Кристаллические формы темозоломида и способ получения таковых

Изобретение относится к способу получения кристаллических форм темозоломида, который состоит из следующих стадий: растворение темозоломида в диметилсульфоксиде, в который добавляют второй органический растворитель для перекристаллизации, посредством чего получают кристаллические формы темозоломида, при этом второй органический растворитель представляет собой метанол, изопропанол, дихлорметан, этилацетат или этиленгликоль. Изобретение также относится к кристаллической форме темозоломида. Технический результат: предлагается новый способ получения кристаллических форм темозоломида, с высокими выходом продукта и чистотой. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 21 ил., 22 табл., 18 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к области фармацевтики и касается кристаллических форм фармацевтического соединения. Более конкретно, настоящее изобретение относится к кристаллическим формам противоопухолевого лекарственного средства на основе темозоломида и к способу его получения.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Темозоломид (TMZ) представляет собой алкилирующее противоопухолевое лекарственное средство, содержащее имидазотетразиновое кольцо, обладающее противоопухолевой активностью. Данная химическая структура представлена следующим образом:

.

Темозоломид относится к пролекарству, не обладающему активностью. Обычно его превращают в активное соединение MITC (5-(3-метилтриазен-1-ил)-имидазол-4-карбоксамид) при физиологическом уровне pH посредством неферментативного метаболического пути и далее MITC гидролизуют в активный метаболит, проявляющий свою противоопухолевую активность. Теоретически, противоопухолевая активность MTIC преимущественно достигается посредством алкилирования главной ДНК (метилирование) по 6-ому атому кислорода гуанина. Также в нем может быть предусмотрено дополнительное алкилирование по 7-ому атому азота гуанина. Следовательно, последующая цитотоксичность, как полагают, связана с такими аномально-восстановленными метильными соединениями.

Темозоломидные соединения уже были синтезированы. Несмотря на это, в последнее время неоднократно было установлено, что их новые кристаллические формы обладают исключительной медицинской ценностью. Например, в патенте США US5260291 раскрыты полиморфы темозоломида, полученные с применением следующих трех различных систем растворителей: ацетон и вода (3:1), ацетон и вода (1:3) и вода. В Chinese Journal of Pharmaceuticals воспроизведен способ из патента США US5260291 и сообщаются существующие данные; в US 20050187206 раскрыты способы получения различных кристаллических форм темозоломида с применением ряда растворителей, таких как пиридин, этанол, ацетон и т. д.; в WO2008111092 раскрыт моногидрат темозоломида, полученный с помощью растворителя на основе ацетона и воды (3:1); в патенте Китая CN201110201186.3 раскрыт тип кристаллической формы темозоломида, полученный с применением смешанного растворителя на основе ацетона, ацетонитрила и воды.

В вышеизложенных способах возникает проблема, вызванная растворимостью TMZ, то есть большим количеством растворителя, необходимого для растворения, которое в несколько раз или даже в сотни раз превышает количество темозоломида, например, в US20050187206 количество этанола превышает в 270 раз количество темозоломида (объем/вес), а количество применяемого ацетона превышает более чем в 300 раз количество темозоломида (объем/вес). Кроме того, несмотря на то, что объем растворителя более чем в 10 раз превышает количество темозоломида, достигается низкий выход, что, таким образом, является неприемлемым для промышленного производства. К тому же, кристаллические формы, полученные с помощью вышеуказанных способов, являются неустойчивыми, например, в US20050187206 кристаллическую форму I темозоломида преобразовывали в кристаллическую форму II при условии нагревания до примерно 30°С.

Следовательно, необходимо обеспечить устойчивую кристаллическую форму темозоломида для медицинского применения, а именно в виде активного фармацевтического ингредиента (API) в твердом фармацевтическом препарате. К тому же, растворители, применяемые в способах перекристаллизации темозоломида из предшествующего уровня техники, имели недостаток специфичности, так что в полученных кристаллических формах темозоломида содержалось небольшое количество загрязняющих веществ. Что в результате влияло на применение.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

С целью решения вышеуказанных проблем настоящее изобретение предусматривает новый способ получения кристаллических форм темозоломида и кристаллические формы, полученные с помощью данного способа.

В соответствии с первым аспектом настоящее изобретение предусматривает новый способ получения кристаллических форм темозоломида, характеризующийся тем, что способ включает следующие стадии: растворение темозоломида в диметилсульфоксиде (DMSO), в который добавляют второй органический растворитель для перекристаллизации, посредством чего получают кристаллические формы темозоломида. При этом второй органический растворитель представляет собой спирт, кетон, галогеноуглеводород или сложный эфир. Предпочтительно второй органический растворитель представляет собой этанол, метанол, изопропанол, ацетон, дихлорметан, этилацетат или гликоль.

Способ в соответствии с настоящим изобретением для получения кристаллических форм темозоломида включает следующие стадии, на которых: получают темозоломид, к которому добавляют DMSO в количестве в 7-20 раз больше количества темозоломида (объем/вес), смесь темозоломида и DMSO перемешивают и нагревают с растворением темозоломида, затем добавляют второй органический растворитель в количестве в 5-30 раз больше количества темозоломида (объем/вес), перемешивают, охлаждают, кристаллизуют посредством перемешивания, фильтруют с получением кристаллических форм, и полученные кристаллические формы промывают с применением второго органического растворителя в количестве в 2-10 раз больше количества темозоломида (объем/вес), и высушивают в вакууме с получением кристаллических форм темозоломида.

Более конкретно, способ в соответствии с настоящим изобретением для получения кристаллических форм темозоломида включает следующие стадии, на которых: получают темозоломид, к которому добавляют DMSO в количестве в 7-15 раз больше количества темозоломида (объем/вес), смесь темозоломида и DMSO перемешивают и нагревают до 60-140°C с растворением темозоломида, затем добавляют второй органический растворитель в количестве в 7-20 раз больше количества темозоломида (объем/вес), перемешивают в течение 5-15 мин., охлаждают до 10-15°C, кристаллизуют в течение 4 часов посредством перемешивания, фильтруют с получением кристаллических форм, и полученные кристаллические формы промывают с применением второго органического растворителя в количестве в 2-5 раз больше количества темозоломида (объем/вес), и высушивают в вакууме с получением кристаллических форм темозоломида.

Следует отметить, что в способе в соответствии с настоящим изобретением для получения кристаллических форм темозоломида отсутствуют какие-либо конкретные требования в отношении устройства для перемешивания и скорости перемешивания во время образования трех кристаллических форм. Для получения кристаллических форм могут применяться традиционные устройство для перемешивания и скорость перемешивания.

Кристаллические формы, полученные с помощью способа в соответствии с настоящим изобретением, идентифицированы и подтверждены в трех кристаллических формах: форма A, форма B и форма C.

При этом, если второй органический растворитель выбран из этанола или метанола, кристаллические формы идентифицируют как одну и ту же форму и обозначают формой A; если второй органический растворитель выбран из изопропанола, ацетона, дихлорметана или этилацетата, кристаллические формы идентифицируют как одну и ту же форму и обозначают формой B; если второй органический растворитель представляет собой гликоль, кристаллическую форму обозначают формой C.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Следующие конкретные параметры применяют для описания различных кристаллических форм в соответствии с настоящим изобретением. В настоящем изобретении условия рентгеновской порошковой дифрактометрии (XRPD), термогравиметрического-дифференциального термического анализа (TG-DTA) и измерения инфракрасного излучения (IR) представляют собой следующие.

XRPD

Аппаратура: рентгеновский дифрактометр типа Savitzkey-Golay, условия испытания: 40 кВ, 100 мА;

щель: DS/SS = 1 °, RS = 0,3 мм; шаг: 0,02; тип мишени: медная мишень, 1,5405Å; диапазон: 3-50°; скорость сканирования: 8°/мин.

TG-DTA

Аппаратура: анализатор Rigaku PTC-10A TG-DTA; диапазон: 7 мг;

температурный диапазон: комнатная температура-300°C; скорость нагревания: 10°C/мин.; диапазон DTA: ±25 мкВ.

IR

Аппаратура: ИК-спектрометр типа FT/IR SHIMADZU FTIR-8400S, волновое число корректировали по пику поглощения инфракрасного излучения для пленки из полистирола; метод: метод с применением таблетки KBr, запись спектра в диапазоне 4000-400 см-1.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения, если второй органический растворитель представляет собой этанол, полученную кристаллическую форму темозоломида называют типом формы A0, характеризующейся спектром рентгеновской порошковой дифракции, содержащим характеристические дифракционные пики, выраженные в виде 2θ, при 10,74±0,2, 14,54±0,2, 26,40±0,2, 28,66±0,2 и 29,74±0,2. Конкретные данные рентгеновской дифракции показаны в таблице 1 и на дифракционной рентгенограмме, показанной на фиг. 1.

Таблица 1. Параметры характеристического пика дифракционной рентгенограммы формы A0

№№ Значение d Относительная интенсивность I/I0
1 5,320 16,5976 3
2 10,740 8,2306 49
3 13,060 6,7733 4
4 14,040 6,3026 6
5 14,540 6,0870 100
6 16,180 5,4735 15
7 16,660 5,3169 7
8 17,520 5,0578 4
9 17,880 4,9568 15
10 19,000 4,6670 15
11 19,480 4,5531 5
12 20,580 4,3121 4
13 21,260 4,1757 9
14 21,500 4,1297 14
15 23,640 3,7604 10
16 25,120 3,5421 5
17 26,400 3,3732 31
18 27,060 3,2924 5
19 27,640 3,2247 6
20 28,660 3,1122 33
21 29,440 3,0315 10
22 29,740 3,0016 20
23 30,220 2,9550 8
24 32,200 2,7776 8
25 32,520 2,7510 8
26 33,300 2,6884 4
27 34,460 2,6005 3
28 35,600 2,5198 6
29 36,140 2,4833 4
30 38,220 2,3528 4
31 39,580 2,2751 5
32 40,780 2,2109 4
33 41,740 2,1622 4
34 43,380 2,0842 5
35 44,260 2,0448 9
36 47,700 1,9050 5
37 48,600 1,8718 4

Как показано на спектре TG-DTA, форма A0 характеризуется экзотермическим пиком при 206°С (фиг. 8).

Как показано в данных спектра поглощения инфракрасного излучения, форма A0 характеризуется характеристическими пиками поглощения при 3423,41, 3388,70, 3114,82, 1755,10, 1728,10, 1681,81, 1452,30, 1265,22 и 948,91 см-1 (фиг. 15).

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, если второй органический растворитель представляет собой метанол, полученную кристаллическую форму темозоломида называют формой A1, характеризующейся спектром рентгеновской порошковой дифракции, содержащим характеристические дифракционные пики, выраженные в виде 2θ, при 10,72±0,2, 14,58±0,2, 17,90±0,2, 26,44±0,2 и 28,68±0,2. Конкретные данные рентгеновской дифракции показаны в таблице 2 и на дифракционной рентгенограмме, показанной на фиг. 2.

Таблица 2. Параметры характеристического пика дифракционной рентгенограммы формы A1

№№ Значение d Относительная интенсивность I/I0
1 7,420 11,9042 2
2 10,720 8,2459 10
3 13,260 6,6716 4
4 14,100 6,2759 6
5 14,580 6,0704 100
6 16,180 5,4735 4
7 16,680 5,3106 4
8 17,560 5,0464 2
9 17,900 4,9513 12
10 18,980 4,6719 7
11 19,480 4,5531 2
12 20,580 4,3121 2
13 21,300 4,1680 5
14 21,520 4,1259 5
15 22,120 4,0153 1
16 23,660 3,7573 5
17 25,120 3,5421 3
18 26,200 3,3985 8
19 26,440 3,3682 17
20 27,100 3,2877 3
21 27,640 3,2247 4
22 28,680 3,1100 15
23 29,480 3,0274 9
24 29,780 2,9976 8
25 30,220 2,9550 5
26 31,340 2,8519 3
27 32,240 2,7743 4
28 32,540 2,7494 3
29 33,360 2,6837 2
30 34,500 2,5975 2
31 35,620 2,5184 3
32 36,160 2,4820 2
33 39,580 2,2751 2
34 40,800 2,2098 2
35 41,760 2,1612 2
36 43,060 2,0989 2
37 47,700 1,9050 3

Как показано на спектре TG-DTA, форма A1 характеризуется экзотермическим пиком при 202°С (фиг. 9).

Как показано в данных спектра поглощения инфракрасного излучения, форма A1 характеризуется характеристическими пиками поглощения при 3423,41, 3388,70, 3112,89, 1755,10, 1728,10, 1674,10, 1452,30, 1265,22 и 948,91 см-1 (фиг. 16).

В результате сравнения данных порошковой рентгеновской дифракции, данных TG-DTA и данных поглощения инфракрасного излучения формы A0 и формы A1, может быть установлено, что обе из них должны относится к одной и той же кристаллической форме, которая в целом называется кристаллической формой A.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, если второй органический растворитель представляет собой изопропанол, полученную кристаллическую форму темозоломида называют формой B0, характеризующейся спектром рентгеновской порошковой дифракции, содержащим характеристические дифракционные пики, выраженные в виде 2θ, при 7,34±0,2, 14,70±0,2, 22,98±0,2, 23,82±0,2 и 28,10±0,2. Конкретные данные рентгеновской дифракции показаны в таблице 3 и на дифракционной рентгенограмме, показанной на фиг. 3.

Таблица 3. Параметры характеристического пика дифракционной рентгенограммы формы B0

№№ Значение d Относительная интенсивность I/I0
1 7,340 12,0338 92
2 10,800 8,1850 3
3 12,740 6,9427 2
4 14,020 6,3116 19
5 14,700 6,0211 100
6 16,080 5,5073 2
7 17,580 5,0407 3
8 17,920 4,9458 2
9 18,900 4,6915 6
10 19,440 4,5624 9
11 20,640 4,2997 2
12 22,160 4,0081 9
13 22,560 3,9380 4
14 22,980 3,8669 15
15 23,820 3,7324 25
16 24,420 3,6421 5
17 25,940 3,4320 11
18 26,480 3,3632 4
19 28,100 3,1729 24
20 28,740 3,1037 4
21 29,440 3,0315 5
22 29,760 2,9996 5
23 31,000 2,8824 12
24 32,920 2,7185 6
25 33,480 2,6743 9
26 34,000 2,6346 3
27 35,620 2,5184 3
28 37,360 2,4050 11
29 37,980 2,3672 3
30 40,300 2,2361 4
31 45,520 1,9910 8
32 47,480 1,9133 5
33 47,940 1,8960 4
34 48,340 1,8813 4
35 48,780 1,8653 4

Как показано на спектре TG-DTA, форма B0 характеризуется экзотермическим пиком при 203°С (фиг. 10).

Как показано в данных спектра поглощения инфракрасного излучения, форма B0 характеризуется тем, что она имеет характеристические пики поглощения при 3388,70, 3114,82, 1758,96, 1681,81, 1452,30, 1265,22, 950,84 и 736,76 см-1 (фиг. 17).

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, если второй органический растворитель представляет собой ацетон, полученную кристаллическую форму темозоломида называют формой B1, характеризующейся спектром рентгеновской порошковой дифракции, содержащим характеристические пики, выраженные в виде 2θ, при 7,30±0,2, 14,70±0,2, 18,88±0,2, 23,76±0,2, 28,06±0,2 и 29,42±0,2. Конкретные данные рентгеновской дифракции показаны в таблице 4 и на дифракционной рентгенограмме, показанной на фиг. 4.

Таблица 4. Параметры характеристического пика дифракционной рентгенограммы формы B1

№№ Значение d Относительная интенсивность I/I0
1 7,300 12,0996 100
2 10,740 8,2306 5
3 11,120 7,9502 3
4 12,680 6,9754 5
5 13,940 6,3476 30
6 14,700 6,0211 78
7 16,080 5,5073 3
8 17,600 5,0350 11
9 17,900 4,9513 4
10 18,880 4,6964 44
11 19,360 4,5810 19
12 20,000 4,4359 7
13 20,660 4,2956 9
14 22,140 4,0117 7
15 22,500 3,9483 11
16 22,880 3,8836 42
17 23,760 3,7417 75
18 24,340 3,6539 12
19 25,860 3,4424 10
20 26,380 3,3757 8
21 27,140 3,2829 4
22 28,060 3,1773 69
23 28,680 3,1100 12
24 29,420 3,0335 44
25 30,960 2,8860 32
26 31,500 2,8378 4
27 32,840 2,7250 6
28 33,140 2,7010 10
29 33,380 2,6821 18
30 33,900 2,6421 7
31 34,540 2,5946 5
32 35,560 2,5225 5
33 37,340 2,4062 10
34 37,640 2,3878 5
35 39,320 2,2895 4
36 40,220 2,2403 6
37 40,800 2,2098 4
38 41,820 2,1582 5
39 42,960 2,1036 5
40 43,540 2,0769 4
41 44,640 2,0282 4
42 45,420 1,9952 6
43 47,400 1,9164 7
44 48,280 1,8835 6
45 48,720 1,8675 5

Как показано на спектре TG-DTA, форма B1 характеризуется экзотермическим пиком при 202°С (фиг. 11).

Как показано в данных спектра поглощения инфракрасного излучения, форма B1 характеризуется характеристическими пиками поглощения при 3388,70, 3114,82, 1758,96, 1728,10, 1681,81, 1452,30, 1265,22, 952,77 и 736,76 см-1 (фиг. 18).

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, если второй органический растворитель представляет собой дихлорметан, полученную кристаллическую форму темозоломида называют формой B2, характеризующейся спектром рентгеновской порошковой дифракции, содержащим характеристические пики, выраженные в виде 2θ, при 7,32±0,2, 14,02±0,2, 14,70±0,2, 22,94±0,2 и 23,78±0,2. Конкретные данные рентгеновской дифракции показаны в таблице 5 и на дифракционной рентгенограмме, показанной на фиг. 5.

Таблица 5. Параметры характеристического пика дифракционной рентгенограммы формы B2

№№ Значение d Относительная интенсивность I/I0
1 7,320 12,0666 100
2 10,620 8,3234 1
3 12,720 6,9536 2
4 14,020 6,3116 14
5 14,700 6,0211 99
6 17,580 5,0407 3
7 18,900 4,6915 4
8 19,380 4,5764 6
9 22,120 4,0153 8
10 22,940 3,8736 11
11 23,780 3,7386 24
12 24,400 3,6450 5
13 25,880 3,4398 9
14 28,120 3,1707 7
15 29,500 3,0254 4
16 29,880 2,9878 5
17 30,960 2,8860 10
18 32,920 2,7185 7
19 33,420 2,6790 8
20 33,920 2,6406 2
21 35,580 2,5211 2
22 37,340 2,4062 10
23 37,940 2,3696 4
24 40,260 2,2382 3
25 42,880 2,1073 2
26 45,500 1,9919 6
27 47,440 1,9148 4
28 47,920 1,8968 4
29 48,280 1,8835 4
30 48,760 1,8661 3

Как показано на спектре TG-DTA, форма B2 характеризуется экзотермическим пиком при 205°С (фиг. 12).

Как показано в данных спектра поглощения инфракрасного излучения, форма B2 характеризуется характеристическими пиками поглощения при 3388,70, 3114,82, 1758,96, 1735,81, 1731,96, 1677,95, 1452,30, 1265,22, 952,77 и 736,76 см-1 (фиг. 19).

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, если второй органический растворитель представляет собой этилацетат, полученную кристаллическую форму темозоломида называют формой B3, характеризующейся спектром рентгеновской порошковой дифракции, содержащим характеристические пики, выраженные в виде 2θ, при 7,36±0,2, 14,06±0,2, 14,74±0,2, 23,00±0,2 и 23,86±0,2. Конкретные данные рентгеновской дифракции показаны в таблице 6 и на дифракционной рентгенограмме, показанной на фиг. 6.

Таблица 6. Параметры характеристического пика дифракционной рентгенограммы формы B3

№№ Значение d Относительная интенсивность I/I0
1 7,360 12,0011 100
2 11,200 7,8936 2
3 12,780 6,9210 3
4 14,060 6,2937 38
5 14,740 6,0049 93
6 16,120 5,4938 3
7 17,640 5,0237 5
8 18,940 4,6817 13
9 19,460 4,5577 13
10 20,080 4,4184 3
11 20,740 4,2792 3
12 22,180 4,0046 7
13 22,580 3,9345 6
14 23,000 3,8636 27
15 23,860 3,7263 38
16 24,500 3,6304 8
17 25,940 3,4320 12
18 26,560 3,3533 2
19 28,180 3,1641 21
20 28,800 3,0974 4
21 29,520 3,0234 8
22 31,040 2,8788 18
23 32,960 2,7153 6
24 33,480 2,6743 10
25 34,020 2,6331 3
26 35,660 2,5157 3
27 37,380 2,4038 7
28 37,980 2,3672 3
29 40,320 2,2350 4
30 44,640 2,0282 2
31 45,520 1,9910 5
32 47,480 1,9133 5
33 48,360 1,8805 4
34 48,800 1,8646 4

Как показано на спектре TG-DTA, форма B3 характеризуется экзотермическим пиком при 200°С (фиг. 13).

Как показано в данных спектра поглощения инфракрасного излучения, форма B3 характеризуется характеристическими пиками поглощения при 3388,70, 3114,82, 1751,24, 1735,81, 1728,10, 1674,10, 1452,30, 1265,22, 952,77, 730,97 и 711,68 см-1 (фиг. 20).

В результате сравнения порошковой рентгеновской дифракции, данных TG-DTA и данных поглощения инфракрасного излучения кристаллических форм B0, B1, B2 и B3, может быть установлено, что такие четыре формы должны относится к одной и той же кристаллической форме, которая в целом называется кристаллической формой B.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, если второй органический растворитель представляет собой гликоль, полученную кристаллическую форму темозоломида называют формой C, характеризующейся спектром рентгеновской порошковой дифракции, содержащим характеристические пики, выраженные в виде 2θ, при 11,46±0,2, 13,20±0,2, 19,64±0,2, 24,58±0,2 и 28,80±0,2. Конкретные данные рентгеновской дифракции показаны в таблице 7 и на дифракционной рентгенограмме, показанной на фиг. 7.

Таблица 7. Параметры характеристического пика дифракционной рентгенограммы формы C

№№ Значение d Относительная интенсивность I/I0
1 10,860 8,1400 7
2 11,460 7,7151 100
3 12,140 7,2844 7
4 13,200 6,7018 19
5 14,680 6,0293 17
6 15,420 5,7415 4
7 16,260 5,4468 3
8 16,740 5,2917 2
9 17,120 5,1751 3
10 18,040 4,9132 6
11 19,100 4,6428 4
12 19,640 4,5164 22
13 21,540 4,1221 10
14 23,020 3,8603 14
15 23,900 3,7201 9
16 24,580 3,6187 23
17 25,400 3,5037 4
18 26,520 3,3582 10
19 26,860 3,3165 14
20 27,800 3,2065 6
21 28,800 3,0974 20
22 29,980 2,9781 9
23 30,900 2,8915 15
24 31,140 2,8697 10
25 31,480 2,8395 7
26 32,100 2,7861 7
27 33,600 2,6650 3
28 37,940 2,3696 4
29 38,600 2,3306 5
30 39,620 2,2729 3
31 41,340 2,1822 10
32 43,320 2,0869 4
33 43,580 2,0751 9
34 46,380 1,9561 4
35 46,920 1,9349 15
36 49,780 1,8302 5

Как показано на спектре TG-DTA, форма C характеризуется экзотермическим пиком при 201°С (фиг. 14).

Как показано в данных спектра поглощения инфракрасного излучения, форма C характеризуется характеристическими пиками поглощения при 3388,70, 3112,89, 1758,96, 1731,96, 1674,10, 1454,23, 1267,14, 950,84, 736,76 и 698,18 см-1 (фиг. 21).

В соответствии со вторым аспектом настоящее изобретение также предусматривает фармацевтическую композицию, в частности, твердую фармацевтическую композицию, при этом фармацевтическая композиция содержит любую одну из кристаллических форм темозоломида в соответствии с настоящим изобретением.

API фармацевтической композиции представляет собой любую одну из кристаллических форм темозоломида в соответствии с настоящим изобретением, и его доля в процентах по весу в препаратах может составлять 0,01-99,99%, при этом остальное составляет фармацевтически приемлемый носитель(носители).

Предпочтительно твердая фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением представляет собой фармацевтические композиции для перорального введения, такие как таблетки, капсулы, гранулы, пилюли, сухие порошки и т. п.

Применение и дозировку фармацевтических композиций определяют по состоянию пациента, например, 1-3 раза в сутки.

По сравнению с предшествующим уровнем техники настоящее изобретение обладает следующими преимуществами.

(1) Улучшенный уровень выхода: поскольку DMSO относится к апротонному полярному растворителю, а темозоломид характеризуется высокой степенью растворимости в DMSO, для очистки необходимо лишь небольшое количество растворителя. Добавление второго органического растворителя может в значительной степени улучшить уровень выхода продукта.

(2) Повышенная чистота: органические загрязняющие примеси в темозоломиде обладают высокой степенью растворимости во втором органическом растворителе и DSMO, в частности, можно удалять окрашенные аллергические загрязняющие примеси, которые трудно удаляются с помощью других растворителей. Таким образом, чистота продукта значительно повышается.

(3) Чистота и устойчивость кристаллических форм темозоломида, полученных с помощью способа в соответствии с настоящим изобретением, лучше по сравнению с таковыми из предшествующего уровня техники.

Преимущества настоящего изобретения представлены следующими экспериментальными данными.

I. Испытание на растворимость

Следует отметить, что каждая кристаллическая форма формы A, формы B и формы C характеризуется аналогичными свойствами растворимости. Далее в данном документе формы A0, B0 и C выбирали только для иллюстративной цели.

1. Испытание на растворимость кристаллической формы A темозоломида (форма A0, полученная с помощью способа из ПРИМЕРА 1). Свойства растворимости исследовали соответственно с применением DMSO, метанола, воды, ледяной уксусной кислоты, 0,1 М HCl, 0,1 М NaOH и этанола в качестве растворителей. Результаты показаны в таблице 8.

Таблица 8. Результаты испытания на растворимость кристаллической формы A темозоломида

Растворители Испытываемое лекарственное средство
(мг)
Количество растворителя для растворения испытываемого лекарственного средства (мл) Количество растворителя для растворения 1 г испытываемого лекарственного средства (мл) Растворимость
DMSO 10,10 0,7 70 умеренно растворимый
Метанол 9,98 7,0 700 малорастворимый
Вода 9,84 8,0 800 малорастворимый
Ледяная уксусная кислота 10,09 3,0 300 малорастворимый
0,1 M HCl 10,13 7 700 малорастворимый
0,1 М NaOH 9,95 3 300 малорастворимый
Этанол 10,03 55 5500 очень малорастворимый

2. Испытание на растворимость кристаллической формы B темозоломида (форма B0, полученная с помощью способа из ПРИМЕРА 6). Свойства растворимости исследовали соответственно с применением DMSO, метанола, воды, ледяной уксусной кислоты, 0,1 М HCl, 0,1 М NaOH и этанола в качестве растворителей. Результаты показаны в таблице 9.

Таблица 9. Результаты испытания на растворимость кристаллической формы B темозоломида

Растворители Испытываемое лекарственное средство
(мг)
Количество растворителя для растворения испытываемого лекарственного средства (мл) Количество растворителя для растворения 1 г испытываемого лекарственного средства (мл) Растворимость
DMSO 10,07 0,6 70 умеренно растворимый
Метанол 9,89 9,0 900 малорастворимый
Вода 10,02 8,0 800 малорастворимый
Ледяная уксусная кислота 9,99 3,0 300 малорастворимый
0,1 M HCl 9,93 8 800 малорастворимый
0,1 М NaOH 10,05 3 300 малорастворимый
Этанол 10,13 57 5700 очень малорастворимый

3. Испытание на растворимость кристаллической формы C темозоломида (форма C, полученная с помощью способа из ПРИМЕРА 14). Свойства растворимости исследовали соответственно с применением DMSO, метанола, воды, ледяной уксусной кислоты, 0,1 М HCl, 0,1 М NaOH и этанола в качестве растворителей. Результаты показаны в таблице 10.

Таблица 10. Результаты испытания на растворимость кристаллической формы C темозоломида

Растворители Испытываемое лекарственное средство
(мг)
Количество растворителя для растворения испытываемого лекарственного средства (мл) Количество растворителя для растворения 1 г испытываемого лекарственного средства (мл) Растворимость
DMSO 9,95 0,8 80 умеренно растворимый
Метанол 9,91 8,0 800 малорастворимый
Вода 10,08 8,0 800 малорастворимый
Ледяная уксусная кислота 10,21 3,0 300 малорастворимый
0,1 M HCl 10,11 8,0 800 малорастворимый
0,1 М NaOH 9,97 3,0 300 малорастворимый
Этанол 10,17 60 6000 очень малорастворимый

II. Испытание на устойчивость

В следующем испытании сопутствующие вещества определяли следующим образом: применяли метод ВЭЖХ, при этом условия хроматографирования были следующие: колонка C18 с применением октадецилсилан-привитого силикагеля в качестве наполнителя, изократическое элюирование с применением раствора метанола: 0,5% ледяной уксусной кислоты (10:90) в качестве подвижной фазы и при длине волны детектирования 254 нм.

Следует отметить, что каждая кристаллическая форма формы A, формы B и формы C характеризуется аналогичными свойствами устойчивости. Далее в данном документе форму A0, форму B0 и форму C выбирали только для иллюстративной цели.

1. Устойчивость кристаллической формы A темозоломида

1.1 Испытание с применением светового экспонирования

Кристаллическую форму A темозоломида (форма A0, полученная с помощью способа из ПРИМЕРА 1) экспонировали при условиях интенсивности светового излучения 4500 ± 500 лк, отбирали образец и анализировали на 5-ый и 10-ый день. Результаты показаны в таблице 11.

Таблица 11. Результаты испытания кристаллической формы A темозоломида с применением экспонирования сильного светового излучения

Время (день) Внешний вид и цвет Усыхание (%) Содержание (%) Сопутствующие вещества
0-ой день Белый порошок 0,35 99,94 Не обнаружены
5-ый день Белый порошок 0,33 99,93 Не обнаружены
10-ый день Белый порошок 0,39 99,81 Не обнаружены

1.2 Испытание при высоких температурах

Кристаллическую форму A темозоломида (форма A0, полученная с помощью способа из ПРИМЕРА 1) помещали в инкубатор при 60°С, отбирали образец и анализировали на 5-ый и 10-ый день. Результаты показаны в таблице 12.

Таблица 12. Результаты испытания при высоких температурах кристаллической формы A темозоломида

Время (день) Внешний вид и цвет Усыхание (%) Содержание (%) Сопутствующие вещества
0-ой день Белый порошок 0,41 99,94 Не обнаружены
5-ый день Белый порошок 0,38 99,63 Не обнаружены
10-ый день Белый порошок 0,34 99,31 Не обнаружены

1.3 Испытание при высокой влажности

Кристаллическую форму A темозоломида (форма A0, полученная с помощью способа из ПРИМЕРА 1) помещали в инкубатор при 25°С (относительная влажность: 75±5%), отбирали образец и анализировали на 5-ый и 10-ый день. Результаты показаны в таблице 13.

Таблица 13. Результаты испытания при высокой влажности для кристаллической формы A темозоломида

Время (день) Внешний вид и цвет Прирост веса при поглощении влаги (%) Содержание (%) Сопутствующие вещества
0-ой день Белый порошок 0 99,94 Не обнаружены
5-ый день Белый порошок 0,32 99,73 Не обнаружены
10-ый день Белый порошок 0,51 99,52 Не обнаружены

1.4 Экспресс-испытание

Кристаллическую форму A темозоломида (форма A0, полученная с помощью способа из ПРИМЕРА 1) запечатывали в пакет из полиэтиленовой пленки, помещали в условия при 40±2°С и относительной влажности 75±5% на 6 месяцев, отбирали образец и оценивали в конце 1-го, 2-го, 3-го и 6-го месяца. Результаты показаны в таблице 14.

Таблица 14. Результаты экспресс-испытания для кристаллической формы A темозоломида

Время Внешний вид и цвет Содержание (%) Сопутствующие вещества
0-ой месяц Белый порошок 99,94 Не обнаружены
1-ый месяц Белый порошок 99,81 Не обнаружены
2-ой месяц Белый порошок 99,64 Не обнаружены
3-ий месяц Белый порошок 99,92 Не обнаружены
6-ой месяц Белый порошок 99,62 Не обнаружены

Как показано в результатах, кристаллическая форма A темозоломида была устойчивой в испытании с применением светового экспонирования, испытании при высоких температурах, испытании при высокой влажности и экспресс-испытании, и при этом не наблюдалось изменения внешнего вида и цвета, усыхания, содержания и наличия сопутствующих веществ. Прирост веса при поглощении влаги незначительно повышался в условиях высокой влажности.

2. Устойчивость кристаллической формы B темозоломида

2.1 Испытание с применением светового экспонирования

Кристаллическую форму B темозоломида (форма B0, полученная с помощью способа из ПРИМЕРА 6) помещали, экспонировали при условиях интенсивности светового излучения 4500 ± 500 лк, отбирали образец и анализировали на 5-ый и 10-ый день. Результаты показаны в таблице 15.

Таблица 15. Результаты испытания кристаллической формы B темозоломида с применением экспонирования сильного светового излучения

Время (день) Внешний вид и цвет Усыхание (%) Содержание (%) Сопутствующие вещества
0-ой день Белый порошок 0,38 99,97 Не обнаружены
5-ый день Белый порошок 0,33 99,92 Не обнаружены
10-ый день Белый порошок 0,29 99,95 Не обнаружены

2.2 Испытание при высоких температурах

Кристаллическую форму B темозоломида (форма B0, полученная с помощью способа из ПРИМЕРА 6) помещали в инкубатор при 60℃, отбирали образец и анализировали на 5-ый и 10-ый день. Результаты показаны в таблице 16.

Таблица 16. Результаты испытания при высоких температурах кристаллической формы B темозоломида

Время (день) Внешний вид и цвет Усыхание (%) Содержание (%) Сопутствующие вещества
0-ой день Белый порошок 0,33 99,97 Не обнаружены
5-ый день Белый порошок 0,27 99,73 Не обнаружены
10-ый день Белый порошок 0,29 99,61 Не обнаружены

2.3 Испытание при высокой влажности

Кристаллическую форму B темозоломида (форма B0, полученная с помощью способа из ПРИМЕРА 6) помещали в инкубатор при 25℃ (относительная влажность: 75±5%), отбирали образец и анализировали на 5-ый и 10-ый день. Результаты показаны в таблице 17.

Таблица 17. Результаты испытания при высокой влажности для кристаллической формы B темозоломида

Время (день) Внешний вид и цвет Прирост веса при поглощении влаги (%) Содержание (%) Сопутствующие вещества
0-ой день Белый порошок 0 99,97 Не обнаружены
5-ый день Белый порошок 0,37 99,63 Не обнаружены
10-ый день Белый порошок 0,52 99,57 Не обнаружены

2.4 Экспресс-испытание

Кристаллическую форму B темозоломида (форма B0, полученная с помощью способа из ПРИМЕРА 6) запечатывали в пакет из полиэтиленовой пленки и помещали в условия при 40±2℃ и относительной влажности 75±5% на 6 месяцев, отбирали образец и оценивали в конце 1-го, 2-го, 3-го и 6-го месяца. Результаты показаны в таблице 18.

Таблица 18. Результаты экспресс-испытания для кристаллической формы B темозоломида

Время Внешний вид и цвет Содержание (%) Сопутствующие вещества
0-ой месяц Белый порошок 99,97 Не обнаружены
1-ый месяц Белый порошок 99,71 Не обнаружены
2-ой месяц Белый порошок 99,82 Не обнаружены
3-ий месяц Белый порошок 99,73 Не обнаружены
6-ой месяц Белый порошок 99,85 Не обнаружены

Как показано в результатах, кристаллическая форма B темозоломида была устойчивой в испытании с применением светового экспонирования, высоких температур, испытании при высокой влажности и экспресс-испытании, и при этом не наблюдалось изменения внешнего вида и цвета, усыхания, содержания и наличия сопутствующих веществ. Прирост веса при поглощении влаги незначительно повышался в условиях высокой влажности.

3. Устойчивость кристаллической формы C темозоломида

3.1 Испытание с применением светового экспонирования

Кристаллическую форму C темозоломида (форма C, полученная с помощью способа из ПРИМЕРА 14) помещали, экспонировали при условиях интенсивности светового излучения 4500 ± 500 лк, отбирали образец и анализировали на 5-ый и 10-ый день. Результаты показаны в таблице 19.

Таблица 19. Результаты испытания кристаллической формы C темозоломида с применением экспонирования сильного светового излучения

Время (день) Внешний вид и цвет Усыхание (%) Содержание (%) Сопутствующие вещества
0-ой день Белый порошок 0,27 99,91 Не обнаружены
5-ый день Белый порошок 0,30 99,90 Не обнаружены
10-ый день Белый порошок 0,32 99,96 Не обнаружены

3.2 Испытание при высоких температурах

Кристаллическую форму C темозоломида (форма C, полученная с помощью способа из ПРИМЕРА 14) помещали в инкубатор при 60℃, отбирали образец и анализировали на 5-ый и 10-ый день. Результаты показаны в таблице 20.

Таблица 20. Результаты испытания при высоких температурах кристаллической формы C темозоломида

Время (день) Внешний вид и цвет Усыхание (%) Содержание (%) Сопутствующие вещества
0-ой день Белый порошок 0,35 99,91 Не обнаружены
5-ый день Белый порошок 0,37 99,79 Не обнаружены
10-ый день Белый порошок 0,34 99,69 Не обнаружены

3.3 Испытание при высокой влажности

Кристаллическую форму C темозоломида (форма C, полученная с помощью способа из ПРИМЕРА 14) помещали в инкубатор при 25℃ (относительная влажность: 75±5%), отбирали образец и анализировали на 5-ый и 10-ый день. Результаты показаны в таблице 21.

Таблица 21. Результаты испытания при высокой влажности для кристаллической формы C темозоломида

Время (день) Внешний вид и цвет Прирост веса при поглощении влаги (%) Содержание (%) Сопутствующие вещества
0-ой день Белый порошок 0 99,91 Не обнаружены
5-ый день Белый порошок 0,29 99,85 Не обнаружены
10-ый день Белый порошок 0,47 99,63 Не обнаружены

3.4 Экспресс-испытание

Кристаллическую форму C темозоломида (форма C, полученная с помощью способа из ПРИМЕРА 14) запечатывали в пакет из полиэтиленовой пленки и помещали в условия при 40±2℃ и относительной влажности 75±5% на 6 месяцев, отбирали образец и оценивали в конце 1-го, 2-го, 3-го и 6-го месяца. Результаты показаны в таблице 22.

Таблица 22. Результаты экспресс-испытания для кристаллической формы C темозоломида

Время Внешний вид и цвет Содержание (%) Сопутствующие вещества
0-ой месяц Белый порошок 99,91 Не обнаружены
1-ый месяц Белый порошок 99,61 Не обнаружены
2-ой месяц Белый порошок 99,87 Не обнаружены
3-ий месяц Белый порошок 99,93 Не обнаружены
6-ой месяц Белый порошок 99,65 Не обнаружены

Как показано в результатах, кристаллическая форма C темозоломида была устойчивой в испытании с применением светового экспонирования, высоких температур, испытании при высокой влажности и экспресс-испытании, и при этом не наблюдалось изменения внешнего вида и цвета, усыхания, содержания и наличия сопутствующих веществ. Прирост веса при поглощении влаги незначительно повышался в условиях высокой влажности.

ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Фиг. 1 представляет собой дифракционную рентгенограмму формы A0, полученной с применением этанола в качестве второго органического растворителя.

Фиг. 2 представляет собой дифракционную рентгенограмму формы A1, полученной с применением метанола в качестве второго органического растворителя.

Фиг. 3 представляет собой дифракционную рентгенограмму формы B0, полученной с применением изопропанола в качестве второго органического растворителя.

Фиг. 4 представляет собой дифракционную рентгенограмму формы B1, полученной с применением ацетона в качестве второго органического растворителя.

Фиг. 5 представляет собой дифракционную рентгенограмму формы B2, полученной с применением дихлорметана в качестве второго органического растворителя.

Фиг. 6 представляет собой дифракционную рентгенограмму формы B3, полученной с применением этилацетата в качестве второго органического растворителя.

Фиг. 7 представляет собой дифракционную рентгенограмму формы C, полученной с применением гликоля в качестве второго органического растворителя.

Фиг. 8 представляет собой график TG-DTA формы A0, полученной с применением этанола в качестве второго органического растворителя.

Фиг. 9 представляет собой график TG-DTA формы A1, полученной с применением метанола в качестве второго органического растворителя.

Фиг. 10 представляет собой график TG-DTA формы B0, полученной с применением изопропанола в качестве второго органического растворителя.

Фиг. 11 представляет собой график TG-DTA формы B1, полученной с применением ацетона в качестве второго органического растворителя.

Фиг. 12 представляет собой график TG-DTA формы B2, полученной с применением дихлорметана в качестве второго органического растворителя.

Фиг. 13 представляет собой график TG-DTA формы B3, полученной с применением этилацетата в качестве второго органического растворителя.

Фиг. 14 представляет собой график TG-DTA формы C, полученной с применением гликоля в качестве второго органического растворителя.

Фиг. 15 представляет собой спектр поглощения инфракрасного излучения формы A0, полученной с применением этанола в качестве второго органического растворителя.

Фиг. 16 представляет собой спектр поглощения инфракрасного излучения формы A1, полученной с применением метанола в качестве второго органического растворителя.

Фиг. 17 представляет собой спектр поглощения инфракрасного излучения формы B0, полученной с применением изопропанола в качестве второго органического растворителя.

Фиг. 18 представляет собой спектр поглощения инфракрасного излучения формы B1, полученной с применением ацетона в качестве второго органического растворителя.

Фиг. 19 представляет собой спектр поглощения инфракрасного излучения формы B2, полученной с применением дихлорметана в качестве второго органического растворителя.

Фиг. 20 представляет собой спектр поглощения инфракрасного излучения формы B3, полученной с применением этилацетата в качестве второго органического растворителя.

Фиг. 21 представляет собой спектр поглощения инфракрасного излучения формы C, полученной с применением гликоля в качестве второго органического растворителя.

ПРИМЕРЫ

Следующие примеры применяли для дополнительной иллюстрации настоящего изобретения. Способы в примерах настоящего изобретения представлены лишь с целью иллюстрации настоящего изобретения и не предназначены для ограничения настоящего изобретения.

ПРИМЕР 1 Получение кристаллической формы A темозоломида

Помещали 20 г темозоломида в реакционную колбу, в которую добавляли 200 мл DMSO, смесь темозоломида и DMSO перемешивали и нагревали до 80℃ с получением растворенного темозоломида. Добавляли 300 мл этанола, перемешивали в течение 5 мин. и охлаждали до 10-15℃, кристаллизовали в течение 4 часов посредством перемешивания с получением кристаллической формы. Полученную кристаллическую форму фильтровали, промывали 40 мл этанола и высушивали в течение 4 часов в вакууме (степень разрежения≤-0,07 МПа) при 45-50℃ с получением кристаллической формы A0 темозоломида (16,4 г). Уровень выхода составлял 82%.

ПРИМЕР 2 Получение кристаллической формы A темозоломида

Помещали 20 г темозоломида в реакционную колбу, в которую добавляли 140 мл DMSO, смесь темозоломида и DMSO перемешивали и нагревали до 140℃ с получением растворенного темозоломида. Добавляли 140 мл этанола, перемешивали в течение 5 мин. и охлаждали до 10-15℃, кристаллизовали в течение 4 часов посредством перемешивания с получением кристаллической формы. Полученную кристаллическую форму фильтровали, промывали 60 мл этанола и высушивали в течение 4 часов в вакууме (степень разрежения≤-0,07 МПа) при 45-50℃ с получением кристаллической формы A0 темозоломида (16,0 г). Уровень выхода составлял 80%.

ПРИМЕР 3 Получение кристаллической формы A темозоломида

Помещали 20 г темозоломида в реакционную колбу, в которую добавляли 300 мл DMSO, смесь темозоломида и DMSO перемешивали и нагревали до 60℃ с получением растворенного темозоломида. Добавляли 400 мл этанола, перемешивали в течение 5 мин. и охлаждали до 10-15℃, кристаллизовали в течение 4 часов посредством перемешивания с получением кристаллической формы. Полученную кристаллическую форму фильтровали, промывали 100 мл этанола и высушивали в течение 4 часов в вакууме (степень разрежения≤-0,07 МПа) при 45-50℃ с получением кристаллической формы A0 темозоломида (16,6 г). Уровень выхода составлял 83%.

ПРИМЕР 4 Получение кристаллической формы A темозоломида

Помещали 20 г темозоломида в реакционную колбу, в которую добавляли 120 мл DMSO, смесь темозоломида и DMSO перемешивали и нагревали до 140℃ с получением растворенного темозоломида. Добавляли 100 мл метанола, перемешивали в течение 10 мин. и охлаждали до 10-15℃, кристаллизовали в течение 4 часов посредством перемешивания с получением кристаллической формы. Полученную кристаллическую форму фильтровали, промывали 40 мл метанола и высушивали в течение 4 часов в вакууме (степень разрежения≤-0,07 МПа) при 45-50℃ с получением кристаллической формы A1 темозоломида (16,7 г). Уровень выхода составлял 83,5%.

ПРИМЕР 5 Получение кристаллической формы A темозоломида

Помещали 20 г темозоломида в реакционную колбу, в которую добавляли 160 мл DMSO, смесь темозоломида и DMSO перемешивали и нагревали до 110℃ с получением растворенного темозоломида. Добавляли 140 мл метанола, перемешивали в течение 10 мин. и охлаждали до 10-15℃, кристаллизовали в течение 4 часов посредством перемешивания с получением кристаллической формы. Полученную кристаллическую форму фильтровали, промывали 60 мл метанола и высушивали в течение 4 часов в вакууме (степень разрежения≤-0,07 МПа) при 45-50℃ с получением кристаллической формы A1 темозоломида (16,0 г). Уровень выхода составлял 80%.

ПРИМЕР 6 Получение кристаллической формы B темозоломида

Помещали 10 г темозоломида в реакционную колбу, в которую добавляли 80 мл DMSO, смесь темозоломида и DMSO перемешивали и нагревали до 110℃ с получением растворенного темозоломида. Добавляли 200 мл изопропанола, перемешивали в течение 5 мин. и охлаждали до 10-15℃, кристаллизовали в течение 4 часов посредством перемешивания с получением кристаллической формы. Полученную кристаллическую форму фильтровали, промывали 30 мл изопропанола и высушивали в течение 4 часов в вакууме (степень разрежения≤-0,07 МПа) при 45-50℃ с получением кристаллической формы B0 темозоломида (9,45 г). Уровень выхода составлял 94,5%.

ПРИМЕР 7 Получение кристаллической формы B темозоломида

Помещали 10 г темозоломида в реакционную колбу, в которую добавляли 110 мл DMSO, смесь темозоломида и DMSO перемешивали и нагревали до 80°С с получением растворенного темозоломида. Добавляли 300 мл изопропанола, перемешивали в течение 5 мин. и охлаждали до 10-15°С, кристаллизовали в течение 4 часов посредством перемешивания с получением кристаллической формы. Полученную кристаллическую форму фильтровали, промывали 20 мл изопропанола и высушивали в течение 4 часов в вакууме (степень разрежения≤-0,07 МПа) при 45-50°С с получением кристаллической формы B0 темозоломида (9,21 г). Уровень выхода составлял 92,1%.

ПРИМЕР 8 Получение кристаллической формы B темозоломида

Помещали 5 г темозоломида в реакционную колбу, в которую добавляли 100 мл DMSO, смесь темозоломида и DMSO перемешивали и нагревали до 60°С с получением растворенного темозоломида. Добавляли 150 мл ацетона, перемешивали в течение 5 мин. и охлаждали до 10-15°С, кристаллизовали в течение 4 часов посредством перемешивания с получением кристаллической формы. Полученную кристаллическую форму фильтровали, промывали 50 мл ацетона и высушивали в течение 4 часов в вакууме (степень разрежения≤-0,07 МПа) при 45-50°С с получением кристаллической формы B1 темозоломида (4,1 г). Уровень выхода составлял 82%.

ПРИМЕР 9 Получение кристаллической формы B темозоломида

Помещали 5 г темозоломида в реакционную колбу, в которую добавляли 60 мл DMSO, смесь темозоломида и DMSO перемешивали и нагревали до 70°С с получением растворенного темозоломида. Добавляли 100 мл ацетона, перемешивали в течение 5 мин. и охлаждали до 10-15°С, кристаллизовали в течение 4 часов посредством перемешивания с получением кристаллической формы. Полученную кристаллическую форму фильтровали, промывали 40 мл ацетона и высушивали в течение 4 часов в вакууме (степень разрежения≤-0,07 МПа) при 45-50°С с получением кристаллической формы B1 темозоломида (4,0 г). Уровень выхода составлял 80%.

ПРИМЕР 10 Получение кристаллической формы B темозоломида

Помещали 20 г темозоломида в реакционную колбу, в которую добавляли 250 мл DMSO, смесь темозоломида и DMSO перемешивали и нагревали до 80°С с получением растворенного темозоломида. Добавляли 300 мл дихлорметана, перемешивали в течение 5 мин. и охлаждали до 10-15°С, кристаллизовали в течение 4 часов посредством перемешивания с получением кристаллической формы. Полученную кристаллическую форму фильтровали, промывали 50 мл дихлорметана и высушивали в течение 4 часов в вакууме (степень разрежения≤-0,07 МПа) при 45-50°С с получением кристаллической формы B2 темозоломида (19,1 г). Уровень выхода составлял 95,5%.

ПРИМЕР 11 Получение кристаллической формы B темозоломида

Помещали 20 г темозоломида в реакционную колбу, в которую добавляли 200 мл DMSO, смесь темозоломида и DMSO перемешивали и нагревали до 80°С с получением растворенного темозоломида. Добавляли 250 мл дихлорметана, перемешивали в течение 5 мин. и охлаждали до 10-15°С, кристаллизовали в течение 4 часов посредством перемешивания с получением кристаллической формы. Полученную кристаллическую форму фильтровали, промывали 60 мл дихлорметана и высушивали в течение 4 часов в вакууме (степень разрежения≤-0,07 МПа) при 45-50°С с получением кристаллической формы B2 темозоломида (19,0 г). Уровень выхода составлял 95%.

ПРИМЕР 12 Получение кристаллической формы B темозоломида

Помещали 10 г темозоломида в реакционную колбу, в которую добавляли 80 мл DMSO, смесь темозоломида и DMSO перемешивали и нагревали до 130°С с получением растворенного темозоломида. Добавляли 200 мл этилацетата, перемешивали в течение 5 мин. и охлаждали до 10-15°С, кристаллизовали в течение 4 часов посредством перемешивания с получением кристаллической формы. Полученную кристаллическую форму фильтровали, промывали 50 мл этилацетата и высушивали в течение 4 часов в вакууме (степень разрежения≤-0,07 МПа) при 45-50°С с получением кристаллической формы B3 темозоломида (8,2 г). Уровень выхода составлял 82%.

ПРИМЕР 13 Получение кристаллической формы B темозоломида

Помещали 10 г темозоломида в реакционную колбу, в которую добавляли 90 мл DMSO, смесь темозоломида и DMSO перемешивали и нагревали до 110°С с получением растворенного темозоломида. Добавляли 150 мл этилацетата, перемешивали в течение 5 мин. и охлаждали до 10-15°С, кристаллизовали в течение 4 часов посредством перемешивания с получением кристаллической формы. Полученную кристаллическую форму фильтровали, промывали 40 мл этилацетата и высушивали в течение 4 часов в вакууме (степень разрежения≤-0,07 МПа) при 45-50°С с получением кристаллической формы B3 темозоломида (8,0 г). Уровень выхода составлял 80%.

ПРИМЕР 14 Получение кристаллической формы C темозоломида

Помещали 20 г темозоломида в реакционную колбу, в которую добавляли 150 мл DMSO, смесь темозоломида и DMSO перемешивали и нагревали до 120°С с получением растворенного темозоломида. Добавляли 150 мл гликоля, перемешивали в течение 15 мин. и охлаждали до 10-15°С, кристаллизовали в течение 4 часов посредством перемешивания с получением кристаллической формы. Полученную кристаллическую форму фильтровали, промывали 50 мл гликоля и высушивали в течение 4 часов в вакууме (степень разрежения≤-0,07 МПа) при 45-50°С с получением кристаллической формы C темозоломида (18 г). Уровень выхода составлял 90%.

ПРИМЕР 15 Получение кристаллической формы C темозоломида

Помещали 20 г темозоломида в реакционную колбу, в которую добавляли 180 мл DMSO, перемешивали смесь темозоломида и DMSO перемешивали и нагревали до 100°С с получением растворенного темозоломида. Добавляли 200 мл гликоля, перемешивали в течение 15 мин. и охлаждали до 10-15°С, кристаллизовали в течение 4 часов посредством перемешивания с получением кристаллической формы. Полученную кристаллическую форму фильтровали, промывали 70 мл гликоля и высушивали в течение 4 часов в вакууме (степень разрежения≤-0,07 МПа) при 45-50°С с получением кристаллической формы C темозоломида (17,6 г). Уровень выхода составлял 88%.

ПРИМЕР 16 Получение фармацевтической композиции в виде капсул, содержащих кристаллическую форму A темозоломида (представленного формой A0, полученной с применением способа из ПРИМЕРА 1)

1. Состав:

Описание: 5 мг

Кристаллическая форма A темозоломида 5 г

Лактоза 72 г

Микрокристаллическая целлюлоза 15 г

Кукурузный крахмал 65 г

Натрия карбоксиметилкрахмал 5 г
Поливинилпирролидон (PVP) соответствующее количество

Стеарат магния 1 г

1000 капсул

2. Получение капсул:

Кристаллическую форму A темозоломида, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал и натрия карбоксиметилкрахмал загружали в высокоэффективный гранулятор для влажного гранулирования с целью смешивания, в котором в гранулят добавляли 2% этанольный раствор PVP (80%). Полученные влажные гранулы высушивали в псевдоожиженном слое и разделяли по размеру через сито с размером ячейки 18 меш, и в полученные высушенные гранулы добавляли стеарат магния, хорошо перемешивали и загружали в капсулы.

ПРИМЕР 17 Получение фармацевтической композиции в виде капсул, содержащих кристаллическую форму B темозоломида (представленного формой B0, полученной с применением способа из ПРИМЕРА 6)

1. Состав:

Описание: 50 г

Кристаллическая форма B темозоломида 50 г

Лактоза 50 г

Микрокристаллическая целлюлоза 10 г

Кукурузный крахмал 47 г

Натрия карбоксиметилкрахмал 5 г
Поливинилпирролидон (PVP) соответствующее количество

Стеарат магния 1 г

1000 капсул

2. Получение капсул:

Кристаллическую форму B темозоломида, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал и натрия карбоксиметилкрахмал загружали в высокоэффективный гранулятор для влажного гранулирования с целью смешивания, в котором в гранулят добавляли 2% этанольный раствор PVP (80%). Полученные влажные гранулы высушивали в псевдоожиженном слое и разделяли по размеру через сито с размером ячейки 18 меш, и в полученные высушенные гранулы добавляли стеарат магния, хорошо перемешивали и загружали в капсулы.

ПРИМЕР 18 Получение фармацевтической композиции в виде капсул, содержащих кристаллическую форму C темозоломида (представленного формой C, полученной с применением способа из ПРИМЕРА 14)

1. Состав:

Описание: 50 г

Кристаллическая форма C темозоломида 50 г

Лактоза 50 г

Микрокристаллическая целлюлоза 10 г

Кукурузный крахмал 47 г

Натрия карбоксиметилкрахмал 5 г
Поливинилпирролидон (PVP) соответствующее количество

Стеарат магния 1 г

1000 капсул

2. Получение капсул:

Кристаллическую форму C темозоломида, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал и натрия карбоксиметилкрахмал загружали в высокоэффективный гранулятор для влажного гранулирования с целью смешивания, в котором в гранулят добавляли 2% этанольный раствор PVP (80%). Полученные влажные гранулы высушивали в псевдоожиженном слое и разделяли по размеру через сито с размером ячейки 18 меш, и в полученные высушенные гранулы добавляли стеарат магния, хорошо перемешивали и загружали в капсулы.

1. Способ получения кристаллических форм темозоломида, отличающийся тем, что способ состоит из следующих стадий: растворение темозоломида в диметилсульфоксиде, в который добавляют второй органический растворитель для перекристаллизации, посредством чего получают кристаллические формы темозоломида, при этом второй органический растворитель представляет собой метанол, изопропанол, дихлорметан, этилацетат или этиленгликоль.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что способ состоит из следующих стадий: получают темозоломид, к которому добавляют диметилсульфоксид в количестве в 7-20 раз больше количества темозоломида (объем/вес), смесь темозоломида и диметилсульфоксида перемешивают и нагревают с растворением темозоломида, затем добавляют второй органический растворитель в количестве в 5-30 раз больше количества темозоломида (объем/вес), перемешивают, охлаждают, кристаллизуют посредством перемешивания, фильтруют с получением кристаллических форм, и полученные кристаллические формы промывают с применением второго органического растворителя в количестве в 2-10 раз больше количества темозоломида (объем/вес), и высушивают в вакууме с получением кристаллических форм темозоломида.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что способ состоит из следующих стадий: получают темозоломид, к которому добавляют диметилсульфоксид в количестве в 7-15 раз больше количества темозоломида (объем/вес), смесь темозоломида и диметилсульфоксида перемешивают и нагревают до 60-140°С с растворением темозоломида, затем добавляют второй органический растворитель в количестве в 7-20 раз больше количества темозоломида (объем/вес), перемешивают в течение 5-15 мин, охлаждают до 10-15°С, кристаллизуют в течение 4 часов посредством перемешивания, фильтруют с получением кристаллических форм и полученные кристаллические формы промывают с применением второго органического растворителя в количестве в 2-5 раз больше количества темозоломида (объем/вес), и высушивают в вакууме с получением кристаллических форм темозоломида.

4. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что второй органический растворитель представляет собой метанол, при этом полученная кристаллическая форма темозоломида характеризуется спектром рентгеновской порошковой дифракции, содержащим характеристические пики, выраженные в виде 2θ, при 10,72±0,2, 14,58±0,2, 17,90±0,2, 26,44±0,2 и 28,68±0,2; она характеризуется характеристическими пиками поглощения при 3423,41, 3388,70, 3112,89, 1755,10, 1728,10, 1674,10, 1452,30, 1265,22 и 948,91 см-1 в своем спектре поглощения инфракрасного излучения, и она характеризуется экзотермическим пиком при 202°С в своем спектре TG-DTA.

5. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что второй органический растворитель представляет собой изопропанол, при этом полученная кристаллическая форма темозоломида характеризуется спектром рентгеновской порошковой дифракции, содержащим характеристические пики, выраженные в виде 2θ, при 7,34±0,2, 14,70±0,2, 22,98±0,2, 23,82±0,2 и 28,10±0,2; она характеризуется характеристическими пиками поглощения при 3388,70, 3114,82, 1758,96, 1681,81, 1452,30, 1265,22, 950,84 и 736,76 см-1 в своем спектре поглощения инфракрасного излучения, и она характеризуется экзотермическим пиком при 203°С в своем спектре TG-DTA.

6. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что второй органический растворитель представляет собой дихлорметан, при этом полученная кристаллическая форма темозоломида характеризуется спектром рентгеновской порошковой дифракции, содержащим характеристические пики, выраженные в виде 2θ, при 7,32±0,2, 14,02±0,2, 14,70±0,2, 22,94±0,2 и 23,78±0,2; она характеризуется характеристическими пиками поглощения при 3388,70, 3114,82, 1758,96, 1735,81, 1731,96, 1677,95, 1452,30, 1265,22, 952,77 и 736,76 см-1 в своем спектре поглощения инфракрасного излучения, и она характеризуется экзотермическим пиком при 205°С в своем спектре TG-DTA.

7. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что второй органический растворитель представляет собой этилацетат, при этом полученная кристаллическая форма темозоломида характеризуется спектром рентгеновской порошковой дифракции, содержащим характеристические пики, выраженные в виде 2θ, при 7,36±0,2, 14,06±0,2, 14,74±0,2, 23,00±0,2 и 23,86±0,2; она характеризуется характеристическими пиками поглощения при 3388,70, 3114,82, 1751,24, 1735,81, 1728,10, 1674,10, 1452,30, 1265,22, 952,77, 730,97 и 711,68 см-1 в своем спектре поглощения инфракрасного излучения, и она характеризуется экзотермическим пиком при 200°С в своем спектре TG-DTA.

8. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что второй органический растворитель представляет собой этиленгликоль, при этом полученная кристаллическая форма темозоломида характеризуется спектром рентгеновской порошковой дифракции, содержащим характеристические пики, выраженные в виде 2θ, при 11,46±0,2, 13,20±0,2, 19,64±0,2, 24,58±0,2 и 28,80±0,2; она характеризуется характеристическими пиками поглощения при 3388,70, 3112,89, 1758,96, 1731,96, 1674,10, 1454,23, 1267,14, 950,84, 736,76 и 698,18 см-1 в своем спектре поглощения инфракрасного излучения, и она характеризуется экзотермическим пиком при 201°С в своем спектре TG-DTA.

9. Кристаллическая форма темозоломида, полученная с помощью способа по п. 8, характеризующаяся спектром рентгеновской порошковой дифракции со следующими характеристическими дифракционными пиками:

Величина d Относительная интенсивность I/I0
1 10,860 8,1400 7
2 11,460 7,7151 100
3 12,140 7,2844 7
4 13,200 6,7018 19
5 14,680 6,0293 17
6 15,420 5,7415 4
7 16,260 5,4468 3
8 16,740 5,2917 2
9 17,120 5,1751 3
10 18,040 4,9132 6
11 19,100 4,6428 4
12 19,640 4,5164 22
13 21,540 4,1221 10
14 23,020 3,8603 14
15 23,900 3,7201 9
16 24,580 3,6187 23
17 25,400 3,5037 4
18 26,520 3,3582 10
19 26,860 3,3165 14
20 27,800 3,2065 6
21 28,800 3,0974 20
22 29,980 2,9781 9
23 30,900 2,8915 15
24 31,140 2,8697 10
25 31,480 2,8395 7
26 32,100 2,7861 7
27 33,600 2,6650 3
28 37,940 2,3696 4
29 38,600 2,3306 5
30 39,620 2,2729 3
31 41,340 2,1822 10
32 43,320 2,0869 4
33 43,580 2,0751 9
34 46,380 1,9561 4
35 46,920 1,9349 15
36 49,780 1,8302 5

при этом она характеризуется характеристическими пиками поглощения при 3388,70, 3112,89, 1758,96, 1731,96, 1674,10, 1454,23, 1267,14, 950,84, 736,76 и 698,18 см-1 в своем спектре поглощения инфракрасного излучения, и она характеризуется экзотермическим пиком при 201°С в своем спектре TG-DTA.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к производному пиразолилпиразола формулы (I), где R1 представляет собой атом галогена, R2 представляет собой цианогруппу или нитрогруппу, R3 представляет собой атом водорода, трифторацетильную группу, пентафторпропионильную группу, R4-R6 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атомы водорода, атомы галогена, C1-C6алкильные группы, a равен 3-4 и b равен 0-2, исключая соединения, в которых R1 представляет собой атом хлора, R2 представляет собой цианогруппу, R3-R6 представляют собой атомы водорода и b равен 1.

Изобретение относится к соединениям формулы (I): Формула (I)или их фармацевтически приемлемым солям, где: Z представляет собой -O- или -S-; Y представляет собой -(CH2)3-NR9R10; R1 представляет собой частично ненасыщенный или ароматический 5- или 6-членный гетероцикл; R2 независимо в каждом случае представляет собой -F, -Cl, -Br, -CH3 или -CN; R3 независимо в каждом случае представляет собой -Н,- F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, -CN, (С1-С12)алкил или (С1-С12)алкокси; R9 представляет собой (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, пиразолил или пиридинил; при этом R9 необязательно дополнительно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -COOR11, -CONR11R12, -SO2R11, -SO2NR11R12, -ОН, -CN, -OR11 и -NR11R12; причем R11 и R12 могут образовывать 6-членное гетероциклоалкильное кольцо; R10 представляет собой R11, -COR11, -COOR11, -SO2R11, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил, , -COO-СН(СН3)ОСОСН(СН3)2; или R9 и R10 совместно образуют пиперазинон или 4-8-членное гетероциклоалкильное кольцо, где указанное гетероциклоалкильное кольцо замещено 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -COOH, -COOR11, -CH2-COOR11, -OH, -NH2, -CN и (С1-С8)алкокси; R11 и R12 независимо представляют собой Н или (С1-С6)алкил, необязательно замещенный 4-8-членным гетероциклоалкильным кольцом; и m и n каждый независимо равен 1, 2, 3 или 4, модулирующим натриевые каналы, в частности модулирующим NaV1.7.

Изобретение относится к 3-гуанидино-6-R-азоло[1,2,4,5]тетразинам формулы Ia-d, в которой X=СН, R=Н (Ia), X=СН, R = изопропилтио (Ib), X=N, R = изопропилтио (Ic), X=N, R = додецилтио (Id), обладающим антигликирующей активностью.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (X) и к его фармацевтически приемлемой соли, где X, Y и Z, каждый в отдельности, представляют собой N или С и по крайней мере два из них - X, Y или Z - представляют собой N, и когда X представляет собой N, Z представляет собой N; представляет простую или двойную связь; W и V выбраны из Н или незамещенного С1-С4 алкила; R1 представляет собой замещенный 1-2 заместителями или незамещенный моно- или бициклический С6-С10 арил; замещенный 1 или 2 заместителями или незамещенный моно- или бициклический 5-9-членный гетероарил, содержащий 2-3 гетероатома, выбранных из N, О и S; при этом заместитель представляет собой галоген, нитро, циано, гидроксил; незамещенный или тригалогензамещенный C1-С6 алкил, C1-С6 алкокси, С1-С6 алкилкарбонил, -NRaRb, -OC(O)-Rf, незамещенный фенил или фенил, замещенный 1-3 R3, или незамещенный моноциклический 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и S, или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, замещенный 1 R4; R2 представляет собой С1-С4 алкоксикарбонил; -NRcRd; замещенный 1-3 заместителями или незамещенный моно- или бициклический С6-С10 арил; замещенный 1 заместителем или незамещенный моно- или бициклический 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S; или замещенный 1 заместителем или незамещенный моноциклический частично ненасыщенный 6-членный гетероциклил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N; при этом заместитель представляет собой галоген, С2 алкилендиокси, незамещенный или тригалоген- или NRcRd-замещенный C1-C6 алкил либо С3-С6 циклоалкил, С1-С6 алкокси, C1-С6 сульфамид, -NRaRb, -C(O)R', морфолинил или незамещенный или замещенный R" пиперидинил; при этом R3 представляет собой галоген, циано, С1-С2 алкилендиокси, незамещенный или тригалоген- или морфолинилзамещенный C1-С6 алкил, C1-С6 алкокси, -NRaRb, -C(О)R' или морфолинил; R4 представляет собой галоген, незамещенный C1-С6 алкил либо незамещенный или C1-C6 алкоксикарбонилзамещенный пиперидинил; R' представляет собой C1-С6 алкил, C1-С6 алкокси, -NRaRb, C1-С6 алкилзамещенный 6-членный гетероциклил, содержащий 2 атома азота; R" представляет собой С1-С6 алкил, С3-С6 циклоалкил, C1-С6 алкилкарбонил, C1-С6 алкоксикарбонил, С3-С6 циклоалкилкарбонил либо замещенный бензоил, где заместитель выбран из тригалогензамещенного C1 алкила; Ra и Rb представляют собой Н, С1-С6 алкил или C1-С6 алкилкарбонил; Rc и Rd представляют собой Н или С1-С6 алкил или Rc и Rd, вместе с атомом N, к которому они прикреплены, образуют 6-членный гетероциклил, содержащий один атом кислорода; Rf представляет собой С1-С6 алкил либо незамещенный 5-членный гетероарил, содержащий один атом кислорода.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I), в которой цикл Cy1 представляет собой фенил, циклогексил, пиридинил, пиразолил, триазолил, тиенил, тетрагидрофуранил; цикл Cy2 представляет собой пиридиновый цикл, пиримидиновый цикл, пиразолопиримидиновый цикл, имидазопиридиновый цикл, имидазопиридиновый цикл, пирролопиридиновый цикл, имидазопиразиновый цикл или пиразолопиридиновый цикл; R1 представляет собой галоген; C1-6-алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (i) галогена и (ii) гидроксигруппы или С2-6алкинильной группы; фенил, необязательно замещенный одной или двумя группами R5 или инданил; 5-6-членный моноциклический гетероцикл, необязательно замещенный одной или двумя группами R5 или дигидробензофуран; -S(O)m1-R6; -SO2NR7R8; -OR14; R5 представляет собой галоген; цианогруппу; или C1-3-алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (i) галогена, (ii) гидроксигруппы и (iii) оксогруппы; когда присутствуют две группы R5, группы R5 независимо могут быть одинаковыми или различными; R6, R7, R8, R14 или R20 соответственно и независимо представляют собой (1) атом водорода или (2) C1-6-алкильную группу, необязательно замещенную (ii) гидроксигруппой; R2 представляет собой галоген; C1-6-алкильную группу, необязательно замещенную (i) галогеном или (ii) гидроксигруппой; C3-6-циклоалкильную группу; C1-6-алкоксигруппу; -NR28R29; пирролидинил, азетидинил; или -O-(оксетанил); R28 и R29 соответственно и независимо представляют собой атом водорода или C1-6-алкильную группу, необязательно замещенную (ii) гидроксигруппой; A1 и A2 соответственно и независимо представляют собой =CR3- или =N-; A3, A4, A5 и A6 соответственно и независимо представляют собой =CR4-; R3 и R4 соответственно и независимо представляют собой атом водорода; m1 представляет собой целое число от 0 до 2; p представляет собой целое число от 0 до 4; q представляет собой целое число от 0 до 2; r представляет 0; при условии, что когда p, q и r соответственно представляют собой целое число 2 или более, группы R1, R2 и R3 соответственно и независимо могут являться одинаковыми или различными, или к его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к соединению формулы (I), в которой n принимает значение 0; связь α представляет собой одинарную связь; кольцо A представляет собой ароматическое кольцо, где i) V и X представляют собой N, W и Z представляют собой CH и Y представляет собой C; или ii) V, Y и Z представляют собой N, W представляет собой CH и X представляет собой C; или iii) V, W и Y представляют собой N, X представляет собой C и Z представляет собой CH; R2 представляет собой -CН2-RA, RA представляет собой -C(O)R3 или -C(ORB)(R3)(RC), RB представляет собой атом водорода; каждый R3 представляет собой C3-8-циклоалкил или 6-членный гетероциклил, содержащий один атом азота в качестве гетероатома, C3-8-циклоалкил необязательно замещен двумя группами R31; 6-членный гетероциклил необязательно замещен одной группой R31; каждый R31 независимо представляет собой атом галогена или -C(O)N(R)2, и RC представляет собой атом водорода; и каждый R независимо представляет собой атом водорода или R10, R10 представляет собой фенил, необязательно замещенный C1-6-алкильной группой.

Изобретение относится к новым производным формулы (I), также к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, к способам получения таких соединений и композиций, к применению таких соединений или фармацевтических композиций для предупреждения или лечения неврологических, психических и метаболических расстройств и заболеваний.

Изобретение относится к новому способу получения оптически активных энантиомеров пирлиндола, выбранных из группы, состоящей из энантиомерно чистых (S)-пирлиндола и (R)-пирлиндола, в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой соли, отличающийся тем, что проводят разделение путем кристаллизации с оптически активными кислотами (рац)-пирлиндола в форме свободного основания, где оптически активные кислоты выбраны из группы, состоящей из: (R)-миндальной кислоты, (R)-(+)-α-метокси-α-трифторметилфенилуксусной кислоты и (S)-миндальной кислоты.

Описаны соединения формулы I, где n представляет собой целое число от 0 до 3; каждый A независимо выбран из группы, состоящей из N и CH; A1 представляет собой N или C(R5); A2 представляет собой N или C(R7); R1 и R2 каждый независимо выбраны из группы, состоящей из H, галогена и -ORa; R3 является представителем, выбранным из группы, состоящей из H, C1-8 алкила, C3-8 циклоалкила, C2-8 алкенила, C1-8 галогеналкила, -ORa, -NRaRb, фенила и 5- или 6-членного гетероарила; R4 является представителем, выбранным из группы, состоящей из H и C1-8 алкила; R5, R6, R7 и R8 каждый независимо выбран из группы, состоящей из H, галогена, C1-8 алкила, C1-8 галогеналкила, C1-8 гидроксиалкила и 5- или 6-членного гетероарила; R9 является представителем, выбранным из группы, состоящей из H и C1-8 алкила; и каждый Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, C1-8 алкила; где каждый гетероарил имеет от одного до пяти гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, или их фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение относится к замещенным соединениям пиррола формулы (Ia), (Ib) или (Id), которые модулируют активность протеинкиназ и, следовательно, являются пригодными в лечении заболеваний, вызванных разрегулированной активностью протеинкиназ, в частности, киназ семейства JAK.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (1), или его фармацевтически приемлемым солям. В формуле (1) R1 представляет собой C1-6алкильную группу; R2 и R3 являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода или C1-6алкильную группу; X2, X3 и X4 являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода или атом галогена; и X5 представляет собой атом водорода или -P(=O)(OH)2. Изобретение также относится к соединениям, выбранным из группы, к индивидуальным соединениям и к фармацевтической композиции. Технический результат: получены новые соединения формулы (1), обладающие свойствами ингибитора сигнального пути Wnt. 12 н. и 5 з.п. ф-лы, 3 ил., 6 табл., 29 пр.

Изобретение относится к цитотоксическим димерам, содержащим субъединицы на основе CBI и/или CPI, к конъюгатам антитело-лекарственное средство, содержащим такие димеры, и к способам использования таковых для лечения рака и других состояний. 18 н. и 10 з.п. ф-лы, 9 табл., 324 пр.

Изобретение относится к пирролидиновому производному формулы [1], где цикл А представляет собой необязательно замещенную арильную группу и т.п.; R1 представляет собой необязательно замещенную алкильную группу и т.п.; R2 представляет собой атом галогена и т.п.; R3 представляет собой алкильную группу, замещенную необязательно замещенной арильной группой, и т.п., и R4 представляет собой атом водорода и т.п. или R3 и R4 связаны друг с другом своими концами и вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный азотсодержащий алифатический гетероциклический цикл, который может частично содержать двойную связь; или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения обладают агонистическим действием на рецептор меланокортина и могут быть использованы для профилактики или лечения заболеваний, в которых задействована активация рецептора меланокортина 1. 4 н. и 21 з.п. ф-лы, 50 табл., 350 пр.

Изобретение относится к производному пиразолилпиразола формулы (I), где R1 представляет собой атом галогена, R2 представляет собой цианогруппу, нитрогруппу или атом галогена, R3 представляет собой атом водорода, трифторацетильную группу или пентафторпропионильную группу, R4-R9 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атомы водорода, атомы галогена, C1-C6алкильные группы, которые могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена в зависимости от случая, C3-C6циклоалкильные группы, которые могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена в зависимости от случая, или C2-C6алкенильные группы, которые могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена в зависимости от случая, a равен 3-5, и b равен 0-2. Заявленное соединение способно эффективно бороться с вредными сорняками на высших стадиях развития листа, которые вызывают практические проблемы. 4 н. и 3 з.п. ф-лы, 4 табл., 7 пр.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным 6-(пиримидиноаминопиридин)бензоимидазола формулы (I') или его стереоизомеру, где A1 и A2 независимо выбраны из азота; R1 выбран из C1-6алкила; R2 выбран из C1-6алкила; R3 и R5 независимо выбраны из галогена; R4 выбран из азотсодержащего 5-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного Q2, где азотсодержащий 5-6-членный гетероциклил представляет собой азотсодержащий 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 атома азота; азотсодержащего 7-9-членного мостикового гетероциклила, необязательно замещенного Q2, где азотсодержащий 7-9-членный мостиковый гетероциклил представляет собой азотсодержащий 7-9-членный мостиковый гетероциклил, содержащий 1-2 атома азота; 6-10-членного конденсированного гетероциклила, который содержит 1, 2 или 3 одинаковых или различных гетероатома и необязательно замещен Q2, где гетероатомы выбраны из атома азота и атома кислорода, и содержат по меньшей мере один атом азота; азотсодержащего 7-11-членного спирогетероциклила, необязательно замещенного Q2, где азотсодержащий 7-11-членный спирогетероциклил представляет собой азотсодержащий 7-11-членный спирогетероциклил, содержащий 1-2 атома азота; Q2 выбран из амино или ди-C1-6алкиламино; или из C1-6алкила, 3-8-членного циклоалкила, оксациклобутанила, азотсодержащего 5-6-членного гетероциклила или азотсодержащего 8-членного мостикового гетероциклила, каждый из которых необязательно замещен заместителем, где заместитель выбран из C1-6алкила и 3-8-членного циклоалкила; n выбран из 0, 1. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей способностью ингибировать активность CDK4 и/или CDK6 киназ, на основе соединения формулы (I'). Технический результат - новые соединения, полезные для снижения или ингибирования активности CDK4/6 киназы в клетке, и/или при лечении и/или предотвращении связанных с раком заболеваний, опосредованных CDK4/6 киназой. 3 н. и 20 з.п. ф-лы, 12 табл., 36 пр.

Изобретение относится к способу получения кристаллических форм темозоломида, который состоит из следующих стадий: растворение темозоломида в диметилсульфоксиде, в который добавляют второй органический растворитель для перекристаллизации, посредством чего получают кристаллические формы темозоломида, при этом второй органический растворитель представляет собой метанол, изопропанол, дихлорметан, этилацетат или этиленгликоль. Изобретение также относится к кристаллической форме темозоломида. Технический результат: предлагается новый способ получения кристаллических форм темозоломида, с высокими выходом продукта и чистотой. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 21 ил., 22 табл., 18 пр.

Наверх