цитокинов и факторов роста, таких как IGF, TGF-бета, EGF, KGF и PDGF (Beer H.D. et al. (2000)). TGF-бета реверсирует вызванную глюкокортикоидами недостаточность заживления ран у крыс за счет регуляции PDGF в макрофагах (Pierce G.F. et al. (1989)). Было также показано, что глюкокортикоиды снижают синтез коллагена в коже крыс и мышей in vivo и в фибробластах крыс и человека (Oishi Y. et al., 2002).

Глюкокортикоиды также вовлечены в такие состояния как множественный синдром поликистозных яичников, бесплодие, нарушение памяти, расстройства сна, миопатия (Endocrinology, январь 2011 г.; 152 (1): 92-102. Эл. публикация 24 ноября 2010 г. PMID: 21106871) и мышечная дистрофия. Следовательно, способность воздействовать на ферменты, которые обладают действием на уровни глюкокортикоидов, предположительно обеспечивает возможность лечения этих состояний.

По данным патентной литературы и пресс-релизов различных компаний, существует много соединений, исследованных на ингибирование 11β-HSD-1 на различных стадиях процесса разработки лекарств.

Препарат INCB 13739 компании Incyte Corporation был продвинут дальше всего, до фазы IIb стадии клинических испытаний. Результаты фазы IIb испытаний для диабета 2 типа (28-дневные, плацебо-контролируемые, двухстадийные гиперинсулинемические клэмп-испытания) показали, что этот препарат безопасен и хорошо переносится без каких-либо серьезных побочных эффектов и гипогликемии.

Хотя эта молекула существенно улучшает печеночную чувствительность к инсулину, не было отмечено приемлемого улучшения содержания глюкозы в плазме. Эта молекула обладает положительным влиянием на факторы риска сердечнососудистых заболеваний, включая снижение ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов, а также более умеренное увеличение ЛПВП. Препарат INCB 13739 в настоящее время исследуется в испытаниях IIb фазы с целью определения оптимальной дозы у T2D пациентов, концентрации глюкозы у которых не контролируются метформиновой монотерапией.

На доклинической стадии основной ингибитор Incyte INCB 13739 был испытан на макаках-резусах, и было показано, что он ингибирует адипозную 11β-HSD-1 (INCB 13739, селективный ингибитор 11β-гидроксистероид-дегидрогеназы типа 1 (11βHSD1) улучшает восприимчивость инсулина и снижает холестерин в плазме в течение 28 дней у пациентов с сахарным диабетом 2 типа).

Таким образом, эти данные дают веские основания предполагать, что соединения, которые ингибируют 11β-гидроксистероид-дегидрогеназу, будут пригодны при лечении ряда клинических состояний, связанных с экспрессией этого фермента. Кроме того, желательно, чтобы эти ингибиторы были селективными ингибиторами, которые за счет этого не мешали бы функционированию близкородственных ферментов, таких как 11β-HSD-2, которые, как известно, обеспечивают защитный эффект в организме.

ЗАДАЧИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Основная задача настоящего изобретения заключается в обеспечении соединений, которые представляют собой ингибиторы 11β-гидроксистероид-дегидрогеназы. Эти соединения предположительно пригодны при лечении состояний, связанных с 11β-гидроксистероид-дегидрогеназой, рассмотренных выше.

Дополнительная задача заключается в обеспечении фармацевтической композиции, содержащей соединение, которое представляет собой ингибитор 11β-гидроксистероид-дегидрогеназы, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, разбавитель или носитель.

Дополнительная задача заключается в обеспечении способа предупреждения или лечения состояния, связанного активностью 11β-гидроксистероид-дегидрогеназы, у млекопитающих.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении представлены соединения формулы (I):

где

каждый R¹ и R^1a независимо выбран из группы, состоящей из H, галогена, OH, NO₂, CN, SH, NH₂, CF₃, OCF₃, необязательно замещенного C₁-C₁₂алкила, необязательно замещенного C₁-C₁₂галоалкила, необязательно замещенного C₂-C₁₂алкенила, необязательно замещенного C₂-C₁₂алкинила, необязательно замещенного C₂-C₁₂гетероалкила, необязательно замещенного C₃-C₁₂циклоалкила, необязательно замещенного C₃-C₁₂циклоалкенила, необязательно замещенного C₂-C₁₂гетероциклоалкила, необязательно замещенного C₂-C₁₂гетероциклоалкенила, необязательно замещенного C₆-C₁₈арила, необязательно замещенного C₁-C₁₂гетероарила, необязательно замещенного C₁-C₁₂алкилокси, необязательно замещенного C₂-C₁₂алкенилокси, необязательно замещенного C₂-C₁₂алкинилокси, необязательно замещенного C₂-C₁₀гетероалкилокси, необязательно замещенного C₃-C₁₂циклоалкилокси, необязательно замещенного C₃-C₁₂циклоалкенилокси, необязательно замещенного C₂-C₁₂гетероциклоалкилокси, необязательно замещенного C₂-C₁₂гетероциклоалкенилокси, необязательно замещенного C₆-C₈арилокси, необязательно замещенного C₁-C₁₈гетероарилокси, необязательно замещенного C₁-C₁₂алкиламино, SR², SO₃H, SO₂NR²R³, SO₂R², SONR²R³, SOR², COR², COOH, COOR², CONR²R³, NR²COR³, NR²COOR³, NR²SO₂R³, NR²CONR²R³, NR²R³ и ацила, или любые два R¹ у соседних углеродных атомов могут быть объединены с образованием циклического фрагмента, или любые два R¹ у одного атома углерода, взятые вместе, могут образовывать группу формулы =O или =NR⁵, а два R^1a могут быть объединены с образованием двойной связи;

Ar представляет собой необязательно замещенную C₁-C₁₈гетерорарильную группу;

A выбран из группы, состоящей из S, SO, SO₂ и -CR^aR^b-;

B представляет собой группу формулы -(CR^cR^d)_n-;

где каждый R^a, R^b, R^c и R^d независимо выбран из группы, состоящей из H, галогена, OH, NO₂, CN, SH, NH₂, CF₃, OCF₃, необязательно замещенного C₁-C₁₂алкила, необязательно замещенного C₂-C₁₀гетероалкила, необязательно замещенного C₁-C₁₂галоалкила, необязательно замещенного C₃-C₁₂циклоалкила, необязательно замещенного С₆-С₁₈арила, необязательно замещенного С₁-С₁₈гетероарила; SR², SO₃H, SO₂NR²R³, SO₂R², SONR²R³, SOR², COR², COOH, COOR², CONR²R³, NR²COR³, NR²COOR³, NR²SO₂R³, NR²CONR²R³, NR²R³ и ацила,

или любые два R^a, R^b, R^c и R^d у одного атома углерода, взятые вместе, могут образовывать циклоалкильную группу или заместитель формулы:

где каждый R² и R³ независимо выбран из группы, состоящей из H, необязательно замещенного C₁-C₁₂алкила, необязательно замещенного C₂-C₁₀гетероалкила, необязательно замещенного C₁-C₁₂галоалкила, необязательно замещенного C₃-C₁₂циклоалкила, необязательно замещенного С₆-С₁₈арила и необязательно замещенного С₁-С₁₈гетероарила;

R⁴ выбран из группы, состоящей из О, S и NR⁵;

R⁵ выбран из группы, состоящей из Н, OR⁶, необязательно замещенного С₁-С₁₂алкила, необязательно замещенного С₁-С₁₂галоалкила, необязательно замещенного С₂-С₁₂алкенила, необязательно замещенного С₂-С₁₂алкинила, необязательно замещенного С₁-С₁₂алкилокси, необязательно замещенного С₁-С₁₂галоалкилокси, необязательно замещенного С₂-С₁₀гетероалкила, необязательно замещенного С₃-С₁₂циклоалкила, необязательно замещенного С₃-С₁₂циклоалкенила, необязательно замещенного С₂-С₁₂гетероциклоалкила, необязательно замещенного С₂-С₁₂гетероциклоалкенила, необязательно замещенного С₆-С₁₈арила и необязательно замещенного С₁-С₁₈гетероарила;

R⁶ выбран из группы, состоящей из Н, необязательно замещенного необязательно замещенного С₁-С₁₂алкила, необязательно замещенного необязательно замещенного С₂-С₁₀гетероалкила, необязательно замещенного С₃-С₁₂циклоалкила, необязательно замещенного С₆-С₁₈арила и необязательно замещенного С₁-С₁₈гетероарила;

или любые два или более R^a, R^b, R^c и R^d могут объединяться с образованием кратной связи между соседними атомами углерода, такой как двойная или тройная связь, или циклического фрагмента, соединяющего атомы углерода, к которым они присоединены;

W¹ и W² выбраны так, что один представляет собой N, а другой представляет собой (CR¹₂);

связь от карбонильного углерода соединена с тем из W¹ или W², который представляет собой N;

D представляет собой O или (CR¹₂);

n представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3 и 4;

a представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0, 1 и 2;

b представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 8;

c представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 и 2;

или его фармацевтически приемлемая соль, N-оксид или пролекарство.

Как и в случае любой группы структурно родственных соединений, обладающих определенным применением, некоторые варианты реализации переменных соединений Формулы (I) особенно пригодны при их конечном применении.

В некоторых вариантах реализации А представляет собой S. В некоторых вариантах реализации А представляет собой SO. В некоторых вариантах реализации А представляет собой SO₂. В некоторых вариантах реализации А представляет собой O. В некоторых вариантах реализации А представляет собой CR^aR^b.

В некоторых вариантах реализации R^a и R^b, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из H, CH₃, CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, (CH₂)₃CH₃, Cl, Br, F, I, OH, NO₂, NH₂, CN, SO₃H, OCH₃, OCH₂CH₂CH₃, CF₃ и OCF₃. В некоторых вариантах реализации R^a представляет собой H. В некоторых вариантах реализации R^b представляет собой Н. В некоторых вариантах реализации R^a и R^b являются различными, так что указанный атом углерода представляет собой хиральный углерод. В некоторых вариантах реализации один из R^a и R^b представляет собой Н, а другой представляет собой необязательно замещенный алкил.

В представляет собой группу формулы -(CR^cR^d)_n-. В некоторых вариантах реализации n равен 0. В некоторых вариантах реализации n равен 1. В некоторых вариантах реализации n равен 2.

В некоторых вариантах реализации R^c и R^d, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из H, CH₃, CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, (CH₂)₃CH₃, Cl, Br, F, I, OH, NO₂, NH₂, CN, SO₃H, OCH₃, OCH₂CH₂CH₃, CF₃ и OCF₃. В некоторых вариантах реализации оба R^c и R^d представляют собой Н, так что В представляет собой CH₂.

В некоторых вариантах реализации любые два или более R^a, R^b, R^c и R^d могут объединяться с образованием кратной связи между соседними углеродными атомами, такой как двойная или тройная связь, или циклического фрагмента, соединяющего углеродные атомы, к которым они присоединены.

В некоторых вариантах реализации два из R^a, R^b, R^c и R^d у соседних углеродных атомов объединены с образованием двойной связи. В некоторых вариантах реализации четыре из R^a, R^b, R^c и R^d у соседних углеродных атомов объединены с образованием тройной связи.

В некоторых вариантах реализации один из R^a и R^b и один R^c и R^d, взятые вместе с углеродными атомами, к которым они присоединены, образуют циклический фрагмент. Примеры циклических фрагментов, которые могут быть образованы, включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

В некоторых вариантах реализации n=2, и один из R^a и R^b и один R^c и R^d у углеродного атома, смещенного на два углеродных атома (у бета-углерода), взятые вместе с углеродными атомами, к которым они присоединены, и альфа-углеродным атомом образуют циклический фрагмент. Примеры циклических фрагментов, которые могут быть образованы, включают циклобутил, циклопентил и циклогексил.

В некоторых вариантах реализации A представляет собой CR^aR^b, а B представляет собой CH₂, это обеспечивает соединения формулы (II):

где R¹, R^1a, R^a, R^b, Ar, W¹, W², D, a, b и с являются такими, как описано выше.

В некоторых вариантах реализации D представляет собой О. В некоторых вариантах реализации D представляет собой (CR¹₂).

В некоторых вариантах реализации А представляет собой CR^aR^b, В представляет собой СН₂, а D представляет собой О, это обеспечивает соединения формулы (IIIa):

где R¹, R^1a, R^a, R^b, Ar, W¹, W², D, a, b и с являются такими, как описано выше.

В некоторых вариантах реализации А представляет собой CR^aR^b, В представляет собой CH₂, a D представляет собой (CR¹₂), это обеспечивает соединения формулы (IIIb):

где R¹, R^1a, R^a, R^b, Ar, W¹, W², a, b и с являются такими, как описано выше.

В некоторых вариантах реализации с равен 0, а кольцо, содержащее W¹ и W², представляет собой 5-членное кольцо. В некоторых вариантах реализации с равен 1, а кольцо, содержащее W¹ и W², представляет собой 6-членное кольцо. В некоторых вариантах реализации с равен 2, а кольцо, содержащее W¹ и W², представляет собой 7-членное кольцо.

В некоторых вариантах реализации А представляет собой CR^aR^b, В представляет собой СН₂, D представляет собой О, и с равен 1, это обеспечивает соединения формулы (IVa):

где R¹, R^1a, R^a, R^b, Ar, W¹, W², a и b являются такими, как описано выше.

В некоторых вариантах реализации А представляет собой CR^aR^b, В представляет собой СН₂, D представляет собой (CR¹₂), и с равен 1, это обеспечивает соединения формулы (IVb):

где R¹, R^1a, R^a, R^b, Ar, W¹, W², а и b являются такими, как описано выше.

В некоторых вариантах реализации W¹ представляет собой N, а W² представляет собой (CR¹₂). В некоторых вариантах реализации W¹ представляет собой (CR¹₂), a W² представляет собой N.

В некоторых вариантах реализации А представляет собой CR^aR^b, В представляет собой СН₂, D представляет собой О, с равен 1, W¹ представляет собой N, и W² представляет собой (CR¹₂). Это обеспечивает соединения формулы (Va):

где R¹, R^1a, R^a, R^b, Ar, а и b являются такими, как описано выше.

В некоторых вариантах реализации А представляет собой CR^aR^b, В представляет собой CH₂, D представляет собой (CR¹₂), с равен 1, W¹ представляет собой N, и W² представляет собой (CR¹₂). Это обеспечивает соединения формулы (Vb).

где R¹, R^1a, R^a, R^b, Ar, а и b являются такими, как описано выше.

В некоторых вариантах реализации А представляет собой CR^aR^b, В представляет собой СН₂, D представляет собой О, с равен 1, W¹ представляет собой (CR¹₂), и W² представляет собой N. Это обеспечивает соединения формулы (Vc):

где R¹, R^1a, R^a, R^b, Ar, а и b являются такими, как описано выше.

В некоторых вариантах реализации А представляет собой CR^aR^b, В представляет собой CH₂, D представляет собой (CR¹₂), с равен 1, W¹ представляет собой N, и W² представляет собой (CR¹₂), это обеспечивает соединения формулы (Vd).

где R¹, R^1a, R^a, R^b, Ar, а и b являются такими, как описано выше.

Группа Ar может быть необязательно замещена C₁-C₁₈ гетероарильным фрагментом. Подходящие гетероарильные группы включают тиофен, бензотиофен, бензофуран, бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, бензизотиазол, нафто[2,3-b]тиофен, фуран, изоиндолизин, ксантолен, феноксатин, пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, тетразол, индол, изоиндол, 1H-индазол, пурин, хинолин, изохинолин, фталазин, нафтиридин, хиноксалин, циннолин, карбазол, фенантридин, акридин, феназин, тиазол, изотиазол, фенотиазин, оксазол, изооксазол, фуразан, феноксазин, пиридил, хинолил, изохинолинил, индолил и тиенил. В каждом случае, в котором существует возможность нескольких центров замещения в гетероарильном кольце, подразумеваются все возможные точки присоединения. Лишь в качестве примера, если гетероарил представляет собой пиридильный фрагмент, он может представлять собой 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил.

В некоторых вариантах реализации Ar представляет собой группу формулы VI:

где каждый V¹, V², V³, V⁴, V⁵ и V⁶ независимо выбран из группы, состоящей из N и CR⁷;

U выбран из группы, состоящей из NR⁸, О, S и CR⁸₂,

где каждый R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из каждый R³ независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, ОН, NO₂, CN, SH, NH₂, CF₃, OCF₃, необязательно замещенного C₁-C₁₂алкила, необязательно замещенного C₁-C₁₂галоалкила, необязательно замещенного С₂-С₁₂галкенила, необязательно замещенного С₂-С₁₂алкинила, необязательно замещенного С₂-С₁₂гетероалкила, необязательно замещенного С₃-С₁₂циклоалкила, необязательно замещенного С₃-С₁₂циклоалкенила, необязательно замещенного С₂-С₁₂гетероциклоалкила, необязательно замещенного С₂-С₁₂гетероциклоалкенила, необязательно замещенного С₆-С₁₈арила, необязательно замещенного С₁-С₁₈гетероарила, необязательно замещенного С₁-С₁₂алкилокси, необязательно замещенного С₂-С₁₂алкенилокси, необязательно замещенного С₂-С₁₂алкинилокси, необязательно замещенного С₂-С₁₀гетероалкилокси, необязательно замещенного С₃-С₁₂циклоалкилокси, необязательно замещенного С₃-С₁₂циклоалкенилокси, необязательно замещенного С₂-С₁₂гетероциклоалкилокси, необязательно замещенного С₂-С₁₂гетероциклоалкенилокси, необязательно замещенного С₆-С₁₈арилокси, необязательно замещенного C₁-С₁гетероарилокси, необязательно замещенного С₁-С₁₂алкиламино, SR⁹, SO₃H, SO₂NR⁹R¹⁰, SO₂R⁹, SONR⁹R¹⁰, SOR⁹, COR⁹, COOH, COOR⁹, CONR⁹R¹⁰, NR⁹COR¹⁰, NR⁹COOR¹⁰, NR⁹SO₂R¹⁰, NR⁹CONR¹⁰, NR⁹R¹⁰ и ацила;

где R⁸ выбран из группы, состоящей из Н, необязательно замещенного C₁-С₁₂алкила, необязательно замещенного С₂-С₁₂алкенила, необязательно замещенного С₂-С₁₂алкинила, необязательно замещенного С₂-С₁₂гетероалкила, необязательно замещенного С₃-С₁₂циклоалкила, необязательно замещенного С₂-С₁₂гетероциклоалкила, необязательно замещенного С₆-C₁₈арила, необязательно замещенного С₁-С₁₈гетероарила, SO₃H, SO₂NR⁹R¹⁰, SO₂R⁹, SONR⁹R¹⁰, SOR⁹, COR⁹, COOH, COOR⁹ и CONR⁹R¹⁰;

где каждый R⁹ и R¹⁰ независимо выбран из группы, состоящей из Н, необязательно замещенного C₁-C₁₂алкила, необязательно замещенного С₂-C₁₀гетероалкила, необязательно замещенного С₁-С₁₂галолакила, необязательно замещенного С₃-С₁₂циклоалкила, необязательно замещенного С₆-C₁₈арила и необязательно замещенного С₁-С₁₈гетероарила.

В некоторых вариантах реализации Ar выбран из группы, состоящей из:

и

где R⁷ является таким, как описано выше;

e представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3 и 4;

f представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0,1, 2 и 3.

В некоторых вариантах реализации А представляет собой CR^aR^b, В представляет собой CH₂, D представляет собой (CR¹₂), с равен 1, W¹ представляет собой N, W² представляет собой (CR¹₂), и Ar представляет собой группу формулы VIa, это обеспечивает соединения формулы (VIIa):

где R¹, R^1a, R^a, R^b, R⁷, R⁸, a, b и е являются такими, как описано выше.

В некоторых вариантах реализации А представляет собой CR^aR^b, В представляет собой СН₂, D представляет собой (CR¹₂), с равен 1, W¹ представляет собой N, W² представляет собой (CR¹₂), и Ar представляет собой группу формулы VIb, это обеспечивает соединения формулы (VIIb):

где R¹, R^1a, R^a, R^b, R⁷, R⁸, a, b и f являются такими, как описано выше.

В некоторых вариантах реализации А представляет собой CR^aR^b, В представляет собой CH₂, D представляет собой (CR¹₂), с равен 1, W¹ представляет собой N, W² представляет собой (CR¹₂), и Ar представляет собой группу формулы VIc, это обеспечивает соединения формулы (VIIc):

где R¹, R^1a, R^a, R^b, R⁷, R⁸, a, b и е являются такими, как описано выше.

В некоторых вариантах реализации А представляет собой CR^aR^b, В представляет собой СН₂, D представляет собой (CR¹₂), с равен 1, W¹ представляет собой N, W² представляет собой (CR¹₂), и Ar представляет собой группу формулы VId, это обеспечивает соединения формулы (VIId):

где R¹, R^1a, R^a, R^b, R⁷, a, b и е являются такими, как описано выше.

В некоторых вариантах реализации А представляет собой CR^aR^b, В представляет собой СН₂, D представляет собой (CR¹₂), с равен 1, W¹ представляет собой N, W² представляет собой (CR¹₂), и Ar представляет собой группу формулы VIc, это обеспечивает соединения формулы (VIIc):

где R¹, R^1a, R^a, R^b, R⁷, a, b и е являются такими, как описано выше.

В некоторых вариантах реализации А представляет собой CR^aR^b, В представляет собой СН₂, D представляет собой (CR¹₂), с равен 1, W¹ представляет собой N, W² представляет собой (CR¹₂), и Ar представляет собой группу формулы VIf, это обеспечивает соединения формулы (VIIf):

где R¹, R^1a, R^a, R^b, R⁷, R, a, b и е являются такими, как описано выше.

В некоторых вариантах реализации А представляет собой CR^aR^b, В представляет собой СН₂, D представляет собой (CR¹₂), с равен 1, W¹ представляет собой N, W² представляет собой (CR¹₂), и Ar представляет собой группу формулы VIg, это обеспечивает соединения формулы (VIIg):

где R¹, R^1a, R^a, R^b, R⁷, a, b и е являются такими, как описано выше.

Как можно видеть, многие соединения настоящего изобретения содержат хинолиновый или изохинолиновый фрагмент, изображенный ниже. Чтобы помочь читателю определить пути замещения в этих фрагментах, ниже представлена принятая нумерация кольцевых атомов.

В некоторых вариантах реализации соединений, описанных выше, R¹ выбран из группы, состоящей из Н, метила, CONHC(CH₃)₃, OH, CO₂H, CO₂CH₃, CO₂CH₂CH₃, фенила, CH₂OH, CH₂CO₂Н, CN и ОСН₃. В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой CO₂H.

В некоторых вариантах реализации а равен 0. В некоторых вариантах реализации а равен 1. В некоторых вариантах реализации а равен 2. В некоторых вариантах реализации а равен 3.

В некоторых вариантах реализации b равен 0. В некоторых вариантах реализации b равен 1. В некоторых вариантах реализации b равен 2. В некоторых вариантах реализации b равен 3. В некоторых вариантах реализации b равен 4. В некоторых вариантах реализации b равен 5. В некоторых вариантах реализации b равен 6. В некоторых вариантах реализации b равен 7. В некоторых вариантах реализации b равен 8.

В соединениях настоящего изобретения, в которых отсутствует значение Н для R¹, заместитель может присутствовать у любого доступного углеродного атома. В некоторых вариантах реализации заместитель расположении в 4 положении изохинолинового или хинолинового кольца. В некоторых вариантах реализации заместитель расположен в 5 положении изохинолинового или хинолинового кольца.

В некоторых вариантах реализации соединений, описанных выше, R^1a выбран из группы, состоящей из Н, метила, CONHC(CH₃)₃, ОН, CO₂H, CO₂CH₃, CO₂CH₂CH₃, фенила, CH₂OH, CN и OCH₃.

В некоторых вариантах реализации соединений настоящего изобретения, содержащих группу R², группа R² выбрана из Н и C₁-С₁₂алкила. В некоторых вариантах реализации R² представляет собой Н. В некоторых вариантах реализации R² представляет собой метил.

В некоторых вариантах реализации соединений настоящего изобретения, содержащих группу R³, группа R³ выбрана из Н и С₁-С₁₂алкила. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой Н. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой метил.

В некоторых вариантах реализации соединений настоящего изобретения, содержащих группу R⁴, группа R⁴ выбрана из О и S. В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой О. В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой S.

В некоторых вариантах реализации соединений настоящего изобретения, содержащих группу R⁵, группа R⁵ выбрана из Н и С₁-С₁₂алкила. В некоторых вариантах реализации R⁵ представляет собой Н. В некоторых вариантах реализации R⁵ представляет собой метил.

В некоторых вариантах реализации е равен 1. В некоторых вариантах реализации е равен 2. В некоторых вариантах реализации е равен 3. В некоторых вариантах реализации е равен 4. В случаях если е равен 1, группа R⁷ может быть расположена в 4, 5, 6 или 7 положении шестичленного кольца. В некоторых вариантах реализации, если е равен 1, то заместитель R⁷ расположен в 4 положении кольца. В некоторых вариантах реализации, если е равен 1, то заместитель R⁷ расположен в 5 положении кольца. В некоторых вариантах реализации, если е равен 1, то заместитель R⁷ расположен в 6 положении кольца. В некоторых вариантах реализации, если е равен 1, то заместитель R⁷ расположен в 7 положении кольца.

В некоторых вариантах реализации f равен 1. В некоторых вариантах реализации f равен 2. В некоторых вариантах реализации f равен 3. В некоторых вариантах реализации, если f равен 1, то заместитель R⁷ расположен в 4 положении кольца. В некоторых вариантах реализации, если f равен 1, то заместитель R⁷ расположен в 5 положении кольца. В некоторых вариантах реализации, если f равен 1, то заместитель R⁷ расположен в 6 положении кольца. В некоторых вариантах реализации, если f равен 1, то заместитель R⁷ расположен в 7 положении кольца.

R⁷ может быть выбран из широкого ряда возможных заместителей, рассмотренных выше. В некоторых вариантах реализации каждый R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, OH, NO₂, CN, необязательно замещенного С₁-С₁₂алкила, необязательно замещенного С₃-С₁₂циклоалкила, необязательно замещенного С₁-С₁₂галоалкила, необязательно замещенного С₆-С₁₈арила, необязательно замещенного С₁-С₁₈гетероарила, необязательно замещенного С₂-С₁₂гетероциклоалкилокси, С₁-С₁₂алкоксила и С₁-С₁₂галоалкоксила. Иллюстративные заместители R⁷ включают CH₃, CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, (CH₂)₃CH₃, циклопропил, изопропокси, I, Br, F, Cl, OH, NO₂, NH₂, CN, SO₃H, OCH₃, OCH₂CH₂CH₃, CF₃, OCF₃, тиофен-2-ил, 5-фтор-тиофен-2-ил, фуран-2-ил, 5-метил-фуран-2-ил, пиридин-2-ил, 3-фторпиридин-2-ил, 3-метил-изоксазол-5-ил, 3-фтор-фенил, 4-фтор-фенил, 1-метил-пиррол-2-ил, 5-фтор-фуран-2-ил, 5-циано-фуран-2-ил и 5-карбокси-фуран-2-ил.

R⁸ может быть выбран из широкого ряда возможных заместителей, рассмотренных выше. В некоторых вариантах реализации R⁸ независимо выбран из группы, состоящей из H, галогена, OH, NO₂, CN, C₁-C₁₂алкила, С₁-С₁₂галоалкила, C₁-С₁₂алкоксила и С₁-С₁₂галоалкоксила. Иллюстративные заместители R⁸ включают CH₃, CH₂CH₃, СН₂СН₂СН₃, СН(СН₃)₂, (СН₂)₃СН₃, I, Br, F, I, ОН, NO₂, NH₂, CN, SO₃H, OCH₃, ОСН₂СН₂СН₃, CF₃ и OCF₃.

Если не все, то многие из переменных, рассмотренных выше, могут быть необязательно замещенными. Если переменная необязательно замещена, то в некоторых вариантах реализации каждый необязательный заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена, =O, =S, -CN, -NO₂, -CF₃, -OCF₃, алкила, алкенила, алкинила, галоалкила, галоалкенила, галоалкинила, гетероалкила, циклоалкила, циклоалкенила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, арила, гетероарила, циклоалкилалкила, гетероиклоалкилалкила, гетероарилалкила, арилалкила, циклоалкилалкенила, гетероциклоалкилалкенила, арилалкенила, гетероарилалкенила, циклоалкилгетероалкила, гетероциклоалкилгетероалкила, арилгетероалкила, гетероарилгетероалкила, гидрокси, гидроксиалкила, алкилокси, алкилоксиалкила, алкилоксициклоалкила, алкилоксигетероциклоалкила, алкилоксиарила, алкилоксигетероарила, алкилоксикарбонила, алкиламинокарбонила, алкенилокси, алкинилокси, циклоалкилокси, циклоалкенилокси, гетероциклоалкилокси, гетероциклоалкенилокси, арилокси, фенокси, бензилокси, гетероарилокси, арилалкилокси, амино, алкиламино, ациламино, аминоалкила, ариламино, сульфониламино, сульфиниламино, сульфонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, аминосульфонила, сульфинила, алкилсульфинила, арилсульфинила, аминосульфиниламиноалкила, -C(=O)OH, -C(=O)R^e, -C(=O)OR^e, C(=O)NR^eR^f, C(=NOH)R^e, C(=NR^e)NR^fR^g, NR^eR^f, NR^eC(=O)R^f, NR^eC(=O)OR^f, NR^eC(=O)NR^fR^g, NR^eC(=NR^f)NR^gR^h, NR^eSO₂R^f, -SR^e, SO₂NR^eR^f, -OR^e, ОС(=О)NR^eR^f, OC(=O)R^e и ацила,

где R^e, R^f, R^g и R^h, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из Н, C₁-С₁₂алкила, С₁-С₁₂галоалкила, С₂-С₁₂алкенила, С₂-С₁₂алкинила, C₁-С₁₀гетероалкила, С₃-С₁₂циклоалкила, С₃-С₁₂циклоалкенила, С₁-С₁₂гетероциклоалкила, C₁-С₁₂гетероциклоалкенила, С₆-С₁₈арила, C₁-C₁₈гетероарила и ацила, или любые два или более из R^a, R^b, R^c и R^d, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклическую кольцевую систему с 3-12 кольцевыми атомами.

В некоторых вариантах реализации каждый необязательный заместитель независимо выбран из группы, состоящей из: F, Cl, Br, =O, =S, -CN, -NO₂, алкила, алкенила, гетероалкила, галоалкила, алкинила, арила, циклоалкила, гетероциклоалкила, гетероарила, гидрокси, гидроксиалкила, алкокси, алкиламино, аминоалкила, ациламино, фенокси, алкоксиалкила, бензилокси, алкилсульфонила, арилсульфонила, аминосульфонила, -C(O)OR^a, COOH, SH и ацила.

В некоторых вариантах реализации каждый необязательный заместитель независимо выбран из группы, состоящей из: F, Br, Cl, =O, =S, -CN, метила, трифтор-метила, этила, 2,2,2-трифторэтила, изопропила, пропила, 2-этил-пропила, 3,3-диметил-пропила, бутила, изобутила, 3,3-диметил-бутила, 2-этил-бутила, пентила, 2-метил-пентила, пент-4-енила, гексила, гептила, октила, фенила, NH₂, -NO₂, фенокси, гидрокси, метокси, трифтор-метокси, этокси и метилендиокси.

Альтернативно, два необязательных заместителя у одного фрагмента, взятые вместе, могут быть объединены с образованием конденсированного циклического заместителя, присоединенного к фрагменту, который является необязательно замещенным. Соответственно, термин «необязательно замещенный» включает конденсированное кольцо, такое как циклоалкильное кольцо, арильное кольцо или гетероарильное кольцо.

Кроме соединений формулы I, описанные варианты реализации относятся также к фармацевтически приемлемым солям, фармацевтически приемлемым N-оксидам, фармацевтически приемлемым пролекарствам и фармацевтически активным метаболитам таких соединений, а также к фармацевтически приемлемым солям таких метаболитов.

Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим соединение настоящего изобретения и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество.

В дополнительном аспекте настоящего изобретения представлен способ предупреждения или лечения состояния у млекопитающего, включающий введение эффективного количества соединения настоящего изобретения. В одном варианте реализации состояние представляет собой состояние, которое можно лечить ингибированием 11β-HSD1.

В дополнительном аспекте настоящего изобретения представлено применение соединения настоящего изобретения для получения лекарственного средства для лечения состояния у млекопитающего. В одном варианте реализации состояние представляет собой состояние, которое можно лечить ингибированием 11β-HSD1.

В дополнительном аспекте настоящего изобретения представлено применение соединения настоящего изобретения при лечении состояния у млекопитающего. В одном варианте реализации состояние представляет собой состояние, которое можно лечить ингибированием 11β-HSD1.

В некоторых вариантах реализации состояние выбрано из группы, состоящей из диабета, гипергликемии, низкой переносимости глюкозы, гиперинсулинемии, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, дислипидемии, ожирения, абдоминального ожирения, глаукомы, гипертонии, атеросклероза и его последствий, ретинопатии и других глазных расстройств, нефропатии, невропатии, миопатии, остеопороза, остеоартрита, деменции, депрессии, нейродегенеративного заболевания, психиатрических расстройств, синдрома поликистозных яичников, бесплодия, болезни Кушинга, синдрома Кушинга, вирусных заболеваний и воспалительных заболеваний.

В некоторых вариантах реализации состояние представляет собой диабет. В некоторых вариантах реализации состояние представляет собой диабет II типа.

В некоторых вариантах реализации соединение вводят в комбинации с адъювантом. В некоторых вариантах реализации адъювант выбран из группы, состоящей из ингибиторов дипептидил-пептидазы-IV (DP-IV); (b) инсулин-сенсибилизирующих агентов; (с) инсулина и инсулиномиметиков; (d) сульфонилмочевин и других стимуляторов секреции инсулина; (е) ингибиторов альфа-глюкозидазы; (f) GLP-1, аналогов GLP-1 и агонистов рецептора GLP-1; и их комбинаций.

В одном из других вариантов реализации соединение вводят в качестве замены для монотерапии или комплексной терапии, в случае неудачного лечения агентом, выбранным из группы, состоящей из ингибиторов дипептидил-пептидазы-IV (DP-IV); (b) инсулин-сенсибилизирующих агентов; (с) инсулина и инсулиномиметиков; (d) сульфонилмочевин и других стимуляторов секреции инсулина; (е) ингибиторов альфа-глюкозидазы; (f) GLP-1, аналогов GLP-1 и агонистов рецептора GLP-1; и их комбинаций.

В одном варианте реализации инсулин-сенсибилизирующий агент выбран из группы, состоящей из (i) PRAR-гамма-агонистов, (ii) PRAR-альфа-агонистов, (iii) PRAR-альфа/гамма двойных агонистов, (iv) бигуанидов и их комбинаций.

Эти и другие указания настоящего изобретения представлены в настоящем документе.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В этом описании используется ряд терминов, которые хорошо известны специалистам в данной области. Тем не мене, для ясности представлено определение ряда терминов.

Используемый в настоящем документе термин «незамещенный» означает, что не существует заместителя, или что единственные заместители представляют собой водород.

Используемый в настоящем документе термин «необязательно замещенный» обозначает, что группа может быть или не быть дополнительно замещена или конденсирована (с образованием конденсированной полициклической системы) с одной или более неводородными группами заместителей. В некоторых вариантах реализации группы заместителей представляют собой одну или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, =O, =S, -CN, -NO₂, -CF₃, -OCF₃, алкила, алкенила, алкинила, галоалкила, галоалкенила, галоалкинила, гетероалкила, циклоалкила, циклоалкенила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, арила, гетероарила, циклоалкилалкила, гетероциклоалкилалкила, гетероарилалкила, арилалкила, циклоалкилалкенила, гетероциклоалкилалкенила, арилалкенила, гетероарилалкенила, циклоалкилгетероалкила, гетероциклоалкилгетероалкила, арилгетероалкила, гетероарилгетероалкила, гидрокси, гидроксиалкила, алкилокси, алкилоксиалкила, алкилоксициклоалкила, алкилоксигетероциклоалкила, алкилоксиарила, алкилоксигетероарила, алкилоксикарбонила, алкиламинокарбонила, алкенилокси, алкинилокси, циклоалкилокси, циклоалкенилокси, гетероциклоалкилокси, гетероциклоалкенилокси, арилокси, фенокси, бензилокси, гетероарилокси, арилалкилокси, амино, алкиламино, ациламино, аминоалкила, ариламино, сульфониламино, сульфиниламино, сульфонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, аминосульфонила, сульфинила, алкилсульфинила, арилсульфинила, аминосульфиниламиноалкила, -C(=O)OH, -C(=O)R^e, -C(=O)OR^e, C(=O)NR^eR^f, C(=NOH)R^e, C(=NR^e)NR^fNR^g, NR^eR^f, NR^eC(=O)R^f, NR^eC(=O)OR^f, NR^eC(=O)NR^fR^g, NR^eC(=NR^f)NR^gR^h, NR^eSO₂R^f, -SR^e, SO₂NR^eR^f, -OR^e, OC(=O)NR^eR^f, OC(=O)R^e и ацила,

где R^e, R^f, R^g и R^h, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из Н, С₁-C₁₂алкила, С₁-С₁₂галоалкила, С₂-С₁₂алкенила, С₂-С₁₂алкинила, C₁-С₁₀гетероалкила, С₃-С₁₂циклоалкила, С₃-С₁₂циклоалкенила, С₁-С₁₂гетероциклоалкила, C₁-С₁₂гетероциклоалкенила, С₆-С₁₈арила, C₁-C₁₈гетероарила и ацила, или любые два или более из R^a, R^b, R^c и R^d, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклическую кольцевую систему с 3-12 кольцевыми атомами.

В некоторых вариантах реализации каждый необязательный заместитель независимо выбран из группы, состоящей из: галогена, =O, =S, -CN, -NO₂, -CF₃, -OCF₃, алкила, алкенила, алкинила, галоалкила, галоалкенила, галоалкинила, гетероалкила, циклоалкила, циклоалкенила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, арила, гетероарила, гидрокси, гидроксиалкила, алкилокси, алкилоксиалкила, алкилоксиарила, алкилоксигетероарила, алкенилокси, алкинилокси, циклоалкилокси, циклоалкенилокси, гетероциклоалкилокси, гетероциклоалкенилокси, арилокси, гетероарилокси, арилалкила, гетероарилалкила, арилалкилокси, амино, алкиламино, ациламино, аминоалкила, ариламино, сульфонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, аминосульфонила, аминоалкила, -СООН, -SH и ацила.

Примеры особенно подходящих необязательных заместителей включают F, Cl, Br, I, CH₃, СН₂СН₃, ОН, ОСН₃, CF₃, OCF₃, NO₂, NH₂ и CN.

В определениях ряда заместителей, представленных ниже, указано, что «группа может быть концевой группой или мостиковой группой». Это предназначено для обозначения, что использование термина предусмотрено для включения ситуации, в которой группа представляет собой линкер между двумя другими частями молекулы, а также случая, когда она представляет собой концевой фрагмент. Используя термин «алкил» в качестве примера, в некоторых публикациях применяется термин «алкилен» для мостиковой группы и, следовательно, в этих других публикациях существует разделение между терминами «алкил» (концевая группа) и «алкилен» (мостиковая группа). В настоящей заявке такое разделение не делается, и большинство групп могут быть как мостиковыми группами, так и концевыми группами.

«Ацил» означает группу R-C(=O)-, в которой группа R может быть алкилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, арильной или гетероарильной группой, как описано в настоящем документе. Примеры ацила включают ацетил и бензоил. Эта группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если группа представляет собой концевую группу, то она связана с остальной частью молекулы через карбонильный атом углерода.

«Ациламино» означает группу R-C(=O)-NH-, в которой группа R может быть алкилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, арильной или гетероарильной группой, как описано в настоящем документе. Эта группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если группа представляет собой концевую группу, то она связана с остальной частью молекулы через атом азота.

«Алкенил» как группа или часть группы означает алифатическую углеводородную группу, содержащую по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь и которая может быть прямой или разветвленной, предпочтительно содержащей 2-12 углеродных атомов, более предпочтительно 2-10 углеродных атомов, наиболее предпочтительно 2-6 углеродных атомов, в нормальной цепи. Эта группа может содержать множество двойных связей в нормальной цепи, а ориентация вокруг каждой из них независимо представляет собой Е или Z. Алкенильная группа предпочтительно представляет собой 1-алкенильную группу. Иллюстративные алкенильные группы включают, но не ограничиваясь этим, этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил и ноненил. Эта группа может быть концевой группой или мостиковой группой.

«Алкенилокси» относится к группе алкенил-O-, в которой алкенил является таким, как описано в настоящем документе. Предпочтительные алкенилокси-группы представляют собой C₁-С₆алкенилокси-группы. Эта группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если группа представляет собой концевую группу, то она связана с остальной частью молекулы через атом кислорода.

«Алкил» как группа или часть группы относится к прямой или разветвленной алифатической углеводородной группе, предпочтительно С₁-С₁₂алкилу, более предпочтительно C₁-С₁₀алкилу, наиболее предпочтительно C₁-С₆, если не указано иное. Примеры подходящих прямых или разветвленных C₁-С₆алкильных заместителей включают метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, гексил и тому подобные. Эта группа может быть концевой группой или мостиковой группой.

«Алкиламино» включает моно-алкиламино и диалкиламино, если не указано иное. «Моно-алкиламино» означает группу алкил-NH-, в которой алкил является таким, как описано в настоящем документе. «Диалкиламино» означает группу (алкил)₂N-, в которой каждый алкил может быть таким же или другим, и каждый является таким, как описано в настоящем документе для алкила. Алкильная группа предпочтительно представляет собой C₁-С₆алкильную группу. Эта группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если эта группа представляет собой концевую группу, то она связана с остальной частью молекулы через атом азота.

«Алкиламинокарбонил» относится к группе формулы (алкил)_x(Н)_yNС(=O)-, в которой алкил является таким, как описано в настоящем документе, x равен 1 или 2, а сумма X+Y=2. Эта группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если эта группа представляет собой концевую группу, то она связана с остальной частью молекулы через карбонильный атом углерода.

«Алкилокси» относится к группе алкил-O-, в которой алкил является таким, как описано в настоящем документе. Предпочтительно алкилокси представляет собой C₁-С₆алкилокси. Примеры включают, но не ограничиваясь этим, метокси и этокси. Эта группа может быть концевой группой или мостиковой группой.

«Алкилоксиалкил» относится к алкилокси-алкильной группе, в которой алкилокси и алкильный фрагменты являются такими, как описано в настоящем документе. Эта группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если эта группа представляет собой концевую группу, то она связана с остальной частью молекулы через алкильную группу.

«Алкилоксиарил» относится к алкилокси-арильной группе, в которой алкилокси и арильный фрагменты являются такими, как описано в настоящем документе. Эта группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если эта группа представляет собой концевую группу, то она связана с остальной частью молекулы через арильную группу.

«Алкилоксикарбонил» относится к группе алкил-O-C(=O)-, в которой алкил является таким, как описано в настоящем документе. Алкильная группа предпочтительно представляет собой C₁-С₆алкильную группу. Примеры включают, но не ограничиваясь этим, метоксикарбонил и этоксикарбонил. Эта группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если эта группа представляет собой концевую группу, то она связана с остальной частью молекулы через карбонильный атом углерода.

«Алкилоксициклоалкил» относится к алкилокси-циклоалкильной группе, в которой алкилокси и циклоалкильный фрагменты являются такими, как описано в настоящем документе. Эта группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если эта группа представляет собой концевую группу, то она связана с остальной частью молекулы через циклоалкильную группу.

«Алкилоксигетероарил» относится к алкилокси-гетероарильной группе, в которой алкилокси и гетероарильный фрагменты являются такими, как описано в настоящем документе. Эта группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если эта группа представляет собой концевую группу, то она связана с остальной частью молекулы через гетероарильную группу.

«Алкилоксигетероциклоалкил» относится к алкилокси-гетероциклоалкильной группе, в которой алкилокси и гетероциклоалкильный фрагменты являются такими, как описано в настоящем документе. Эта группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если эта группа представляет собой концевую группу, то она связана с остальной частью молекулы через гетероциклоалкильную группу.

«Алкилсульфинил» означает группу алкил-S-(=O)-, в которой алкил является таким, как описано в настоящем документе. Алкильная группа предпочтительно представляет собой C₁-С₆алкильную группу. Иллюстративные алкилсульфинильные группы включают, но не ограничиваясь этим, метилсульфинил и этилсульфинил. Эта группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если эта группа представляет собой концевую группу, то она связана с остальной частью молекулы через атом серы.

«Алкилсульфонил» относится к группе алкил-S(=O)₂-, в которой алкил является таким, как описано выше. Алкильная группа предпочтительно представляет собой С₁-С₆алкильную группу. Примеры включают, но не ограничиваясь этим, метилсульфонил и этилсульфонил. Эта группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если эта группа представляет собой концевую группу, то она связана с остальной частью молекулы через атом серы.

«Алкинил» как группа или часть группы означает алифатическую углеводородную группу, содержащую тройную углерод-углеродную связь и которая может быть прямой или разветвленной, предпочтительно содержащей от 2 до 12 углеродных атомов, более предпочтительно 2-10 углеродных атомов, более предпочтительно 2-6 углеродных атомов в нормальной цепи. Иллюстративные структуры включают, но не ограничиваясь этим, этинил и пропинил. Эта группа может быть концевой группой или мостиковой группой.

«Алкинилокси» относится к группе алкинил-O-, в которой алкинил является таким, как описано в настоящем документе. Предпочтительные алкинилокси-группы представляют собой C₁-С₆алкинилокси-группы. Эта группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если эта группа представляет собой концевую группу, то она связана с остальной частью молекулы через атом кислорода.

«Аминоалкил» означает группу NH₂-алкил-, в которой алкильная группа является такой, как описано в настоящем документе. Эта группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если эта группа представляет собой концевую группу, то она связана с остальной частью молекулы через алкильную группу.

«Аминосульфонил» означает группу NH₂-S(=O)₂-. Эта группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если эта группа представляет собой концевую группу, то она связана с остальной частью молекулы через атом серы.

«Арил» как группа или часть группы означает (i) необязательно замещенный моноциклический или конденсированный полициклический карбоцикл (кольцевая структура, содержащая в качестве кольцевых атомов только атомы углерода), предпочтительно содержащий от 5 до 12 атомов в кольце. Примеры арильных групп включают фенил, нафтил и тому подобные; (ii) необязательно замещенный частично насыщенный бициклический ароматический карбоциклический фрагмент, в котором фенил и С₅-₇циклоалкильная или С_5-7циклоалкенильная группа конденсированы вместе с образованием циклической структуры, такой как тетрагидронафтил, инденил или инданил. Эта группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Как правило, арильная группа представляет собой С₆-С₁₈арильную группу.

«Арилалкенил» означает арил-алкенильную группу, в которой арил и алкенил являются такими, как описано в настоящем документе. Иллюстративные арилалкенильные группы включают фенилаллил. Эта группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если эта группа представляет собой концевую группу, то она связана с остальной частью молекулы через алкенильную группу.

«Арилалкил» означает арил-алкильную группу, в которой арильный и алкильный фрагменты являются такими, как описано в настоящем документе. Предпочтительные арилалкильные группы содержат С_1-5алкильный фрагмент. Иллюстративные арилалкильные группы включают бензил, фенетил, 1-нафталинметил и 2-нафталинметил. Эта группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если эта группа представляет собой концевую группу, то она связана с остальной частью молекулы через алкильную группу.

«Арилалкилокси» относится к группе арил-алкил-O-, в которой алкил и арил являются такими, как описано в настоящем документе. Эта группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если эта группа представляет собой концевую группу, то она связана с остальной частью молекулы через атом кислорода.

«Ариламино» включает как моно-ариламино, так и ди-ариламино, если не указано иное. Моно-ариламино означает группу формулы арилNH-, в которой арил является таким, как описано в настоящем документе. Ди-ариламино означает группу формулы (арил)₂N-, в которой каждый арил может быть таким же или другим, и каждый является таким, как описано в настоящем документе для арила. Эта группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если эта группа представляет собой концевую группу, то она связана с остальной частью молекулы через атом азота.

«Арилгетероалкил» означает арил-гетероалкильную группу, в которой арильный и гетероалкильный фрагменты являются такими, как описано в настоящем документе. Эта группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если эта группа представляет собой концевую группу, то она связана с остальной частью молекулы через гетероалкильную группу.

«Арилокси» относится к группе арил-O-, в которой арил является таким, как описано в настоящем документе. Предпочтительно арилокси представляет собой С₆-С₁₈арилокси, более предпочтительно С₆-С₁₀арилокси. Эта группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если эта группа представляет собой концевую группу, то она связана с остальной частью молекулы через атом кислорода.

«Арилсульфонил» означает группу арил-S(=O)₂-, в которой арильная группа является такой, как описано в настоящем документе. Эта группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если эта группа представляет собой концевую группу, то она связана с остальной частью молекулы через атом серы.

«Связь» представляет собой связь между атомами в соединении или молекуле. Связь может представлять собой одинарную связь, двойную связь или тройную связь.

«Циклоалкенил» означает неароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь и предпочтительно имеющую от 5 до 10 углеродных атомов в кольце. Иллюстративные моноциклические циклоалкенильные кольца включают циклопентенил, циклогексенил или циклогептенил. Циклоалкенильная группа может быть замещена одной или более группами заместителей. Циклоалкенильная группа, как правило, представляет собой С₃-С₁₂алкенильную группу. Эта группа может быть концевой группой или мостиковой группой.

«Циклоалкил» относится к насыщенному моноциклическому или конденсированному, или спиро-полициклическому карбоциклу, предпочтительно содержащему от 3 до 9 углеродных атомов в кольце, такому как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и тому подобные, если не указано иное. Он включает моноциклические системы, такие как циклопропил и циклогексил, бициклические системы, такие как декалин, и полициклические системы, такие как адамантан. Циклоалкильная группа, как правило, представляет собой С₃-С₁₂алкильную группу. Эта группа может быть концевой группой или мостиковой группой.

«Циклоалкилалкил» означает циклоалкил-алкильную группу, в которой циклоалкильный и алкильный фрагменты являются такими, как описано в настоящем документе. Иллюстративные моноциклоалкилалкильные группы включают циклопропилметил, циклопентилметил, циклогексилметил и циклогептилметил. Эта группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если эта группа представляет собой концевую группу, то она связана с остальной частью молекулы через алкильную группу.

«Циклоалкилалкенил» означает циклоалкил-алкенильную группу, в которой циклоалкильный и алкенильный фрагменты являются такими, как описано в настоящем документе. Эта группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если эта группа представляет собой концевую группу, то она связана с остальной частью молекулы через алкенильную группу.

«Циклоалкилгетероалкил» означает циклоалкил-гетероалкильную группу, в которой циклоалкильный и гетероалкильный фрагменты являются такими, как описано в настоящем документе. Эта группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если эта группа представляет собой концевую группу, то она связана с остальной частью молекулы через гетероалкильную группу.

«Циклоалкилокси» означает группу циклоалкил-O-, в которой циклоалкил является таким, как описано в настоящем документе. Предпочтительно циклоалкилокси представляет собой C₁-С₆циклоалкилокси. Примеры включают, но не ограничиваясь этим, циклопропанокси и циклобутанокси. Эта группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если эта группа представляет собой концевую группу, то она связана с остальной частью молекулы через атом кислорода.

«Циклоалкенилокси» относится к группе циклоалкенил-O-, в которой циклоалкенил является таким, как описано в настоящем документе. Предпочтительно циклоалкенилокси представляет собой C₁-С₆циклоалкенилокси. Эта группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если эта группа представляет собой концевую группу, то она связана с остальной частью молекулы через атом кислорода.

Неудача лечения может быть определена как состояние, при котором содержание глюкозы в крове не натощак, составляющее менее 200 мг/дл, и содержание глюкозы в крови натощак (воздержание от еды в течение по меньшей мере 8 часов), составляющее менее 126 мг/дл, сохраняются после введения агента в его рекомендуемой дозе.

«Галоалкил» относится к алкильной группе, описанной в настоящем документе, в которой один или более водородных атомов заменены атомом галогена, выбранным из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и йода. Галоалкильная группа, как правило, имеет формулу C_nH(2_n+1-m)X_m, где каждый Х независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br и I. В группах этого типа n обычно равен от 1 до 10, более предпочтительно от 1 до 6, наиболее предпочтительно от 1 до 3. m обычно равен от 1 до 6, более предпочтительно от 1 до 3. Примеры галоалкила включают фторметил, дифторметил и трифторметил.

«Галоалкенил» относится к алкенильной группе, описанной в настоящем документе, в которой один или более водородных атомов заменены атомом галогена, независимо выбранным из группы, состоящей из F, Cl, Br и I.

«Галоалкинил» относится к алкинильной группе, описанной в настоящем документе, в которой один или более водородных атомов заменены атомом галогена, независимо выбранным из группы, состоящей из F, Cl, Br и I.

«Галоген» представляет собой хлор, фтор, бром или йод.

«Гетероалкил» относится к прямой или разветвленной алкильной группе, предпочтительно имеющей от 2 до 12 углеродных атомов, более предпочтительно от 2 до 6 углеродных атомов в цепи, в которой один или более углеродных атомов (и все сопряженные водородные атомы), каждый независимо, заменены гетероатомной группой, выбранной из S, О, Р и NR', где R' выбран из группы, состоящей из Н, необязательно замещенного С₁-С₁₂алкила, необязательно замещенного С₃-С₁₂циклоалкила, необязательно замещенного С₆-С₁₈арила и необязательно замещенного С₁-С₁₈гетероарила. Иллюстративные гетероалкилы включают алкильные эфиры, вторичные и третичные алкиламины, амиды, алкилсульфиды и тому подобные. Примеры гетероалкила включают также гидроксиС₁-С₆алкил, C₁-С₆алкилоксиС₁-С₆алкил, аминоС₁-С₆алкил, С₁-С₆алкиламиноС₁-С₆алкил и ди(С₁-С₆алкил)аминоС₁-С₆алкил. Эта группа может быть концевой группой или мостиковой группой.

«Гетероалкилокси» относится к группе гетероалкил-O-, в которой гетероалкил является таким, как описано в настоящем документе. Предпочтительно гетероалкилокси представляет собой С₂-С₆гетероалкилокси. Эта группа может быть концевой группой или мостиковой группой.

«Гетероарил» отдельно или как часть группы относится к группам, содержащим ароматическое кольцо (предпочтительно 5- или 6-членное ароматическое кольцо), имеющее один или более гетероатомов в качестве кольцевых атомов в ароматическом кольце, а остальные кольцевые атомы представляют собой углеродные атомы. Подходящие гетероатомы включают азот, кислород и серу. Примеры гетероарила включают тиофен, бензотиофен, бензофуран, бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, бензизотиазол, нафто[2,3-b]тиофен, фуран, изоиндолизин, ксантолен, феноксантин, пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, тетразол, индол, изоиндол, 1H-индазол, пурин, хинолин, изохинолин, фталазин, нафтиридин, хиноксалин, циннолин, карбазол, фенантридин, акридин, феназин, тиазол, изотиазол, фенотиазин, оксазол, изооксазол, фуразан, феноксазин, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 3-, 4-, 5- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4- или 5-изохинолил, 1-, 2- или 3-индолил и 2- или 3-тиенил. Гетероарильная группа, как правило, представляет собой С₁-C₁₈гетероарильную группу. Эта группа может быть концевой группой или мостиковой группой.

«Гетероарилалкил» означает гетероарил-алкильную группу, в которой гетероарильный и алкильный фрагменты являются такими, как описано в настоящем документе. Предпочтительные гетероарилалкильные группы содержат низший алкильный фрагмент. Иллюстративные гетероарилалкильные группы включают пиридилметил. Эта группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если эта группа представляет собой концевую группу, то она связана с остальной частью молекулы через алкильную группу.

«Гетероарилалкенил» означает гетероарил-алкенильную группу, в которой гетероарильный и алкенильный фрагменты являются такими, как описано в настоящем документе. Эта группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если эта группа представляет собой концевую группу, то она связана с остальной частью молекулы через алкенильную группу.

«Гетероарилгетероалкил» означает гетероарил-гетероалкильную группу, в которой гетероарильный и гетероалкильный фрагменты являются такими, как описано в настоящем документе. Эта группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если эта группа представляет собой концевую группу, то она связана с остальной частью молекулы через гетероалкильную группу.

«Гетероарилокси» относится к группе гетероарил-O-, в которой гетероарил является таким, как описано в настоящем документе. Предпочтительно гетероарилокси представляет собой С₁-С₁₈гетероарилокси. Эта группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если эта группа представляет собой концевую группу, то она связана с остальной частью молекулы через атом кислорода.

«Гетероциклический» относится к насыщенной, частично ненасыщенной или полностью ненасыщенной моноциклической, бициклической или полициклической кольцевой системе, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота, серы и кислорода, в качестве кольцевого атома. Примеры гетероциклических фрагментов включают гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил и гетероарил.

«Гетероциклоалкенил» относится к гетероциклоалкильной группе, описанной в настоящем документе, но содержащей по меньшей мере одну двойную связь. Гетероциклоалкенильная группа, как правило, представляет собой C₂-С₁₂гетероциклоалкенильную группу. Эта группа может быть концевой группой или мостиковой группой.

«Гетероциклоалкил» относится к насыщенному моноциклическому, бициклическому или полициклическому кольцу, содержащему по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, серы, кислорода, предпочтительно от 1 до 3 гетероатомов по меньшей мере в одном кольце. Каждое кольцо предпочтительно является 3-10-членным, более предпочтительно 4-7-членным. Примеры подходящих гетероциклоалкильных заместителей включают пирролидил, тетрагидрофурил, тетрагидротиофуранил, пиперидил, пиперазил, тетрагидропиранил, морфолино, 1,3-диазапан, 1,4-диазапан, 1,4-оксазепан и 1,4-оксатиапан. Гетероциклоалкильная группа, как правило, представляет собой С₂-С₁₂гетероциклоалкильную группу. Эта группа может быть концевой группой или мостиковой группой.

«Гетероциклоалкилалкил» относится к гетероциклоалкил-алкильной группе, в которой гетероциклоалкильный и алкильный фрагменты являются такими, как описано в настоящем документе. Иллюстративные гетероциклоалкилалкильные группы включают (2-тетрагидрофурил)метил, (2-тетрагидротиофуранил)метил. Эта группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если эта группа представляет собой концевую группу, то она связана с остальной частью молекулы через алкильную группу.

«Гетероциклоалкилалкенил» относится к гетероциклоалкил-алкенильной группе, в которой гетероциклоалкильный и алкенильный фрагменты являются такими, как описано в настоящем документе. Эта группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если эта группа представляет собой концевую группу, то она связана с остальной частью молекулы через алкенильную группу.

«Гетероциклоалкилгетероалкил» означает гетероциклоалкил-гетероалкильную группу, в которой гетероциклоалкильный и гетероалкильный фрагменты являются такими, как описано в настоящем документе. Эта группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если эта группа представляет собой концевую группу, то она связана с остальной частью молекулы через гетероалкильную группу.

«Гетероциклоалкилокси» относится к группе гетероциклоалкил-O-, в которой гетероциклоалкил является таким, как описано в настоящем документе. Предпочтительно гетероциклоалкилокси представляет собой C₁-С₆гетероциклоалкилокси. Эта группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если эта группа представляет собой концевую группу, то она связана с остальной частью молекулы через атом кислорода.

«Гетероциклоалкенилокси» относится к группе гетероциклоалкенил-O-, в которой гетероциклоалкенил является таким, как описано в настоящем документе. Предпочтительно гетероциклоалкенилокси представляет собой C₁-С₆гетероциклоалкенилокси. Эта группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если эта группа представляет собой концевую группу, то она связана с остальной частью молекулы через атом кислорода.

«Гидроксиалкил» относится к алкильной группе, описанной в настоящем документе, в которой один или более водородных атомов заменены группой ОН. Гидроксиалкильная группа, как правило, имеет формулу C_nH(2_n+1-x)(OH)_x. В группах этого типа n, как правило, равен от 1 до 10, более предпочтительно от 1 до 6, наиболее предпочтительно от 1 до 3. x, как правило, равен от 1 до 6, более предпочтительно от 1 до 3.

«Сульфинил» означает группу R-S(=O)-, в которой группа R может быть ОН, алкилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом; арильной или гетероарильной группой, как описано в настоящем документе. Эта группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если эта группа представляет собой концевую группу, то она связана с остальной частью молекулы через атом серы.

«Сульфиниламино» означает группу R-S(=O)-NH-, в которой группа R может быть ОН, алкилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом; арильной или гетероарильной группой, как описано в настоящем документе. Эта группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если эта группа представляет собой концевую группу, то она связана с остальной частью молекулы через атом азота.

«Сульфонил» означает группу R-S(=O)₂-, в которой группа R может быть ОН, алкилом, циклоалкилом, гетероциклоалкило; арильной или гетероарильной группой, как описано в настоящем документе. Эта группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если эта группа представляет собой концевую группу, то она связана с остальной частью молекулы через атом серы.

«Сульфониламино» означает группу R-S(=O)₂-NH-. Эта группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если эта группа представляет собой концевую группу, то она связана с остальной частью молекулы через атом азота.

Следует понимать, что в семейство соединений Формулы (I) включены изомерные формы, в том числе диастереоизомеры, энантиомеры, таутомеры и геометрические изомеры в «Е» или «Z» конфигурации изомера, или смесь Е и Z изомеров. Также следует понимать, что некоторые изомерные формы, такие как диатереомеры, энантиомеры и геометрические изомеры, могут быть разделены физическими и/или химическими способами специалистами в данной области техники. Для тех соединений, в которых существует возможность геометрической изомерии, авторы настоящей заявки изобразили тот изомер, который предположительно представляет собой соединение, хотя подразумевается, что правильное структурное отнесение может представлять собой другой изомер.

Некоторые из соединений в описанных вариантах реализации могут существовать в виде единственных стереоизомеров, рацематов и/или смесей энантиомеров и/или диастереомеров. Все такие одиночные стереоизомеры, рацематы и их смеси подразумеваются входящими в рамки описанного и заявленного объекта изобретения.

Дополнительно, Формула (I) предназначена для охвата, где это применимо, сольватированных и несольватированных форм соединений. Следовательно, каждая формула включает соединения, имеющие указанную структуру, включая гидратированные, а также негидратированные формы.

Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к солям, которые сохраняют заданную биологическую активность описанных выше соединений, и включают фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот и соли присоединения оснований. Подходящие фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот соединений Формулы (I) могут быть получены из неорганической кислоты или из органической кислоты. Примеры таких неорганических кислот представляют собой хлороводородная, серная и фосфорная кислота. Соответствующие органические кислоты могут быть выбраны из алифатических, циклоалифатических, ароматических, гетероциклических карбоновых и сульфоновых классов органических кислот, примеры который представляют собой муравьиная, уксусная, пропановая, янтарная, гликолевая, глюконовая, молочная, яблочная, винная, лимонная, фумаровая, малеиновая, алкилсульфоновая, арилсульфоновая. Дополнительная информация о фармацевтически приемлемых солях представлена в публикации Remington Pharmaceutical Sciences, 19-oe издание. Mack Publishing Co., Истон, штат Пенсильвания, 1995. В случае твердых агентов специалистам в данной области понятно, что соединения настоящего изобретения, агенты и соли могут существовать в различных кристаллических или полиморфных формах, которые все подразумеваются входящими в рамки настоящего изобретения и определенных формул.

«Пролекарство» означает соединение, которое подвергается превращению в соединение формулы (I) в биологической системе, обычно метаболическими способами (например, гидролизом, восстановлением или окислением). Например, сложноэфирное пролекарство соединения формулы (I), содержащего гидроксильную группу, может быть преобразовано гидролизом in vivo в исходную молекулы. Подходящие сложные эфиры соединений формулы (I), содержащих гидроксильную группу, представляют собой, например, ацетаты, цитраты, лактаты, тартраты, малонаты, оксалаты, салицилаты, пропионаты, сукцинаты, фумараты, малеаты, метилен-бис-β-гидроксинафтоаты, гестисаты, изетионаты, ди-n-толуоилтартраты, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, n-толуолсульфонаты, циклогексилсульфаматы и хинаты. В качестве другого примера, сложноэфирное пролекарство соединения формулы (I), содержащего карбоксильную группу, может быть преобразовано гидролизом in vivo в исходную молекулу. (Примеры сложноэфирных пролекарств представляют собой те, которые описаны в публикации F.J. Leinweber, Drug Metab. Res., 18: 379, 1987). Точно так же, ацильное пролекарство соединения формулы (I), содержащего аминогруппу, может быть преобразовано гидролизом in vivo в исходную молекулу (многие примеры пролекарств для этих и других функциональных групп, включая амины, описаны в публикации Prodrugs: Challenges and Rewards (части 1 и 2); ред. V. Stella, R. Borchardt, M. Hageman, R. Oliyai, H. Maag and J. Tilley; Springer, 2007).

Термин «терапевтически эффективное количество» или «эффективное количество» представляет собой количество, достаточное для благоприятного эффекта или заданных клинических результатов. Эффективное количество может быть введено за одно или более введений. Эффективного количества, как правило, достаточно для временного облегчения, улучшения, стабилизации, реверсирования, замедления или отсрочки прогрессирования болезненного состояния.

Конкретные соединения настоящего изобретения включают следующие:

или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.

Эти соединения обладают способностью ингибировать 11β-HSD1. Эта способность ингибировать 11β-HSD1 может быть обусловлена действием соединений напрямую и исключительно на 11β-HSD1 для модулирования/потенцирования биологической активности. Однако следует понимать, что эти соединения также могут по меньшей мере частично действовать на другие факторы, связанные с активностью 11β-HSD1.

Ингибирование 11β-HSD1 может быть выполнено многочисленными способами, известными в данной области техники. Например, если необходимо ингибирование 11β-HSD1 in vitro, то соответствующее количество соединения может быть добавлено в раствор, содержащий 11β-HSD1. В случае если необходимо ингибировать 11β-HSD1 в организме млекопитающего, то ингибирование 11β-HSD1 обычно подразумевает введение соединения млекопитающему, в организме которого находится 11β-HSD1.

Соответственно, соединения могут находить многочисленные применения, в которых может быть использована их способность ингибировать фермент 11β-HSD1 вышеупомянутого типа.

Соответственно, соединения настоящего изобретения предположительно обладают полезными терапевтическими свойствами, особенно в отношении диабета, гипергликемии, низкой переносимости глюкозы, гиперинсулинемии, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, дислипидемии, ожирения, абдоминального ожирения, глаукомы, гипертонии, атеросклероза и его последствий, ретинопатии и других глазных расстройств, нефропатии, невропатии, миопатии, остеопороза, остеоартрита, деменции, депрессии, нейродегенеративного заболевания, психиатрических расстройств, синдрома поликистозных яичников, бесплодия, болезни Кушинга, синдрома Кушинга, вирусных заболеваний и воспалительных заболеваний.

Введение соединений Формулы (I) людям может быть осуществлено любым из приемлемых способов энтерального введения, таких как пероральный или ректальный, или парентеральным введением, таким как подкожный, внутримышечный, внутривенный и интрадермальный способ. Инъекция может быть болюсом или в виде непрерывной или периодической инфузии. Активное соединение обычно включают в фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и в количестве, достаточном для доставки пациенту терапевтически эффективной дозы. В различных вариантах реализации соединение-активатор может быть селективно токсичным или более токсичным в отношении быстро пролиферирующих клеток, например, раковых опухолей, чем в отношении нормальных клеток.

При использовании соединений настоящего изобретения они могут быть введены в любой форме или любым способом, который обеспечивает биодоступность соединения. Специалисты в области составления препаратов могут легко выбрать подходящую форму и способ введения, в зависимости от конкретных характеристик выбранного соединения, состояния, подлежащего лечению, стадии состояния, подлежащего лечению, и других релевантных обстоятельств. Читателю следует обратиться к публикации Remington Pharmaceutical Sciences, 19-oe издание. Mack Publishing Co. (1995), где представлена дополнительная информация.

Соединения настоящего изобретения могут быть введены самостоятельно или в форме фармацевтической композиции в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или вспомогательным веществом. Соединения настоящего изобретения, сами будучи эффективными, обычно составляют в композицию и вводят в форме их фармацевтически приемлемых солей, поскольку эти формы обычно более устойчивы, легче кристаллизуются и обладают улучшенной растворимостью.

Однако соединения обычно используют в форме фармацевтических композиций, которые составлены в зависимости от заданного способа введения. Поэтому в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция, содержащая соединение Формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество. Эти композиции получают по хорошо известным в данной области техники способам.

В других вариантах реализации настоящего изобретения представлен фармацевтический пакет или набор, содержащий один или более контейнеров, наполненных одним или более ингредиентами фармацевтических композиций настоящего изобретения. В таком пакете или наборе может находиться контейнер, содержащий разовую дозу агента(-ов). Наборы могут включать композицию, содержащую эффективный агент в виде концентратов (включая лиофилизированные композиции), которые могут быть дополнительно разбавлены перед применением, или они могут быть представлены в концентрации, предназначенной для применения, при этом пробирки могут содержать одну или более доз. Для удобства в наборах могут быть представлены однократные дозы в стерильных пробирках, так чтобы врач мог использовать эти пробирки напрямую, при этом пробирки содержат заданное количество и концентрацию агента(-ов). Вместе с таким контейнером(-ами) могут быть представлены различные письменные материалы, такие как инструкции по применению, или памятка в форме, предписанной государственным органом, регулирующим производство, применение или продажу фармацевтических препаратов или биологических продуктов, и эта памятка отражает одобрение указанным агентством по производству, применению или продаже для введения людям.

Соединения настоящего изобретения могут быть использованы или введены в комбинации с одним или более дополнительным лекарством(-ами) для лечения упомянутого расстройства/заболевания. Компоненты могут быть введены в одном препарате или в различных препаратах. При необходимости введения в отдельных препаратах, соединения настоящего изобретения могут быть введены последовательно или одновременно с другим лекарством(-ами).

Помимо возможности введения в комбинации с одним или более дополнительными лекарствами, соединения настоящего изобретения могут быть использованы в комплексной терапии. В таком случае эти соединения обычно вводят в комбинации друг с другом. Таким образом, одно или более соединений настоящего изобретения могут быть введены одновременно (в виде комбинированного препарата) или последовательно для достижения заданного эффекта. Если терапевтические профили каждого соединения различны, то особенно желательно, чтобы комбинированный эффект от двух лекарств обеспечивал улучшенный терапевтический результат.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения для парентеральной инъекции содержат фармацевтически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки для восстановления в стерильных растворах или дисперсиях для инъекций непосредственно перед применением. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или сред включают воду, этанол, многоатомные спирты (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и тому подобные), а также их соответствующие смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и органические сложные эфиры для инъекций, такие как этилолеат. Надлежащая текучесть может поддерживаться, например, с помощью материалов покрытий, таких как лецитин, за счет поддержания уменьшенного размера частиц в случае дисперсий и за счет использования поверхностно-активных веществ.

Эти композиции также могут содержать адъюванты, такие как консерванты, смачивающие агенты, эмульгирующие агенты и диспергирующие агенты. Предотвращение действия микроорганизмов может быть обеспечено включением различных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, парабена, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты и тому подобных. Также может быть необходимо включать изотонические агенты, такие как сахара, хлорид натрия и тому подобные. Пролонгированная абсорбция инъецируемой фармацевтической формы может быть обеспечена за счет включения агентов, которые вызывают отсрочку абсорбции, таких как моностеарат алюминия и желатин.

При необходимости и для более эффективного распределения соединения могут быть введены в системы с медленным высвобождением или направленной доставкой, такие как полимерные матрицы, липосомы и микросферы.

Композиции для инъекций могут быть стерилизованы, например, фильтрованием через фильтр, удерживающий бактерии, или путем введения стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или в другой стерильной среде для инъекций непосредственно перед применением.

Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешано по меньшей мере с одним инертным, фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом или носителем, таким как цитрат натрия или фосфат дикальция, и/или a) наполнителями или сухими разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, b) связующими веществами, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и гуммиарабик, с) увлажнителями, такими как глицерин, d) агентами для улучшения распадаемости таблеток, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, е) агентами для замедления растворения, такими как парафин, f) ускорителями абсорбции, такими как четвертичные аммониевые соединения, g) смачивающими агентами, такими как, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина, h) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина, и i) смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, натрия лаурилсульфат и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственная форма может содержать также буферные агенты.

Твердые композиции аналогичного типа также могут быть использованы в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах, с помощью таких вспомогательных веществ как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярный полиэтиленгликоли и тому подобные.

Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть приготовлены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области составления фармацевтических препаратов. Они могут необязательно содержать контрастные агенты и могут также иметь такой состав, что они высвобождают активный ингредиент(-ы) только или предпочтительно в определенной части кишечного тракта, необязательно замедленным образом. Примеры залитых композиций, которые могут быть использованы, включают полимерные вещества и воски.

Активные соединения также могут быть в микроинкапсулированной форме, если это уместно, с одним или более из вышеупомянутых вспомогательных веществ.

Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Помимо активных соединений, жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области техники, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, масло зародышей, оливковое, касторовое и кунжутное масло), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбита, а также их смеси.

Помимо инертных разбавителей, пероральные композиции также могут содержать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, ароматизаторы и отдушки.

Суспензии, помимо активных соединений, могут содержать суспендирующие агенты, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и эфиры сорбита, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также их смеси.

Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые могут быть приготовлены смешиванием соединений настоящего изобретения с подходящими не раздражающими вспомогательными веществами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при комнатной температуре, но жидкими при температуре тела и поэтому плавятся в прямой кишке или полости влагалища и высвобождают активное соединение.

Лекарственные формы для местного введения соединения настоящего изобретения включают порошки, пластыри, спреи, мази и средства для ингаляций. Активное соединение смешивают при стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами, буферами или газами-вытеснителями, которые могут потребоваться.

Количество введенного соединения предпочтительно лечит и снижает или облегчает указанное состояние. Терапевтически эффективное количество может быть легко определено лечащим диагностом с помощью стандартных приемов и по наблюдению результатов, полученных в аналогичных обстоятельствах. При определении терапевтически эффективного количества следует учитывать ряд факторов, включая, но не ограничиваясь этим, вид животного, его размер, возраст и общее состояние здоровья, конкретное рассматриваемое состояние, тяжесть этого состояния, реакция пациента на лечения, конкретное введенное соединение, способ введения, биодоступность введенного препарата, выбранный режим дозирования, применение других лекарственных средств и другие релевантные обстоятельства.

Предпочтительная доза находится в диапазоне от около 0,01 до 300 мг на килограмм массы тела в сутки. Более предпочтительная доза находится в диапазоне от 0,1 до 100 мг на килограмм массы тела в сутки, более предпочтительно от 0,2 до 80 мг на килограмм массы тела в сутки, еще более предпочтительно от 0,2 до 50 мг на килограмм массы тела в сутки. Подходящая доза может быть введена в нескольких субдозах в течение суток.

Соединение настоящего изобретения также может быть введено в комбинации (либо одновременно, либо последовательно) с адъювантом для улучшения характеристик соединения. Подходящие адъюванты могут включать (а) ингибиторы дипептидил-пептидазы-IV (DP-IV); (b) инсулин-сенсибилизирующие агенты; (iv) бигуаниды; (с) инсулин и инсулиномиметики; (d) сульфонилмочевины и другие стимуляторы секреции инсулина; (е) ингибиторы альфа-глюкозидазы; и (f) GLP-1, аналоги GLP-1 и агонисты рецептора GLP-1. Адъюванты могут быть частью той же композиции, или адъюванты могут быть введены отдельно (одновременно или последовательно). Порядок введения композиции и адъюванта обычно известен медицинскому персоналу и может варьироваться.

СИНТЕЗ СОЕДИНЕНИЙ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Агенты различных вариантов реализации могут быть получены с помощью реакционных последовательностей и схем синтеза, описанных ниже, с использованием методик, доступных в данной области техники, с применением легкодоступных исходных материалов. Получение конкретных соединений вариантов реализации подробно описано в следующих примерах, но специалистам понятно, что описанные химические реакции могут быть легко адаптированы для получения множества других агентов различных вариантов реализации. Например, синтез соединений, не представленных в примерах, может быть успешно выполнен с помощью модификаций, понятных специалистам в данной области, например, с помощью соответствующей защиты мешающих групп, заменой на другие подходящие реагенты, известные в данной области техники, или осуществлением стандартных модификаций условий реакции. Список подходящих защитных групп в органическом синтезе представлен в публикации T.W. Greene Protective Groups in Organic Synthesis, 3-е издание, John Wiley & Sons, 1991. Альтернативно, другие реакции, описанные в настоящем документе или известные в данной области техники, могут считаться применимыми для получения других соединений различных вариантов реализации.

Реагенты, пригодные для синтеза соединений, могут быть приобретены или получены по методикам, известным в данной области техники.

Символы, сокращения и условные обозначения в способах, схемах и примерах соответствуют тем, которые используются в современной научной литературе. В частности, но не для ограничения, в примерах и тексте описания могут быть использованы следующие сокращения.

- г (граммы)

- л (литры)

- Гц (герцы)

- моль (моли)

- RT (комнатная температура)

- мин (минуты)

- MeOH (метанол)

- CHCl₃ (хлороформ)

- ДХМ (дихлорметан)

- ДМСО (диметилсульфоксид)

- EtOAc (этилацетат)

- мг (миллиграммы)

- мл (миллилитры)

- psi (фунтов на квадратный дюйм)

- мМ (миллимолярный)

- МГц (мегагерцы)

- ч. (часы)

- ТСХ (тонкослойная хроматография)

- EtOH (этанол)

- CDCl₃ (дейтерированный хлороформ)

- HCl (хлороводородная кислота)

- ДМФ (N,N-диметилформамид)

- ТГФ (тетрагидрофуран)

- K₂CO₃ (карбонат калия)

- Na₂SO₄ (сульфат натрия)

- RM (реакционная смесь)

Если не указано иное, все температуры выражены в °C (градусы по стоградусной шкале). Все реакции выполнены при комнатной температуре, если не упомянуто иное.

Все использованные растворители и реагенты имеются в продаже и были закуплены у компаний Sigma Aldrich, Fluka, Acros, Spectrochem, Alfa Aesar, Avra, Qualigens, Merck, Rankem и Leonid Chemicals.

Спектры ¹H ЯМР были записаны на приборе Bruker AV 300. Химические сдвиги выражены в миллионных долях (ppm, единицы δ). Константы взаимодействия представлены в единицах герц (Гц). Структуры расщепления описывают видимую мультиплетность и обозначены как s (синглет), d (дублет), t (триплет), q (квартет), m (мультиплет) или br (широкий).

Масс-спектры были получены на одноквадрупольном приборе ЖХМС модели 6120 производства Agilent technologies, с использованием атмосферной химической ионизации (APCI) или электрораспылительной ионизации (ESI), или комбинации этих двух источников.

Все образцы анализировали на системе SHIMADZU с насосом LC-20 AD, с детектором на диодной матрице SPD-M20A, с автоматическим пробоотборником SIL-20А.

СХЕМА СИНТЕЗА 1

Одна схема получения некоторых соединений настоящего изобретения представлена ниже на схеме 1.

Синтез 5-[1-(1H-индол-3-ил)этил]-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-диона (Промежуточное соединение I):

В 100 мл круглодонную колбу, оснащенную магнитной мешалкой, загрузили исходный материал 1 (4,0 г, 34 ммоль), исходный материал 2 (4,92, 34 ммоль) и исходный материал 3 (3 г, 68 ммоль) в 75 мл ацетонитрила. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции (реакцию контролировали по ТСХ) растворитель удалили под пониженным давлением, а полученное неочищенное соединение очистили колоночной хроматографией на силикагеле (230-400 меш), используя петролейный эфир (60-80) и этилацетат в качестве элюента. Продукт (Промежуточное соединение 1) получили в виде коричневой жидкости (2,51 г). ЖХ-МС (М-Н)⁺=286.

Синтез этил 3-(1Н-индол-3-ил)бутаноата (Промежуточное соединение 2):

В 100 мл круглодонную колбу, оснащенную магнитной мешалкой, загрузили Промежуточное соединение 1 (2,5 г, 8,7 ммоль) в 50 мл пиридина и 8 мл этанола. К этой смеси добавили порошок меди (0,4 г, 5 мол. %). Затем полученную реакционную массу нагревали с дефлегматором при 110°C в течение 3 часов. После завершения реакции (реакцию контролировали по ТСХ) растворитель удалили из реакционной массы, а реакционную массу разбавили 100 мл этилацетата, промыли 50 мл 1,5 н. HCl (2Х25 мл) и насыщенным солевым раствором. Затем органический слой высушили над безводным MgSO₄. Растворитель удалили под пониженным давлением, а полученное неочищенное соединение очистили колоночной хроматографией на силикагеле (230-400 меш), используя петролейный эфир (60-80) и этилацетат в качестве элюента. Продукт (Промежуточное соединение 2) получили в виде коричневой жидкости (0,380 г). ЖХ-МС (М+Н)⁺=232.

Синтез этил 3-(1H-индoл-3-ил)бyтaнoвoй кислоты (Промежуточное соединение 3):

В 50 мл круглодонную колбу, оснащенную магнитной мешалкой, загрузили 6 мл метанола и 2 мл воды. К перемешанному растворителю добавили Промежуточное соединение 2 (0,145 г, 0,62 ммоль) и KOH (0,098 г, 2,54 ммоль). Затем полученную реакционную массу нагревали с дефлегматором при 70°C в течение 3 часов. После завершения реакции (реакцию контролировали по ТСХ) растворитель удалили из реакционной массы, а реакционную массу разбавили 20 мл воды. Полученный водный слой затем промыли 20 мл диэтилового эфира. Водный слой подкислили с помощью 1 н. HCl до pH 5,5, а продукт экстрагировали этилацетатом и удалили растворитель под пониженным давлением. Продукт (Промежуточное соединение 3) получили в виде коричневой жидкости (0,115 г). Продукт, полученный выше, напрямую использовали на следующей стадии без какой-либо очистки.

ПРИМЕР 1: Соединение (1): 3-(1H-индол-3-ил)-1-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)бутан-1-он:

Синтез Соединения (1): В 100 мл круглодонную колбу, оснащенную магнитной мешалкой, загрузили Промежуточное соединение 3 (0,115 г, 0,56 ммоль), исходный материал 4 (0,078 г, 0,56 ммоль), EDCI (0,162 г, 0,84 ммоль), HOBt (0,104 г, 0,69 ммоль) в 8 мл дихлорметана и охладили до 0°C. Затем к перемешанному раствору добавили триэтиламин (0,301 мл, 2,0 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции (реакцию контролировали по ТСХ) реакционную массу разбавили 20 мл воды и отделили органический слой. Растворитель удалили под пониженным давлением, а полученное неочищенное соединение очистили с помощью 60-120 силикагелевой хроматографии, используя петролейный эфир и этилацетат в качестве элюента. Конечный полученный продукт представлял собой бледно-желтое смолянистое вещество (0,110 г). ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.89 (s, 1Н), 7.59-7.61 (m, 1H), 7.27-7.30 (d, 1H), 7.00-7.13 (m, 2H), 6.94-6.95 (d, 1H), 4.41-4.60 (m, 1H), 3.49-3.61 (m, 2H), 2.46-2.91 (m, 3H), 0.98-1.71 (m, 16H). ЖХ-MC (M+H)⁺=325,2; чистота по ВЭЖХ: 92,84%.

ПРИМЕР 2: Соединение (2): 3-метил-2-(1-метил-1H-индол-3-ил)-1-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он

Синтез метил 1H-индол-3-илацетата (Промежуточное соединение 4):

В 100 мл круглодонную колбу, оснащенную магнитной мешалкой, загрузили 15 мл метанола. К перемешанному растворителю добавили исходный материал 5 (2,0 г, 11,41 ммоль). Полученную смесь охладили до нуля градусов и добавили концентрированную H₂SO₄ (0,5 мл). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции (реакцию контролировали по ТСХ) растворитель удалили из реакционной массы под пониженным давлением. Полученную неочищенную массу растворили в этилацетате (100 мл) и промыли водой (50 мл), раствором бикарбоната натрия (100 мл Х 2), насыщенным солевым раствором (50 мл), а органический слой высушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удалили под пониженным давлением. Продукт получили в виде коричневого сиропообразного вещества (2,1 г). ЖХ-МС (М+Н)⁺=190,2.

Синтез метил 2-метил-2-(1-метил-1H-индол-3-ил)пропаноата (Промежуточное соединение 5):

В 100 мл 3-горлую круглодонную колбу, оснащенную магнитной мешалкой, загрузили 10 мл сухого ТГФ. К перемешанному растворителю добавили диизопропиламин (401,12 мг, 3,964 ммоль), а полученный раствор охладили до -78 градусов. Затем к нему добавили н-BuLi (2,5 мл, 3,964 ммоль) и перемешивали в течение 1 часа при 0°C. Полученный раствор снова охладили до -78 градусов и добавили промежуточное соединение 4 (150 мг, 0,7928 ммоль), и перемешивали в течение 1 часа. Затем добавили метилйодид, а полученную массу перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. После завершения реакции (реакцию контролировали по ТСХ) реакционную массу погасили насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл Х3). Объединенный органический слой, промытый насыщенным солевым раствором, высушили, а растворитель удалили под пониженным давлением. Полученное неочищенное соединение очистили колоночной хроматографией на силикагеле (120 меш), используя петролейный эфир (60-80) и этилацетат в качестве элюента. Продукт получили в виде коричневого сиропообразного вещества (150 мг). ЖХ-МС (М+H)⁺=232,2.

Синтез 2-метил-2-(1-метил-1H-индол-3-ил)пропановой кислоты (Промежуточное соединение 6):

В 100 мл круглодонную колбу, оснащенную магнитной мешалкой, загрузили 5 мл ТГФ. К перемешанному растворителю добавили Промежуточное соединение 5 (150 мг, 0,6485 ммоль), затем добавили NaOH (77,82 мг; 1,945 ммоль) и водно-метанольную смесь (1 мл, 1:1). Полученную массу нагревали при 70°C в течение 4 часов. После завершения реакции растворитель из реакционной смеси удалили под пониженным давлением. Неочищенную массу обработали водой и промыли эфиром (50 мл Х 3). Полученный водный раствор подкислили до pH=1-2 с помощью 1 н. HCl и экстрагировали ДХМ (50 мл Х 3). Объединенные ДХМ слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над безводным Na₂SO₄, а растворитель удалили под пониженным давлением с получением Промежуточного соединения 6 в виде коричневого твердого вещества (85 мг). ЖХ-МС (М+Н)⁺=218,2.

Синтез Соединения (2): Соединение (2) синтезировали по способу, использованному для получения соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, где использовали петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (2). ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.43-7.48 (m, 1H), 7.18-7.21 (d, 1H), 7.09-7.14 (t, 1H), 6.92-6.97 (t, 1H), 6.75-6.80 (d, 1H), 4.50-4.75 (m, 1H), 3.57-3.98 (m, 4H), 2.28-2.45 (m, 1H), 1.47-1.58 (m, 8H), 1.37-1.40 (m, 6H), 0.94-1.09 (m, 5H). ЖХ-МС (M+H)⁺=339,2; чистота по ВЭЖХ: 98,09%.

ПРИМЕР 3: 3-(5-метил-1H-индол-3-ил)-1-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он(3)

Синтез этил (2E)-3-(5-метил-1H-индол-3-ил)проп-2-еноата (Промежуточное соединение 7):

Триэтилфосфеноацетат (9,4 ммоль) растворили в ТГФ (20 мл), к которому частями добавили NaH (60%) при -5°C. Реакционную массу, полученную таким образом, поддерживали при той же температуре в течение 45 минут. К ней добавили исходный материал 6 (750 мг, 4,7 ммоль), и полученную реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Затем реакционную массу разбавили этилацетатом, а органический слой отделили, и этот отделенный органический слой промыли насыщенным раствором NaHCO₃, высушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт, полученный таким образом, очистили с помощью 60-120 силикагеля, используя гексаны: EtOAc в качестве элюента, с получением Промежуточного соединения 7 (490 мг). ЖХ-МС (М+Н)⁺=230.

Синтез этил 3-(5-метил-1H-индол-3-ил)пропаноата (Промежуточное соединение 8):

Промежуточное соединение 7 (1,31 г, 5,6 ммоль) растворили в MeOH (25 мл), к которому добавили 10% Pd/C (150 мг). Полученную реакционную массу перемешивали под атмосферой H₂ (25 psi) в течение 10 часов. Затем реакционную массу, полученную таким образом, отфильтровали через слой целита и концентрировали с получением Промежуточного соединения 8 (820 мг). ЖХ-МС (М+Н)⁺=232.

Синтез 3-(5-метил-1H-индол-3-ил)пропановой кислоты (Промежуточное соединение 9):

Промежуточное соединение 8 (600 мг, 2,5 ммоль) растворили в MeOH (8 мл), к которому добавили KOH (500 мг, 9,0 ммоль) и 1 мл воды. Полученную реакционную смесь нагревали с дефлегматором в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали, а затем разбавили водой. Полученную смесь подкислили (pH=1-2) с помощью 1 н. HCl, экстрагировали EtOAc, а затем концентрировали с получением Промежуточного соединения 9 (430 мг). ЖХ-МС (М+Н)⁺=204.

Синтез (3): Соединение (3) синтезировали по такому же способу, который использовали для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (3). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.90 (s, 1H), 7.31-7.34 (d, 1H), 7.15-7.18 (m, 1H), 6.92-6.95 (m, 2H), 4.30-4.40 (m, 1H), 3.30-3.60 (m, 1H), 2.45-3.06 (m, 5H), 2.38-2.39 (d, 3Н), 1.18-1.77 (m, 13H). ЖХ-МС (M+H)⁺=325,2; чистота по ВЭЖХ: 95,93%.

ПРИМЕР 4: 3-(5-фтор-1H-индол-3-ил)-1-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он (4)

Синтез 3-(5-фтор-1H-индол-3-ил)пропановой кислоты (Промежуточное соединение 10): Промежуточное соединение 10 синтезировали по способу, использованному для получения Промежуточного соединения 9 (Схема 4).

Синтез Соединения (4): Соединение (4) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (4). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.55 (s, 1H), 7.17-7.18 (d, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.80-6.85 (t, 1H), 4.43-4.57 (m, 1H), 3.41-3.58 (m, 1H), 2.44-3.03 (m, 5H), 0.99-1.94 (m, 13H). ЖХ-МС (M+H)⁺=329,1; чистота по ВЭЖХ: 96,44%.

ПРИМЕР 5: 2-(1H-индол-3-илсульфанил)-1-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)этанон (5)

Синтез 1-Н-индол-3-тиола (Промежуточное соединение II): Перемешанный раствор исходного материала 1 (2,93 г, 25,0 ммоль) и тиомочевины (1,9 г, 25,0 ммоль) в метаноле (50 мл) обработали смесью йода (6,35 г, 25,0 ммоль) и KI (4,17 г, 25,0 ммоль) в воде (25 мл), перемешивали в течение 1 часа, отфильтровали через ватную пробку, концентрировали in vacuo для удаления метанола и 1/3 воды и снова отфильтровали концентрированный раствор. Желто-коричневый твердый осадок на фильтре нагревали с 2М NaOH (50 мл) при 85°C в течение 30 минут, охладили и отфильтровали. Фильтрат подкислили концентрированной HCl до pH=1 и отфильтровали. Осадок на фильтре высушили под потоком азота с получением Промежуточного соединения 11 в виде твердого вещества кремового цвета (900 мг).

Синтез метил (1H-индол-3-илсульфанил)ацетата (Промежуточное соединение 12):

Безводный карбонат калия (2,1 г, 15,9 ммоль) добавили к раствору Промежуточного соединения 11 (0,8 г, 5,3 ммоль) и этил-2-хлорацетата (0,96 мл, 5,3 ммоль) в ацетонитриле (30 мл). Полученную смесь нагревали с дефлегматором под аргоном в течение 18 часов. Охлажденную смесь отфильтровали и концентрировали под вакуумом. К реакционной массе добавили воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты высушили над (MgSO₄) и концентрировали до неочищенного смолянистого материала, который очистили колоночной хроматографией, используя гексан:этилацетат (1:9), для получения Промежуточного соединения 12 (300 мг).

Синтез (1H-индол-3-илсульфанил)уксусной кислоты (Промежуточное соединение 13): Смесь (1H-Промежуточного соединения 12 (0,30 г, 1,27 ммоль), 10% водного раствора гидроксида натрия (5 мл) и метанола (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию контролировали по ТСХ и ЖХ-МС. Затем реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Водный слой дважды промыли ДХМ для удаления органических примесей, а затем подкислили концентрированной HCl. Белое твердое вещество, полученное таким образом, выделили экстракцией, а растворитель удалили под высоким вакуумом. Неочищенную реакционную массу очистили колоночной хроматографией, используя этилацетат: гексан (1:1) в качестве элюента, для получения Промежуточного соединения 13 (170 мг).

Синтез Соединений (5): Соединение (5) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слой под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (5). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.78-8.96 (d, 1H), 7.73-7.76 (m, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.00-7.06 (m, 2H), 4.23-4.64 (m, 1H), 3.41-3.85 (m, 3Н), 2.26-3.41 (m, 3Н), 1.25-1.72 (m, 11H). ЖХ-МС (M+H)⁺=329,1; чистота по ВЭЖХ: 98,84%.

ПРИМЕР 6: 3-(5-хлор-1H-индол-3-ил)-1-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он (6)

Синтез 3-(5-хлор-1H-индол-3-ил)пропановой кислоты (Промежуточное соединение 14):

Промежуточное соединение 14 синтезировали по способу, использованному для получения Промежуточного соединения 9 (Схема 4).

Синтез Соединения (6): Соединение (6) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (6). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.05 (s, 1H), 7.48-7.51 (m, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H), 7.03-7.08 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.43-4.61 (m, 1H), 3.45-3.59 (m, 1H), 2.96-3.04 (m, 2H), 2.45-2.93 (m, 3H), 1.21-1.66 (m, 13H). ЖХ-МС (М+Н)⁺=345,2; чистота по ВЭЖХ: 89,78%.

ПРИМЕР 7: 3-(5-метокси-1H-индол-3-ил)-1-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он (7)

Синтез 3-(5-метокси-1H-индол-3-ил)пропановой кислоты (Промежуточное соединение 15):

Промежуточное соединение 15 синтезировали по способу, использованному для получения Промежуточного соединения 9 (Схема 4).

Синтез Соединения (7): Соединение (7) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (7). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.19 (s, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.04-7.05 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.82-6.86 (m, 1H), 4.48-4.75 (m, 1H), 3.82 (s, 3Н), 3.48-3.72 (m, 1H), 3.04-3.13 (m, 2H), 2.74-2.95 (m, 1H), 2.56-2.72 (m, 3Н), 1.55-1.79 (m, 6H), 1.20-1.49 (m, 6H). ЖХ-МС (M+H)⁺=341,2; чистота по ВЭЖХ: 98,01%.

ПРИМЕР 8: (2E)-3-(1H-индол-3-ил)-1-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)проп-2-ен-1-он (8)

Синтез этил (2E)-3-(1H-индол-3-ил)проп-2-еноата (Промежуточное соединение 16): Промежуточное соединение 16 синтезировали по способу, использованному для получения Промежуточного соединения 7 (Схема 4).

Синтез (2E)-3-(1H-индол-3-ил)проп-2-еновой кислоты (Промежуточное соединение 17): Промежуточное соединение 17 синтезировали по способу, использованному для получения Промежуточного соединения 9 (Схема 4).

Синтез Соединения (8): Соединение (8) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (8). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.50 (s, 1H), 7.80-7.88 (m, 3Н), 7.34-7.38 (m, 2H), 6.78-6.89 (m, 2H), 4.55-4.76 (m, 1H), 3.89-4.18 (m, 1H), 3.05-3.48 (m, 1H), 2.06-2.71 (m, 1H), 1.29-1.81 (m, 12H). ЖХ-МС (M+H)⁺=309,1; чистота по ВЭЖХ: 98,83%.

ПРИМЕР 9: 2-(1H-индол-3-ил)-1-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)этанон (9)

Синтез Соединения (9): Соединение (9) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (9). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.20 (s, 1H), 7.61-7.63 (d, 1H), 7.34-7.36 (d, 1H), 7.05-7.21 (m, 3Н), 4.57-4.73 (m, 1H), 3.69-3.88 (m, 3Н), 3.10-3.50 (m, 1H), 2.60-3.00 (m, 1H), 1.01-1.90 (m, 12H). ЖХ-МС (M+H)⁺=297,3; чистота по ВЭЖХ: 98,39%.

ПРИМЕР 10: 2-(5-фтор-1H-индол-3-ил)-1-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)этанон (10)

Синтез Соединения (10): Соединение (10) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (10). ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.45 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.00-7.15 (d, 1H), 6.95 (m, 1H), 4.53-4.73 (m, 1H), 3.64-3.91 (m, 2H), 2.60-3.03 (m, 1H), 1.29-1.84 (m, 14H). ЖХ-МС (M+H)⁺=315,1; чистота по ВЭЖХ: 89,32%.

ПРИМЕР 11: 4-(1H-индол-3-ил)-1-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)бутан-1-он (11)

Синтез Соединения (II): Соединение (11) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (11). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.04 (s, 1H), 7.59-7.62 (s, 1H), 7.34-7.36 (s, 1H), 7.07-7.20 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 4.48-4.75 (m, 1H), 3.48-3.62 (m, 1H), 2.88-3.15 (m, 1H), 2.80-2.85 (m, 2H), 2.31-2.52 (m, 2H), 2.02-2.11 (m, 2H), 1.51-1.80 (m, 7H), 1.23-1.38 (m, 6H). ЖХ-МС (M+H)⁺=325,2; чистота по ВЭЖХ: 91,10%.

ПРИМЕР 12: 3-(1H-индол-3-ил)-1-(4-метилоктагидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он (HS_A_287) (12)

Синтез 4-метилдекагидрохинолина (Промежуточное соединение 18): К раствору исходного материала 9 (1 г, 6,9 ммоль) в 15 мл уксусной кислоты добавили PtO₂ (0,793 г, 3,5 ммоль) под атмосферой N₂. Газообразный N₂ продували в течение 5 минут, а затем дегазировали (два раза). Эту реакционную смесь затем выдерживали под атмосферой водорода при 60 psi в течение 12 часов. Смесь отфильтровали и подщелочили 10% раствором NaOH, экстрагировали EtOAc и концентрировали с получением Промежуточного соединения 18 (700 мг).

Синтез Соединения (12): Соединение (12) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (12). ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.03 (s, 1H), 7.61-7.63 (d, 1H), 7.34-7.37 (d, 1H), 7.09-7.21 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.11-3.16 (t, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.61-2.81 (m, 2H), 1.28-1.84 (m, 13H), 1.11-1.13 (d, 3Н). ЖХ-МС (M+H)⁺=325,2; чистота по ВЭЖХ: 99,15%.

ПРИМЕР 13: 3-(1-метил-1H-индол-3-ил)-1-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он (13)

Синтез (13): 18-краун-6-эфир (30 мг) и трет-бутоксид калия (108 мг, 0,9 ммоль) растворили в бензоле при 4°С. К этой смеси добавили (96) (250 мг, 0,8 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, а затем охладили до 0°С. К этой смеси добавили метилйодид (171 мг, 1,2 ммоль), растворенный в бензоле. Эту реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Смесь отфильтровали через целит и концентрировали. Полученный неочищенный материал очистили с помощью силикагелевой колоночной хроматографии, элюируя гексанами: EtOAc, для получения (13) (156 мг). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.48-7.52 (m, 1Н), 6.97-7.18 (m, 3Н), 3.78 (s, 1H), 4.42-4.60 (m, 1H), 3.60 (s, 3Н), 3.37-3.54 (m, 1H), 2.99-3.05 (m, 2H), 2.49-2.74 (m, 3Н), 0.99-1.52 (m, 13H). ЖХ-MC (M+H)⁺=325,2; чистота по ВЭЖХ: 98,37%.

ПРИМЕР 14: 3-(1H-индол-2-ил)-1-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он (14)

Синтез 3-(1H-индол-2-ил)пропановой кислоты (Промежуточное соединение 19):

Промежуточное соединение 19 синтезировали по способу, использованному для получения Промежуточного соединения 9 (Схема 4).

Синтез Соединения (14): Соединение (14) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (14). ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 9.28 (s, 1H), 7.41-7.43 (d, 1H), 7.21-7.24 (d, 1H), 6.92-7.03 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 4.50-4.63 (m, 1H), 3.43-3.63 (m, 1H), 2.50-3.02 (m, 5H), 1.16-1.67 (m, 13H). ЖХ-МС (M+H)⁺=311,2; чистота по ВЭЖХ: 99,23%.

ПРИМЕР 15: 3-(5-гидрокси-1H-индол-3-ил)-1-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он (15)

Синтез 3-(5-метокси-1H-индол-3-ил)пропановой кислоты (Промежуточное соединение 20):

Промежуточное соединение 20 синтезировали по способу, использованному для получения Промежуточного соединения 9 (Схема 4).

Синтез 3-(5-метокси-1H-индол-3-ил)-1-октагидрохинолин-1(2H-ил)пропан-1-она (Промежуточное соединение 21): Промежуточное соединение 21 синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Промежуточного соединения 21.

Синтез Соединения (15): В 100 мл круглодонную колбу, оснащенную магнитной мешалкой, загрузили 5 мл ДХМ. Затем к перемешанному растворителю добавили Промежуточное соединение 21 (80 мг, 0,23 ммоль). Полученный раствор охладили до -78°C и добавили 1М раствор BBr₃ (188,6 мг, 0,74 ммоль) в ДХМ. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. После завершения реакции (реакцию контролировали по ТСХ) реакционную массу разбавили 10 мл воды и экстрагировали ДХМ (2Х10 мл). ДХМ слой высушили над безводным Na₂SO₄. Растворитель удалили под пониженным давлением. Неочищенный материал очистили силикагелевой колоночной хроматографией, элюируя гексанами: EtOAc, с получением Соединения (15) (55 мг). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.79 (s, 1Н), 7.1-7.15 (m, 1H), 6.93-6.97 (m, 2H), 6.68-6.73 (m, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.44-4.62 (m, 1H), 3.45-3.59 (m, 1H), 2.94-3.03 (m, 2H), 2.66-2.91 (m, 1H), 2.53-2.63 (m, 2H), 1.63-1.76 (m, 6H), 1.25-1.35 (m, 7H). ЖХ-МС (M+H)⁺=327,2; чистота по ВЭЖХ: 87,98%.

ПРИМЕР 16: 3-(5-фтор-2-метил-1H-индол-3-ил)-1-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он (16)

Синтез 3-(5-фтор-2-метил-1H-индол-3-ил)пропановой кислоты (Промежуточное соединение 22):

Промежуточное соединение 22 синтезировали по способу, использованному для получения Промежуточного соединения 9 (Схема 4).

Синтез Соединения (16): Соединение (16) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (16). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.81 (s, 1H), 7.10-7.18 (m, 2H), 6.81-6.88 (m, 1H), 4.49-4.68 (m, 1H), 3.47-3.53 (m, 1H), 2.94-3.11 (m, 2H), 2.48-3.11 (m, 3H), 2.37 (s, 3Н), 1.30-1.78 (m, 13H). ЖХ-МС (M+H)⁺=343,2; чистота по ВЭЖХ: 90,88%.

ПРИМЕР 17: 3-(2-метил-1H-индол-3-ил)-1-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он (17)

Синтез 3-(2-метил-1H-индол-3-ил)пропановой кислоты (Промежуточное соединение 23): Промежуточное соединение 23 синтезировали по способу, использованному для получения Промежуточного соединения 9 (Схема 4).

Синтез Соединения (17): Соединение (17) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (17). ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.89 (s, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.17-7.19 (t, 1H), 6.98-7.05 (m, 2H), 4.43-4.62 (m, 1H), 3.38-3.47 (m, 1H), 2.94-3.04 (m, 2H), 2.68-2.86 (m, 1H), 2.51-2.66 (m, 2H), 2.29 (s, 3Н), 1.52-1.70 (m, 6H), 1.21-1.34 (m, 7H). ЖХ-МС (M+H)⁺=325.2; чистота по ВЭЖХ: 94,48%.

ПРИМЕР 18: 3-(1Н-индол-1-ил)-1-(октагидрохинолин-1(2Н)-ил)пропан-1-он (18)

Синтез 3-(1H-индол-1-ил)пропановой кислоты (Промежуточное соединение 25); В 100 мл круглодонную колбу, оснащенную магнитной мешалкой, загрузили 10 мл ДМФ. К перемешанному растворителю добавили исходный материал 1 (1,0 г, 8,53 ммоль), затем гидрид натрия (400 мг, 10,24 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К полученному выше раствору добавили метил-3-бром-пропионат (2,13 г, 12,79 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. После завершения реакции (реакцию контролировали по ТСХ) реакционную массу разбавили 10 мл ледяной воды и промыли эфиром. Водную часть подкислили с помощью 1 н. HCl (pH=2), а затем экстрагировали EtOAc и концентрировали с получением Промежуточного соединения 24 (900 мг).

Синтез Соединения (18): Соединение (18) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (18). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.38-7.43 (t, 1H), 7.16-7.28 (m, 1H), 7.01-7.10 (m, 1H), 6.84-6.90 (m, 2H), 6.43-6.52 (m, 1H), 4.40-4.77 (m, 1H), 4.30-4.35 (t, 2H), 3.14-3.35 (m, 3Н), 2.42-2.78 (m, 2H), 1.57-1.61 (t, 4H), 1.28-1.49 (m, 3Н), 1.06-1.16 (m, 5H). ЖХ-МС (M+H)⁺=311,1; чистота по ВЭЖХ: 98,08%.

ПРИМЕР 19: 1-(5-хлор-1H-индол-3-ил)-3-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1,3-дион (19)

Синтез этил 3-(5-хлор-1H-индол-3-ил)-3-оксопропаноата (Промежуточное соединение 25): В 50 мл двухгорлую круглодонную колбу добавили 10 мл дихлорметана. К этому растворителю добавили этилмалонилхлорид (1,0 мл, 8,24 ммоль), а реакционную смесь, полученную таким образом, охладили до 0°C. К охлажденной реакционной смеси медленно добавили TiCl₄ (0,9 мл, 8,24 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 20 минут. Реакционную смесь снова охладили до 0°C, и к охлажденной смеси добавили исходный материал 11 (0,5 г, 3,29 ммоль), растворенный в 2 мл дихлорэтана, и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную массу погасили 1 н. раствором HCl и экстрагировали этилацетатом. Органические слои концентрировали, очистили силикагелевой хроматографией, элюируя гексанами: EtOAc, для получения Промежуточного соединения 25 (566 мг).

Синтез этил 3-(5-хлор-1H-индол-3-ил)-3-оксопропановой кислоты (Промежуточное соединение 26):

Промежуточное соединение 26 синтезировали по способу, использованному для получения Промежуточного соединения 3 (1) (Схема 1).

Синтез Соединения (19): Соединение (19) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат (1:4) в качестве элюента, для получения Соединения (19). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 10.58 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.10 (m, 2H), 4.00-4.58 (m, 1H), 3.31-3.84 (m, 3Н), 2.50-3.10 (m, 1H), 1.16-1.82 (m, 13H). ЖХ-МС (M+H)⁺=359,1; чистота по ВЭЖХ: 90,09%.

ПРИМЕР 20: 3-(4-метил-1H-индол-3-ил)-1-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он (20)

Синтез 4-метил-1H-индола (Промежуточное соединение 27): В 100 мл круглодонную колбу, оснащенную магнитной мешалкой и дефлегматором, загрузили 60 мл ДМФ. К перемешанному растворителю добавили исходный материал 12 (5 г, 33 ммоль), затем добавили диметилформамид-диметилацеталь (13,1 мл, 99,2 ммоль). К этой реакционной смеси добавили пирролидин (3,2 мл, 39,6 ммоль) и нагревали при 120°C под атмосферой азота в течение 21 часа. После завершения реакции смесь охладили до комнатной температуры и удалили растворитель под пониженным давлением. Полученную неочищенную массу растворили в эфире (250 мл) и промыли водой (50 мл x 3) и насыщенным солевым раствором (50 мл), а органический слой высушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Полученный неочищенный материал растворили в этилацетате (50 мл). К нему добавили 10% Pd/C (1,0 г, 10% вес./вес.) и гидрогенировали во встряхивателе Парра в течение 2 часов. После завершения реакции (реакцию контролировали по ТСХ) смесь отфильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который очистили колоночной хроматографией на силикагеле (120 меш), используя петролейный эфир (60-80) и этилацетат в качестве элюента, для получения Промежуточного соединения 27 (1,2 г).

Синтез 3-(4-метил-1H-индол-3-ил)пропановой кислоты (Промежуточное соединение 28); В 100 мл круглодонную колбу, оснащенную магнитной мешалкой, загрузили 2,5 мл уксусной кислоты. К перемешанному растворителю добавили 2,0 мл уксусного ангидрида, а затем добавили акриловую кислоту (1,8 мл, 27,4 ммоль). К этой перемешанной смеси добавили Промежуточное соединение 27 (1,2 г, 9,15 ммоль), а затем перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 недели. После завершения реакции (реакцию контролировали по ТСХ) реакционную массу подщелочили с помощью 5 н. NaOH (5 мл) и промыли этилацетатом (100 мл х 2). Водный слой подкислили концентрированной HCl (3 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл х 3). Объединенные этилацетатные слои промыли насыщенным солевым раствором и концентрировали с получением Промежуточного соединения 28 (350 мг).

Синтез Соединения (20): Соединение (20) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (20). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.23 (s, 1H), 7.08-7.11 (t, 1H), 6.93-6.99 (m, 1H), 6.88-6.89 (d, 1H), 6.73-6.77 (t, 1H), 4.46-4.50 (m, 1H), 3.53-3.60 (m, 1H), 3.46-3.51 (m, 2H), 2.71-2.92 (m, 1H), 2.45-2.87 (m, 6H), 1.71-1.77 (m, 5H), 1.29-1.39 (m, 7H). ЖХ-МС (M+H)⁺=325,2; чистота по ВЭЖХ: 96.28%.

ПРИМЕР 21: 3-(1H-индол-3-ил)-1-(октагидроизохинолин-2(1H)-ил)пропан-1-он (21)

Синтез Соединения (21): Соединение (21) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (21). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): 5 8.59 (s, 1H), 7.49-7.52 (d, 1H), 7.24-7.26 (d, 1H), 6.98-7.10 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 4.44-4.66 (m, 1H), 3.40-3.70 (m, 1H), 3.01-3.06 (m, 2H), 1.99-2.81 (m, 4H), 0.44-1.63 (m, 12H). ЖХ-МС (M+H)⁺=311,0; чистота по ВЭЖХ: 96,03%.

ПРИМЕР 22: 1-(октагидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)-3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)бутан-1-он (22)

Синтез 3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазина (Промежуточное соединение 29): Раствор исходного материала 13 (5 г, 33,5 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) медленно добавили к суспензии алюмогидрида лития (3,18 г, 83,8 ммоль) под атмосферой N₂ при 0°C. Реакционную смесь нагревали с дефлегматором в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавили EtOAc, погасили 15% водным раствором гидроксида натрия при 0°C и экстрагировали эфиром, и концентрировали с получением Промежуточного соединения 29 в виде коричневой жидкости (4,3 г).

Синтез октагидро-2H-1,4-бензоксазина (Промежуточное соединение 30): К раствору Промежуточного соединения 29 (1,5 г, 11,1 ммоль) в 20 мл уксусной кислоты добавили 10% PtO₂ (252 мг) и гидрогенировали при 60 psi в течение 5 часов. Смесь отфильтровали и подщелочили 10% раствором NaOH, экстрагировали диэтиловым эфиром, высушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением Промежуточного соединения 30 в виде коричневой жидкости (520 мг).

Синтез 3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)бутановой кислоты (Промежуточное соединение 31): Промежуточное соединение 31 синтезировали по способу, использованному для получения Промежуточного соединения 3 (Схема 1).

Синтез Соединения (22): Соединение (22) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (22). ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 11.31 (s, 1H), 8.15-8.17 (m, 1H), 7.95-7.99 (m, 1H), 7.25-7.29 (d, 1H), 6.98-7.04 (m, 1H), 3.99-4.10 (m, 1H), 3.43-3.74 (m, 4H), 2.63-3.10 (m, 3H), 1.15-1.99 (m, 12H). ЖХ-МС (M+H)⁺=328,2; чистота по ВЭЖХ: 95,42%.

ПРИМЕР 23: N-трет-бутил-2-[3-(1H-индол-3-ил)пропаноил]декагидроизохинолин-3-карбоксамид (23)

Синтез Соединения (23): Соединение (23) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат (1:4) в качестве элюента, для получения Соединения (23). ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.99 (s, 1H), 7.48-7.55 (m, 1H), 7.28-7.30 (d, 1H), 7.03-7.15 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 5.57-5.72 (d, 1H), 4.95 (s, 1H), 3.24-4.33 (m, 3H), 3.05-3.37 (m, 1H), 2.09-2.86 (m, 3H), 1.15-1.56 (m, 20H). ЖХ-MC (М+Н)⁺=408,2; чистота по ВЭЖХ: 98,47%.

ПРИМЕР 24: 3-(5-гидрокси-1-метил-1H-индол-3-ил)-1-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он (24)

Синтез Соединения (24): Соединение (24) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (24). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 6.95-7.02 (m, 2Н), 6.76-6.79 (d, 1H), 6.70-6.79 (d, 1H), 4.44-4.62 (m, 1H), 3.56-3.57 (d, 3H), 3.41-3.50 (m, 1H), 2.91-3.06 (m, 2Н), 2.67-2.84 (m, 1H), 2.48-2.65 (m, 2Н), 1.57-1.71 (m, 4H), 1.46-1.47 (d, 2Н), 1.18-1.34 (m, 7H). ЖХ-МС (M+H)⁺=341,2; чистота по ВЭЖХ: 97,31%.

ПРИМЕР 25: 2-(1H-индол-3-илокси)-1-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-ол (25)

Синтез 2-[(карбоксиметил)амино]бензойной кислоты (Промежуточное соединение 32: В 500 мл 2-горлой круглодонной колбе, оснащенную магнитной мешалкой, частями добавили исходный материал 16 (20 г, 145 ммоль) к перемешанному раствору K₂CO₃ (83 г, 602 ммоль) в воде (140 мл), затем добавили хлоруксусную кислоту (13,7 г, 145 ммоль) под атмосферой N₂ при комнатной температуре в течение около 30 минут. Затем реакционную массу нагревали при 90°C в течение 16 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, pH реакционной массы довели до 4-5 с помощью лимонной кислоты. Затем твердый материал отфильтровали и высушили в вакуумной печи при 70°C в течение 12 часов с получением Промежуточного соединения 32 (23 г) в виде коричневатого твердого вещества.

Синтез 1-ацетил-1H-индол-3-ил ацетата (Промежуточное соединение 33):

В 500 мл 2-горлой круглодонной колбе, оснащенной магнитной мешалкой, медленно добавили уксусный ангидрид (110 мл, 1200 ммоль) при 0°C к перемешанному раствору триэтиламина (170 мл, 1242 ммоль) и Промежуточного соединения 32 (23 г, 117 ммоль) под атмосферой N₂. Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, а затем нагревали при 80°C в течение 16 часов. Затем реакционную смесь охладили до 0°C и экстрагировали этилацетатом (4×150 мл). Органический слой промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный материал очистили на силикагелевой колонке, элюируя гексанами: EtOAc, для получения Промежуточного соединения 33 (5,5 г) в виде коричневого твердого вещества.

Синтез 1-(3-гидрокси-1H-индол-1-ил)этанона (Промежуточное соединение 34):

В 50 мл 2-горлую кругло донную колбу, оснащенную магнитной мешалкой, добавили этанол и воду. К растворителю добавили перемешанную смесь Промежуточного соединения 33 (5 г, 23 ммоль), Na₂SO₃ (11, 6 г, 426 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 12 часов. После завершения реакции (реакцию контролировали по ТСХ) реакционную массу погасили водой и экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Органический слой промыли насыщенным солевым раствором (15 мл), высушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очистили на силикагелевой колонке, элюируя гексанами: EtOAc, для получения Промежуточного соединения 34 (1,5 г) в виде розового твердого вещества.

Синтез 2-хлор-1-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-она (Промежуточное соединение 35); В 50 мл 2-горлую круглодонную колбу, оснащенную магнитной мешалкой, содержащую реакционную смесь из исходного материала 4 (0,7 г, 5 ммоль), EDCI (1,17 г, 6,3 ммоль) и 1-гидроксибензотиазола (0,762 г, 5,6 ммоль) в ДХМ при 0°C, добавили триэтиламин (1,3 мл, 9,9 ммоль), затем добавили 2-хлорпропановую кислоту (0,543 г, 5 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции (реакцию контролировали по ТСХ) реакционную массу погасили водой и экстрагировали ДХМ (3×25 мл). Органический слой промыли насыщенным солевым раствором (15 мл), высушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очистили на силикагелевой колонке, элюируя гексанами: EtOAc, для получения Промежуточного соединения 35 (0,5 г) в виде жидкого материала.

Синтез 2-[(1-ацетил-1H-индол-3-ил)окси]-1-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-она (Промежуточное соединение 36):

В 50 мл 2-горлую круглодонную колбу, оснащенную магнитной мешалкой, добавили Промежуточное соединение 34 (0,05 г, 0,28 ммоль) и ДМСО (3 мл) при 0°C под атмосферой азота. К этой смеси добавили трет-бутоксид калия (0,05 г, 0,46 ммоль) и перемешивали в течение 1 часа, затем добавили Промежуточное соединение 35 (0,065 г, 0,28 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции (реакцию контролировали по ТСХ) смесь погасили водой и экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Органический слой промыли насыщенным солевым раствором (10 мл), высушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением Промежуточного соединения 36 (100 мг).

Синтез Соединения (25): К перемешанному раствору Промежуточного соединения 36 (0,1 г, 0,27 ммоль) в метаноле и воде добавили K₂CO₃ (0,15 г, 1,0 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции (реакцию контролировали по ТСХ) смесь погасили водой и экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Органический слой промыли насыщенным солевым раствором (15 мл) и концентрировали. Неочищенный продукт очистили на силикагелевой колонке, элюируя гексанами: EtOAc, для получения Соединения (25) (6 мг) в виде вязкого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.55-7.58 (d, 2H), 7.19-7.22 (d, 1H), 7.08-7.013 (t, 1H), 6.98-7.02 (t, 1H), 6.67-6.68 (d, 1H), 4.75-4.85 (m, 1H), 4.10-4.56 (m, 2H), 2.52-2.96 (m, 1H), 1.18-1.60 (m, 16H). ЖХ-МС (M+H)⁺=327,2; чистота по ВЭЖХ: 99,99%.

ПРИМЕР 26: 1-[3-(1H-индол-3-ил)пропаноил]октагидрохинолин-4(1H)-он (26)

Синтез 1-(циклогекс-1-ен-1-ил)-3-(диметиламино)пропан-1-она (Промежуточное соединение 37):

Исходный материал 17 (5 г, 40,3 ммоль), диметиламина гидрохлорид (3,62 г, 44,3 ммоль), параформальдегид (2,42 г, 80,5 ммоль), 37% водный раствор HCl (0,2 мл, 40,3 ммоль) смешали в этаноле (5 мл). Полученную смесь нагревали с дефлегматором в закрытой пробирке в течение 20 часов. Затем реакционную смесь концентрировали, подщелочили водным раствором NaOH и экстрагировали СНСl3. Объединенные органические слои высушили над Na₂SO₄, концентрировали с получением Промежуточного соединения 37 (4,78 г) в виде светло-оранжевого маслянистого материала.

Синтез трет-бутил 4-оксооктагидрохинолин-1(2H)-карбоксилата (Промежуточное соединение 38):

Промежуточное соединение 37 (4,2 г, 23,2 ммоль) растворили в 1,4-диоксане (3 мл) концентрированном растворе NH₄OH (5 мл) в закрытой пробирке. Сосуд закрыли, а затем нагревали на масляной бане при 120°C в течение 18 часов. Затем реакционную смесь охладили до комнатной температуры и концентрировали. Остаток растворили в CHCl₃, высушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением неочищенного материала (3,35 г). Этот неочищенный материал обрабатывали Boc₂O (4,8 г, 29,8 ммоль), в присутствии ТЭА (9 мл, 64,5 ммоль), в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции реакционную смесь разбавили водой, экстрагировали EtOAc и концентрировали с получением неочищенного материала, который очистили силикагелевой колоночной хроматографией, элюируя гексанами: EtOAc, с получением Промежуточного соединения 38 (1,34 г).

Синтез октагидрохинолин-4(1H)-она трифторуксуснокислой соли (Промежуточное соединение 39): При 0°C трифторуксусную кислоту (0,162 г, 1,42 ммоль) по каплям добавили к раствору Промежуточного соединения 38 (0,3 г, 1,18 ммоль) в ДХМ (3 мл), под атмосферой азота. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали с получением Промежуточного соединения 19 (352 мг).

Синтез Соединения (26): Соединение (26) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (26). ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.05 (s, 1H), 7.53-7.58 (t, 1H), 7.27-7.29 (d, 1H), 7.02-7.19 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 4.60-4.92 (m, 1H), 3.69-3.83 (m, 1H), 306-3.37 (m, 3Н), 2.63-2.92 (m, 2H), 1.35-2.25 (m, 11H). ЖХ-МС (M+H)⁺=325,2; чистота по ВЭЖХ: 93,87%.

ПРИМЕР 27: 3-(1,4-диметил-1H-индол-3-ил)-1-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он (27)

Синтез Соединения (27): Под атмосферой N₂ к перемешанному раствору (20) (70 мг, 0,2157 ммоль) в 5 мл сухого ТГФ добавили гидрид натрия (22 мг, 0,5394 ммоль) и перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. К этой реакционной смеси добавили метилйодид (77 мг, 0,5394 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь погасили дробленым льдом и экстрагировали этилацетатом, и концентрировали. Полученный неочищенный материал очистили силикагелевой колоночной хроматографией, элюируя гексанами: EtOAc, с получением Соединения (27) (55 мг). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 6.98-7.03 (m, 2H), 6.76-6.78 (m, 2H), 3.47-4.63 (m, 1H), 3.62-3.63 (d, 3Н), 3.15-3.20 (m, 2H), 2.63-2.92 (m, 4H), 2.46-2.60 (m, 2H), 1.23-1.93 (m, 14H). ЖХ-МС (M+H)⁺=339,2; чистота по ВЭЖХ: 99,79%.

ПРИМЕР 28: 3-(1-циклопропил-4-метил-1H-индол-3-ил)-1-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он (28)

Синтез Соединения (28): Соединение (28) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (27) (Схема 26). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (28). ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 6.96-7.04 (m, 2Н), 6.80-6.81 (m, 1Н), 6.64-6.67 (m, 1H), 5.34-5.41 (m, 1H), 4.49-4.63 (m, 1H), 3.49-3.63 (m, 1H), 3.18-3.22 (m, 2Н), 2.64-2.74 (m, 4H), 2.46-2.60 (m, 2Н), 1.23-1.80 (m, 17H). ЖХ-MC (M+H)⁺=365,3; чистота по ВЭЖХ: 98,79%.

ПРИМЕР 29: 3-[1-(циклопропилметил)-4-метил-1H-индол-3-ил]-1-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он (29)

Синтез соединения (29): Соединение (29) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (27) (Схема 26). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (29). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.08-7.10 (d, 1H), 6.97-7.02 (m, 1H), 6.91-6.93 (d, 1H), 6.75 (m, 1H), 4.45-4.63 (m, 1H), 3.81-3.83 (d, 2Н), 3.45-3.58 (m, 1H), 3.16-3.21 (m, 2Н), 2.49-2.77 (m, 6H), 1.23-1.97 (m, 14H), 0.51-0.54 (m, 2H), 0.26-0.27 (m, 2Н). ЖХ-МС (M+H)⁺=379,3; чистота по ВЭЖХ: 99,43%.

ПРИМЕР 30: 1-(4-метил-1H-индол-3-ил)-3-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1,3-дион (30)

Синтез Соединения (30): Соединение (30) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (19) (Схема 20). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (30). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 9.25-9.31 (d, 1Н), 8.26-8.30 (m, 1H), 7.06-7.15 (m, 2H), 6.95-6.97 (d, 1H), 4.12-4.60 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.59-4.16 (m, 1H), 2.52-3.06 (m, 1H), 2.75-2.76 (d, 3H), 1.93-2.30 (m, 1H), 1.26-1.98 (m, 12H). ЖХ-МС (M+H)⁺=339.2; чистота по ВЭЖХ: 98,52%.

ПРИМЕР 31: (2E)-3-(1H-индол-3-ил)-2-(октагидрохинолин-1(2H)-илкарбонил)проп-2-еннитрил (31)

Синтез трет-бутил 3-[(1Z)-2-циано-3-этокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил]-1Н-индол-1-карбоксилата (Промежуточное соединение 40): В 50 мл круглодонную колбу, оснащенную магнитной мешалкой, загрузили изопропанол (10 мл) и исходный материал 18. К этой смеси добавили этил-цианоацетат (0,255 г, 2,2 ммоль) и гидроксид калия (0,12 г, 2,2 ммоль) при 0°C и перемешивали в течение 1 часа. После завершения реакции (реакцию контролировали по ТСХ) реакционную смесь погасили 350 мл ледяной воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли насыщенным солевым раствором и высушили безводным сульфатом натрия, и концентрировали с получением Промежуточного соединения 40 (600 мг).

Синтез (2Z)-2-циано-3-(1Н-индол-3-ил)проп-2-еновой кислоты (Промежуточное соединение 41): В 100 мл круглодонную колбу, оснащенную магнитной мешалкой, загрузили 5 мл этанола и Промежуточное соединение 40 (0,6 г, 1,7 ммоль). К этой смеси добавили NaOH (0,20 г, 2,4 ммоль) в 0,5 мл воды и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции (реакцию контролировали по ТСХ) реакционную смесь концентрировали. Полученный неочищенный остаток подкислили с помощью 1 н. HCl (pH 1-2) и экстрагировали этилацетатом. Органические слои промыли насыщенным солевым раствором и высушили безводным сульфатом натрия, и концентрировали с получением Промежуточного соединения 41 (400 мг).

Синтез Соединения (31): Соединение (31) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (31). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.94 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.68-7.71 (d, 1H), 7.37-7.40 (d, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H), 4.30-4.48 (m, 1H), 3.90-4.08 (m, 1H), 2.75-3.18 (m, 1H), 1.30-1.86 (m, 13H). ЖХ-МС (M+H)⁺=334,2; чистота по ВЭЖХ: 94,91%.

ПРИМЕР 32: 1-[3-(4-метил-1H-индол-3-ил)пропаноил]октагидрохинолин-4(1H)-он (32)

Синтез Соединения (32): Соединение (32) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (32). ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.92 (s, 1H), 7.11-7.14 (d, 1H), 6.95-6.99 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 4.62-4.94 (m, 1H), 4.04-4.06 (d, 3Н), 3.57-3.87 (m, 1H), 3.25-3.39 (m, 2H), 2.57-2.66 (m, 4H), 1.43-2.26 (m, 10Н). ЖХ-МС (M+H)⁺=339.2; чистота по ВЭЖХ: 92,86%.

ПРИМЕР 33: 3-(1-этил-4-метил-1H-индол-3-ил)-1-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он (33)

Синтез Соединения (33): Соединение (33) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (27) (Схема 26). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (33). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 6.98-7.08 (m, 2H), 6.83-8.64 (d, 1H), 6.75-6.77 (m, 1H), 4.45-4.63 (m, 1H), 3.98-4.05 (m, 2H), 3.47-3.57 (m, 1H), 3.16-3.20 (t, 2H), 2.50-2.92 (m, 6H), 1.23-1.76 (m, 16H). ЖХ-МС (M+H)⁺=353,3.

ПРИМЕР 34: 1-(4-гидрокси-4-метилоктагидрохинолин-1(2H)-ил)-3-(1H-индол-3-ил)пропан-1-он (34)

Синтез трет-бутил 4-гидрокси-4-метилоктагидрохинолин-1-(2H)-карбоксилата (Промежуточное соединение 42): В 50 мл 2-горлую круглодонную колбу, оснащенную магнитной мешалкой, по каплям добавили 3,0 М раствор метилмагния йодида в эфире (1,45 мл, 4,4 ммоль) при -20°C к перемешанному раствору Промежуточного соединения 38 (0,55 г, 2,2 ммоль) в 5 мл сухого ТГФ под атмосферой N₂. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции (реакцию контролировали по ТСХ) реакционную смесь погасили ледяной водой и экстрагировали этилацетатом (3×15 мл). Органический слой промыли насыщенным солевым раствором и высушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный материал очистили силикагелевой колоночной хроматографией, элюируя гексанами: EtOAc, с получением Промежуточного соединения 42 (82 мг) в виде смолянистого вещества. ЖХ-МС (М+Н)⁺=270,1.

Синтез - метилдекагидрохинолин-4-ола трифторуксуснокислой соли (Промежуточное соединения 43): Промежуточное соединение 43 синтезировали по способу, использованному для получения Промежуточного соединения 39 (Схема 25).

Синтез Соединения (34): Соединение (34) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (34). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.95 (s, 1H), 7.54-7.56 (d, 1H), 7.27-7.29 (d, 1H), 7.02-7.14 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 4.38-4.53 (m, 1H), 3.39-3.42 (m, 1H), 3.06-3.08 (m, 2H), 2.51-2.77 (m, 2H), 0.86-2.10 (m, 16H). ЖХ-МС (M+H)⁺=341,2; чистота по ВЭЖХ: 80,53%.

ПРИМЕР 35: 3-(4-метил-1H-индол-3-ил)-1-(2-метилоктагидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он (35)

Синтез Соединения (35): Соединение (35) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (35). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.90 (s, 1H), 7.10-7.13 (d, 1H), 6.92-7.01 (m, 2H), 6.79 (m, 1H), 4.48-4.71 (m, 1H), 3.48-3.94 (m, 1H), 3.19-3.24 (t, 2H), 2.48-2.79 (m, 6H), 1.09-1.77 (m, 15H). ЖХ-МС (M+H)⁺=339,3; чистота по ВЭЖХ: 98,23%.

ПРИМЕР 36: 3-(1H-индол-3-ил)-1[(4Е)-4-(метоксиимино)декагидронафталин-1-ил]пропан-1-он (36)

Синтез трет-бутил (4Е)-4-(метоксиимино)октагидрохинолин-1(2H)-карбоксилата (Промежуточное соединение 44): В 50 мл 2-горлую круглодонную колбу, оснащенную магнитной мешалкой, добавили пиридин (0,45 мл, 3 объема) к перемешанному раствору Промежуточного соединения 38 (150 мг, 0,596 ммоль) в этаноле (1,5 мл, 8 объемов). К этой смеси добавили O-метоксиламина гидрохлорид (250 мг, 2,96 ммоль). Реакционную массу нагревали с дефлегматором при 90°C в течение 3 часов. После завершения реакции (контролировали по ТСХ) растворитель полностью удалили из реакционной массы под вакуумом. Неочищенный продукт разделили между водой и этилацетатом. Органический слой отделили, а водный слой, полученный таким образом, промыли этилацетатом и концентрировали. Полученный неочищенный материал очистили силикагелевой колоночной хроматографией, элюировали гексанами: EtOAc, с получением Промежуточного соединения 44 (150 мг) в виде бледного зеленоватого жидкого материала.

Синтез (4E)-N-метоксиоктагидрохинолин-4(1H)-имина трифторуксуснокислой соли (Промежуточное соединение 45): Промежуточное соединение 45 синтезировали по способу, использованному для получения Промежуточного соединения 39 (Схема 25).

Синтез Соединения (36): Соединение (36) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (36). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.95 (s, 1H), 7.52-7.54 (m, 1H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.02-7.15 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 4.10-4.67 (m, 1H), 3.76 (d, 3H), 3.18-3.59 (m, 1H), 3.04-3.17 (m, 2H), 2.54-2.86 (m, 3Н), 1.35-2.26 (m, 11H). ЖХ-МС (M+H)⁺=354,2; чистота по ВЭЖХ: 88,00%.

ПРИМЕР 37: 3-(1H-индол-3-ил)-1-(3-метилоктагидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он (37)

Синтез Соединения (37): Соединение (37) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (37). ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 10.76 (s, 1H), 7.49-7.52 (d, 1H), 7.30-7.33 (d, 1H), 7.02-7.12 (m, 2H), 6.94-6.99 (t, 1H), 4.00-4.60 (m, 1H), 3.37-3.66 (m, 1H), 3.01-3.19 (m, 1H), 2.87-2.95 (m, 2H), 2.54-2.78 (m, 2H), 0.30-1.98 (m, 15H). ЖХ-МС (M+H)⁺=325,2; чистота по ВЭЖХ: 97,66%.

ПРИМЕР 38: 3-(1Н-индол-3-ил)-1-(2-метилоктагидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он (38)

Синтез Соединения (38): Соединение (38) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (38). ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.05 (s, 1H), 7.54-7.57 (m, 1H), 7.27-7.30 (d, 1H), 7.04-7.18 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 4.48-4.87 (m, 1H), 3.26-4.09 (m, 1H), 3.05-3.10 (m, 2H), 2.50-2.81 (m, 2H), 0.90-1.80 (m, 16H). ЖХ-МС (M+H)⁺=325,2; чистота по ВЭЖХ: 98,14%.

ПРИМЕР 39: 3-(6-фтор-1H-индол-3-ил)-1-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он (39)

Синтез Соединения (39): Соединение (39) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат (1:4) в качестве элюента, для получения Соединения (39). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.92 (s, 1H), 7.41-7.47 (m, 1H), 6.94-6.98 (m, 2H), 6.78-6.84 (m, 1H), 4.30-4.60 (m, 1H), 3.30-3.60 (m, 1H), 3.10-3.30 (m, 3H), 2.49-2.68 (m, 2H), 1.16-1.66 (m, 13H). ЖХ-МС (M+H)⁺=329,2.

ПРИМЕР 40: 3-(6-фтор-1H-индол-3-ил)-1-(2-метилоктагидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он (40)

Синтез Соединения (40): Соединение (40) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (40). ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.98 (s, 1H), 7.41-7.47 (m, 1H), 6.94-6.98 (d, 2H), 6.78-6.84 (m, 1H), 4.47-4.71 (m, 1H), 3.37-3.90 (m, 1H), 3.02-3.07 (t, 2H), 2.46-2.77 (m, 2H), 0.91-1.82 (m, 16H). ЖХ-МС (M+H)⁺=343,22; чистота по ВЭЖХ: 97,64%.

ПРИМЕР 41: 3-(1H-индол-3-ил)-1-(октагидро-1H-индол-1-ил)пропан-1-он (41)

Синтез октагидро-1H-индола (Промежуточное соединение 46): Промежуточное соединение 46 синтезировали по способу, использованному для получения Промежуточного соединения 18 (Схема 13).

Синтез Соединения (41): Соединение (41) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (41). ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.02 (s, 1H), 7.53-7.56 (d, 1H), 7.27-7.30 (d, 1H), 7.02-7.14 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 3.29-4.03 (m, 3Н), 3.03-3.23 (m, 2H), 2.49-2.70 (m, 2H), 0.88-2.07 (m, 11H). ЖХ-МС (M+H)⁺=297,22; чистота по ВЭЖХ: 99,0%.

ПРИМЕР 42: 3-(1H-индол-3-ил)-1-(октагидро-2H-изоиндол-2-ил)пропан-1-он (42):

Синтез Соединения (42): Соединение (42) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (42). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.98 (s, 1H), 7.53-7.56 (d, 1H), 7.27-7.30 (d, 1H), 6.99-7.13 (m, 3Н), 3.28 (s, 2H), 3.13 (m, 3H), 2.94 (s, 1H), 2.63-2.68 (t, 2H), 2.24 (s, 3Н), 2.02 (s, 2H), 1.31 (m, 5H). ЖХ-МС (M+H)⁺=297,2; чистота по ВЭЖХ: 97,66%.

ПРИМЕР 43: 1-[3-(6-фтор-1H-индол-3-ил)пропаноил]октагидрохинолин-4(1H)-он (43)

Синтез Соединения (43): Соединение (43) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат (1:4) в качестве элюента, для получения Соединения (43). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.14 (s, 1H), 7.42-7.43 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.67-6.84 (m, 2H), 4.62-4.91 (m, 1H), 3.71-3.81 (m, 1H), 2.78-3.42 (m, 4H), 2.69 (m, 2H), 1.28-2.47 (m, 10Н). ЖХ-МС (M+H)⁺=343,2; чистота по ВЭЖХ: 96,03%.

ПРИМЕР 44: 3-(4-фтор-1H-индол-3-ил)-1-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он (44)

Синтез Соединения (44): Соединение (44) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (44). ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 11.07 (s, 1H), 7.14-7.17 (m, 2H), 6.99-7.01 (m, 1H), 6.66-6.75 (m, 1H), 4.29-4.48 (m, 1H), 3.63-3.76 (m, 1H), 2.95-2.97 (m, 2H), 2.56-2.76 (m, 3H), 1.66-1.75 (m, 5H), 1.52-1.61 (m, 2H), 1.28-1.45 (m, 6H). ЖХ-МС (M+H)⁺=329,3; чистота по ВЭЖХ: 97,26%.

ПРИМЕР 45: 3-(1H-индол-3-ил-1-(2-метилоктагидро-1H-индол-1-ил)пропан-1-он (45)

Синтез Соединения (45): Соединение (45) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (45). ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.00 (s, 1H), 7.54-7.56 (d, 1H), 7.28-7.30 (d, 1H), 7.02-7.14 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 3.86-4.10 (m, 1H), 3.29-3.65 (m, 1H), 3.01-3.20 (m, 2H), 2.57-2.72 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.72-1.86 (m, 2H), 1.55-1.66 (m, H), 1.03-1.35 (m, 6H). ЖХ-МС (M+H)⁺=311,2; чистота по ВЭЖХ: 99,27%.

ПРИМЕР 46: {3-[3-(октагидрохинолин-1(2H)ил)-3-оксопропил]-1H-индол-1-ил}уксусная кислота (46)

Синтез этил {3-[3-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)-3-оксопропил]-1H-индол-1-ил}ацетата (Промежуточное соединение 47): Промежуточное соединение 47 синтезировали по способу, использованному для получения Промежуточного соединения 24 (Схема 19).

Синтез Соединения (46): Соединение (46) синтезировали по способу, использованному для получения Промежуточного соединения 3 (Схема 1). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (46). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.46-7.50 (t, 1Н), 7.02-7.18 (m, 3Н), 6.80 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.39-4.58 (m, 1H), 3.47-3.60 (m, 1H), 2.93-3.01 (m, 2H), 2.44-2.85 (m, 4H), 1.25-1.65 (m, 13H). ЖХ-МС (М+Н)⁺=369,22; чистота по ВЭЖХ: 93,09%.

ПРИМЕР 47: 3-(4-фтор-1-метил-1H-индол-3-ил)-1-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)проан-1-он (47)

Синтез Соединения (47): Соединение (47) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (47). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.20-7.23 (d, 1Н), 7.14 (s, 1H), 7.05-7.11 (m, 1H), 6.71-6.79 (, 1H), 4.29-4.48 (m, 1H), 3.62-3.79 (m, 4H), 2.92-2.98 (m, 2H), 2.61-2.72 (m, 3H), 1.35-1.75 (m, 13H). ЖХ-МС (M+H)⁺=343,3; чистота по ВЭЖХ: 98,84%.

ПРИМЕР 48: 1-(3,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-1(2H)-ил)-3-(1H-индол-3-ил)пропан-1-он) (48)

Синтез Соединения (48): Соединение (48) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (48). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.00 (s, 1H), 7.51-7.54 (d, 1H), 7.26-7.29 (d, 1H), 7.01-7.18 (m. 2H), 6.94 (s, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.03-3.08 (t, 2H), 2.65-2.70 (t, 2H), 2.30-2.39 (m, 1H). 1.87 (s, 3H), 1.79 (s, 2H), 1.53-1.59 (m, 6H). ЖХ-МС (M+H)⁺=309,25; чистота по ВЭЖХ: 85,06%.

ПРИМЕР 49: метил 1-[3-(1H-индол-3-ил)пропаноил)декагидрохинолин-4-карбоксилат (49)

Синтез декагидрохинолин-4-карбоновой кислоты (Промежуточное соединение 48): Промежуточное соединение синтезировали по способу, использованному для получения Промежуточного соединения 18 (Схема 13).

Синтез метил декагидрохинолин-4-карбоксилата (Промежуточное соединение 49): К перемешанному раствору Промежуточного соединения 48 (800 мг г, 4,3656 ммоль) в метаноле (30 мл) добавили тионилхлорид (0,48 мл, 6,5483 ммоль) под атмосферой азота при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали с получением Промежуточного соединения 49 (775 мг).

Синтез Соединения (49): Соединение (49) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (49). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.97 (s, 1H), 7.54-7.56 (d, 1H), 7.27-7.30 (d, 1H), 7.02-7.14 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 3.73-4.08 (m, 1H), 3.59 (s, 3Н), 3.28-3.53 (m, 1H), 3.04-3.09 (t, 2H), 2.46-2.74 (m, 3H), 0.91-2.03 (m, 12H). ЖХ-МС (M+H)⁺=369,2; чистота по ВЭЖХ: 96,44%.

ПРИМЕР 50: 1-[3-(1H-индол-3-ил)пропаноил]декагидрохинолин-4-карбоновая кислота (50)

Синтез Соединения (50): Соединение (50) синтезировали по способу, использованному для получения Промежуточного соединения 3 (Схема 1). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (50). ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 12.26 (s, 1Н), 10.77 (s, 1H), 7.50-7.52 (d, 1H), 7.30-7.33 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.94-7.07 (m, 2H), 3.69-4.53 (m, 1H), 2.89-2.94 (t, 2H), 2.42-2.74 (m, 3H), 1.27-1.91 (m, 13H). ЖХ-МС (M+H)⁺=355,2.

ПРИМЕР 51: 1-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)-3-[1-(фенилсульфонил)-1H-индол-3-ил]пропан-1-он (51)

Синтез Соединения (51): В 100 мл круглодонную колбу, оснащенную магнитной мешалкой, загрузили 60% NaH (77,26 мг, 1,932 ммоль). К нему добавили 10 мл ТГФ при 0°С под атмосферой азота. Затем к растворителю добавили (96) (200 мг, 0,644 ммоль) в ТГФ и перемешивали при этой температуре в течение 30 минут. Добавили фенил-сульфонилхлорид (170,61 мг, 0,966 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. После завершения реакции (реакцию контролировали по ТСХ) реакционную массу погасили дробленым льдом, экстрагировали эфиром (100 млX3). Объединенные эфирные слои промыли водой (100 млX3), насыщенным солевым раствором, высушили над безводный Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный материал очистили силикагелевой колоночной хроматографией, элюируя гексанами: EtOAc, для получения (170 мг) в виде липкого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.89-7.92 (d, 1Н), 7.77-7.81 (m, 2H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.13-7.36 (m, 5H), 4.42-4.60 (m, 1Н), 3.45-3.57 (m, 1Н), 2.22-2.43 (m, 5H), 1.54-1.76 (m, 6H), 1.49 (s, 2H), 1.27-1.34 (m, 5H). ЖХ-МС (M+H)⁺=451,2; чистота по ВЭЖХ: 93,06%.

ПРИМЕР 52: 3-(1H-индол-3-ил)-1-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он (Пик 1) (52)

Синтез Соединения (52) (Пик 1): Смесь изомеров, соединение (96), разделили на обращенно-фазовой колонке с получением Соединения (52) (Пик 1). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.13 (s, 1Н), 7.52-7.55 (d, 1Н), 7.26-7.28 (d, 1Н), 7.01-7.12 (m, 2H), 6.92-6.93 (d, 1Н) m, 3.66-3.68 (m, 1Н), 2.73-3.09 (m, 5H), 1.94 (s, 2H), 1.21-1.66 (m, 12H). ЖХ-МС (М+Н)⁺=311,2; чистота по ВЭЖХ: 99,86% (колонка: Zorbax eclipse XDB-C18, время удерживания = 16,83 мин, подвижная фаза: H₂O:MeCN=55:45).

ПРИМЕР 53: 3-(1H-индол-3-ил)-1-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он (Пик 2) (53)

Синтез Соединения (53) (Пик 2): Смесь изомеров, соединение (96), разделили на обращенно-фазовой колонке с получением Соединения (53) (Пик 2). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.89 (s, 1Н), 7.53-7.58 (t, 1H), 7.26-7.31 (t, 1H), 7.02-7.14 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 4.45-4.62 (m, 1H), 3.47-3.58 (m, 1H), 3.01-3.09 (m, 2H), 2.50-2.91 (m, 3H), 1.27-1.67 (m, 13H). ЖХ-МС (M+H)⁺=311,1; чистота по ВЭЖХ: 99,80% (колонка: Zorbax eclipse XDB-C18, время удерживания = 17,87 мин, подвижная фаза: H₂O:MeCN=55:45).

ПРИМЕР 54: 1-(декагидро-1H-1-бензазепин-1-ил)-3-(1H-индол-3-ил)пропан-1-он (54)

Синтез Соединения (54): Соединение (54) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (54).¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.93 (s, 1H), 7.53-7.57 (t, 1H), 7.27-7.30 (d, 1H), 7.02-7.14 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 4.13-4.70 (m, 1H), 3.35-3.62 (m, 1H), 3.05-3.17 (m, 2H), 2.53-2.81 (m, 3H), 1.29-1.81 (m, 15H). ЖХ-МС (M+H)⁺=325,2; чистота по ВЭЖХ: 98,41%.

ПРИМЕР 55: 3-(1H-индол-3-ил)-1-(4а-метилоктагидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он. Пик 1 (55)

Синтез Соединения (55) (Пик 1): Смесь изомеров разделили силикагелевой колоночной хроматографией, элюируя гексанами: EtOAc, с получением Соединения (55) (пик 1). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.92 (s, 1H), 7.53-7.55 (d, 1H), 7.28-7.31 (d, 1H), 7.04-7.15 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 4.25-4.54 (m, 1H), 3.24-3.52 (m, 1H), 3.03-3.08 (m, 2H), 2.58-2.76 (m, 3H), 0.83-1.94 (m, 15H). ЖХ-МС (M+H)⁺=325,2; чистота по ВЭЖХ: 91,22%; колонка: Zorbax eclipse XDB-C18, время удерживания = 17,43 мин, подвижная фаза: градиент H₂O:MeCN:ТФК (0,01%).

ПРИМЕР 56: 3-(1H-индол-3-ил)-1-(4а-метилоктагидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он, Пик 2 (56)

Синтез Соединения (56) (Пик 2): Смесь изомеров разделили силикагелевой колоночной хроматографией, элюируя гексанами: EtOAc, с получением Соединения (56) (пик 2). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.93 (s, 1H), 7.53-7.55 (d, 1H), 7.27-7.30 (d, 1H), 7.01-7.14 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 3.80-4.61 (m, 1H), 3.25-3.60 (m, 1H), 2.99-3.05 (m, 2H), 2.59-2.78 (m, 4H), 0.83-1.93 (m, 14H). ЖХ-МС (M+H)⁺=325,2; чистота по ВЭЖХ: 97,45%; колонка: Zorbax eclipse XDB-C18, время удерживания = 18,36 мин, подвижная фаза: градиент H2O:MeCN:ТФК (0,01%).

ПРИМЕР 57: 2-(1H-индол-3-илсульфонил)-1-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)этанон (57)

Синтез Соединения (57): К перемешанному раствору (5) (100 мг, 0,30 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавили мета-СРВА (78 мг, 0,45 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции (реакцию контролировали по ТСХ) реакционную смесь погасили насыщенным раствором NaHCO₃, экстрагировали ДХМ и концентрировали. Неочищенный продукт очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, с получением Соединения (57) (50 мг) в виде желтого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 9.95 (s, 1Н), 7.81-7.84 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.10-7.15 (m, 3H), 3.85-4.43 (m, 3H), 2.56-3.28 (m, 1H), 1.16-1.86 (m, 14H). ЖХ-МС (M+H)⁺=361,1; чистота по ВЭЖХ: 98,60%.

ПРИМЕР 58: 3-метил-3-(1-метил-1H-индол-3-ил)-1-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)бутан-1-он (58)

Синтез 2-метил-2-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пропан-1-ола (Промежуточное соединение 50):

В 250 мл круглодонную колбу, оснащенную магнитной мешалкой, загрузили алюмогидрид лития (0,983 г, 25,951 ммоль) и добавили к нему ТГФ (20 мл) при 0°С. К полученной суспензии добавили Промежуточное соединение 5 (2,0 г, 8,65 ммоль) в ТГФ (20 мл), а полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь разбавили EtOAc (50 мл) и погасили Na₂SO₄ (5 г), а полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, отфильтровали через целит, промыли этилацетатом. Полученный фильтрат концентрировали с получением Промежуточного соединения 50 (0,9 г). ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 7.65-7.68 (d, 1Н), 7.34-7.36 (d, 1H), 7.07-7.12 (t, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.94-6.99 (t, 1H), 4.53-4.57 (t, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.54-3.56 (d, 2H), 1.31 (s, 6H).

Синтез 2-метил-2-(1-метил-1H-индол-3-ил)пропаналя (Промежуточное соединение 51):

В 100 мл круглодонную колбу, оснащенную магнитной мешалкой, загрузили 30 мл ДХМ и добавили пиридиния хлорформиат (2,466 г, 11,4419 ммоль), затем добавили Промежуточное соединение 50 (1,55 г, 7,627 ммоль) в 10 мл ДХМ. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции растворитель из реакционной массы удалили под пониженным давлением с получением неочищенного соединения. Неочищенную массу очистили колоночной хроматографией, используя 60-120 меш силикагель и 9:1 петролейный эфир/этилацетат в качестве элюента, с получением Промежуточного соединения 51 (0,79 г). ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 9.39 (s, 1Н), 7.40-7.44 (t, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.13-7.18 (t, 1H), 6.98-7.03 (t, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.46 (s, H).

Синтез 3-[(3E)-4-метокси-2-метилбут-3-ен-2-ил]-1-метил-1H-индола (Промежуточное соединение 52):

В 100 мл круглодонную колбу, оснащенную магнитной мешалкой, загрузили 20 мл сухого ТГФ и добавили метоксиметил-трифенилфосфиния хлорид (2,566 г, 7,487 ммоль), затем добавили трет-бутоксид калия (2,295 г, 20,451 ммоль). Полученную массу перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, а затем охладили до 0°С. К полученной выше реакционной массе добавили Промежуточное соединения 51 (1,37 г, 6,807 ммоль) в 10 мл ТГФ и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции (по ТСХ) реакционную массу разбавили 10 мл воды и экстрагировали этилацетатом (100 мл×3), а объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором и высушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией, используя 60-120 силикагель и 6% этилацетат в петролейном эфире в качестве элюента, с получением Промежуточного соединения 52. Выход: 1,12 г (71,8%). ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.73-7.80 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.16-7.21 (t, 1H), 7.03-7.08 (t, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.79-6.34 (m, 1H), 4.58-5.15 (m, 1H), 3.73-3.74 (d, 3H), 3.49-3.53 (d, 3H),1.55 (s, 6H).

Синтез 3-метил-3-(1-метил-1H-индол-3-ил)бутаналя (Промежуточное соединение 53):

В 100 мл круглодонную колбу, оснащенную магнитной мешалкой, загрузили 50,4 мл 1,4-диоксана и 12,76 мл воды. К этой смеси добавили Промежуточное соединение 52 (1,12 г, 4,884 ммоль), затем п-толуолсульфоновую кислоту (0,0424 г, 0,2232 ммоль). Полученную массу нагревали при 60°С в течение 16 часов. После завершения реакции реакционную смесь погасили 10 мл воды и экстрагировали этилацетатом (100 мл×3), а объединенный органический слой промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем насыщенным солевым раствором и высушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией, используя 60-120 силикагель и 8% этилацетат в петролейном эфире в качестве элюента, с получением Промежуточного соединения 53. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 9.47-9.49 (t, 1H), 7.73-7.76 (d, 1H), 7.37-7.40 (d, 1H), 7.11-7.16 (t, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.99-7.04 (t, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.78 (s, 2H), 1.49 (s, 6H).

Синтез 3-метил-3-(1-метил-1H-индол-3-ил)бутановой кислоты (Промежуточное соединение 54):

В 50 мл круглодонную колбу, оснащенную магнитной мешалкой, загрузили 10 мл ТГФ и охладили до -78°С, затем добавили 2-метил-2-бутен (3 мл) и перемешивали в течение 15 минут. В другую 100 мл круглодонную колбу, оснащенную магнитной мешалкой, загрузили Промежуточное соединение 53 (557 мг, 2,59 ммоль) и трет-бутанол (15 мл) и перемешивали при комнатной температуре, и добавили к этой смеси полученный выше ТГФ раствор. Затем полученную массу охладили до 0°С и добавили к ней NaH₂PO₄ (1,42 г) в воде, затем добавили NaClO₂ (0,35 г) в воде. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 минут и погасили водой, а pH довели до 1-2 с помощью 1 н. HCl и экстрагировали этилацетатом, и концентрировали с получением Промежуточного соединения 54 (480 мг). ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 11.82 (s, 1H), 7.69-7.71 (d, 1H), 7.35-7.38 (d, 1H), 7.09-7.14 (t, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.96-7.01 (t, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.66 (s, 2H), 1.48 (s, 6H).

Синтез Соединения (58): Соединение (58) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (58). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.72-7.74 (d, 1H). 7.20-7.23 (d, 1H), 7.11-7.16 (t, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.34-4.53 (m, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.07-3.29 (, 2H), 2.75-2.84 (m, 2H), 2.75-2.84 (m, 2H), 2.27-2.39 (m, 4H), 1.54-1.56 (d, 6H), 1.38-1.43 (m, 3H), 1.07 (m, 2H), 0.09 (m, 2H), 0.37-0.65 (m, 2H). ЖХ-МС (М+Н)⁺=353,3; чистота по ВЭЖХ: 92,52%.

ПРИМЕР 59: 3-метил-3-(1-метил-1H-индол-3-ил)-1-(4а-метилоктагидрохинолин-1(2H)-ил)бутан-1-он (59)

Синтез 3-(1-метил-2-оксоциклогексил)пропаннитрила (Промежуточное соединение 55): К перемешанному раствору исходного материала 20 (5 г, 44,6 ммоль) в 15 мл ДМФ по каплям добавили Triton-B (40% раствор бензил-триметиламмония гидроксида) (20,5 мл, 49,0 ммоль) в 10 мл ДМФ при 0°С под атмосферой азота. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К этой смеси добавили акрилонитрил (2,6 г, 49,0 ммоль) в 15 мл ДМФ и перемешивали в течение 16 часов. Затем реакционную смесь вылили в воду и экстрагировали этилацетатом, и концентрировали. Неочищенный материал очистили колоночной хроматографией, используя гексаны: этилацетат в качестве элюента, с получением Промежуточного соединения 55 (975 мг).

Синтез 4а-метилдекагидрохинолина (Промежуточное соединение 56): Раствор промежуточного соединения 55 (500 мг, 3,0261 ммоль) в 25 мл метанола добавили к 10% Pd/C (100 мг, 20% вес./вес.) под атмосферой N₂. Газообразный N₂ продували в течение 5 минут, а затем реакционную смесь выдерживали под атмосферой водорода при 60 psi в течение 16 часов. После завершения реакции катализатор отфильтровали, а растворитель концентрировали с получением Промежуточного соединения 56 (287 мг).

Синтез Соединения (59): Соединение (59) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (59). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.70-7.73 (m, 1Н), 7.18-7.21 (m, 1H), 7.02-7.14 (m, 1H), 7.00-7.02 (m, 1H), 6.75-6.76 (m, 1H), 4.10-4.40 (m, 1H), 3.63-3.64 (d, 3H), 2.62-3.00 (m, 5H), 1.64-1.66 (m, 3H), 1.52-1.55 (m, 6H), 0.62-1.46 (m, 11H). ЖХ-МС (M+H)⁺=367,3; чистота по ВЭЖХ: 96,39%.

ПРИМЕР 60: 3-(1,4-диметил-1H-индол-3-ил)-1-(октагидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)пропан-1-он (60)

Синтез Соединения (60): Соединение (60) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (60). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 6.99-7.05 (m, 2Н), 6.76-6.78 (m, 2Н), 4.16-4.34 (m, 1H), 3.70-3.88 (m, 1H), 3.63-3.64 (d, 3H), 3.16-3.43 (m, 5H), 2.83-2.97 (m, 1H), 2.47-2.73 (m, 4H), 0.90-1.90 (m, 9H). ЖХ-МС (M+H)⁺=341,2; чистота по ВЭЖХ: 98,03%.

ПРИМЕР 61: 3-(1H-индол-3-ил)-1-[(транс-4а,8а)-октагидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил]пропан-1-он (61)

Синтез 2-хлор-N-[транс-(1,2)-2-гидроксициклогексил]ацетамида (Промежуточное соединение 57):

Исходный материал (1 г, 6,6 ммоль) суспендировали в ДХМ (10 мл) и добавили триэтиламин (1,94 мл, 13,9 ммоль) при -10°С. К этой смеси медленно добавили хлорацетилхлорид (0,53 мл, 6,6 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции реакционную смесь разбавили насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали 5-процентным IPA в этилацетате, и концентрировали с получением Промежуточного соединения 57 (570 мг) в виде коричневого маслянистого вещества.

Синтез (тринс-4а,8а)-гексагидро-2H-1,4-бензоксазин-3(4H)-она (Промежуточное соединение 58):

К перемешанному раствору Промежуточного соединения 57 (570 мг, 2,974 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°С под атмосферой N₂ осторожно добавили гидрид натрия (60 процентов в минеральном масле (131 мг, 3,2714 ммоль) и перемешивали смесь в течение 16 часов при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь погасили 1 н. HCl и экстрагировали ДХМ, и концентрировали. Неочищенный материал очистили хроматографией на силикагелевой колоночной хроматографии, элюируя ДХМ:МеОН, с получением Промежуточного соединения 58 (300 мг).

Синтез (транс-4а,8а)-октагидро-2H-1,4-бензоксазина (Промежуточное соединение 59):

Промежуточное соединение 58 (250 мг, 1,6114 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) медленно добавили к суспензии алюмогидрида лития (153 мг, 4,0286 ммоль) при 0°С. Затем реакционную смесь нагревали с дефлегматором в течение 16 часов. После завершения реакции реакционную смесь погасили 15% раствором гидроксида натрия, а нерастворимые твердые вещества удалили фильтрацией. Водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром. Органические слои высушили сульфатом натрия и концентрировали с получением Промежуточного соединения 59 (170 мг) в виде бледно-коричневого маслянистого вещества.

Синтез Соединения (61): Соединение (61) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (61). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.00 (s, 1H), 7.52-7.55 (d, 1H), 7.27-7.30 (d, 1H), 7.02-7.14 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 3.67-3.73 (m, 3H), 3.32-3.44 (m, 3H), 3.05-3.10 (m, 2H), 2.87-2.90 (m, 1H), 2.45-2.66 (m, 4H), 2.15 (s, 1H), 1.81-1.84 (m, 2H), 1.60-1.64 (m, 2H). ЖХ-МС (M+H)⁺=313,2; чистота по ВЭЖХ: 94,77%.

ПРИМЕР 62: 3-(1,4-диметил-1H-индол-3-ил)-1-[(транс-4а,8а)-октагидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил]пропан-1-он (62)

Синтез Соединения (62): Соединение (62) синтезировали по способу, использованному для получения (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения. ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 6.99-7.06 (m, 2H), 6.75-6.77 (d, 2H), 3.68-3.86 (m, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.35-3.48 (m, 2H), 3.12-3.29 (m, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.50-2.61 (m, 2H), 1.05-2.14 (m, 8H). ЖХ-МС (M+H)⁺=341,2; чистота по ВЭЖХ: 94,06%.

ПРИМЕР 63: 3-(1-метил-1H-индол-3-ил)-1-[(транс-4а,8а)-октагидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил]пропан-1-он (63)

Синтез Соединения (63): Соединение (63) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (63). ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.51-7.53 (d, 1Н), 7.12-7.23 (m, 2H), 7.01-7.06 (t, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.68-3.76 (m, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.22-3.48 (m, 4H), 3.03-3.08 (t, 2H). 2.51-2.69 (m, 2H), 1.05-2.12 (m, 7H). ЖХ-МС (M+H)⁺=327,2; чистота по ВЭЖХ: 96,13%.

ПРИМЕР 64: 3-(4-метил-1H-индол-3-ил)-1-(октагидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)пропан-1-он (64)

Синтез Соединения (64): Соединение (64) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (64). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.94 (s, 1H), 7.10-7.14 (m, 1H), 6.90-7.02 (m, 2H), 6.76-6.80 (t, 1H), 4.11-4.35 (m, 1H), 3.66-3.87 (m, 1H), 3.13-3.49 (m, 5H), 2.47-2.99 (m, 6H), 0.91-1.97 (m, 8H). ЖХ-МС (M+H)⁺=327,2; чистота по ВЭЖХ: 98,86%.

ПРИМЕР 65: 3-(1,4-диметил-1H-индол-3-ил)-1-[транс-(4а,8а)-октагидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил]пропан-1-он (Пик 1) (65)

Синтез Соединения (65) (Пик 1): Смесь изомеров Соединения (60) разделили обращенно-фазовой колоночной хроматографией с получением Соединения (65) (Пик 1). ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 6.99-7.06 (m, 2H), 6.75-6.77 (d, 2H), 3.68-3.76 (m, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.40-3.48 (m, 2H), 3.08-3.35 (m, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.45-2.61 (m, 2H), 1.05-2.14 (m, 8H). ЖХ-МС (M+H)⁺=341,2; чистота по ВЭЖХ: 97,63% (колонка Zorbax eclipse XDB-C18, время удерживания = 15,84 мин, подвижная фаза: градиент 0,01% ТФК:MeCN).

ПРИМЕР 66: 3-(1,4-диметил-1H-индол-3-ил)-1-[цис-(4а,8а)-октагидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил]пропан-1-он, Пик 2 (66)

Синтез Соединения (66) (Пик 2): Смесь изомеров Соединения (60) разделили обращенно-фазовой колоночной хроматографией с получением Соединения (66) (Пик 2). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 6.98-7.06 (m, 2Н), 6.76-6.78 (m, 2H), 4.16-4.36 (m, 1H), 3.69-3.87 (m, 1H), 3.63 (d, 3Н), 3.07-3.43 (m, 5H), 2.81-2.97 (m, 1H), 2.43-2.73 (m, 5H), 0.91-1.94 (m, 8H). ЖХ-МС (M+H)⁺=341,2; чистота по ВЭЖХ: 96,84% (колонка Zorbax eclipse XDB-C18, время удерживания = 16,19 мин, подвижная фаза: градиент 0,01% ТФК:MeCN).

ПРИМЕР 67: 3-(1H-индол-3-ил)-1-(октагидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)пропан-1-он (67)

Синтез Соединения (67): Соединение (67) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (66). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.02 (s, 1H), 7.53-7.56 (m, 1H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.02-7.15 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 4.13-4.32 (m, 1H), 3.61-3.84 (m, 1H), 3.03-3.47 (m, 5H), 2.47-2.93 (m, 3Н), 0.94-2.12 (m, 8). ЖХ-МС (M+H)⁺=313,2; чистота по ВЭЖХ: 98,01%.

ПРИМЕР 68: 1-(2,2-диметилоктагидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)-3-(4-метил-1H-индол-3-ил)пропан-1-он (68)

Синтез 2-бром-N-(2-гидроксифенил)-2-метилпропанамида (Промежуточное соединение 60):

Промежуточное соединение 60 синтезировали по способу, использованному для получения Промежуточного соединения 57 (Схема 38).

Синтез 2,2-диметил-2H-1,4-бензоксазин-3(4H)-она (Промежуточное соединение 61):

Промежуточное соединение 61 синтезировали по способу, использованному для получения Промежуточного соединения 58 (Схема 38).

Синтез 2,2-диметил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазина (Промежуточное соединение 62):

Промежуточное соединение 62 синтезировали по способу, использованному для получения Промежуточного соединения 29 (Схема 22).

Синтез 2,2-диметилоктагидро-2H-1,4-бензоксазина (Промежуточное соединение 63):

Промежуточное соединение 63 синтезировали по способу, использованному для получения Промежуточного соединения 30 (Схема 22).

Синтез Соединения (68): Соединение (68) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (68). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.93 (s, 1H), 7.10-7.13 (d, 1H), 6.91-7.02 (m, 2H), 6.76-6.81 (m, 1H), 4.04-4.40 (m, 1H), 3.39-3.80 (m, 1H), 2.96-3.31 (m, 4H), 2.51-2.81 (m, 6H), 1.65-1.93 (m, 3H), 1.04-1.41 (m, 10Н). ЖХ-МС (М+Н)⁺=355,22; чистота по ВЭЖХ: 94,97%.

ПРИМЕР 69: 3-(1,4-диметил-1H-индол-3-ил)-1-(2-метилоктагидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)пропан-1-он (69)

Синтез Промежуточного соединения 64 (2-метилоктагидро-2H-1,4-бензоксазин):

Промежуточное соединение 64 синтезировали по способу, использованному для получения Промежуточного соединения 63 (Схема 39).

Синтез Соединения (69): Соединение (69) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (69). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 6.99-7.06 (m, 2Н), 6.77-6.77 (d, 2Н), 3.86-4.31 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.29-3.44 (m, 2H), 3.16-3.13 (m, 3H), 3.04-3.12 (m, 1H), 2.68-2.75 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.42-2.61 (m, 2Н), 1.80-2.24 (m, 1H), 1.63-1.76 (m, 3H), 1.29-1.43 (m, 2Н), 1.11-1.13 (d, 1H), 1.01-1.07 (m, 2Н), 0.92-0.98 (m, 1H). ЖХ-МС (M+H)⁺=355,2; чистота по ВЭЖХ: 95,0%.

ПРИМЕР 70: 3-(1,4-диметил-1Н-индол-3-ил)-1-(2,2-диметилоктагидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-ил)пропан-1-он (70)

Синтез Соединения (70): Соединение (70) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (70). ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 6.99-7.06 (m, 2Н), 6.76-6.78 (m. 2Н), 4.03-4.39 (m, 1H), 3.62-3.63 (d, 3H), 3.41 (m, 1H), 2.95-3.29 (m, 4H), 2.47-2.80 (m, 5H), 0.99-1.93 (m, 14H). ЖХ-МС (M+H)⁺=369,2; чистота по ВЭЖХ: 98,90%.

ПРИМЕР 71: 3-метил-3-(1-метил-1H-индол-3-ил)-1-(октагидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)бутан-1-он (71)

Синтез Соединения (71): Соединение (71) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (71). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.70-7.79 (m, 1Н), 7.35-7.40 (t, 1H), 7.03-7.11 (m, 3Н), 4.04-4.11 (m, 1H), 3.70 (m, 3Н), 3.50 (m, 3Н), 2.00-3.40 (m, 5H), 0.83-1.70 (m, 14H). ЖХ-МС (M+H)⁺=355,3; чистота по ВЭЖХ: 88,82%.

ПРИМЕР 72: 3-(4-фтор-1Н-индол-3-ил)-1-(октагидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-ил)пропан-1-он (72)

Синтез 3-(4-фтор-1H-индол-3-ил)пропановой кислоты (Промежуточное соединение 65): Промежуточное соединение 65 синтезировали по способу, использованному для получения Промежуточного соединения 28 (Схема 21).

Синтез Соединения (72): Соединение (72) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (72). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.12 (s, 1H), 6.99-7.08 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.64-6.74 (m, 1H), 4.15-4.20 (m, 1H), 3.66-3.85 (m, 1H), 3.12-3.43 (m, 4H), 2.65-2.97 (m, 3H), 1.18-2.10 (m, 9H). ЖХ-МС (М+H)⁺=331,2; чистота по ВЭЖХ: 97,15%.

ПРИМЕР 73: 2-(1,3-бензотиазол-2-илсульфанил)-1-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)этанон (73)

Синтез этил (1,3-бензотиазол-2-илсульфанил)ацетата (Промежуточное соединение 66): В 100 мл круглодонную колбу, оснащенную магнитной мешалкой, загрузили 10 мл диметилформамида. К нему добавили исходный материал 25 (1,0 г, 5,979 ммоль), затем карбонат калия (2,477 г, 17,925 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавили этилбромацетат (1,997 г, 11,958 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. После завершения реакции (реакцию контролировали по ТСХ) реакционную смесь концентрировали. Полученное неочищенное вещество растворили в этилацетате (100 мл) и промыли водой (100 мл×3), насыщенным солевым раствором (100 мл) и концентрировали с получением Промежуточного соединения 66 (2,6 г).

Синтез (1,3-бензотиазол-2-илсульфанил)уксусной кислоты (Промежуточное соединение 67): В 100 мл круглодонную колбу, оснащенную магнитной мешалкой, загрузили 15 мл тетрагидрофурана, 0,5 мл воды, 0,5 мл метанола. К этой смеси добавили Промежуточное соединение 66 (2,6 г, 10,262 ммоль), затем гидроксид лития (738,9 мг, 30,788 ммоль) при 0°С. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 часов. После завершения реакции (реакцию контролировали по ТСХ) реакционную массу разбавили 10 мл воды и промыли 20 мл дихлорметана ДХМ (2×10 мл). Затем водный слой подкислили с помощью 1 н. HCl (pH=2), а полученное твердое вещество отфильтровали и высушили с получением Промежуточного соединения 67 (1,17 г).

Синтез Соединения (73): Соединение (73) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (73). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.69-7.73 (m, 1Н), 7.58-7.60 (d, 1H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.11-7.16 (t, 1H), 4.33-4.40 (m, 1H), 4.19-4.29 (m, 2H), 3.78-3.82 (m, 1H), 2.47-3.05 (m, 1H), 1.56-1.77 (m, 5H), 1.42 (s, 2H), 1.14-1.33 (m, 6H). ЖХ-МС (М+Н)⁺=347,1; чистота по ВЭЖХ: 97,01%.

ПРИМЕР 74: 2-(1,3-бензотиазол-2-илсульфанил)-2-метил-1-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он (74)

Синтез 2-(1,3-бензотиазол-2-илсульфанил)-2-метилпропановой кислоты (Промежуточное соединение 68): Промежуточное соединение 68 синтезировали по способу, использованному для получения Промежуточного соединения 67 (Схема 42).

Синтез Соединения (74): Соединение (74) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (77). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.86-7.89 (d, 1Н), 7.68-7.71 (m, 1H), 7.33-7.38 (m, 1H), 7.23-7.29 (m, 1H), 4.58-4.62 (m, 2H), 2.69-3.05 (m, 1H), 1.63-1.72 (m, 12H), 1.42-1.45 (m, 1H), 1.22-1.40 (m, 6H). ЖХ-МС (M+H)⁺=375,1; чистота по ВЭЖХ: 91,48%.

ПРИМЕР 75: 3-(1,3-бензотиазол-2-ил)-1-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он (75)

Синтез 3-(1,3-бензотиазол-2-ил)пропановой кислоты (Промежуточное соединение 69):

Исходный материал 27 (3,97 ммоль) в бензоле по каплям добавили к раствору исходного материала 26 (3,97 ммоль) в бензоле. Полученный раствор нагревали с дефлегматором в течение 2 часов. Через 2 часа реакционную массу охладили до комнатной температуры и экстрагировали 10% раствором гидроксида натрия. Водный слой подкислили с помощью концентрированной HCl (3 мл) при 0°С. Полученное твердое вещество отфильтровали и высушили при комнатной температуре с получением Промежуточного соединения 69 (660 мг).

Синтез Соединения (75): Соединение (75) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (75). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.93-7.97 (m, 1Н), 7.81-7.84 (d, 1H), 7.41-7.46 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 4.49-4.67 (m, 1H), 3.65-3.83 (m, 1H), 3.44-3.51 (m, 2H). 2.61-3.10 (m, 3H), 1.71-1.78 (m, 6H), 1.30-1.42 (m, 7H). ЖХ-MC (M+H)⁺=329,1; чистота по ВЭЖХ: 98,13%.

ПРИМЕР 76: 3-(1,3-бензотиазол-2-ил)-1-(2-метилоктагидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он (76)

Синтез Соединения (76): Соединение (76) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (76). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.86-7.89 (d, 1H), 7.75-7.77 (d, 1H), 7.34-7.39 (t, 1H), 7.24-7.29 (t, 1H), 4.45-4.70 (m, 1H), 3.67-4.08 (m, 1H), 3.40-3.45 (t, 2H), 2.94-3.05 (m, 1H), 2.77-2.85 (m, 1H), 1.58-1.76 (m, 9H), 1.20-1.23 (d, 7H). ЖХ-МС (M+H)⁺=343,1; чистота по ВЭЖХ: 95,24%.

ПРИМЕР 77: метил 1-[3-(1,3-бензотиазол-2-ил)пропаноил]декагидрохинолин-4-карбоксилат (80)

Синтез Соединения (77): Соединение (77) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (77). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.86-7.89 (d, 1Н), 7.75-7.77 (d, 1H), 7.35-7.39 (t, 1H), 7.25-7.30 (t, 1H), 3.86-4.32 (m, 1H), 3.61 (d, 3H), 3.39-3.44 (t, 2H), 2.55-3.01 (m, 2H), 0.90-2.24 (m, 14H). ЖХ-МС (M+H)⁺=387,2; чистота по ВЭЖХ: 95,28%.

ПРИМЕР 78: 3-(1,3-бензотиазол-2-ил)-1-(4а-метилоктагидрохинолин-1(2Н)-ил)пропан-1-он (78)

Синтез Соединения (78): Соединение (78) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (78). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.85-7.89 (m, 1H); 7.74-7.77 (d, 1H), 7.34-7.39 (t, 1H), 7.24-7.29 (t, 1H), 4.23-4.50 (m, 1H), 3.31-3.64 (m, 3H), 2.54-3.09 (m, 3H), 0.84-1.96 (m, 15H). ЖХ-МС (M+H)⁺=343,2; чистота по ВЭЖХ: 97,13%.

ПРИМЕР 79: 3-(1,3-бензотиазол-2-ил)-1-[транс-(4а,8а)-октагидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил]пропан-1-он (79)

Синтез Соединения (79): Соединение (79) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (79). ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.86-7.89 (d, 1Н), 7.75-7.77 (d, 1H), 7.35-7.39 (t, 1H), 7.25-7.30 (t, 1H), 3.80-3.93 (m, 2H). 3.39-3.55 (m, 5H), 2.78-2.96 (m, 2H), 1.18-2.22 (m, 9H). ЖХ-МС (M+H)⁺=331,22; чистота по ВЭЖХ: 96,52%.

ПРИМЕР 80: 3-(1,3-бензотиазол-2-ил)-1-(октагидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)пропан-1-он (80)

Синтез Соединения (80): Соединение (80) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (80). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.85-7.89 (m, 1H), 7.75-7.77 (d, 1H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 4.11-4.31 (m, 1H), 3.80-3.91 (m, 1H), 3.31-3.57 (m, 5H), 2.68-3.04 (m, 2H), 1.66-2.24 (m, 6H), 1.32-1.44 (m, 3H). ЖХ-МС (M+H)⁺=331,2; чистота по ВЭЖХ: 94,03%.

ПРИМЕР 81: 3-(1,3-бензотиазол-2-ил)-1-(октагидро-1H-индол-1-ил)пропан-1-он (81)

Синтез Соединения (81): Соединение (81) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (81). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.89-7.91 (d, 1Н), 7.75-7.77 (d, 1H), 7.36-7.41 (t, 1H), 7.26-7.31 (t, 1H), 3.64-4.03 (m, 1H), 3.32-3.52 (m, 3H), 2.71-2.97 (m, 2H), 0.95-2.24 (m, 12H). ЖХ-МС (M+H)⁺=315,1; чистота по ВЭЖХ: 95,99%.

ПРИМЕР 82: 3-(1,3-бензотиазол-2-ил)-1-(октагидро-2H-изоиндол-2-ил)пропан-1-он (82)

Синтез Соединения (82): Соединение (82) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (82). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.91-7.94 (d, 1H), 7.75-7.78 (d, 1H), 7.37-7.42 (t, 1H), 7.27-7.32 (t, 1H), 3.22-3.47 (m, 6H), 2.81-2.91 (m, 2H), 2.10-2.21 (m, 2H), 1.89 (s, 1H), 1.30-1.40 (m, 7H). ЖХ-МС (M+H)⁺=315,2; чистота по ВЭЖХ: 98,47%.

ПРИМЕР 83: 3-(1,3-бензотиазол-2-ил)-1-(2-метилоктагидро-1H-индол-1-ил)пропан-1-он (83)

Синтез Соединения (83): Соединение (83) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (83). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.87-7.90 (d, 1Н), 7.75-7.77 (d, 1H), 7.35-7.40 (t, 1H), 7.25-7.30 (t, 1H), 3.86-4.13 (m, 1H), 3.62-3.69 (m, 1H), 3.34-3.52 (m, 2H), 2.68-2.97 (m, 2H), 1.80-2.14 (m, 4H), 1.00-1.67 (m, 10Н). ЖХ-МС (M+H)⁺=329,2; чистота по ВЭЖХ: 97,23%.

ПРИМЕР 84: 1-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)-3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пропан-1-он (84)

Синтез 3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пропановой кислоты (Промежуточное соединение 70):

Промежуточное соединение 70 синтезировали по способу, использованному для получения Промежуточного соединения 9 (Схема 4).

Синтез Соединения (84): Соединение (84) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (84). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 9.77-9.80 (d, 1Н), 8.29-8.30 (d, 1H), 7.93-7.96 (m, 1H), 7.16-7.18 (d, 1H), 7.05-7.11 (m, 1H), 4.50-4.68 (m, 1H), 3.57-3.65 (m, 1H), 3.07-3.15 (m, 2H), 2.56-2.95 (m, 4H), 1.25-1.87 (m, 12H). ЖХ-MC (M+H)⁺=312,3; чистота по ВЭЖХ: 95,95%.

ПРИМЕР 85: 1-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)-3-[1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]пропан-1-он (85)

Синтез Соединения (85): Соединение (85) синтезировали по способу, использованному для получения (51) (Схема 34). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (85). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.34-8.36 (t, 1H), 8.09-8.13 (t, 2H), 7.78-7.81 (d, 1H), 7.37-7.49 (m, 4H), 7.08-7.14 (m, 1H), 4.42-4.59 (m, 1H), 3.48-3.60 (m, 1H), 2.89-2.97 (m, 2H), 2.47-2.75 (m, 3H), 1.25-1.74 (m, 13H). ЖХ-МС (M+H)⁺=452,2; чистота по ВЭЖХ: 99,87%.

ПРИМЕР 86: 1-(2-метилоктагидрохинолин-1(2H)-ил)-3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пропан-1-он (86)

Синтез Соединения (86): Соединение (86) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (86). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 9.48 (s, 1H), 8.21-8.23 (d, 1H), 7.86-7.90 (m, 1H), 6.98-7.09 (m, 2H), 4.46-4.70 (m, 1H), 3.47-3.90 (m, 1H), 3.03-3.08 (m, 2H), 2.49-2.77 (m, 2H), 1.07-1.86 (m, 16H). ЖХ-МС (М+Н)⁺=326,2; чистота по ВЭЖХ: 97,13%.

ПРИМЕР 87: 3-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-1-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он (87)

Синтез Соединения (87): Соединение (87) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (27) (Схема 26). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (87). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.25 (s, 1H), 7.82-7.84 (m, 1H), 6.94-7.00 (m, 2H), 4.43-4.61 (m, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.38-3.62 (m, 1H), 2.98-3.05 (m, 2H), 2.45-2.92 (m, 4H), 1.18-1.66 (m, 14H). ЖХ-МС (M+H)⁺=326,3; чистота по ВЭЖХ: 98,68%.

ПРИМЕР 88: 3-(1H-индазол-3-ил)-1-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он (88)

Синтез 3-йод-1H-индазола (Промежуточное соединение 71):

Исходный материал 28 (42 ммоль) в ДМФ (50 мл) охладили до 0°С. Затем добавили гидроксид калия (84,6 ммоль), затем добавили йод (42 ммоль). Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем реакционную смесь разбавили ледяной водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над безводным MgSO₄ и упарили с получением Промежуточного соединения 71 (8 г, бледно-желтое твердое вещество).

Синтез трет-бутил 3-йод-1H-индазол-1-карбоксилата (Промежуточное соединение 72):

DMAP (16,37 ммоль) добавили к Промежуточному соединения 71 (39 ммоль) в ацетонитриле (50 мл). Реакционную смесь затем охладили до 0°С. К охлажденной реакционной смеси добавили ВОС ангидрид (39,9 ммоль). Реакцию выполняли при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем реакционную смесь разбавили водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над безводным Na₂SO₄ и упарили с получением Промежуточного соединения 72 (7 г, бледно-желтое твердое вещество).

Синтез трет-бутил 3-[(1E)-3-этокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил]-1H-индазол-1-карбоксилата (Промежуточное соединение 73):

К триэтиламину (3 мл) добавили Промежуточное соединение 72 (5,8 ммоль), затем добавили метилакрилат (5,8 ммоль). Реакционную смесь продували аргоном в течение 10 минут. К реакционной смеси добавили Pd (II) ацетат (0,5 ммоль) и три-о-толилфосфин (0,5 ммоль). Реакцию выполняли в течение 16 часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь отфильтровали через целит, фильтрат разбавили этилацетатом (250 мл) и промыли NaHCO₃ (50 мл) и насыщенным солевым раствором. Органический слой высушили над безводным MgSO₄ и получили неочищенный продукт выпариванием органического слоя под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили с помощью силикагелевой колонки, используя гексан и этилацетат в качестве элюента, с получением Промежуточного соединения 73 (500 мг, бледно-желтая жидкость). ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ 8.24-8.27 (d, 1H), 8.13-8.16 (d, 1H), 7.85-7.90 (d, 1H), 7.65-7.71 (t, 1H), 7.45-7.50 (t, 1H), 6.96-7.02 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.67 (s, 9H).

Синтез трет-бутил 3-(3-этокси-3-оксопропил)-1H-индазол-1-карбоксилата (Промежуточное соединение 74):

Промежуточное соединение 73 (1,58 ммоль), растворенное в EtOAc (10 мл), растворили в колбе встряхивателя Парра. К этой реакционной смеси добавили 10% Pd-C (20% вес./вес.). Полученную реакционную смесь перемешивали под атмосферой водорода (50 psi) в течение 5 часов при комнатной температуре. Через 5 часов реакционную смесь отфильтровали через целит. Затем фильтрат концентрировали с получением Промежуточного соединения 74 (200 мг, бледно-желтая жидкость). ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ 7.99-8.02 (d, 1H), 7.62-7.65 (d, 1H), 7.44-7.47 (t, 1H), 7.21-7.26 (t, 1H), 3.63 (s, 3Н), 3.21-3.26 (t, 2H), 2.84-2.89 (t, 2H), 1.65 (s, 9H).

Синтез 3-(1H-индазол-3-ил)пропановой кислоты (Промежуточное соединение 75):

Промежуточное соединение 74 (0,6 ммоль) добавили к растворителю (равное соотношение растворителей ТГФ (2 мл) и МеОН (2 мл)), и затем добавили к нему раствор LiOH (3,4 ммоль) в 1 мл воды. Реакцию выполняли в течение 16 часов при комнатной температуре. Через 16 часов реакционную смесь концентрировали и подкислили с помощью 1 н. HCl (pH=2). Реакционную смесь затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над безводным MgSO₄ и упарили с получением Промежуточного соединения 75 (100 мг, бледно-желтая жидкость).

Синтез Соединения (88): Соединение (88) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (88). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.72-7.74 (d, 1Н), 7.36-7.47 (m, 2H), 7.11-7.16 (m, 1H), 4.42-4.61 (m, 1H), 3.57-3.74 (m, 1H), 3.10-3.35 (m, 3H), 2.22-3.00 (m, 3H), 1.56-1.67 (m, 12H). ЖХ-МС (M+H)⁺=312,2; чистота по ВЭЖХ: 90,23%.

ПРИМЕР 89: 3-(1-метил-1H-индазол-3-ил)-1-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он (89)

Синтез этил 3-(1Н-индазол-3-ил)пропаноата (Промежуточное соединение 76):

Промежуточное соединение 74 (1,7 ммоль) в ДХМ (5 мл) охладили до 0°С, затем добавили ТФК (5,1 ммоль). Реакцию выполняли в течение 3 часов при комнатной температуре. Через 3 часа реакционную смесь концентрировали и разбавили этилацетатом (50 мл). Затем промыли раствором NaHCO₃ (20 мл), органический слой высушили над безводным MgSO₄ и упарили с получением Промежуточного соединения 76 (250 мг, бледно-желтая жидкость).

Синтез 3-(1-метил-1Н-индазол-3-ил)пропановой кислоты (Промежуточное соединение 77):

Промежуточное соединение 76 (1,2 ммоль) добавили к сухому ТГФ (5 мл) и охладили до 0°С. Затем к реакционной смеси добавили NaH (2,4 ммоль). Через 15 минут к реакционной смеси добавили MeI (1,8 ммоль). Реакцию выполняли в течение 3 часов при комнатной температуре. Через 3 часа реакционную смесь погасили 1 н. HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над безводным MgSO₄ и упарили с получением Промежуточного соединения 77 (100 мг, бледно-желтая жидкость).

Синтез Соединения (89): Соединение (89) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (89). ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.64-7.67 (d, 1Н), 7.24-7.33 (m, 2H), 7.03-7.11 (m, 1H), 4.44-4.62 (m, 1H), 3.93-3.95 (d, 3H), 3.57-3.70 (m, 1H), 3.21-3.26 (m, 2H), 2.42-2.93 (m, 3H), 1.21-1.68 (m, 13H). ЖХ-МС (M+H)⁺=326,3; чистота по ВЭЖХ: 96,80%.

ПРИМЕР 90: 3-(1H-бензотриазол-1-ил)-1-(4а-метилоктагидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он (90)

Синтез этил 3-(1Н-бензотриазол-1-ил)пропаноата (Промежуточное соединение 78):

Исходный материал 29 (4,1 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) охладили до 0°С, затем добавили NaH (6,0 ммоль). Реакционную смесь постепенно нагрели до комнатной температуры и оставили реагировать в течение 20 минут. Реакционную смесь снова охладили до 0°С, затем по каплям добавили этил-3-бропропаноат (4,6 ммоль) в ТГФ (2,5 мл). Реакцию выполняли в течение 12 часов при комнатной температуре. Через 12 часов реакционную смесь погасили ледяной водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над безводным MgSO₄ и концентрировали с получением Промежуточного соединения 78 (70 мг). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.98-8.01 (1Н, d), 7.55-7.58 (d, 1Н), 7.41-7.46 (t, 1Н), 7.28-7.33 (t, 1Н), 4.82-4.87 (t, 2H), 4.00-4.07 (t, 2H), 3.00-3.05 (t, 2H), 1.08-1.1 (t, 3Н).

Синтез 3-(1Н-бензотриазол-1-ил)пропановой кислоты (Промежуточное соединение 79):

При 0°С LiOH (1,5 ммоль) в воде (1 мл) добавили к Промежуточному соединению 78 в растворителе ТГФ:МеОН (1:1, каждого по 3 мл). Реакцию выполняли в течение 12 часов при комнатной температуре. Через 12 часов реакционную смесь концентрировали, затем подкислили с помощью 1 н. HCl (pH=2). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над безводным MgSO₄ и выпарили под пониженным давлением с получением Промежуточного соединения 79 (60 мг). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.29-8.00 (4Н, m), 4.82-4.87 (t, 2H), 3.09-3.14 (t, 2H).

Синтез Соединения (90): Соединение (90) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (90). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.96-7.99 (m, 1Н), 7.60-7.62 (m, 1H), 7.42-7.47 (m, 1H), 7.28-7.33 (m, 1H), 4.88-4.94 (m, 2H), 4.10-4.50 (m, 1H), 3.20-3.30 (m, 1H), 2.40-3.20 (m, 3H), 0.70-1.94 (m, 15H). ЖХ-МС (M+H)⁺=327,2; чистота по ВЭЖХ: 99,10%.

ПРИМЕР 91: 3-(1H-бензотриазол-1-ил)-1-(октагидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)пропан-1-он (91)

Синтез Соединения (91): Соединение (91) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (91). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.96-7.99 (m, 1H), 7.57-7.61 (m, 1H), 7.41-7.46 (t, 1H), 7.27-7.33 (t, 1H), 4.89-4.94 (m, 2H), 3.77-4.11 (m, 2H), 2.90-3.31 (m, 5H), 1.18-1.88 (m, 9H). ЖХ-МС (M+H)⁺=315,2; чистота по ВЭЖХ: 92,32%.

ПРИМЕР 92: 3-(5-фтор-1H-индол-3-ил)-1-(2-метилоктагидрохинолин-1(2H)-ил)бутан-1-он (92)

Синтез Соединения (92): Соединение (92) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (92). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.00 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.82 (t, 1H), 4.40-4.70 (m, 1H), 2.61-3.58 (m, 5H), 1.59 (m, 9H), 1.35-1.43 (t, 6H), 1.02 (m, 3H). ЖХ-МС (М+Н)⁺=357,2; чистота по ВЭЖХ: 82,80%.

ПРИМЕР 93: 3-(1H-индол-3-ил)-1-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он (93)

Синтез Соединения (93): Соединение (93) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (93). ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 10.75 (s, 1H), 7.48-7.52 (t, 1H), 7.30-7.33 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.93-7.07 (m, 2H), 4.29-4.48 (m, 1H), 3.60-3.71 (m, 1H), 2.43-2.96 (m, 5H), 1.23-1.70 (m, 13H). ЖХ-МС (М+Н)⁺=311,1; чистота по ВЭЖХ: 97,69%.

ПРИМЕР 94: 3-(1-метил-1H-индол-3-ил)-1-(октагидрохинолин-1(2Н)-ил)бутан-1-он (94)

Синтез Соединения (94): Соединение (94) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (27) (Схема 26). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (94). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.57 (m, 1H), 7.10-7.28 (m, 2H), 6.98-7.03 (m, 1H), 6.78-6.80 (d, 1H), 4.43-4.60 (m, 1H), 3.65 (m, 3H), 3.51-3.59 (m, 2H), 2.37-2.87 (m, 3H), 0.90-1.63 (m, 16H). ЖХ-МС (M+H)⁺=339,2; чистота по ВЭЖХ: 91,90%.

ПРИМЕР 95: 3-(1H-индол-3-ил)-4-метил-1-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)пентан-1-он (95)

Синтез Соединения (95): Соединение (95) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (95). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.51-8.55 (d, 1Н), 7.53-7.61 (m, 1H), 7.22-7.25 (d, 1H), 6.94-7.06 (m, 2H), 6.84 (d, 1H), 4.32-4.47 (m, 1H), 3.35-3.65 (m, 1H). 3.02-3.20 (m, 1H), 2.28-2.92 (m, 3H), 0.78-1.99 (m, 20H). ЖХ-МС (M+H)⁺=353,3; чистота по ВЭЖХ: 88,81%.

ПРИМЕР 96: N-[3-(1H-индол-3-ил)-1-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)-1-оксопропан-1-ил]ацетамид (96)

Синтез Соединения (96): Соединение (96) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 1). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (96). ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 10.78-10.85 (m, 1H), 8.19-8.22 (m, 1H), 7.52-7.58 (m, 1H), 7.30-7.33 (m, 1H), 6.97-7.11 (m, 3H), 5.06 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 2.86-3.07 (m, 3H), 0.96-1.83 (m, 17H). ЖХ-МС (M+H)⁺=368,1; чистота по ВЭЖХ: 94,46%.

ПРИМЕР 97: [2-(1-метил-1H-индол-3-ил)циклопропил](октагидрохинолин-1(2H)-ил)метанон (97)

Синтез 1-бензил-1H-индол-3-карбальдегида (Промежуточное соединение 80): В 250 мл 3-горлую круглодонную колбу загрузили 40 мл ТГФ. К перемешанному раствору добавили NaH (1,24 г, 31,0 ммоль), затем добавили исходный материал 30 (3 г, 20,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем к смеси добавили бензилбромид (2,7 мл, 22,6 ммоль) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. После завершения реакции реакционную смесь погасили льдом и экстрагировали этилацетатом, и концентрировали. Неочищенный материал очистили силикагелевой колоночной хроматографией, элюируя гексанами: EtOAc, с получением Промежуточного соединения 80 (4,25 г).

Синтез этил (2E)-3-(1-бензил-1H-индол-3-ил)проп-2-еноата (Промежуточное соединение 81):

Промежуточное соединение 81 синтезировали по способу, использованному для получения Промежуточного соединения 7 (Схема 4). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, с получением Промежуточного соединения 81 (3,85 г).

Синтез этил 2-(1-бензил-1H-индол-3-ил)циклопропанкарбоксилата (Промежуточное соединение 82):

В 250 мл 3-горлую круглодонную колбу загрузили 40 мл ДМСО. К нему добавили Промежуточное соединение 81 (3,5 г, 11,4 ммоль), TMSOI (2,7 г, 12,6 ммоль), а затем KOH (55 мг, 0,98 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. После завершения реакции (контролировали по ТСХ) реакционную смесь погасили водой и экстрагировали этилацетатом, и концентрировали. Неочищенный материал очистили силикагелевой колоночной хроматографией, элюируя гексанами: EtOAc, с получением Промежуточного соединения 82 (655 мг),

Синтез 2-(1-бензил-1H-индол-3-ил)циклопропанкарбоновой кислоты (Промежуточное соединение 83): Промежуточное соединение 83 синтезировали по способу, использованному для получения Промежуточного соединения 79 (Схема 49).

Синтез [2-(1-бензил-1H-индол-3-ил)циклопропил](октагидрохинолин-1(2H)-ил)метанона (Промежуточное соединение 84): Промежуточное соединение 84 синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, с получением Промежуточного соединения 84 (275 мг).

Синтез [2-(1H-индол-3-ил)циклопропил](октагидрохинолин-1(2H)-ил)метанона (Промежуточное соединение 85): 5 мл ДМСО поместили в 25 мл одногорлую круглодонную колбу. К нему добавили Промежуточное соединение 84 (275 мг, 0,66 ммоль), затем добавили трет-бутоксид калия (525 мг, 4,66 ммоль) в ТГФ и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции смесь погасили раствором NH₄Cl и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промыли деминерализованной водой и насыщенным солевым раствором, и концентрировали. Полученный неочищенный продукт очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, с получением Промежуточного соединения 85 (18 мг).

Синтез Соединения (97): Соединение (97) синтезировали по способу, использованному для получения Промежуточного соединения 77 (Схема 48). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (97). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.52-7.58 (m, 1Н), 7.13-7.22 (m, 2H), 7.01-7.06 (m, 1H), 6.65-6.78 (m, 1H), 4.41-4.66 (m, 1H), 3.84-4.06 (m, 1H), 3.70 (s, 3Н), 2.98-3.33 (m, 1H), 2.42-2.76 (m, 2H), 1.52-1.86 (m, 9H), 1.26-1.45 (m, 6H). ЖХ-МС (M+H)⁺=337,2; чистота по ВЭЖХ: 96,48%.

ПРИМЕР 98: 2-(1H-индол-3-илметил)-3-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)-3-оксопропаннитрил (98)

Синтез Соединения (98): Соединение (98) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (98). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.11 (s, 1H), 7.48-7.55 (m, 1H), 7.31-7.34 (d, 1H), 7.09-7.13 (m, 3Н), 4.36-4.59 (m, 1H), 3.82-4.03 (m, 1H), 3.26-3.48 (m, 3Н), 2.51-2.85 (m, 1H), 2.15-2.30 (m, 1H), 1.93-2.01 (m, 1H), 1.52-1.64 (m, 11H). ЖХ-МС (M+H)⁺=336,2; чистота по ВЭЖХ: 92,84%.

ПРИМЕР 99: 2-(1H-индол-3-илокси)-1-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)этанон (99)

Синтез Соединения (99): Соединение (99) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (99). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.53-7.58 (t, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.20-7.23 (d, 1H), 7.09-7.14 (t, 1H), 6.98-7.03 (t, 1H), 6.76-6.77 (t, 1H), 4.57-4.72 (m, 2H), 4.35-4.52 (m, 1H), 3.82-4.02 (m, 1H), 2.54-3.07 (m, 1H), 1.26-1.78 (m, 13H). ЖХ-МС (M+H)⁺=313,2; чистота по ВЭЖХ: 96,80%.

ПРИМЕР 100: 2-[(1-метил-1Н-индол-3-ил)окси]-1-(октагидрохинолин-1(2Н)-ил)пропан-1-он (100)

Синтез Соединения (100): Соединение (100) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (100). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.53-7.55 (m, 1H), 7.14-7.18 (m, 2H), 6.97-6.99 (m, 1H), 6.53-6.55 (t, 1H), 4.71-4.79 (m, 1H), 4.08-4.58 (m, 2H), 3.58 (d, 3Н), 2.47-2.95 (m, 1H), 1.18-1.68 (m, 16H). ЖХ-МС (М+Н)⁺=341,2; чистота по ВЭЖХ: 98,96%.

ПРИМЕР 101: метил 1-[3-(1H-индол-3-ил)-4-метилпентаноил]декагидрохинолин-4-карбоксилат (101)

Синтез Соединения (101): Соединение (101) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (101). ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.02 (s, 1H), 7.56-7.59 (d, 1H), 7.23-7.26 (m, 1H), 7.06-7.11 (t, 1H), 6.97-7.04 (t, 1H), 6.91-6.92 (d, 2H), 4.00-4.09 (m, 1H), 3.66-3.67 (d, 1H), 3.56 (s, 3Н), 3.45-3.49 (d, 1H), 3.17-3.24 (m, 1H), 2.66-2.81 (m. 2H), 2.24-2.28 (m, 1H), 1.97-2.15 (m, 1H), 1.07-1.78 (m, 11H), 0.93-0.96 (d, 3Н), 0.77-0.80 (d, 3Н). ЖХ-МС (M+H)⁺=411,3; чистота по ВЭЖХ: 94,17%.

ПРИМЕР 102: метил 1-[3-(1H-индол-3-ил)бутаноил]декагидрохинолин-4-карбоксилат (102)

Синтез Соединения (102): Соединение (102) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (102). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.99 (s, 1H), 7.59-7.65 (m, 1H), 7.25-7.28 (d, 1H), 6.97-7.12 (m, 1H), 6.94-6.95 (d, 1H), 4.00-4.23 (m, 1H), 3.52-3.65 (m, 4H), 2.69-2.79 (m, 1H), 2.43-2.57 (m, 1H), 2.37 (s, 1H), 0.95-2.01 (m, 16H). ЖХ-МС (M+H)⁺=383,3; чистота по ВЭЖХ: 95,38%.

ПРИМЕР 103: 1-[3-(1H-индол-3-ил)бутаноил]октагидрохинолин-4(1H)-он (103)

Синтез Соединения (103): Соединение (103) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (103). ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.08 (s, 1H), 7.57-7.67 (m, 1H), 7.24-7.30 (m, 1H), 6.97-7.11 (m, 3H), 4.45-4.85 (m, 1H), 3.62-3.67 (m, 3H), 1.11-3.31 (m, 16H). ЖХ-МС (M+H)⁺=339,2; чистота по ВЭЖХ: 81,37%.

ПРИМЕР 104: 1-[3-(1H-индол-3-ил)-4-метилпентаноил]октагидрохинолин-4(1H)-он (104)

Синтез Соединения (104): Соединение (104) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (104). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.94 (s, 1H), 7.55-7.61 (m, 1H), 7.23-7.25 (m, 1H), 6.95-7.09 (m, 3H), 4.44-4.84 (m, 1H), 3.63-3.70 (m, 1H), 3.14-3.24 (m, 1H), 1.94-2.98 (m, 15H), 1.06-1.08 (d, 3H), 1.00-1.01 (d, 3H). ЖХ-МС (M+H)⁺=367,3; чистота по ВЭЖХ: 96,24%.

ПРИМЕР 105: 1-[3-(1H-индол-3-ил)-4-метилпентаноил]декагидрохинолин-4-карбоновая кислота (105)

Синтез метил 1-[3-1H-индол-3-ил)-4-метилпентаноил]декагидрохинолин-4-карбоксилата (Промежуточное соединение 86): Промежуточное соединение 86 синтезировали по способу, использованному для получения (49) (Схема 32).

Синтез Соединения (105): Соединение (105) синтезировали по способу, использованному для получения Промежуточного соединения 3 (Схема 1). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.97-8.00 (d, 1Н), 7.56-7.59 (d, 1H), 7.23-7.25 (d, 1H), 6.97-7.11 (m, 2H). 6.92-6.93 (d, 1H), 4.04-4.21 (m, 1H), 3.37-3.64 (m, 1H), 3.07-3.19 (m, 1H), 2.63-2.90 (m, 2H), 1.34-2.28 (m, 14H), 0.94-0.96 (, 3Н), 0.75-0.80 (d, 3Н). ЖХ-МС (M+H)⁺=397,2; чистота по ВЭЖХ: 97,21%.

ПРИМЕР 106: 1-(4-гидроксиоктагидрохинолин-1(2H)-ил)-3-(1H-индол-3-ил)бутан-1-он (106)

Синтез Соединения (106): Соединение (106) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (106). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.91 (s, 1H), 7.60-7.62 (d, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.01-7.13 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 3.89-4.51 (m, 1H), 3.56-3.61 (m, 2H), 3.12-3.29 (m, 2H), 1.53-2.76 (m, 13H), 1.36-1.40 (m, 3Н). ЖХ-МС (M+H)⁺=341,3; чистота по ВЭЖХ: 89,75%.

ПРИМЕР 107: 1-[3-(1H-индол-3-ил)-4-метилпентаноил]декагидрохинолин-4-карбоновой кислоты натриевая соль (107)

Синтез Соединения (107): К перемешанному раствору Соединения (105) (25 мг, 0,063 ммоль) в ТГФ, МеОН и воде добавили NaHCO₃ (0,063 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали. Полученный неочищенный материал растерли с эфиром с получением Соединения (107) (24 мг) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 10.90 (s, 1H), 7.44-7.52 (m, 1H), 7.28-7.31 (s, 2H), 6.92-7.05 (m, 3Н), 4.17 (m, 1H), 3.70-3.90 (m, 1H), 3.165-3.21 (m,4 4H), 2.64-2.67 (m, 2H), 1.40-2.31 (m, 11H), 0.80-0.90 (m, 6H). ЖХ-МС (M+H)⁺=397,2; чистота по ВЭЖХ: 89,15%.

ПРИМЕР 108: 4,4,4-трифтор-3-гидрокси-3-(1H-индол-3-ил)-1-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)бутан-1-он (108)

Синтез Соединения (108): Соединение (108) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (108). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.15 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.29-7.37 (m, 3H), 7.08-7.12 (m, 1H), 4.25-4.43 (m, 1H), 3.51-3.62 (m, 1H), 3.29-3.37 (m, 1H), 2.76-3.05 (m, 1H), 1.30-1.82 (m, 14H). ЖХ-МС (M+H)⁺=395,1; чистота по ВЭЖХ: 97,32%.

ПРИМЕР 109: 2-(1H-индол-3-ил)-4-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)-4-оксобутаннитрил (109)

Синтез Соединения (109): Соединение (109) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (109). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.15 (s, 1H), 7.61-7.66 (t, 1H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.08-7.17 (m, 1H), 4.66-4.72 (m, 1), 4.40-4.62 (m, 1H), 3.37-3.48 (m, 1H), 2.48-3.13 (m, 3H), 1.30-1.84 (m, 13H). ЖХ-МС (M+H)⁺=336,1; чистота по ВЭЖХ: 98,95%.

ПРИМЕР 110: 3-(1H-индол-3-ил)-3-метил-2-(октагидрохинолин-1(2H)-илкарбонил)бутаннитрил (110)

Синтез Соединения (110): Соединение (110) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (110). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.08 (s, 1H), 7.61-7.72 (m, 1H), 7.30-7.33 (m, 1H), 7.01-7.16 (m, 3Н), 4.35-4.40 (m, 1H), 3.00-3.20 (m, 1H), 2.25-2.41 (m, 2H), 1.07-1.78 (m, 19H). ЖХ-МС (М+H)⁺=362,4; чистота по ВЭЖХ: 95,88%.

ПРИМЕР 111: 3-(4-фтор-1H-индол-3-ил)-4-метил-1-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)пентан-1-он (111)

Синтез Соединения (111): Соединение (111) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (111). ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.19-8.23 (d, 1H), 7.09-7.12 (d, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.97 (m, 1H). 6.73-6.81 (m, 1H), 4.36-4.50 (m, 1H), 3.59-3.79 (m, 1H), 3.00-3.30 (m, 1H), 2.60-2.96 (m, 2H), 2.10-2.45 (m, 1H), 1.00-1.48 (m, 14H), 0.75-0.88 (m, 6H). ЖХ-МС (М+Н)⁺=371,2; чистота по ВЭЖХ: 99,54%.

ПРИМЕР 112: 3-(4-фтор-1H-индол-3-ил)-4-метил-1-(4а-метилоктагидрохинолин-1(2H)-ил)пентан-1-он (112)

Синтез Соединения (112): Соединение (112) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (112). ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.28-8.34 (d, 1H), 7.07-7.12 (m, 1H), 6.95-7.04 (m, 2H), 6.68-6.76 (m, 1H), 4.12-4.43 (m, 1H), 3.58-3.67 (m, 1H), 3.25-3.39 (m, 1H), 2.92-3.00 (m, 1H), 2.68-2.87 (m, 2H), 2.43-2.56 (m, 1H), 1.21-2.03 (m, 12H), 0.77-1.04 (m, 9H). ЖХ-МС (M+H)⁺=385,3; чистота по ВЭЖХ: 98,01%.

ПРИМЕР 113: 3-(1-метил-1H-индол-3-ил)-1-(4а-метилоктагидрохинолин-1(2H)-ил)бутан-1-он (113)

Синтез Соединения (113): Соединение (113) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (113). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.56-7.60 (m, 1H), 7.20-7.22 (m, 1H), 7.11-7.16 (t, 1H), 6.99-7.04 (t, 1H), 6.80-6.82 (d, 1H), 3.80-3.83 (m, 1H), 3.66-3.73 (m, 3H), 3.53-3.62 (m, 1H), 2.64-2.82 (m, 4H), 2.49-2.59 (m, 2H), 1.52-2.15 (m, 10Н), 1.34-1.42 (m, 6H). ЖХ-МС (M+H)⁺=353,3; чистота по ВЭЖХ: 88,48%.

ПРИМЕР 114: 3-(4-фтор-1H-индол-3-ил)-1-(4а-метилоктагидрохинолин-1(2H)-ил)бутан-1-он (114)

Синтез Соединения (114): Соединение (114) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (114). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.13 (s, 1H), 6.96-7.07 (m, 2H), 6.92-6.93 (m, 1H), 6.65-6.73 (m, 1H), 4.20-4.48 (m, 1H), 3.38-3.65 (m, 2H), 2.80-2.97 (m, 1H), 2.37-2.59 (m, 1H), 1.14-1.97 (m, 16H), 0.76-0.79 (m, 3H). ЖХ-МС (M+H)⁺=357,3; чистота по ВЭЖХ: 98,46%.

ПРИМЕР 115: 3-(4-фтор-1H-индол-3-ил)-4-метил-1-(4а-метилоктагидрохинолин-1(2H)-ил)пентан-1-он, пик 1 (115)

Синтез Соединения (115) (Пик 1): Смесь изомеров соединения (112) разделили обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением Соединения (115) (пик 1). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.31 (d, 1H), 7.02-7.05 (d, 1H), 6.92-6.99 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.62-6.68 (t, 1H), 4.05-4.36 (m, 1H), 3.17-3.57 (m, 2H), 2.85-2.95 (m, 2H), 2.66-2.68 (m, 1H), 1.58-2.63 (m, 13H), 0.69-0.96 (m, 9H). ЖХ-МС (M+H)⁺=385,3; чистота по ВЭЖХ: 99,62%. Колонка: Zorbax eclipse XDB-C18, 4,6×150 мм, 5 мкМ; время удерживания = 16,97 мин, подвижная фаза: MeCN:H2O (6:4).

ПРИМЕР 116: 3-(4-фтор-1H-индол-3-ил)-4-метил-1-(4а-метилоктагидрохинолин-1(2H)-ил)пентан-1-он, пик 2 (116)

Синтез Соединения (116) (Пик 2): Смесь изомеров соединения (112) разделили обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением Соединения (116) (пик 2). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.47 (s, 1H), 7.02-7.05 (d, 1H), 6.87-6.98 (m, 2H), 6.85 (s. 1H), 6.60-6.88 (t, 1H), 4.04-4.37 (m, 1H), 3.24-3.60 (m, 1H), 2.85-2.95 (m, 1H), 2.65-2.76 (m, 2H), 1.58-2.46 (m, 13H), 0.69-0.96 (m, 9H). ЖХ-МС (M+H)⁺=385,3; чистота по ВЭЖХ: 98,53%. Колонка: Zorbax eclipse XDB-C18, 4,6×150 мм, 5 мкМ; время удерживания = 17,70 мин, подвижная фаза: MeCN:H2O (6:4).

ПРИМЕР 117: 3-(1H-индол-3-ил)-4-метил-1-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)пентан-1-он (120)

Синтез Соединения (117) (Пик 1): Смесь изомеров соединения (95) разделили с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением Соединения (117) (пик 1). ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.92 (s, 1H), 7.55-7.63 (m, 1H), 7.25-7.28 (s, 1H), 7.00-7.10 (m, 2H), 6.91-6.93 (m, 1H), 4.31-4.47 (m, 1H), 3.34-3.49 (m, 1H), 3.04-3.22 (m, 1H), 2.52-2.86 (m, 1H), 2.33-2.37 (m, 2H), 1.08-2.28 (m, 14H), 0.90-1.00 (m, 6H). ЖХ-МС (M+H)⁺=353,3; чистота по ВЭЖХ: 97,76%. Колонка: Zorbax eclipse XDB-C18, 4,6×150 мм, 5 мкМ; время удерживания = 18,77 мин, подвижная фаза: MeCN: 0,01% ТФК в H₂O, время анализа: 30 минут.

ПРИМЕР 118: 3-(1H-индол-3-ил)-4-метил-1-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)пентан-1-он (пик 2) (118)

Синтез Соединения (118) (Пик 2): Смесь изомеров соединения (95) разделили с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением Соединения (118) (пик 2). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.91 (s, 1H), 7.56-7.59 (m, 1H), 7.24-7.27 (d, 1H), 6.97-7.09 (m, 2H), 6.92-6.94 (m, 1H), 4.31-4.46 (m, 1H), 3.34-3.64 (m, 1H), 3.17-3.26 (m, 1H), 2.67-2.87 (m, 2H), 2.03-2.41 (m, 1H), 1.08-2.28 (m, 14H), 0.91-0.94 (m, 6H). ЖХ-МС (M+H)⁺=353,3; чистота по ВЭЖХ: 97,40%. Колонка: Zorbax eclipse XDB-C18, 4,6×150 мм, 5 мкМ; время удерживания = 19,07 мин, подвижная фаза: MeCN: 0,01% ТФК в H2O, время анализа: 30 минут.

ПРИМЕР 119: 3-(1H-индол-3-ил)-1-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)бутан-1-он (пик 1) (119)

Синтез Соединения (119) (Пик 1): Смесь изомеров соединения (1) разделили с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением Соединения (119) (пик 1). δ 7.92 (s, 1H), 7.58-7.65 (m, 1H), 7.27-7.30 (d, 1H), 7.00-7.13 (m, 2H), 6.93-6.96 (m, 1H), 4.30-4.60 (m, 1H), 3.50-3.58 (m, 1H), 2.60-2.90 (m, 1H), 2.30-2.55 (m, 2H), 0.78-1.67 (m, 17H). ЖХ-МС (M+H)⁺=325,3; чистота по ВЭЖХ: 99,59%. Колонка: Zorbax eclipse XDB-C18, 4,6×150 мм, 5 мкМ; время удерживания = 13,37 мин, подвижная фаза: MeCN:H2O (50:50).

ПРИМЕР 120: 3-(1H-индол-3-ил)-1-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)бутан-1-он (пик 2) (120)

Синтез Соединения (120) (Пик 2): Смесь изомеров соединения (1) разделили с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением Соединения (120) (пик 2). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.90 (s, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.26-7.30 (d, 1H), 7.00-7.13 (m, 2H), 6.94-6.95 (m, 1H), 4.30-4.60 (m, 1H), 3.56-3.65 (m, 1H), 2.43-2.89 (m, 3Н), 0.79-1.64 (m, 17H). ЖХ-МС (M+H)⁺=325,2; чистота по ВЭЖХ: 98,57%. Колонка: Zorbax eclipse XDB-C18, 4,6×150 мм, 5 мкМ; время удерживания = 14,37 мин, подвижная фаза: MeCN:H2O (50:50).

ПРИМЕР 121: 3-(4-фтор-1H-индол-3-ил)-1-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)бутан-1-он (121)

Синтез Соединения (121): Соединение (121) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (121). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.85-8.88 (d, 1Н), 6.98-7.08 (m, 1H), 6.92-6.97 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.62-6.72 (m, 1H), 4.41-4.59 (m, 1H), 3.54-3.79 (m, 2H), 2.37-3.04 (m, 3H), 1.52-1.63 (m, 6H), 1.46-1.47 (m, 2H), 1.37 (s, 5H), 1.32-1.34 (m, 3H). ЖХ-МС (M+H)⁺=343,2; чистота по ВЭЖХ: 96,57%.

ПРИМЕР 122: 3-(4-фтор-1H-индол-3-ил)-1-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)бутан-1-он (пик 1) (122)

Синтез Соединения (122) (пик 1): Соединение (122) (пик 1) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (122) (пик 1). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.10 (s, 1H), 6.96-7.07 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.67-6.75 (m, 1H), 4.45-4.59 (m, 1H), 3.55-3.69 (m, 2H), 2.41-2.96 (m, 3H), 0.76-1.60 (m, 16H). ЖХ-МС (M+H)⁺=343,2; чистота по ВЭЖХ: 97,18%.

ПРИМЕР 123: 3-(4-фтор-1H-индол-3-ил)-1-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)бутан-1-он (пик 2) (123)

Синтез Соединения (123) (пик 2): Соединение (123) (пик 2) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (123) (пик 2). ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.08 (s, 1Н), 6.96-7.07 (m, 2H). 6.93-6.94 (d, 1H), 6.65-6.75 (m, 1H), 4.40-4.59 (m, 1H), 3.55-3.69 (m, 2H), 2.41-2.96 (m, 3H), 0.76-1.60 (m, 16H). ЖХ-МС (M+Н)⁺=343,2; чистота по ВЭЖХ: 95,41%.

ПРИМЕР 124: 3-(1H-индол-3-ил)-1-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)бутан-1-он (пик 1) (124)

Синтез Соединения (124) (пик 1): Соединение (124) (пик 1) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (124) (пик 1). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.93 (s, 1H), 7.59-7.65 (m, 1H), 7.27-7.30 (d, 1H), 7.00-7.13 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 4.40-4.61 (m, 1H), 3.46-3.65 (m, 2H), 2.37-2.92 (m, 4H), 1.61-1.64 (m, 6H), 1.36-1.47 (m, 5H), 1.26-1.29 (m, 4H). ЖХ-МС (М+H)⁺=325,2; чистота по ВЭЖХ: 93,69%.

ПРИМЕР 125: 3-(1H-индол-3-ил)-1-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)бутан-1-он (пик 2) (125)

Синтез Соединения (125) (пик 2): Соединение (125) (пик 2) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (125) (пик 2). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.94 (s, 1Н), 7.59-7.65 (m, 1H), 7.27-7.30 (d, 1H), 7.02-7.13 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 4.40-4.61 (m, 1H), 3.46-3.64 (m, 2H), 2.42-2.97 (m, 4H), 1.64-1.91 (m, 6H), 1.41-1.47 (m, 5H), 1.36 (m, 4H). ЖХ-МС (M+H)⁺=325,2; чистота по ВЭЖХ: 94,79%.

ПРИМЕР 126: 3-(4-хлор-1H-индол-3-ил)-1-[транс-(4а,8а)-октагидрохинолин-1(2H)-ил]бутан-1-он (126)

Синтез Соединения (126): Соединение (126) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (126). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,32 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.99-7.04 (m, 3H), 3.68-4.16 (m, 1H), 2.98-3.22 (m, 2H), 2.25-2.85 (m, 1H), 0.65-1.85 (m, 18H). ЖХ-МС (M+H)⁺=359,2; чистота по ВЭЖХ: 84,27%.

ПРИМЕР 127: этил 1-[3-(4-хлор-1H-индол-3-ил)бутаноил]октагидрохинолин-4а(2H)-карбоксилат (127)

Синтез Соединения (127): Соединение (127) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (127). ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.06 (s, 1H), 6.99-7.02 (m, 4H), 3.99-4.10 (m, 5H), 2.66-3.08 (m, 2H), 1.74-2.50 (m, 13H), 1.33-1.36 (m,. 6H). ЖХ-МС (M+H)⁺=431,2; чистота по ВЭЖХ: 94,82%.

ПРИМЕР 128: 3-(4-хлор-1H-индол-3-ил)-1-(4а-фенилоктагидрохинолин-1(2H)-ил)бутан-1-он (128)

Синтез Соединения (128): Соединение (128) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (128). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.01 (s, 1H), 7.60-7.62 (d, 2H), 7.11-7.19 (m, 3H), 7.02 (m, 1H), 6.98 (d, 3Н), 3.80-4.21 (m, 2H), 3.17-3.23 (m, 1H), 2.80-2.92 (m, 2H), 2.41-2.49 (m, 2H), 0.78-2.15 (m, 14H). ЖХ-МС (M+H)⁺=435,2; чистота по ВЭЖХ: 88,09%.

ПРИМЕР 129: 1-[3-(4-хлор-1H-индол-3-ил)бутаноил]октагидрохинолин-4а(2H)-карбоновая кислота (129)

Синтез Соединения (129): Соединение (129) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (129). ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 12.24 (s, 1Н), 11.15 (s, 1H), 7.24-7.31 (m, 2H), 6.97-7.01 (m, 2H), 3.92-3.95 (m, 1Н), 3.26 (m, 2H), 2.72-2.76 (m, 2H), 1.21-2.40 (m, 16H). ЖХ-МС (M+H)⁺=403,2; чистота по ВЭЖХ: 99,09%.

ПРИМЕР 130: 3-(4-хлор-1H-индол-3-ил)-1-[4а-(гидроксиметил)октагидрохинолин-1(2H)-ил]бутан-1-он (130)

Синтез Соединения (130): Соединение (130) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (130). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,10 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.02-7.03 (d, 1H), 6.98-7.00 (m, 2H), 3.87-4.00 (m, 1H), 3.46-3.71 (m, 1H), 2.79-2.98 (m, 3H), 2.44-2.52 (m, 1H), 1.37-1.81 (m, 17H). ЖХ-МС (М+Н)⁺=389,2; чистота по ВЭЖХ: 93,28%.

ПРИМЕР 131: 1-[4а-(гидроксиметил)октагидрохинолин-1(2H)-ил]-3-(1H-индол-3-ил)бутан-1-он (131)

Синтез Соединения (131): Соединение (131) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (131). ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.94 (s, 1H), 7.60-7.63 (d, 1H), 7.27-7.30 (d, 1H), 7.01-7.13 (m, 2H), 6.96-6.97 (m, 1H), 3.32-3.76 (m, 3Н), 2.79-2.84 (m, 3H), 2.44-2.62 (m, 2H), 1.62-1.96 (m, 12H), 1.36-1.38 (d, 3H). ЖХ-МС (М+Н)⁺=355,2; чистота по ВЭЖХ: 97,69%.

ПРИМЕР 132: 1-(4а-гидроксиоктагидрохинолин-1(2H)-ил)-3-(4-метил-1H-индол-3-ил)бутан-1-он (132)

Синтез Соединения (132): Соединение (132) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (132). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.96 (s, 1H), 7.10-7.13 (m, 1H), 6.94-7.01 (m, 2H), 6.76-6.78 (d, 1H), 4.40-4.53 (m, 1H), 3.86-3.95 (m, 1H), 3.41-3.66 (m, 1H), 2.71-3.01 (m, 2H), 2.66-2.68 (m, 3H), 2.28-2.60 (m, 2H), 1.31-1.99 (m, 14H). ЖХ-МС (M+H)⁺=355,2; чистота по ВЭЖХ: 91,85%.

ПРИМЕР 133: 3-(1H-индол-3-ил)-4-метил-1-(октагидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)пентан-1-он (133)

Синтез Соединения (133): Соединение (133) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (133). ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.98 (s, 1H), 7.56-7.58 (d, 1H), 7.26-7.28 (d, 1H), 6.97-7.11 (m, 2H), 6.92-6.93 (d, 1H), 4.01-4.22 (m, 1H), 3.29-3.57 (m, 3H), 3.10-3.25 (m, 2H), 2.64-2.94 (m, 2H), 1.99-2.39 (m, 1H), 1.67-1.84 (m, 1H), 1.15-1.21 (m, 5H), 0.95-0.99 (m, 4H), 0.76-0.83 (m, 5H). ЖХ-МС (M+H)⁺=355,2; чистота по ВЭЖХ: 98,87%.

ПРИМЕР 134: 4-метил-3-(1-метил-1H-индол-3-ил)-1-(октагидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)пентан-1-он (134)

Синтез Соединения (134): Соединение (134) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (134). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.53-7.56 (d, 1H), 7.19-7.21 (d, 1H), 7.08-7.13 (t, 1H), 6.95-7.02 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.76-4.16 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.47-3.55 (m, 1H), 3.27-3.42 (m, 2H), 3.09-3.20 (m, 2H), 2.62-2.92 (m, 3H), 2.24-2.35 (m, 1H), 1.94-2.17 (m, 2H), 1.51-1.80 (m, 6H), 0.93-0.97 (m, 3H), 0.76-0.80 (m, 3H). ЖХ-МС (M+H)⁺=369,3; чистота по ВЭЖХ: 91,33%.

ПРИМЕР 135: 3-(4-фтор-1H-индол-3-ил)-4-метил-1-(октагидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)пентан-1-он (135)

Синтез Соединения (135): Соединение (135) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (135). ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.22 (s, 1H), 6.98-7.13 (m, 3Н), 6.70-6.76 (m, 1H), 4.07-4.22 (m, 1H), 3.10-3.83 (m, 3H), 2.70-2.88 (m, 2H), 2.04-2.13 (m, 1H), 1.66-1.86 (m, 3Н), 0.77-1.33 (m, 14H). ЖХ-МС (M+H)⁺=373,2; чистота по ВЭЖХ: 94,76%.

ПРИМЕР 136: 3-(4-фтор-1H-индол-3-ил)-1-(октагидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)бутан-1-он (136)

Синтез Соединения (136): Соединение (136) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (136). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.08 (s, 1H), 6.96-7.12 (m, H), 6.68-6.77 (m, 1H), 3.87-4.28 (m, 1H), 3.24-3.87 (m, 2H), 2.64-2.96 (m, 2H), 2.42-2.56 (m, 1H), 2.21-2.30 (m, 1H), 1.32-2.02 (m, 13H). ЖХ-МС (M+H)⁺=345,2; чистота по ВЭЖХ: 94,02%.

ПРИМЕР 137: 3-(4-фтор-1H-индол-3-ил)-1-(октагидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)бутан-1-он (пик 1) (137)

Синтез Соединения (137) (пик I): Смесь изомеров соединения (136) разделили с помощью препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ колонки с получением Соединения (137) (пик 1). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.26-8.33 (d, 1H), 6.91-7.10 (m, 3Н), 6.65-6.76 (m, 1H), 4.11-4.29 (m, 1H), 3.58-3.78 (m, 1H), 3.54-3.58 (m, 1H), 3.29-3.42 (m, 2H), 3.08-3.15 (m, 1H), 2.77-3.03 (m, 2H), 2.34-2.55 (m, 2H), 1.78-1.91 (m. 1H), 1.52-1.67 (m, 3Н), 1.32-1.41 (m, 6H). ЖХ-МС (M+H)⁺=345,2; чистота по ВЭЖХ: 97,60%; колонка: Zorbax eclipse XDB-C18, подвижная фаза: MeCN:H2O, 40:60, время удерживания = 14,93 мин.

ПРИМЕР 138: 3-(4-фтор-1H-индол-3-ил)-1-(октагидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)бутан-1-он (пик 2) (138)

Синтез Соединения (138) (пик 2): Смесь изомеров соединения (136) разделили с помощью препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ колонки с получением Соединения (138) (пик 2). ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.14 (s, 1H), 6.93-7.12 (m, 3Н), 6.65-6.74 (m, 1H), 4.13-4.28 (m, 1H), 3.44-3.86 (m, 2H), 3.18-3.38 (m, 2H), 2.57-2.88 (m, 2H), 2.43-2.52 (m, 1H), 1.84-2.33 (m, 2H), 1.56-1.88 (m, 4H), 1.33-1.40 (m, 6H). ЖХ-МС (М+Н)⁺=345,2; чистота по ВЭЖХ: 96,43%; колонка: Zorbax eclipse XDB-C18, подвижная фаза: MeCN:H2O, 40:60, время удерживания = 15,46 мин.

ПРИМЕР 139: 3-(4-фтор-1H-индол-3-ил)-1-[цис-(4а,8а)-октагидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил]бутан-1-он (пик 1) (139)

Синтез Соединения (139) (пик 1): Соединение (139) (пик 1) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (139) (пик 1). ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.03 (s, 1Н), 6.92-7.10 (m, 3Н), 6.72-6.77 (m, 1H), 4.10-4.30 (m, 1H), 3.54-3.76 (m, 2H), 2.46-3.27 (m, 7H), 1.67-1.79 (m, 4H), 1.33-1.41 (m, 6H). ЖХ-МС (M+H)⁺=345,2; чистота по ВЭЖХ: 96,25%.

ПРИМЕР 140: 3-(4-фтор-1H-индол-3-ил)-1-[цис-(4а,8а)-октагидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил]бутан-1-он (пик 2) (140)

Синтез Соединения (140): Соединение (140) (пик 2) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (140) (пик 2). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.03 (s, 1H), 6.92-7.07 (m, 3Н), 6.7-6.77 (m, 1H), 4.10-4.30 (m, 1H), 3.54-3.76 (m, 2H), 2.-3.27 (m, 7H), 1.67-1.83 (m, 4H), 1.33-1.41 (m, 6H). ЖХ-МС (M+H)⁺=345,2; чистота по ВЭЖХ: 97,10%.

ПРИМЕР 141: этил 1-[3-(1,3-бензотизаол-2-ил)бутаноил]октагидрохинолин-4а(2Н)-карбоксилат (141)

Синтез Соединения (141): Соединение (141) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (141). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.75-7.89 (m, 2Н), 7.23-7.38 (m, 2Н), 3.81-4.13 (m, 3Н), 2.99-3.09 (m, 1H), 2.53-2.87 (m, 1H), 2.01-2.19 (m, 3Н), 1.22-1.78 (m, 18H). ЖХ-МС (M+H)⁺=415,2; чистота по ВЭЖХ: 93,99%.

ПРИМЕР 142: 3-(1,3-бензотиазол-2-ил)-1-(октагидро-1H-индол-1-ил)бутан-1-он (142)

Синтез Соединения (142): Соединение (142) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (142). ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.88-7.91 (d, 1H), 7.75-7.78 (d, 1H), 7.35-7.40 (t, 1H), 7.25-7.30 (t, 1H), 3.86-4.10 (m, 2Н), 3.38-3.50 (m, 2Н), 2.91 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 1.05-2.06 (m, 14H). ЖХ-МС (M+H)⁺=329,2; чистота по ВЭЖХ: 97,29%.

ПРИМЕР 143: 1-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)-3-(1Н)-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)бутан-1-он (143)

Синтез Соединения (143): Соединение (143) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (143). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 9.63 (s, 1H), 7.94-8.14 (m, 1H), 6.97-7.07 (m, 2H), 4.40-4.60 (m, 1H), 3.40-3.65 (m, 2H), 2.41-2.88 (m, 5H), 1.18-1.48 (m, 14H). ЖХ-МС (M+H)⁺=326,1; чистота по ВЭЖХ: 94,48%.

ПРИМЕР 144: 1-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)-3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)бутан-1-он (пик 1) (144)

Синтез Соединения (144) (Пик 1): Смесь изомеров Соединения (143) разделили с помощью препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ колонки с получением Соединения (144) (пик 1). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 12.04 (s, 1H), 8.55-8.57 (d, 1H), 8.14-8.16 (d, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 4.32-4.67 (m, 1H), 3.47-3.85 (m, 2H), 2.51-2.98 (m, 5H), 1.32-1.73 (m, 14H). ЖХ-МС (M+H)⁺=326,2; чистота по ВЭЖХ: 99,85%; колонка: Zorbax eclipse XDB-C-18, подвижная фаза: MeCN:H2O, 50:50, время удерживания = 4,77 мин.

ПРИМЕР 145: 1-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)-3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)бутан-1-он (пик 2) (145)

Синтез Соединения (145) (Пик 2): Смесь изомеров Соединения (143) разделили с помощью препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ колонки с получением Соединения (145) (пик 2). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 11.84 (s, 1Н), 8.51-8.54 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.30 (m, 2H), 4.32-4.67 (m, 1H), 3.45-3.76 (m, 2H), 2.51-2.98 (m, 5H), 1.32-1.73 (m, 14H). ЖХ-МС (M+H)⁺=326,2; чистота по ВЭЖХ: 98,76%; колонка: Zorbax eclipse XDB-C-18, подвижная фаза: MeCN:H2O, 50:50, время удерживания = 5,24 мин.

ПРИМЕР 146: 1-[4а-(гидроксиметил)октагидрохинолин-1(2H)-ил]-3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)бутан-1-он (146)

Синтез Соединения (146): Соединение (146) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (146). ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 11.28 (s, 1H), 8.15-8.17 (d, 1H), 7.93-7.96 (d, 1H), 6.99-7.25 (m, 2H), 3.90-4.25 (m, 1H), 3.39-3.70 (m, 3H), 2.84-2.93 (m, 2H), 2.58-2.75 (m, 4H), 1.24-2.03 (m, 14H). ЖХ-МС (M+H)⁺=356,2; чистота по ВЭЖХ: 96,35%.

ПРИМЕР 147: 3-(4-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-1-[4а-(гидроксиметил)октагидрохинолин-1(2H)-ил]бутан-1-он (147)

Синтез Соединения (147): Соединение (147) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (147). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 9.07 (s, 1H), 8.05-8.07 (d, 1H), 6.99-7.10 (m, 2H), 3.51-3.92 (m, 4H), 2.78-2.94 (m, 4H), 2.14-2.32 (m, 2H), 1.35-1.96 (m, 13H). ЖХ-МС (M+H)⁺=390,2; чистота по ВЭЖХ: 91,09%.

ПРИМЕР 148: 1-(4а-гидроксиоктагидрохинолин-1(2H)-ил)-3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)бутан-1-он (148)

Синтез Соединения (148): Соединение (148) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (148). ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 11.28 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.95-7.99 (m, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 6.99-7.03 (m, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.15-4.29 (m, 1H), 3.63-3.72 (m, 1H), 3.42-3.51 (m, 2H), 2.62-2.83 (m, 3H), 1.20-1.98 (m, 14H). ЖХ-МС (M+H)⁺=342,2; чистота по ВЭЖХ: 98,98%.

ПРИМЕР 149: 1-[3-(4-метил-1H-индол-3-ил)бутаноил]октагидрохинолин-4а(2H)-карбонитрил (149)

Синтез Соединения (149): Соединение (149) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (149). ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 6.98-7.05 (m, 2Н), 6.75-6.78 (m, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.93 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.16-3.22 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.55-22.61 (m, 2H), 1.97-2.01 (m, 2H), 1.75-1.79 (m, 2H), 1.70-1.72 (m, 3H), 1.59-1.65 (m, 7H). ЖХ-МС (М+H)⁺=364,2; чистота по ВЭЖХ: 93,73%.

ПРИМЕР 150: 1-[3-(4-фтор-1H-индол-3-ил)-3-фенилпропаноил]декагидрохинолин-4-карбоновая кислота (150)

Синтез Соединения (150): Соединение (150) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 12.23 (s, 1H), 11.17 (s, 1H), 7.34-7.36 (s, 1H), 7.18-7.27 (m, 4H), 7.09-7.15 (m, 2H), 6.93-7.00 (m, 1H), 6.58-6.64 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.91-4.06 (m, 1H), 3.00-3.18 (m, 3H), 1.09-1.88 (m, 13H). ЖХ-МС (M+H)⁺=449,2; чистота по ВЭЖХ: 96,20%.

ПРИМЕР 151: 1-[3-(6-фтор-1H-индол-3-ил)-3-фенилпропаноил]декагидрохинолин-4-карбоновая кислота (151)

Синтез Соединения (151): Соединение (151) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 12.21 (s, 1Н), 10.94 (s, 1H), 7.27-7.30 (m, 4H), 7.19-7.24 (t, 2H), 7.05-7.13 (m, 2H), 6.69-6.75 (m, 1H), 4.63-4.65 (m, 1H), 3.90-3.98 (m, 2H), 2.98-3.26 (m, 3H), 2.27-2.43 (m, 2H), 1.10-1.84 (m, 10Н). ЖХ-МС (M+H)⁺=449,22; чистота по ВЭЖХ: 96,21%.

ПРИМЕР 152: 1-[3-(1,3-бензотиазол-2-ил)-3-фенилпропаноил]декагидрохинолин-4-карбоновая кислота (152)

Синтез Соединения (152): Соединение (152) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 12.26 (s, 1H), 7.92-8.00 (m, 2H), 7.24-7.49 (m, 7H), 4.96-4.98 (m, 1H), 3.50-4.23 (m, 3H), 2.90-3.21 (m, 1H), 1.47-2.27 (m, 13H). ЖХ-МС (M+H)⁺=449,1; чистота по ВЭЖХ: 99,48%.

ПРИМЕР 153: 1-(4а-метоксиоктагидрохинолин-1(2H)-ил)-3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)бутан-1-он (153)

Синтез Соединения (153): Соединение (153) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (153). ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 9.14 (s, 1H), 8.20-8.21 (d, 1H), 7.93-7.96 (m, 1H), 6.96-7.08 (m, 2H), 3.44-3.64 (m, 3H), 303-3.06 (m, 3Н), 2.42-2.75 (m, 2H), 1.27-1.83 (m, 16H). ЖХ-МС (М+Н)⁺=356,2; чистота по ВЭЖХ: 94,26%.

ПРИМЕР 154: 1-[3-(1,3-бензотиазол-2-ил)бутаноил]декагидрохинолин-4-карбоновая кислота (154)

Синтез Соединения (154): Соединение (154) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). ¹Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7.88-7.94 (m, 2H), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.35-7.41 (m, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.79-3.97 (m, 2H), 3.52-3.63 (m, 1H), 3.07-3.22 (m, 1H), 2.69-2.86 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.04-2.11 (m, 2H), 1.88-1.92 (m, 2H), 1.61 (m, 4H), 1.45-1.51 (m, 3Н), 1.35-1.38 (m, 4H). ЖХ-МС (M+H)⁺=387,2; чистота по ВЭЖХ: 93,02%.

ПРИМЕР 155: 1-[3-(4-хлор-1H-индол-3-ил)-3-фенилпропаноил]декагидрохинолин-4-карбоновая кислота (155):

Синтез Соединения (155): Соединение (155) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 12.19 (brs, 1H), 11.31 (s, 1H), 7.49 (brs, 1H), 7.20-7.31 (m, 5H), 7.09-7.11 (m, 1H), 6.96-7.01 (t, 1H), 6.85-6.87 (d, 1H), 5.27-5.30 (m, 1H), 3.81-3.91 (2H, m), 2.60-2.95 (m, 3H), 2.25 (brs, 1H), 1.39-1.95 (m, 11H). ЖХ-МС (M+H)⁺=465,2; чистота по ВЭЖХ: 99,0%.

ПРИМЕР 156: 1-[3-(4-фтор-1H-индол-3-ил)-3-(тиофен-2-ил)пропаноил]декагидрохинолин-4-карбоновая кислота (160):

Синтез Соединения (156): Соединение (156) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.28 (brs, 1H), 6.98-7.06 (m, 4H), 6.80-6.82 (m, 2H), 6.62-6.68 (m, 1H), 5.06-5.20 (m, 1H), 4.46-4.59 (m, 1H), 3.94-4.06 (m, 1H), 3.54-3.64 (1H), 3.30-3.42 (m, 1H), 3.04-3.16 (m, 2H), 2.27-2.55 (m, 1H), 1.59-1.87 (m, 6H), 1.35-1.40 (m, 4H). ЖХ-МС (M+H)⁺=455,2; чистота по ВЭЖХ: 98,58%.

ПРИМЕР 157: 1-[3-(4-фтор-1H-индол-3-ил)-3-(4-фторфенил)пропаноил]декагидрохинолин-4-карбоновая кислота (157):

Синтез Соединения (157): Соединение (157) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 12.23 (brs, 1H), 11.19 (brs, 1H), 7.24-7.53 (m, 3H), 7.12-7.15 (d, 1H), 6.94-7.06 (m, 3H), 6.61-6.65 (m, 1H), 4.83 (brs, 1H), 3.87-4.06 (m, 1H), 2.92-3.20 (4H), 2.45-2.60 (m, 2H), 1.47-1.86 (m, 10H). ЖХ-МС (M+H)⁺=467,2; чистота по ВЭЖХ: 97,74%.

ПРИМЕР 158: 1-[3-(4-хлор-1H-индол-3-ил)бутаноил]декагидрохинолин-4-карбоновая кислота (158):

Синтез Соединения (158): Соединение (158) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 12.25 (brs, 1Н), 11.19 (brs, 1H), 7.28-7.32 (m, 2H), 6.96-7.04 (m, 2H), 3.96-4.01 (m, 2H), 3.45-3.50 (m, 1H), 2.63-2.79 (, 4H), 1.91-1.95 (m, 1H), 1.23-1.70 (m, 13H). ЖХ-МС (M+H)⁺=403,2; чистота по ВЭЖХ: 93,16%.

ПРИМЕР 159: 1-[3-(6-фтор-1H-индол-3-ил)-3-фенилпропаноил]декагидрохинолин-4-карбоновая кислота (пик 1) (159):

Синтез 3-(6-фтор-1H-индол-3-ил)-N-[(1R)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-3-фенилпропанамида (Промежуточное соединение 88, пик 1, и Промежуточное соединение 89, пик 2):

При 0°С к перемешанному раствору Промежуточного соединения 87 (0,800 г, 2,8 ммоль) и исходного соединения 31 (0,387 г, 2,8 ммоль) в ТГФ:ДМФ (10 мл: 0,5 мл) добавили HBTU (1,28 г, 3,3 ммоль), затем добавили изопропилэтиламин (1,09 г, 8,4 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции (реакцию контролировали по ТСХ) реакционную массу погасили водой и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Органический слой промыли насыщенным солевым раствором (50 мл) и концентрировали. Неочищенный продукт очистили комби-флэш хроматографией, элюируя гексанами: EtOAc (1:1), с получением Промежуточного соединения 88 (200 мг) и Промежуточного соединения 89 (280 мг) в виде розового твердого вещества.

Промежуточное соединение 88, пик 1: ЖХ-МС (М+Н)⁺=403,2; чистота по ВЭЖХ: 91,08%; колонка: Zorbax eclipse XDB-C18, 4,6×50 мм, 5 мкм; время удерживания = 13,58 минуты, подвижная фаза: градиент MeCN: 0,01% ТФК.

Промежуточное соединение 89, пик 2: ЖХ-МС (М+Н)⁺=403,2; чистота по ВЭЖХ: 91,62%; колонка: Zorbax eclipse XDB-C18, 4,6×50 мм, 5 мкм; время удерживания = 13,82 минуты, подвижная фаза: градиент MeCN: 0,01% ТФК.

Синтез 3-(6-фтор-1H-индол-3-ил)-3-фенилпропановой кислоты (Промежуточное соединение 90, пик 1):

К перемешанному раствору Промежуточного соединения 88, пик 1 (0,200 г, 0,49 ммоль), в 1,4-диоксане: H₂O (2 мл: 2 мл) добавили концентрированную H₂SO₄ (0,6 мл), а полученную смесь нагревали при 90°С в течение 6 часов. После завершения реакции (реакцию контролировали по ТСХ) реакционную массу погасили льдом и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Органический слой промыли насыщенным солевым раствором (50 мл) и высушили над безводным Na₂SO₄, и концентрировали с получением Промежуточного соединения 90 (130 мг) в виде розового маслянистого материала.

Синтез метил 1-[3-(6-фтор-1H-индол-3-ил)-3-фенилпропаноил]декагидрохинолин-4-карбоксилата (Промежуточное соединение 91, пик 1):

Промежуточное соединение 91, пик 1, синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2).

Синтез Соединения (159) (пик 1): Соединение (159) (пик 1) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 12.21 (brs, 1Н), 10.93 (brs, 1Н), 7.22-7.29 (m, 3Н), 7.05-7.13 (m, 3H), 6.93-6.97 (m, 2H), 6.75-6.80 (m, 1Н), 4.56-4.64 (m, 1Н), 3.50-3.60 (m, 2H), 2.99-3.1 (m, 3Н), 2.27-2.32 (m, 1Н), 1.15-1.83 (m, 11H). ЖХ-МС (М+H)⁺=449,2; чистота по ВЭЖХ: 96,66%.

ПРИМЕР 160: 1-[3-(6-фтор-1H-индол-3-ил)-3-фенилпропаноил]декагидрохинолин-4-карбоновая кислота (пик 2) (160):

Синтез 3-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)-3-фенилпропановой кислоты (Промежуточное соединение 92, пик 2): Промежуточное соединение 92 (пик 2) синтезировали по способу, использованному для получения Промежуточного соединения 90 (пик 1) (Схема 54).

Синтез метил 1-[3-(6-фтор-1H-индол-3-ил)-3-фенилпропаноил]декагидрохинолин-4-карбоксилата (Промежуточное соединение 93, пик 2):

Промежуточное соединение 93 (пик 2) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2).

Синтез Соединения (160) (пик 2): Соединение (160) (пик 2) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 12.22 (brs, 1Н), 10.94 (brs, 1Н), 7.19-7.31 (m, 3Н), 7.05-7.13 (m, 3H), 7.05-7.11 (m, 2H), 6.69-6.75 (m, 1Н), 4.62-4.65 (m, 1Н), 3.78-3.93 (m, 1Н), 2.97-3.18 (m, 4H), 2.41-2.45 (m, 1Н), 1.46-1.90 (m, 11H). ЖХ-МС (M+H)⁺=449,2; чистота по ВЭЖХ: 97,44%.

ПРИМЕР 161: 1-[3-(4-фтор-1H-индол-3-ил)-3-фенилпропаноил]декагидрохинолин-4-карбоновая кислота (пик 1) (161):

Синтез Соединения (161) (пик I): Соединение (161) (пик 1) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (159) (пик 2) (Схема 53 и 54). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.38 (brs, 1Н), 6.90-7.35 (m, 8H), 6.55-6.61 (m, 1Н), 4.86-4.93 (m, 1Н), 3.73-3.93 (m, 1Н), 3.31-3.36 (m, 1Н), 2.98-3.08 (m, 3Н), 2.22-2.35 (m, 1Н), 1.31-1.69 (m, 11Н). ЖХ-МС (М+H)⁺=449,2; чистота по ВЭЖХ: 97,90%.

ПРИМЕР 162: 1-[3-(4-фтор-1H-индол-3-ил)-3-фенилпропаноил]декагидрохинолин-4-карбоновая кислота (пик 2) (162):

Синтез Соединения (162) (пик 2): Соединение (162) (пик 2) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (160) (пик 2) (Схема 55). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 12.23 (brs, 1Н), 11.18 (brs, 1Н), 7.35-7.36 (m, 1Н), 7.07-7.27 (m, 6H), 6.93-7.00 (m, 1Н), 6.51-6.71 (dd, 1Н), 4.83 (brs, 1Н), 3.91-3.99 (m, 1Н), 2.92-3.20 (m, 3Н), 2.41-2.45 (m, 2H), 1.45-1.88 (m, 11H). ЖХ-МС (M+H)⁺=449,2; чистота по ВЭЖХ: 98,50%.

ПРИМЕР 163: 1-[4-метил-3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пентаноил]декагидрохинолин-4-карбоновая кислота (163):

Синтез Соединения (163): Соединение (163) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 12.22 (brs, 1Н), 11.30 (brs, 1Н), 8.13-8.14 (d, H), 7.94-7.96 (d, 1Н), 7.19-7.20 (m, 1Н), 6.97-7.01 (m, 1Н), 3.82-4.04 (m, 1Н), 3.16-3.21 (m, 2H), 2.71-2.84 (m, 5H), 2.20-2.25 (m, 1Н), 1.40-2.03 (m, 6H), 1.17-1.23 (4Н), 0.90-0.92 (d, 3Н), 0.56-0.58 (d, 3H). ЖХ-МС (M+H)⁺=396,2; чистота по ВЭЖХ: 95,12%.

ПРИМЕР 164: 4-метил-1-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)-3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пентан-1-он (164):

Синтез Соединения (164): Соединение (164) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (164). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 9.46 (brs, 1H), 8.17-8.21 (m, 1H), 7.89-7.95 (m, 1H), 6.95-7.05 (m, 2H), 4.29-4.45 (m, 1H), 3.35-3.65 (m, 2H), 3.09-3.25 (m, 1H), 2.69-2.89 (m, 3H), 2.29-2.37 (m, 1H), 1.95-2.12 (m, 3H0, 1.55-1.70 (m, 3H), 1.37-1.49 (m, 6H), 0.90-0.92 (d, 3H), 0.76-0.78 (d, 3H). ЖХ-МС (M+H)⁺=354,3; чистота по ВЭЖХ: 96,20%.

ПРИМЕР 165: 1-[3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)бутаноил]декагидрохинолин-4-карбоновая кислота (165):

Синтез Соединения (165): Соединение (165) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 12.22 (brs, 1H), 11.31 1H), 8.15-8.16 (m, H), 7.95-7.98 (d, 1H), 7.25-7.26 (m, 1H), 6.98-7.02 (m, 1H), 4.05-4.06 (m, 1H), 3.74-3.87 (m, 1H), 3.48-3.52 (m, 2H), 2.63-2.81 (m, 3H), 2.27-2.34 (m, 1H), 1.60-1.98 (m, 8H), 1.45-1.49 (m, 2H), 1.25-1.28, m, 3H). ЖХ-МС (М+H)⁺=370,2; чистота по ВЭЖХ: 91,67%.

ПРИМЕР 166: 3-(4-хлор-1H-бензотриазол-1-ил)-1-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)бутан-1-он (166):

Синтез Соединения (166): Соединение (166) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (166). ¹H ЯМР (300 МГц, CD3OD) 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.49-7.54 (t, 1H), 7.26-7.35 (m, 2H), 5.40-5.44 (m, 1H), 4.23-4.38 (m, 1H), 3.30-3.76 (m, 2H0, 2.71-3.02 (m, 1.5H), 2.41-2.51 (m, 0.5H), 1.18-1.75 (m, 16H). ЖХ-МС (М+Н)+=361,1; чистота по ВЭЖХ: 89,09%.

ПРИМЕР 167: 3-(4-хлор-2H-бензотриазол-2-ил)-1-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)бутан-1-он (167):

Синтез Соединения (167): Соединение (167) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (167). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.67-7.71 (m, 1Н), 7.28-7.31 (m, 1Н), 7.19-7.24 (m, 1Н), 5.55-5.64 (m, 1Н), 4.38-4.55 (m, 1Н), 3.50-3.62 (m, 1Н), 3.20-3.45 (m, 1Н), 2.75-3.05 (m, 2H), 2.46-2.50 (m, 1Н), 1.70 (d, 3H), 1.17-1.68 (m, 12H). ЖХ-МС (М+Н)+=361,2; чистота по ВЭЖХ: 95,89%.

ПРИМЕР 168: 1-[3-(4-метил-1H-бензотриазол-1-ил)бутаноил]декагидрохинолин-4-карбоновая кислота (168):

Синтез Соединения (168): Соединение (168) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 7.66-7.69 (d, 1Н), 7.37-7.42 (t, 1Н), 7.14-7.16 (d, 1Н), 5.41 (brs, 1), 3.70-3.86 (m, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.45-2.51 (m, 2H), 2.27 (brs, 1Н), 1.19-1.83 (m, 14H). ЖХ-МС (M+H)+=385,2; чистота по ВЭЖХ: 83,84%.

ПРИМЕР 169: 1-[3-(4-метил-2H-бензотриазол-2-ил)бутаноил]декагидрохинолин-4-карбоновая кислота (169):

Синтез Соединения (169): Соединение (169) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 12.26 (brs, 1Н), 7.65-7.70 (1Н, m), 7.37-7.42 (t, 1Н), 7.14-7.16 (d, 1Н), 5.41-5.43 (m, 1Н), 3.88-3.96 (m, 2H), 2.85-3.12 (m, 3Н0, 2.69 (s, 3H), 2.27 (brs, 1Н), 1.70-2.0 (m, 11Н), 1.61 (d, 3H). ЖХ-МС (М+Н)+=385,2; чистота по ВЭЖХ: 84,25%.

ПРИМЕР 170: 1-[3-(4-фтор-1H-индол-3-ил)-3-(тиофен-2-ил)пропаноил]декагидрохинолин-2-карбоновая кислота (170):

Синтез Соединения (170): Соединение (170) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 11.18 (brs, 1Н), 7.35-7.40 (m, 1Н), 7.13-7.28 (m, 2H), 6.98-7.02 (m, 1Н), 6.80-6.88 (m, 2H), 6.65-6.71 (m, 1Н), 5.00-5.12 (m, 1Н), 4.59-4.66 (m, 0.5H), 4.26-4.34 (m, 0.5H), 3.80-3.86 (m, 1Н), 2.92-3.05 (m, 2H), 2.20-2.22 (m, 1Н), 1.33-1.75 (m, 10Н). ЖХ-МС (М+Н)+=455,1; чистота по ВЭЖХ: 97,36%.

ПРИМЕР 171: 1-[3-(4-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)бутаноил]декагидрохинолин-4-карбоновая кислота (171):

Синтез Соединения (171): Соединение (171) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 12.26 (brs, 1Н), 11.77 (s, 1Н), 8.09-8.11 (d, 1Н), 7.42 (s, 1Н), 7.10-7.12 (d, 1Н), 4.05 (brs, 1Н), 3.85-3.87 (m, 2H), 3.45-3.51 (m, 2H), 2.66-2.76 (m, 2H), 1.62-1.97 (m, 11Н), 1.40-1.43 (d, 3H). ЖХ-МС (М+Н)+=404,2; чистота по ВЭЖХ: 90,05%.

ПРИМЕР 172: 4-метил-3-(4-метил-1Н-бензотриазол-1-ил)-1-(октагидрохинолин-1(2Н)-ил)пентан-1-он (172):

Синтез Соединения (172): Соединение (172) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (172). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.34-7.39 (m, 1Н), 7.25-7.30 (m, 1Н), 7.00-7.02 (m, 1Н), 5.00-5.03 (m, 1Н), 4.61 (brs, 0.5H), 4.15-4.30 (m, 0.5H), 3.41-3.61 (m, 2H), 2.78-3.01 (m, 1Н), 2.70 (s, 3H), 2.15-2.42 (m, 1Н), 1.32-1.95 (m, 14H), 0.70-0.81 (m, 6H). ЖХ-МС (М+Н)+=369,3; чистота по ВЭЖХ: 82,9%.

ПРИМЕР 173: 3-(4-хлор-1,3-бензотиазол-2-ил)-1-(октагидрохинолин-1(2Н)-ил)бутан-1-он (173):

Синтез Соединения (173): Соединение (173) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2). Неочищенный продукт получили выпариванием органического слоя под пониженным давлением и очистили на силикагелевой колонке, используя петролейный эфир: этилацетат в качестве элюента, для получения Соединения (173). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.64-7.67 (d, 1Н), 7.36-7.39 (d, 1Н), 7.16-7.21 (m, 1Н), 4.39-4.56 (m. 1Н), 3.64-3.94 (m, 2H), 3.01-3.23 (m, 2H), 2.48-2.65 (m, 2H), 1.52-1.78 (m, 8H), 1.46 (d, 3H), 1.31-142 (m, 6H). ЖХ-МС (М+Н)+=377,1; чистота по ВЭЖХ: 98,83%.

ПРИМЕР 174: 1-[3-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)-3-фенилпропаноил]декагидрохинолин-2-карбоновая кислота (174):

Синтез Соединения (174): Соединение (174) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.06 (brs, 0.5Н), 7.98 (brs, 0.5H), 7.22-7.24 (m, 2H), 6.91-6.98 (m, 5H), 6.60-6.75 (m, 2H), 4.85-4.87 (m, 1Н), 4.78-4.83 (m, 2H), 3.54-3.66 (m, 2H), 3.24-3.32 (dd, 1Н), 3.03-3.10 (dd, 1Н), 2.12-2.30 (m, 2H), 1.85-2.00 (m, 5H), 1.41-1.58 (m, 4H). ЖХ-МС (М+Н)+=449,2; чистота по ВЭЖХ: 93,61%.

ПРИМЕР 175: 1-[3-(6-фтор-1H-индол-3-ил)-3-фенилпропаноил]декагидрохинолин-3-карбоновая кислота (175):

Синтез Соединения (175): Соединение (175) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 12.35 (brs, 1Н), 10.99 (brs, 1Н), 7.20-7.31 (m, 6H), 7.05-7.12 (m, 2H), 6.69-6.75 (t, 1Н), 4.62-4.66 (m, 1Н), 4.30-4.45 (m, 0.5H), 3.81-4.10 (m, 0.5H), 2.93-3.22 (m, 2H), 2.45-2.51 (m, 2H), 2.24-2.30 (m, 1Н), 1.17-1.75 (m, 11H). ЖХ-МС (М+Н)+=449,2.

ПРИМЕР 176: 1-[3-(4-фтор-1H-индол-3-ил)-3-фенилпропаноил]декагидрохинолин-3-карбоновая кислота (176):

Синтез Соединения (176): Соединение (176) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.19 (brs, 1Н), 7.19-7.23 (m, 1Н), 6.92-7.12 (m, 7H), 6.54-6.65 (m, 1Н), 4.88-4.90 (m, 1Н), 4.51-4.64 (m, 1Н), 3.66-3.79 (m, 1Н), 2.94-3.09 (m, 2H), 2.48-2.74 (m, 2H), 2.12-2.30 (m, 1Н), 1.95-2.02 (m, 1Н), 1.31-1.85 (m, 10Н). ЖХ-МС (М+Н)+=449,2; чистота по ВЭЖХ=99,50%.

ПРИМЕР 177: 1-[3-(6-фтор-1H-индол-3-ил)-4-метилпентаноил]декагидрохинолин-4-карбоновая кислота (пик 1) (177):

Синтез Соединения (177): Соединение (177) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 10.87 (brs, 1Н), 7.48-7.53 (dd, 1Н), 7.04-7.07 (m, 2H), 6.75-6.82 (m, 1Н), 3.75-3.96 (m, 2H), 3.17-3.24 (q, 2H), 2.67-2.69 (d, 2H), 2.23-2.30 (m, 1Н), 1.94-2.02 (m, 2H), 1.01-1.84 (m, 10Н), 0.86-0.88 (d, 3Н), 0.76-0.78 (d, 3Н). ЖХ-МС (М+Н)+=415,2; чистота по ВЭЖХ=99,75%.

ПРИМЕР 178: 1-[3-(6-фтор-1H-индол-3-ил)-4-метилпентаноил]декагидрохинолин-4-карбоновая кислота (пик 2) (178):

Синтез Соединения (178): Соединение (178) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.81 (brs, 0.5H), 8.45 (brs, 0.5H), 7.43-7.47 (dd, 1H), 6.84-6.90 (m, 1Н), 6.79 (brs, 1Н), 6.70-6.76 (m, 1Н), 4.35-4.50 (m, 1Н), 3.45-3.53 (m, 1Н), 3.02-3.15 (m, 2H), 2.63-2.77 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 1Н), 1.75-1.95 (m, 2H), 1.23-1.65 (m, 10Н), 0.94-0.96 (d, 3Н), 0.78-0.80 (d, 3Н). ЖХ-МС (М+Н)+=415,2; чистота по ВЭЖХ=88,97%.

ПРИМЕР 179: 1-[3-(4-фтор-1H-индол-3-ил)-метилпентаноил]декагидрохинолин-4-карбоновая кислота (179):

Синтез Соединения (179): Соединение (179) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.44 (brs, 0.5H), 8.37 (brs, 1Н), 6.88-7.05 (m, 3Н), 6.62-6.70 (m, 1Н), 4.37-4.50 (m, 1Н), 3.61 (t, 1Н), 3.51-3.58 (m, 1Н), 3.10-3.20 (m, 1Н), 2.60-2.80 (m, 2H), 2.34-2.45 (m, 1Н), 1.99-2.04 (m, 1Н), 1.79-1.87 (m, 1Н), 1.15-1.80 (m, 10Н), 0.93-0.95 (d, 3Н), 0.70-0.72 (d, ЗН). ЖХ-МС (М+Н)+=415,3; чистота по ВЭЖХ=96,54%.

ПРИМЕР 180: 1-[4-метил-3-(4-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пентаноил]декагидрохинолин-4-карбоновая кислота (180):

Синтез Соединения (180): Соединение (180) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 11.71 (brs, 0.5H), 11.32 (brs, 0.5H), 7.88-8.01 (m, 1Н), 7.07 (s, 1Н), 6.81-6.84 (m, 1Н), 3.92-3.94 (m, 1Н), 3.73-3.75 (m, 1Н), 3.45-3.50 (m, 1Н), 2.86 (s, 2H), 2.84 (s, 1Н), 2.45-2.70 (m, 4H), 1.95-2.10 (m, 2H), 1.12-1.75 (m, 10Н), 0.95-1.05 (m, 6H). ЖХ-МС (М+Н)+=412,3; чистота по ВЭЖХ=97,39%.

ПРИМЕР 181: 1-[3-(1Н-бензотриазол-1-ил)-3-фенилпропаноил]декагидрохинолин-4-карбоновая кислота (пик 1) (181):

Синтез Соединения (181): Соединение (181) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 7.67-7.73 (m, 3Н), 7.45-7.50 (m, 1Н), 7.37-7.42 (m, 4H), 7.21-7.28 (dd, 1Н), 7.08-7.13 (d, 1Н), 4.55-4.65 (m, 1Н), 4.25-4.41 (m, 1Н), 4.00-4.13 (m, 1H)<3.02-3.09 (m, 1Н), 3.02-3.09 (m, 1Н), 2.72-2.79 (m, 1Н), 2.27-2.32 (m, 1Н), 1.30-2.15 (m, 10Н). ЖХ-МС (М+Н)+=433,2; чистота по ВЭЖХ=98,45%.

ПРИМЕР 182: 1-[3-(1H-бензотриазол-1-ил)-3-фенилпропаноил]декагидрохинолин-4-карбоновая кислота (пик 2) (182):

Синтез Соединения (182): Соединение (182) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 12.36 (brs, 1Н), 7.69-7.71 (d, 2H), 7.36-7.48 (m, 7H), 7.19-7.24 (d, 1Н), 4.26-4.30 (m, 1Н), 4.11-4.15 (m, 1Н), 3.52-3.59 (m, 2H). 2.39-2.45 (m, 2H), 2.25-2.28 (m, 1Н), 1.35-2.16 (m, 10Н). ЖХ-МС (М+Н)+=433,2; чистота по ВЭЖХ=97,16%.

ПРИМЕР 183: 1-[4-метил-3-(4-метил-1H-бензотриазол-1-ил)пентаноил]декагидрохинолин-4-карбоновая кислота (183):

Синтез Соединения (183): Соединение (183) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.38-7.41 (d, 1Н), 7.25-7.30 (t, 1Н), 7.00-7.03 (d, 1Н), 5.02-5.05 (m, 1Н), 3.95-4.10 (m, 1Н), 3.46-3.68 (m, 2H), 2.84-2.90 (m, 1Н), 2.75 (s, 3H), 2.21-2.39 (m, 4H), 1.25-1.95 (m, 10H), 0.96-0.98 (d, 3H), 0.75-0.77 (d, 3H). ЖХ-МС (М+Н)+=413,2; чистота по ВЭЖХ⁼95,52%.

ПРИМЕР 184: 1-[3-(4-хлор-1H-индол-3-ил)-3-(тиофен-2-ил)пропаноил]декагидрохинолин-4-карбоновая кислота (184):

Синтез Соединения (184): Соединение (184) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.36 (br s, 1Н), 7.16-7.21 (m, 2H), 7.11-7.14 (d, 1Н), 7.06-7.09 (m, 1H), 6.95-6.97 (m, 1Н), 6.83-6.78 (m, 2H), 5.58-5.64 (m, 1Н), 4.40-4.60 (m, 1Н), 3.60-3.65 (m, 1H), 3.34-3.42 (M, 1H), 2.99-3.19 (m, 1H), 2.43-2.71 (m, 1H), 2.12-2.15 (m, 1H), 1.23-1.84 (m, 11H). ЖХ-МС (М+Н)+=471,2; чистота по ВЭЖХ=98,02%.

ПРИМЕР 185: 1-[3-(6-хлор-1H-индол-3-ил)-4-метилпентаноил]декагидрохинолин-4-карбоновая кислота (185):

Синтез Соединения (185): Соединение (185) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 10.94 (br s, 1H), 7.52-7.55 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.93-6.96 (d, 1H), 3.78-3.97 (m, 1H), 3.34-3.41 (m, 1H), 3.16-3.22 (m, 2H), 2.68-2.70 (m, 2H), 2.29-2.33 (m, 1H), 1.06-2.02 (m, 12H), 0.86-0.88 (d, 3Н), 0.75-0.77 (d, 3H). ЖХ-МС (М+Н)+=431,3; чистота по ВЭЖХ=96,39%.

ПРИМЕР 186: 1-[3-(4-фтор-1H-индол-3-ил)-3-фенилпропаноил]декагидрохинолин-6-карбоновая кислота (186):

Синтез Соединения (186): Соединение (186) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 12.07 (br s, 1H), 11.18 (brs, 1H), 7.33-7.38 (m, 1H), 7.18-7.29 (m, 4H), 7.08-7.15 (m, 2H), 6.96-7.00 (m, 1H), 6.55-6.64 (m, 1H), 4.78-4.85 (m, 1H), 4.18-4.35 (m, 1H), 3.74-4.00 (m, 1H), 2.93-3.19 (m, 2H), 2.20-2.25 (m, 2H), 1.25-1.82 (m, 11H). ЖХ-МС (М+Н)+=449,3; чистота по ВЭЖХ=98,98%.

ПРИМЕР 187: 1-[3-(4-хлор-1H-индол-3-ил)пентаноил]декагидрохинолин-4-карбоновая кислота (187):

Синтез Соединения (187): Соединение (187) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.31 (brs, 1Н), 7.16-7.18 (m, 1Н), 6.97-7.01 (m, 3H), 3.65-3.87 (m, 2H), 3.39-3.53 (m, 1Н), 2.44-2.73 (m, 4H0, 1.23-1.85 (m, 13H), 0.81-0.86 (t, 3H). ЖХ-МС (М+Н)+=417,2; чистота по ВЭЖХ=90,53%.

ПРИМЕР 188: 1-[3-(4-фтор-1H-индол-3-ил)-3-фенилпропаноил]декагидрохинолин-5-карбоновая кислота (188):

Синтез Соединения (188): Соединение (188) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 12.26 (br s, 1Н), 11.18 (br s, 1Н), 7.32-7.35 (m, 1Н), 7.09-7.27 (m, 6H), 6.93-7.00 (m, 1Н), 6.58-6.64 (m, 1Н), 4.79-4.86 (m, 1Н), 4.04-4.41 (m, 1Н), 3.93-4.05 (m, 1Н), 3.75-3.79 (m, 1Н), 2.95-3.17 (m, 2H), 2.71-2.75 (m, 1Н), 1.25-1.89 (m, 11H). ЖХ-МС (M+H)+=449,2; чистота по ВЭЖХ=94,73%.

ПРИМЕР 189: {1-[3-(4-циклопропил-1H-индол-3-ил)бутаноил]декагидрохинолин-4-ил}уксусная кислота (189):

Синтез Соединения (189): Соединение (189) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.99 (br s, 1Н), 7.09-7.12 (d, 1Н), 6.97-7.01 (m, 2H), 6.66-6.68 (d, 1Н), 4.45-4.53 (m, 0.5H), 4.10-4.15 (m, 1Н), 3.50-3.64 (m, 1Н), 3.05-3.07 (m, 0.5H), 2.67-2.83 (m, 2H), 2.19-2.50 (m, 4H), 1.40-1.96 (m, 12H), 1.36-1.38 (d, 3Н), 0.89-0.93 (m, 2H), 0.82-0.85 (m. 2H). ЖХ-МС (М+Н)+=423,2; чистота по ВЭЖХ=95,52%.

ПРИМЕР 190: 1-[3-(4-циклопропил-1H-индол-3-ил)бутаноил]декагидрохинолин-5-карбоновая кислота (190):

Синтез этил 3-(4-бром-1H-индол-3-ил)бутаноата (Промежуточное соединение 94):

Промежуточное соединение 94 синтезировали по способу, использованному для получения Промежуточного соединения 2 (Схема 1).

Синтез этил 3-(4-циклопропил-1H-индол-3-ил)бутаноата (Промежуточное соединение 95):

В 250 мл круглодонную колбу, оснащенную магнитной мешалкой, загрузили Промежуточное соединение 94 (15,95 г, 51,47 ммоль), циклопропилбороновую кислоту (8,8 г, 102,9 ммоль), карбонат цезия (33,45 г, 102,9 ммоль) в смеси диоксана и воды (100 мл: 20 мл). Затем продули газообразным N₂ и добавили PdCl₂(dppf) (4,2 г, 5,1 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 100°С в течение 13 часов. После завершения реакции (реакцию контролировали по ТСХ) реакционный раствор отфильтровали через целит. Фильтрат разбавили водой и экстрагировали EtOAc, и концентрировали с получением неочищенного материала, который очистили силикагелевой колоночной хроматографией, элюируя петролейным эфиром (60-80) и этилацетатом в качестве элюента. Продукт (Промежуточное соединение 95) получили в виде коричневой жидкости (12,5 г).

Синтез 3-(4-циклопропил-1H-индол-3-ил)бутановой кислоты (Промежуточное соединение 96):

Промежуточное соединение 96 синтезировали по способу, использованному для получения Промежуточного соединения 3 (Схема 1).

Синтез метил хинолин-5-карбоксилата (Промежуточное соединение 97):

В 500 мл круглодонную колбу, оснащенную магнитной мешалкой, загрузили исходный" материал 32 (60 г, 435 ммоль), исходный материал 33 (168 г, 1824 ммоль), 3-нитробензойную кислоту (30 г, 179 ммоль) в 90 мл концентрированной H₂SO₄. Затем реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 7 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавили МеОН (600 мл) и нагревали с дефлегматором в течение 12 часов. Затем охладили до 0°С, погасили льдом и концентрировали. Неочищенную реакционную смесь подщелочили NaHCO₃, экстрагировали ДХМ и концентрировали. Полученный неочищенный материал очистили силикагелевой колоночной хроматографией, элюируя петролейным эфиром (60-80), этилацетатом и 0,5% триэтиламином в качестве элюента. Продукт (Промежуточное соединение 97) получили в виде коричневой жидкости (21 г).

Синтез хинолин-5-карбоновой кислоты (Промежуточное соединение 98):

К перемешанному раствору Промежуточного соединения 97 (21 г, 112 ммоль) в смеси ТГФ: МеОН (25 мл: 200 мл) добавили LiOH (10,75 г, 448 ммоль) в воде (25 мл) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции (контролировали по ТСХ) смесь концентрировали и подкислили (pH=5) с помощью 1 н. HCl. Полученный осадок отфильтровали и высушили с получением продукта, Промежуточного соединения 98 (19 г).

Синтез декагидрохинолин-5-карбоновой кислоты (Промежуточное соединение 99):

Промежуточное соединение 99 синтезировали по способу, использованному для получения Промежуточного соединения 18 (Схема 13).

Синтез метил декагидрохинолин-5-карбоксилата (Промежуточное соединение 100):

В 250 мл круглодонную колбу, оснащенную магнитной мешалкой, загрузили Промежуточное соединение 99 (5,4 г, 29,5 ммоль) в 50 мл МеОН. К нему медленно добавили тионилхлорид (10 мл) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. После завершения реакции (контролировали по ЖХ-МС) смесь концентрировали, затем перегнали азеотропной перегонкой с толуолом с получением продукта. Промежуточного соединения 100, в виде белого твердого вещества (4,4 г).

Синтез Соединения (190): Соединение (190) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.94 (br s, 1Н). 7.10-7.12 (m, 1Н), 6.96-7.00 (m, 2H), 6.65-6.69 (m, 1Н), 4.68-4.70 (m, 0.5H), 4.44-4.48 (m, 0.5H), 4.14-4.17 (m, 1Н), 3.57-3.63 (m, 1H), 2.70-2.94 (m, 2H), 2.41-2.55 (m, 3H), 2.12-2.15 (m, 1Н), 1.44-1.77 (m, 8H), 1.35-1.37 (d, 3H), 1.30-1.35 (m, 2H), 0.91-0.93 (m, 2H), 0.77-0.80 (m, 2H). ЖХ-МС (М+Н)+=409,2; чистота по ВЭЖХ=97,56%.

ПРИМЕР 191: 1-[3-(4-циклопропил-1Н-индол-3-ил)бутаноил]декагидрохинолин-6-карбоновая кислота (191):

Синтез Соединения (191): Соединение (191) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 12.11 (br s, 1Н), 10.80 (br s, 1Н), 7.16-7.19 (m, 1Н), 7.12-7.14 (d, 1Н), 6.88-6.93 (t, 1Н), 6.55-6.58 (d, 1Н), 4.05-4.10 (m, 1Н), 3.70-3.73 (m, 1Н), 2.90-3.01 (m, 2H), 2.61-2.70 (m, 2H), 2.30-2.39 (m, 2H), 2.25-2.28 (m, 1Н), 1.31-2.06 (m, 11H), 1.27-1.29 (d, 3Н), 0.89-0.91 (m, 2H), 0.72-0.73 (m, 2H). ЖХ-МС (М+Н)+=409,2; чистота по ВЭЖХ=93,25%.

ПРИМЕР 192: 1-{3-[4-(тиофен-2-ил)-1Н-индол-3-ил]бутаноил}декагидрохинолин-5-карбоновая кислота (192):

Синтез Соединения (192): Соединение (192) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.30 (br s, 1Н), 7.37-7.40 (d, 1Н), 7.29-7.32 (m, 1Н), 7.18-7.20 (d, 1Н), 7.08-7.15 (m, 4H), 3.22-3.46 (m, 2H), 2.71-2.93 (m, 1Н), 2.39-2.57 (m, 2H), 2.10-2.25 (m, 2H), 1.42-1.94 (m, 11Н), 0.85-0.88 (d, 3Н). ЖХ-МС (М+Н)+=451,1; чистота по ВЭЖХ=99,67%.

ПРИМЕР 193: 1-[3-(4-хлор-1H-индол-3-ил)бутаноил]декагидрохинолин-5-карбоновая кислота (HS_A_643) (193):

Синтез Соединения (193): Соединение (193) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 12.15 (br s, 1Н), 11.18 (brs, 1Н), 7.28-7.31 (m, 2H), 7.01-6.98 (m, 2H), 4.47-4.49 (m, 0.5H), 4.29-4.33 (m, 0.5H), 3.72-3.95 (m, 2H), 2.62-3.02 (m, 4H), 1.30-1.94 (m, 11Н), 1.25-1.27 (d, 3Н). ЖХ-МС (М+Н)+=403,1; чистота по ВЭЖХ=98,12%.

ПРИМЕР 194: 1-[3-(4-циклопропил-1H-индол-3-ил)бутаноил]декагидрохинолин-4-карбоновая кислота (194):

Синтез Соединения (194): Соединение (194) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.95 (br s, 1Н), 7.10-7.13 (d, 1Н), 6.96-7.02 (m, 2H), 6.66-6.68 (d, 1Н), 4.17-4.20 (m, 2H), 3.46-3.49 (m, 1Н), 2.80-2.88 (m, 1Н), 2.53-2.60 (m, 2H), 2.41-2.48 (m, 2H), 1.45-1.98 (m, 11H), 1.36-1.38 (d, 3H), 0.92-0.95 (m, 2H), 0.74-0.81 (m, 2H). ЖХ-МС (М+Н)+=409,2; чистота по ВЭЖХ=92,83%.

ПРИМЕР 195: 1-[3-(4-циклопропил-1H-индол-3-ил)бутаноил]декагидрохинолин-5-карбоновая кислота (пик 1) (195):

Синтез 3-(4-циклопропил-1H-индол-3-ил)бутановой кислоты (Промежуточное соединение 101, пик 1):

Промежуточное соединение 101, пик 1, синтезировали по способу, использованному для получения Промежуточного соединения 90, пик 1 (Схема 54). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 12.01 (br s, 1Н), 10.83 (br s, 1Н), 7.12-7.15 (m, 2H), 6.89-6.94 (t, 1Н), 6.58-6.61 (d, 1Н), 3.99-4.03 (m, 1Н), 2.71-2.78 (dd, 1Н), 2.34-2.42 (m, 2H), 1.30-1.32 (d, 3H), 0.92-0.94 (m, 2H), 0.72-0.74 (m, 2H). ЖХ-МС (М+Н)+=244.1; чистота по ВЭЖХ=96.90%; хиральное время удерживания: 7,91 мин [Chiral pak IA, подвижная фаза: гексан:i-PrOH:ДХМ (8,5:1,0:0,5)]; [α]_D²³=+10,62° (с 0,032, МеОН).

Синтез метил 1-[3-(4-циклопропил-1H-индол-3-ил)бутаноил]декагидрохинолин-5-карбоксилат (Промежуточное соединение 102, пик 1):

Промежуточное соединение 102, пик 1, синтезировали по способу, использованному для получения Соединения 1 (Схема 2).

Синтез Соединения (195): Соединение (195) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.04 (br s, 1Н), 7.08-7.11 (d, 1Н), 6.95-6.98 (m, 2H), 6.68 (s, 1Н), 4.44-4.68 (m, 1Н), 4.16 (br s, 1Н), 3.39-3.59 (m, 1Н), 2.66-2.93 (m, 2H), 2.14-2.51 (m, 3H), 1.38-1.85 (m, 11H), 1.30-.132 (d, 3H). 0.91-0.93 (m, 2H), 0.70-0.72 (m, 2H). ЖХ-МС (M+H)+=409,2; чистота по ВЭЖХ=96,52%.

ПРИМЕР 196: 1-[3-(4-циклопропил-1H-индол-3-ил)бутаноил]декагидрохинолин-5-карбоновая кислота (196):

Синтез 3-(4-циклопропил-1H-индол-3-ил)бутановой кислоты (Промежуточное соединение 103, пик 2):

Промежуточное соединение 103, пик 2, синтезировали по способу, использованному для получения Промежуточного соединения 90, пик 1 (Схема 54). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 12.01 (br s, 1Н), 10.83 (br s, 1Н), 7.12-7.15 (m, 2H)m 6.89-6.94 (t, 1Н), 6.58-6.61 (d, 1Н), 3.99-4.03 (m, 1Н), 2.71-2.78 (dd, 1Н), 2.34-2.42 (m, 2H), 1.30-1.32 (d, 3H), 0.92-0.94 (m, 2H), 0.72-0.74 (m, 2H). ЖХ-МС (M+H)+=244,1; чистота по ВЭЖХ=89,91%; хиральное время удерживания = 9,15 мин [Chiral pak IA, подвижная фаза: гексан:i-PrOH:ДХМ (8,5:1,0:0,5)]; [α]_D²³=-6,04° (с 0,033, МеОН).

Синтез метил 1-[3-(4-циклопропил-1H-индол-3-ил)бутаноил]декагидрохинолин-5-карбоксилата (Промежуточное соединение 104, пик 2):

Промежуточное соединение 104, пик 2, синтезировали по способу, использованному для получения Соединения 1 (Схема 2).

Синтез Соединения (196): Соединение (196) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.08 (br s, 1Н), 7.08-7.10 (d, 1Н), 6.94-7.00 (m, 2H), 6.65-6.67 (m, 1Н), 4.44-4.68 (m, 1Н), 4.15 (br s, 1Н), 3.38-3.64 (m, 1Н), 2.71-2.92 (m, 2H), 2.13-2.54 (m, 3H), 1.45-1.78 (m, 11H), 1.40-1.43 (d, 3H), 0.90-0.93 (m, 2H), 0.74-0.77 (m, 2H). ЖХ-МС (M+H)+=409,2; чистота по ВЭЖХ=96,11%.

ПРИМЕР 197: 1-[3-(4-циано-1H-индол-3-ил)бутаноил]декагидрохинолин-5-карбоновая кислота (197):

Синтез Соединения (197): Соединение (197) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 12.13 (br s, 1Н), 11.48 (br s, 1Н), 7.67-7.70 (d, 1Н), 7.46-7.48 (m, 2H), 7.17-7.22 (t, 1Н), 4.45-4.49 (m, 0.5H), 4.25-4.30 (0.5H), 3.74-3.85 (m, 3H), 2.91-3.00 (m, 1Н), 2.69-2.86 (m, 2H), 1.30-1.98 (m, 14H). ЖХ-МС (М+Н)+=394,2; чистота по ВЭЖХ=99,0%.

ПРИМЕР 198: 1-[3-(4-циклопропил-1H-индол-3-ил)бутаноил]декагидрохинолин-5-карбоновая кислота (HS_A_648, пик 1а) (198):

Синтез Соединения (198): Смесь изомеров 195 разделили с помощью хиральной колоночной хроматографии с получением Соединения 198. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.92 (br s, 1Н), 7.10-7.13 (d, 1Н), 6.97-7.02 (m, 2H), 6.67-6.69 (m, 1Н), 4.67-4.72 (m, 0.5H), 4.45-4.48 (m, 0.5H), 4.16-4.18 (m, 1Н), 3.00-3.62 (m, 1Н), 2.69-2.96 (m, 2H), 2.37-2.48 (m, 2H), 2.13-2.24 (m, 1Н), 1.37-1.92 (m, 11H), 1.33-1.35 (d, 3H), 0.92-0.95 (m, 2H), 0.83-0.88 (M, 2H). ЖХ-МС (М+Н)+=409,2; чистота по ВЭЖХ=99,39%; хиральное время удерживания = 12,44 мин [колонка: Chiral Pak IA; подвижная фаза: гексан:IPA:ДХМ (8:1:1)].

ПРИМЕР 199: 1-[3-(4-циклопропил-1H-индол-3-ил)бутаноил]декагидрохинолин-5-карбоновая кислота (пик 1b) (199):

Синтез Соединения (199): Смесь изомеров 195 разделили с помощью хиральной колоночной хроматографии с получением Соединения 199. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 12.11 (br s, 1Н), 10.80 (br s, 1Н), 7.12-7.18 (m, 2H), 6.88-6.93 (t, 1Н), 6.55-6.58 (d, 1Н), 4.49-4.52 (m, 0.5H), 4.31-4.35 (m, 0.5H), 3.91-4.04 (m, 2H), 3.70-3.74 (m, 1Н), 2.86-2.98 (m, 1Н), 2.67-2.74 (m, 2H), 2.37-2.39 (m, 1Н), 1.47-2.00 (m, 11H). 1.27-1.30 (d, 3H), 0.85-0.91 (m, 2H), 0.68-0.74 (m, 2H). ЖХ-МС (M+H)+=409,2; чистота по ВЭЖХ=99,31%; хиральное время удерживания = 14,93 мин [колонка: Chiral Pak IC; подвижная фаза: гексан:IPA:ДХМ (8:1:1)]; [α]_D²⁴=+111,84° (с 0,001, МеОН).

ПРИМЕР 200: 1-[3-(4-циклопропил-1H-индол-3-ил)бутаноил]декагидрохинолин-5-карбоновая кислота (пик 1с) (200):

Синтез Соединения (200): Смесь изомеров 195 разделили с помощью хиральной колоночной хроматографии с получением Соединения 200. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 12.23 (br s, 1Н), 10.80 (br s, 1Н), 7.11-7.16 (m, 2H), 6.88-6.93 (t, 1Н), 6.55-6.57 (d, 1Н), 4.54-4.56 (m, 0.5H), 4.30-4.34 (m, 0.5H), 3.89-4.06 (m, 2H), 3.70-3.73 (m, 1Н), 2.92-3.00 (m, 1Н), 2.66-2.72 (m, 2H), 2.26-2.29 (m, 1Н), 1.35-1.98 (m, 11H), 1.28-1.31 (d, 3H), 0.87-0.91 (m, 2H), 0.70-0.74 (m, 2H). ЖХ-МС (M+H)+=409,2; чистота по ВЭЖХ=94,22%; хиральное время удерживания = 14,61 мин [колонка: Chiral Pak IC; подвижная фаза: гексан:IPA:ДХМ (8:1:1)].

ПРИМЕР 201: 1-{3-[4-(пропан-2-илокси)-1H-индол-3-ил]бутаноил}декагидрохинолин-5-карбоновая кислота (201):

Синтез Соединения (201): Соединение (201) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 12.0 (br s, 1Н), 10.67 (br s, 1Н), 6.83-6.92 (m, 3H), 6.40-6.43 (d, 1Н), 4.69-4.72 (m, 1Н), 4.53-4.55 (m, 0.5H), 4.06-4.09 (m, 0.5H), 3.58-3.75 (m, 3H), 2.63-2.98 (m, 2H), 2.18-2.22 (m, 1Н), 1.45-1.98 (m, 11H), 1.27-1.31 (m, 9H). ЖХ-МС (М+Н)+=427.2; чистота по ВЭЖХ=95,46%.

ПРИМЕР 202: 1-{3-[4-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)-4-оксабутан-2-ил]-1H-индол-4-ил}пиперидин-4-карбоновая кислота (202):

Синтез Промежуточного соединения 105: Промежуточное соединение 105 синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (1) (Схема 2).

Синтез Промежуточного соединения 106: К перемешанному раствору Промежуточного соединения 105 (0,35 г, 1,09 ммоль) в сухом ТГФ (4 мл) добавили NaH (0,052 г, 2,1 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 10 минут. К перемешанному раствору добавили тозилхлорид (0,27 г, 1,4 ммоль) и перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь погасили H₂O, экстрагировали EtOAc с получением неочищенного материала, который очистили с помощью силикагелевой колоночной хроматографии, элюируя смесью гексанов: EtOAc, с получением Промежуточного соединения 106 (260 мг).

Синтез Промежуточного соединения 107: К перемешанному раствору Промежуточного соединения 106 (0,26 г, 0,46 ммоль) в диоксане (4 мл) добавили метил-изонипекотат (0,10 мл, 0,69 ммоль) и карбонат цезия (0,46 г, 1,39 ммоль). Полученную реакционную смесь продули газообразным аргоном и добавили Pd₂(dba)₃ (0,085 г, 0,009 ммоль), BINAP (0,015 г, 0,023 ммоль), затем нагревали при 90°С в течение 12 часов. После завершения реакции реакционную смесь отфильтровали через целит и концентрировали с получением неочищенного материала, который очистили силикагелевой колоночной хроматографией, элюируя смесью гексанов: EtOAc, с получением Промежуточного соединения 107 (150 мг).

Синтез Промежуточного соединения 108: К перемешанному раствору магния (0,3 г 12,3 ммоль) в МеОН (18 мл) добавили Промежуточное соединение 107 (0,15 г, 0,29 моль) и хлорид аммония (0,12 г, 2,1 ммоль) и перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь погасили насыщенным раствором NH₄Cl, экстрагировали EtOAc и концентрировали с получением неочищенного материала, который очистили с помощью силикагелевой колоночной хроматографии, элюируя смесью гексанов: EtOAc, с получением Промежуточного соединения 108 (50 мг).

Синтез Соединения (202): К перемешанному раствору Промежуточного соединения 108 (0,05 г, 0,10 ммоль) в ТГФ: МеОН (2 мл, 1:1) добавили водный раствор NaOH (0,021 г, 0,53 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного продукта, который растворили H₂O, подкислили 10% водным раствором KHSO₄ (pH=5), экстрагировали EtOAc, концентрировали и очистили с помощью силикагелевой колоночной хроматографии, элюируя смесью гексанов: EtOAc, с получением Соединения 202 (10 мг) в виде коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.95 (br s, 1Н), 7.03-7.06 (m, 2H), 6.91-6.94 (m, 1Н), 6.72-6.75 (m, 1Н), 4.46-4.61 (m, 1Н), 3.80-3.84 (m, 0.5H), 3.58-3.60 (m, 0.5H), 3.29-3.31 (m, 1Н), 3.15-3.18 (m, 1Н), 2.85-2.92 (m, 2H), 2.45-2.48 (m, 3H), 2.10-2.15 (m, 2H), 1.30-1.94 (m, 20H). ЖХ-МС (М+Н)+=452,2; чистота по ВЭЖХ=96,62%.

ПРИМЕР 203: 1-[3-(4-хлор-5-метил-1H-индол-3-ил)бутаноил]декагидрохинолин-5-карбоновая кислота (203):

Синтез Соединения (203): Соединение (203) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 11.10 (br s, 1Н), 7.18-7.23 (m, 2H), 6.97-7.00 (d, 1Н), 4.46-4.55 (m, 1Н), 4.20-4.34 (m, 1Н), 3.91-3.95 (m, 1Н), 3.75-3.79 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.27-2.30 (m, 2H), 1.30-1.90 (m, 14H). ЖХ-МС (М+Н)+=417,1; чистота по ВЭЖХ=99,11%.

ПРИМЕР 204: 1-[3-(4-циклопропил-1-метил-1H-индол-3-ил)бутаноил]декагидрохинолин-5-карбоновая кислота (204):

Синтез Соединения (204): Соединение (204) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (27) (Схема 16). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.10-7.12 (m, 2H), 6.88-6.91 (d, 1Н), 6.72-6.75 (m, 1Н), 4.77-4.82 (m, 0.5H), 4.54-4.58 (m, 0.5H), 4.23-4.25 (m, 1Н), 3.72 (s, 3H), 3.68-3.70 (m, 1Н), 2.74-2.92 (m, 1Н), 2.54-2.62 (m, 1Н), 2.46-2.49 (m, 2H), 2.20-2.23 (m, 1Н), 1.30-1.90 (m, 14H0, 0.98-1.01 (m, 1H0, 0.83-0.86 (m, 2H). ЖХ-МС (M+H)+=423,2; чистота по ВЭЖХ=98,91%.

ПРИМЕР 205: 1-[3-(4-циклопропил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)бутаноил]декагидрохинолин-5-карбоновая кислота (205):

Синтез Соединения (205): Соединение (205) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 11.01 (br s, 1Н), 7.91-8.00 (m, 1Н), 7.04 (s, 1Н), 6.46-6.59 (m, 1Н), 4.51-4.63 (m, 1Н), 4.38-4.42 (m, 1Н), 3.98-4.06 (m, 2H), 3.44-3.47 (0.5H), 3.15-3.19 (m, 0.5H), 2.84-2.95 (m, 1Н), 2.37-2.54 (m, 2H), 1.55-1.85 (m, 6H), 1.45-1.47 (d, 3H), 1.30-1.40 (m, 5H), 0.94-0.97 (m, 2H0, 0.78-0.83 (m, 2H). ЖХ-МС (М+Н)+=410,2; чистота по ВЭЖХ=98,14%.

ПРИМЕР 206: 1-[3-(4-хлор-1H-индол-3-ил)-3-(тиофен-2-ил)пропаноил]декагидрохинолин-5-карбоновая кислота (206):

Синтез Соединения (206): Соединение (206) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 12.13 (br s, 1Н), 11.31 (br s, 1Н), 7.40-7.45 (m, 1Н), 7.31-7.33 (d, 1Н), 7.20-7.22 (m, 1Н), 7.00-7.05 (t, 1Н), 6.93-6.96 (d, 1Н), 6.78-6.87 (m, 2H), 5.54-5.56 (m, 1Н), 4.43-4.45 (m, 0.5H), 4.19-4.26 (m, 0.5H), 4.01-4.03 (M, 1Н), 3.78-3.82 (m, 1Н), 3.02-3.11 (m, 2H), 2.40-2.45 (m, 1Н), 1.31-1.88 (m, 11H). ЖХ-МС (М+Н)+=471,1; чистота по ВЭЖХ=97,94%.

ПРИМЕР 207: 1-[3-(1,4-диметил-1H-индол-3-ил)бутаноил]декагидрохинолин-5-карбоновая кислота (207):

Синтез Соединения (207): Соединение (207) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (27) (Схема 26). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.05-7.12 (m, 2H), 6.80-6.89 (m, 2H), 4.73-4.77 (m, 0.5H), 4.52-4.56 (m, 0.5H), 3.91-3.95 (m, 1Н), 3.71 (s, 3H), 3.60-3.63 (m, 1Н), 2.86-3.06 (m, 1Н), 2.72 (s, 3Н), 2.41-2.57 (m, 2H), 2.21-2.24 (m, 1Н), 1.49-1.90 (m, 11H), 1.39-1.41 (d, 3H). ЖХ-МС (М+Н)+=397,2; чистота по ВЭЖХ=98,36%.

ПРИМЕР 208: 1-{3-[1-метил-4-(пропан-2-илокси)-1H-индол-3-ил]бутаноил}декагидрохинолин-5-карбоновая кислота (208):

Синтез Соединения (208): Соединение (208) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (27) (Схема 26). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 12.01 (br s, 1Н), 6.84-7.02 (m, 3Н), 6.46-4.68 (m, 1Н), 4.70-4.72 (m, 1Н), 4.45-4.50 (m, 0.5H), 4.30-4.33 (m, 0.5H), 3.70-3.72 (m, 1Н), 3.64 (s, 3Н), 3.51-3.53 (m, 1Н), 2.66-3.05 (m, 3Н), 2.23-2.39 (m, 1Н), 1.45-1.98 (m, 11H), 1.30-1.42 (m, 9H). ЖХ-МС (М+Н)+=441,2; чистота по ВЭЖХ=99,01%.

ПРИМЕР 209: 1-[3-(4-хлор-1-метил-1H-индол-3-ил)бутаноил]декагидрохинолин-5-карбоновая кислота (209):

Синтез Соединения (209): Соединение (209) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (27) (Схема 26). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.09-7.11 (m, 1Н), 6.97-7.05 (m, 2H), 6.85-6.91 (m, 1Н), 4.664.68 (m, 0.5H), 4.47-4.49 (m, 0.5H), 3.66 (s, 3Н), 2.69-3.05 (m, 2H), 2.36-2.57 (m, 1Н), 2.16-2.24 (m, 1Н), 1.45-1.90 (m, 11H0, 1.33-1.35 (d, 3Н). ЖХ-МС (М+Н)+=417,1; чистота по ВЭЖХ=98,82%.

ПРИМЕР 210: 1-[3-(4-циклопропил-1-этил-1H-индол-3-ил)бутаноил]декагидрохинолин-5-карбоновая кислота (210):

Синтез Соединения (210): Соединение (210) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (27) (Схема 26). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 6.98-7.09 (m, 2H0, 6.87-6.91 (m, 1Н), 6.64-6.66 (d, 1Н), 4.68-4.70 (m, 0.5H), 4.48-4.51 (m, 0.5H), 4.14-4.16 (m, 1Н), 4.00-4.07 (q, 2H), 3.57-3.65 (m, 1Н), 2.68-2.98 (m, 2H), 2.39-2.58 (m, 2H), 2.15-2.27 (m, 1Н), 1.40-1.97 (m, 11H), 1.34-1.36 (d, 3Н), 0.88-0.94 (m, 2H), 0.75-0.81 (m, 5H). ЖХ-МС (М+Н)+=437,2; чистота по ВЭЖХ=98,31%.

ПРИМЕР 211: 1-{3-[4-(пропан-2-ил)-1H-индол-3-ил]бутаноил}декагидрохинолин-5-карбоновая кислота (211):

Синтез Соединения (211): Соединение (211) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.99 (br s, 1H), 7.15-7.18 (m, 2H), 7.01-7.05 (m, 2H), 4.74-4.77 (m, 0.5H0, 4.53-4.56 (m, 0.5H0, 3.85-3.88 (m, 1Н), 3.62-3-66 (m, 2H), 2.44-3.04 (m, 3H), 2.21-2.23 (m, 1Н), 1.46-1.95 (m, 11H), 1.41-1.43 (d, 3H), 1.34-1.36 (d, 6H). ЖХ-МС (M+H)+=411,2; чистота по ВЭЖХ=93,44%.

ПРИМЕР 212: 1-[3-(4-циклопропил-1-метил-1H-индол-3-ил)бутаноил]декагидрохинолин-5-карбоновая кислота (пик 1) (212):

Синтез Соединения (212): Смесь изомеров Соединения (204) разделили помощью хиральной колоночной хроматографии с получением соединения 212. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.03-7.05 (m, 2H), 6.81 (s, 1Н), 6.65-6.68 (m, 1Н), 4.19-4.23 (m, 1Н), 4.09-4.10 (m, 1Н), 3.66 (s, 3H), 3.36-3.40 (m, 1Н), 3.00-3.03 (m, 1Н), 2.70-2.84 (m, 1H), 2.38-2.45 (m, 2H), 2.21-2.26 (m, 1Н), 1.45-1.95 (m, 11H), 1.33-1.36 (d, 3H), 0.92-0.95 (m, 2H), 0.76-0.79 (m, 2H). ЖХ-МС (М+Н)+=423,2; чистота по ВЭЖХ=99,14%; хиральное время удерживания = 19,99 мин [колонка: Chiral Pak IC; подвижная фаза: гексан:IPA:ДХМ (8,5:0,5:1,0)].

ПРИМЕР 213: 1-[3-(4-циклопропил-1-метил-1H-индол-3-ил)бутаноил]декагидрохинолин-5-карбоновая кислота (пик 2) (213):

Синтез Соединения (213): Смесь изомеров Соединения (204) разделили помощью хиральной колоночной хроматографии с получением соединения 213. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.03-7.05 (m, 2H), 6.82-6.85 (d, 1Н), 6.65-6.68 (m, 1Н), 4.67-4.70 (m, 0.5H), 4.44-4.49 (m, 0.5H), 4.15-4.16 (m, 1Н), 3.65 (s, 3Н), 3.42-3.46 (m, 1Н), 2.79-2.95 (m, 2H), 2.68-2.70 (m, 1Н), 2.56-2.59 (m, 1Н), 2.39-2.43 (m, 1Н), 1.38-1.82 (m, 11H), 1.31-1.34 (d, 3Н), 0.92-0.94 (m, 2H), 0.76-0.80 (m, 2H). ЖХ-МС (М+Н)+=423,2; чистота по ВЭЖХ=94,30%; хиральное время удерживания = 27,35 мин [колонка: Chiral Pak IC; подвижная фаза: гексан:IPA:ДХМ (8,5:0,5:1,0)].

ПРИМЕР 214: 1-[3-(4-циклопропил-1-метил-1H-индол-3-ил)бутаноил]декагидрохинолин-5-карбоновая кислота (пик 3) (214):

Синтез Соединения (214): Смесь изомеров Соединения (204) разделили помощью хиральной колоночной хроматографии с получением соединения 214. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.03-7.05 (m, 2H), 6.82-6.85 (d, 1Н), 6.65-6.68 (m, 1Н), 4.67-4.70 (m, 0.5H), 4.46-4.49 (m, 0.5H), 4.11-4.14 (m, 1Н), 3.65 (s, 3Н), 3.42-3.46 (m, 1Н), 2.79-2.95 (m, 2H), 2.68-2.70 (m, 1Н), 2.56-2.59 (m, 1Н), 2.39-2.43 (m, 1Н), 1.38-1.82 (m, 11Н), 1.31-1.34 (d, 3Н), 0.92-0.94 (m, 2H), 0.76-0.80 (m, 2H). ЖХ-МС (М+Н)+=423,2; чистота по ВЭЖХ = 98,00%; хиральное время удерживания = 30,61 мин [колонка: Chiral Pak IC; подвижная фаза: гексан:IPA:ДХМ (8,5:0,5:1,0)].

ПРИМЕР 215: 1-{3-[4-(фуран-2-ил)-1H-индол-3-ил]бутаноил}декагидрохинолин-5-карбоновая кислота (215):

Синтез Соединения (215): Соединение (215) синтезировали по способу, использованному для получения (105) (Схема 51). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 12.14 (br s, 1Н), 11.08 (br s, 1Н), 7.63-7.65 (m, 1Н), 7.39-7.41 (d, 1Н). 7.25 (s, 1Н), 7.06-7.11 (t, 1Н), 6.94-7.03 (m, 1Н), 6.52-6.54 (m, 2H), 4.45-4.47 (m, 0.5H), 4.24-4.28 (m, 0.5H), 3.66-3.74 (m, 1Н), 3.46-3.49 (m, 1Н), 2.82-2.90 (m, 1Н), 2.57-2.72 (m, 1Н). 2.07-.31 (m, 1Н), 2.07-2.10 (m, 1Н), 1.25-1.85 (m, 11H), 1.04-1.09 (d, 3Н). ЖХ-МС (M+H)+=435,2; чистота по ВЭЖХ = 93,62%.

ПРИМЕР 216: 1-{3-[4-(фуран-2-ил)-1-метил-1H-индол-3-ил]бутаноил}декагидрохинолин-5-карбоновая кислота (216):

Синтез Соединения (216): Соединение (216) синтезировали по способу, использованному для получения (105) (Схема 51). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.43-7.48 (m, 1Н), 7.24-7.27 (m, 1Н), 7.09-7.16 (m, 2H), 6.91 (s, 1Н), 6.40-6.42 (m, 2H), 4.56-4.60 (m, 0.5H), 4.39-4.42 (m, 0.5H), 3.70 (s, 3Н), 3.50-3.53 (m, 1Н), 3.22-3.37 (m, 2H), 2.65-2.81 (m, 1Н), 2.37-2.46 (m, 1Н), 1.99-2.18 (m, 1Н), 1.37-1.83 (m, 11H), 1.32-1.35 (d, 3H). ЖХ-МС (М+Н)+=449,2; чистота по ВЭЖХ = 97,01%.

ПРИМЕР 217: 1-[3-(4-циклопропил-1H-индол-3-ил)бутаноил]декагидрохинолин-6-карбоновая кислота (217):

Синтез Соединения (217): Соединение (217) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (195) (Схема 59). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.95 (br s, 1Н), 7.10-7.12 (d, 1Н), 6.99-7.01 (d, 1Н), 6.96 (s, 1Н), 6.65-6.68 (d, 1Н), 4.62-4.63 (m, 0.5H), 4.44-4.46 (m, 0.5H), 4.16-4.18 (m, 1Н), 3.56-3.58 (m, 1Н), 2.77-2.86 (m, 1Н), 2.69-2.71 (m, 1Н), 2.42-2.45 (m, 1Н). 2.18-2.24 (m, 1Н), 1.35-1.75 (m, 11H), 1.30-1.33 (d, 3H), 0.92-0.95 (m, 2H), 0.78-0.81 (m, 2H). ЖХ-МС (М+Н)+=409,2; чистота по ВЭЖХ = 96,63%.

ПРИМЕР 218: 1-[3-(4-хлор-1H-индол-3-ил)-3-(тиофен-2-ил)пропаноил]декагидрохинолин-5-карбоновая кислота (пик 1) (218):

Синтез Соединения (218): Соединение (218) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (195) (Схема 58). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 12.14 (br s, 1Н), 11.31 (br s, 1Н), 7.40-7.45 (m, 1Н), 7.31-7.33 (d, 1Н), 7.20-7.22 (m, 1Н), 7.00-7.05 (m, 1Н), 6.89-6.96 (m, 1Н), 6.78-6.86 (m, 2H), 5.48-5.55 (m, 1Н), 4.42-4.44 (m, 0.5H), 4.22-4.26 (m, 0.5H), 4.00-4.04 (m, 0.5H), 3.78-3.83 (m, 0.5H), 2.95-3.16 (m, 2H), 2.45-2.55 (m, 2H), 1.32-1.92 (m, 11H). ЖХ-МС (М+Н)+=471,1; чистота по ВЭЖХ = 99,98%.

ПРИМЕР 219: 1-[3-(4-хлор-1H-индол-3-ил)-3-(тиофен-2-ил)пропаноил]декагидрохинолин-5-карбоновая кислота (пик 2) (219):

Синтез Соединения (219): Соединение (219) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (196) (Схема 59). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 12.15 (br s, 1Н), 11.34 (br s, 1Н), 7.41-7.45 (m, 1Н), 7.31-7.33 (d, 1Н), 7.22-7.24 (m, 1Н), 7.00-7.05 (m, 2H), 6.94-6.96 (d, 1Н), 6.86-6.89 (m, 1Н), 5.56-5.58 (m, 1Н), 4.41-4.51 (m, 0.5H), 4.21-4.23 (m, 0.5H), 4.00-4.04 (m, 1Н), 3.78-3.82 (m, 1Н), 2.95-3.11 (m, 2H), 2.08-2.15 (m, 1Н), 1.33-1.80 (m, 11H). ЖХ-МС (М+Н)+=471,1; чистота по ВЭЖХ = 91,48%.

ПРИМЕР 220:1-[3-(4-циклопропил-5-фтор-1H-индол-3-ил)бутаноил]декагидрохинолин-5-карбоновая кислота (220):

Синтез Соединения (220): Соединение (220) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.02 (br s, 1Н), 7.08-7.11 (m, 2H), 6.80-6.87 (t, 1Н), 4.72-4.74 (m, 0.5H), 4.50-4.54 (m, 0.5H), 4.18-4.20 (m, 1Н), 3.65-3.68 (m, 1Н), 2.80-3.07 (m, 1Н), 2.51-2.64 (m, 2H), 2.01-2.05 (m, 1Н), 1.45-1.86 (11H), 1.39-1.42 (d, 3H), 1.06-1.08 (m, 2H), 0.88-0.92 (m, 2H). ЖХ-МС (М+Н)+=427,2; чистота по ВЭЖХ = 99,0%.

ПРИМЕР 221: 1-{3-[4-(фуран-2-ил)-1H-индол-3-ил]бутаноил}декагидрохинолин-5-карбоновая кислота (221):

Синтез Соединения (221): Соединение (221) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (195) (Схема 58). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.20 (br s, 1Н), 7.51-7.55 (m, 1Н), 7.39-7.41 (m, 1Н), 7.14-7.19 (m, 3Н), 6.48-6.50 (m, 2H), 4.66-4.69 (m, 0.5H), 4.43-4.45 (m, 0.5H), 4.11-4.32 (m, 1H), 3.53-3.63 (m, 1Н), 2.80-2.85 (m, 1Н), 2.53-2.62 (m, 1Н), 2.28-2.35 (m, 2H), 1.40-1.80 (m, 11H), 1.28-1.31 (d, 3Н). ЖХ-МС (М+Н)+=435,2; чистота по ВЭЖХ = 98,74%.

ПРИМЕР 222: 1-{3-[4-(фуран-2-ил)-1Н-индол-3-ил]бутаноил}декагидрохинолин-5-карбоновая кислота (222):

Синтез Соединения (222): Соединение (222) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (196) (Схема 59). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.27 (br s, 1Н), 7.51-7.56 (m, 1H)m 7.38-7.41 (m, 1Н), 7.23-7.28 (m, 1Н), 7.13-7.17 (m, 3Н), 6.48-6.50 (d, 1Н), 4.63-4.67 (m, 0.5H), 4.46-4.49 (m, 0.5H), 3.51-3.64 (m, 1Н), 3.37-3.40 (m, 1Н), 2.80-2.88 (m. 1Н), 2.49-2.62 (m, 1Н), 2.16-2.29 (m, 2H), 1.40-1.86 (m, 11Н), 1.36-1.38 (m, 3Н). ЖХ-МС (М+Н)+=435,2; чистота по ВЭЖХ = 99,83%.

ПРИМЕР 223: 1-{3-[4-(фуран-2-ил)-1H-индол-3-ил]бутаноил}декагидрохинолин-5-карбоновая кислота (223):

Синтез Соединения (223): Смесь изомеров Соединения (221) разделили препаративной хиральной хроматографией с получением Соединения (223). 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7.57-7.60 (d, 1Н), 7.37-7.42 (t, 1Н), 7.17 (br s, 1Н), 7.05-7.11 (m, 2H), 6.52-6.53 (m, 1Н), 6.46-6.47 (m, 1Н), 4.28-4.31 (d, 1Н), 3.50-3.63 (m, 2H), 2.48-2.54 (m, 2H), 2.20-2.36 (m, 1Н), 2.02-2.06 (m, 1Н), 1.28-1.80 (m, 11H), 1.21-1.23 (d, 3Н). ЖХ-МС (М+Н)+=435,2; чистота по ВЭЖХ = 100%. Хиральное время удерживания = 19,31 мин [колонка: Chiral Pak IC; подвижная фаза: гексан:IPA:ДХМ (8,5:1:0,5)].

ПРИМЕР 224: 1-{3-[4-(фуран-2-ил)-1H-индол-3-ил]бутаноил}декагидрохинолин-5-карбоновая кислота (224):

Синтез Соединения (224): Смесь изомеров Соединения (221) разделили препаративной хиральной хроматографией с получением Соединения (224). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.14 (br s, 1Н), 7.44-7.49 (d, 1Н), 7.32-7.34 (d, 1Н), 7.08-7.12 (m, 3Н), 6.41-6.44 (d, 2H), 4.56-4.61 (m, 0.5H), 4.39-4.43 (m, 0.5H), 4.20 (4.25 (dd, 0.5H), 4.01-4.10 (m, 0.5H), 3.47-3.59 (m, 1Н), 3.30-3.34 (m, 1Н), 2.73-2.81 (m, 1Н), 2.42-2.52 (m, 1H), 2.28-2.30 (m. 1Н), 1.48-1.80 (m, 1Н), 1.35-1.37 (d, 3Н). ЖХ-МС (М+Н)+=435,2; чистота по ВЭЖХ = 96,72%. Хиральное время удерживания = 23,19 мин [колонка: Chiral Pak IC; подвижная фаза: гексан:IPA:ДХМ (8,5:1:0,5)].

ПРИМЕР 225: 1-[3-(4-фтор-1H-индол-3-ил)-3-(4-фторфенил)пропаноил]декагидрохинолин-4-карбоновая кислота (пик 1) (225):

Синтез Соединения (225): Соединение (225) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (195) (Схема 58). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 12.23 (br s, 1Н), 11.19 (br s, 1Н), 7.25-7.36 (m, 3Н), 7.13-7.16 (d, 1Н), 7.03-7.06 (d, 1Н), 6.93-6.97 (m, 2H), 6.59-6.65 (dd, 1Н), 4.84 (br s, 1Н), 3.88-3.94 (m, 1H), 3.30-3.32 (m, 1H), 2.94-3.21 (m, 2H), 2.38-2.40 (m, 1H), 1.40-1.90 (m, 11H). ЖХ-МС (М+Н)+=467,1; чистота по ВЭЖХ = 95,38%.

ПРИМЕР 226: 1-[3-(4-фтор-1H-индол-3-ил)-3-(4-фторфенил)пропаноил]декагидрохинолин-4-карбоновая кислота (пик 2) (226):

Синтез Соединения (226): Соединение (226) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (196) (Схема 59). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 12.24 (br s, 1Н), 11.20 (br s, 1Н), 7.36-7.37 (m, 1Н), 7.25-7.29 (t, 2H), 7.13-7.16 (d, 1Н), 7.03-7.06 (d, 1Н), 6.94-7.00 (m, 2H), 6.59-6.66 (dd, 1Н), 4.84 (br s, 1H), 3.88-3.90 (m, 1Н), 3.29-3.32 (m, 1Н), 2.93-3.21 (m, 2H), 2.38-2.42 (m, 2H), 1.28-1.91 (m, 11H). ЖХ-МС (М+Н)+=467,1; чистота по ВЭЖХ = 100%.

ПРИМЕР 227: 1-{3-[4-(фуран-2-ил)-1H-индол-3-ил]бутаноил}декагидрохинолин-4-карбоновая кислота (227):

Синтез Соединения (227): Соединение (227) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.39 (br s, 1Н), 7.51-7.53 (m, 1Н), 7.37-7.39 (m, 1Н), 7.13-7.20 (m, 4H), 6.48 (s, 1Н), 3.55-3.58 (m, 1Н), 3.37-3.42 (m, 1Н), 2.39-2.58 (m, 3Н), 2.23-2.29 (m, 2H), 1.45-1.87 (m, 11H), 1.41-1.43 (d, 3Н). ЖХ-МС (М+Н)+=435,1; чистота по ВЭЖХ = 98,43%.

ПРИМЕР 228: 1-[3-(4-хлор-1H-индол-3-ил)бутаноил]декагидрохинолин-6-карбоновая кислота (228):

Синтез Соединения (228): Соединение (228) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.19 (br s, 1Н), 7.21-7.24 (m, 1Н), 7.03-7.10 (m, 3Н), 4.27-4.68 (m, 1Н), 4.11-4.17 (m, 1Н), 3.68-3.71 (m, 1Н), 2.80-3.02 (m, 1Н), 2.40-2.53 (m, 2H), 2.28-2.33 (m, 1H), 1.50-1.89 (m, 11H), 1.45-1.47 (d, 3Н). ЖХ-МС (М+Н)+=403,3; чистота по ВЭЖХ = 94,02%.

ПРИМЕР 229: 1-{3-[4-(фуран-2-ил)-1H-индол-3-ил]бутаноил}декагидрохинолин-6-карбоновая кислота (229):

Синтез Соединения (229): Соединение (229) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.19 (br s, 1Н), 7.50-7.52 (m, 1Н), 7.39-7.41 (m, 1Н). 7.18-7.20 (m, 2H), 7.14 (s, 1Н), 6.48-6.49 (d, 2H), 4.27-4.32 (dd, 0.5H), 4.11-4.17 (d, 0.5H), 3.57-3.59 (m, 1Н), 3.39-3.41 (m, 1Н), 2.75-2.79 (m, 1Н), 2.22-2.38 (m, 3Н), 1.47-1.87 (m, 14H). ЖХ-МС (М+Н)+=435,2; чистота по ВЭЖХ = 98,67%.

ПРИМЕР 230: 1-[3-(4-циклопропил-1H-индол-3-ил)бутаноил]-2-метилдекагидрохинолин-5-карбоновая кислота (230):

Синтез Соединения (230): Соединение (230) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 12.16 (br s, 1Н), 10.81 (br s, 1Н), 7.17 (s, 1Н), 7.13-7.15 (d, 1Н), 6.88-6.94 (t, 1Н), 6.55-6.58 (t, 1Н), 4.58-4.62 (t, 0.5H), 4.41-4.45 (m, 0.5H), 3.99-4.11 (m, 1Н), 3.81-3.85 (m, 1Н), 2.58-2.93 (m, 2H), 2.31-2.43 (m, 2H), 1.33-1.99 (m, 11H), 1.27-1.30 (d, 3Н), 1.06-1.08 (d, 3H), 0.90-0.96 (m, 2H), 0.65-0.72 (m, 2H). ЖХ-МС (M+H)⁺=423,4; чистота по ВЭЖХ = 98,0%.

ПРИМЕР 231: 1-{3-[4-(фуран-2-ил)-1H-индол-3-ил]бутаноил}-2-метилдекагидрохинолин-5-карбоновая кислота (231):

Синтез Соединения (231): Соединение (231) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 12.11 (br s, 1Н), 11.09 (br s, 1Н), 7.61-7.64 (m, 1Н), 7.39-7.42 (d, 1Н), 7.23-7.26 (d, 1Н), 7.06-7.12 (t, 1Н), 7.02-7.03 (m, 1Н), 6.51-6.53 (m, 2H), 4.49-4.51 (m, 0.5H), 4.33-4.45 (m, 0.5H), 3.96-3.98 (m, 1Н), 2.65-2.73 (m, 2H), 2.16-2.28 (m, 2H), 1.37-1.94 (m, 11H), 1.15-1.18 (d, 3H), 1.02-1.05 (d, 3H). ЖХ-МС (М+Н)+=449,2; чистота по ВЭЖХ = 98,27%.

ПРИМЕР 232: 2-метил-1-{3-[4-(тиофен-2-ил)-1H-индол-3-ил]бутаноил}декагидрохинолин-5-карбоновая кислота (232):

Синтез Соединения (232): Соединение (232) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (195) (Схема 58). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.23 (br s, 1Н), 7.317.41 (m, 2H), 7.12-7.22 (m, 5H), 4.62-4.64 (m, 0.5H), 4.47-4.51 (m, 0.5H), 3.71-3.77 (m, 1Н), 3.42-3.54 (m, 1Н), 2.55-2.64 (m, 1Н), 2.27-2.35 (m, 1H), 2.05-2.12 (m, 1Н), 1.25-1.75 (m, 11H), 1.14-1.16 (d, 3H), 1.09-1.11 (d, 3H). ЖХ-МС (M+H)+=465,4; чистота по ВЭЖХ = 96,26%.

ПРИМЕР 233: 2-метил-1-{3-[4-(тиофен-2-ил)-1H-индол-3-ил]бутаноил}декагидрохинолин-5-карбоновая кислота (233):

Синтез Соединения (233): Соединение (233) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (196) (Схема 59). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.47 (br s, 1Н), 7.21-7.29 (m, 2H), 7.00-7.11 (m, 5H), 4.56-4.57 (m, 0.5H), 4.41-4.43 (m, 0.5H), 3.63-3.68 (m, 1Н), 3.42-3.44 (m, 1Н), 2.51-2.59 (m, 1Н), 2.25-2.27 (m, 1Н), 2.02-2.10 (m, 1Н), 1.34-1.68 (m, 11H), 1.00-1.03 (d, 3Н), 0.98-1.00 (d, 3H). ЖХ-МС (М+Н)+=465,4; чистота по ВЭЖХ = 97,31%.

ПРИМЕР 234: 1-[3-(4-хлор-1H-индол-3-ил)бутаноил]-2-метилдекагидрохинолин-5-карбоновая кислота (234):

Синтез Соединения (234): Соединение (234) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 12.14 (br s, 1Н), 11.20 (br s, 1Н), 7.25-7.32 (m, 2H), 6.96-7.02 (m, 2H), 4.58-4.60 (m, 0.5H), 4.41-4.43 (m, 0.5H), 3.99-4.01 (m, 1Н), 2.72-2.93 (m, 2H), 2.25-2.27 (m, 1Н), 1.92-1.97 (m, 1Н), 1.30-1.72 (m, 11H), 1.15-1.17 (d, 3Н), 1.07-1.09 (d, 3H). ЖХ-МС (М+Н)+=417,1; чистота по ВЭЖХ = 97,11%.

ПРИМЕР 235: 1-[3-(4-хлор-1H-индол-3-ил)бутаноил]октагидрохинолин-4(1H)-он (235):

Синтез Соединения (235): Соединение (235) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (26) (Схема 25). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.18 (br s, 1Н), 7.16-7.18 (m, 1Н), 7.04-7.07 (m, 1Н), 7.01-7.03 (d, 2H), 4.91-4.95 (m, 0.5H), 4.62-4.68 (m, 0.5H), 4.08-4.11 (m, 1Н), 3.86-3.98 (m, 1Н), 3.31-3.46 (m, 0.5H), 2.83-2.91 (m, 1Н), 2.48-2.70 (m, 1Н), 2.11-2.23 (m, 3Н), 1.53-1.70 (m, 8H), 1.46-1.48 (d, 3Н), 1.41-1.43 (d, 3Н). ЖХ-МС (М+Н)+=373,3; чистота по ВЭЖХ = 97,62%.

ПРИМЕР 236: 1-{3-[4-(5-метилфуран-2-ил)-1H-индол-3-ил]бутаноил}декагидрохинолин-5-карбоновая кислота (236):

Синтез Соединения (236): Соединение (236) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.19 (br s, 1Н), 7.28-7.32 (m, 1Н), 7.05-7.16 (m, 3Н), 6.29-6.33 (m, 1Н), 5.98-6.00 (m, 1Н), 4.58-4.60 (m, 0.5H), 4.37-4.42 (m, 0.5H), 3.49-3.62 (m, 1H), 3.28-3.31 (m, 1Н), 2.43-2.55 (m, 2H), 2.30 (s, 3Н), 2.05-2.07 (m, 1Н), 1.97-2.05 (m, 1H), 1.24-1.80 (m, 11H), 1.18-1.20 (d, 3Н). ЖХ-МС (М+Н)+=449,2; чистота по ВЭЖХ = 98,32%.

ПРИМЕР 237: 1-[3-(4-циклопропил-1H-индол-3-ил)бутаноил]-5-метилдекагидрохинолин-5-карбоновая кислота (237):

Синтез Соединения (237): Соединение (237) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 12.20 (br s, 1H), 10.79 (br s, 1H), 7.12-7.15 (d, 2H), 6.88-6.92 (t, 1H), 6.55-6.58 (d, 1H), 4.01-4.03 (m, 1H), 3.69-3.87 (m, 1H), 2.90-2.95 (m, 1H), 2.65-2.78 (m, 2H), 2.35-2.41 (m, 2H), 1.49-1.98 (m, 10Н), 1.28 (s, 3Н), 1.24-1.26 (d, 3Н). ЖХ-МС (М+Н)+=423,2; чистота по ВЭЖХ = 91,85%.

ПРИМЕР 238: 1-{3-[4-(пиридин-2-ил)-1H-индол-3-ил]бутаноил}декагидрохинолин-5-карбоновая кислота (238):

Синтез Соединения (238): Соединение (238) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 12.15 (br s, 1Н), 11.06 (br s, 1Н), 8.59 (br s, 1Н), 7.82-7.87 (t, 1Н), 7.51-7.53 (d, 1Н), 7.41-7.44 (d, 1Н), 7.33-7.36 (m, 1Н), 7.23 (s, 1Н), 7.10-7.15 (t, 1Н), 6.90-6.92 (d, 1Н), 4.37-4.40 (m, 0.5H), 4.16-4.20 (m, 0.5H), 3.64-3.69 (m, 1Н), 3.10-3.14 (m, 1Н), 2.69-2.80 (m, 2H), 2.30-2.35 (m, 1Н), 2.14-2.19 (m, 1Н), 1.45-2.00 (m, 11H), 1.33-1.37 (d, 3H). ЖХ-МС (M+H)+=446,2; чистота по ВЭЖХ = 96,69%.

ПРИМЕР 239: 1-{3-[4-(3-метил-1,2-оксазол-5-ил)-1H-индол-3-ил]бутаноил}декагидрохинолин-5-карбоновая кислота (239):

Синтез Соединения (239): Соединение (239) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.28 (br s, 1Н), 7.48-7.51 (d, 1Н), 7.13-7.16 (m, 2H), 7.09 (s, 1Н), 6.34 (s, 1Н), 4.46-4.50 (m, 0.5H), 4.20-4.25 (dd, 1Н), 4.04-4.08 (dd, 1Н), 3.84-3.86 (m, 0.5H), 3.39-3.45 (m, 1Н), 2.52-2.60 (m, 1Н), 2.37 (s, 3H), 2.24-2.30 (m, 1Н), 2.12-2.17 (m, 1Н), 1.35-1.90 (m, 14H). ЖХ-МС (М+Н)+=450,2; чистота по ВЭЖХ = 99,79%.

ПРИМЕР 240: 3-(4-циклопропил-1H-индол-3-ил)-1-[5-(1H-тетразол-5-ил)октагидрохинолин-1(2Н)-ил]бутан-1-он (240):

Синтез Соединения (240): К перемешанному раствору Промежуточного соединения 109 (30 мг, 0,077 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавили NaN3 (25 мг, 0,38 ммоль) и хлорид аммония (15 мг, 0,22 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 48 часов. После завершения реакции (контролировали по ТСХ) реакционную смесь погасили водой и экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Объединенный органический слой концентрировали с получением неочищенного продукта. Полученный неочищенный продукт очистили препаративной ВЭЖХ с получением Соединения (240) (2,5 мг) в виде коричневого смолянистого материала. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.03 (br s, 1Н), 7.08-7.11 (m, 1Н), 6.97-7.04 (m, 2H), 6.63-6.70 (m, 1Н), 5.20-5.27 (m, 1Н), 4.08-4.24 (m, 2H), 3.52-3.58 (m, 1Н), 2.77-2.97 (m, 2H), 2.21-2.30 (m, 2H), 1.45-1.90 (m, 11H), 1.37-1.40 (d, 3Н), 0.70-0.90 (m, 4H). ЖХ-МС (М-Н)+=431,3; чистота по ВЭЖХ = 91,69%.

ПРИМЕР 241: 1-[3-(4-циклопропил-1-метокси-1H-индол-3-ил)бутаноил]декагидрохинолин-5-карбоновая кислота (241):

Синтез Соединения (241): Соединение (241) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.10 (s, 1Н), 7.02-7.07 (m, 2H), 6.65-6.68 (d, 1Н), 4.20-4.25 (m, 1Н), 4.04-4.10 (m, 2H), 3.98 (s, 3Н), 3.52-3.65 (m, 1Н), 2.61-2.82 (m, 1Н), 2.38-2.47 (m, 2H), 2.21-2.24 (m, 1Н), 0.7-1.90 (m, 18H). ЖХ-МС (М+Н)+=439,3; чистота по ВЭЖХ = 92,8%.

ПРИМЕР 242: 1-{3-[4-циклопропил-1-(метоксиметил)-1H-индол-3-ил]бутаноил}декагидрохинолин-5-карбоновая кислота (242):

Синтез Соединения (242): Соединение (242) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.23 (s, 1Н), 7.02-7.07 (t, 1Н), 6.94-6.97 (d, 1Н), 6.70-6.72 (d, 1Н), 5.31 (s, 2H), 4.62-4.69 (m, 0.5H), 4.49-4.52 (m, 0.5H), 4.17-4.25 (m, 1Н), 4.04-4.10 (m, 1Н), 3.52-3.62 (m, 1Н), 3.18 (s, 3H), 2.75-2.81 (m, 1Н), 2.39-2.43 (m, 2H), 2.15-2.30 (m, 1Н), 1.39-1.80 (m, 11H), 1.32-1.35 (d, 3H), 0.94-0.96 (m, 2H), 0.73-0.77 (m, 2H). ЖХ-МС (M-H)+=451,2; чистота по ВЭЖХ = 92,13%.

ПРИМЕР 243: 1-{3-[4-(4-фторфенил)-1H-индол-3-ил]бутаноил}декагидрохинолин-5-карбоновая кислота (243):

Синтез Соединения (243): Соединение (243) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.25 (br s, 1Н), 7.36-7.46 (m, 3H), 7.18-7.22 (t, 1Н), 7.06-7.13 (m, 3H), 6.90-6.93 (d, 1Н), 4.55-4.59 (m, 0.5H), 4.36-4.39 (m, 0.5H), 3.45-3.49 (m, 1Н), 3.11-3.15 (m, 1Н), 2.52-2.77 (m, 2H), 2.31-2.40 (dd, 1Н), 2.07-2.16 (m, 2H), 1.36-1.96 (m, 10Н), 1.13-1.15 (d, 3H). ЖХ-МС (М-Н)+=463,3; чистота по ВЭЖХ = 98,0%.

ПРИМЕР 244: 1-{3-[4-(1-метил-1H-пиррол-2-ил)-1H-индол-3-ил]бутаноил}декагидрохинолин-5-карбоновая кислота (244):

Синтез Соединения (244): Соединение (244) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). ЖХ-МС (М-Н)+=448,4; чистота по ВЭЖХ = 84,68%.

ПРИМЕР 245: 1-{3-[4-(5-фторфуран-2-ил)-1H-индол-3-ил]бутаноил}декагидрохинолин-5-карбоновая кислота (245):

Синтез Промежуточного соединения 110:

К перемешанному раствору исходного материала 34 (1,0 г, 5,26 ммоль) в воде (5 мл) добавили бикарбонат натрия (1,06 г, 12,6 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 30 минут. К этой смеси добавили н-гексан (5 мл), затем Selectfluor (2,23 г, 6,31 ммоль) при 10°С и перемешивали в течение 2 часов при той же температуре. После завершения реакции гексановый слой отделили и высушили над безводным MgSO₄ с получением гексанового раствора неочищенного Промежуточного соединения 110, который использовали на следующей стадии без какой-либо очистки.

Синтез Промежуточного соединения 111:

К перемешанному раствору гексанового раствора Промежуточного соединения 110 (0,863 г, 5,26 ммоль) в эфире (5 мл) добавили 2,5 М н-BuLi (2,52 мл, 6,31 ммоль) при -78°С и перемешивали в течение 20 минут. К этому раствору добавили трибутилолова хлорид (1,56 мл, 5,78 ммоль) и перемешивали в течение 10 минут при -78°С, затем при комнатной температуре в течение 12 часов. После завершения реакции смесь погасили 1 н. водный раствором NaOH и экстрагировали EtOAc, и концентрировали с получением неочищенного материала. Промежуточного соединения 111 (0,95 г) в виде коричневой жидкости.

Синтез Промежуточного соединения 112:

К перемешанному раствору Промежуточного соединения 110 (0,050 г, 0,16 ммоль) и Промежуточного соединения 111 (0,060 г, 0,16 ммоль) в толуоле, продутому газообразным аргоном в течение 15 минут, затем добавили катализатор PdCl₂(dppf) (0,013 г, 0,016 ммоль). Затем выполняли реакцию под микроволновым излучением в течение 30 минут при 130°С. После завершения реакции смесь погасили водой и экстрагировали EtOAc, и концентрировали с получением неочищенного материала, который затем очистили силикагелевой колоночной хроматографией, элюируя гексанами: EtOAc, с получением 0,035 г Промежуточного соединения 112 в виде коричневой жидкости.

Синтез Промежуточного соединения 113:

Промежуточное соединение 113 синтезировали по способу, использованному для получения Промежуточного соединения 3 (Схема 1).

Синтез Промежуточного соединения 114:

Промежуточное соединение 114 синтезировали по способу, использованному для получения Соединения 1 (Схема 2).

Синтез Соединения (245): Соединение (245) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.24 (br s, 1H), 7.40-7.42 (m, 1H), 7.15-7.21 (m, 3H), 6.37-6.39 (m, 1H), 5.51-5.54 (m, 1H), 4.66-4.70 (m, 0.5H), 4.48-4.52 (m, 0.5H), 3.60-3.61 (m, 1H), 3.47-3.51 (m, 1H), 2.91-2.99 (m, 1H), 2.59-2.76 (m, 2H), 2.31-2.39 (m, 1H), 2.20-2.23 (m, 1H), 1.41-1.86 (m, 10Н), 1.31-1.34 (d, 3H). ЖХ-МС (М-Н)+=453,2; чистота по ВЭЖХ = 97,87%.

ПРИМЕР 246: 5-{3-[4-(октагидрохинолин-1(2H)-ил)-4-оксобутан-2-ил]-1H-индол-4-ил}фуран-2-карбоновая кислота (246):

Синтез Промежуточного соединения 116: К перемешанному раствору Промежуточного соединения 115 (0,2 г, 0,49 ммоль) в диоксане (5 мл) добавили бис(пинаколато)дибор (0,25 г, 0,99 ммоль) и KOAc (0,145 г, 1,48 ммоль), а затем реакционный раствор продули газообразным аргоном. К реакционной смеси добавили PdCl₂(dppf) (0,040 г, 0,049 ммоль) и нагревали при 100°С в течение 12 часов. После завершения реакции реакционную смесь разбавили H₂O, экстрагировали EtOAc и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очистили с помощью силикагелевой колоночной хроматографии, элюируя смесью гексанов: EtOAc, с получением Промежуточного соединения 116 (100 мг) в виде коричневого смолянистого материала.

Синтез Соединения (246): К перемешанному раствору Промежуточного соединения 116 (0,1 г, 0,22 ммоль) в диоксане: Н₂О (5 мл, 8:2) добавили 2-бромфуранкарбоновую кислоту (0,084 г, 0,44 ммоль) и Cs₂CO₃ (0,28 г, 0,88 ммоль), а затем реакционную смесь продули газообразным аргоном. К реакционной смеси добавили PdCl₂(dppf) (0,018 г, 0,022 ммоль) и нагревали при 100°С в течение 12 часов. После завершения реакции реакционную смесь разбавили Н₂О, экстрагировали EtOAc и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очистили с помощью силикагелевой колоночной хроматографии, элюируя смесью гексанов: EtOAc, с получением Соединения 246 (12 мг) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.59 (br s, 1Н), 7.42-7.45 (m, 1Н), 7.34-7.37 (m, 1Н). 7.19-7.25 (m, 3Н), 6.62-6.64 (m, 1Н), 4.53-4.56 (m, 0.5H), 4.42-4.47 (m, 0.5H), 3.61-3.65 (m, 1Н), 3.49-3.53 (m, 1Н), 2.80-2.84 (m, 1Н), 2.61-2.63 (m, 1Н), 2.29-2.31 (m, 1Н), 1.47-1.87 (m, 13H), 1.41-1.44 (d, 3Н). ЖХ-МС (М-Н)+=435,3; чистота по ВЭЖХ = 99,33%.

ПРИМЕР 247: N-{1-[3-(4-циклопропил-1H-индол-3-ил)бутаноил]декагидрохинолин-5-ил}карбонил)глицин (247):

Синтез Соединения (247): Соединение (247) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 12.30 (brs, 1Н), 10.79 (br s, 1Н), 8.02-8.04 (m, 1Н), 7.12-7.15 (m, 2H), 6.88-6.93 (t, 1Н), 6.55-6.59 (m, 1Н), 4.49-4.52 (m, 0.5H), 4.31-4.33 (m, 0.5H), 4.02-4.05 (m, 1H), 3.68-3.70 (m, 2H), 3.10-3.13 (m, 1Н), 2.93-2.98 (m, 1Н), 2.62-2.78 (m, 2H), 2.31-2.35 (m, 2H), 1.90-1.95 (m, 1Н), 1.37-1.75 (m, 10H), 1.31-1.34 (d, 3Н), 0.84-0.88 (m, 2H), 0.72-0.76 (m, 2H). ЖХ-МС (М-Н)+=466,4; чистота по ВЭЖХ = 94,3%.

ПРИМЕР 248: 1-{3-[4-(5-фторфуран-2-ил)-1H-индол-3-ил]бутаноил}декагидрохинолин-5-карбоновая кислота (248):

Синтез Промежуточного соединения 117:

К перемешанному раствору Промежуточного соединения 100 (14,5 г, 62,0 ммоль) в ДХМ (250 мл) добавили 50 мл ТЭА (31,39 г, 310 ммоль), затем бензилхлорформиат (15,87 г, 93,1 ммоль) при 0°С. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. После завершения реакции реакционную смесь погасили водой и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои концентрировали с получением неочищенного материала, который дополнительно очистили с помощью силикагелевой колоночной хроматографии, элюируя гексанами: EtOAc, с получением 20 г Промежуточного соединения 117 в виде бледно-коричневой жидкости.

Разделение Промежуточного соединения 118:

Смесь изомеров Промежуточного соединения 117 (20 г) разделили с помощью препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 6,4 г Промежуточного соединения 118: ВЭЖХ: [колонка: Phenomenex Luna C-18, подвижная фаза: 0,1% муравьиная кислота в H₂O и MeCN (1:1), время удерживания = 15,40 мин]

Синтез Промежуточного соединения 121:

Перемешанный раствор Промежуточного соединения 118 (6,4 г, 19,33 ммоль) в МеОН (70 мл) продули газообразным N₂, а затем добавили 10% Pd-C (1,2 г, 10% вес./вес.). Полученную реакционную смесь перемешивали под атмосферой водорода в течение 12 часов. После завершения реакции реакционную смесь отфильтровали через целит и концентрировали с получением Промежуточного соединения 121 (3,79 г) в виде белого твердого вещества.

Синтез Промежуточного соединения 122, Пик 1:

Промежуточное соединение 122, пик 1, синтезировали по способу, использованному для получения Промежуточного соединения 90 (Пик 1) (Схема 54).

Синтез Промежуточного соединения 123, Пик 1:

Промежуточное соединение 123, пик 1, синтезировали по способу, использованному для получения Промежуточного соединения 91 (Пик 1) (Схема 54).

Синтез Соединения (248): Соединение (248) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7.33-7.37 (m, 1Н), 7.12-7.14 (d, 1Н), 7.01-7.05 (t, 1Н), 6.94-6.97 (m, 1Н), 6.30-6.33 (m, 1Н), 5.53-5.56 (m, 1Н), 4.46-4.55 (m, 0.5H), 4.23-4.28 (m, 0.5H), 3.43-3.57 (m, 2H), 2.83-2.92 (m, 1Н), 2.46-2.73 (m, 2H), 2.17-2.36 (m, 1Н), 1.97-2.06 (m, 1H), 1.49-1.78 (m, 10H), 1.37-1.40 (d, 3Н). ЖХ-МС (М-Н)+=453,3; чистота по ВЭЖХ = 93,80%.

ПРИМЕР 249: 1-{3-[4-(5-фторфуран-2-ил)-1H-индол-3-ил]бутаноил}декагидрохинолин-5-карбоновая кислота (249):

Синтез Промежуточного соединения 124, Пик 2:

Промежуточное соединение 124, пик 2, синтезировали по способу, использованному для получения Промежуточного соединения 92 (Пик 2) (Схема 55).

Синтез Промежуточного соединения 125, Пик 2:

Промежуточное соединение 125, пик 2, синтезировали по способу, использованному для получения Промежуточного соединения 93 (Пик 2) (Схема 55).

Синтез Соединения (249): Соединение (249) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.24 (br s, 1Н), 7.40-7.42 (m, 1Н), 7.13-7.21 (m, 3Н), 6.35-6.38 (m, 1Н), 5.50-5.54 (m, 1Н), 4.66-4.70 (m, 0.5H), 4.48-4.52 (0.5H), 3.60-3.62 (m, 1Н), 3.47-3.51 (m, 1H), 2.91-2.99 (m, 1Н), 2.60-2.73 (m, 2H), 2.32-2.39 (m, 1Н), 2.25-2.28 (m, 1H), 1.48-1.87 (m, 10H), 1.41-1.43 (d, 3Н). ЖХ-МС (М-Н)+=453,3; чистота по ВЭЖХ = 98,07%.

ПРИМЕР 250: 1-{3-[4-(5-фторфуран-2-ил)-1H-индол-3-ил]бутаноил}декагидрохинолин-5-карбоновая кислота (250):

Синтез Соединения (250): Смесь изомеров Соединения (248) разделили с помощью хиральной колоночной хроматографии с получением Соединения (250). 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7.39-7.45 (t, 1Н), 7.20 (s, 1Н), 7.01-7.15 (m, 2H), 6.39-6.41 (m, 1Н), 5.60-5.66 (m, 1Н), 4.53-4.57 (d, 0.5H), 4.30-4.34 (d, 0.5H), 3.50-3.59 (m, 2H), 2.86-2.99 (m, 1H), 2.65-2.70 (m, 1Н), 2.52-2.60 (m, 2H), 2.00-2.21 (m, 1Н), 1.46-1.73 (m, 10H), 1.37-1.40 (d, 3Н). ЖХ-МС (М-Н)+=453,3; чистота по ВЭЖХ = 98,29%; хиральная чистота = 94,75% [колонка: Chiralpak IC; подвижная фаза: гексан:IPA:ДХМ (8,5:1,0:0,5); время удерживания = 10,88 мин].

ПРИМЕР 251: 1-{3-[4-(5-фторфуран-2-ил)-1H-индол-3-ил]бутаноил}декагидрохинолин-5-карбоновая кислота (251):

Синтез Соединения (251): Смесь изомеров Соединения (248) разделили с помощью хиральной колоночной хроматографии с получением Соединения (251). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.32 (br s, 1Н), 7.32-7.35 (d, 1Н), 7.05-7.13 (m, 3Н), 6.29-6.32 (m, 1Н), 5.43-5.46 (m, 1Н), 4.58-4.62 (m, 0.5H), 4.39-4.44 (m, 0.5H), 3.52-3.56 (m, 2H), 2.83-2.91 (m, 1Н), 2.61-2.70 (m, 1Н), 2.46-2.51 (m, 1Н), 2.25-2.34 (m, 1Н), 2.07-2.18 (m, 1Н), 1.45-1.79 (m, 10Н), 1.37-1.40 (d, 3Н). ЖХ-МС (М-Н)+=453,4; чистота по ВЭЖХ = 96,81%; хиральная чистота = 99,52% [колонка: Chiralpak IC; подвижная фаза: гексан:IPA:ДХМ (8,5:1,0:0,5); время удерживания = 13,71 мин].

ПРИМЕР 252: 1-[3-(2-циано-4-циклопропил-1H-индол-3-ил)бутаноил]декагидрохинолин-5-карбоновая кислота (252):

Синтез Соединения (252): Соединение (252) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.75 (br s, 1Н), 7.13-7.22 (m, 2H), 6.90-6.92 (d, 1Н), 4.76-4.81 (m, 1Н), 4.67-4.71 (m, 0.5H), 4.40-4.53 (m, 0.5H), 3.78-4.01 (m, 1Н), 3.01-3.27 (m, 1Н), 2.85-2.97 (m, 1Н), 2.50-2.57 (m, 2H), 2.22 (2.36 (m, 1Н), 2.12-2.18 (m, 1Н), 1.52-1.85 (m, 10H), 1.46-1.49 (d, 3H), 1.01-1.04 (m, 2H), 0.84-0.87 (m, 2H). ЖХ-МС (М-Н)+=434,3; чистота по ВЭЖХ = 97,78%.

ПРИМЕР 253: 1-{3-[4-(4-фторфенил)-1H-индол-3-ил]бутаноил}декагидрохинолин-5-карбоновая кислота (253):

Синтез Соединения (253): Соединение (253) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (159, пик 1) (Схема 53-54). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.27 (br s, 1Н), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.36-7.39 (d, 1Н), 7.14-7.20 (t, 1Н), 7.08-7.14 (m, 3H), 6.90-6.97 (m, 1Н), 4.55-4.59 (m, 0.5H), 4.37-4.39 (m, 0.5H), 3.06-3.32 (m. 2H), 2.73-2.82 (m, 1Н), 2.59-2.64 (m, 1Н), 2.41-2.48 (m, 1Н), 2.32-2.38 (m, 1Н), 2.10-2.15 (m, 1Н), 1.39-1.93 (m, 10Н), 1.13-1.15 (d, 3H). ЖХ-МС (М-Н)+=463,3; чистота по ВЭЖХ = 95,23%.

ПРИМЕР 254: 1-{3-[4-(4-фторфенил)-1H-индол-3-ил]бутаноил}декагидрохинолин-5-карбоновая кислота (254):

Синтез Соединения (254): Соединение (254) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (160, пик 2) (Схема 53 и 55). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.30 (br s, 1Н), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.36-7.39 (d, 1Н), 7.17-7.22 (t, 1Н), 7.07-7.14 (m, 3Н), 6.90-6.97 (m, 1Н), 4.55-4.59 (m, 0.5H), 4.37-4.39 (m, 0.5H), 3.11-3.32 (m, 2H), 2.69-2.82 (m, 1Н), 2.40-2.50 (m, 2H), 2.13-2.23 (m, 2H), 1.39-1.90 (m, 10Н), 1.13-1.15 (d, 3Н). ЖХ-МС (М-Н)+=463,3; чистота по ВЭЖХ = 96,95%.

ПРИМЕР 255: 1-{3-[4-(4-фторфенил)-1Н-нндол-3-ил}бутаноил}декагидрохинолин-5-карбоновая кислота (255):

Синтез Соединения (255): Смесь изомеров (253) разделили с помощью хиральной колоночной хроматографии с получением Соединения (255). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.21 (br s, 1Н), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.29-7.32 (d, 1Н), 7.13-7.17 (d, 1Н), 7.00-7.06 (m, 3Н), 6.81-6.90 (m, 1Н), 4.48-4.52 (m, 0.5H), 4.28-4.32 (m, 0.5H), 3.24-3.46 (m, 1Н), 2.97-3.03 (m, 1Н), 2.33-2.67 (m, 3Н), 1.85-1.90 (m, 2H), 1.41-1.74 (m, 10Н), 1.05-1.08 (d, 3Н). ЖХ-МС (М-Н)+=463,4; чистота по ВЭЖХ = 99,7%; хиральная чистота = 90.74% [колонка: Chiralpak IC; подвижная фаза: гексан:IPA:ДХМ (8,5:1,0:0,5); время удерживания = 16,87 мин].

ПРИМЕР 256: 1-{3-[4-(4-фторфенил)-1H-индол-3-ил]бутаноил}декагидрохинолин-5-карбоновая кислота (256):

Синтез Соединения (256): Смесь изомеров (253) разделили с помощью хиральной колоночной хроматографии с получением Соединения (256). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 12.15 (br s, 1Н), 11.04 (br s, 1Н), 7.34-7.44 (m, 3Н), 7.16-7.23 (m, 3H), 7.06-7.11 (t, 1Н), 6.73-6.75 (d, 1Н), 4.36-4.40 (m, 0.5H), 4.17-4.21 (m, 0.5H), 3.70-3.74 (m, 1Н), 3.45-3.48 (m, 1Н), 3.04-3.06 (m, 1Н), 2.73-2.86 (m, 1Н), 2.27-2.44 (m, 2H), 2.11-2.19 (m, 1Н), 1.35-1.94 (m, 10Н), 1.20-1.24 (d, 3Н). ЖХ-МС (М-Н)+=463,3; чистота по ВЭЖХ = 96,51%; хиральная чистота = 89,64% [колонка: Chiralpak IC; подвижная фаза: гексан:IPA:ДХМ (8,5:1,0:0,5); время удерживания = 12,92 мин].

ПРИМЕР 257: 1-{3-[4-(2-фторфенил)-1H-индол-3-ил]бутаноил}декагидрохинолин-5-карбоновая кислота (257):

Синтез Соединения (257): Соединение (257) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.22 (br s, 1Н), 7.25-7.35 (m, 3Н), 7.03-7.16 (m, 4H), 6.86-6.91 (m, 1Н), 4.49-4.51 (m, 0.5H), 4.29-4.34 (m, 0.5H), 3.22-3.25 (m, 1Н), 2.98-3.05 (m, 1H). 2.70-2.78 (m, 1Н), 2.36-2.50 (m, 2H), 2.06-2.23 (m, 2H), 1.34-1.75 (m, 10H), 1.09-1.11 (d, 3Н). ЖХ-МС (M-H)+=463,3; чистота по ВЭЖХ = 94,78%.

ПРИМЕР 258: 1-[3-(2-циано-4-циклопропил-1-метил-1H-индол-3-ил)бутаноил]декагидрохинолин-5-карбоновая кислота (258):

Синтез Соединения (258): Соединение (258) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.16-7.21 (t, 1Н), 7.04-7.07 (d, 1Н), 6.85-6.87 (d, 1Н), 4.70-4.75 (m, 1Н), 4.60-4.65 (m, 1Н), 4.37-4.45 (m, 1Н), 3.77 (s, 3H), 2.84-3.01 (m, 2H), 2.46-2.55 (m, 2H), 2.09-2.27 (m, 2H), 1.47-1.80 (m, 10H), 1.40-1.43 (d, 3H), 0.97-1.00 (m, 2H), 0.76-0.79 (m, 2H). ЖХ-МС (М-Н)+=448,4; чистота по ВЭЖХ = 99,99%.

ПРИМЕР 259: 1-{3-[4-(3-фторфенил)-1H-индол-3-ил]бутаноил}декагидрохинолин-5-карбоновая кислота (259):

Синтез Соединения (259): Соединение (259) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.50 (br s, 1Н), 7.27-7.30 (m, 2H), 7.07-7.15 (m, 3H), 6.97-6.99 (m, 2H), 6.84-6.87 (m, 1Н), 4.46-4.47 (m, 0.5H), 4.21-4.25 (m, 0.5H), 3.12-3.14 (m, 1H), 3.02-3.05 (m, 1Н), 2.51-2.57 (m, 2H), 2.35-2.39 (m, 2H), 1.37-1.72 (m, 10H), 1.09-1.11 (d, 3H). ЖХ-МС (M-H)+=463,3; чистота по ВЭЖХ = 95,6%.

ПРИМЕР 260: 1-{[(4-циклопропил-1H-индол-3-ил)сульфанил]ацетил}декагидрохинолин-5-карбоновая кислота (260):

Синтез Соединения (260): Соединение (260) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.33 (br s, 1Н), 7.26-7.36 (m, 1Н), 7.09-7.12 (m, 1Н), 7.01-7.07 (m, 1Н), 6.59-6.62 (d, 1Н), 4.57-4.61 (m, 0.5H), 4.41-4.46 (m, 0.5H), 3.99-4.08 (m, 1Н), 3.50-3.66 (m, 2H), 3.19-3.26 (m, 1Н), 2.24-2.31 (m, 1Н), 2.16-2.21 (m, 1Н), 1.92-1.94 (m, 1Н), 1.35-1.74 (m, 10Н), 1.00-1.03 (m, 2H), 0.74-0.77 (m, 2H). ЖХ-МС (М-Н)+=413,3; чистота по ВЭЖХ = 99,65%.

ПРИМЕР 261: 1-[3-(4-хлор-1-циклопропил-1H-индол-3-ил)бутаноил]декагидрохинолин-5-карбоновая кислота (261):

Синтез Соединения (261): Соединение (261) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.36-7.38 (m, 1Н), 6.96-7.02 (m, 3H), 4.62-4.68 (, 0.5H), 4.20-4.26 (m, 0.5H), 3.95-4.10 (m, 1Н), 3.62-3.68 (m, 1Н), 3.20-3.22 (m, 1Н), 2.83-2.89 (m, 1Н), 2.51-2.58 (m, 3H), 2.19-2.23 (m, 1Н), 1.38-1.79 (m, 10Н), 1.34-1.36 (d, 3H), 0.98-1.00 (m, 2H), 0.91-0.92 (m, 2H). ЖХ-МС (М-Н)+=443,3; чистота по ВЭЖХ = 97,77%.

ПРИМЕР 262: 1-{3-(4-(3-фторпиридин-2-ил)-1H-индол-3-ил]бутаноил}декагидрохинолин-5-карбоновая кислота (262):

Синтез Соединения (262): Соединение (262) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 12.01 (br s, 1Н), 11.09 (br s, 1Н), 8.45 (s, 1Н), 7.72-7.81 (m, 1Н), 7.47-.50 (m, 2H), 7.24 (s, 1Н), 7.12-7.17 (t, 1Н), 6.88-6.90 (d, 1Н), 4.14-4.38 (m, 0.5H), 3.70-3.78 (m, 0.5H), 3.40-3.48 (m, 2H), 2.72-2.78 (m, 2H), 2.30-2.35 (m, 1Н), 2.22-2.26 (m, 1Н), 1.91-2.05 (m, 1Н), 1.33-1.70 (m, 10Н), 1.13-1.17 (d, 3Н). ЖХ-МС (М-Н)+=464,3; чистота по ВЭЖХ = 95,01%.

ПРИМЕР 263: 1-{3-[4-(5-фторфуран-2-ил)-1-метил-1H-индол-3-ил]бутаноил}декагидрохинолин-5-карбоновая кислота (263):

Синтез Соединения (263): Соединение (263) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.26-7.29 (m, 1Н), 7.12-7.15 (d, 1Н), 7.05-7.07 (m, 1Н), 6.95 (br s, 1Н), 6.28-6.30 (m, 1Н), 5.45-5.47 (m, 1Н), 4.61-4.65 (m, 0.5H), 4.49-4.43 (m, 0.5H), 3.72 (s, 3Н), 3.43-3.51 (m, 2H), 2.54-2.58 (m, 2H), 2.27-2.30 (m, 1Н), 2.21-2.24 (m, 1Н), 2.05-2.10 (m, 1Н), 1.49-1.85 (m, 10Н), 1.33-1.36 (d, 3Н). ЖХ-МС (М-Н)+=467,4; чистота по ВЭЖХ = 98,0%.

ПРИМЕР 264: 1-[3-(4-метокси-1H-индол-3-ил)бутаноил]декагидрохинолин-5-карбоновая кислота (264):

Синтез Соединения (264): Соединение (264) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 12.13 (br s, 1Н), 10.76 (br s, 1Н), 6.95-6.98 (m, 2H), 6.92-6.93 (d, 1Н), 6.43-6.46 (d, 1Н), 4.52-4.56 (m. 0.5H), 4.30-4.34 (m, 0.5H), 3.82 (s, 3Н), 3.61-3.63 (m, 2H), 2.96-3.05 (m, 1Н), 2.74-2.90 (m, 2H), 2.16-2.39 (m, 1Н), 1.44-1.90 (m, 10H), 1.37-1.40 (d, 3H). ЖХ-МС (М-Н)+=399,2; чистота по ВЭЖХ = 94,44%.

ПРИМЕР 265: 1-[4,4,4-трифтор-3-гидрокси-3-(1H-индол-3-ил)бутаноил]декагидрохинолин-5-карбоновая кислота (265):

Синтез Промежуточного соединения 126: К перемешанному раствору исходного материала 1 (3,0 г, 25,6 ммоль) в толуоле (50 мл) добавили монтмориллонит K 10 (15 г) и нагревали при 80°С в течение 4 часов. После завершения реакции (ЖХ-МС) катализатор отфильтровали через спеченную воронку, фильтрат разбавили Н₂О и экстрагировали EtOAc, и концентрировали с получением Промежуточного соединения 126 (5 г), которое использовали на следующей стадии без какой-либо очистки.

Синтез Промежуточного соединения 127: Промежуточное соединение 127 синтезировали по способу, использованному для получения Промежуточного соединения 3 (Схема 1).

Синтез Промежуточного соединения 128: Промежуточное соединение 128 синтезировали по способу, использованному для получения Соединения 1 (Схема 2).

Синтез Соединения (265): Соединение (265) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.25 (br s, 1Н), 7.70-7.80 (m, 1Н), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.17-7.22 (m, 1Н), 7.11-7.16 (m, 1Н), 4.54-4.58 (m, 0.5H), 4.37-4.41 (m, 0.5H), 3.50-3.75 (m, 1Н). 3.37-3.45 (d, 1Н), 3.04-3.13 (d, 1Н), 2.50-2.61 (m, 2H), 2.29-2.31 (m, 1Н), 1.43-1.90 (m, 10Н). ЖХ-МС (М-Н)+=439,2; чистота по ВЭЖХ = 93,26%.

ПРИМЕР 266: 1-[3-(4-хлор-1-этил-1H-индол-3-ил)бутаноил]декагидрохинолин-5-карбоновая кислота (266):

Синтез Соединения (266): Соединение (266) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 12.10 (br s, 1Н), 7.39-7.42 (d, 3Н), 7.33-7.36 (d, 3H), 7.05-7.10 (t, 1Н), 7.01-7.02 (m, 1Н), 4.46-4.48 (m, 0.5H), 4.27-4.29 (m, 0.5H), 4.13-4.18 (m, 2H), 3.96-3.98 (m, 1Н), 3.70-3.72 (m, 1Н), 1.14-1.20 (m, 2H), 2.62-2.75 (m, 2H), 2.00-2.05 (m, 1H), 1.45-1.80 (m, 10H), 1.26-1.32 (m, 6H). ЖХ-МС (М-Н)+=431,3; чистота по ВЭЖХ = 95,81%.

ПРИМЕР 267: 1-(2-(4-циклопропил-1Н-индол-3-ил)пропаноил)декагидрохинолин-5-карбоновая кислота (267):

Синтез Промежуточного соединения 129: К перемешанному раствору исходного материала 35 (40 г, 206 ммоль) в эфире (400 мл) добавили оксалилхлорид (23,2 мл, 268 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь затем отфильтровали и промыли эфиром с получением твердого материала (42 г), который обрабатывали МеОН (28 мл) в эфире (200 мл) при температуре от 0°С до комнатной температуры в течение 5 часов. После завершения реакции реакционную смесь разбавили гексанами, полученный осадок отфильтровали и высушили с получением Промежуточного соединения 129 (35 г) в виде желтого твердого вещества.

Синтез Промежуточного соединения 130: К перемешанному раствору Промежуточного соединения 129 (35 г, 129 ммоль) в МеОН (350 мл) добавили тозил-гидразин (23,1 г, 129 ммоль) и нагревали с дефлегматором в течение 4 часов. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали с получением неочищенной смеси, которую разбавили Н₂О, экстрагировали ДХМ и концентрировали с получением Промежуточного соединения 130 (35 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.

Синтез Промежуточного соединения 131: К перемешанному раствору Промежуточного соединения 131 (14 г, 31 ммоль) в ТГФ (140 мл) добавили NaBH₄ (1,8 г, 46 ммоль) при 0°С и продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение 6 часов. После завершения реакции реакционную смесь погасили Н₂О, экстрагировали ДХМ и концентрировали. Полученный неочищенный продукт очистили с помощью силикагелевой колоночной хроматографией, элюируя смесью гексанов, EtOAc, с получением Промежуточного соединения 131 (3 г) в виде бледно-желтой жидкости.

Синтез Промежуточного соединения 132: Промежуточное соединение 132 синтезировали по способу, использованному для получения Промежуточного соединения 95 (Схема 56).

Синтез Промежуточного соединения 133: Промежуточное соединение 133 синтезировали по способу, использованному для получения Промежуточного соединения 72 (Схема 47).

Синтез Промежуточного соединения 134: Промежуточное соединение 134 синтезировали по способу, использованному для получения Промежуточного соединения 5 (Схема 3).

Синтез Промежуточного соединения 135: Промежуточное соединение 135 синтезировали по способу, использованному для получения Промежуточного соединения 3 (Схема 1).

Синтез Промежуточного соединения 136: Промежуточное соединение 136 синтезировали по способу, использованному для получения Промежуточного соединения 75 (Схема 47).

Синтез Соединения (267): Соединение (267) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (105) (Схема 51). ЖХ-МС (М-Н)+=395,3; чистота по ВЭЖХ = 94,32%.

ПРИМЕР 268:1-(3-(4-циклопропил-1-метил-1Н-индазол-3-ил)пропаноил)декагидрохинолин-5-карбоновая кислота (268):

Синтез Соединения (268): Соединение (268) синтезировали по способу, использованному для получения Соединения (88) (Схема 47). ЖХ-МС (M-Н)⁺=410,2.

Биологическая активность

In vitro анализ ингибирования HSD11β1:

Клетки СНО выдерживали в среде Игла, модифицированной по способу Дульбекко/питательной смеси F-12, содержащей 5% бычьей плодной сыворотки (об./об.) и 2 мМ глутамина. Клетки выращивали при 37°C с 5% CO₂. Для временной экспрессии человеческого вектора экспрессии полной длины HSD11 β 1 (OriGene Technologies), клетки высеивали с плотностью 2×105 клеток/лунка в 6-луночном планшете. Трансфекцию выполнили с помощью реагента Turbofectin 8 (OriGene Technologies) no протоколу, предоставленному вместе с реагентом. Через 24 часа после трансфекции клетки трипсинизировали и слили вместе, затем выполнили повторное высевание в 96-луночный планшет с плотностью 40000 клеток/лунка. Через 24 часа после повторного высевания клетки инкубировали с 200 нМ кортизона + 500 мкМ НАДФН (или вместе с низкомолекулярными ингибиторами) в течение ночи. Ферментную активность или ингибирование ферментной активности измеряли по оценке превращения кортизона в кортизол по способу ЖХ/МС-МС. IC50 в нМ рассчитали по 8-точечной логарифмической шкале концентрации-ингибирования.

Результаты биологических испытаний представлены в таблице 1:

1. Соединение Формулы (I):

где

каждый R¹ и R^1a независимо выбран из группы, состоящей из Н, метила, CONHC(СН₃)₃, ОН, CO₂H, CO₂CH₃, CO₂CH₂CH₃, CH₂OH, CN, ОСН₃ и фенила;

или R¹ представляет собой CH₂CO₂H;

или любые два R¹ у одного атома углерода, взятые вместе, могут образовывать группу формулы =O;

Ar представляет собой гетероарильную группу, выбранную из группы, состоящей из:

где каждый R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, ОН, CN, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ алкилокси, С₃циклоалкила, гетероциклоалкила, выбранного из пиперидина, который может быть замещен одной карбоксильной группой; С₆арила, который может быть замещен одним атомом галогена; гетероарила, выбранного из группы, состоящей из тиофена, фурана, который может быть замещен C₁-C₃ алкилом, и пиридина;

где R⁸ выбран из группы, состоящей из Н, С₁-С₂алкила, С₁алкокси, С₃циклоалкила и SO₂R⁹;

где R⁹ представляет собой C₆-арил;

е представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0, 1 и 2;

f представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0 и 1;

А представляет собой -CR^aR^b-;

В представляет собой СН₂;

где каждый R^a и R^b независимо выбран из группы, состоящей из Н, ОН, CN, CF₃, C₁-C₃алкила, С₆арила, гетероарила, выбранного из тиофена; и где R^a и R^b являются различными;

W¹ и W² выбраны так, что один представляет собой N, а другой представляет собой (CR¹₂);

связь от карбонильного углерода соединена с W¹ или W², представляющим собой N;

D представляет собой О или (CR¹₂);

а представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0, 1 и 2;

b представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0 и 1;

с равен 1;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что D представляет собой (CR¹₂).

3. Соединение по п. 1, имеющее формулу:

где Ar, R^a, R^b, R¹, R^1a, а и b являются такими, как определено в п. 1.

4. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что один из R^a и R^b представляет собой Н, а другой представляет собой C₁-C₃ алкил.

5. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что заместитель R⁷ расположен в 4 или 5 положении шестичленного кольца.

6. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R⁷ выбран из группы, состоящей из СН₃, Cl, Br, F, I, ОН и CN.

7. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из:

или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Фармацевтическая композиция для лечения состояния, которое можно лечить путем ингибирования 11β-HSD1, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-7 и фармацевтически приемлемый разбавитель, вспомогательное вещество или носитель.

9. Применение соединения по п. 1 для получения лекарственного средства для лечения состояния, которое можно предупреждать или лечить путем ингибирования 11β-HSD1.

10. Применение по п. 9, отличающееся тем, что указанное состояние выбрано из группы, состоящей из диабета, гипергликемии, низкой переносимости глюкозы, гиперинсулинемии, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, дислипидемии, ожирения, абдоминального ожирения, глаукомы, гипертонии, атеросклероза и его последствий, ретинопатии, нефропатии, невропатии, остеопороза, остеоартрита, деменции, депрессии, нейродегенеративного заболевания, психиатрических расстройств, болезни Кушинга, синдрома Кушинга, вирусных заболеваний и воспалительных заболеваний.

11. Применение по п. 10, отличающееся тем, что указанное состояние представляет собой диабет.

12. Применение по п. 11, отличающееся тем, что указанное состояние представляет собой диабет II типа.